PL201809B1 - Amykomycyna, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie jeko środka farmaceutycznego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca amykomycynę - Google Patents
Amykomycyna, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie jeko środka farmaceutycznego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca amykomycynęInfo
- Publication number
- PL201809B1 PL201809B1 PL355627A PL35562700A PL201809B1 PL 201809 B1 PL201809 B1 PL 201809B1 PL 355627 A PL355627 A PL 355627A PL 35562700 A PL35562700 A PL 35562700A PL 201809 B1 PL201809 B1 PL 201809B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amycomycin
- compound
- pharmaceutically acceptable
- liter
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- VNFAKMBHDHVYLZ-HSTNYJNZSA-N (3E,5Z)-1-methyl-5-(2-methylpropylidene)-3-[(2E,20E,24E)-1,5,7,11,13,17,19,26,27,29,31,35,37,41,43-pentadecahydroxy-2,10,12,18,20,22,24,32,40,42,44-undecamethyl-23-oxopentatetraconta-2,20,24-trienylidene]pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)\C=C1/N(C)C(=O)\C(=C(\O)/C(/C)=C/CC(O)CC(O)CCC(C)C(O)C(C)C(O)CCCC(O)C(C)C(O)C(\C)=C\C(C)C(=O)C(\C)=C\C(O)C(O)CC(O)CC(O)C(C)CCC(O)CC(O)CCC(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C)C1=O VNFAKMBHDHVYLZ-HSTNYJNZSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 241000187643 Amycolatopsis Species 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 8
- 241001522168 Amycolatopsis sp. Species 0.000 abstract description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 amycomycin compound Chemical class 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 5
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 5
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 4
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 4
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical group OC1=CC(=O)NC1 RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000037942 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 2
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- 244000066764 Ailanthus triphysa Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 239000012541 Fractogel® Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 244000299507 Gossypium hirsutum Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004185 countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N dichloromethanol Chemical compound OC(Cl)Cl GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical class CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- AGPXPIZWMMLJPG-UHFFFAOYSA-N methylsulfomycin I Natural products COC1NC(=O)c2nc(oc2C)C(=C/C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)c3csc(n3)c4ccc(nc4c5nc(oc5C)C(=C)NC(=O)C(=C)NC(=O)c6nc(oc6C)C(=C/C)NC(=O)c7csc1n7)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)N)C(C)O AGPXPIZWMMLJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028444 methylsulfomycin I Proteins 0.000 description 1
- AGPXPIZWMMLJPG-QJBUXTFLSA-N methylsulfomycin i Chemical compound N([C@H](C=1SC=C(N=1)C(=O)NC(/C1=NC(=C(O1)C)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C1=NC(=C(O1)C)C1=NC(=CC=C11)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(N)=O)=C\C)OC)C(=O)C(=C(O2)C)N=C2\C(=C/C(C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)C2=CSC1=N2 AGPXPIZWMMLJPG-QJBUXTFLSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940066779 peptones Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest amykomycyna o wzorze podanym powy zej i jej farmaceutycz- nie dopuszczalne sole, sposób jej wytwarzania przez hodowanie mikroorganizmu Amycola- topsis sp. ST101170 (DSM 12216) oraz zasto- sowanie jako srodek farmaceutyczny, zw lasz- cza jako antybiotyk. Przedmiotem wynalazku jest równie z kompozycja farmaceutyczna za- wierajaca amykomycyn e. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest amykomycyna, którą można otrzymywać drogą hodowania mikroorganizmu Amycolatopsis sp., ST101170 (DSM 12216), oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole. Wynalazek obejmuje ponadto sposób wytwarzania amykomycyny, zastosowanie amykomycyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako środków farmaceutycznych, zwłaszcza ich zastosowanie jako antybiotyków, oraz kompozycję farmaceutyczną zawierającą amykomycynę albo jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wiadomo, że zakażenia odpornym na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA) występują w duż ym stopniu w licznych stanach zakaźnych, takich jak rany i oparzenia. Wankomycyna i teikoplanina, należące do klasy glikopeptydów, s ą jedynymi dwoma antybiotykami stosowanymi klinicznie do leczenia infekcji MRSA. Jednakże w związku z tym, że ostatnio powstają szczepy odporne na wankomycynę i teikoplaninę, stwierdza się, że infekcje te stają się groźne i zgubne. Rozpoczęto więc intensywne poszukiwania strukturalnie różnej klasy związków działających przeciwko tym szczepom odpornym na wankomycynę i teikoplaninę.
Opisano na przykład wcześniej (EP-A-0818539, zgłoszenie 11 lipca 1996) metylosulfomycynę I, cykliczny tiopeptyd, jako antybiotyk działający przeciwko szczepom odpornym na wankomycynę i teikoplaninę.
Stwierdzono, że nowy związek o nazwie amykomycyna wykazuje działanie antybiotyczne.
I tak przedmiotem wynalazku jest amykomycyna stanowi ą ca zwią zek o wzorze
oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Amykomycyna zawiera charakterystyczne ugrupowanie kwasu tetramowego z wysoko utlenionym łańcuchem bocznym C45. Związek ten ma wzór cząsteczkowy C65H115NO18.
Wynalazek obejmuje ponadto sposób wytwarzania amykomycyny z Amycolatopsis species ST101170, jego mutantów i wariantów, w warunkach tlenowych w pożywce zawierającej jedno lub więcej źródło węgla i jedno lub więcej źródło azotu i ewentualnie odżywcze nieorganiczne sole i/lub pierwiastki śladowe, po czym wyodrębnia się ten związek i oczyszcza.
Mikroorganizm ST101170 należy do rzędu Actinomycetales, rodzaj Amycolatopsis i został zdeponowany 4 czerwca 1998 w niemieckiej kolekcji mikroorganizmów i kultur komórkowych (DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH), Braunschweig, Niemcy i otrzymał numer zgłoszenia DSM nr 12216.
Mutanty i warianty mikroorganizmu ST101170 mogą być również zdolne do wytwarzania związku według wynalazku. Mutanty takie można wytwarzać w znany sposób za pomocą metod fizycznych, na przykład przez napromieniowanie, na przykład promieniami ultrafioletowymi albo promieniami X, albo za pomocą chemicznych mutagenów, takich jak sulfonian etylometylowy (EMS), 2-hydroksy-4-metoksy-benzofenon (MOB) albo N-metylo-N'-nitro-N-nitrozoguanidyna (MNNG).
Badania przesiewowe dla odpowiednich mutantów i wariantów, które mogą wytwarzać związek według wynalazku, można potwierdzić przez oznaczanie działania biologicznego związków czynnych zgromadzonych w hodowli bulionowej, na przykład drogą testowania działania przeciwbakteryjnego, zwłaszcza przeciwko szczepom odpornym na wankomycynę (patrz tabela 2 poniżej).
PL 201 809 B1
Korzystnymi źródłami węgla odpowiednimi dla fermentacji tlenowej są zdolne do przyswajania węglowodany i alkohole cukrowe, takie jak glukoza, laktoza lub D-mannit, jak również zawierające węglowodany produkty naturalne, takie jak wyciąg ze słodu. Odpowiednimi źródłami azotu są na przykład aminokwasy, peptydy i białka, włącznie z produktami ich degradacji, takimi jak peptony lub tryptony, wyciąg mięsny, podstawowe nasiona, na przykład kukurydzy, białej fasoli, soi lub bawełny, pozostałości destylacyjne z produkcji alkoholu, mączka mięsna i wyciągi z drożdży, lecz także sole amonowe i azotany. Odpowiednimi solami nieorganicznymi, które może zawierać pożywka płynna, są na przykład chlorki, węglany, siarczany lub fosforany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jony cynku, kobaltu lub manganu.
Amykomycynę wytwarza się korzystnie na przykład w pożywce zawierającej około 0,5-5% skrobi (rozpuszczalnej), korzystnie 1-2%, około 0,5-5% glukozy, korzystnie 1-3%, około 0,5-5% gliceryny, korzystnie 1-2%, około 0,1-0,5% wyciągu namokowego kukurydzy, korzystnie 0,2-0,3%, około 0,2-1% peptonu, korzystnie 0,4-0,6%, około 0,1-0,5% wyciągu z drożdży, korzystnie 0,2-0,4%, około 0,05-0,2% chlorku sodu, korzystnie 0,1-0,2% i około 0,1-0,5% CaCO3, korzystnie 0,2-0,3%. Ilości te odnoszą się do wagi całej pożywki.
Hodowanie ST101170 prowadzi się w warunkach tlenowych, na przykład jako fermentację wgłębną z wytrząsaniem lub mieszaniem w kolbach wstrząsanych lub fermentorach laboratoryjnych, ewentualnie z wprowadzaniem powietrza lub tlenu. Hodowlę drogą fermentacji można prowadzić na przykład w sterylnych kolbach o szerokich szyjkach albo w kolbach okrągłodennych o różnych objętościach, w szklanych fermentorach lub w zbiornikach stalowych V2A.
Hodowlę ST101170 można prowadzić w temperaturze od około 20 do około 35°C, korzystnie od około 25 do około 30°C i przy wartości pH 4-10, korzystnie 6-8. W tych warunkach mikroorganizm hoduje się na ogół w ciągu 20-200 godzin, korzystnie 24-150 godzin.
Hodowlę prowadzi się korzystnie w kilku etapach. Najpierw można wytwarzać jedną lub więcej hodowli wstępnych w pożywce płynnej. Hodowlę główną, faktyczną pożywkę produkcyjną poddaje się następnie inokulacji za pomocą hodowli wstępnej, na przykład w stosunku objętościowym 1:10. Hodowlę wstępną uzyskuje się na przykład drogą inokulacji pożywki za pomocą grzybni zarodnikującej i pozostawia się do wzrostu w cią gu okoł o 20 do okoł o 120 godzin, korzystnie 24-90 godzin. Zarodnikującą grzybnię można otrzymywać na przykład przez pozostawianie mikroorganizmu do wzrastania w ciągu około 1 do około 40 dni, korzystnie 5-12 dni, w stałej lub płynnej pożywce, takiej jak agar drożdżowo-słodowy albo agar z dekstrozą ziemniaczaną.
Przebieg fermentacji i tworzenie się amykomycyny można monitorować metodami znanymi fachowcom, takimi jak pomiar aktywności biologicznej hodowli bulionowej w biotestach albo za pomocą metod chromatograficznych, takich jak chromatografia cienkowarstwowa (DDC) albo ciśnieniowa chromatografia cieczowa (HPLC).
Związek amykomycyna jest obecny w przesączu hodowlanym jak i w grzybni. Zazwyczaj jednak ilość zasadnicza występuje w grzybni. Związek ten można wyodrębniać, stosując znane techniki oddzielania. I tak związek ten można wyodrębniać z przesączu hodowlanego na przykład za pomocą sączenia lub odwirowania. Przesącz można poddawać ekstrakcji rozpuszczalnikiem niemieszającym się z wodą, takim jak 1-butanol, octan etylu, chloroform, dichlorometan i tym podobne, korzystnie butanol lub octan etylu.
Substancję czynną można też wyodrębniać z grzybni drogą ekstrakcji za pomocą rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, takiego jak metanol, aceton, acetonitryl, n-propanol albo izopropanol, korzystnie metanol lub aceton, albo za pomocą rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą, takiego jak tbutanol, octan etylu, chloroform, dichlorometanol i tym podobne, korzystnie butanol lub octan etylu.
Ekstrakcję przesączu hodowlanego można prowadzić w szerokim zakresie pH. Korzystnie jednak ekstrakcję prowadzi się w środowisku obojętnym lub słabo kwaśnym, zwłaszcza przy wartości pH 4-9. Wyciąg organiczny można zatężać w próżni i suszyć, otrzymując surową substancję czynną.
Wyodrębnianie lub oczyszczanie związku amykomycyny można prowadzić w znany sposób, biorąc pod uwagę chemiczne, fizyczne i biologiczne właściwości naturalnego związku.
Jedną z metod wyodrębniania amykomycyny zgodnie z wynalazkiem jest rozdzielanie w roztworze w znany sposób.
Innym sposobem oczyszczania amykomycyny jest chromatografia na żywicach adsorpcyjnych, takich jak Diaion® HP-20 (Mitsubishi Casei Corp., Tokio), Amberlite® XAD 7 (Rohm and Haas, USA), Amberchrom® CG; (Toso Haas, Filadelfia, USA) albo na podobnych żywicach. Rozdzielanie można prowadzić przy szerokim zakresie pH. Korzystnie wartość pH wynosi 1-9, zwłaszcza 2-8. Odpowiednie
PL 201 809 B1 są również liczne podłoża z odwróconą fazą, na przykład RP8 i RP18, takie jak ogólnie publikowane w związku z ciśnieniową chromatografią cieczową (HPLC). Dalszą możliwością oczyszczania związku według wynalazku jest stosowanie tak zwanych normalno-fazowych podłoży chromatograficznych, takich jak żel krzemionkowy albo Al2O3 (tlenek glinu) albo inne, w znany sposób. Można tu stosować wiele eluentów, takich jak dichlorometan, chloroform, metanol, octan etylu, aceton, eter naftowy lub ich kombinacje. Wartość pH można zmieniać, na przykład przez dodawanie trietyloaminy.
Inny sposób wyodrębniania związku amykomycyny polega na stosowaniu sit molekularnych, takich jak Fractogel® TSK HW-40, Sephadex®; LH-20 i inne, w znany sposób. Można też wyodrębniać związek amykomycynę z produktu surowego drogą krystalizacji. Stosuje się tu na przykład rozpuszczalniki organiczne i ich mieszaniny, bezwodne albo z dodatkiem wody.
Dalszym sposobem wyodrębniania i oczyszczania związku według wynalazku jest stosowanie wymieniaczy anionowych, korzystnie w zakresie pH 7-10 i wymieniaczy kationowych, korzystnie w zakresie pH 3-7. Szczególnie korzystnie stosuje się do tego celu roztwory buforowe, do których dodaje się pewną ilość rozpuszczalników organicznych.
Dodatkowo proces oczyszczania można prowadzić za pomocą chromatografii w przeciwprądzie z zastosowaniem dwufazowego układu eluentów składającego się z dwóch lub więcej rozpuszczalników, takich jak woda, metanol, etanol, butanol, izopropanol, aceton, dichlorometan, octan etylu lub eter naftowy.
Związek amykomycynę albo jej chemiczne pochodne można przeprowadzać w odpowiednie farmakologicznie dopuszczalne sole metodami znanymi fachowcom.
Jako farmakologicznie dopuszczalne sole związków według wynalazku wymienia się sole nieorganiczne lub organiczne, jak opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences (17. wydanie, str. 1418 (1985)). Jako możliwe sole wymienia się sole metali alkalicznych, sole amonowe, sole metali ziem alkalicznych, sole z fizjologicznie dopuszczalnymi aminami i sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, takimi jak HCl, HBr, H2SO4, kwas maleinowy i kwas fumarowy.
Oczywistymi chemicznymi równoważnikami związków według wynalazku są związki, które wykazują niewielkie różnice chemiczne, lecz które mają taką samą albo podobną aktywność albo które w łagodnych warunkach mogą ulegać konwersji do związków według wynalazku. Jako przykłady oczywistych chemicznych równoważników wymienia się estry, etery, pochodne aminowe, kompleksy lub addukty tych związków lub z tymi związkami według wynalazku.
Estry można wytwarzać na przykład drogą reakcji amykomycyny z kwasami karboksylowymi w obecności reagentów takich jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC), albo przez traktowanie tego związku środkiem acylującym, takim jak chlorek kwasowy.
Etery można otrzymywać na przykład z amykomycyny przez reakcję ze środkami alkilującymi w warunkach zasadowych.
Inne sposoby wytwarzania estrów i eterów podane są w literaturze, na przykład Advanced Organic Synthesis, 4. wydanie, J. March, John Wiiey & Sons, 1992.
Chemicznymi równoważnikami mogą być trwałe kompleksy z jonami metali, np. z metalami przejściowymi, takimi jak La3+, Sm3+, Eu3+, Gd3+, które są typowe dla pochodnych kwasu tetramowego i można je wytwarzać metodami podanymi w literaturze (K. Tanaka i inni, Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 1901, K. Matsuo, Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 2494).
Podwójne wiązania w alkilowym łańcuchu bocznym można redukować metodami podanymi w literaturze, na przykład P.N. Rylander, „Hydrogenation Methods, Academic Press, Nowy Jork (1985), rozdział 2, albo można prowadzić uwodornianie metodami opisanymi przez H.O. House w „Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjymin, Inc., Nowy Jork (1972), str. 446-452. Pochodne hydroksylowane można wytwarzać drogą reakcji podwójnych wiązań z reagentami takimi jak OsO4, jak opisano w literaturze np. w Chem. Rev. 1980, 80, 187.
Pochodne można także otrzymywać za pomocą konwersji podwójnych wiązań do związków epoksydowych drogą utleniania np. za pomocą MCPBA, jak opisano w Advanced Organic Synthesis, 4. wydanie, J. March, John Wiley & Sons, 1992.
Dane fizyko-chemiczne jak również charakterystyki spektroskopowe związku amykomycyny według wynalazku są następujące:
Wygląd: bezbarwna substancja stała, rozpuszczalna w metanolu, DMSO, pirydynie;
Wzór cząsteczkowy: C65H115NO18
HPLC (ciśnieniowa chromatografia cieczowa):
Kolumna: Purospher Star RP.18e (Merck), 55x4 mm, 3 μm;
PL 201 809 B1
Eluent: CH3CN/0,01% H3PO4 (85%)
Gradient: Czas (minuty) % CH3CN
0,00 5,0
3,00 95,0
5,00 95,0
6,00 5,0
10,00 5,0
Szybkość przepływu: 2 ml/minutę
Temperatura: 40°C
Wykrywanie: 210 nm, 254, 280, 320, 380 tR: 2,67 minut
Masa cząsteczkowa: 1198,64 Da
HR-FAB-MS: 1220.801187 [M+Na]+ 1H- i 13C-NMR: patrz tabela 1
UV/VIS: MeOH, max(log) = 229 nm (3, 29), 281 (3, 16)
T a b e l a 1
Przesunięcie chemiczne amykomycyny w MeOD przy 300 K
| 1H | 13C | |
| 1 | 2 | 3 |
| 1 | 0,86 | 14,76 |
| 2 | 0,97 | 20,83 |
| 3 | 1,89 | 31,20 |
| 4 | 3,41 | 82,20 |
| 5 | 1,70 | 39,55 |
| 6 | 0,77 | 13,63 |
| 7 | 3,54 | 80,19 |
| 8 | 1,65 | 36,32 |
| 9 | 0,86 | 12,71 |
| 10 | 1,43 | 31,20 |
| 11 | 1,44 | 36,46 |
| 12 | 3,75 | 71,98 |
| 13 | 1,62/1,54 | 44,79 |
| 14 | 3,74 | 72,22 |
| 15 | 1,58/1,37 | 36,46 |
| 16 | 1,63/1,14 | 29,27 |
| 17 | 1,51 | 40,69 |
| 18 | 0,90 | 15,70 |
| 19 | 3,70 | 72,90 |
| 27 | 1,51/1,46 | 42,12 |
| 28 | 4,07 | 66,31 |
| 29 | 1,52 | 42,12 |
PL 201 809 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 |
| 30 | 3,80 | 72,54 |
| 31 | 4,33 | 73,26 |
| 32 | 6,62 | 142,18 |
| 33 | - | 138,47 |
| 34 | 1,83 | 12,75 |
| 35 | - | 206,04 |
| 36 | 4,21 | 41,00 |
| 37 | 1,14 | 17,77 |
| 38 | 5,36 | 128,37 |
| 39 | - | 138,72 |
| 40 | 1,69 | 12,75 |
| 41 | 3,98 | 80,54 |
| 42 | 1,64 | 41,25 |
| 43 | 0,88 | 8,02 |
| 44 | 3,59 | 73,88 |
| 45 | 1,49 | 36,46 |
| 46 | 1,62/1,32 | 23,50 |
| 47 | 1,55/1,32 | 33,34 |
| 48 | 3,80 | 75,09 |
| 49 | 1,74 | 42,71 |
| 50 | 0,77 | 11,92 |
| 51 | 3,41 | 77,87 |
| 52 | 1,61 | 36,46 |
| 53 | 0,86 | 12,75 |
| 54 | 1,55/1,32 | 31,37 |
| 55 | 1,61/1,44 | 36,46 |
| 56 | 3,77 | 71,83 |
| 57 | 1,67 | 44,53 |
| 58 | 3,92 | 71,12 |
| 59 | 2,30 | 37,54 |
| 60 | 5,84 (b) | -131,7 (c) |
| 61 | - | (c) |
| 62 | 1,82 | 13,81 |
| 63 | - | (c) |
| 64 | - | (c) |
| 65 | 3,24 (b) | 27,91 |
| 66 | - | (c) |
PL 201 809 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 |
| 67 | - | (c) |
| 68 | - | (c) |
| 69 | 5,50 (b) | -119,3 (c) |
| 70 | 3,09 | 26,52 |
| 71 | 1,10 | 24,31 |
| 72 | 1,10 | 24,31 |
W tabeli 1 stosuje się następujące oznaczenia: b) Szerokie sygnały
c) Te sygnały nie są widoczne. C60 i C69 można oznaczać tylko za pomocą widma HMQC. Amykomycyna wykazuje nadzwyczajne działanie przeciwbakteryjne, zwłaszcza przeciwko bakteriom gramdodatnim, takim jak na przykład gronkowce i paciorkowce jelitowe. Minimalne stężenia hamujące dla amykomycyny wobec szerokiego zakresu bakterii podane są w tabeli 2. W przypadku tych szczepów wykazano ostatnio, że są to szczepy problemowe, to znaczy mikroorganizmy te stały się odporne na istniejące antybiotyki. Wyższość związku według wynalazku w porównaniu z innymi antybiotykami widać na przykład w tym, że hamuje on odporne na wankomycynę i teikoplaninę szczepy, takie jak na przykład E. faecalis, E. faecium lub E. gallinarium.
T a b e l a 2: Minimalne stężenia hamujące (mg/litr) (test mikro-rozcieńczeń)
| Szczep gramdodatni | Kod | Amykomycyna | Wankomycyna | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| S.aureus | 011HT3 | oxa S ery S | 0,08 | 0,3 |
| S.aureus | 011HT18 | ATCC 13709 Smith | 0,08 | 0,3 |
| S.epidermidis | 012GO20 | oxa S ery S tet R | 0,3 | 0,6 |
| S.aureus | 011HT1 | nov R | <0,04 | 0,08 |
| S.aureus | 011DU5 | nov R tet R | 0,08 | 0,15 |
| S.aureus | 011CB20 | oxa R ery Rc tet R | 0,08 | 0,15 |
| S.aureus | 011GO71 | ofl S oxa R ery S tet R | 0,15 | 0,6 |
| S.aureus | 011GO64 | ofl R oxa R ery Rc tet R | 0,3 | 1,2 |
| S.epidermidis | 012GO42 | oxa R | 0,3 | 1,2 |
| Staph ocag negative | 012HT5 | ofl R oxa R tet R | 0,15 | 0,6 |
| S.aureus | 011GR91 | pri R oxa R ery R nov R | 1,2 | 1,2 |
| S.pyogenes | O2A1SJ1 | van S ery Rc | 0,3 | 0,15 |
| S.pyogenes | O2A1UC1 | van S ery S | 0,6 | 0,15 |
| S.pyogenes | O2A1FI6 | ery R | 0,6 | 0,08 |
| Strepto gr.G | O2G0CB2 | tet R rif R nov R | 0,6 | 0,15 |
| S.pneumoniae | 030BI2 | ery R | 0,15 | 0,15 |
| S.mileri | O2milGR12 | ery S van S | 1,2 | 0,3 |
| S.mitis | O2mitGR16 | ery Ri van S | 1,2 | 0,3 |
| E.faecium | O2D3AP9 | nov S van R ery S tei R | 0,6 | >40 |
| E.faecium | O2D3HT12 | tei R van R ery R tet R | 0,6 | >40 |
PL 201 809 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| E.faecium | O2D3IP2 | tei R van R ery R tet R | ND | >40 |
| E.faecium | O2D3HM3 | nov S van A ery R tei R | 1,2 | >40 |
| E.gallinarium | O2D0HM8 | van C tet R ery S | 1,2 | >40 |
| E.faecalis | O2D2HM9 | nov R van B ery R tei S | 2,5 | >40 |
| E.faecalis | O2D2UC5 | ATCC 29212 nov R | 2,5 | 2,5 |
| E.faecalis | O2D2DU18 | tet R nov R | 1,2 | 0,3 |
| E.faecalis | O2D2HT10 | nov R van S tet R | 1,2 | 0,6 |
| Szczep gramujemny | Kod | |||
| E.coli | DB10 250IP5 | ery S fuc S nov S | ND | >40 |
| P.aeruginosa | 1771 391HT2 | >40 | >40 | |
| P.aeruginosa | 1771m 391HT3 | mutant przepuszczalny | >40 | >40 |
Amykomycynę i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać organizmom żywym, zwłaszcza ssakom, a w szczególności ludziom jako środki farmaceutyczne jako takie, w mieszaninie z innym ś rodkiem i w postaci kompozycji farmaceutycznych nadają cych się do podawania pozajelitowego lub w inny sposób. W związku z tym wynalazek obejmuje również amykomycynę i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania jako środki farmaceutyczne, zwłaszcza jako antybiotyki o dział aniu przeciwbakteryjnym. Wynalazek obejmuje ponadto kompozycje farmaceutyczne zawierające skuteczną ilość amykomycyny i/lub jednej lub więcej jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Amykomycynę można podawać dojelitowo (doustnie), pozajelitowo (dożylnie lub domięśniowo), doodbytniczo lub miejscowo (lokalnie).
Kompozycje farmaceutyczne zawierające amykomycynę albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól wraz z innymi farmaceutycznie czynnymi substancjami można wytwarzać drogą mieszania substancji czynnych z jedną lub więcej farmakologicznie dopuszczalną substancją pomocniczą i/lub podłożem, po czym mieszaninę przeprowadza się w odpowiednią postać farmaceutyczną, taką jak roztwory, proszki (tabletki, kapsułki, włącznie z mikrokapsułkami), maści (kremy lub żele), preparaty liposomowe, kompleksy lipidowe, dyspersje koloidalne albo czopki odpowiednie do podawania.
Ewentualnymi substancjami pomocniczymi i/lub podłożami dla preparatów tego typu są zwykle stosowane w farmacji ciekłe lub stałe wypełniacze i rozcieńczalniki, rozpuszczalniki, emulgatory, środki zwiększające poślizg, substancje korygujące smak, substancje barwiące i/lub substancje buforowe.
Jak wiadomo, preparat galenowy i sposób jego podawania jak również zakres dawkowania odpowiedni w danym przypadku zależy od rodzaju leczonego osobnika i od stanu danego schorzenia lub choroby i można je optymalizować w znany sposób.
Na przykład dla osobnika o wadze ciała około 75 kg odpowiednia może być dawka 0,001-10 mg, korzystnie 0,1-5 mg, zwłaszcza 1,0 mg. Dawka taka powinna być co najmniej wystarczająca do uzyskania żądanego skutku.
Następujące przykłady wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie materiału posiewowego
100 ml pożywki płynnej (4 g/litr wyciągu z drożdży, 15 g/litr skrobi rozpuszczalnej, 1 g/litr K2HPO4, 0,5 g/litr MgSO4 x 7H2O, dopełnia się wodą do 1000 ml, pH 7,0 przed sterylizacją) w sterylnej 300 ml kolbie Erlenmeyera inokuluje się za pomocą szczepu Amycolatopsis sp. (DSM 12216) i poddaje się inkubacji w ciągu 5 dni w temperaturze 28°C i przy 180 rpm na wstrząsarce obrotowej. 1,5 ml tej kultury rozcieńcza się następnie za pomocą 1,5 ml 99% gliceryny i przechowuje w temperaturze 20°C.
P r z y k ł a d 2. Przygotowywanie hodowli lub hodowli wstę pnej Amycolatopsis sp. ST101170 (DSM 12216) w kolbach Erlenmeyera
PL 201 809 B1
Sterylną kolbę Erlenmeyera zawierającą 100 ml następującej pożywki: 10 g/litr roztworu skrobi, 10 g/litr glukozy, 10 g/litr gliceryny 99%, 2,5 g/litr płynu lub wyciągu namokowego kukurydzy, 5 g/litr peptonu, 2 g/litr wyciągu z drożdży, 1 g/litr NaCl i 3 g/litr CaCO3 inokuluje się za pomocą pełnego uszka ezy wyhodowanej kultury (ta sama płynna pożywka, lecz z 2% agaru) albo 1 ml hodowli glicerynowej (patrz przykład 1) i poddaje się inkubacji na wstrząsarce przy 180 rpm w temperaturze 28°C. Najwyższą produkcję związku amykomycyny uzyskuje się po upływie 72 godzin.
72-godzinna hodowla zanurzeniowa (wytwarzana sposobem opisanym dla hodowli wstrząsanej, przykład 1, lecz przy użyciu następującej pożywki: 15 g/litr glukozy, 15 g/litr mączki sojowej, 3 g/litr CaCO3 i 5 g/litr NaCl, pH 7,5) jest odpowiednia do inokulacji 10- i 200-litrowego fermentora, przy zastosowaniu ilości inokulacyjnej 10%.
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie związku amykomycyny
Fermentor 200-litrowy uruchamia się, stosując następujące parametry:
Pożywka: 10 g/litr skrobi g/litr glukozy 10 g/litr gliceryny 99%
2,5 g/litr wycią gu namokowego kukurydzy 5 g/litr peptonu g/litr wycią gu z droż dż y 7 g/litr NaCl g/litr CaCO3 pH 7,2 (przed sterylizacją)
Inokulum: 10% objętości fermentora Czas inkubacji: 60-80 godzin Temperatura inkubacji: 28°C Mieszanie: 50 rpm
Napowietrzanie: 150 litrów/minutę
Przez dodawanie 1-2 ml etanolowego roztworu poliolu można ograniczyć tworzenie piany. Najwyższą produkcję uzyskuje się po upływie 69 godzin.
P r z y k ł a d 4. Wyodrębnianie związku amykomycyny 200 litrów roztworu hodowlanego otrzymanego w przykładzie 3 odwirowuje się i grzybnię wyczerpująco ekstrahuje się metanolem. Wyciąg metanolowy zatęża się w stosunku około 1:10, otrzymując bezbarwny osad, który odsącza się. Postępowanie to powtarza się do chwili, gdy nie można już wykryć amykomycyny w przesączu (HPLC). Pozostałość suszy się przez wymrażanie i następnie oczyszcza się za pomocą HPLC.
1. Kolumna: ©Fractogel TSK-HW 40 (4 litry, 500 x 100 mm)
Eluent: MeOH
Szybkość przepływu: 20 ml/minutę
Wykrywanie: 204 i 236 nm
Frakcje wzbogacone amykomycyną eluuje się po upływie 125 minut. Frakcje łączy się na podstawie HPLC (warunki podane powyżej). Czynne połączone frakcje z żądanym związkiem zatęża się w próżni i suszy przez wymrażanie.
2. Kolumna: żel krzemionkowy 60 (Merck); Erimatech (300 x 20 mm, 100 ml)
| Eluent: | A) CH2Cl2 | B) CH2Cl2:MeOH | 9:1 | C) MeOH |
| Gradient: | minuty | %A | %B | %C |
| 0 | 100 | 0 | 0 | |
| 15 | 100 | 0 | 0 | |
| 35 | 0 | 100 | 0 | |
| 45 | 0 | 100 | 0 | |
| 65 | 0 | 0 | 100 |
Szybkość przepływu: 25 ml/minutę
Wykrywanie: 236 i 288 nm
Czynny związek eluuje się po upływie 42 minut. Frakcje łączy się na podstawie HPLC (warunki podane powyżej). Czynne połączone frakcje zawierające żądany związek zatęża się i suszy przez wymrażanie.
3. Kolumna: ©Fractogel TSK-HW 40 (1 litr, 500 x 50 mm)
PL 201 809 B1
Eluent: MeOH
Szybkość przepływu: 5 ml/minutę
Wykrywanie: 204 i 236 nm
Czynny składnik amykomycynę eluuje się po upływie 112 minut.
W powyższy sposób z 200 litrów bulionu fermentacyjnego można uzyskać 110 mg amykomycyny.
Claims (6)
1. Amykomycyna o wzorze i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Sposób wytwarzania amykomycyny określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że hoduje się mikroorganizm Amycolatopsis species ST101170 (DSM 12216) w warunkach tlenowych w pożywce zawierającej źródła węgla i azotu, po czym związek ten wyodrębnia się i oczyszcza.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że otrzymany związek przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalną sól.
4. Amykomycyna określona w zastrz. 1 albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania jako środek farmaceutyczny.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera w skutecznej ilości związek określony w zastrz. 1 i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
6. Amykomycyna określona w zastrz. 1 albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól do stosowania jako antybiotyk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99124456A EP1106604A1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
| PCT/EP2000/011752 WO2001042210A1 (en) | 1999-12-08 | 2000-11-25 | Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355627A1 PL355627A1 (pl) | 2004-05-04 |
| PL201809B1 true PL201809B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=8239554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355627A PL201809B1 (pl) | 1999-12-08 | 2000-11-25 | Amykomycyna, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie jeko środka farmaceutycznego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca amykomycynę |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6642391B2 (pl) |
| EP (2) | EP1106604A1 (pl) |
| JP (1) | JP4750993B2 (pl) |
| KR (1) | KR100728514B1 (pl) |
| CN (1) | CN1217929C (pl) |
| AT (1) | ATE298744T1 (pl) |
| AU (1) | AU781398B2 (pl) |
| BR (1) | BR0016223A (pl) |
| CA (1) | CA2393518C (pl) |
| CZ (1) | CZ294370B6 (pl) |
| DE (1) | DE60021109T2 (pl) |
| DK (1) | DK1237866T3 (pl) |
| EE (1) | EE05219B1 (pl) |
| ES (1) | ES2243332T3 (pl) |
| HK (1) | HK1048998A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20020497B1 (pl) |
| HU (1) | HU225194B1 (pl) |
| IL (2) | IL149904A0 (pl) |
| ME (1) | ME00182B (pl) |
| NO (1) | NO322565B1 (pl) |
| PL (1) | PL201809B1 (pl) |
| PT (1) | PT1237866E (pl) |
| RS (1) | RS50288B (pl) |
| RU (1) | RU2261916C2 (pl) |
| SI (1) | SI1237866T1 (pl) |
| SK (1) | SK286776B6 (pl) |
| WO (1) | WO2001042210A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200204420B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102417919B (zh) * | 2011-09-02 | 2017-05-24 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种发酵法生产高纯度替考拉宁的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8700513D0 (en) * | 1987-01-09 | 1987-02-11 | Pfizer Ltd | Antibiotics produced by fermentation |
| CA2016382A1 (en) * | 1989-05-12 | 1990-11-12 | Marvin M. Hoehn | A59770 antibiotics |
| JPH05163289A (ja) * | 1991-08-27 | 1993-06-29 | Microbial Chem Res Found | 新規な免疫抑制物質、ｍｉ７１０−５１ｆ６物質およびその製造法 |
| JPH05286990A (ja) * | 1992-04-08 | 1993-11-02 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規マクロライド抗生物質および微生物変換を利用したマクロライド抗生物質の製造法 |
| JP3107455B2 (ja) * | 1992-05-08 | 2000-11-06 | 財団法人微生物化学研究会 | 新規抗生物質ｍｉ４８１−４２ｆ４−ａ及びその製造方法 |
| JPH05317068A (ja) * | 1992-05-14 | 1993-12-03 | Kaiyo Bio Technol Kenkyusho:Kk | 抗生物質マグネシジンの一成分の選択的製造法 |
| JPH0733736A (ja) * | 1993-07-26 | 1995-02-03 | Microbial Chem Res Found | 新規抗生物質アジセマイシンｂおよびその製造方法 |
| JPH09157266A (ja) * | 1995-12-04 | 1997-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規抗生物質エポキシキノマイシンａおよびｂとその製造法 |
| EP0816539A1 (de) | 1996-07-05 | 1998-01-07 | Maschinenfabrik Rieter Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Produktionssteuerung an einer Karde |
| JPH1045738A (ja) * | 1996-07-29 | 1998-02-17 | Microbial Chem Res Found | 抗生物質エポキシキノマイシンｃおよびｄとその製造法ならびに抗リウマチ剤 |
| JPH10114777A (ja) * | 1996-10-09 | 1998-05-06 | Microbial Chem Res Found | 抗生物質スピロキシマイシンとその製造法 |
-
1999
- 1999-12-08 EP EP99124456A patent/EP1106604A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-25 KR KR1020027007292A patent/KR100728514B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 EE EEP200200280A patent/EE05219B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 DK DK00983165T patent/DK1237866T3/da active
- 2000-11-25 RS YUP-131/02A patent/RS50288B/sr unknown
- 2000-11-25 AU AU20019/01A patent/AU781398B2/en not_active Ceased
- 2000-11-25 CA CA002393518A patent/CA2393518C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-25 CN CN008135207A patent/CN1217929C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-25 ME MEP-2008-285A patent/ME00182B/me unknown
- 2000-11-25 CZ CZ20021891A patent/CZ294370B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 IL IL14990400A patent/IL149904A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-25 SK SK787-2002A patent/SK286776B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 BR BR0016223-0A patent/BR0016223A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-25 SI SI200030729T patent/SI1237866T1/xx unknown
- 2000-11-25 DE DE60021109T patent/DE60021109T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 RU RU2002118116/13A patent/RU2261916C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 PT PT00983165T patent/PT1237866E/pt unknown
- 2000-11-25 HU HU0203593A patent/HU225194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-25 AT AT00983165T patent/ATE298744T1/de active
- 2000-11-25 WO PCT/EP2000/011752 patent/WO2001042210A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-25 ES ES00983165T patent/ES2243332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 JP JP2001543511A patent/JP4750993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-25 EP EP00983165A patent/EP1237866B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-25 PL PL355627A patent/PL201809B1/pl unknown
- 2000-12-07 US US09/730,844 patent/US6642391B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-29 IL IL149904A patent/IL149904A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 ZA ZA200204420A patent/ZA200204420B/xx unknown
- 2002-06-05 NO NO20022654A patent/NO322565B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-06 HR HR20020497A patent/HRP20020497B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101176A patent/HK1048998A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4946941A (en) | Novel glycopeptide antibiotics | |
| EP0326173A2 (en) | Novel antitumor antibiotic substance and a method for production thereof | |
| US5939399A (en) | Polyene antibiotics, 3874 H1 to H6, processes for their preparation and use | |
| EP1129208B1 (en) | Vancoresmycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical | |
| US6287827B1 (en) | Halo- or hydroxy-substituted nocathiacin antibiotics | |
| US20020055465A1 (en) | Nocathiacin antibiotics prepared by biotransformation or chemical methods | |
| CA2047997C (en) | Antibiotic, balhimycin, a process for its production and its use as pharmaceutical | |
| RU2221870C2 (ru) | Мумбайстатин, способ его получения и его применение в качестве фармацевтического препарата | |
| PL201809B1 (pl) | Amykomycyna, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie jeko środka farmaceutycznego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca amykomycynę | |
| KR20060110873A (ko) | 2-페닐벤조푸란 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| US5571701A (en) | Antibiotic, balhimycin, a process for its production and its use as pharmaceutical | |
| EP0818464B1 (en) | Methylsulfomycin l, a process for its production and its use | |
| AU5405294A (en) | Antibiotic agents | |
| US5891851A (en) | Antibiotic, feglymycin, processes for its preparation and its use | |
| US4861796A (en) | Gentisic acid derivatives having antibiotic activity | |
| US20020065316A1 (en) | Citrullimycines, a process for their production and their use as pharmaceuticals |