CZ294370B6 - Amycomycin, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahují - Google Patents
Amycomycin, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294370B6 CZ294370B6 CZ20021891A CZ20021891A CZ294370B6 CZ 294370 B6 CZ294370 B6 CZ 294370B6 CZ 20021891 A CZ20021891 A CZ 20021891A CZ 20021891 A CZ20021891 A CZ 20021891A CZ 294370 B6 CZ294370 B6 CZ 294370B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amycomycin
- compound
- pharmaceutically acceptable
- ery
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- VNFAKMBHDHVYLZ-HSTNYJNZSA-N (3E,5Z)-1-methyl-5-(2-methylpropylidene)-3-[(2E,20E,24E)-1,5,7,11,13,17,19,26,27,29,31,35,37,41,43-pentadecahydroxy-2,10,12,18,20,22,24,32,40,42,44-undecamethyl-23-oxopentatetraconta-2,20,24-trienylidene]pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)\C=C1/N(C)C(=O)\C(=C(\O)/C(/C)=C/CC(O)CC(O)CCC(C)C(O)C(C)C(O)CCCC(O)C(C)C(O)C(\C)=C\C(C)C(=O)C(\C)=C\C(O)C(O)CC(O)CC(O)C(C)CCC(O)CC(O)CCC(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C)C1=O VNFAKMBHDHVYLZ-HSTNYJNZSA-N 0.000 title abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 241001522168 Amycolatopsis sp. Species 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 7
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 7
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- -1 Fractogel® TSK HW410 Chemical compound 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 4
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012541 Fractogel® Substances 0.000 description 3
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical group OC1=CC(=O)NC1 RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187643 Amycolatopsis Species 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXURGFRDGROIKG-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(chloromethyl)oxetane Chemical compound ClCC1(CCl)COC1 CXURGFRDGROIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000066764 Ailanthus triphysa Species 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004185 countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N dichloromethanol Chemical compound OC(Cl)Cl GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- AGPXPIZWMMLJPG-UHFFFAOYSA-N methylsulfomycin I Natural products COC1NC(=O)c2nc(oc2C)C(=C/C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)c3csc(n3)c4ccc(nc4c5nc(oc5C)C(=C)NC(=O)C(=C)NC(=O)c6nc(oc6C)C(=C/C)NC(=O)c7csc1n7)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)N)C(C)O AGPXPIZWMMLJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028444 methylsulfomycin I Proteins 0.000 description 1
- AGPXPIZWMMLJPG-QJBUXTFLSA-N methylsulfomycin i Chemical compound N([C@H](C=1SC=C(N=1)C(=O)NC(/C1=NC(=C(O1)C)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C1=NC(=C(O1)C)C1=NC(=CC=C11)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(N)=O)=C\C)OC)C(=O)C(=C(O2)C)N=C2\C(=C/C(C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)C2=CSC1=N2 AGPXPIZWMMLJPG-QJBUXTFLSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sloučenina nazvaná amycomycin, vzorce I, a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a ethery, ve všech jejich stereoizomerních a tautomerních formách, kterou lze získat kultivací mikroorganismu Amycolatopsis sp., ST101170 (DSM 12216), a lze ji použít jako léčivo, zejména jako antibiotikum.ŕ
Description
(57) Anotace:
Sloučenina nazvaná amycomycin, vzorce I, a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a ethery, ve všech jejich stereoizomemích a tautomemích formách, kterou lze získat kultivací mikroorganismu Amycolatopsis sp., STÍ 01170 (DSM 12216), a lze ji použít jako léčivo, zejména jako antibiotikum.
Amycomycin, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučeniny nazvané amycomycin, kterou lze získat kultivací mikroorganismu Amycolatopsis sp., ST101170 (DSM 12216), a jejích farmaceuticky přijatelných solí a derivátů. Dále se předkládaný vynález týká způsobu přípravy amycomycinu, použití amycomycinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí a derivátů jako léčiv, zejména jejich použití jako antibiotik, a farmaceutických kompozic obsahujících amycomycin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát.
Dosavadní stav techniky
O infekcích způsobených kmeny Staphylococcus aureus rezistentními vůči methicillinu je známo, že jsou u určitých stavů, jako např. ran a popáleni, převládající. Vancomycin ateicoplanin, které náleží ke glykopeptidové skupině antibiotik, jsou jedinými dvěma antibiotiky klinicky používanými k léčení infekcí způsobených kmeny Staphyloccoccus aureus rezistentními vůči methicillinu. Vzhledem k tomu, že se v nedávné době objevily kmeny rezistentní vůči vancomycinu a kmeny rezistentní vůči reicolaninu, jsou tyto infekce považovány za nebezpečné a fatální. Proto započalo intenzivní hledání strukturálně odlišné skupiny sloučenin účinných proti těmto kmenům rezistentním vůči vankomycinu a teicoplaninu. Dříve byl, jako antibiotikum účinné proti kmenům rezistentním vůči vankomycinu a teicoplaninu, popsán například cyklických thiopeptid methylsulfomycin I (EP-A-0818539 ze dne 11. července 1996).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že nová sloučenina nazvaná amycomycin má antibiotickou účinnost. Předkládaný vynález se proto týká sloučeniny vzorce:
a jejích farmaceuticky přijatelných solí a derivátů, jako jsou estery, ethery, včetně všech stereoizomemích forem a všech tautomemích forem.
Amycomycin obsahuje charakteristický zbytek kyseliny tetramové s vysoce oxygenovaným bočním řetězcem, obsahujícím 45 uhlíkových atomů. Její molekulový vzorec je CésHhsNOis, a lze ji získat kultivací mikroorganismu Amycolatopsis species ST101170 (DSM 12216) za aerobních podmínek v živném prostředí, obsahujícím zdroje uhlíku a dusíku, následované izolací a purifikací známými způsoby. Mikroorganismus ST101170 patří do řádu Actinomycetales, rodu Amyco
-1 CZ 294370 B6 latopsis a byl uložen 4. června 1998 v Německé sbírce mikroorganismů a buněčných kultur (DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismem und Zellkulturen GmbH), Branschweig, Německo a bylo mu přiděleno číslo DSM č. 12216.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny nazvané amycomycin pomocí kultivace mikroorganismu amycolatopsis species ST101170, jeho mutací a variací, za aerobních podmínek v živném prostředí, obsahujícím jeden nebo více zdrojů uhlíku a jeden nebo více zdrojů dusíku a popřípadě živné anorganické soli nebo/a stopové prvky, následné izolace uvedené sloučeniny a purifikace obvyklými způsoby.
Mutace a variace mikroorganismu ST101170 mohou být také schopné syntetizovat sloučeninu podle předkládaného vynálezu. Tyto mutace lze vytvořit známými způsoby pomocí fyzikálních prostředků, například záření, jako jsou ultrafialové záření a paprsky X, nebo pomocí chemických mutagenů, jako jsou ethylmethylansulfonát (EMS), 2-hydroxy—4-methoxy-benzofenon (MOB), nebo N-methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidin (MNNG).
Vyhledávání vhodných mutací a variací, které mohou vytvořit sloučeninu podle předkládaného vynálezu, lze provádět pomocí stanovování biologické účinnosti účinných sloučenin hromadících se v kultivačním bujónu, například pomocí testované antibakteriálního účinku, zejména proti kmenům rezistentním vůči vancomycinu (viz. tabulka 2 níže).
Výhodnými zdroji uhlíku vhodnými pro aerobní fermentaci jsou asimilovatelné uhlovodíky a cukerné alkoholy, jako jsou glukóza, laktóza nebo D-Mannit, a rovněž tak přírodní produkty obsahující uhlovodíky, jako je sladový výtažek. Vhodnými zdroji dusíku jsou například aminokyseliny, peptidy a proteiny, což zahrnuje i jejich degradační produkty, jako jsou peptony atryptony, masový výtažek, mletá semena, například kukuřice, bílé fazole, sóji nebo bavlníku, destilační zbytky z výroby alkoholu, masná moučka a kvasnicové extrakty, avšak také amoniové soli a nitráty. Vhodnými anorganickými solemi, které může živný roztok obsahovat, jsou například chloridy, uhličitany, sírany a fosforečnany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, iontů zinku, kobaltu nebo hořčíku.
Tvorba amycomycinu probíhá obzvláště dobře například v živném prostředí, obsahujícím přibližně 0,5 až 5 % škrobu (rozpustného), výhodně 1 a 2 %, přibližně 0,5 až 5 % glukózy, výhodně 1 až 3 %, přibližně 0,5 až 5 % glycerinu, výhodně 1 až 2 %, přibližně 0,1 až 0,5 % kukuřičného výluhu, výhodně 0,2 až 0,3 %, přibližně 0,2 až 1 % pentonu, výhodně 0,4 až 0,6 %, přibližně 0,1 až 0,5 % kvasnicového extraktu, výhodně 0,2 až 0,4 %, přibližně 0,05 až 0,2 % chloridu sodného, výhodně 0,1 % až 0,2 % a přibližně 0,1 až 0,5 % uhličitanu vápenatého, výhodně 0,2 až 0,3 %. Tato množství jsou hmotnostní a jsou vztažena k celému živnému prostředí.
Kultivace ST101170 se provádí za aerobních podmínek, například submerzně pomocí protřepávání nebo míchání v protřepávacích nádobách nebo laboratorních fermentačních nádobách, popřípadě se zavedením vzduchu nebo kyslíku. Kultivaci pomocí fermentace lze provádět například ve sterilních lahvích se širokým hrdlem nebo nádobách s kruhovým dnem rozličných objemů, ve skleněných fermemtačních nádobách nebo V2A-oceiových nádržích.
Kultivace ST101170 lze provádět při teplotách, které se pohybují přibližně mezi 20 a 35 °C, výhodně mezi přibližně 25 a přibližně 30 °C, a pH pohybujícím se mezi 4 a 10, výhodně mezi 6 a 8. Za těchto podmínek se mikroorganismy kultivují obvykle po dobu 20 až 200 hodin, výhodně 24 až 150 hodin.
Kultivace se výhodně provádí v několika stupních. Nejprve lze připravit jednu nebo více předkultur v kapalném živném prostředí. Hlavní kultura, tj. aktuální produkční prostředí se poté inokuluje předkulturou například v objemovém poměru činícím 1:10. Předkultura se získá například inokulací živného prostředí sporifikovaným myceliem a kultivace po dobu přibližně 20 až 120 hodin, výhodně 24 až 90 hodin. Sporifikované mycelium lze získat například růstem mikroorga
-2CZ 294370 B6 nismů po dobu přibližně 1 až 40 dní, výhodně 5 až 12 dní, na pevném či kapalném živném prostředí jako je kvasnico-sladový agar nebo bramboro-dextrózový agar.
Průběh fermentace a tvorbu amycomycinu lze monitorovat způsoby odborníkovi známými, jako například pomocí měření biologické aktivity kultivačního bujónu v bioanalýzách nebo pomocí chromatografických metod, jako jsou tenkovrstevná chromatografie (DC) nebo vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC).
Sloučenina zvaná amycomycin je přítomna v kultivačním filtrátu a rovněž tak v myceliu. Obvyklo le je však významné množství obsaženo v myceliu. Sloučeninu lze izolovat pomocí známých separačních technik. Z kultivačního filtrátu ji lze tedy získat například filtrací nebo odstřeďováním. Filtrát lze získat pomocí rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako jsou 1-butanol, ethylacetát, chloroform, dichlormethan apod., výhodně butanol nebo ethylacetát.
Účinnou látku lze také získat z mycelia pomocí extrakce rozpouštědlem mísitelným svodou, jako jsou methanol, aceton, acetonitril, n-propanol nebo izopropanol, výhodně methanol nebo aceton, nebo rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako jsou t-butanol, ethylacetát, chloroform, dichloromethanol apod., výhodně butanol nebo ethylacetát.
Extrakci kultivačního filtrátu lze provádět v širokém rozmezí pH. Je však výhodné extrakci provádět v neutrálním nebo v lehce kyselém prostředí, výhodně při pH pohybujícím se mezi 4 a 9. Organický extrakt lze koncentrovat ve vakuu a sušit za vzniku účinné surové látky.
Izolaci a purifíkaci sloučeniny zvané amycomycin lze provádět známými způsoby, které berou 25 v úvahu chemické, fyzikální a biologické vlastnosti přírodní sloučeniny.
Jednou z metod izolace amycomycinu podle vynálezu je dělení roztoku způsoby o sobě známými.
Jinou metodou purifikace amycomycinu je chromatografie na adsorpčních pryskyřicích, jako Diaion® HP-20 (Mitsubishi Casei Corp. Tokyo), na Amberlite® XAD 7 (Rohm and Haas, USA), on Amberchrom® CG (Toso Haas, Philadelphia, USA) nebo na podobných pryskyřicích. Separaci lze provádět v širokém rozmezí pH. Výhodně toto rozmezí pH činí 1 až 9, výhodněji činí 2 až 8. Vhodné jsou též četné nosiče pro chromatografií s reverzní fází, například RPg a RPIg, které byly publikovány ve spojení s vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC). Další z možností purifikace sloučeniny podle vynálezu spočívá v použití tzv. nosičů pro chromatografií s normální fází, jako jsou silikagel nebo A12O3 (oxid hlinitý) či jiné, způsoby o sobě známými. K tomuto účelu jsou vhodné mnohé eluenty, jako jsou dichlormethan, chloroform, methanol, ethylacetát, aceton, petrolether nebo jejich kombinace. Hodnotu pH lze upravovat například přidáním 40 triethylaminu.
Alternativním způsobem izolace sloučeniny zvané amycomycin je použití molekulárních sít, jako jsou Fractogel® TSK HW^IO, Sephadex® LH-20 a jiné, způsoby o sobě známými. Dále je také možné získat sloučeninu zvanou amycomycin ze surového materiálu krystalizací. K tomu jsou 45 vhodná například organická rozpouštědla a jejich směsi, bezvodá nebo s přídavkem vody.
Další způsob izolace a purifikace sloučeniny podle předkládaného vynálezu spočívá v použití aniontových měničů, výhodně v rozmezí pH činících 7 až 10, a kationtových měničů, výhodně v rozmezí pH činícím od 3 do 7. Obzvláště vhodné k tomuto účelu je použití pufrovacích roz50 toků, k nimž se přidá určité množství organického rozpouštědla.
Dalším možným způsobem purifikace je protisměrná chromatografie s použitím dvoufázových eluačních systémů, zhotovených ze dvou nebo více rozpouštědel, jako jsou voda, methanol, ethanol, butanol, izopropanol, aceton, dichlormethan, ethylacetát nebo petrolehter.
-3 CZ 294370 B6
Sloučeninu zvanou amycomycin nebo její chemické deriváty lze přeměnit na odpovídající farmakologicky přijatelné soli způsoby odborníkovi v oboru známými.
Farmakologicky přijatelnými solemi sloučenin podle vynálezu jsou anorganické soli nebo orga5 nické soli, jako například ty popsané v Remingtonů Pharmaceutical Sciences (17. vydání, str., 1418, 1985). Možnými solemi jsou soli alkalických kovů, amoniové soli, soli kovů alkalických zemin, soli s fyziologicky přijatelnými aminy a soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina maleinová a kyselina fumarová.
Odvoditelnými chemickými ekvivalenty sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny s drobnými chemickými odlišnostmi, které však mají vhodné nebo podobné účinky, nebo sloučeniny, které lze lehce přeměnit na sloučeniny podle vynálezu. Příklady odvoditelných ekvivalentů jsou estery, ethery, aminoderiváty, komplexy nebo adukty sloučenin podle vynálezu nebo 15 se sloučeninami podle vynálezu.
Ethery lze připravit například reakcí amycomycinu s karboxylovými kyselinami v přítomnosti činidel, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), nebo podrobením této sloučeniny působení acylačního činidla, jako je chlorid kyseliny.
Ethery lze z amycomycinu připravit například reakcí s alkylačními činidly za bazických podmínek.
Další způsoby přípravy esterů a etherů jsou popsány v literatuře, například v Ascanced Organic 25 Synthesis, 4. vydání. J. March, John Wiley & Sons., 1992.
Chemickými ekvivalenty mohou být stabilní komplexy s ionty kovů, např. přechodných kovů jako jsou La3+, Sm3+, Eu3+, Gd3+, které jsou typické pro deriváty kyseliny tetramové a lze je připravit způsoby popsanými v literatuře (K. Tanaka a kol., Chem. Pharm. Bull, 1979, 27, 1901, 30 K. Matsuo, Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 2494).
Dvojné vazby bočních alkylových řetězců lze redukovat způsoby, které jsou popsány v literatuře, například v P.N. Rylander, „Hydrogenation Methods“, Academie Press, New York, 1985, kapitola 2, neboje lze hydrohalogenovat způsoby popsanými v H. O. House, „Modem Synthetic 35 Reactions“, W.A. Benjymin, lne., New York, 1972, str. 446 až 452. Hydroxylované deriváty lze připravovat reakcí dvojných vazeb s činidly jako je OSO4, jak je popsáno v literatuře, např. vChem. Rev. 1980, 80, 187.
Deriváty lze vytvořit také konverzí dvojných vazeb na epoxidy pomocí oxidace, např. m-chlor40 peroxybenzoovou kyselinou (MCPBA), jak je popsáno v Advanced Organic Synthesis, 4. vydání.
J. March, John & Sons., 1992.
Fyzikálně-chemické a rovněž tak spektroskopické charakteristiky sloučeniny zvané amycomycin podle předkládaného vynálezu jsou následující:
Vzhled: bezbarvá pevná látka, rozpustná v methanolu, dimethylsulfoxidu (DMSO), pyridinu.
Molekulový vzorec: C65Hii5NOi8.
HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie):
Sloupec: Purospher Star RP.18e (Měrek), 55x4 mm, 3 pm.
Eluent: CH3CN/0,01 % H3PO4 (85%).
-4CZ 294370 B6
Gradient:
Čas (min)
0,00
3,00
5,00
6,00
10,00 % CH3Cn
5,0
95,0
95,0
5,0
5,0
Tok: 2 ml/min
Teplota: 40 °C
Detekce: 210 nm, 254, 280, 320, 380. tR: 2,67 min.
Molekulová hmotnost: 1198,64.
Hmotová spektrometrie (HR-FAB-MS): 1220, 801187 [M+Na]+ *H- a 13C-NMR: viz tabulka 1
UV/VIS (viditelné světlo):
methanol (MeOH), max(log) = 229 nm (3,29), 281 (3,16).
Tabulka 1
Chemický posun amycomycinu v deuteromethanolu (MeOD) při 300 K
| Ή | l3C | |
| 1 | 0,86 | 14,76 |
| 2 | 0,97 | 20,83 |
| 3 | 1,89 | 31,20 |
| 4 | 3,41 | 82,20 |
| 5 | 1,70 | 39,55 |
| 6 | 0,77 | 13,63 |
| 7 | 3,54 | 80,19 |
| 8 | 1,65 | 36,32 |
| 9 | 0,86 | 12,71 |
| 10 | 1,43 | 31,20 |
| 11 | 1,44 | 36,46 |
| 12 | 3,75 | 71,98 |
| 13 | 1,62/1,54 | 44,79 |
| 14 | 3,74 | 72,22 |
| 15 | 1,58/1,37 | 36,46 |
| 16 | 1,63/1,14 | 29,27 |
| 17 | 1,51 | 40,69 |
| 18 | 0,90 | 15,70 |
| 19 | 3,70 | 72,90 |
| 27 | 1,51/1,46 | 42,12 |
| 28 | 4,07 | 66,31 |
| 29 | 1,52 | 42,12 |
| 30 | 3,80 | 72,54 |
| 31 | 4,33 | 73,26 |
| 32 | 6,62 | 142,18 |
-5CZ 294370 B6
| 33 | - | 138,47 |
| 34 | 1,83 | 12,75 |
| 35 | - | 206,04 |
| 36 | 4,21 | 41,00 |
| 37 | 1,14 | 17,77 |
| 38 | 5,36 | 128,37 |
| 39 | — | 138,72 |
| 40 | 1,69 | 12,75 |
| 41 | 3,98 | 80,54 |
| 42 | 1,64 | 41,25 |
| 43 | 0,88 | 8,02 |
| 44 | 3,59 | 73,88 |
| 45 | 1,49 | 36,46 |
| 46 | 1,62/1,32 | 23,50 |
| 47 | 1,55/1,32 | 23,50 |
| 48 | 3,80 | 75,09 |
| 49 | 1,74 | 42,71 |
| 50 | 0,77 | 11,92 |
| 51 | 3,41 | 77,87 |
| 52 | 1,61 | 36,46 |
| 53 | 0,86 | 12,75 |
| 54 | 1,55/1,32 | 31,37 |
| 55 | 1,61/1,144 | 36,46 |
| 56 | 3,77 | 71,83 |
| 57 | 1,67 | 44,53 |
| 58 | 3,92 | 71,12 |
| 59 | 2,30 | 37,54 |
| 60 | 5,84 (b) | -131,7 (c) |
| 61 | - | (c) |
| 62 | 1,82 | 13,81 |
| 63 | - | (c) |
| 64 | - | (c) |
| 65 | 3,24 (b) | 27,91 |
| 66 | - | (c) |
| 67 | - | (c) |
| 68 | - | (c) |
| 69 | 5,50 (b) | ~H9,3 (c) |
| 70 | 3,09 | 26,52 |
| 71 | 1,10 | 24,31 |
| 72 | 1,10 | 24,31 |
b) široké signály
c) Tyto signály nejsou viditelné. C60 a C69 lze určit pouze spektrem HMQC.
Amycomycin vykazuje mimořádné antibakteriální účinky, zejména vůči grampozitivním bakteriím jako jsou, například, stafylokoky a enterokoky. Minimální inhibiční koncentrace amycomycinu vůči širokému spektru bakterií jsou uvedeny v tabulce 2 níže. U těchto kmenů se zejména v poslední době stále více ukazuje, že jsou kmeny problematickými, tj. že jsou mikroorganismy, ío které se staly rezistentními vůči existujícím antibiotikům. Lepší účinky sloučeniny podle vynálezu v porovnání s jinými antibiotiky ukazuje například inhibice kmenů rezistentních vůči vankomycinu ateicoplaninu, jako jsou například E. faecalis, E. Faecium nebo E. gallinarium.
-6CZ 294370 B6
Tabulka 2
Minimální inhibiční koncentrace (mg/1) (mikrodiluční test)
| Grampozitivní kmeny | Kód | Amycomycin | Vancomycin | |
| S. aureus | 0,UH3T | oxy S ery S | 0,08 | 0,3 |
| S. aureus | 011HT18 | ATCC13709 Smith | 0,08 | 0,3 |
| S. epidermidis | 012G020 | oxa S ery S tet R | 0,3 | 0,6 |
| S. aureus | 011HT1 | nov R | <=0,04 | 0,08 |
| S. aureus | 011DU5 | nov R tet R | 0,08 | 0,15 |
| S. aureus | 011CB20 | oxa R ery Rc tet R | 0,08 | 0,15 |
| S. aureus | 011GO71 | ofl S oxa R ery S tet R | 0,15 | 0,6 |
| S. aureus | 0,llGO64 | ofl R oxa R ery Rc tet R | 0,3 | 1,2 |
| S. epidermidis | 012GO42 | oxa R | 0,3 | 1,2 |
| Staph. coag. négative | 012HT5 | ofl R oxa R tet R | 0,15 | 0,6 |
| S. aureus | 011GR91 | pri R oxa R ery R nov R | 1,2 | 1,2 |
| S. pyogenes | 02A1SH1 | van S ery Rc | 0,3 | 0,15 |
| S. pyogenes | 02 A UJCI | van S ery S | 0,6 | 0,15 |
| S. pyogenes | 02A1FI6 | ery R | 0,6 | 0,08 |
| Strepto gr. G | 02GOCB2 | tet R rif R nov R | 0,6 | 0,15 |
| S. pneumoniae | 030B12 | ery R | 0,15 | 0,15 |
| S. mileri | 02milGR12 | ery S van S | 1,2 | 0,3 |
| S. mitis | 02mitGR16 | ery Ri Van S | 1,2 | 0,3 |
| E. faecium | 02D3AP9 | nov S van R ery S tei R | 0,6 | >40 |
| E. aucium | 02D3HT12 | tei R van R ery R tet R | 0,6 | >40 |
| E. faecium | 02D3IP2 | tei R van R ery R tet R | ND | >40 |
| E. faecium | 02D3HM3 | nov S van A ery R tei R | 1,2 | >40 |
| E. gallinarium | 02D0HM8 | van C tet R ery S | 1,2 | >40 |
| E. faecalis | 02D2HM9 | nov R van B ery R tei S | 2,5 | >40 |
| E. faecalis | 02D2UC5 | ATCC 29212 nov R | 2,5 | 2,5 |
| E. faecalis | 02D2DU18 | tet R nov R | 1,2 | 0,3 |
| E. faecalis | 02D2HT10 | nov R van S tet R | 1,2 | 0,6 |
| Gramnegativní kmeny | Kód | |||
| E. coli | DB10 2501P5 | ery S fuc S nov S | ND | >40 |
| P. auruginosa | 1771 391HT2 | >40 | >40 | |
| P. auruginosa | 1771m | mutant perméable | >40 | >40 |
391HT3
Amycomycin a jeho farmaceuticky přijatelné soli a deriváty lze podávat zvířatům, výhodně savcům, a zejména lidem jako farmaceutika jako taková, ve směsích s jinými léčivy, a ve formě farmaceutických kompozic, které umožňuje parenterální nebo jiné způsoby podávání. Proto se 10 předkládaný vynález také týká amycomycinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí a derivátů pro použití jako léčiva, a použití amycomycinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí a derivátů k přípravě léčiv s antibakteriálními účinky. Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických kompozic, obsahujících účinné množství amycomycinu nebo/a jedné či více jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo/a jeho derivátů, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Amycomycin lze podávat enterálně (orální cestou), parenterálně (intravenózně nebo intramuskulámě), rektálně či lokálně (topicky). Farmaceutické kompozice obsahující amycomycin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho derivát s dalšími farmaceuticky účinnými látkami lze připravit smícháním účinných sloučenin s jednou nebo více farmakologicky tolerovanými pomocnými látkami nebo/a excipienty, a poté převedením směsi do vhodné farmaceutické formy vhodné pro podávání, jako jsou roztoky, prášky (tablety, kapsle včetně mikrokapslí), masti (krémy nebo gely), liposomové přípravky, lipidové komplexy, koloidní disperze nebo čípky.
Možnými pomocnými látkami nebo/a excipienty pro přípravky tohoto typu jsou obvyklá farmaceutická, kapalná nebo pevná plnidla a extendery, rozpouštědla, emulzifíkátory, lubrikanty, činidla upravující chuť, barviva nebo/a pufrovací látky.
Jak je obvyklé, konkrétní galenický přípravek a konkrétní způsob podávání a rovněž tak konkrétní rozmezí dávek, které jsou vhodné v určitém případě, závisí na druhu, který má být léčen, a na studiu dotyčného stavu nebo onemocnění, a lze optimalizovat způsoby v oboru známými. Jako příklad může být vhodná dávka pohybující se v rozmezí 0,001 až 10 mg, výhodně 0,1 až 5 mg, výhodněji 1,0 mg, na tělesnou hmotnost činící přibližně 75 kg. Dávka by měla být dostatečná alespoň k dosažení požadovaného účinku.
Následující příklady provedení předkládaného vynálezu slouží pro ilustraci vynálezu, a v žádném případě nikterak neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava očkovacího materiálu
100 ml živného roztoku (4 g/1 kvasnicového extraktu, 15 g/1 rozpustného škrobu, 1 g/1 K2HPO4, 0,5 g/1 MgSO4 x 7 H2O, doplněné vodou na 1000 ml, pH 7,0 před sterilizací) ve sterilní 300 ml Erlenmeyerově baňce se inokuluje kmenem Amycolatopsis sp. (DSM 12216) a poté inkubuje po dobu 5 dní při 28 °C a na rotačním protřepávadle při 180 otáčkách za minutu. Následně se 1,5 ml této kultury rozředí 1,5 ml 99% glycerinu a uchovává se při 20 °C.
Příklad 2
Příprava kultura nebo předkultury Amycolatopsis sp., ST101170 (DSM 12216) v Erlenmeyerových baňkách
Sterilní Erlenmeyerova baňka, obsahující 100 ml následujícího živného prostředí: 10 g/1 roztoku škrobu, 10 g/1 glukózy, 10g/l 99% glycerinu, 2,5 g/1 kukuřičného výluhu, 5 g/1 peptonu, 2 g/1 kvasnicového extraktu, 1 g/1 NaCl a 3 g/1 CaCO3, se inokuluje kličkou s narostlou kulturou (stejný živný roztok, avšak s 2 % aragu) nebo 1 ml glycerinové kultury (viz příklad 1), a poté se inkubuje na protřepávadle při 180 otáčkách za minutu a 28 °C. Maximální tvorby sloučeniny zvané amycomycin se dosáhne po 72 hodinách.
Submerzní kultura stará 72 hodin (připravená podle způsobu popsané pro protřepávané kultury, příklad 1, avšak s následujícím prostředím: 15 g/1 glukózy, 15 g/1 sójové moučky, 3 g/1 CaCO3 a 5 g/1 NaCl, pH 7,5) postačuje k inokulaci 10 a 2001 fermentačních nádob při inokulačním množství činícím 10%.
-8CZ 294370 B6
Příklad 3
Příprava sloučeniny zvané amycomycin
Ve 2001 fermentační nádobě se spustí fermentace s následujícími parametry:
| Živné prostředí: | 10 g/1 škrobu 10 g/1 glukózy 10 g/1 99% glycerinu 2,5 g/1 kukuřičného výluhu 5 g/1 peptonu 2 g/1 kvasnicového extraktu 7 g/1 NaCl 3 g/1 CaCO3 pH 7,2 (před sterilizací) |
| Inokulum: | 10 % objemu fermentační nádoby |
| Inkubační doba: | 60 až 80 hodin |
| Inkubační teplota: | 28 °C |
| Protřepávání: | 50 otáček za minutu |
| Provzdušňování: | 150 1/min |
Přidáním 1 až 2 ml ethanolového polyolového roztoku lze omezit tvoření pěny. Maximální tvorby se dosáhne po 69 hodinách.
Příklad 4
Izolace sloučeniny zvané amycomycin
200 ml roztoku kultury získaného v příkladu 3 se odstřeďuje a mycelium se zcela extrahuje pomocí methanolu. Methanolový extrakt se poté koncentruje na poměr činící přibližně 1 ku 10 a získá se bezbarvý precipitát, který se vyfiltruje. Tato procedura se opakuje, dokud lze látku zvanou amycomycin detekovat ve filtrátu (HPLC). Zůstatek se suší mrazením a následně purifikuje pomocí HPLC:
| 1. Sloupec: | Fractogel® TSK-HW 40 (4 1, 500x100 mm) |
| Eluent: | methanol |
| Rychlost toku: | 20 ml/min |
| Detekce: | 204 až 236 nm |
Frakce obohacené amycomycinem eluují po 125 minutách. Frakce se spojí na základě HPLC (za podmínek uvedených výše). Spojené účinné frakce s požadovanou sloučeninou se koncentrují ve vakuu a suší mrazením.
| 2. Sloupec: | Fractogel® TSK-HW 40 (1 L, 500x50 mm) |
| Eluent: | methanol |
| Rychlost toku: | 5 ml/min |
| Detekce: | 204 až 236 nm |
Účinná složka zvaná amycomycin se eluuje po 112 minutách.
Z 200 1 fermentačního bujónu lze podle výše uvedených způsobů získat 110 mg amycomycinu.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a ethery, ve všech jejich stereoizomerních atautomerních formách.
- 2. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se kultivuje mikroorganismus Amycolatopsis species, ST101170, DSM 12216, za aerobních podmínek v živném prostředí, obsahujícím zdroje uhlíku a dusíku, a sloučenina se následně izoluje a purifikuje.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se výsledná sloučenina dále přemění na farmakologicky tolerovatelnou sůl, ester nebo ether.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo ether pro použití jako léčivo.
- 5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 6. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo ether pro použití jako antibiotikum.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99124456A EP1106604A1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021891A3 CZ20021891A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ294370B6 true CZ294370B6 (cs) | 2004-12-15 |
Family
ID=8239554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021891A CZ294370B6 (cs) | 1999-12-08 | 2000-11-25 | Amycomycin, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahují |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6642391B2 (cs) |
| EP (2) | EP1106604A1 (cs) |
| JP (1) | JP4750993B2 (cs) |
| KR (1) | KR100728514B1 (cs) |
| CN (1) | CN1217929C (cs) |
| AT (1) | ATE298744T1 (cs) |
| AU (1) | AU781398B2 (cs) |
| BR (1) | BR0016223A (cs) |
| CA (1) | CA2393518C (cs) |
| CZ (1) | CZ294370B6 (cs) |
| DE (1) | DE60021109T2 (cs) |
| DK (1) | DK1237866T3 (cs) |
| EE (1) | EE05219B1 (cs) |
| ES (1) | ES2243332T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020497B1 (cs) |
| HU (1) | HU225194B1 (cs) |
| IL (2) | IL149904A0 (cs) |
| ME (1) | MEP28508A (cs) |
| NO (1) | NO322565B1 (cs) |
| PL (1) | PL201809B1 (cs) |
| PT (1) | PT1237866E (cs) |
| RS (1) | RS50288B (cs) |
| RU (1) | RU2261916C2 (cs) |
| SI (1) | SI1237866T1 (cs) |
| SK (1) | SK286776B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001042210A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204420B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2392325C2 (ru) * | 2008-05-07 | 2010-06-20 | Государственное учреждение научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе РАМН (ГУ НИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН) | Штамм amycolatopsis fructiferi subsp. ristomycini - продуцент антибиотика ристомицина |
| CN102417919B (zh) * | 2011-09-02 | 2017-05-24 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种发酵法生产高纯度替考拉宁的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8700513D0 (en) * | 1987-01-09 | 1987-02-11 | Pfizer Ltd | Antibiotics produced by fermentation |
| CA2016382A1 (en) * | 1989-05-12 | 1990-11-12 | Marvin M. Hoehn | A59770 antibiotics |
| JPH05163289A (ja) * | 1991-08-27 | 1993-06-29 | Microbial Chem Res Found | 新規な免疫抑制物質、ｍｉ７１０−５１ｆ６物質およびその製造法 |
| JPH05286990A (ja) * | 1992-04-08 | 1993-11-02 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規マクロライド抗生物質および微生物変換を利用したマクロライド抗生物質の製造法 |
| JP3107455B2 (ja) * | 1992-05-08 | 2000-11-06 | 財団法人微生物化学研究会 | 新規抗生物質ｍｉ４８１−４２ｆ４−ａ及びその製造方法 |
| JPH05317068A (ja) * | 1992-05-14 | 1993-12-03 | Kaiyo Bio Technol Kenkyusho:Kk | 抗生物質マグネシジンの一成分の選択的製造法 |
| JPH0733736A (ja) * | 1993-07-26 | 1995-02-03 | Microbial Chem Res Found | 新規抗生物質アジセマイシンｂおよびその製造方法 |
| JPH09157266A (ja) * | 1995-12-04 | 1997-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規抗生物質エポキシキノマイシンａおよびｂとその製造法 |
| EP0816539A1 (de) | 1996-07-05 | 1998-01-07 | Maschinenfabrik Rieter Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Produktionssteuerung an einer Karde |
| JPH1045738A (ja) * | 1996-07-29 | 1998-02-17 | Microbial Chem Res Found | 抗生物質エポキシキノマイシンｃおよびｄとその製造法ならびに抗リウマチ剤 |
| JPH10114777A (ja) * | 1996-10-09 | 1998-05-06 | Microbial Chem Res Found | 抗生物質スピロキシマイシンとその製造法 |
-
1999
- 1999-12-08 EP EP99124456A patent/EP1106604A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-25 BR BR0016223-0A patent/BR0016223A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-25 HR HR20020497A patent/HRP20020497B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 RU RU2002118116/13A patent/RU2261916C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 AU AU20019/01A patent/AU781398B2/en not_active Ceased
- 2000-11-25 HU HU0203593A patent/HU225194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 WO PCT/EP2000/011752 patent/WO2001042210A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-25 AT AT00983165T patent/ATE298744T1/de active
- 2000-11-25 DE DE60021109T patent/DE60021109T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 IL IL14990400A patent/IL149904A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-25 ES ES00983165T patent/ES2243332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 CN CN008135207A patent/CN1217929C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-25 PT PT00983165T patent/PT1237866E/pt unknown
- 2000-11-25 KR KR1020027007292A patent/KR100728514B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-25 DK DK00983165T patent/DK1237866T3/da active
- 2000-11-25 ME MEP-285/08A patent/MEP28508A/xx unknown
- 2000-11-25 JP JP2001543511A patent/JP4750993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-25 CA CA002393518A patent/CA2393518C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-25 EP EP00983165A patent/EP1237866B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 EE EEP200200280A patent/EE05219B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 CZ CZ20021891A patent/CZ294370B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 RS YUP-131/02A patent/RS50288B/sr unknown
- 2000-11-25 SI SI200030729T patent/SI1237866T1/xx unknown
- 2000-11-25 PL PL355627A patent/PL201809B1/pl unknown
- 2000-11-25 SK SK787-2002A patent/SK286776B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-07 US US09/730,844 patent/US6642391B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-29 IL IL149904A patent/IL149904A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 ZA ZA200204420A patent/ZA200204420B/xx unknown
- 2002-06-05 NO NO20022654A patent/NO322565B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ509306A (en) | Nocathiacin antibiotics | |
| EP1129208B1 (en) | Vancoresmycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical | |
| CZ294370B6 (cs) | Amycomycin, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahují | |
| KR100221687B1 (ko) | 항생제 발히마이신, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 | |
| KR19980018741A (ko) | 폴리엔 항생제 3874 H 1 내지 H6, 이의 제조방법 및 용도 (Polyene antibiotics, 3874 H1 to H6, processes for their preparation and use) | |
| KR20060110873A (ko) | 2-페닐벤조푸란 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| EP0818464B1 (en) | Methylsulfomycin l, a process for its production and its use | |
| US5891851A (en) | Antibiotic, feglymycin, processes for its preparation and its use | |
| US6500936B2 (en) | Pluraflavins and derivatives thereof, process for their preparation and use thereof | |
| HK1048998B (en) | Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20171125 |