NO322565B1 - Amycomycin, en fremgangsmate for dens fremstilling og dens anvendelse som farmasoytisk middel, og farmasoytisk sammensetning - Google Patents
Amycomycin, en fremgangsmate for dens fremstilling og dens anvendelse som farmasoytisk middel, og farmasoytisk sammensetning Download PDFInfo
- Publication number
- NO322565B1 NO322565B1 NO20022654A NO20022654A NO322565B1 NO 322565 B1 NO322565 B1 NO 322565B1 NO 20022654 A NO20022654 A NO 20022654A NO 20022654 A NO20022654 A NO 20022654A NO 322565 B1 NO322565 B1 NO 322565B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amycomycin
- compound
- pharmaceutically acceptable
- compound according
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- VNFAKMBHDHVYLZ-HSTNYJNZSA-N (3E,5Z)-1-methyl-5-(2-methylpropylidene)-3-[(2E,20E,24E)-1,5,7,11,13,17,19,26,27,29,31,35,37,41,43-pentadecahydroxy-2,10,12,18,20,22,24,32,40,42,44-undecamethyl-23-oxopentatetraconta-2,20,24-trienylidene]pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)\C=C1/N(C)C(=O)\C(=C(\O)/C(/C)=C/CC(O)CC(O)CCC(C)C(O)C(C)C(O)CCCC(O)C(C)C(O)C(\C)=C\C(C)C(=O)C(\C)=C\C(O)C(O)CC(O)CC(O)C(C)CCC(O)CC(O)CCC(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C)C1=O VNFAKMBHDHVYLZ-HSTNYJNZSA-N 0.000 title abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 241001522168 Amycolatopsis sp. Species 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 5
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000187643 Amycolatopsis Species 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 2
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical class NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical group OC1=CC(=O)NC1 RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- 244000066764 Ailanthus triphysa Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000002024 Gossypium herbaceum Species 0.000 description 1
- 235000004341 Gossypium herbaceum Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000037942 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000004185 countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N dichloromethanol Chemical compound OC(Cl)Cl GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical class CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- AGPXPIZWMMLJPG-UHFFFAOYSA-N methylsulfomycin I Natural products COC1NC(=O)c2nc(oc2C)C(=C/C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)c3csc(n3)c4ccc(nc4c5nc(oc5C)C(=C)NC(=O)C(=C)NC(=O)c6nc(oc6C)C(=C/C)NC(=O)c7csc1n7)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)N)C(C)O AGPXPIZWMMLJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028444 methylsulfomycin I Proteins 0.000 description 1
- AGPXPIZWMMLJPG-QJBUXTFLSA-N methylsulfomycin i Chemical compound N([C@H](C=1SC=C(N=1)C(=O)NC(/C1=NC(=C(O1)C)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C1=NC(=C(O1)C)C1=NC(=CC=C11)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(N)=O)=C\C)OC)C(=O)C(=C(O2)C)N=C2\C(=C/C(C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)C2=CSC1=N2 AGPXPIZWMMLJPG-QJBUXTFLSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940066779 peptones Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 108010046845 tryptones Proteins 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse betegnet Amycomycin, som kan oppnås ved dyrking av mikroorganismen Amycolatopsis sp., ST101170 (DSM 12216), og dens farmasøytisk akseptable salter og derivater. Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av Amycomycin, anvendelse av Amycomycin og dens farmasøytisk akseptable salter og derivater som farmasøytiske midler, i særdeleshet deres anvendelse som antibiotikum, og til farmasøytiske preparater omfattende Amycomycin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat av denne.
Meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA)-infeksjoner er kjent for å være dominerende i flere infeksjonstilstander som sår og brannskader. Vancomycin og teicoplanin som tilhører denne glykopeptidklassen er de eneste to antibiotikum som klinisk anvendes for behandling av MRS A-infeksj oner. På grunn av den nyere fare for Vancomycin- og teicoplaninresistente stammer, rapporteres imidlertid disse infeksjoner
å ha blitt truende eller livsfarlige. En intens granskning etter strukturelt ulike klasser av forbindelser, aktive mot disse Vancomycin- og teicoplanin-resistente stammer, er derfor blitt initiert. For eksempel har metylsulfomycin I, et syklisk tiopeptid, blitt bekrevet tidligere (EP-A-0818539, registrert 11. juli 1996) som et aktivt antibiotikum mot Vancomycin- og teicoplaninresistente stammer.
Det er nå funnet at en ny forbindelse betegnet Amycomycin, har antibiotisk aktivitet. Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebrakt en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formelen:
og dens farmasøytisk akseptable salter, estere eller etere, inkludert alle stereoisomere former og alle tautomere former.
Amycomycin har en karakteristisk tetraminsyreenhet med en høytoksygenert C45-sidekjede. Den har molekylformelen C65H115NO18 og kan oppnås ved dyrking av mikroorganismen Amycolatopsis species ST101170 (DSM 12216) under aerobe betingelser i et næringsmiddel inneholdende kilder, slik som karbon og nitrogen, etterfulgt av isolering og rensing på vanlig måte. Mikroorganismen ST101170 tilhører ordenen Actino-mycetales, slekten Amycolatopsis og ble deponert 4. juni 1998 ved The German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH), Braunschweig, Deutschland og er blitt tilegnet aksesjonsnummer DSM 12216.
Det er ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen betegnet Amycomycin, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved dyrking av Amycolatopsis species ST101170, dens mutanter og varianter, under aerobe betingelser i et næringsmedium inneholdende en eller flere kilder av karbon og en eller flere kilder av nitrogen og eventuelt uorganiske næringssalter og/eller sporelementer, etterfulgt av isolering av forbindelsen og rensing på vanlig måte.
Mutanter og varianter av mikroorganismen STI01170 kan også være i stand til å syntetisere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike mutanter kan fremstilles på en kjent måte ved fysiske metoder, for eksempel bestråling, slik som med ultra-fiolette stråler eller røntgen eller kjemiske mutagener, slik som etylmetylansulfonat (EMS), 2-hydroksy-4-metoksy-benzofenon (MOB) eller N-metyl-N-nitro-N-nitroso-guanidin (MNNG).
Screeningen av egnede mutanter og varianter som kan produsere forbindelsen ifølge oppfinnelsen, kan bekreftes ved bestemmelse av den biologiske aktivitet til de aktive forbindelser akkumulert i kulturmediet, for eksempel ved testing av den antibakterielle virkning, i særdeleshet mot Vancomycinresistente stammer (se tabell 2 nedenfor).
Foretrukne karbonkilder egnet for aerob fermentering er assimilerbart karbohydrat og sukkeralkoholer, slik som glukose, laktose eller D-Mannit så vel som karbohydrater inneholdende naturlige produkter, slik som maltekstrakt. Egnede kilder for nitrogen er for eksempel aminosyrer, peptider og proteiner, inkludert deres degraderingsprodukter, slik som peptoner eller tryptoner, kjøttekstrakt, frø, for eksempel mais, hvite bønner, soya eller bomullsplanter, destillasjonsrester fra alkoholproduksjon, kjøttmei og gjær-ekstrakter, men også ammoniumsalter og nitrater. Egnede uorganiske salter som nær-ingsløsningen kan inneholde er for eksempel klorider, karbonater, sulfater eller fosfater av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, jern, sink, kobolt eller mangan.
Dannelsen av Amycomycin fortsetter ganske bra, for eksempel i et næringsmedium omfattende ca. 0,5 til 5% stivelse (løselig), fortrinnsvis 1 til 2%, ca. 0,5 til 5% glukose, fortrinnsvis 1 til 3%, ca. 0,5 til 5% glyserin, fortrinnsvis 1 til 2%, ca. 0,1 til 0,5% mais-maltløsning, fortrinnsvis 0,2 til 0,3%, ca. 0,2 til 1% pepton, fortrinnsvis 0,4 til 0,6%, ca. 0,1 til 0,5% gjærekstrakt, fortrinnsvis 0,2 til 0,4%, ca. 0,05 til 0,2% natriumklorid, fortrinnsvis 0,1 til 0,2% og ca. 0,1 til 0,5% CaC03, fortrinnsvis 0,2 til 0,3%. Disse mengdeangivelser baseres på vekten av hele næringsmediet.
Dyrking av STI01170 utføres aerobt, for eksempel nedsenket med omrøring eller risting i risteflasker, eller laboratoriefermentorer, evt. med introduksjon av luft eller oksygen. Dyrking ved fermentering kan utføres for eksempel i sterile bredhalsete flasker eller rundbunnete flasker av ulike volum, i glassfermentorer eller V2A-ståltanker.
Dyrkingen av STI01170 kan utføres ved temperaturer mellom ca. 20 og 35 °C, fortrinnsvis mellom ca. 25 og 30 °C, og pH mellom 4 og 10, fortrinnsvis mellom 6 og 8. Under disse betingelser dyrkes mikroorganismen generelt over en periode på 20 til 200 timer, fortrinnsvis 24 til 150 timer.
Dyrkingen utføres fortrinnsvis i flere trinn. Først kan en eller flere forkulturer tilberedes i et væskenæringsmedium. En hovedkultur, det virkelige produksjonsmedium inokkuleres deretter med pre-kulturen i for eksempel et volumforhold på 1:10. Forkulturen oppnås for eksempel ved inokkulering av et næringsmedium med sporebærende mycel og tillates og vokse i ca. 20 til ca. 120 timer, fortrinnsvis 24 til 90 timer. Det sporebærende mycel kan oppnås ved for eksempel å tillate mikroorganismen å vokse i ca. 1 til ca. 40 dager, fortrinnsvis 5 til 12 dager, på et fast eller flytende næringsmedium, slik som gjærmaltagar eller potetdekstroseagar.
Forløpet for fermenteringen og produksjon av Amycomycin kan følges ved fremgangsmåter kjent for fagpersoner innen teknikken, slik som ved måling av den biologiske aktivitet i kulturmediet i bioanalyser eller ved kromatografiske metoder, slik som tynnsjiktskromatografi (DC) eller høytrykks væskekromatografi (HPLC).
Forbindelsen Amycomycin er tilstede i kulturfiltratet, så vel som i mycelet. Forbindelsen kan isoleres ved hjelp av kjente separasjonsteknikker. Følgelig kan den gjenvinnes fra kulturfiltratet ved for eksempel filtrering eller sentrifugering. Filtratet kan ekstra-heres med et løsningsmiddel som ikke er blandbart i vann, slik som 1-butanol, etylacetat, kloroform, diklormetan eller liknende, fortrinnsvis butanol eller etylacetat.
Det aktive materiale kan også gjenvinnes fra mycelet ved ekstraksjon med et løsnings-middel som er blandbart med vann, slik som metanol, aceton, acetonitril, n-propanol eller isopropanol, fortrinnsvis metanol eller aceton, eller et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, slik som t-butanol, etylacetat, kloroform, diklormetanol eller liknende, fortrinnsvis butanol eller etylacetat.
Ekstraksjon av kulturfiltratet kan utføres ved et bredt pH-område. Det er imidlertid foretrukket at ekstraksjonen utføres i et nøytralt til svakt surt medium, fortrinnsvis ved pH mellom 4 og 9. Det organiske ekstraktet kan konsentreres i vakuum og tørkes for å gi det aktive råmaterialet.
Isolering eller rensing av forbindelsen Amycomycin kan utføres på kjent måte når de kjemiske, fysikalske og biologiske egenskaper til den naturlige forbindelsen tas i betraktning.
En fremgangsmåte for isolering av Amycomycin ifølge oppfinnelsen er løsnings-separasjon på en måte kjent i seg selv.
En annen fremgangsmåte for rensing av Amycomycin er ved kromatografi på adsorp-sjonsresiner, slik som "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Casei Corp., Tokyo), på "Amberlite" XAD 7 (Rohm and Haas, USA), på "Amberchrom'* CG (Toso Haas, Philadelphia, USA) eller på tilsvarende resiner. Separeringen kan utføres ved et bredt pH-område. Fortrinnsvis varierer pH fra 1 til 9, helst 2 til 8. Flere revers fase støttematerialer er også egnet, for eksempel RP8 og RPig, slike som ofte publiseres i sammenheng med høy-trykks væskekromatografi (HPLC). En ytterligere mulighet for rensing av forbindelsen ifølge oppfinnelsen består i anvendelse av såkalte normalfase kromatografiske støtte-materialer, slik som silikagel eller AI2O3 (alumina) eller andre kjente metoder Mange elueringsmidler er egnet for dette, slik som diklormetan, kloroform, etanol, etylacetat, aceton, petroleumseter eller kombinasjoner av disse. pH kan varieres, for eksempel ved tilsetting av trietylamin.
En alternativ isoleringsprosess for forbindelsen Amycomycin er anvendelse av mole-kylsikter, slik som "Fractogel" TSK HW-40, "Sephadex" LH-20 og andre kjente måter. Det er videre også mulig å gjenvinne forbindelsen Amycomycin fra råmaterialet ved krystallisering. Egnet for dette er for eksempel organiske løsningsmidler og deres blandinger, vannfrie eller med tilsetting av vann.
En ytterligere fremgangsmåte for isolering og rensing av forbindelsen ifølge oppfinnelsen består i anvendelse av anionebyttere, for eksempel i pH-området mellom 7 og 10, og kationebyttere, for eksempel i pH-området fra 3 til 7. Spesielt egnet for denne hen-sikt er anvendelse av bufferløsninger der mengder av organiske løsningsmidler er tilsatt.
I tillegg er motstrømskromatografi som anvender et bifasisk elueringssystem som ut-gjøres av to eller flere løsningsmidler, slik som vann, metanol, etanol, butanol, isopropanol, aceton, diklormetan, etylacetat eller petroleumseter, en mulig renseprosess.
Forbindelsen Amycomycin eller kjemiske derivater av denne kan konverteres til de tilsvarende farmakologisk akseptable salter ved fremgangsmåter kjent for fagpersonen innen teknikken.
Farmakologisk akseptable salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er uorganiske eller organiske salter, slik som beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences (17. utgave, s. 1418 (1995)). Mulige salter er alkalimetallsalter, ammoniumsalter, jordalkali-metallsalter, salter med fysiologisk akseptable aminer og salter med uorganiske eller organiske syrer, slik som HC1, HBr, H2SO4, maleinsyre og fumarsyre.
Estere kan tilberedes for eksempel ved å reagere Amycomycin med karboksylsyrer i nærvær av reagenser, slik som desykloheksylkarbodiimid (DCC), eller ved å behandle forbindelsen med et acyleringsmiddel, slik som et syreklorid.
Etere kan tilberedes for eksempel fra Amycomycin ved reaksjon med alkyleringsmidler under basiske betingelser.
Andre fremgangsmåte for fremstilling av estere og etere er beskrevet i litteraturen, for eksempel i Advanced Organic Synthesis, 4. utgave, J. March, John Wiley & Sons, 1992.
Dobbelbindingene i alkylsidekjeden kan reduseres ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen, for eksempel i P. N. Rylander, "Hydrogenation Methods", Academic Press, New York (1985), kap. 2, eller de kan hydrohalogeneres ved fremgangsmåter beskrevet av H. O. House i "Modern Synthetic Reactions", W. A. Benjymin, Inc., New York (1972), s. 446 -452. Hydroksylerte derivater kan fremstilles ved reaksjon av dobbelbindingene med reak-tanter som OsCu som beskrevet i litteraturen, for eksempel i Chem. Rev. 1980,80,187. Derivater kan også dannes ved konvertering av dobbeltbmdingene til epoksider ved oksidering, for eksempel med MCPBA som beskrevet i Advanced Organic Synthesis, 4. utgave, J. Maren, John Wiley & Sons, 1992.
De fysikalsk-kjemiske så vel som spektroskopiske egenskaper til forbindelsen Amycomycin ifølge oppfinnelsen, er som følger:
Utseende: Fargeløst, fast stoff, løselig i metanol, DMSO, pyridin.
Molekylformel: C65H115NO18 HPLC (Høytrykksvæskekromatografi: Kolonne: Purosher Star RP. 18e (Merck), 55 x 4 mm, 3 um
Elueringsmiddel: CH3CN/0,01% H3PO4 (85%)
Strømningshastighet: 2 ml/min
Temperatur: 40 °C
Deteksjon: 210 nm, 254,280,320,380
tR: 2,67 min
Molekylvekt: 1198,64 Da
HR-FAB-MS: 1220,801187 [M+Na]<+>
'H-og ,<3>C-NMR: se tabell 1
UV/VIS: MeOH, M (log) = 229 nm (3,29), 281 (3,16)
Amycomycin har svært spesiell antibakteriell aktivitet, spesielt mot gram positive bakterier, slik som for eksempel Stafylo- og Enterokokker. Minimale inhibitoriske konsentrasjoner av Amycomycin mot et bredt spekter av bakterier er gitt i tabell 2 nedenfor. Disse stammer har spesielt i det siste i økende utstrekning vist å være problemstammer, dvs. de mikroorganismer som er blitt resistente mot eksisterende antibiotika. Fordelene med foreliggende oppfinnelse i forhold til andre antibiotika vises for eksempel ved inhibisjonen av Vancomycin- og teicoplaninresistente stammer, slik som for eksempel E. faecalis, E. faecium eller E. gallinarium.
Amycomycin og dens farmasøytisk akseptable salter og derivater kan administreres til
dyr, fortrinnsvis pattedyr, og i særdeleshet til mennesker som farmasøytisk middel i seg selv, i blandinger med en annen og i farmasøytiske sammensetninger som tillater paren-teral eller andre måter for administrering. Følgelig angår også foreliggende oppfinnelse Amycomycin og dens farmasøytisk akseptable salter og derivater for anvendelse som farmasøytiske midler og anvendelse av Amycomycin og dens farmasøytisk akseptable salter og derivater for fremstilling av medikamenter med antibakteriell aktivitet. Foreliggende oppfinnelse angår videre farmasøytiske sammensetninger som inneholder en effektiv mengde av Amycomycin og/eller en eller flere farmasøytisk akseptable salter og/eller derivater av denne, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Amycomycin kan administreres enteralt (oralt), parenteralt (intravenøst eller intra-muskulært), rektalt eller lokalt (topisk). Farmasøytiske sammensetninger som inneholder Amycomycin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat av denne med andre farmasøytisk aktive substanser, kan tilberedes ved å blande de aktive forbindelser med en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer og/eller eksipienser, og kon-vertere blandingen til en egnet farmasøytisk form, slik som løsninger, pulvere (tabletter, kapsler inkludert mikrokapsler), salver (kremer eller geler), liposomtilberedninger, lipidkomplekser, kolloidalt dispersjoner eller stikkpiller egnet for administrering.
Mulige hjelpestoffer og/eller eksipienser for formuleringer av denne typen er vanlige farmasøytiske væsker eller faste fyllstoffer og ekstendere, løsningsmidler, emulgatorer, smøremidler, smaksstoffer, fargestoffer og/eller buffersubstanser.
Slik det er vanlig avhenger den galeniske formulering og administrasjonsmåten, så vel som doseområdet som er egnet i et spesielt tilfelle, av arten som skal behandles og stadiet av den respektive tilstand eller sykdom, og kan optimaliseres ved fremgangsmåter kjent innen teknikken. Som et eksempel kan en egnet dose være på 0,001-10 mg, fortrinnsvis 0,1-5 mg, helst 1,0 mg for en kroppsvekt på ca. 75 kg. Dosen bør minst være tilstrekkelig for å frembringe den ønskede effekt.
Det følgende er illustrerende eksempler av foreliggende opprinnelse, men ikke begrensende for rammen av denne:
Eksempel 1:
Tilberedning av kim-materiale
100 ml næringsløsning (4 g/l gjærekstrakt, 15 g/l løselig stivelse, 1 g/l K2HPO4,0,5 g/l MgS04 x 7 H20 fylt med vann til 1000 ml, pH 7,0 før sterilisering) i en steril 300 ml Erlenmeyer-kolbe inokkuleres med stammen Amycolatopsis sp. (DSM 12216) og inkuberes i 5 dager ved 28 °C og 180 rpm. på en roterende rister. 1,5 ml av denne kultur fortynnes deretter med 1,5 ml 99% glyserin og lagres ved 20 °C.
Eksempel 2:
Tilberedning av kultur eller forkultur for Amycolatopsis sp., ST101170 (DSM 12216) i Erlenmeyer-kolber.
En steril Erlenmeyer-kolbe inneholdende 100 ml av det følgende næringsmedium 10 g/l stivelsesløsning, 10 g/l glukose, 10 g/l glyserin 99%, 2,5 g/l maismaltløsning, 5 g/l pepton, 2 g/l gjærekstrakt, 1 g/l NaCl og 3 g/l CaCC>3 inokkuleres med en "loop-ful" av vekstkultur (samme næringsløsning, men med 2% agar) eller med 1 ml av en glyserin-kultur (se eksempel l) og inkuberes på en rister ved 180 rpm. ved 28 °C. Maksimal produksjon av forbindelsen Amycomycin oppnås etter 72 timer.
En 72 timer gammel nedsenket kultur (fremstilt ifølge den beskrevne fremgangsmåte for ristekulturen, eksempel 1, men med følgende medium: 15 g/l glukose, 15 g/l soyamel, 3 g/l CaCC>3 og 5 g/l NaCl, pH 7,5) er tilstrekkelig for inokkulering av 10 og 200 L fermentorer med en inokkuleirngsmengde på 10%.
Eksempel 3:
Fremstilling av forbindelsen Amycomycin
En 200 L fermentor ble kjørt med de følgende parametre:
Ved tilsetting av 1 til 2 ml av en etanolisk polyolløsning var det mulig å begrense skumdannelsen. Maksimumsproduksjonen ble oppnådd etter 69 timer.
Eksempel 4:
Isolering av forbindelsen Amycomycin
2001 av en kulturløsning oppnådd fra eksempel 3 ble sentrifugert og mycelet ble
grundig ekstrahert med metanol. Metanolekstraktet ble konsentrert til et forhold på ca. 1:10 for å oppnå et fargeløst presipitat som ble filtrert fra. Fremgangsmåten ble gjentatt inntil Amycomycin-substansen ikke lenger kunne detekteres i filtratet (HPLC). Resten ble frysetørket og deretter renset ved HPLC:
Fraksjonene anriket med Amycomycin ble eluert etter 125 minutter. Fraksjonene ble samlet basert på HPLC (betingelser nevnt ovenfor). De aktive samlefraksjonene med den ønskede forbindelse ble konsentrert i vakuum og frysetørket.
2. Kolonne: Silikagel 60 (Merck); Erimatech (300 x 20 mm, 100 ml) Elueringsmiddel: A) CH2C12 B) CH2C12: MeOH 9:1 C) MeOH
Strømningshastighet: 25 ml/min
Deteksjon: 236 og 288 nm.
Den aktive forbindelse Amycomycin ble eluert etter 42 minutter. Fraksjonene ble samlet basert på HPLC (betingelser nevnt ovenfor). De aktive samlefraksjoner med den ønskede forbindelse ble konsentrert i vakuum og frysetørket.
3. Kolonne: "Fractogel" TSK-HW 40 (1 L, 500 x 50 mm)
Elueringsmiddel: MeOH
Strømningshastighet: 5 ml/min
Deteksjon: 204 og 236 nm.
Den aktive forbindelse Amycomycin ble eluert etter 112 minutter.
Fra 200 L fermentorløsning ble 110 mg Amycomycin gjenvunnet ifølge den ovennevnte fremgangsmåte.
Claims (7)
1.
Forbindelse, karakterisert ved formelen:
og dens farmasøytisk akseptable salter, estere eller etere, i alle deres stereoisomere og tautomere former.
2.
Forbindelse, karakterisert ved molekylformelen C6sHnsNOig, som kan oppnås ved dyrking av mikroorganismen Amycolatopsis species, STI01170 (DSM 12216) under aerobe betingelser i et næringsmedium inneholdende kilder av karbon og nitrogen, etterfulgt av isolering og rensing, ifølge vanlige metoder, og dens farmasøytisk akseptable salter og derivater i alle deres stereoisomere og tautomere former.
3..
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den omfatter dyrking av mikroorganismen Amycolatopsis species, STI01170 (DSM 12216) under aerobe betingelser i et næringsmedium inneholdende kilder av karbon og nitrogen, etter etterfulgt av isolering og rensing av forbindelsen etter kjente metoder.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den ytterligere omfatter konvertering av den resulterende forbindelse til et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller eter.
5.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller eter av denne anvendt som et farmasøytisk middel.
6.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller eter av denne, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller eter av denne, for anvendelse som et antibiotikum.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99124456A EP1106604A1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
| PCT/EP2000/011752 WO2001042210A1 (en) | 1999-12-08 | 2000-11-25 | Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20022654D0 NO20022654D0 (no) | 2002-06-05 |
| NO20022654L NO20022654L (no) | 2002-06-05 |
| NO322565B1 true NO322565B1 (no) | 2006-10-23 |
Family
ID=8239554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20022654A NO322565B1 (no) | 1999-12-08 | 2002-06-05 | Amycomycin, en fremgangsmate for dens fremstilling og dens anvendelse som farmasoytisk middel, og farmasoytisk sammensetning |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6642391B2 (no) |
| EP (2) | EP1106604A1 (no) |
| JP (1) | JP4750993B2 (no) |
| KR (1) | KR100728514B1 (no) |
| CN (1) | CN1217929C (no) |
| AT (1) | ATE298744T1 (no) |
| AU (1) | AU781398B2 (no) |
| BR (1) | BR0016223A (no) |
| CA (1) | CA2393518C (no) |
| CZ (1) | CZ294370B6 (no) |
| DE (1) | DE60021109T2 (no) |
| DK (1) | DK1237866T3 (no) |
| EE (1) | EE05219B1 (no) |
| ES (1) | ES2243332T3 (no) |
| HK (1) | HK1048998A1 (no) |
| HR (1) | HRP20020497B1 (no) |
| HU (1) | HU225194B1 (no) |
| IL (2) | IL149904A0 (no) |
| ME (1) | ME00182B (no) |
| NO (1) | NO322565B1 (no) |
| PL (1) | PL201809B1 (no) |
| PT (1) | PT1237866E (no) |
| RS (1) | RS50288B (no) |
| RU (1) | RU2261916C2 (no) |
| SI (1) | SI1237866T1 (no) |
| SK (1) | SK286776B6 (no) |
| WO (1) | WO2001042210A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200204420B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102417919B (zh) * | 2011-09-02 | 2017-05-24 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种发酵法生产高纯度替考拉宁的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8700513D0 (en) * | 1987-01-09 | 1987-02-11 | Pfizer Ltd | Antibiotics produced by fermentation |
| CA2016382A1 (en) * | 1989-05-12 | 1990-11-12 | Marvin M. Hoehn | A59770 antibiotics |
| JPH05163289A (ja) * | 1991-08-27 | 1993-06-29 | Microbial Chem Res Found | 新規な免疫抑制物質、ｍｉ７１０−５１ｆ６物質およびその製造法 |
| JPH05286990A (ja) * | 1992-04-08 | 1993-11-02 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規マクロライド抗生物質および微生物変換を利用したマクロライド抗生物質の製造法 |
| JP3107455B2 (ja) * | 1992-05-08 | 2000-11-06 | 財団法人微生物化学研究会 | 新規抗生物質ｍｉ４８１−４２ｆ４−ａ及びその製造方法 |
| JPH05317068A (ja) * | 1992-05-14 | 1993-12-03 | Kaiyo Bio Technol Kenkyusho:Kk | 抗生物質マグネシジンの一成分の選択的製造法 |
| JPH0733736A (ja) * | 1993-07-26 | 1995-02-03 | Microbial Chem Res Found | 新規抗生物質アジセマイシンｂおよびその製造方法 |
| JPH09157266A (ja) * | 1995-12-04 | 1997-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規抗生物質エポキシキノマイシンａおよびｂとその製造法 |
| EP0816539A1 (de) | 1996-07-05 | 1998-01-07 | Maschinenfabrik Rieter Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Produktionssteuerung an einer Karde |
| JPH1045738A (ja) * | 1996-07-29 | 1998-02-17 | Microbial Chem Res Found | 抗生物質エポキシキノマイシンｃおよびｄとその製造法ならびに抗リウマチ剤 |
| JPH10114777A (ja) * | 1996-10-09 | 1998-05-06 | Microbial Chem Res Found | 抗生物質スピロキシマイシンとその製造法 |
-
1999
- 1999-12-08 EP EP99124456A patent/EP1106604A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-25 KR KR1020027007292A patent/KR100728514B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 EE EEP200200280A patent/EE05219B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 DK DK00983165T patent/DK1237866T3/da active
- 2000-11-25 RS YUP-131/02A patent/RS50288B/sr unknown
- 2000-11-25 AU AU20019/01A patent/AU781398B2/en not_active Ceased
- 2000-11-25 CA CA002393518A patent/CA2393518C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-25 CN CN008135207A patent/CN1217929C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-25 ME MEP-2008-285A patent/ME00182B/me unknown
- 2000-11-25 CZ CZ20021891A patent/CZ294370B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 IL IL14990400A patent/IL149904A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-25 SK SK787-2002A patent/SK286776B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 BR BR0016223-0A patent/BR0016223A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-25 SI SI200030729T patent/SI1237866T1/xx unknown
- 2000-11-25 DE DE60021109T patent/DE60021109T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 RU RU2002118116/13A patent/RU2261916C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 PT PT00983165T patent/PT1237866E/pt unknown
- 2000-11-25 HU HU0203593A patent/HU225194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 AT AT00983165T patent/ATE298744T1/de active
- 2000-11-25 WO PCT/EP2000/011752 patent/WO2001042210A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-25 ES ES00983165T patent/ES2243332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 JP JP2001543511A patent/JP4750993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-25 EP EP00983165A patent/EP1237866B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 PL PL355627A patent/PL201809B1/pl unknown
- 2000-12-07 US US09/730,844 patent/US6642391B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-29 IL IL149904A patent/IL149904A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 ZA ZA200204420A patent/ZA200204420B/xx unknown
- 2002-06-05 NO NO20022654A patent/NO322565B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-06 HR HR20020497A patent/HRP20020497B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101176A patent/HK1048998A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5939399A (en) | Polyene antibiotics, 3874 H1 to H6, processes for their preparation and use | |
| CA2047997C (en) | Antibiotic, balhimycin, a process for its production and its use as pharmaceutical | |
| RU2228337C2 (ru) | Ванкорезмицин (варианты), его использование, штамм amycolatopsis вида hil-006734 для его получения | |
| RU2221870C2 (ru) | Мумбайстатин, способ его получения и его применение в качестве фармацевтического препарата | |
| NO322565B1 (no) | Amycomycin, en fremgangsmate for dens fremstilling og dens anvendelse som farmasoytisk middel, og farmasoytisk sammensetning | |
| KR20060110873A (ko) | 2-페닐벤조푸란 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| US5451570A (en) | Antibiotic, balhimycin, a process for its production and its use as pharmaceutical | |
| EP0818464B1 (en) | Methylsulfomycin l, a process for its production and its use | |
| US5994307A (en) | Methods of treatment with novel antibiotic feglymycin | |
| AU2002365433A1 (en) | Antibiotics GE 81112 factors A, B, B1, pharmaceutically acceptable salts and compositions, and use thereof. | |
| MXPA00011165A (es) | Mumbaistatin, un proceso para su produccion y su empleo como un producto farmaceutico |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |