CZ20023310A3 - Percyquinnin, způsob jeho přípravy, organismus pro tento způsob a farmaceutický prostředek obsahující percyquinnin - Google Patents
Percyquinnin, způsob jeho přípravy, organismus pro tento způsob a farmaceutický prostředek obsahující percyquinnin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023310A3 CZ20023310A3 CZ20023310A CZ20023310A CZ20023310A3 CZ 20023310 A3 CZ20023310 A3 CZ 20023310A3 CZ 20023310 A CZ20023310 A CZ 20023310A CZ 20023310 A CZ20023310 A CZ 20023310A CZ 20023310 A3 CZ20023310 A3 CZ 20023310A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- percyquinnin
- pharmaceutically acceptable
- acid
- compound
- dsm
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 claims description 3
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 8
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 8
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 6
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- -1 Esters ethers Chemical class 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000012499 inoculation medium Substances 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000222647 Stereum complicatum Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 2
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 2
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005398 Monoacylglycerol Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108020002334 Monoacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015113 tomato pastes and purées Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
Description
Předkládaný vynález se týká sloučeniny zvané Percyquinnin, která lze získat kultivací Basidiomycety Stereum complicatum, ST 001837 (DSM 13303), a jejích farmaceuticky přijatelných solí a derivátů. Předkládaný vynález se dále týká způsobu přípravy Percyquinninu, houby ST 001837 (DSM 13303), použití Percyquinninu a jeho farmaceuticky přijatelných solí a derivátů jako léčiv, zejména jejich použití jako inhibitorů lipázy, a farmaceutických kompozic obsahujících Percyquinnin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát.
Dosavadní stav techniky
V metabolismu lipidů se za normálních okolností udržuje křehká rovnováha mezi syntézou a degradací. Pokud se tato rovnováha naruší, může nastat hyperlipidémiě, která může způsobit atherosklerózu, hypertenzi, diabetes atd. Očekává se, že při regulaci těchto onemocnění budou použitelné modulátory metabolismu lipidů.
Předpokládá se, že inhibice lipolýzy u non-insulin dependentního diabetes mellitus (NIDDM) snižuje hyperglykémii. Počátečním jevem při využívání tuků jako energetického zdroje je hydrolýza triacylglycerolu pomocí lipáz, např. hormon senzitivní lipázy a monoacylglycerolové lipázy. Hydrolýzy triacylglycerolů vedou ke zvýšení hladin glycerolu a mastných kyselin v krvi. Očekává se, že inhibitory lipázy budou snižovat jak plazmatické hladiny mastných kyselin, tak hyperglykémii, a to s menšími nežádoucími účinky.
Obezita a hypercholesterolémie jsou do určité míry spojeny s vysokým příjmem tuků v potravě. Klíčovým enzymem absorbce ·« ··· · triglyceridů z potravy je pankreatická lipáza. Proto může být výsledkem inhibice pankreatické lipázy inhibice absorbce tuků.
Podstata vynálezu
Nyní se zjistilo, že nová sloučenina zvaná Percyquinnin inhibuje lipolýzu. Předkládaný vynález se proto týká Percyquinninu, tj. sloučeniny vzorce
OH
a jeho farmaceuticky přijatelných solí a derivátů, jako jsou estery, ethery a obvyklé chemické ekvivalenty, včetně všech stereoizomerních forem a všech tautomerních forem.
Percyquinnin má molekulový vzorec Ci2Hi6O3 (molekulová hmotnost 208) a lze ho charakterizovat pomocí libovolné jedné či více z jeho fyzikálně chemických a spektrálních charakteristik uvedených níže, jako jsou jeho 1H-NMR spektroskopická data a jeho 13C-NMR spektroskopická data uvedená v tabulce 1 a 2.
Percyquinnin lze popsat jako nový β-lakton s anelovaným pětičlenným kruhem nesoucím hydroxymethylovou skupinu a 2,3-isopentenylový boční řetězec v pozici a laktonu. Percyquinnin má dosud nepublikovanou novou strukturu. Rešerše anotací chemické literatury potvrzuje, že je Percyquinnin novou sloučeninou. Žádná z dalších sloučenin nemá strukturní vlastnosti Percyquinninu.
• · ·· · ·
Percyquinnin lze získat kultivací mikroorganismu označovaného jako kultura č. ST 001837 (dále pouze ST 001837). Tato houba použitá k výrobě Percyquinninu byla sebrána u Percy Quinn, Mississippi State Park in Pike County, USA. Houba ST 001837 patří do řádu Basidiomycetes, druh Stereum complicatum, a byla uložena 11. února 2000 u Německé sbírky mikroorganismů a buněčných kultur (DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH), Braunschweig, Německo a bylo ji přiděleno číslo DSM No. 13303.
Proto předkládaný vynález dále poskytuje způsob přípravy nové sloučeniny zvané Percyquinnin pomocí Basidiomycety druhu ST 001837, jeho mutací a variací, za anaerobních podmínek v živném mediu obsahujícím jeden či více zdrojů uhlíku a jeden či více zdrojů dusíku a popřípadě živné anorganické soli nebo/a stopové prvky, což je následováno izolací uvedené sloučeniny a purifikací běžnými způsoby.
Živné medium obsahuje výhodně zdroje uhlíku, dusíku a živné anorganické soli. Zdroji uhlíku jsou například škrob, glukóza, sacharóza, dextrin, fruktóza, molázy, glycerol, laktóza nebo galaktóza, výhodně glukóza. Zdroji dusíku jsou například sojová moučka, moučka z burských oříšků, kvasinkový extrakt, hovězí extrakt, pepton, sladový extrakt, kukuřičný výluh, želatina nebo kasaminokyseliny, výhodně sladový extrakt a kvasinkový extrakt. Živnými anorganickými solemi jsou například hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan amonný, chlorid sodný, chlorid vápenatý, uhličitan vápenatý, dusičnan draselný, síran amonný nebo síran hořečnatý, výhodně hydrogenfosforečnan amonný.
Kultivaci ST 001837 lze provádět při teplotách mezi 20 až 35° C a pH mezi 3,0 a 8,0. Výhodně se ST 001837 kultivuje při 25° C (± 1° C) a pH mezi 3 a 5.
Kultivace ST 001837 se výhodně provádí po dobu 96 až 300 hodin, kdy se získá optimální výtěžek inhibitoru lipázy Percyquinninu podle vanálezu. Obzvláště výhodné je provádět kultivací pomocí fermentace po dobu 216 až 264 hodin za ponoření, například v protřepávacích baňkách a rovněž tak v laboratorních fermenterech. Vývoj fermentace a tvorby Percyquinninu lze detekovat pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) a stanovením bioaktivity kultivačního bujónu. Ve výsledném kultivačním bujónu je Percyquinnin přítomen v kultivačním filtrátu a rovněž tak v myceliu, výhodně v myceliu.
Percyquinnin lze izolovat pomocí známých způsobů separace. Proto ho lze získat z kultivačního filtrátu extrakcí pomocí rozpouštědla němísitelného s vodou, jako jsou ethylacetát, dichlormethan, chloroform nebo butanol, při pH 5 až 8 nebo pomocí hydrofobní interakční chromatografie s použitím polymerních pryskyřic, jako jsou „Diaion HP-20® nebo „MCI® Gel CHP-20P (Mitsubishi Chemicals Industries Limited, Japonsko), „Amberlite XAD® (Rohm and Haas Industries U.S.A), aktivního uhlí nebo iontoměničové chromatografie při pH 5 až 8. Výhodným způsobem je chromatografie na MCI® Gel CHP-20P. Účinnou látku lze také získat z mycelia, a to extrakcí pomocí rozpouštědla mísitelného s vodou, jako jsou methanol, aceton, acetonitril, n-propanol nebo isopropanol, nebo rozpouštědla němísitelného s vodou, jako jsou ethylacetát, dichlormethan, chloroform nebo butanol, při pH 5 až 8 a výhodným způsobem je extrakce pomocí methanolu. Koncentrací a lyofilizací extraktů se získá surová účinná látka.
Ze surové látky lze Percyqunnin podle předkládaného vynálezu získat například následovně:
Frakcionací s použitím následujících způsobů: chromatografie s normální fází (s použitím alumina nebo silikagelu jako stacionární fáze a eluentů jako je petrolether, ethylacetát, methylenchlorid, aceton, chloroform, methanol nebo jejich kombinace a přísad aminů, jako je NEt3) , chromatografie s reverzní fází (s použitím silikagelu s reverzní fází, jako je dimethyloktadecylsilyl-silíkagel, též zvaný RP-18, nebo dimethyloktylsilyl-silikagel, též zvaný RP-8, jako stacionární fáze a eluentů, jako jsou voda, pufry, jmenovitě fosfátový, acetátový, citrátový (pH 2 až 8) a organická rozpouštědla, jako je methanol, acetonitril, aceton, tetrahydrofuran nebo kombinace těchto rozpouštědel) , gelové permeační chromatografie s použitím pryskyřic, jako jsou ®Sephadex LH-20 (Pharmacia Chemicals Industries, Švédsko), TSKgel ®Toyopearl HW (TosoHaas, Tosoh Corporation, Japonsko) v rozpouštědlech, jako jsou methanol, chloroform, aceton, ethylacetát nebo jejich kombinace nebo ®Sephadex G-10 a G-25 ve vodě; nebo protisměrné chromatografie s použitím bifázických eluačních systémů tvořených dvěmi či více rozpouštědly, jako je voda, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, tetrahydrofuran, aceton, acetonitril, methylenchlorid, chloroform, ethylacetát, petrolether, benzen a toluen. Tyto způsoby lze použít opakovaně nebo lze použít kombinace různých způsobů. Výhodným způsobem je chromatografie pomocí silikagelu s reverzní fází (RP-18).
Sloučeninu Percyquinnin lze přeměnit na farmaceuticky přijatelné soli nebo deriváty, jako jsou estery a ethery a další obvyklé ekvivalenty, které všechny předkládaný vynález pokrývá. Soli a deriváty lze připravit běžnými způsoby, které jsou odborníkovi v oboru známé. Soli, jako je sodná a draselná sůl, lze připravit podrobením Percyquinninu působení vhodných sodných nebo draselných bází.
Estery ethery lze připravit způsoby popsanými v literatuře, například v Advanced Organic Synthesis, 4 vydání, J. March, John Wiley / vytvořit reakcí s karboxylovými aminokyseli-nami, např. leucinem, aminoskupiny aminokyseliny lze
Sons,
1992
Estery lze kyselinami nebo například glycinem nebo alaninem. Z po esterifikaci odstranit ·♦ ··♦ · chránící skupinu nebo ji lze chránit např. pomocí formylové skupiny. Esterifikaci lze provádět v přítomnosti dehydratačního činidla, např. dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), jak je popsáno v literatuře (Smith a kol., J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, str. 6204; Arrieta a kol., Synth. Commun. 1983, 13, str. 471) .
Dvojné vazby lze redukovat způsoby popsanými v literatuře, například v Advanced Organic Synthesis, 4. vydání, J. March, John Wiley & Sons., 1992, str. 771 až 775 nebo jako v R. Bloch a kol., J. Org. Chem. 1987, 52, str. 4603 až 4605. Lze je hydrohalogenovat způsoby popsanými H. O. Housem v „Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjymin, lne., New York, 1972, str. 446 až 452. Hydroxylované deriváty lze připravovat reakcí dvojných vazeb s činidly, jako je OsO4, jak je popsáno v literatuře, např. v Chem. Rev. 1980, 80, str. 187.
Deriváty lze také vytvořit konverzí dvojných vazeb na epoxidy pomocí oxidace, např. použitím kyseliny m-chlorperoxybenzoové, jak je popsáno v Advanced Organic Synthesis, 4. vydání, J. March, John Wiley & Sons., 1992, str. 826 nebo jako v A. J. Pearson a kol., J. Org. Chem. 1986, 51, str. 2505 až 2511.
Deriváty lze také vytvořit pomocí ozonolýzy dvojné vazby ísopentenylového bočního řetězce. V závislosti na postupu zpracování může toto vést k aldehydu (např. s Zn/HOAc nebo dimethylsulfid/methanol), ke karboxylové kyselině (např. s H2O2) nebo k alkoholu (např. s L1AIH4 nebo NaBH4) jako funkční skupině [W. Curruthers, „Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, 1971, kapitola 6; White, King and 0'Brien, Tetrahedron Lett. 3591, 1971; Bailey, P. S., „Ozonisation in Organic Chemistry, Sv. 1 a sv. 2, New York, Academie Press, 1978, 1982]. Reakcí takto vytvořených aldehydů s fosforany, známé z literatury jako Wittigova reakce, lze připojit boční řetězce obsahující 4 až 10 • fl flflflfl • fl ·· • · · • · « ♦ · · • flfl • fl flfl · 1 uhlíkových atomů. Tyto nově připojené řetězce mohou nést, např. skupinu OR1, ve které R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; skupinu
NR2R3, ve které R2 a R znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 az uhlíkové atomy; atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu jako funkční
Bestmann skupiny, jak je popsáno v H. J.
Topics of the Wittig Reaction in the Synthesis of Natural Products, Topics in Current Chemistry 109, 85, 1983.
,Selected
Percyquinnin vykazuje inhibici lipázy s IC50 ve výši 2 pmol (NBD-analýza, viz příklad 6).
Předkládaný vynález se týká také použití Percyquinninu ve formě racemátů, racemických směsí a čistých enanciomerů, a jejich diastereomerů a jejich směsí.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou zejména vhodné pro medicínské přípravky, a to díky tomu, že jsou ve vodě více rozpustné oproti původním sloučeninám, ze kterých jsou odvozeny. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi s kyselinou Percyquinninu jsou soli anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná a kyselina sírová, a jsou například kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina organických kyselin, jako kyselina benzensulfonová, citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina fumarová, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro medicínské účely je zejména výhodné použití chloridů. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bazickými solemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů, jako •0 999 9 je sodná a draselná sůl, a soli kovů alkalických zemin, jako je horečnatá a vápenatá sůl.
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem jsou také předmětem předkládaného vynálezu jako meziprodukty použitelné pro přípravu nebo purifikaci farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití pro jiné než terapeutické účely, např. in vitro.
Zde použitý termín „fyziologicky funkční derivát označuje libovolný fyziologicky tolerovatelný derivát sloučeniny podle vynálezu, například ester, který je při podání savci, jako je například člověk, schopný vytvořit (přímo či nepřímo) tuto sloučeninu nebo její účinný metabolit.
Dalším provedením předkládaného vynálezu je použití profarmak Percyqunninu. Tato profarmaka lze in vivo metabolizovat na Percyqunnin. Tato profamaka mohou být sama o sobě účinná či nikoliv.
Percyqunnin se může také vyskytovat v různých polymorfních formách, například jako jsou amorfní a krystalické polymorfní formy. Také všechny polymorfní formy Percyqunninu představují předmět předkládaného vynálezu a jsou dalším provedením předkládaného vynálezu.
Všechny níže uvedené zmínky o Percyquinninu se týkají Percyquinninu, jak je popsán výše a jeho solí, solvátů a fyziologických derivátů, jak jsou popsány výše.
Množství Percyqunninu nezbytné pro dosažení požadovaného biologického účinku závisí na mnoha faktorech, například na konkrétní zvolené sloučenině, zamýšleném použití, způsobu podávání a klinickém stavu pacienta. Denní dávka se obecně pohybuje v rozmezí od 0,3 mg do 100 mg, typicky od 3 mg do 50 mg, na den a kilogram tělesné hmotnosti, například 3 až 10 mg/kg/den. Intravenózní dávka se může například pohybovat v rozmezí od 0,3 mg do 1,0 mg/kg a lze ji vhodně podávat jako infúzi 10 ng až 100 ng na kilogram a minutu. Infúzní roztoky vhodné pro tyto účely mohou obsahovat například 0,1 ng až 10 mg, typicky od 1 ng do 10 mg, na mililitr. Jednotlivé dávky mohou obsahovat například od 1 mg do 10 g účinné látky. Proto mohou ampule pro injekce obsahovat například od 1 mg do 100 mg a jednodávkové přípravky, které lze podávat orálně, od 1,0 do 1000 mg, typicky od 10 do 600 mg. V případě farmaceuticky přijatelných solí jsou výše uvedené hmotnostní údaje vztaženy ke hmotnosti aminothíazolového iontu odvozeného ze soli. Percyqunnin lze použít k prevenci nebo léčení výše uvedených stavů sám o sobě jako sloučeninu, avšak výhodně je ve formě farmaceutické kompozice s vhodným kompatibilním nosičem. Nosič samozřejmě kompatibilní ve smyslu kompatibility látkami kompozice a nesmí být škodlivý pro pacientovo zdraví. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina nebo pevná látka i kapalina a výhodně je se sloučeninou v podobě jednotlivé dávky, například jako tableta, která může % hmotn. účinné látky. Farmaceutické lze připravovat jedním ze známých které se v podstatě skládají ze musí být s dalšími obsahovat od 0,05 % do 95 kompozice podle farmaceutických smíchání látek vynálezu způsobů, s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými kompozicemi podle vynálezu jsou ty, které jsou vhodné pro orální, rektální, místní, perorální (například sublinguální) a parenterální (například subkutánní, intramuskulámí, intradermální nebo intravenózní) podávání, ačkoliv nejvhodnější způsob podávání závisí v každém konkrétním případě na povaze a závažnosti stavu, který má být léčen, a na povaze Percyqunninu použitého v každém z těchto případů. Předmětem předkládaného vynálezu jsou také potažené přípravky a potažené přípravky s pomalým uvolňováním. Výhodné jsou přípravky odolné vůči kyselinám a žaludečním šťávám. Vhodné potahy odolné vůči žaludečním šťávám obsahují acetát10 » · * » · ♦ «· ···· ftalát celulózy, polyvinyl-acetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylmetakrylátu.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podávání mohou být ve formě oddělených jednotek, jako jsou například kapsle, kachety, pastilky nebo tablety, z nichž každá obsahuje definované množství Percyqunninu; jako prášek či granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Tyto kompozice lze, jak již bylo řečeno, připravit libovolným vhodným farmaceutickým způsobem, který zahrnuje stupeň, při němž se účinná látka a nosič (který se může skládat z jedné nebo více pomocných látek) přivedou do kontaktu. Obecně se kompozice připravují jednotným a homogenním smícháním účinné látky s kapalným nebo/a jemně dispergovaným pevným nosičem, po čemž se produkt tvaruje, pokud je to nezbytné. Tabletu tak lze připravit stlačením nebo vytvarováním prášku nebo granulí sloučeniny, a když je to vhodné, s jednou nebo více pomocných látek. Stlačené tablety lze připravit pomocí tabletování sloučeniny ve volně tekoucí formě, jako je například prášek nebo granule, pokud je to vhodné, smíchané s pojivém, lubrikantem, inertním ředidlem nebo/a jedním či více povrchově aktivních/disperzních činidel, ve vhodném zařízení. Tvarované tablety lze připravovat tvarováním sloučeniny, která je v práškové formě a je zvlhčena inertním kapalným ředidlem, ve vhodném zařízení.
Farmaceutické kompozice vhodné pro perorální (sublinguální) podávání zahrnují cucavé tablety, které obsahují Percyquinnin s ochucovadlem, obvykle sacharózou, a arabskou gumu nebo tragakant, a pastilky, které obsahují sloučeninu v inertní bázi, jako je želatina a glycerol nebo sacharóza a arabská guma.
♦··· • 0 0
9»
0 9 9
90 ·0 • 9 9 0 · 9
99 • · ·
0 · • 00
9 0
0000
Vhodné farmaceutické kompozice pro parenterální podávání výhodně zahrnují sterilní vodné přípravky Percyquinninu, které jsou výhodně isotonické s krví zamýšleného příjemce. Tyto přípravky se výhodně podávají intravenózně, ačkoliv lze podávání provádět také pomocí subkutánní, intramuskulární nebo intradermální injekce. Tyto přípravky lze výhodně připravit smícháním sloučeniny s vodou a upravením výsledného roztoku tak, aby byl sterilní a izotonický s krví. Injektovatelné kompozice podle vynálezu obecně obsahují od 0,1 do 5 % hmotn. účinné sloučeniny.
Vhodné farmaceutické kompozice pro rektální podávání jsou výhodně ve formě jednodávkových čípků. Tyto lze připravit smícháním Percyquinninu s jedním nebo více běžnými pevnými nosiči, například kakaovým máslem, a tvarováním výsledné směsi.
Vhodné farmaceutické kompozice pro místní použití na kůži jsou výhodně ve formě masti, krému, lotion, pasty, spreje, aerosolu či oleje. Nosiči, které lze použít, jsou vazelína, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a kombinace dvou či více těchto látek. Účinná látka je obecně obsažena v koncentraci od 0,1 do 15 % hmotn. kompozice, například od 0,5 do 2 %.
Možné je také transdermální podávání. Vhodné farmaceutické kompozice pro transdermální použití mohou být ve formě jednotlivých náplastí, které jsou vhodné pro dlouhodobý těsný kontakt s epidermis pacienta. Náplasti tohoto typu vhodně obsahují účinnou složku ve vodném roztoku, který je, pokud je to vhodné, pufrován, rozpuštěn nebo/a dispergován v lepidle nebo dispergován v polymeru. Vhodná koncentrace účinné látky se pohybuje přibližně mezi 1 % až 35 %, výhodně přibližně 3 % až 15 %. Účinnou látku lze zejména uvolňovat pomocí elektrotransportu nebo iontoforézy, jak je popsáno například v Pharmaceutical Research, 2 (6): str. 318, 1986.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k ilustraci předkládaného vynálezu, avšak nikterak předkládaný vynález neomezuj í.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Udržování kultury ST 001837
a) Vytvoření udržovacího media
Po důkladném rozpuštění látek pomocí zahřívání byl výsledný roztok sterilizován při 121° C po dobu 20 minut a rozdělen do Petriho misek (15 ml/miska). Po ztuhnutí byly desky naočkovány startovací kulturou a inkubovány při 25° C dokud nebyl pozorován dobrý růst. Pro následující konzervační stupně byly použity dobře narostlé kultury.
Udržovací medium sladový extrakt kvasinkový extrakt glukóza (NH4) 2HPO4 agar-agar
2,00
1,00
1,00
0,05
2,00
b) Konzervace při -135° C
1,5 ml sterilního 10% roztoku dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo nalito do 2 ml kryoampulek. Kousek agaru z udržovacího agaru o velikosti 2 cm2 byl přidán k roztoku DMSO, postupně zmrazován (1° C za minutu) a uchováván při -135° C.
r» *·· · » ·« • * · · • · · t · »
9 * • 99 9« • 9 ««
9 9 · · • 99 9
9·9
9999
c) konzervace v tekutém dusíku
1,5 ml sterilního 50% roztoku glycerolu bylo nalito do 2 ml kryoampulek. Kousek agaru z udržovacího agaru o velikosti 2 cm2 byl vyjmut a přidán k roztoku glycerolu, postupně zmrazován (1° C za minutu) až na -80° C a poté uchováván v tekutém dusíku.
Příklad 2
Fermentace kultury č. ST 001837 v protřepávacích baňkách
Příprava inokulační kultury v protřepávacích baňkách
Inokulační medium (viz níže) bylo rozděleno po 100 ml množstvích do 300 ml protřepávacích baněk a autoklávováno při 121° C po dobu 20 minut. Baňky byly ochlazeny na pokojovou teplotu a naočkovány agarovými kousky o velikosti 2 cm2 získanými ze 6 dní staré agarové deskové kultury nebo obsahem jedné konzervované ampulky (-135° C nebo kapalný dusík). Inkubace byla prováděna po dobu 96 hodin na rotační třepačce při 140 otáčkách za minutu a 25 ° C.
Inokulační medium
| kukuřičný výluh | o o 0,50 |
| rajčatová pasta | 4,00 |
| ovesná mouka | 1,00 |
| glukóza | 1, 00 |
| stopové prvky | 1,00 ml |
| pH 6,8 |
| « « « „www - 14 - ; : *., : : :. »444 · · ♦ ·· · * *»· 4 4 | • · · • « 4 « 4 · 44 4444 | |
| Roztok stopových prvků | ||
| FeSO4x7H2O | O. U 0,1000 | |
| MnSO4xlH2O | 0,1000 | |
| CuC12x2H2O | 0,0025 | |
| CaCl2x2H2O | 0,0100 | |
| H3BO3 | 0,0056 | |
| (NH4) 6MO7024x4H20 | 0,0019 | |
| ZnSO4x7H2O | 0,0200 | |
| Produkční podmínky | ||
| Produkční medium | (viz níže) bylo rozděleno po 100 | ml |
| množstvích do 300 ml | protřepávacích baněk a autoklávováno | při |
121° C po dobu 20 minut. Baňky byly ochlazeny na pokojovou teplotu a naočkovány 2 ml 4 dny staré inokulační kultury. Inkubace byla prováděna po dobu 240 hodin na rotační třepačce při 140 otáčkách za minutu a 25° C. Produkce inhibitoru Percyqunninu byla stanovována testováním bioaktivity proti inhibici lipázy, jak je popsáno (příklad 6) a pomocí HPLC analýzy.
Produkční medium
O sladový extrakt 2,00 kvasinkový extrakt 0,20 glukóza 1,00 (NH4)2HPO4 0,05
Příklad 3
Kultivace kultury č. ST 001837 ve fermenterech (12 1)
Příprava inokulační kultury v protřepávacích baňkách • «
• ·
4 • 4 · ·
Inokulační medium bylo rozděleno po 500 ml množstvích do 2
Erlemeyerových baněk a autoklávováno při 121° C po dobu 30 minut. Inokulační kultura byla pěstována v těchto baňkách jak je popsáno v příkladu 2.
Fermentace ve velkém množství
Vytvoření produkčního media
1 produkčního media ve 12 1 fermenteru (ve dvou fermenterech) bylo společně s 1 ml(/10 1 fermenter) přípravku ®Desmophen jako odpěňovadla bylo sterilizováno in sítu po dobu 45 minut při 121° C, vychlazeno na 25° C (± 1° C) a oseto 0,5 1 (6,25 % 12 1 fermenteru) inokulační kultury uvedené výše.
Fermentace probíhala za následujících parametrů:
teplota míchání provzdušnění čas odběru
25° C
600 otáček za minutu (vtiP= 1,57 m/s) : 0,5 vvm (objem vzduchu (měřený při standardní teplotě a tlaku) na objem kultivačního média za minutu)
237 h
Produkce inhibitoru lipázy Percyquinninu byla stanovována testováním inhibice lipázy, jak je popsáno v příkladu 6. Konečná hodnota pH kultivačního bujónu činila 3 až 4. Kultivační bujón byl odebrán a odstřeďován a sloučenina Percyquinnin byla izolována a purifikována z kultivačního filtrátu a mycelia způsobem popsaným v příkladu 4.
Příklad 4
Izolace a purifikace Percyqunninu
Kultivační bujón (3 litry) byl odebrán a odstřeďován k separaci mycelia (20 g) a kultivačního filtrátu. Mycelium bylo extrahováno methanolem (3 litry) a aktivní extrakty byly smíchány a koncentrovány za sníženého tlaku na objem 50 ml. Tento surový materiál byl purifikován pomocí preparativní HPLC za použití následující podmínek:
1.) sloupec: MCI® Gel CHP-20P (BioCart, 50 x 100 mm; Kronlab) eluent: A) H2O B) methanol (MeOH) gradient: min %A %B
95 5
95 5
0 100 tok: 45 ml/min detekce: 220 a 254 nm
Aktivní frakce byly eluovány po 17 min. Smíchané frakce byly koncentrovány za sníženého tlaku a sušeny mrazem.
Konečná purifikace byla provedena pomocí preparativní HPLC za použití následujích podmínek:
1.) sloupec: Purospher Star RP-18e (5 μ, 125 x 25 mm; Merck) eluent: A) 0,1% kyselina trifluoroctová (TFA)
B) CH3CN
| gradient: | min | %A | %B |
| 0 | 95 | 5 | |
| 5 | 95 | 5 | |
| 45 | 0 | 100 | |
| rychlost | toku: | : 38 | ml/min |
| detekce: | 210 | a 300 nm |
Frakce obsahující Percyqunnin byly eluovány po 21 min. Smíchané frakce byly koncentrovány za sníženého tlaku a sušeny mrazem.
•· ·· 4« * 4 4 4 4 • · ··· ·
2.)
| sloupec: | Purospher Star RP-18e (5 μ, 125 x 25 mm; Merck) | ||
| eluent: | A) 0,1% B) CH3CN | kyselina trifluoroctová (TFA) | |
| gradient: | min | %A | %B |
| 0 | 80 | 20 | |
| 10 | 80 | 20 | |
| 10,1 | 75 | 25 | |
| 17 | 75 | 25 | |
| 17,1 | 70 | 30 | |
| 50 | 70 | 30 | |
| 55 | 0 | 100 | |
| 100 | 0 | 100 | |
| rychlost | toku: | 5 ml/min | |
| detekce: | 210 | nm |
Frakce obsahující Percyqunnin byly eluovány po 37 min. Smíchané frakce byly koncentrovány za sníženého tlaku a sušeny mrazem. Celkový výtěžek z 20 g mycelia byl 2 mg sloučeniny Percyquinnin.
Fyzikálně chemické a spektrální vlastnosti Percyquinninu ukazují tabulka 1 a tabulka 2.
Tabulka 1
Vzhled : Rozpustnost : HPLC (vysokotlaká : kapalinová chromatografie bledě žlutý olej methanol, dimethylsulfoxid sloupec: Purospher Star RP-18e (Merck) ,55x4 mm, 3 μπι, eluent: CH3CN/0,01 % H3PO4 (85%) gradient:
| čas | % CH3CN |
| 0,00 | 5, 0 |
| 3,00 | 95,0 |
| 5,00 | 95,0 |
| 6,00 | 5,0 |
| 10,00 | 5,0 |
• · · · · · • · ·· tok: 2 ml/min teplota: 40° C detekce 210 nm, 254, 280, 320, 380 retenční doba: 2,1 min
EI-MS (56eV) : m/z = 208 [M+]
GC-MS (v CH2C12 + MSTFA,
56eV) : m/z = 280 [M+-H+TMS (tetramethylsilan)] molekulový vzorec : Ci2Hi6C>3 1H-NMR : viz tabulka 2 13C-NMR : viz tabulka 2
Tabulka 2 1H- a 13C-NMR spektroskopická data Percyquinninu v DMSO při 300 K
| XH | 13c | |
| 1 | - | 172,97 |
| 2 | - | 74,24 |
| 3 | - | 148,37 |
| 4 | 5,51 | 120,45 |
| 5 | 2,73/2,57 | 36, 99 |
| 6 | 4,93 · | 78,41 |
| 7 | 2,54/2,37 | 27,05 |
| 8 | 5, 11 | 117,92 |
| 9 | - | 134,66 |
| 10 | 1,60 | 17,77 |
| 11 | 1,68 | 25,57 |
| 12 | 4,01 | 59,39 |
| 12-OH | 4,97 | - |
• · · · · ·
Příklad 5
Příprava a purifikace lipázy
Pomocí působení kolagenázy popsaného v literatuře byly ze samčích krys (Wistar 220 až 250 g) izolovány adipocyty. Tukové buňky 10 krys byly promyty, každá třikrát pomocí flotace s použitím 50 ml homogenizačního pufru (25 ml Tris/HCl, pH 7,4, 0,25 mol sacharózy, 1 mmol EDTA (kyseliny ethylendiamintetraoctové), 1 mmol DTT (dithiothreitolu) , 10 μg/ml
Leupeptinu, 10 μρ/ml Antipainu, 20 μρ/πιΐ Pepstatinu) . Poté bylo přidáno 10 ml homogenizačního pufru. Tukové buňky byly homogenizovány v zařízení typu „teflon ve skle (teflon-in-glass) (Braun-Melsungen) při 1500 otáčkách za minutu a 15° C. Homogenní produkt byl odstřeďován (Sorvall SM 24 tubes, 500 otáček za minutu, 10 min, 4° C) . Vrstva mezi horní tukovou vrstvou a peletou byla separována a znovu centrifugována. Separace spodní vrstvy byla zopakována a tato odstředěna potřetí při 200 otáčkách za minutu podobu 45 minut při 4° C. Výsledná matečná vrstva byla přidána k 1 g Heparin Sepharose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, pětkrát promyta 25 mmol Tris/HCl, pH 7,4, 150 mjnol NaCl) . Po inkubaci po dobu 60 minut při 4° C (protřepáváno v intervalech 15 minut) byl roztok odstřeďován (Sorvall SM 24 tubes, 3000 otáček za minutu, 10 min, 4° C) . Bylo upraveno pH horní vrstvy na hodnotu 5,2 pomocí kyseliny octové a dále inkubováno po dobu 30 minut při 4° C. Precipitáty byly izolovány pomocí odstřeďován! (Sorvall SS 34 tubes, 12000 otáček za minutu, 10 min, 4° C) a suspendovány ve 2,5 ml 20 mmol Tris/HCl, pH 7,0, 1 mmol EDTA, 65 mmol NaCl, % sacharózy, 1 mmol DTT, 10 μρ/ιηΐ Leupeptin/PepstatinAntipain. Syspenze byla dialyzována po celou noc při 4° C proti 25 mmol Tris/HCl, pH 7,4, 50 % glycerolů, 1 mmol DTT, 10 μς/ιηΐ
Leupeptin, Pepstatin, Antipain a následně absorbována na hydroxyapatitový sloupec (0,1 g/1 ml suspenze vyvážené 10 mmol fosforečnanu draselného, pH 7,0, 30 % glycerolu, 1 mmol DTT).
Sloupec byl čtyřikrát promyt vyrovnávacím pufrem (tok: 20 až ml/h). Lipázy byla eluována 0,5M pufrem fosforečnanu draselného. Produkt byl dialyzován a koncentrován (5 až lOkrát) ultrafiltrací (Amicon Diaflo PM 10) pří 4° C.
Poločistou lipázu lze uchovávat po 4 až 6 týdnů při -70° C.
Příklad 6
Analýza bioaktivity
Jako substrát byl použit fluorescentní lipidový analog, mono-NBD-acylglycerol (NAG), který mění svou barvu po integraci do f osf olipidových vesikul od 481 nm do 550 nm. Testovaná sloučenina rozpuštěná v DMSO byla zředěna analyzačním pufrem (25 mmol Tris/HCl, pH 7,4, 150 mmol NaCl.) v poměru 1:5. Ke 2,5 μΐ tohoto roztoku bylo přidáno 180 μΐ roztoku substrátu ošetřeného ultrazvukem (20 μς/ιηΐ fosfatidylcholinu, 10 μς/ιηΐ fosfatidylinositolu, 50 μς/ιπΐ NAG v analyzační pufru) . Po předinkubaci při 30° C po dobu 15 minut bylo přidáno 20 μΐ enzymového roztoku, předem zředěného v poměru 1:2 v analyzačním pufru a bezprostředně nato byla měřena absorbce při 485 nm. Po 60 minutách inkubace při 30° C byla absorbce stanovována znovu. Vzrůst absorbance při 480 nm byl mírou enzymové aktivity. Stanovení hodnot IC50 bylo provedeno s použitím 10 koncentrací čerstvě rozpuštěné testované sloučeniny. K analýze dat byl použit softwarový paket GRAPHIT, Elsvier-Biosoft.
Percyquinnin vykazuje inhibici lipázy s hodnotou IC50 ve výši 2 μπιοί.
Claims (7)
1. Sloučenina Percyquinnin vzorce
OH a její farmaceuticky přijatelné soli a deriváty, ve všech jejich stereoisomerních a tautomerních formách.
2. Sloučenina Percyquinnin molekulového vzorce C12H16O3 získatelná kultivací houby ST 001837, tj. DSM 13303, za aerobních podmínek v živném mediu obsahujícím zdroje uhlíku a dusíku, následovanou izolací a purifikací běžnými způsoby, a její farmaceuticky přijatelné soli a deriváty, ve všech jejich stereoisomerních a tautomerních formách.
3. Způsob přípravy Percyquinninu nebo jeho soli či derivátu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se kultivuje basidiomyceta druh ST 001837, tj . DSM 13303, za aerobních podmínek v živném mediu obsahujícím zdroje uhlíku a dusíku, a následně se produkt izoluje a purifikuje běžnými způsoby.
4. Druh basidiomycety ST 001837, tj. DSM 13303.
5. Sloučenina Percyquinnin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl či derivát podle nároku 1 nebo 2 pro použití jako léčivo.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství Percyquinninu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli či derivátu podle nároku 1 nebo 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
• 919 ·· 11
11 111 • lil * • · · · · · • · · i ·
99 11 1111
Ί. Percyquinnin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl či derivát podle nároku 1 nebo 2 pro použití jako inhibitor lipázy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00107536A EP1142886A1 (en) | 2000-04-07 | 2000-04-07 | Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023310A3 true CZ20023310A3 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=8168397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023310A CZ20023310A3 (cs) | 2000-04-07 | 2001-03-24 | Percyquinnin, způsob jeho přípravy, organismus pro tento způsob a farmaceutický prostředek obsahující percyquinnin |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6596518B2 (cs) |
| EP (2) | EP1142886A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003530391A (cs) |
| KR (1) | KR100791798B1 (cs) |
| CN (1) | CN1199959C (cs) |
| AT (1) | ATE269855T1 (cs) |
| AU (2) | AU784902B2 (cs) |
| BR (1) | BR0109854A (cs) |
| CA (1) | CA2405066A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023310A3 (cs) |
| DE (1) | DE60103995T2 (cs) |
| DK (1) | DK1274698T3 (cs) |
| EE (1) | EE200200572A (cs) |
| ES (1) | ES2222992T3 (cs) |
| HK (1) | HK1052005A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20020796A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0300327A3 (cs) |
| IL (2) | IL152073A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02007895A (cs) |
| NO (1) | NO20024772D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ521782A (cs) |
| PL (1) | PL357909A1 (cs) |
| PT (1) | PT1274698E (cs) |
| RS (1) | RS50140B (cs) |
| RU (1) | RU2266290C2 (cs) |
| SI (1) | SI1274698T1 (cs) |
| SK (1) | SK14322002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200401739T4 (cs) |
| WO (1) | WO2001077094A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200207910B (cs) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1142886A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-10 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
| US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2005028438A1 (ja) | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ピペリジン誘導体 |
| EP2305352A1 (en) | 2004-04-02 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders |
| CA2577060A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Substituted benzofused heterocycles |
| EP1916239A4 (en) | 2005-08-10 | 2009-10-21 | Banyu Pharma Co Ltd | PYRIDONE COMPOUND |
| EP1921065B1 (en) | 2005-08-24 | 2010-10-20 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenylpyridone derivative |
| WO2007029847A1 (ja) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 二環性芳香族置換ピリドン誘導体 |
| EP1940842B1 (en) | 2005-09-29 | 2012-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| BRPI0617621A2 (pt) | 2005-10-21 | 2011-08-02 | Novartis Ag | combinação de compostos orgánicos |
| AU2006307046A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Msd K.K. | Novel benzoxathiin derivative |
| MY146564A (en) | 2005-11-10 | 2012-08-30 | Msd Kk | Aza-substituted spiro derivatives |
| CN100417650C (zh) * | 2006-08-17 | 2008-09-10 | 中国科学院昆明植物研究所 | 韧革菌素及其制备方法和在药物上的应用 |
| EP2698157B1 (en) | 2006-09-22 | 2015-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| WO2008038692A1 (fr) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | dÉrivÉ de diarylcÉtimine |
| AU2008233662B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-23 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2714617A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Alkylaminopyridine derivative |
| US20110015198A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-01-20 | Banyu Pharmaceutical Co., Inc. | Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism |
| EP3239170B1 (en) | 2008-06-04 | 2019-03-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2301936A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-03-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirodiamine-diarylketoxime derivative |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2319841A1 (en) | 2008-07-30 | 2011-05-11 | Msd K.K. | (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative |
| CA2741125A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| CA2741644C (en) | 2008-10-30 | 2013-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
| WO2010051206A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EP2677869B1 (en) | 2011-02-25 | 2017-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
| AU2013296470B2 (en) | 2012-08-02 | 2016-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| AU2014219020A1 (en) | 2013-02-22 | 2015-07-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| JP6769963B2 (ja) | 2014-08-29 | 2020-10-14 | ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ | α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤 |
| CN105906500B (zh) * | 2016-04-22 | 2018-06-26 | 中国科学院昆明植物研究所 | 具有脂肪酶抑制作用的绵马次酸类化合物及其应用 |
| AU2017342083A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-04-11 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| EP3551176A4 (en) | 2016-12-06 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
| EP3558298A4 (en) | 2016-12-20 | 2020-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS |
| CN109055231B (zh) * | 2018-07-26 | 2021-04-27 | 云南大学 | 一种真菌发酵液及其应用 |
| KR20210111248A (ko) | 2018-11-20 | 2021-09-10 | 테스 파마 에스.알.엘. | α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제 |
| WO2020167706A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists |
| WO2021026047A1 (en) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
| CR20230089A (es) | 2020-08-18 | 2023-04-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2344285A1 (fr) * | 1976-03-19 | 1977-10-14 | Roussel Uclaf | Nouvelles lactones derivees du cyclopentanol, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5322779A (en) * | 1992-04-16 | 1994-06-21 | The Research And Development Institute, Inc. At Montana State University | Taxol production by taxomyces andreanae |
| EP1142886A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-10 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
-
2000
- 2000-04-07 EP EP00107536A patent/EP1142886A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-03-24 PT PT01929453T patent/PT1274698E/pt unknown
- 2001-03-24 BR BR0109854-3A patent/BR0109854A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-24 TR TR2004/01739T patent/TR200401739T4/xx unknown
- 2001-03-24 EP EP01929453A patent/EP1274698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-24 PL PL01357909A patent/PL357909A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-24 KR KR1020027013443A patent/KR100791798B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-24 SI SI200130168T patent/SI1274698T1/xx unknown
- 2001-03-24 JP JP2001575568A patent/JP2003530391A/ja active Pending
- 2001-03-24 IL IL15207301A patent/IL152073A0/xx active IP Right Grant
- 2001-03-24 WO PCT/EP2001/003392 patent/WO2001077094A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-24 CN CNB018064981A patent/CN1199959C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-24 RS YUP-740/02A patent/RS50140B/sr unknown
- 2001-03-24 DK DK01929453T patent/DK1274698T3/da active
- 2001-03-24 CA CA002405066A patent/CA2405066A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-24 CZ CZ20023310A patent/CZ20023310A3/cs unknown
- 2001-03-24 HU HU0300327A patent/HUP0300327A3/hu unknown
- 2001-03-24 AT AT01929453T patent/ATE269855T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-24 MX MXPA02007895A patent/MXPA02007895A/es active IP Right Grant
- 2001-03-24 RU RU2002129890/04A patent/RU2266290C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-24 DE DE60103995T patent/DE60103995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-24 NZ NZ521782A patent/NZ521782A/en unknown
- 2001-03-24 EE EEP200200572A patent/EE200200572A/xx unknown
- 2001-03-24 ES ES01929453T patent/ES2222992T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-24 SK SK1432-2002A patent/SK14322002A3/sk unknown
- 2001-03-24 AU AU56219/01A patent/AU784902B2/en not_active Ceased
- 2001-04-06 US US09/826,866 patent/US6596518B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-10-02 ZA ZA200207910A patent/ZA200207910B/en unknown
- 2002-10-02 IL IL152073A patent/IL152073A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-03 NO NO20024772A patent/NO20024772D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-04 HR HRP20020796 patent/HRP20020796A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-12 HK HK03104187A patent/HK1052005A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-25 AU AU2006203704A patent/AU2006203704B8/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023310A3 (cs) | Percyquinnin, způsob jeho přípravy, organismus pro tento způsob a farmaceutický prostředek obsahující percyquinnin | |
| AU750509B2 (en) | Mumbaistatin, a process for its production and its use as a pharmaceutical | |
| IL152612A (en) | Cyclipostins, a method for their preparation, and their use | |
| US6756402B2 (en) | Cyclipostins, process for their preparation and use thereof | |
| AU2002250997B2 (en) | Use of thiolutin dioxide and its derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of CNS disorders and a process for the preparation thereof | |
| FR2579599A1 (fr) | Substance physiologiquement active tpi et procede de preparation | |
| US5650439A (en) | Purpurogallin derivatives | |
| CA2214871C (en) | Process for preparing spirolaxine and spirolaxine methyl ether | |
| EP3708162A1 (en) | Macrocycles with antioxidant and neuroprotective activities | |
| KR100427411B1 (ko) | 아스퍼질러스 속 Ｆ７０６０９（ＫＣＴＣ１８０５５Ｐ）와 β－글루코시다제 저해제 | |
| AU2002250997A1 (en) | Use of thiolutin dioxide and its derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of CNS disorders and a process for the preparation thereof | |
| MXPA04012309A (es) | Derivados de acidos polienocarboxilicos, metodo para su produccion y el uso de los mismos. | |
| MXPA00011165A (es) | Mumbaistatin, un proceso para su produccion y su empleo como un producto farmaceutico |