MX2014009355A - Compuestos 4- (benzoimidazol-2-il) -tiazol y derivados aza relacionados. - Google Patents

Compuestos 4- (benzoimidazol-2-il) -tiazol y derivados aza relacionados.

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Abstract

La invención se relaciona con compuestos de la Fórmula (I) (ver Fórmula) donde el anillo A, X, (R1)n, R2, R3, R4, R4', R5 n, y p son como se describió en la memoria descriptiva; a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y al uso de tales compuestos como medicamentos, especialmente como moduladores del receptor CXCR3.

Description

COMPUESTOS 4-(BENZOIMIDAZOL-2-IL)-TIAZOL Y DERIVADOS AZA RELACIONADOS La presente invención se relaciona con compuestos 4-(benzoimidazol-2-il)-tiazol novedosos y derivados aza relacionados de la Fórmula (I), y sus usos como farmacéuticos. La invención también se relaciona con aspectos que incluyen los procesos de preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas conteniendo uno o más compuestos de la Fórmula (I), y especialmente sus usos como moduladores del receptor CXCR3.
Los receptores de quimioquinas son un grupo de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) que unen ligandos de quimioquinas peptídicas con una alta afinidad. La función predominante de los receptores de quimioquinas es guiar el tráfico de leucocitos a los órganos linfáticos y tejidos en condiciones de reposo así como también durante la inflamación, pero también se ha reconocido un rol para ciertos receptores de quimioquinas sobre células no hematopoyéticas y sus progenitores.
El receptor de quimioquina CXC 3 es un receptor acoplado a proteína G que se une a las quimioquinas inflamatorias CXCL9 (inicialmente llamadas MIG, monoquina inducida por interferón-? [INF-?]) CXCL10 (IP-10, proteína 10 inducible con INF-?), y CXCL11 (l-TAC, quimioatractor a de las células T inducible por INF-?). El CXCR3 es expresado principalmente sobre linfocitos T colaboradores tipo 1 activados (Th1), pero también está presente sobre las células asesinas naturales, macrófagos, células dendríticas y un subconjunto de linfocitos B. Los tres ligandos CXCR3 son expresados principalmente bajo condiciones inflamatorias, y la expresión en tejido saludable es muy baja. Las células que pueden expresar los ligandos CXCR3. por ejemplo después de la exposición a citoquinas inflamatorias, tales como interferón-? o TNF-a, incluyen diversas células estromales, tales como células endoteliales, fibroblastos, células epiteliales, queratinocitos, pero también incluyen células hematopoyéticas tales como macrófagos y monocitos. La interacción de XCR3 y sus ligandos (de aquí en adelante señalados como el eje CXCR3) está involucrada en la guía de las células portadoras de receptor a las ubicaciones específicas en el cuerpo, particularmente a los sitios de inflamación, lesión inmune y disfunción inmune, y también está asociado con daño tisular, la inducción de apoptosis, crecimiento celular y angiostasis. El CXCR3 y sus ligandos son elevados y altamente expresados en distintas situaciones patológicas incluyendo trastornos autoinmunes, inflamación, infección, rechazo de transplante, fibrosis, neurodegeneración y cáncer.
Un rol del eje CXCR3 en los trastornos autoinmunes es corroborado por varias observaciones preclínicas y clínicas. Los trastornos autoinmunes en los que el análisis histológicos de las lesiones inflamatorias o los niveles séricos de los pacientes revelan niveles elevados de ligandos de CXCR3 o un número elevado de células positivas a CXCR3 incluyendo artritis reumatoidea (RA, por sus siglas en inglés), lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés), nefritis del lupus, esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, por sus siglas en inglés; comprendiendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), y diabetes mellitus tipo I (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89. 207; Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317. 620; Lacotte, S., Brun, S., Muller, S. & Dumortier, H. Ann N Y Acad Sci 2009. 1173. 310,). Como la expresión de los ligandos de CXCR3 es muy baja en tejido sano, la evidencia correlativa citada anteriormente sugiere fuertemente un rol para el CXCR3 en las enfermedades autoinmunes humanas.
Los modelos de enfermedad preclínicos realizados con ratas deficientes en CXCR3. ratas deficientes en uno o más de los ligandos CXCR3 o el uso de anticuerpos que bloquean la función de ya sea, CXCR3 o uno de sus ligandos corrobora adicionalmente un rol para el eje CXCR3 en la patología inmune. Por ejemplo, se ha demostrado que las ratas deficientes en ya sea CXCR3 o el ligando de CXCR3 CXCL9 muestran una patología reducida en un modelo para nefritis del lupus (Menke, J. et al. J Am Soc Nephrol 2008. 19. 1177). En otro modelo animal para otra forma de inflamación renal, cistitis intersticial, se demostró que la administración de un anticuerpo que bloquea la función de CXCL10 reduce la patología en la cistitis inducida con ciclofosfamida (Sakthivel, S. K. et al. J Immune Based Ther Vaccines 2008. 6. 6.). De forma similar, bloquear el CXCL10 con un anticuerpo redujo la patología en un modelo en ratas de artritis reumatoidea (Mohán, K. & Issekutz, T. B. J Immunol 2007. 179. 8463.). De forma similar, en un modelo murino de enfermedad inflamatoria intestinal, un anticuerpo que bloquea contra el CXCL10 podría prevenir la patología en un medio terapéutico (Singh, U. P. et al. J Interferon Cytokine Res 2008. 28. 31.) Adicionalmente, los experimentos realizados con tejido de ratas deficientes en CXCR3 sugieren un rol del CXCR3 en la enfermedad celiaca, otro trastorno del tipo autoinmune (Lammers, K. M. et al. Gastroenterology 2008. 135. 194.) Las enfermedades inflamatorias que están asociadas con una expresión elevada del eje CXCR3 incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, sarcoidosis, aterosclerosis y miocarditis (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89. 207; Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317. 620).
Un estudio ha demostrado que las células positivas a CXCR3 se encuentran elevadas en los pulmones de fumadores con EPOC comparado con sujetos saludables e inmunoreactividad para el ligando CXCR3. CXCL10, estuvo presente en el epitelio bronquiolar de los fumadores con EPOC, pero no en el epitelio bronquiolar de los sujetos control fumadores y no fumadores (Saetta, M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2002, 165. 1404.). Estos descubrimientos sugieren que el eje CXCR3 puede estar involucrado en el reclutamiento de células inmunes que ocurre en las vías aéreas periféricas de fumadores con EPOC. De acuerdo con estas observaciones, un estudio preclínico de EPOC reveló una atenuación de la inflamación pulmonar aguda inducida por el humo del cigarro en ratas deficientes en CXCR3 (Nie, L. et al. Respir Res 2008. 9. 82.).
En una investigación de aterosclerosis, se encontró la expresión CXCR3 en todas las células T de las lesiones ateroscleróticas humanas. Los ligandos de CXCR3 CXCL9. CXCL10 y CXCL11 fueron todos encontrados en las células musculares lisas y endoteliales asociadas con esas lesiones, sugiriendo que ellos están involucrados en el reclutamiento y retención de las células CXCR3 positivas, particularmente los linfocitos T activados, observados dentro de las lesiones de la pared vascular durante la aterogénesis (Mach, F. ef al. J Clin Invest 1999. 104, 1041.).
Los estudios preclínicos además sustentan un rol del CXCR3 en el desarrollo de la aterosclerosis. La eliminación genética de CXCR3 en ratas que carecen de ApoE resulta en un desarrollo de lesión aterosclérotica reducido significativamente en la aorta abdominal (Veillard, N. R. et al. Circulation 2005. 112, 870).
También se ha sugerido un rol pivotal para el eje CXCR3 en las reacciones de rechazo luego de trasplantes de órganos y en la toxicidad relacionada con el transplante de médula ósea (Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317. 620). Preclínicamente, las ratas deficientes en CXCR3 muestran una resistencia significativa a un rechazo de injerto (Hancock, W. W. et al. J Exp Med 2000, 192, 1515).
Las concentraciones plasmáticas del ligando CXCR3 también se correlacionan positivamente con diversas patologías hepáticas, incluyendo cirrosis hepática y fibrosis en humanos (Tacke, F., et al. Liver Int 2011, 31, 840).
En el campo de la oncología, se ha propuesto el bloqueo del eje CXCR3 para ayudar a limitar la distribución metastásica de las células cancerígenas. Por ejemplo, la administración de la pequeña molécula AMG487 antagonista del receptor CXCR3 podría limitar la metástasis de células tumorales a los pulmones (Pradelli, E. et al. Int J Cáncer 2009. 125. 2586). Evidencia funcional para un rol del CXCR3 en la regulación de las células B en la leucemia linfocítica crónica (CLL) fue reportada por Trentin y colaboradores (Trentin, L. et al. J Clin Invest 1999. 104, 115.).
En el Sistema nervioso central, el bloqueo del eje CXCR3 puede tener efectos beneficiosos y prevenir la neurodegeneración. La expresión aumentada de CXCL10 en el SNC ha sido demostrada en isquemia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple (MS), y encefalitis del virus de inmuno-deficiencia humana (VIH). Por ejemplo, experimentos ex vivo han mostrado que el tejido derivado de ratas deficientes en ya sea CXCR3 o CXCL10, la muerte de células neuronales fue disminuida luego de tratamiento neurotóxico con NMDA al ser comparado con tejido derivado de ratas tipo salvajes (van Weering, H. R. et al. Hippocampus 2011, 21, 220). En un estudio buscando identificar moléculas tipo drogas que proporcionan neuroprotección contra la neurodegeneración inducida por fragmentos HTT en un modelo para enfermedad de Huntington, se identificaron dos antagonistas del receptor CXCR3 (Reinhart, P. H. et al. Neurobiol Dis 2011, 43. 248.) Se ha descubierto sorprendentemente que derivados de tiazol particulares sustituidos en la posición 4 con un grupo benzoimidazol-2-ilo son moduladores potentes de CXCR3. lo que puede ser útil para el tratamiento de enfermedades que son mediadas o sostenidas a través del eje CXCR3. incluyendo trastornos autoinmunes (por ejemplo artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, nefritis del lupus, cistitis intersticial, enfermedad celiaca), trastornos inflamatorios (por ejemplo asma, EPOC, aterosclerosis, miocarditis, sarcoidosis), rechazo de trasplantes, fibrosis (por ejemplo cirrosis hepática), neurodegeneración y condiciones que involucran muerte neuronal (por ejemplo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington), y cáncer. 1) En una primera modalidad, la presente invención relaciona con compuestos de la Fórmula (I) Fórmula (I) donde X representa CH, o (especialmente) N; anillo A representa un anillo benceno, piridina, o pirimidina; (R1)n representa uno o dos sustituyentes opcionales, cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(C -4); fluoroalquilo(Ci-3); fluoroalcoxi(C -3); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3-6) opcionalmente monosustituido con hidroxi; alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci-3)-alcoxi(C2-4) ; hidroxi-alquilo(C1-4); hidroxi-alcoxi(C2-4); hidroxi; alquil(Ci- )-sulfonilo; fenilo; heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con alquilo(Ci-4); -CO-alquiloíC!^); -CO-alcoxi(C1- ); -(CH2)q-NR6R7- donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo(C1-4), y q representa el entero 0, 1, ó 2; y -L-heterociclilo, donde -L- representa -O- ó -(CH2),- donde r representa el entero 0, 1, ó 2, y el heterociclilo independientemente es un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo(C1-4), alcoxi(C1.4), y oxo; R2 representa hidrógeno, alquilo(Ci-4), fluoroalquilo(d-3); alcoxi(C .3)-alquilo(C2-4); o hidroxi-alquilo(C2.4); R3 representa hidrógeno, alquilo(Ci.4), alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo(C1-3); halógeno; cicloalquilo(C3-6), donde opcionalmente un átomo de carbono del anillo puede ser reemplazado por oxígeno; alcoxi(Ci.3)-alquilo(Ci-4); hidroxi-alquilo(Ci. ); -alquilen^.3)-COOH; -alquilen(C1-3)-NR8R9 donde R8 y R9 representan independientemente alquilo(C -3); o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o fenilo, donde dicho heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o fenilo está independientemente no sustituido, mono o di sustituido donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C1-4); alcoxi(C1.4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(Ci-3); halógeno; y ciano; R4 y R4' representan independientemente hidrógeno, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-3)-alqgilo(C1-4) ; R12R13N-(CH2)-, donde R12 y R 3 representan independientemente alquilo^.3); o R4 y R4' juntos forman un puente -(CH2)m-, donde m representa el entero 1 ó 2; p representa el entero 1 ó 2; y R5 representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde dicho arilo o heteroarilo es independientemente no sustituido, o mono-, di- o tri- sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C1-4); alcoxi(C.,.4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(Ci-3); halógeno; ciano; alcoxi(Ci.3)-alquilo(C1.4); alcoxi(Ci-3)-alcoxi(C2. 4); hidroxi; -CO-alcoxi(Ci-4)¡ hidroxi-alquilo(Ci-4); -alquilen(Ci-3)-NR10R11 donde R10 y R1 representan independientemente alquilo(Ci-3); fenilo; heteroarilo de 5 miembros; y heterociclilo, donde el heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un nitrógeno teniendo una valencia libre con alquilo(d. ); o R5 representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros ; donde dicho heterociclilo consiste de un fenilo o anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (especialmente un anillo fenilo, piridina, pirazol o imidazol) que está fusionado a un anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está no sustituido, o mono-, di- o tri- sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente de alquilo(Ci-4), alcoxi(Ci-4), halógeno y oxo. 2) En una segunda modalidad, la presente invención se relaciona a compuestos de la Fórmula (I), los que también son compuestos de la Fórmula (II) Fórmula (II) donde el anillo A representa un anillo benceno, piridina, o pirimidina; (R1)n representa uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(d-4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(Ci-3); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3-6) opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; alcoxi(C1-3)-alquilo(C .4); alcoxi(Ci.3)-alcoxi(C2-4); hidroxi-alquiloíd.,,); hidroxi-alcoxi(C2-4); hidroxi; alquil(C1- )-sulfonilo; fenilo; heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con alquilo(Ci- ); -CO-alquilo(Ci-4); -CO-alcoxi(C1- ); -(CH2)q-NR6R7 donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo(C1- ); y q representa el entero 0, 1, ó 2; y -L-heterociclilo, donde -L- representa -O- ó -(CH2)r- donde r representa el entero 0, 1, ó 2; y el heterociclilo es independientemente un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo(Ci-4), alcoxi(Ci-4), y oxo; R2 representa hidrógeno, alquilo(Ci.4), o alcoxi(C1-3)-alquilo(C2- )¡ R4 representa hidrógeno; y R4' representa metilo; donde el átomo de carbono al cual R está unido está preferentemente en configuración (R) absoluta; o R4 y R4' ambos representan hidrógeno; y R5 representa arilo, donde dicho arilo está no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C -4); alcoxi(C -4); fluoroalquilo(C -3); fluoroalcoxi(Ci-3); halógeno; ciano; alcoxi(Ci.3)-alquilo(C1-4); alcoxi(Ci.3)-alcoxi(C2-4); hidroxi; hidroxi-alquilo(C1- ); heteroarilo de 5 miembros; y heterociclilo, donde el heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido en un nitrógeno teniendo una valencia libre con alquilo(C1.4); o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(d.4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(Ci.3); halógeno; ciano; alcoxiíCT. 3)-alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci-3)-alcoxi(C2.4); hidroxi; -CO-alcoxi(Ci-4); hidroxi-alquilo(C1-4); -alquilen(Ci.3)-NR10R11 donde R10 y R11 representan independientemente alquilo(C1-3); fenilo; y heterociclilo, donde el heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido en un nitrógeno teniendo una valencia libre con alquilo(C -4); o heteroarilo de 9 a 10 miembros, donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C - ); alcoxi(Ci.4); fluoroalquilo(Ci-3); fluoroalcoxi(Ci-3); halógeno; ciano; alcoxi(Ci-3)-alquilo(C - ); alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-4); hidroxi; e hidroxi-alquilo(C1-4); o heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros ; donde dicho heterociclilo consiste de un fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros (especialmente un anillo fenilo o piridina) que está fusionado a un anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente de oxígeno y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de dicho átomo de nitrógeno no aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente de alquilo(Ci.4), alcoxi(C1-4), halógeno y oxo; o heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 miembros; donde dicho heterociclilo consiste de un anillo pirazol o imidazol que está fusionado a un anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno aromático de dicho anillo pirazol o imidazol; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), y oxo; o heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros; donde dicho heterociclilo consiste de un fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros (especialmente un anillo fenilo, o piridina) que está fusionado a un a anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono aromático; donde dicho grupo heterociclílo está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), alcoxi(d.4), halógeno y oxo. 3) En una tercera modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de la Fórmula (I) que también son compuestos de la Fórmula (III) Fórmula (III) donde el anillo A representa un anillo benceno, piridina, o pirimidina; (R1)n representa uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); metoxi; trifluorometilo; trifluorometoxi; halógeno; ciano; ciclopropilo opcionalmente mono sustituido con hidroxi; metoxi-etoxi; hidroxi-alquilo(C1-2); hidroxi-etoxi; hidroxi; metil-sulfonilo; fenilo; heteroarilo de 5 miembros seleccionado de t r i a z o I i I o , y oxadiazolilo el cual está opcionalmente sustituido con metilo; -CO-metilo; -CO-metoxi; -(CH2)q-NR6R7- donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o metilo; y q representa el entero 0, 1, ó 2; -0-(azetidin-3-il); y -(CH2)r-heterociclilo, donde r representa el entero 0, 1 ó 2, y donde el heterociclilo es independientemente seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y tetrahidropiranilo, y donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de metilo, metoxi, y oxo; R2 representa hidrógeno, metilo, o 2-metoxi-etilo; R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo; cloro; bromo; ciclopropilo; oxetanilo; hidroxi-alquiloiC^a); -(CH2)-N(CH3)2; o fenilo, el cual esta no sustituido, o mono-sustituido donde el sustituyente es seleccionado del grupo consistente de metilo; metoxi; y flúor; (especialmente R3 representa hidrógeno o trifluorometilo; notablemente trifluorometilo); R4 representa hidrógeno; y R4' representa hidrógeno, metilo, etilo, metoxi-metilo, o dimetilamino-metilo; o ambos R4 y R4' representan metilo; y R5 representa arilo o heteroarilo de 5-, 6-, 9. o 10-miembros, donde dicho arilo o heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de metilo; metoxi; trifluorometilo; halógeno; ciano; hidroxi-metilo; -CH2-N(CH3)2; fenilo; y piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido en el nitrógeno con metilo; o Rs representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros; donde dicho heterociclilo consiste de un anillo fenilo, piridina, pirazol o imidazol que está fusionado a un anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está no sustituido, o mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de metilo, halógeno y oxo. 4) En una cuarta modalidad, la presente invención se relaciona a compuestos de la Fórmula (I) los que también son compuestos de la Fórmula (IV) Fórmula (IV) donde X representa CH, o (especialmente) N; (R )n representa uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo(C1- ); alcoxi(C1-4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(Ci-3); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3-6); alcoxi(Ci-3)-alquilo(C -4); alcoxi(C1.3)-alcoxi(C2-4); hidroxi-alquilo(C - ); hidroxi-alcoxi(C2. ); hidroxi; alquil(C1-4)-sulfonilo; y fenilo; R2 representa hidrógeno, alquilo(C1- ), fluoroalquilo(C1-3); alcoxi(C1.3)-alquilo(C2-4); o hidroxi-alquilo(C2-4); R3 representa hidrógeno, alquilo(Ci.4), alcoxi(C1-4); fluoroalquilo(Ci-3); halógeno; cicloalquilo(C3-6), donde opcionalmente un átomo de carbono del anillo puede ser reemplazado por oxígeno; alcoxi(Ci-3)-alquilo(d-4); hidroxi-alquilo(C -4); o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o fenilo, donde dicho heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o fenilo está independientemente no sustituido, mono-, o disustituido donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C - ); alcoxi(C1.4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(C.,.3); halógeno; y ciano; R4 y R4' representan independientemente hidrógeno, alquilo(C1-4), alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-4); o R4 y R4' juntos forman un puente -(CH2)m-, donde m representa el entero 1 ó 2; p representa el entero 1, ó 2; y R5 representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde dicho arilo o heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci.4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo(Ci-3); fluoroalcoxi(Ci-3); halógeno; ciano; alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci.3)-alcoxi(C2-4); hidroxi; o R5 representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros ; donde dicho heterociclilo es un fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros (especialmente un anillo fenilo o piridina) el cual está fusionado a un anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionado independientemente del grupo consistente de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de alquilo(C1-4), alcoxi(d-4), halógeno y oxo. 5) En una quinta modalidad, la presente invención se relaciona a compuestos de la Fórmula (I) los que también son compuestos de la Fórmula (V) Fórmula (V) Donde X representa N; y R4 y R4' ambos representan hidrógeno; o X representa N; y R4 y R4' ambos representan metilo; o X representa N; R4 representa hidrógeno; y R4' representa metilo.
(R1)n representa uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci.4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo(Ci.3); fluoroalcoxi(Ci-3); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3-6) ; alcoxi(C1.3)-alquilo(Ci-4); alcoxi(C1.3)-alcoxi(C2-4); hidroxi-alquilo(Ci.4); hidroxi-alcoxi(C2-4); hidroxí; alquil(Ci-4)-sulfonilo; y fenilo; R2 representa hidrógeno, o alquilo(Ci-4); y R5 representa heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C -4); alcoxi(C1- ); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcox CLs); halógeno; ciano; alcoxi(C1-3)-alquilo(C1.4); alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2- ); e hidroxi; o R5 representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros ; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno no aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o disustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionado de alquilo(Ci-4), alcoxi(C1. ), halógeno y oxo; o Rs representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros ; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o disustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de alqu¡lo(Ci_4), alcoxi(Ci-4), halógeno y oxo.
Se pretende que las definiciones proporcionadas aquí sean aplicadas de manera uniforme a los compuestos de la Fórmulas (I), (II), (III) (IV) y (V) como se definió en cualquiera de las modalidades 1) a 47), y, mutatis mutandis, a través de la memoria descriptiva y las reivindicaciones a menos que una definición que establezca expresamente lo contrario proporcione una definición más amplia o limitada. Es bien entendido que una definición o definición preferida de un término define y puede reemplazar el termino respectivo independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o todos los términos como se definen aquí.
Los compuestos de la Fórmula (I) como se definieron en cualquiera de las modalidades 1) a 47), pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tal como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de la Fórmula (I) como se definió en cualquiera de las modalidades 1) a 47), pueden de esta forma estar presente como mezclas de estereoisómeros o en formas enriquecidas estereoisoméricas, preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas en una forma conocida por un experto en la técnica.
El término "enriquecido", por ejemplo cuando es usado en el contexto de los enantiómeros se entiende en el contexto de la presente invención que significa especialmente que el enantiómero respectivo está presente en una relación (mutatis mutandis: pureza) de al menos 70:30, y notablemente de al menos 90:10 (mutatis mutandis: pureza de 70% / 90%) con respecto al otro enantiómero respectivo. Preferentemente el término se refiere al enantiómero esencialmente puro respectivo. El término "esencialmente", por ejemplo cuando es usado en un término tal como "esencialmente puro" se debe entender en el contexto de la presente invención que significa esencialmente que el estereoisómero/ composición/ compuesto etc. respectivo consiste en una cantidad de al menos 90, especialmente de al menos 95. y notablemente de al menos 99 por ciento en peso del estereoisómero puro/ composición/ compuesto etc. respectivo.
En esta solicitud de patente, un enlace dibujado como líneas punteadas muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado más abajo es el grupo 1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilo.
En algunas situaciones, los compuestos de la Fórmulas (I), (II), (III) y (IV) pueden contener formas tautoméricas. Tales formas tautoméricas son comprendidas en el alcance de la presente invención. Por ejemplo, en caso que los compuestos presentes contengan anillos aromáticos heteroaromáticos conteniendo átomos de nitrógenos del anillo no sustituidos teniendo una valencia libre tal como imidazolilo, benzoimidazolilo, o [1 ,2,4]-triazolilo, tales anillos pueden estar presente en formas tautoméricas. Por ejemplo, el grupo benzoimidazol-2-ilo representa las formas tautoméricas 1 -/-benzoimidazol-2-ilo y 3H-benzoimidazol-2-ilo.
Para evitar cualquier duda, el término "( 1)„ representa uno o dos sustituyentes opcionales " significa que n representa el entero 0 (es decir (R1)n está ausente), 1 (es decir un R1 está presente), ó 2 (es decir dos R1 están presentes). Un sustituyente R1 puede estar unido al anillo A en una posición orto o meta a uno de los átomos de la cabeza del puente. En caso que un sustituyente R1 sea referido como estando en posición orto a uno de los átomos de la cabeza del puente, esto significa que dicho sustituyente está unido en la posición 4 ó 7 de, por ejemplo, un residuo benzoimidazol. De la misma manera, si un sustituyente R1 es referido como estando en la posición meta a uno de los átomos de la cabeza del puente, esto significa que dicho sustituyente está unido en la posición 5 ó 6 de un residuo benzoimidazol. Se entiende que, en caso que R2 represente un hidrógeno, por ejemplo, un residuo benzoimidazol-2-ilo de los presentes compuestos puede estar presente en las formas tautoméricas 1 W-benzoimidazol-2-ilo y 3A7-benzoimidazol-2-ilo. De esta forma, las posiciones orto 4 y 7. respectivamente las dos posiciones meta 5 y 6. de tal residuo benzoimidazol-2-ilo son consideradas idénticas. Por ejemplo, se entiende que el grupo 4-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilo es el mismo que 7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilo y 4-metil-3H-benzoimidazol-2-Mo y 7-metM-3H-benzoimidazol-2-ilo. De la misma forma, 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2 - i I o es tautomérico a 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo; 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo es tautomérico a 3H-imidazo[4,5-cjpiridin-2-ilo; y 7H-purin-8-ilo es tautomérico a 9H-purin-8-ilo.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, o bromo, preferentemente flúor o cloro.
El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada lineal o ramificada conteniendo uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo(Cx-y)" (x e y cada uno siendo un entero), se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente conteniendo x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilo(Ci-4) contiene desde uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo(C -4) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec. -butilo y tere. -butilo. Preferentemente son metilo y etilo. Más preferentemente es metilo. Para los sustituyentes R6 R7 R8 R9- R10, R11, R12 y R13 el término "alquilo(C1-4)" significa preferentemente metilo. Para los sustituyentes de los grupos arilo, heteroarilo, o heterociclilo, el término "alquilo(C1. )" preferentemente significa metilo.
El término "alquileno(Ci-3)", usado solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada lineal o ramificada bivalente conteniendo uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos son grupos metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-) o propileno (-CH2-CH2-CH2-) bivalentes.
El término "-(CH2)m-, donde m representa el entero 1 ó 2" se refiere a un grupo metileno (-CH2-), o etileno (-CH2-CH2-) bivalente.
El término "alcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O- donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente. El término "alcoxi(Cx-y)" (x e y cada uno siendo un entero), se refiere a un grupo alcoxi como se definió anteriormente conteniendo x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alcoxi(d- ) se refiere a un grupo de la formula alquil(d_ 4)-0- en el cual el término "alquilo(Ci.4)" como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi(C1-4) son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec. -butoxi y terc-butoxi. Preferentemente es metoxi. Para los sustituyentes de los grupos arilo, heteroarilo, o heterociclilo, el término "alcoxi(Ci-4)" preferentemente significa metoxi.
El término "fluoroalquilo(Ci-3)" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente conteniendo uno a tres átomos de carbono en el cual uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. El término "fluoroalquilo(Cx.y)" (x e y cada uno siendo un entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como se definió anteriormente conteniendo x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo fluoroalquiloíC^s) contiene desde uno a tres átomos de carbono en el cual uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo(C1-3) incluyen trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, y difluorometilo. Preferentemente son los grupos fluoroalquilo(Ci) tales como trifluorometilo o difluorometilo.
El término "fluoroalcoxi(Ci-3)" se refiere a un grupo alcoxi como se definió anteriormente conteniendo uno a tres átomos de carbono en el cual uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. El término "fluoroalcoxi(Cx-y)" (x e y cada uno siendo un entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como se definió anteriormente conteniendo x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo fluoroalcoxi(C -3) que contiene desde uno a tres átomos de carbono en el cual uno a siete átomos de hidrógeno ha sido reemplazado con flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi(C1-3) incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Se prefieren los grupo fluoroalcoxi(Ci) tales como trifluorometoxi y difluorometoxi. Más preferido es el trifluorometoxi.
El término "cicloalquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un anillo carbocíclico saturado conteniendo tres a siete átomos de carbono. El término "cicloalquilo(Cx.y)" (x e y cada uno siendo un entero), se refiere a un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente conteniendo x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo cicloalquilo(C3.7) contiene desde tres a siete átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquilo, donde opcionalmente un átomo de carbono del anillo puede ser reemplazado por oxígeno", se refiere a un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente. Adicionalmente, un átomo de carbono del anillo de dicho cicloalquilo puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, tal como en un grupo oxetan-3-ilo.
El término "cicloalquilo, opcionalmente mono-sustituido con hidroxi", se refiere a un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente. Adicionalmente, un átomo de carbono del anillo de dicho cicloalquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxi. Un ejemplo es 1 -hidroxi-ciclopropil-1 -ilo.
El término "arilo", usado solo o en combinación, representa fenilo o naftilo. Los grupos arilo mencionados anteriormente son no sustituidos o sustituidos como se definió explícitamente.
Para el sustituyente "R5" representa arilo, el término especialmente representa fenilo. Tal grupo arilo está no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido hidroxilo como se definió explícitamente. Especialmente tal grupo arilo está no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquilo(Ci-3); fluoroalcoxi(Ci-3); halógeno; ciano; alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci-3)-alcox¡(C2. 4); hidroxi; -CO-alcoxi(Ci.4); hidroxi-alquilo(C1- ); heteroarilo de 5 miembros; y heterociclilo, donde el heterociclilo es anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno teniendo una valencia libre con alquilo(C1-4) (notablemente este está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C -4); alcoxi(Ci- ); y halógeno). Ejemplos de "R6" representando arilo son 2-fluoro-4-metoxi-fenilo, naftalen-2-ilo, naftalen-1 -ilo, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilo, 2-([1 ,2,3]-triazol-2-il)-fenilo, 3-([1 ,2,3]-triazol-2-il)-fenilo, y 2-(pirazol-1 -il)-fenilo.
Ejemplos de "R3" representando "fenilo que está no sustituido, mono, o di-sustituido donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C1- ); alcoxi(C1-4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(d-3); halógeno; y ciano" son especialmente grupos fenilo que están no sustituidos, o mono-sustituido donde los sustituyentes son seleccionados del grupo consistente de alquilo(C1.4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo(C -3); fluoroalcoxi(C1-3); y halógeno (especialmente alquilo(Ci-4); alcoxi(C -4)). Ejemplos son fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-fluoro-fenilo, y 2-metoxifenilo.
El término "heteroarilo", usado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros conteniendo uno a un máximo de cuatro heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de tales grupo heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofen i lo, tiazolilo, isotiazolílo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, c i n o I i n ? I o , quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, p i rrolopi rid i n ilo , pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopiridazinilo, e imidazotiazolilo. Los grupos heteroarilos antes mencionados están no sustituidos o sustituidos como se definió explícitamente.
En el caso que un sustituyeme "R1" represente un "heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con alquilo(Ci-4)", el término "heteroarilo" representa los grupos de 5 miembros antes mencionados. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo de 5 miembros como se usan para R1 son especialmente grupos heteroarilo de 5 miembros conteniendo nitrógeno tales como por ejemplo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolílo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, y triazolilo; donde dichos grupos están opcionalmente sustituidos con alquilo(Ci-4) (especialmente metilo). Especialmente tales grupos son oxadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo(C -4) (notablemente [1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilo opcionalmente sustituido con metilo, en particular 5-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il), y triazolilo opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4) (en particular [1 H-[1 ,2,4]-triazol-1 -il).
En el caso que "R5" represente "heteroarilo", el término significa los grupos antes mencionados. En una modalidad, el término especialmente se refiere a pirazolilo (especialmente pirazol-1 -il), triazolilo (especialmente [1 ,2 ,4]-triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]-triazol-1 -i I o , [1 ,2,3]-triazol-2-il), indazolilo (especialmente indazol-1 -ilo, indazol-3-il), p ir rolo p i rid i n i I o (especialmente pirrolo[2,3-c]piridin-1 - ilo, pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il), indolilo (especialmente indol-1-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1 H-indol-4-il), imidazopiridinilo (especialmente imidazo[4,5-c]piridin-1 -ilo, imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, imidazo[1 ,2-a]p i ridi ?-3-i I) , benzoimidazolilo (especialmente benzoimidazol-1 -ilo, benzoimidazol-2-il), imidazopiridazinilo (especialmente imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il), pirazolopiridinilo (especialmente pirazolo[3.4-b]piridin-1-ilo, pirazolo[3.4-b]piridin-2-il), pirrolopirazinilo (especialmente pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il); y adicionalmente, el término se refiere a tiazolilo (especialmente tiazol-4-ilo, tiazol-5-il), piridinilo (especialmente piridin-3-ilo, piridina-2-ilo, piridina-4-il), benzotiofenilo (especialmente benzo[b]tiofen-3-il), benzofuranilo (especialmente benzofuran-3-il), benzoisoxazolilo (especialmente benzo[d]isoxazol-3-il), quinolinilo (especialmente quinolin-7-ilo, quinolin-8-il), quinoxalinilo (especialmente quinoxalin-6-il); y adicionalmente: oxadiazolilo (especialmente [1 ,3.4]oxadiazol-3-il).
En una sub-modalidad adicional de "R5" representando "heteroarilo", el término preferentemente significa un anillo aromático monocíclico de 5 miembros o bicíclico de 9 miembros conteniendo uno a (un máximo de) tres (especialmente 1 ó 2) heteroátomos, donde uno de dicho heteroátomos es nitrógeno, y los heteroátomos remanentes, si están presentes, son independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. En una sub-modalidad adicional, tal heteroarilo como se usa para el sustituyente "R5" está preferentemente unido al resto de la molécula a dicho átomo de nitrógeno. Ejemplos de tales grupos heteroarilo particulares son pirazol-1 -ilo, [1 ,2,4]-triazol-1 -ilo, indazol-1 -ilo, pirrolo[2,3-c]piridin-1 -ilo, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, indol-1 -ilo, imidazo[4,5-c]piridin-1 -ilo, imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, benzoimidazol-1 -ilo, pirazolo[3.4-b]piridin-1 -ilo, pirazolo[3.4-b]piridin-2-ilo, y pirrolo[2,3-b]pirazin-5-ilo. Los grupos heteroarilo mencionados anteriormente como se usan para el sustituyente "R5" están no sustituidos o sustituidos explícitamente como se definió. En particular, los grupos heteroarilo antes mencionados están no sustituidos, o mono, di-, o tri-sustituido (especialmente no sustituido, o mono-, o di- sustituido), donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C1- ); alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo C^a); flgoroalcoxi(C1-3); halógeno; ciano; alcoxi(C1-3)-alquilo(Ci-4); alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-4); e hidroxi. En una sub-modalidad, los sustituyentes son seleccionados del grupo consistente de alquilo(Ci.4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo(C1-3); halógeno; y ciano. En otra modalidad, los sustituyentes son seleccionados del grupo consistente de alquilo(Ci-4) y halógeno.
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo como se usan para el sustituyente "R5" son 3-metil-pirazol-1 -ilo, 3.5-dimetil-pirazol-1 -ilo, 3-trifluorometil-pirazol-1 -ilo, 3.5-dimetil- [1 ,2,4]triazol-1 - ilo, indazol-1 -ilo, pirrolo[2,3-c]piridin-1 - ilo, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -ilo, 3-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 6-met ¡l-pirro lo [2, 3-b]piridin-1-Mo, 6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, indol-1-ilo, 5-fluoro-indol-1 -ilo, 6-fluoro-indol-1 -ilo, 7-fluoro-indol-1-ilo, 4-cloro-indol-1 -ilo, 2-metil-indol-1 -ilo, 7-metil-indol-1 -ilo, 3-ciano-indol-1 -ilo, 7-ciano-indol-1 -ilo, 5-fluoro-3-metil-indol-1-ilo, 5.6-dicloro-indol-1 -ilo, 4-metoxi-indol-1 -ilo, 5-cloro-6-metoxi-indol-1 -ilo, 6-trifluorometil-indol-1 -ilo, imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, pirazolo[3.4-b]piridin-1 -ilo, pirazolo[3.4-b]piridin-2-ilo, 3-cloro-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-ilo, benzoimidazol-1 -ilo, 2-metil-benzoimidazol-1 -ilo, y 2-trifluorometil-benzoimidazol-1 -ilo; y, adicionalmente, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2,4-dimetil-tiazol-5-ilo, 1H-indazol-3-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, 5-cloro-1 H-indol-3-ilo, 5-fluoro-1H-indol-3-ilo, 1-metil-1H-indol-3-ilo, 5-metoxi-1 H-indol-3-ilo, 5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxi-benzofuran-3-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, 5-cloro-benzo[b]tiofen-3-ilo, benzo[d]isoxazol-3-ilo 5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-ilo, 5-metil-benzo[d]isoxazol-3-ilo, quinoxalin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, 2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-ilo, y 6-cloro-imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-ilo. Ejemplos particulares adicionales son pirazol-1 -ilo, 4-cloro-pirazol-1 -ilo, 5-metil-pirazol-1 -ilo, 4-metil-pirazol-1 -ilo, 3-metoxicarbonil-pirazol-1 -ilo, 4-dimetilaminometil-3-metil-pirazol-1-ilo, 4-dimetilaminometil-3.5-dimetil-pirazol-1 -ilo, 3-fenil-pirazol-1 -ilo, 5-fenil-pirazol-1 -ilo, 4-piperidin-4-il-pi razo 1-1 - ilo, 4-(1-metil-piperidin-4-il)-pi razo 1-1 -ilo, [1 ,2,4]triazol-1-ilo, 3-bromo-[1 ,2 ,4]triazol-1 -ilo, 3-metil- [1 ,2,4]triazol-1-ilo, 5-metil-[1 ,2,4]triazol-1 -ilo, 3-dimetilaminometil-5-metil-[1 ,2,4]triazol-1 - ilo, [1 ,2,3]triazol-2-ilo, 4-fenil-[1 ,2,3]triazol-1-ilo, y 2-hidroximetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo; y, adicionalmente, 5-metil-[1 ,3.4]oxadiazol-3-ilo, 5-fenil-[1 ,3.4]oxadiazol-3-ilo, 2-metil-piridin-5-ilo, 2,6-dimetil-piridin-4-ilo, y 4,6-dimetil-piridin-2-ilo.
El término "heterociclilo", donde "heterociclilo es independientemente un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno", como se usa para los sustituyentes R1, significa por ejemplo grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperid ini lo, piperazinilo, morfolinilo, y tetrahidropiran-4-ilo; donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), y oxo. Ejemplos particulares son azetidin-3-ilo, pirrolidin-1 -ilo, 3-metoxi-pirrolidin-1 -ilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, piperidin-4-ilo, 1 -metil-piperidin-4-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, y tetrahidropiran-4-ilo.
El término "heterociclilo", donde "heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno", como se usa para los sustituyentes de los grupos aromáticos R5 representa por ejemplo grupos pirrolidinilo, piperidinilo, y piperazinilo, notablemente grupos piperidinilo y piperazinilo; donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido en un nitrógeno teniendo una valencia libre con alquilo(C1-4) (especialmente metilo). Ejemplos particulares son pirrolidin-1 -ilo, 1 -metil-pirrolidin-3-ilo, y notablemente los grupos heterociclilo de 6 miembros piperidin-4-ilo, 1 -metil-piperidin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, y 4-metil-piperazin-1 -ilo.
El término "heterociclilo", donde "heterociclilo" es un "heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros", como se usa para los sustituyentes R5' representa un fenilo o anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (notablemente conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno) como se definió anteriormente (especialmente un anillo fenilo, piridina, pirazol o imidazol) el cual está fusionado a un anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno, azufre y nitrógeno (especialmente oxígeno y nitrógeno). Ejemplos de tales grupos comprendiendo un fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros son 2,3-dihidro-benzofuranilo, 4H-benzo[1 ,3]dioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 2H-cromenilo, cromanilo, y especialmente los grupos conteniendo nitrógeno 1,3-dihidroindol-1 -ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-1 -ilo, 3H-benzooxazol-3-ilo, 3.4-dihidro-1 H-quinolin-1 -ilo, 2,3-dihidro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilo, 1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, y 3H-oxazolo[4,5-b]piridina-3-ilo. Adicionalmente, ejemplos de tales heterociclilos comprendiendo un anillo heteroarilo de 5 miembros son grupos 1 ,4,6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridinilo y 4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridinilo tales como especialmente 4,5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -ilo, 4,5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-ilo, 4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, y 4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]-piridin-1 -ilo. Para evitar cualquier duda, en caso que un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros esté fusionado a dicho fenilo o anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, se entiende que tal anillo comprende el enlace aromático entre los átomos de la cabeza de puente pero no un enlace insaturado adicional; mientras en caso que un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros insaturado esté fusionado a dicho fenilo o anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, se entiende que tal anillo comprende el enlace aromático entre los átomos de la cabeza de puente y al menos un enlace insaturado adicional. Se prefieren aquellos grupos donde dentro del significado anterior el anillo fusionado está saturado.
Ejemplos particulares de fragmentos que forman un anillo de 5 ó 6 miembros no aromático saturado o parcialmente insaturado fusionado a un fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros son -(CH2)s-0-, donde s representa el entero 2 ó 3; -CH = CH-CH2-0-¡ -0-(CH2)t-0-, donde t representa el entero 1 ó 2; -0-CH = CH-0-; y especialmente el nitrógeno conteniendo fragmentos -(CH2)U-N-, donde u representa el entero 2 ó 3; -(CH2)v-(CO)-N-, donde v representa el entero 1 ó 2; -(CO)-(CH2)2-N-; -0-(CH2)2-N-; -N-(CO)-N-; -0-(CO)-N-;-0-(CH2)-(CO)-N-. Adicionalmente, un ejemplo particular de un fragmento que forma un anillo de 6 miembros no aromático saturado o parcialmente insaturado fusionado a un anillo heteroarilo de 5 miembros es -(CH2)2-N-(CH2)-- Especialmente, fragmentos que forman un anillo de 5 ó 6 miembros no aromático saturado o parcialmente insaturado son -(CH2)U-N-, donde u representa el entero 2 ó 3; -(CH2)v-(CO)-N-, donde v representa el entero 1 ó 2; -(CO)-(CH2)2-N-; -0-(CH2)2-N-; -N-(CO)-N-; -0-(CO)-N-; -0-(CH2)-(CO)-N , y, adicionalmente, -(CH2)2-N-(CH2)-. Se entiende que en los fragmentos anteriores, si están presentes, un átomo de nitrógeno teniendo una valencia libre puede estar unido al resto de la molécula, o puede estar no sustituido (es decir es NH) o sustituido (especialmente con alquilo(Ci-4)) como se definió explícitamente. Preferentemente, un grupo heterociclilo como se definió anteriormente puede estar unido al resto de la molécula ya sea a través de un átomo de carbono aromático parte de un fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros, o a través de un átomo de nitrógeno aromático parte de un anillo heteroarilo de 5 miembros, o a través de un átomo de nitrógeno no aromático parte de dicho anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros.
En una modalidad preferida adicional, el término "heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros" como se usa para el sustituyente R5 se refiere a un heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula ya sea a través de un átomo de nitrógeno aromático parte de un anillo heteroarilo de 5 miembros (es decir dicho grupo heteroarilo de 5 miembros que está fusionado al anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno aromático teniendo una valencia libre, donde dicho átomo de nitrógeno está unido a través del grupo -CH2- al resto de la molécula); o a través de un átomo de nitrógeno no aromático (es decir dicho anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros fusionado contiene al menos un átomo de nitrógeno, donde dicho átomo de nitrógeno está unido a través del grupo -CH2-al resto de la molécula; donde, en una sub-modalidad, dicho nitrógeno está preferentemente en posición alfa al anillo aromático; en una sub-modalidad adicional el residuo aromático de tal heterociclilo unido a través de un átomo de nitrógeno no aromático al resto de la molécula es preferentemente fenilo o piridina, especialmente fenilo). Ejemplos del primer tipo de tales grupos son 4,5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1 - i lo, 4,5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-ilo, 4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, y 4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1 - i lo; ejemplos del último son 1 ,3-dihidroindol-1 -ilo, 1,3-dihidro-benzoimidazol-1-ilo, 3H-benzooxazol-3-ilo, 3.4-dihidro-quinolin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilo, 1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, y 3H-oxazolo[4,5-b]piridina-3-ilo. Los grupos heterociclilo mencionados anteriormente son no sustituidos, o mono-, di- o tri- sustituidos como se definió explícitamente.
En caso que un sustituyente oxo esté presente, tal sustituyente oxo está preferentemente en posición alfa a un heteroátomo no aromático, especialmente en posición alfa a un nitrógeno no aromático el que está unido al resto de la molécula. En caso que dicho anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros fusionado contenga dos heteroátomos que están separados por un átomo de carbono (por ejemplo 1,3-dihidro-benzoimidazol-1 -ilo, 3H-benzooxazol-3-ilo, ó 1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-il), preferentemente un sustituyente oxo está presente sobre dicho átomo de carbono separador, donde los sustituyentes remanentes, si están presentes, son seleccionados de alquilo(Ci-4), alcoxi(Ci.4), y halógeno (notablemente alqu¡lo(d. 4».
Notablemente, los grupos heterociclilo antes mencionados están no sustituidos, o mono-sustituidos con oxo en la posición alfa a un nitrógeno no aromático que está unido al resto de la molécula, o, en caso que el átomo de nitrógeno del anillo teniendo una valencia libre esté presente, mono-sustituido con alquilo(C1-4) sobre dicho átomo de nitrógeno, o di-sustituido, donde un sustituyente es oxo en la posición alfa a un nitrógeno no aromático que está unido al resto de la molécula, y los sustituyentes remanentes son seleccionados de alquilo(Ci-4), alcoxi(C1-4), y halógeno (notablemente alquilo(C1.4), especialmente sobre un átomo de nitrógeno teniendo una valencia libre), o tri-sustituido, donde un sustituyente es oxo en la posición alfa a un nitrógeno no aromático que está unido al resto de la molécula, y los sustituyentes remanentes son ambos metilo o flúor en la posición alfa a dicho sustituyente oxo. En caso que dicho heterociclilo comprenda un anillo heteroarilo de 5 miembros tales grupos están preferentemente sustituidos con alquilo(Ci- ) sobre un átomo de nitrógeno no aromático.
Ejemplos particulares de tales grupos heterociclilo son 3H-benzooxazol-2-ona-3-ilo, 2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -i lo, 1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona-3-ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona-1 - i lo, 3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2- ona-1 -i lo, 2,3-di ¡dro-¡ndol-1 -ilo, 1 ,3-dihidro-indol-2-ona-1 -ilo, 2,3-dih¡dro-benzo[1,4]oxazin-4-ilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-4-ilo, 3.4-dihidro-2H-quinol¡n-1-ilo, 3.4-dihidro-1H-quinol¡n-2-ona-1-ilo, y 2,3-dihidro-1 H-qu¡nolin-4-ona-1 -ilo; y, adicionalmente, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo. Ejemplos particulares adicionales son 5-metil-4,5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -ilo, 5-metil-4,5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, 5-metil-4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1 - ilo, 2-oxo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-3-ilo, 4-fluoro-2-oxo-3H-benzooxazol-3-ilo, 2,3-dioxo-1 H-indol-1-ilo, 4-metil-2-oxo-3H-benzooxazol-3-ilo, 3.3-difluoro-2-oxo-1 ,3-dihidro-indol-1 -ilo, y 3.3-dimetil-2-oxo-1 ,3-dihidro-indol-1 -ilo.
El término "ciano" se refiere a un grupo -CN.
El término "oxo" se refiere al grupo =0, es decir un átomo de carbono sustituido con oxo es un grupo carbonilo -(C = 0)-.
El término "alcox¡(Cx.y)-alquilo(Cx -y )" se refiere a un grupo alqu¡l(Cx-y)-0-alquilo(CX'.y') donde los grupos alquilo son como se definió anteriormente. Un ejemplo es el 2-metoxi-etilo.
El término "alcoxi(Cx.y)-alcoxi(Cx -y )" se refiere a un grupo alquil(Cx-y)-0-alquil(Cx.y )-0- donde los grupos alquilo son como se definió anteriormente. Un ejemplo es 2-metoxi-etoxi.
Un ejemplo de un grupo -CO-alquilo(C1-4) es -CO-CH3; de la misma forma, un ejemplo de un grupo -CO-alcoxi(Ci-4) es -CO-OCH3.
Modalidades adicionales de la invención son descritas de aquí en adelante: 6) Una modalidad adicional de la invención se relaciona a compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo a las modalidades 1) o 4), donde X representa N. 7) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 6), donde (R1)„ representa uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci.4); fluoroalquilo(Ci.3); fluoroalcoxi(Ci-3); halógeno; ciano; hidroxi; alcoxiíC^sJ-alcoxiíCa ^); hidroxi-alquilo(Ci-4); hidroxi-alcoxi(C2-4); alquil(Ci.4)-sulfonilo; y fenilo. 8) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 6), donde (R1)n representa uno o dos sustituyentes opcionales (especialmente un sustituyente opcional) cada uno seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo(C -4); alcoxi(C-i-4); fluoroalquiloíCT-a); fluoroalcoxiíC a); halógeno; ciano; hidroxi; e hidroxi-alquilo(Ci.4) (especialmente metilo, cloro, hidroxi, e hidroximetilo). 9) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 6), donde (R1)„ representa uno o dos sustituyentes opcionales (especialmente un sustituyente opcional) cada uno seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci- ); alcoxi(Ci-4); halógeno; hidroxi; e hidroxi-alqu¡lo(Ci- ) (especialmente metilo, cloro, hidroxi, e hidroximetilo). 10) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 3), o 6), donde A. (R )n está ausente, o B. (R1)n representa uno o dos sustituyentes; donde uno de dichos sustituyentes está unido en una posición meta a uno de los átomos de cabeza de puente del anillo A, donde tal sustituyente meta es seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci.4); alcoxiíC^); fluoroalquilo(Ci-3); fluoroalcoxi(C1-3); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3-6) opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; alcoxi(C1-3)-alquilo(Ci. 4); alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-4) ; hidroxi-alquilo(C1.4); hidroxi-alcoxi(C2. 4); hidroxi; alquil(C1-4)-sulfonilo; fenilo; heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con alquilo(Ci.4); -CO-alquilo(Ci-4); -CO-alcoxi(Ci.4); -(CH2)q-NR6R7 donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo(C1-4); y q representa el entero 0, 1, ó 2; y -L-heterociclilo, donde -L- representa -O- ó -(CH2)r- donde r representa el entero 0, 1, ó 2; y el heterociclilo es independientemente un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos independientemente seleccionado de nitrógeno y oxígeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo(d-4), alcoxi(Ci-4), y oxo; y el otro de dicho sustituyente, si está presente, está unido en la otra posición meta u orto a los átomos de cabeza de puente del anillo A, donde tal sustituyente en posición meta u orto es seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo(C1-4); alcoxi(C -4); fluoroalquilo(C1-3); halógeno; y ciano; o (R1)n representa un sustituyente; donde dicho sustituyente está unido en posición orto a uno de los átomos de cabeza de puente del anillo A, donde dicho sustituyente orto es seleccionado del grupo consistente de alquilo(C -4); alcoxi(C1- ); fluoroalquilo(C1-3); halógeno; e hidroxi. 11) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 3), o 6), donde A. (R1)n está ausente, o B. (R )n representan uno o dos sustituyentes; donde uno de dichos sustituyentes está unido en posición meta a uno de los átomos de cabeza de puente del anillo A, donde tal sustituyente meta es seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci.4); metoxi; trifluorometilo; trifluorometoxi; halógeno; ciano; ciclopropilo opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; metoxi-etoxi; hidroxi-alquilo(C1.2); hidroxi-etoxi; hidroxi; metil-sulfonilo; fenilo; heteroarilo de 5 miembros seleccionado de triazolilo, y oxadiazolilo el cual está opcionalmente sustituido con metilo; -CO-metilo; -CO-metoxi; -(CH2)q-NR6R7- donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o metilo; y q representa el entero 0, 1, ó 2; -0-(azetidin-3-il); y -(CH2)r-heterociclilo, donde r representa el entero 0, 1 ó 2, y donde el heterociclilo es independientemente seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y tetrahidropiranilo, y donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de metilo, metoxi, y oxo; y el otro de dichos sustituyentes, si está presente, está unido en la otra posición meta u orto a uno de los átomos de cabeza de puente del anillo A, donde tal sustituyente en posición meta u orto es seleccionado independientemente del grupo consistente de metilo; metoxi; trifluorometilo; y halógeno; o C. (R1)n representa un sustituyente; donde dicho sustituyente está unido en posición orto a uno de los átomos de cabeza de puente del anillo A, donde dicho sustituyente orto es seleccionado del grupo consistente de metilo; metoxi; trifluorometilo; flúor; cloro; e hidroxi. 12) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 3), o 6), donde A. (R1)n está ausente, o B. (R )n representa un sustituyente; donde dicho sustituyente está unido en posición meta a un átomo de cabeza de puente del anillo A; donde dicho sustituyente meta es seleccionado independientemente del grupo consistente de fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcox¡(d-3); halógeno; cicloalquilo(C3-6) opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; alcoxi(C .3)-alcoxi(C2- A); hidroxi-alqui C^); hidroxi-alcoxi(C2.4); heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con alquilo(Ci-4); -(CH2)q-NR6R7, donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-4); y q representa el entero 0, 1, ó 2; y -L-heterociclilo, donde -L- representa -O- ó -(CH2)r- donde r representa el entero 0, 1, ó 2; y el heterociclilo es independientemente un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos independientemente seleccionado de nitrógeno y oxígeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo(C -4), alcoxi(C1-4), y oxo; o C. (R1)n representa dos sustituyentes halógeno; o D. (R1)n representa un sustituyente; donde dicho sustituyente está unido en posición orto a uno de los átomos de cabeza de puente del anillo A, donde dicho sustituyente orto es seleccionado del grupo consistente de alqu¡lo(d.4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquiloíC^); halógeno; e hidroxi. 13) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 3), o 6), donde el grupo representa donde R1a, R1b, R1c y R1d todos representan hidrógeno; o R1a y R d ambos representan hidrógeno; uno de R1 y R1c es seleccionado del grupo consistente de alquilo(Ci.4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(Ci.3); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3-6) opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; alcoxi(Ci-3)-alquilo(C1-4); alcoxi(Ci-3)-alcoxi(C2-4); hidroxi-alquilo(d.4); hidroxi-alcoxi(C2-4); hidroxi; alquil(C - )-sulfonilo; fenilo; heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con alquilo(Ci-4); -CO-alquilo(C1-4); -CO-alcoxi(Ci-4); -(CH2)q-NR6R7- donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo(C -4); y q representa el entero 0, 1, ó 2; y -L-heterociclilo, donde -L- representa -O- ó -(CH2)r- donde r representa el entero 0, 1, ó 2; y el heterociclilo es independientemente un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo(Ci-4), alcoxi(C1- ), y oxo; y el otro R1b y R1c es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo(Ci.4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquiloíC^); y halógeno; o uno de R1a y R1d es halógeno; y los R1a, R1b, R1c y R d remanentes todos representan hidrógeno. 14) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 3), o 6), donde el grupo donde R1a, R1b, R1c y R1d todos representan hidrógeno; o uno de R1b y R1c es seleccionado del grupo consistente de alquilo(Ci-4); metoxi; trifluorometilo; trifluorometoxi; halógeno; ciano; ciclopropilo opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; metoxi-etoxi; hidroxi-alquilo(C1-2); hidroxi-etoxi; hidroxi; metil-sulfonilo; fenilo; heteroarilo de 5 miembros seleccionado de triazolilo, y oxadiazolilo que está opcionalmente sustituido con metilo; -CO-metilo; -CO-metoxi; -(CH2)q-NR6R7- donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o metilo; y q representa el entero 0, 1, ó 2; -0-(azetidin-3-il); y -(CH2)r-heterociclilo, donde r representa el entero 0, 1 ó 2, y donde el heterociclilo es independientemente seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y tetrahidropiranilo, y donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de metilo, metoxi, y oxo; y los R1a, R1b, R1c y R1d remanentes todos representan hidrógeno o uno de R1b y R c es seleccionado del grupo consistente de metilo; metoxi; y halógeno; uno de R1a y R1d, o el otro de R b y R1c es seleccionado del grupo consistente de metilo; metoxi; y halógeno; y los R a, R1b, R1c y R1d remanentes todos representan hidrógeno; o uno de R a y R d es seleccionado del grupo consistente de metilo; metoxi; trifluorometilo; halógeno e hidroxi; y los R1a, R1b, R1e y R1d remanentes todos representan hidrógeno. 15) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 14), donde R2 representa hidrógeno, o alqu¡lo(d.4) 16) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 14), donde R2 representa hidrógeno. 17) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 3) o 6) a 15), donde el anillo A es seleccionado de un anillo benceno, piridina, o una pirimidina de modo tal que el grupo representa un benzoimidazol-2-ilo, un imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, un imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, o un grupo purin-8-ilo; donde dichos grupos están independientemente no sustituidos o sustituidos con R2 y/o (R1)n como se definió explícitamente (donde, en una sub-modalidad, los grupos imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, imidazo[4,5-c]pi ridi ?-2-i lo , y purin-8-ilo son especialmente no sustituidos). 18) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 3), o 6), donde el grupo representa un grupo independientemente seleccionado de cualquiera de los siguientes grupos A, B, C, y D: A. donde se entiende que los residuos benzoimidazol, imidazo[4,5-b]piridina, imidazo[4,5-c]piridina y purina listados anteriormente pueden estar presentes en formas tautoméricas. 19) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 3), o 6), donde el grupo representa un grupo independientemente seleccionado cualquiera de los siguientes grupos A, B, y C: A. donde se entiende que los residuos benzoimidazol, imidazo[4,5-bjpiridina y purina listados anteriormente pueden estar presentes formas tautoméricas. 20) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 6), donde el grupo es un grupo seleccionado del grupo consistente de benzoimidazol-2-ilo, 4-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5-fluoro-1 H- benzoimidazol-2-ilo, 4,5-difluoro-1 H-benzo¡midazol-2-ilo, 5.6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5.6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-ilo, 5-cloro-6-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5-cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5-cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-ilo, 5-cloro-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 7-metoxi-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5.6-dimetoxi-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilo, 4-metil-1H-benzoimidazol-2-ilo, 5-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5-etil- 1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5-isopropil-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5-terc.-butil-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 4-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilo, 5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-ilo, 4-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-ilo, 5-ciano-1H-benzoimidazol-2-ilo, 5-metansulfonilo-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5-(2-hidroxietoxi)-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5-(2-metoxi-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-ilo, 5-(hidroximetil)-l H-benzoimidazol-2-ilo, y 5-fenil-1 H-benzoimidazol-2-ilo. 21) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 20), donde R3 representa hidrógeno, alquilo(C1-4), fluoroalquilo(Ci-3); halógeno; cicloalquilo(C3.6), donde opcionalmente una átomo de carbono del anillo puede ser reemplazado con oxígeno; hidroxi-alquilo(C1-4); o fenilo, el cual está no sustituido, o mono- o di-sustituido donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C1.4), alcoxi(Ci-4), fluoroalquilo(C1-3), fluoroalcoxi(C .3), halógeno, y ciano (especialmente no sustituido, o mono-sustituido con alquilo(Ci.4) o alcoxi(Ci- )). 22) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 20), donde R3 representa hidrógeno, alquilo(C1-4), fluoroalquilo(C1-3); halógeno; o cicloalquilo(C3.6), donde opcionalmente un átomo de carbono del anillo puede ser reemplazado por oxígeno. 23) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 20), donde R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, fenilo, 2-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 1 -hidroxietilo, isopropilo, trifluorometilo, ciclopropilo, o oxetan-3-ilo (especialmente hidrógeno o trifluorometilo). 24) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 20), donde R3 representa trifluorometilo. 25) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 24), donde R4 y R4' representan independientemente hidrógeno, alquilo(Ci.4), alcoxi(C1-3)-alquilo(Ci-4); R12R13N-(CH2)-, donde R12 y R13 representan independientemente alquilo(C1-3); o R4 y R4' juntos forman un puente etileno. 26) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 24), donde X representa CH, o (especialmente) N; p representa el entero 1, ó 2 (especialmente p es 1); y R4 y R4' ambos representan hidrógeno; o X representa N; p representa el entero 1 ; y R4 y R4' ambos representan alqu¡lo(d-4); o X representa N; p representa el entero 1 ó 2 (especialmente p es 1); R4 representa hidrógeno; y R4' representa alcoxi(Ci-3)-alquilo(C1-4); R12R13N-(CH2)-, donde R12 y R 3 representan independientemente alquilo^.3); o (especialmente) alquilo(C1-4); o X representa N; p representa el entero 1 ; y R4 y R4' juntos forman un puente etileno. 27) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 24), donde p representa el entero 1 ; and X representa CH, o (especialmente) N; y R4 y R4' ambos representan hidrógeno; o X representa N; y R4 y R4' ambos representan metilo; o X representa N; R4 representa hidrógeno; y R4' representa metilo. 28) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 24), donde p representa el entero 1 ; y R4 y R4' ambos representan hidrógeno; o R4 representa hidrógeno; y R4' representa metilo; donde el átomo de carbono al cual R4' está unido está preferentemente en configuración (R) absoluta. 29) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 24), donde p representa el entero 1 ; y R4 representa hidrógeno; y R4' representa metilo; donde el átomo de carbono al cual R4' está unido está preferentemente en configuración (R) absoluta. 30) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1), 2), o 4) a 29), donde R5 representa arilo, donde dicho arilo está no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C1-4); alcoxi(C -4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halógeno; ciano; alcoxi(C -3)-alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci-3)-alcoxi(C2. 4); e hidroxi; o R5 representa heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C1-4); alcoxi(Ci.4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halógeno; ciano; alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci-3)-alcoxi(C2- ); e hidroxi; o R$ representa un heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-, o tri-sustituido (notablemente no sustituido, o mono-, o di-sustituido), donde los sustituyentes son independientemente seleccionado de alquilo(Ci-4). alcoxi (C1-4), halógeno y oxo. 31) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 2), o 4) a 29), donde R5 representa heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquilo(Ci-3); fluoroalcox^C^a); halógeno; ciano; alcoxi(C -3)-alquilo(Ci.4); alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-4); hidroxi; o R5 representa un heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno no aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-, o tri-sustituido (notablemente no sustituido, o mono-, o di-sustituido), donde los sustituyentes son independientemente seleccionado de alquilo(Ci-4), alcoxi(Ci-4), halógeno y oxo; o R5 representa un heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de alquilo(C1.4), alcoxi(Ci-4), halógeno y oxo. 32) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1), 2), o 4) a 29), donde R5 representa un heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde dicho heteroarilo está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alqu¡lo(d.4); alcoxi(C .4); fluoroalquilo(Ci-3); halógeno; y ciano; o R5 representa un heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno no aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-, o tri-sustituido (notablemente no sustituido, o mono-, o di-sustituido), donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno y oxo (especialmente no sustituido o mono-sustituido con alquilo(C1-4) o oxo). 33) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1), 2), o 4) a 29), donde R5 representa heteroarilo de 5- o 9- miembros, donde dicho heteroarilo es un anillo aromático monocíclico de 5 miembros o bicíclico de 9 miembros cada uno conteniendo independientemente uno a tres heteroátomos, donde uno de dichos heteroátomos es nitrógeno, y los heteroátomos remanentes, si están presentes, son independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; donde dicho heteroarilo está unido al resto de la molécula en dicho átomo de nitrógeno; donde dicho heteroarilo está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C -4); alcox^C^); fluoroalquilo(Ci-3); halógeno; y ciano; o R5 representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros ; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno no aromático el cual está en una posición alfa al anillo aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-, o tri-sustituido (notablemente no sustituido, o mono-, o di-sustituido), donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno y oxo (especialmente no sustituido o mono-sustituido con alquilo(Ci-4) u oxo). 34) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1), 2), o 6) a 29), donde R5 representa un arilo, donde dicho arilo está no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C - ); alcoxi(C1- ); fluoroalquiloíC.,^); fluoroalcoxi(C1-3); halógeno; ciano; alcoxiíC^aJ-alquiloíCi.^t); alcoxi(C .3)-alcoxi(C2- 4); hidroxi; hidroxi-alquilo(C1-4); heteroarilo de 5 miembros; y heterociclilo, donde el heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno teniendo una valencia libre con alquilo(Ci- ); o R5 representa heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C -4)¡ alcoxi(C -4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcox¡(d.3); halógeno; ciano; alcoxi(Ci.3)-alquilo(Ci.4); alcoxi(Ci.3)-alcox¡(C2. ); hidroxi; -CO-alcoxi(C1- ); hidroxi-alquilo(Ci.4); -alquileno(Ci-3)-N 10R11 donde R10 y R11 representan independientemente alquilo(C1-3); fenilo; y heterociclilo, donde el heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno teniendo una valencia libre con alquilo(Ci-4); o R5 representa heteroarilo de 9 a 10 miembros, donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(C1-3); halógeno; ciano; alcoxi(C1_3)-alquilo(C1.4); alcoxi(Ci-3)-alcoxi(C2-4) ; hidroxi; e hidroxi-alquilo(C1- ); o R5 representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros; donde dicho heterociclilo consiste de un fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros (especialmente un anillo fenilo o piridina) que está fusionado a un anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente de oxígeno y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de dicho átomo de nitrógeno no aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionado de alquilo(Ci-4), alcoxi(C -4), halógeno y oxo; o R5 representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 miembros; donde dicho heterociclilo consiste de un anillo pirazol o imidazol que está fusionado a un anillo no aromático saturado o insaturado de 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno aromático de dicho anillo pirazol o imidazol; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de alquilo(Ci- ), y oxo; o R5 representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros ; donde dicho heterociclilo consiste de un fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros (especialmente un anillo fenilo, o piridina) que está fusionado a un anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionado de alquilo(C1.4), alcox¡(C1- ), halógeno y oxo. 35) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1), 2), o 6) a 29), donde Rs representa heteroarilo de 5 miembros, donde dicho heteroarilo contiene uno a tres átomos de nitrógeno; donde dicho heteroarilo está unido al resto de la molécula en uno de dichos átomos de nitrógeno; donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C1-4); alcoxi(C - ); fluoroalquilo(C -3); fluoroalcoxi(Ci-3); halógeno; ciano; alcoxi(Ci. 3)-alquilo(C1-4); alcoxi(Ci-3)-alcoxi(C2-4); hidroxi; -CO-alcox¡(d-4); hidroxi-alquilo(C1-4); -alquileno(C1-3)-NR10R11 donde R10 y R1 representan independientemente alquilo(C1 3); fenilo; y heterociclilo, donde el heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno teniendo una valencia libre con alquilo(C1- ); o R5 representa heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dicho heteroarilo contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde dicho heteroarilo está unido al resto de la molécula en un átomo de carbono del anillo; donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo(C1-3); halógeno; y fenilo; o R5 representa heteroarilo de 9 a 10 miembros, donde dicho heteroarilo contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde dicho heteroarilo está unido al resto de la molécula en un átomo de carbono del anillo; donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo(C -3); y halógeno; o R5 representa heteroarilo de 9 a 10 miembros, donde dicho heteroarilo es un anillo aromático bicíclico conteniendo uno a tres átomos de nitrógeno, donde dicho heteroarilo está unido al resto de la molécula en uno de dichos átomos de nitrógeno; donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci_4); fluoroalquilo(Ci-3); fluoroalcox¡(d-3); halógeno; ciano; alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci-3)-alcoxi(C2-4); hidroxi; e hidroxi-alquilo(C -4); o R5 representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros ; donde dicho heterociclilo consiste de un fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros (especialmente un anillo fenilo o piridina) que está fusionado a un anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente de oxígeno y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de dicho átomo de nitrógeno no aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de alquilo(Ci-4), alcoxi(C1-4), halógeno y oxo; o R5 representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 miembros; donde dicho heterociclilo consiste de un anillo pirazol o imidazol que está fusionado a un anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno aromático de dicho anillo pirazol o imidazol; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o disustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de (C1-4)alquilo, y oxo. 36) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 29), donde R5 representa heteroarilo de 5 miembros seleccionado de pirazolilo y triazolilo; donde dicho heteroarilo está unido al resto de la molécula en uno de los átomos de nitrógeno aromáticos; donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de metilo; trifluorometilo; halógeno; -CH2-N(CH3)2; fenilo; y piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con metilo [especialmente metilo, halógeno y trifluorometilo]; o Rs representa un heteroarilo de 9 miembros seleccionado de indazolilo, pirrolopiridinilo, indolilo, imidazopiridinilo, benzoimidazolilo, y imidazopiridazinilo; donde dicho heteroarilo está unido al resto de la molécula en uno de los átomos de nitrógeno aromáticos; donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de metilo; metoxi; trifluorometilo; halógeno; ciano; e hidroxi-metilo; [especialmente tal heteroarilo de 9 miembros está no sustituido]; o R5 representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros; donde dicho heterociclilo consiste de un anillo fenilo o piridina que está fusionado a un anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado de 5 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente de oxígeno y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de dicho átomo de nitrógeno no aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de alquilo(C1.4), alcoxi(Ci. ), halógeno y oxo; o Rs representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 miembros; donde dicho heterociclilo consiste de un anillo pirazol o imidazol que está fusionado a un anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno aromático de dicho anillo pirazol o imidazol; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o disustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de alquilo(C -4), y oxo. 37) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 36), donde, en caso que R5 represente un heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho heteroarilo es seleccionado del grupo consistente de pirazolilo, triazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, indolilo, imidazopiridinilo, benzoimidazolilo, y imidazopiridazinilo; donde dicho heteroarilo está no sustituido o sustituido como se definió explícitamente (especialmente está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(C -4); fluoroalquilo(Ci-3); halógeno; y ciano). 38) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 36), donde, en caso que R6 represente un heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho heteroarilo es seleccionado del grupo consistente de pirazolilo (especialmente pirazol-1 -il), triazolilo (especialmente [1,2,4]-triazol-1-ilo, [1 ,2,3]-triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]-triazol-2-il), oxadiazolilo (especialmente [1 ,3.4]oxadiazol-3-il), indazolilo (especialmente indazol-1 -ilo, indazol-3-il), pirrolopiridinilo (especialmente pirrolo[2,3-c]piridin-1 -ilo, pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il), indolilo (especialmente indol-1 -ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1 H-indol-4-il), imidazopiridinilo (especialmente imidazo[4,5-c]piridin-1 -ilo, imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a ] p i ríd i n -3-i I ) , benzoimidazolilo (especialmente benzoimidazol-1 -ilo, benzoimidazol-2-il), imidazopiridazinilo (especialmente imidazo[1,2-b]piridazin-2-il), pirazolopiridinilo (especialmente pirazolo[3.4-b]piridin-1 -ilo, pirazolo[3.4-b]piridin-2-il), pirrolopirazinilo (especialmente pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il); y adicionalmente, el término se refiere a tiazolilo (especialmente tiazol-4-ilo, tiazol-5-il), piridinilo (especialmente piridin-3-ilo, piridina-2-ilo, piridina-4-il), benzotiofenilo (especialmente benzo[b]tiofen-3-il), benzofuranilo (especialmente benzofuran-3-il), benzoisoxazolilo (especialmente benzo[d]isoxazol-3-il), quinolinilo (especialmente quinolin-7-ilo, quinolin-8-il), y quinoxalinilo (especialmente quinoxalin-6-il); donde dicho heteroarilo está no sustituido o sustituido como se definió explícitamente (especialmente está no sustituido, o mono, o disustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alqu¡lo(d.4); alcoxi(C1-4); fluoroalquilo(Ci.3); halógeno; y ciano). 39) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 36), donde, en caso que R5 represente un heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho heteroarilo es independientemente seleccionado de cualquiera de los siguientes grupos A, B, C, y D: A. 3-metil-pirazol-1 -ilo, 3.5-dimetil-pirazol-1 -ilo, 3-t rifluorometil-pi razo 1-1 -i lo, 3.5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-ilo, indazol-1 -ilo, pirrolo[2,3-c]piridin-1 -ilo, pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 3-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, indol-1-ilo, 5-flu oro- indo 1-1 -ilo, 6-fluoro-indol-1 -ilo, 7-fluoro-indol-1 -ilo, 4-cloro-indol-1 -ilo, 2-metil-indol-1 -ilo, 7-metil-indol-1 -ilo, 3-ciano-indol-1 -ilo, 7-ciano-indol-1 -ilo, 5-fluoro-3-metil-indol-1 -ilo, 5.6-dicloro-indol-1 -ilo, 4-metoxi-indol-1 -ilo, 5-cloro-6-metoxi-indol-1 -ilo, 6-triflu oro metí I- indol-1-ilo, imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, pirazolo[3.4-b]piridin-1-ilo, pirazolo[3.4-b]piridin-2-ilo, 3-cloro-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-ilo, benzo¡midazol-1 - ilo, 2-metil-benzoimidazol-1 -ilo, 2-trifluorometM-benzoimidazol-1-ilo; B. pirazol-1 -ilo, 4-cloro-pirazol-1 -ilo, 5-metil-pirazol-1-ilo, 4-metil-pirazol-1 -ilo, 3-metoxicarbonil-p¡razol-1 -ilo, 4-dimetilaminometil-3-metil-pirazol-1-ilo, 4-dimetilaminometil-3.5-dimetil-pirazol-1 -ilo, 3-fen¡l-pirazol-1 -ilo, 5-fenil-pirazol-1 -ilo, 4-piperidin-4-il-pirazol-1-ilo, 4-(1-metil-piperidin-4-il)-pirazol-1-Mo, [1 ,2,4]triazol-1-ilo, 3-bromo-[1 ,2,4]triazol-1 -ilo, 3-metil-[1 ,2,4]triazol-1-ilo, 5-metil-[1 ,2,4]triazol-1 -ilo, 3-dimetilaminometil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-2-ilo, 4-fenil-[1 ,2,3]tr¡azol-1 - ilo, 2-hidroximet¡l-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo; C. 5-metil-[1 ,3.4]oxadiazol-3-ilo, 5-fenil-[1 ,3.4]oxadiazol-3-ilo, 2-metil-piridin-5-ilo, 2,6-dimetil-piridin-4-ilo, 4,6-dimetil-piridin-2-ilo; D. 2-metil-tiazol-4-ilo, 2,4-dimetil-tiazol-5-ilo, 1 H-indazol-3-ilo, ¡ndol-3-ilo, indol-4-ilo, 5-cloro-1 H-indol-3-ilo, 5-fluoro-1H-indol-3-ilo, 1 -metil-1 H-indol-3-ilo, 5-metoxi-1 H-indol-3-ilo, 5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-ilo, piridin-3-ilo, 6-metoxi-benzofuran-3-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, 5-cloro-benzo[b]tiofen-3-ilo, benzo[d]isoxazol-3-ilo 5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-ilo, 5-metil-benzo[d]isoxazol-3-ilo, quinoxalin-6-ilo, quinolin-7-??, quinolin-8-ilo, 2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-ilo, 6-cloro-imidazo[1 ,2- b]piridazin-2-ilo. 40) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 39), donde, en caso que R5 represente un heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros, dicho heterociclilo es seleccionado del grupo consistente de 1 ,3-dihidroindol-1 -ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-1 -ilo, 3H-benzooxazol-3-ilo, 3.4-dihidro-1 H-quinolin-1 -ilo, 3.4-dihidro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilo, y 1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo; donde dicho heteroarilo está no sustituido o sustituido como se definió explícitamente [especialmente está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de alquilo(Ci-4), alcoxi(Ci-4), halógeno y oxo (notablemente no sustituido, o mono-, o disustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionados de alquilo(C1-4) y oxo; donde un sustituyente oxo, si está presente, está en posición alfa al átomo de nitrógeno que está unido al resto de la molécula)]. 41) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 39), donde, en caso que R5 represente un heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros, dicho heterociclilo es seleccionado del grupo consistente de 1 ,3-dihidroindol-1 -ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-1 -ilo, 3H-benzooxazol-3-ilo, 3.4-dihidro-1 H-quinolin-1 -ilo, 3.4-dihidro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilo, y 1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo; donde dicho heteroarilo está no sustituido o sustituido como se definió explícitamente [especialmente está no sustituido, o mono-sustituido con oxo en la posición alfa al nitrógeno al cual está unido al resto de la molécula, o disustituido, donde un sustituyente es oxo en la posición alfa al nitrógeno al cual está unido al resto de la molécula, y el sustituyente remanente es seleccionado del alquilo(C1.4), alcoxi(Ci.4), y halógeno (notablemente alquilo(C1-4))]. 42) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 39), donde, en caso que R5 represente un heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros, dicho heterociclilo es seleccionado del grupo consistente de 3H-benzooxazol-2-ona-3-ilo, 2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona-3-ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona-1-ilo, 3-metil-1 ,3-dihidro-benzoímidazol-2-ona-1-ilo, 2,3-dihidro-indol-1-ilo, 1 ,3-dihidro-indol-2-ona-1 -ilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-4-ilo, 3.4-dihidro-2H-quinolin-1 -ilo, 3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-quinolin-4-ona-1-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, y 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-6-ilo 43) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 39), donde, en caso que R5 represente un heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros, dicho heterociclilo es seleccionado del grupo consistente de 1 ,3-dihidroindol-1 -ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-1 - i I o , 3H-benzooxazol-3-ilo, 3.4-dihidro-l H-quinolin-1 -i I o , 3.4-dihidro-4H-benzo[1 ,4]oxaz¡n-4-ilo, 1,3-dihidro-imidazo[4,5-b] piridin-3-ilo, 4,5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilo, 4,5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-2-¡lo, 4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, y 4,5.6.7-tetrah¡dro-imidazo[4,5-c] piridin-1 -ilo; donde dicho heteroarilo está no sustituido o sustituido como se definió explícitamente [especialmente está no sustituido, o mono-sustituido con oxo en la posición alfa al nitrógeno al cual está unido al resto de la molécula, o disustituido, donde un sustituyente es oxo en posición alfa al nitrógeno al cual está unido al resto de la molécula, y el sustituyente remanente es seleccionado de alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), y halógeno (notablemente alquilo(C -4))]. 44) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 39), donde, en caso que R5 represente un heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros, dicho heterociclilo es independientemente seleccionado de cualquiera de los siguientes grupos A y B: A. 3H-benzooxazol-2-ona-3-ilo, 2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona-3-ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona-1 -ilo, 3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona-1 -ilo, 2,3-dihidro-indol-1 -ilo, 1 ,3-dihidro-indol-2-ona-1 -ilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-4-ilo, 3.4-dihidro-2 H-quinolin-1 -ilo, 3.4-dihidro-l H-quinolin-2-ona-1 -ilo, 2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona-1 - ¡lo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-6-ilo; B. 5-metil-4,5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-1 -ilo, 5-metil-4,5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, y 5-metil-4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1 -ilo, 2-oxo-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-3-ilo, 4-fluoro-2-oxo-3H-benzooxazol-3-ilo, 2,3-dioxo-1 H-indol-1-ilo, 4-metil-2-oxo-3H-benzooxazol-3-ilo, 3.3-difluoro-2-oxo-1 ,3-dihidro-indol-1 -ilo, 3.3-dimetil-2-oxo-1 ,3-dihidro-indol-1 -ilo. 45) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 29), donde R5 representa un grupo independientemente seleccionado de cualquiera de los siguientes grupos A, B, C, y D: A. 46) Otra modalidad se relaciona con compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades 1) a 29), donde R5 representa un grupo seleccionado del grupo consistente de: donde cada uno de los grupos anteriores (y entre estos, especialmente los grupos heteroarilo) pueden opcionalmente estar mono-sustituidos con cloro. 47) La invención, de esta forma, se relaciona a compuestos de la Fórmula (I) como se definió en la modalidad 1), compuestos de la Fórmula (II) como se definió en la modalidad 2), compuestos de la Fórmula (III) como se definió en la modalidad 3), compuestos de la Fórmula (IV) como se definió en la modalidad 4); compuestos de la Fórmula (V) como se definió en la modalidad 5), y a tales compuestos limitados adicionalmente por las características de cualquiera de las modalidades 6) a 46), bajo consideración de sus dependencias respectivas; a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y al uso de tales compuestos como medicamentos especialmente en el tratamiento de trastornos relacionados a una disfunción del receptor CXCR3 o una disfunción de la señalización de ligandos a través de CXCR3. tal como especialmente trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, rechazo de un transplante, fibrosis, trastornos neurodegenerativos y cáncer. Especialmente las siguientes modalidades relacionadas a los compuestos de la Fórmulas (I), (II), (III), (IV), y (V) son de esta forma posibles y destinados y descritas aquí específicamente en forma individualizada: 1, 6+1, 13+1, 13+6+1, 16+1, 16+6+1, 16+13+1, 16+13+6+1, 17+1, 17+6+1, 17+13+1, 17+13+6+1, 17+16+1, 17+16+6+1, 17+16+13+1, 17+16+13+6+1, 18+1, 18+6+1, 28+1, 28+6+1, 28+13+1, 28+13+6+1, 28+16+1, 28+16+6+1, 28+16+13+1, 28+16+13+6+1, 28+17+1, 28+17+6+1, 28+17+13+1, 28+17+13+6+1, 28+17+16+1, 28+17+16+6+1, 28+17+16+13+1, 28+17+16+13+6+1, 28+18+1, 28+18+6+1, 35+1, 35+6+1, 35+13+1, 35+13+6+1, 35+16+1, 35+16+6+1, 35+16+13+1, 35+16+13+6+1, 35+17+1, 35+17+6+1, 35+17+13+1, 35+17+13+6+1, 35+17+16+1, 35+17+16+6+1, 35+17+16+13+1, 35+17+16+13+6+1, 35+18+1, 35+18+6+1, 35+28+1, 35+28+6+1, +28+13+1, 35+28+13+6+1, 35+28+16+1, 35+28+16+6+1 +28+16+13+1, 35+28+16+13+6+1, 35+28+17+1, 35+28+17+6+1 +28+17+13+1, 35+28+17+13+6+1, 35+28+17+16+1 +28+17+16+6+1, 35+28+17+16+13+1, 35+28+17+16+13+6+1 +28+18+1, 35+28+18+6+1, 39+1, 39+6+1, 39+13+1 +13+6+1, 39+16+1, 39+16+6+1, 39+16+13+1, 39+16+13+6+1 +17+1, 39+17+6+1, 39+17+13+1, 39+17+13+6+1, 39+17+16+1 +17+16+6+1, 39+17+16+13+1, 39+17+ 6+13+6+1, 39+18+1 +18+6+1, 39+28+1, 39+28+6+1, 39+28+13+1, 39+28+13+6+1 +28+16+1, 39+28+16+6+1, 39+28+16+13+1, 39+28+16+13+6+1 +28+17+1, 39+28+17+6+1, 39+28+17+13+1, 39+28+17+13+6+1 +28+17+16+1, 39+28+17+16+6+1, 39+28+17+16+13+1 +28+17+16+13+6+1, 39+28+18+1, 39+28+18+6+1, 39+35+1 +35+6+1, 39+35+13+1, 39+35+13+6+1, 39+35+16+1 +35+16+6+1, 39+35+16+13+1, 39+35+16+13+6+1, 39+35+17+1 +35+17+6+1, 39+35+17+13+1, 39+35+17+13+6+1 +35+17+16+1, 39+35+17+16+6+1, 39+35+17+16+13+1 +35+17+16+13+6+1, 39+35+18+1, 39+35+18+6+1, 39+35+28+1 +35+28+6+1, 39+35+28+13+1, 39+35+28+13+6+1 +35+28+16+1, 39+35+28+16+6+1, 39+35+28+16+13+1 +35+28+16+13+6+1, 39+35+28+17+1, 39+35+28+17+6+1 +35+28+17+13+1, 39+35+28+17+13+6+1, 39+35+28+17+16+1 +35+28+17+16+6+1 , 39+35+28+17+16+13+1 +35+28+17+16+13+6+1, 39+35+28+18+1, 39+35+28+18+6+1 +1, 44+6+1, 44+13+1, 44+13+6+1, 44+16+1, 44+16+6+1 +16+13+1, 44+16+13+6+1, 44+17+1, 44+17+6+1, 44+17+13+1 +17+13+6+1, 44+17+16+1, 44+17+16+6+1, 44+17+16+13+1 +17+16+13+6+1, 44+18+1, 44+18+6+1, 44+28+1, 44+28+6+1 +28+13+1, 44+28+13+6+1, 44+28+16+1, 44+28+16+6+1 +28+16+13+1, 44+28+16+13+6+1, 44+28+17+1, 44+28+17+6+1 +28+17+13+1, 44+28+17+13+6+1, 44+28+17+16+1 +28+17+16+6+1, 44+28+17+16+13+1, 44+28+17+16+13+6+1 +28+18+1, 44+28+18+6+1, 44+35+1, 44+35+6+1, 44+35+13+1 +35+13+6+1, 44+35+16+1, 44+35+16+6+1, 44+35+16+13+1 +35+16+13+6+1, 44+35+17+1, 44+35+17+6+1, 44+35+17+13+1 +35+17+13+6+1, 44+35+17+16+1, 44+35+17+16+6+1 +35+17+16+13+1, 44+35+17+16+13+6+1, 44+35+18+1 +35+18+6+1, 44+35+28+1, 44+35+28+6+1, 44+35+28+13+1 +35+28+13+6+1, 44+35+28+16+1, 44+35+28+16+6+1 +35+28+16+13+1, 44+35+28+16+13+6+1, 44+35+28+17+1 +35+28+17+6+1, 44+35+28+17+13+1, 44+35+28+17+13+6+1 +35+28+17+16+1 , 44+35+28+17+16+6+1 +35+28+17+16+13+1, 44+35+28+17+16+13+6+1 +35+28+18+1, 44+35+28+18+6+1, 44+39+1, 44+39+6+1 +39+13+1, 44+39+13+6+1, 44+39+16+1, 44+39+16+6+1 +39+16+13+1, 44+39+16+13+6+1, 44+39+17+1, 44+39+17+6+1 +39+17+13+1, 44+39+17+13+6+1, 44+39+17+16+1 +39+17+16+6+1, 44+39+17+16+13+1, 44+39+17+16+13+6+1 +39+18+1, 44+39+18+6+1, 44+39+28+1, 44+39+28+6+1 +39+28+13+1, 44+39+28+13+6+1, 44+39+28+16+1 +39+28+16+6+1, 44+39+28+16+13+1, 44+39+28+16+13+6+1 +39+28+17+1, 44+39+28+17+6+1, 44+39+28+17+13+1 + 39 + 28 + 17 + 13 + 6+1 , 44 + 39 + 28 + 17+16+1 +39+28+17+16+6+1 , 44+39+28+17+16+13+1 +39+28+17+16+13+6+1, 44+39+28+18+1, 44+39+28+18+6+1 +39+35+1, 44+39+35+6+1, 44+39+35+13+1, 44+39+35+13+6+1 +39+35+16+1, 44+39+35+16+6+1, 44+39+35+16+13+1 +39+35+16+13+6+1, 44+39+35+17+1, 44+39+35+17+6+1 +39+35+17+13+1, 44+39+35+17+13+6+1, 44+39+35+17+16+1 +39+35+17+16+6+1 , 44+39+35+17+16+13+1 +39+35+17+16+13+6+1, 44+39+35+18+1, 44+39+35+18+6+1 +39+35+28+1, 44+39+35+28+6+1, 44+39+35+28+13+1 +39+35+28+13+6+1 , 44+39+35+28+16+1 +39+35+28+16+6+1 , 44+39+35+28+16+13+1 +39+35+28+16+13+6+1, 44+39+35+28+17+1 +39+35+28+17+6+1 , 44+39+35+28+17+13+1 +39+35+28+17+13+6+1, 44+39+35+28+17+16+1 +39+35+28+17+16+6+1, 44+39+35+28+17+16+13+1 +39+35+28+17+16+13+6+1 , 44+39+35+28+18+1 +39+35+28+18+6+1, 45+1, 45+6+1, 45+13+1, 45+13+6+1 +16+1, 45+16+6+1, 45+16+13+1, 45+16+13+6+1, 45+17+1 +17+6+1, 45+17+13+1, 45+17+13+6+1, 45+17+16+1 +17+16+6+1, 45+17+16+13+1, 45+17+16+13+6+1, 45+18+1 +18+6+1, 45+28+1, 45+28+6+1, 45+28+13+1, 45+28+13+6+1 +28+16+1, 45+28+16+6+1, 45+28+16+13+1, 45+28+16+13+6+1 +28+17+1, 45+28+17+6+1, 45+28+17+13+1, 45+28+17+13+6+1, +28+17+16+1, 45+28+17+16+6+1, 45+28+17+16+13+1, +28+17+16+13+6+1, 45+28+18+1, 45+28+18+6+1; 13+2, 16+2, 16+13+2, 17+2, 17+13+2, 17+16+2, 17+16+13+2, +2, 35+2, 35+13+2, 35+16+2, 35+16+13+2, 35+17+2, +17+13+2, 35+17+16+2, 35+17+16+13+2, 35+18+2, 36+2, +13+2, 36+16+2, 36+16+13+2, 36+17+2, 36+17+13+2, +17+16+2, 36+17+16+13+2, 36+18+2, 39+2, 39+13+2, +16+2, 39+16+13+2, 39+17+2, 39+17+13+2, 39+17+16+2, +17+16+13+2, 39+18+2, 39+35+2, 39+35+13+2, 39+35+16+2, +35+16+13+2, 39+35+17+2, 39+35+17+13+2, 39+35+17+16+2, +35+17+16+13+2, 39+35+18+2, 39+36+2, 39+36+13+2, +36+16+2, 39+36+16+13+2, 39+36+17+2, 39+36+17+13+2, +36+17+16+2, 39+36+17+16+13+2, 39+36+18+2, 44+2, +13+2, 44+16+2, 44+16+13+2, 44+17+2, 44+17+13+2, +17+16+2, 44+17+16+13+2, 44+18+2, 44+35+2, 44+35+13+2, +35+16+2, 44+35+16+13+2, 44+35+17+2, 44+35+17+13+2, +35+17+16+2, 44+35+17+16+13+2, 44+35+18+2, 44+36+2, +36+13+2, 44+36+16+2, 44+36+16+13+2, 44+36+17+2, +36+17+13+2, 44+36+17+16+2, 44+36+17+16+13+2, +36+18+2, 44+39+2, 44+39+13+2, 44+39+16+2, +39+16+13+2, 44+39+17+2, 44+39+17+13+2, 44+39+17+16+2, +39+17+16+13+2, 44+39+18+2, 44+39+35+2, 44+39+35+13+2, +39+35+16+2, 44+39+35+16+13+2, 44+39+35+17+2, +39+35+17+13+2, 44+39+35+17+16+2, 44+39+35+17+16+13+2, +39+35+18+2, 44+39+36+2, 44+39+36+13+2, 44+39+36+16+2, +39+36+16+13+2, 44+39+36+17+2, 44+39+36+17+13+2, +39+36+17+16+2, 44+39+36+17+16+13+2, 44+39+36+18+2, +2, 45+13+2, 45+16+2, 45+16+13+2, 45+17+2, 45+17+13+2, +17+16+2, 45+17+16+13+2, 45+18+2; 18+3. 24+3. 24+18+3. 28+3. 28+18+3. 28+24+3. 28+24+18+3. +3. 45+18+3. 45+24+3. 45+24+18+3. 45+28+3. 45+28+18+3. +28+24+3.45+28+24+18+3; 6+4, 7+4, 7+6+4, 16+7+4, 16+7+6+4, 20+4, 20+6+4, +16+7+4, 24+16+7+6+4, 24+20+4, 24+20+6+4, 26+6+4, +16+7+4, 26+16+7+6+4, 26+20+4, 26+20+6+4, 26+24+16+7+4, +24+16+7+6+4, 26+24+20+4, 26+24+20+6+4, 32+4, 32+6+4, +7+4, 32+7+6+4, 32+16+7+4, 32+16+7+6+4, 32+20+4, +20+6+4, 32+24+16+7+4, 32+24+16+7+6+4, 32+24+20+4, +24+20+6+4, 32+26+6+4, 32+26+16+7+4, 32+26+16+7+6+4, +26+20+4, 32+26+20+6+4, 32+26+24+16+7+4, +26+24+16+7+6+4, 32+26+24+20+4, 32+26+24+20+6+4, +32+4, 37+32+6+4, 37+32+7+4, 37+32+7+6+4, 37+32+16+7+4, +32+16+7+6+4, 37+32+20+4, 37+32+20+6+4, +32+24+16+7+4, 37+32+24+16+7+6+4, 37+32+24+20+4, +32+24+20+6+4, 37+32+26+6+4, 37+32+26+16+7+4, +32+26+16+7+6+4, 37+32+26+20+4, 37+32+26+20+6+4, +32+26+24+16+7+4, 37+32+26+24+16+7+6+4, +32+26+24+20+4, 37+32+26+24+20+6+4, 42+32+4, 42+32+6+4, +32+7+4, 42+32+7+6+4, 42+32+16+7+4, 42+32+16+7+6+4, 42+32+20+4, 42+32+20+6+4, 42+32+24+16+7+4, 42+32+24+16+7+6+4, 42+32+24+20+4, 42+32+24+20+6+4, 42+32+26+6+4, 42+32+26+16+7+4, 42+32+26+16+7+6+4, 42+32+26+20+4, 42+32+26+20+6+4, 42+32+26+24+16+7+4, 42+32+26+24+16+7+6+4, 42+32+26+24+20+4, 42+32+26+24+20+6+4, 42+37+32+4, 42+37+32+6+4, 42+37+32+7+4, 42+37+32+7+6+4, 42+37+32+16+7+4, 42+37+32+16+7+6+4, 42+37+32+20+4, 42+37+32+20+6+4, 42+37+32+24+16+7+4, 42+37+32+24+16+7+6+4, 42+37+32+24+20+4, 42+37+32+24+20+6+4, 42+37+32+26+6+4, 42+37+32+26+16+7+4, 42+37+32+26+16+7+6+4, 42+37+32+26+20+4, 42+37+32+26+20+6+4, 42+37+32+26+24+16+7+4, 42+37+32+26+24+16+7+6+4, 42+37+32+26+24+20+4, 42+37+32+26+24+20+6+4, 46+4, 46+6+4, 46+7+4, 46+7+6+4, 46+16+7+4, 46+16+7+6+4, 46+20+4, 46+20+6+4, 46+24+16+7+4, 46+24+16+7+6+4, 46+24+20+4, 46+24+20+6+4, 46+26+6+4, 46+26+16+7+4, 46+26+16+7+6+4, 46+26+20+4, 46+26+20+6+4, 46+26+24+16+7+4, 46+26+24+16+7+6+4, 46+26+24+20+4, 46+26+24+20+6+4; 5. 20 + 5.46 + 5.46 + 20 + 5.
En la lista anterior, los números se refieren a las modalidades de acuerdo a su numeración proporcionada aquí anteriormente en donde " + " indica la dependencia de otra modalidad. Las diferentes modalidades individualizadas son separadas por comas. En otras palabras, "45+18 + 1" por ejemplo se refiere a la modalidad 45) dependiendo de la modalidad 18), dependiendo de la modalidad 1), es decir la modalidad "45 + 18+1" corresponde a los compuestos de la modalidad 1) limitados adicionalmente por las características de las modalidades 18) y 45). 48) Ejemplos de compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo a la modalidad 1) son seleccionados del grupo consistente de: 2-Benzoimidazol-1-il-1-{4-[4-(1H-benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-etanona; 1 -(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-indol-1 -il-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-pi razo 1-1 -il)-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1 -il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2-metil-tiazol-4-il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(6-cloro-imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-etanona; 1-{4.[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-t¡azol-5-il]-piperazin-1-M}-2-(3.5 d¡met¡l-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2,4 dimetil-tiazol-5-il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-M)-tiazol-5-il]-piperaz¡n-1-¡l}-2-(5-metox¡-benzo[d]isoxazol-3-il)-etanona; 1_{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3.5 dimetil-pirazol-1 -M)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperaz¡n-1-il}-2-imidazo[4,5-b]p¡ridin-3-il-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-p¡perazin-1-il}-2-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-1-il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-M]-2-metil-piperazin 1 - M}-2-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-1 - il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin 1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-etil-piperazin-1 i l}-2-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-1 - il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metox¡metil-piperazin-1 - i l}-2-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-1 - il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metoximetil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]pirid¡n-3-il-etanona; 1-{( ).4.[4.(4-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 -i l}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona; 1-{(R)-2-Metil-4-[4-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]- piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-1 -il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(6-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5-il]-2-metM-piperazin-1 -M}-2-pirrolo[2,3-b]pir¡din-1 -il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(6-terc-Butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -i l}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(5-Metansulfonilo-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(5-Cloro-6-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -M-etanona; 1-{(R)-4-[4-(5-Cloro-6-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-tlazol-5-M]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona; 1_{(R)-4-[4.(4i5-Difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metll-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona; 1 -(2-{4-[4-(4-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etll)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1 -(2-{4-[4-(7-Metoxi-1 H-benzolm¡dazol-2-il)-t¡azol-5-il]-piperaz¡n-1-il}-2-oxo-etil)-3-metil-1,3-dih¡dro-benzoimidazol-2-ona; 1-Metil-3-(2-{4-[4-(5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-1 ,3-dih¡dro-benzoimidazol-2-ona; 1 - Metil-3-(2-oxo-2-{4-[4-(5-trifluorometil-1 H -benzol m id azol-2-il )-tiazol-5-il]-plperazin-1 -M}-etil)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1 -(2-{4-[4-(5-Metox¡-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1 -(2-{4-[4-(6-Fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 - il}-2-oxo-etil)-3-met¡l-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(2-{4-[4-(5.6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1 -(2-{4-[4-(5.6-Dimetoxi-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(2-{4-[4-(6-Cloro-7-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-¡l]-piperazin-1 - il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoim¡dazol-2-ona; 1-{4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-¡l)-2-bromo-tiazol-5-M]-piperaz¡n-1-il}-2-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-1-il-etanona; 1- {4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-2-etil-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2 pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-1 - M-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-metil-t¡azol-5-il]-piperaz¡n-1 -il} 2- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona; 1.{4-[4-(i H-Benzoimidazol-2-il)-2-fenil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -íl}-2-pirrolo[2,3-b]pir¡din-1 -il-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-cloro-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il} 2-pir rolo[2, 3- b]piridin-1 - il-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-(1-hidroxi-etil)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -i l}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-[1 ,4]diazepan-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-1 - il-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-[1 ,4]diazepan-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{(S)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tia2ol-5-il]-2-metil-piperazin-1 il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona; 1 -{(S)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-¡l)-tiazol-5-il]-2-metil-piperaz¡n-1 il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperidin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-etil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-isopropil-tiazol-5-il]-2-metil piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(4-metoxi-indol-1 - il)-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5.6-dicloro-indol-1 -il)-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(6-trifluorometil-indol-1-il)-etanona; 1_{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-fluoro-indol-1 - il)-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(6-fluoro-indol-1 - il)-etanona; 1_{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(7-metil-indol-1 - il)-etanona; 1-{4_[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2- metil- indo 1-1 -il)-etanona; 1 -(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-M]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-1 H-indole-3-carbonitrilo; 1_{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-M]-piperazin-1-il}-2-(4-cloro-indol-1 -il)-etanona; 1-(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-M}-2-oxo-etil)-1 H-indol-7-carbonitrilo; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-cloro-6-metoxi- indo 1-1 - M)-etanona; 1-{4_[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-fluoro-3-metil-indol-1 -il)-etanona; 1.{4-[4-(i H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2-trifluorometil-benzoimidazol-1 - il)-etanona; 1 _{4_[4_(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-etanona; 1-{4_[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-etanona; 1-(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 1 _ 4_[4_(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etanona; 1_{4_[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(6 metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-etanona; 3- (2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1- {(2S,6R)-4-[4-(5-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2 ,6-dimetil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-ciclopropil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -Metil-3-(2-oxo-2-{4-[4-(6-trifluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etil)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 2- (5-{4-[2-(3- etil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 - il)-acetil]-piperazin-1 -il}-tiazol-4-il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1-(2-{4-[4-(6-Hidroximetil-1 H-benzoimidazol-2-M)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 4- (2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 1-{(1S*,5R*)-3-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-3.8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-bromo-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1- {(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-o-tolil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1_{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-(2-metoxi-fenil)-tiazol-5-il]- 2- metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1- {(R)-4-[4-(6-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 3-(2-{(R)-4-[4-(5-Cloro-1 H-benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperaz¡n-1 -il}-2-oxo-etil)-3H-benzooxazol-2-ona; 2- lmidazo[4,5-b]piridin-3-¡l-1-{(R)-2-metil-4-[4-(5-metil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-t¡azol-5-il]-p¡peraz¡n-1 -il}-etanona; 1-{(R)-4-[4-(5-terc-Butil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-¡l]-2-metil piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1- {(R)-4-[4-(5-Cloro-6-met¡l-1 H-benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-M]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 2- lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-4-[4-(6-isopropil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-etanona; 1-{(R).4.[4.(5-Cloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]pirid¡n-3-il-etanona; 1- {(R)-4-[4-(5.6-D¡fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-p¡perazin-1-il}-2-¡midazo[4,5-b]p¡rid¡n-3-il-etanona; 2- lmidazo[4,5-b]p¡rid¡n-3-il-1-{(R)-2-met¡l-4-[4-(5-trifluorometil-1 H benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-il]-p¡perazin-1-il}-etanona; 1-{(R)-4-[4-(5-Cloro-6-trifluoromet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5-¡l]-2-metil-p¡peraz¡n-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-M-etanona; 1- {(R)-4-[4-(5-Cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-¡l]-2-met¡l-piperaz¡n-1 - il}-2-im¡dazo[4,5-b]pir¡din-3-¡l-etanona; 2- lmidazo[4,5-b]pir¡din-3-¡l-1-{(R)-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-1 H benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-M]-piperazin-1 -il}-etanona¡ 1-{(R)-4-[4-(5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperaz¡n-1 - il}-2-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡n-3-¡l-etanona; 1- {(R)-4-[4-(4-Fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5-M]-2-met¡l-p¡perazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]p¡ridin-3-il-etanona; 2- lmidazo[4,5-b]pir¡din-3-il-1-{(R)-2-metil-4-[4-(1-met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-p¡peraz¡n-1 -il}-etanona¡ 1- {(R)-4-[4-(6-Etil-1 H-benzo¡m¡dazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 2- lmidazo[4,5-b]pir¡d¡n-3-M-1 -{(R)-2-metil-4-[4-(6-fenil-1 H-benzo¡m¡dazol-2-¡l)-t¡azol-5-il]-p¡peraz¡n-1-il}-etanona; 1-[2-(4-{4-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil]-3-metil-1 ,3-d¡hidro-benzo¡midazol-2-ona; 1-[2-(4-{4-[5-(2-Metoxi-etoxi)-1 H-benzo¡midazol-2-il]-tiazol-5-il}-piperazin-1 - il)-2-oxo-etil]-3-metil-1,3-dih¡dro-benzoimidazol-2-ona; 1- (2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-2-tr¡fluorometil-tiazol-5-¡l]- 2- metil-piperazin-1-il}-2-oxo-et¡l)-1,3-d¡h¡dro-¡ndol-2-ona; 3- (2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-2-trifluoromet¡l-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-oxo-et¡l)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1 _{4_[4_(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-¡l]-p¡perazin-1-il}-2-(3.4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-etanona; 1-{4_[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-¡l}-2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-etanona; 1-(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2- oxo-et¡l)-2,3-d¡hidro-1H-quinolin-4-ona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(7-fluoro-indol-1 - il)-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-indazol-1-il-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-pi erazin-1-M}-2-piridin-3-il-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-M)-tiazol-5-¡l]-piperaz¡n-1-il}-2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etanona; 1 -(2-{4-[4-(4-Hidroxi-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperaz¡n-1 - il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoim¡dazol-2-ona; y 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-oxetan-3-il-t¡azol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona. 49) Adicionalmente a los compuestos listados anteriormente, ejemplos adicionales de los compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo a la modalidad 1) son seleccionados del grupo consistente de: 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-etil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(5-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1_{(R).4-[4.(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-m-tolil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-p-tolil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-(2-{(R)-4-[4-( H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metM-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3.3-dimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-4-metil-3H-benzooxazol-2-ona; 3-(2-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-4-fluoro-3H-benzooxazol-2-ona; 1-{(R)-4-[4-(5.6-Dimetoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -M}-2-(2-hidroximetM-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(6-Hidroximetil-1 H-benzOimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(5.6-Dimetoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; ácido 3-{4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-5-[(R)-3-metil-4-(2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-acetil)-piperazin-1 - il]-tiazol-2-il}-propionico; 3- (2-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona; 4- (2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil- piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-4H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-{(R)-4-[4-(6-Ciclopropil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-im¡dazo[4,5-b]pir¡din-3-il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H- Be nzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-il]-2-meti l-pipe razin-1-il}-2-(4-fenil-[1 ,2,3]triazol-1 -il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(6-H¡droximetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzo¡m¡dazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperaz¡n- 1- ¡l}-2-(2-[1 ,2,3]triazol-2-¡l-fenil)-etanona; 1-(2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-met¡l-piperazin-1 - il}-2-oxo-etil)-1 H-indol-2,3-diona; 2- Benzoimidazol-1-il-1 -{(R)-4-[4-(1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-tr¡fluorometil-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 - M}-2-p¡razol-1 -il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(3-met¡l-pirazol-1 - il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-2-tr¡fluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(4-cloro-p¡razol-1 - il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluoromet¡l-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(5-metil-pirazol-1 - il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-¡l)-2-trifluorometil-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3-fenil-pirazol-1 -il)-etanona; 1.{(R)-4_[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3.5-d¡metil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-tr¡fluorometil-tiazol-5-il]-2-met¡l-p¡perazin-1 -il}-2-(2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-2-trifluoromet¡l-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzo¡m¡dazol-2-il)-2-hidroximet¡l-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(5-Acetil-1 H-benzoimidazol-2-M)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-t¡azol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-quinol¡n-8-¡l-etanona; 1-((R)-4-{4-[5-(1-Hidroxi-et¡l)-1H-benzoimidazol-2-¡l]-2-trifluoro-metil-t¡azol-5-il}-2-met¡l-p¡perazin-1 -il)-2-imidazo[4,5-b]pirid¡n-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzo¡m¡dazol-2-il)-2-trifluorometil-t¡azol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(4-fen¡l-[1 ,2,3]tr¡azol-1 -il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-¡l)-2-dimetilaminometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]pir¡din-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-¡l)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-pirazolo[3.4-b]piridin-2-¡l-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-¡l)-2-trifluorometil-t¡azol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(2-pirazol-1 -il-fenil)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(5-fenil-pirazol-1 -M)-etanona; 1-(2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3.3-difluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; Metil éster del ácido 2-{5-[(R)-4-(2-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-acetil)-3-metil-p¡perazin-1-il]-2-trifluorometil-tiazol-4-il}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 1- {(R).4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-tr¡fluorometil-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 - ¡l}-2-imidazo[4,5-c]p¡rid¡n-1 -il-etanona; 2- lmidazo[4,5-b]pirid¡n-3-il-1-((R)-4-{4-[5-(2-metoxi-etoxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-tr¡fluorometil-tiazol-5-il}-2-met¡l-piperazin-1-il)-etanona; 1-((R)-4-{4-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-1 H-benzo¡midazol-2-il]-2-tr¡fluoromet¡l-tiazol-5-il}-2-met¡l-p¡peraz¡n-1-il)-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-¡l-etanona; 1- ((R)-4-{4-[5-(1-Hidrox¡-ciclopropil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1 -il)-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -(2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]- 2- metil-p¡perazin-1-¡l}-2-oxo-etil)-3.3-difluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-bromo-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(4-metil-pirazol-1 -il)-etanona; 1_{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-¡l)-2-trifluorometil-t¡azol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3.5-dimetil-pirazol-1-il)-etanona; 1.{(R).4-[4_(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(3-trifluorometil-pirazol-1 -il)-etanona¡ 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-2-tr¡fluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-[1 ,2,4]triazol-1 -il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trlfluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - M}-2-(5-metil-[1 ,3.4]oxadiazol-2-il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(5-fenil-[1 ,3.4]oxadiazol-2-il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-[1,2,3]triazol-2-M-etanona; Metil éster del ácido 1 -(2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-1H-p¡ razo l-3-carboxíl ico; 1- ((R)-2-Metil-4-{4-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-benzoimidazol-2-¡l]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 - il)-2-pi razo 1-1 - il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(6-Dimetilamino-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-t rifluorometil -ti azol-5- i l]-2-metil-p i pe razin-1 -i l}-2-pi razo 1-1 -il-etanona; 2- lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-M]-2-metil-piperazin-1 -il}-etanona; 1-{(R)-2-Metil-4-[4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-pi razo 1-1 -il-etanona; 1-((R)-4-{4-[1-(2-Metoxi-etM)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1 -i l)-2-pirazol-1 -il-etanona; 2-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-etanona; 2-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-2-metil-4-[4-(9H-purin-8-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 - il}-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(6-metil-piridin-3-il)-etanona; 1.{(R).4_[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-etanona; 1-{(R)-4_[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(5-metil-4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(4-dimetilaminometil-3-metil-pirazol-1 -il)-etanona; 1-{(R)-2-Metil-4-[4-(6-piperidin-1-ilmetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-p¡ razo 1-1 -il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(5-metil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(6-Dimetilaminometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-rnetil-piperazin-1 -il}-2-pirazol-1 - il-etanona; 1 -((R)-4-{4-[6-(3-Metoxi-pirrolidin-1 -ilmetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2-pirazol-1-il- etanona; 1- {(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-dimetilamino-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 2- (3.5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-((R)-2-metil-4-{4-[6-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-etanona; 2-(3.5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-((R)-2-metil-4-{4-[6-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-etanona; 1-((R)-4-{4-[5-(2-Amino-etil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1 -il)-2-(3.5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 - il)-etanona; 1.{(R).4-[4-(i H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(4-piperidin-4-il-pirazol-1 -il)-etanona; 1_{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-pirazol-1-il]-etanona; 1- {(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(5-metil-4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-etanona; 2- (3.5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-((R)-2-metil-4-{4-[6-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 - il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzo¡m¡dazol-2-il)-2-trifluoromet¡l-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(5-met¡l-4,5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 -i l}-2-(5-met¡ 1-4,5.6.7-tet ra h id ro-pirazolo[4, 3-c]piridin-1 - il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(1 ,4,6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-dimetilaminometil-piperazin-1 -il}-2-(3.5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(4-dimetilaminometil-3.5-dimetil-pirazol-1 -il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-dimetilaminometil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1- {(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(3-dimetilaminometil-5-metil-[1 ,2,4]triazol- 1 -il)-etanona; 2- (3.5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol- -il)-1 -{(R)-2-metil-4-[4-(5-trifluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 - il}-etanona¡ 2-(3.5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-1 -{(R)-2-metil-4-[4-(6-morfolin-4- il-1 H-benzo¡midazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona; 1- ((R)-4-{4-[6-(Azetidin-3-iloxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperaz¡n-1 -il)-2-(3.5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1-il)-etanona; 2- (3.5-Dimet¡l-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-1 -{(R)-2-metil-4-[4-(6-piperidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-tr¡fluorometil-t¡azol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona; 2-(3.5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -M)-1 -{(R)-2-metil-4-[4-(6- [1 ,2,4]triazol-1-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona; 1-[2-(5-{(R)-4-[2-(3.5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetil]-3-met¡l-piperazin-1 -il}-2-trifluorometil-tiazol-4-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-pirrolidin-2-ona; 1- {(S)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-¡l)-2-trifluoromet¡l-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3.5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-etanona¡ 2- (3.5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-1 -((R)-2-metil-4-{4-[6-(5-met¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-1 H-benzoim¡dazol-2-il]-2-trifluorometil-t¡azol-5-il}-piperazin-1 -il)-etanona; 2-(3.5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-1 -{(R)-4-[4-(4-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-tr¡fluoromet¡l-t¡azol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(4,5-Difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluoromet¡l-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-¡l}-2-(3.5-d¡metil-[1 ,2,4]triazol-1-il)-etanona; y 2-(3.5-Dimetil-[1,2,4]tr¡azol-1-¡l)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona.
Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades o similares, esto también está destinado a representar a un único compuesto, sal, enfermedad o similar.
Cualquier referencia a un compuesto de las Fórmulas (I) como se definió en cualquiera de las modalidades 1) a 49) se debe entender como refiriéndose también a las sales (y especialmente las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición básicas y/o ácidas inorgánicas u orgánicas no tóxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33. 201-217.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamentes, especialmente compuestos de la Fórmula (I) marcados con 2H (deuterio), cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de la Fórmula (I) excepto que uno o más átomos han sido cada uno reemplazados por un átomo teniendo el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada generalmente en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, especialmente compuestos de la Fórmula (I) marcados con 2H (deuterio) y sales de los mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede llevar a una mayor estabilidad metabólica, resultando por ejemplo en una vida media in-vivo aumentada o requerimientos de dosis reducidos, o puede llevar a una inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, resultando por ejemplo en un perfil de seguridad mejorado. En una modalidad de la invención, los compuestos de la Fórmula (I) no están marcados isotópicamente, o están marcados solo con uno o más átomos de deuterio. En una sub-modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) no están marcados isotópicamente en lo absoluto. Los compuestos de la Fórmula (I) marcados isotópicamente pueden ser preparados en analogía a los métodos descritos aquí a continuación, pero usando las variaciones isotópicas de los reactivos o materiales de partida adecuados.
Cuando la palabra "entre" se usa para describir un rango numérico, se debe entender que los puntos finales indicados en el rango están incluidos explícitamente en el rango. Por ejemplo: si se describe que un rango de temperatura está entre 40°C y 80°C, esto significa que los puntos finales 40°C y 80°C están incluidos en el rango; o si una variable está definida como siento un entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el entero 1, 2, 3. ó 4.
Además, el término "temperatura ambiente" como se usa aquí se refiere a una temperatura de 25°C.
A menos que se use respecto a temperaturas, el término "alrededor" ubicado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10% de X hasta X más el 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5% de X a X más el 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "alrededor" ubicado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C a Y más 10°C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C a Y más 5°C.
Los compuestos de la Fórmula (I) como se definió en cualquiera de las modalidades 1) a 49) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usado como medicamentos, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral (tal como especialmente oral) o parenteral (incluyendo aplicación tópica e inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede ser afectada de una manera que será familiar para cualquier persona experta en la técnica (ver por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Edición 21a (2005), Parte 5. "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wiikins]) al traer los compuestos descritos de la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otros sustancias de valor terapéutico, en una forma de administración galénica junto con materiales de vehículo sólidos o líquidos compatibles terapéuticamente, inertes, no tóxicos adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
La presente invención también se relaciona con un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado aquí comprendiendo administrar a un sujeto una cantidad activa farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) como se definió en cualquiera de las modalidades 1) a 49).
En una modalidad preferida, la cantidad administrada está comprendida entre 1 mg y 1000 mg por día, particularmente entre 5 mg y 500 mg por día, más particularmente entre 25 mg y 400 mg por día, especialmente entre 50 mg y 200 mg por día.
Para evitar cualquier duda, si los compuestos son descritos como útiles para la prevención o tratamiento de ciertas enfermedades, tales compuestos son de esta misma forma adecuados para uso en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de dichas enfermedades.
Otro aspecto de la invención se relaciona a un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado anteriormente en un paciente que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad activa farmacéuticamente de un compuesto Fórmula (I) como se definió en cualquiera de las modalidades 1) a 49) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de acuerdo a la Fórmula (I) como se definió en cualquiera de las modalidades 1) a 49) [y especialmente aquellos que comprenden las características definidas en la modalidad 24)] son útiles en la prevención o tratamiento de trastornos relacionados a una disfunción del receptor CXCR3 o disfunción de la señalización de ligandos a través de CXCR3.
Tales trastornos relacionados con una disfunción del receptor CXCR3 o sus ligandos son enfermedades o trastornos donde se necesita un modulador de un receptor CXCR3 humano. Los trastornos mencionados anteriormente pueden en particular ser definidos como comprendiendo trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, rechazo de un transplante, fibrosis, trastornos neurodegenerativos y cáncer.
Los trastornos autoinmunes pueden ser definidos como comprendiendo artritis reumatoidea (RA); esclerosis múltiple (MS); enfermedad inflamatoria intestinal (IBD; comprendiendo Enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); lupus eritematoso sistémico (SLE); psoriasis; artritis psoriáticas; nefritis del lupus; cistitis intersticial; enfermedad celiaca; síndrome antifosfolípidos; tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocítica; miastenia gravis; diabetes tipo I; uveítis; episcleritis; escleritis; enfermedad de Kawasaki, uveo-retinitis; uveítis posterior; uveítis asociada con la enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; y enfermedades autoinmune post-infección incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post infección. En una sub-modalidad, trastornos autoinmunes incluyen artritis reumatoidea (RA); esclerosis múltiple (MS); enfermedad inflamatoria intestinal comprendiendo la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; lupus eritematoso sistémico (SLE); nefritis del lupus; cistitis intersticial; enfermedad celiaca; y diabetes tipo I.
Las enfermedades inflamatorias pueden ser definidas como comprendiendo asma; EPOC, aterosclerosis; miocarditis; enfermedad de ojos secos; miopatías inflamatorias; sarcoidosis; hipertensión arterial pulmonar, especialmente asociada con sarcoidosis; y obesidad.
Las enfermedades infecciosas pueden ser definidos como comprendiendo enfermedades mediadas por varios agentes infecciosos y complicaciones resultantes de ellos; tales como malaria, malaria cerebral, lepra, tuberculosis, influenza, Toxoplasma gondii, dengue, hepatitis B y C, herpes simplex, leishmania, Chlamydia trachomatis, enfermedad de lyme, virus del Nilo occidental.
El rechazo de un transplante puede ser definido como comprendiendo rechazo de órganos trasplantados tales como riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedad de injerto contra huésped provocada por transplante de células madres; y vasculopatía del injerto crónica.
Fibrosis puede ser definida como comprendiendo cirrosis hepática, fibrosis pulmonar idiopática, renal fibrosis, fibrosis endomiocárdica, esclerosis sistémica, y artrofibrosis.
Los trastornos neurodegenerativos pueden ser definidos como comprendiendo neurodegeneración y condiciones involucrando muerte neuronal tales como esclerosis múltiple (incluyendo esclerosis múltiple recurrente remitente y esclerosis múltiple progresiva), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, demencia asociada con HIV, neurodegeneración mediada por prion, epilepsia, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, parálisis cerebral, neuromielitis óptica, síndrome aislado clínicamente, enfermedad de Alpers, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Rett, trauma de la medula espinal, lesión cerebral traumática, neuralgia trigemínal, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome de Guillain-Barré, neuralgia glosofaríngea, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo, atrofia muscular espinal, y malaria cerebral.
El cáncer puede ser definido como comprendiendo todos los tipos de cánceres, tales como cáncer del intestino grueso, cáncer rectal, cáncer de mama, cáncer pulmonar, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer hepático, cáncer del ducto biliar, cáncer del baso, cáncer renal, cáncer de la vejiga urinaria, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer testicular, cáncer tiroideo, cáncer de páncreas, tumor cerebral, tumor sanguíneo, adenoma basófilo, prolactinoma, hiperprolactinemia, adenomas, cáncer endometrial, cáncer de colon; leucemia linfocítica crónica (CLL); y especialmente la diseminación metastásica de aquellos cánceres.
Preparación de compuestos de la Fórmula (I) Un aspecto adicional de la invención es un proceso de preparación de compuestos de la Fórmula (I). Los compuestos de acuerdo a la Fórmula (I) de la presente invención pueden ser preparados a partir de materias primas disponibles comercialmente o bien conocidas de acuerdo a los métodos descritos en la parte experimental, por métodos análogos; o de acuerdo a la secuencia general de las reacciones descritas más abajo, donde el anillo A, X, (R1)n, R2, R3 R4, R4', R5 m, n, y p son como se definió para la Fórmula (I). Otras abreviaciones usadas aquí son definidas explícitamente, o son como se definió en la sección experimental. En algunas instancias, los grupos genéricos (R1)n, R2, R3 R4, R4 , y R5 pueden ser incompatibles con el ensamblaje ilustrado en los esquemas más abajo y de por lo tanto requerirán el uso de grupos protectores (PG). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (ver por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience, 1999). Para los objetivos de esta discusión, se asumirá que tales grupos protectores están en su lugar según sea necesario. Los compuestos obtenidos pueden también ser convertidos en sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una manera conocida per se.
Rutas de preparación general: Preparación de los compuestos de la Fórmula (I) Esquema 1 Los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser preparados (Esquema 1) al acoplar un compuestos de la estructura II con un compuesto de la estructura III usando métodos de acoplamiento de péptidos estándar, tales como HOBT, EDCI, DCC, HATU, PyBOP, TBTU, HOAT, o una combinación de los mismos, o una forma sustentada en polímero de los mismos, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como TEA, DIPEA o A/-metilmorfolina y en un solvente adecuado, tal como DCM, THF, DMF o una mezcla de los mismos, preferentemente a una temperatura alrededor de TA.
De forma alternativa, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden obtener como se describe en el Esquema 2.
Esquema Un compuesto de ia estructura IV puede ser acoplado a un compuesto de la estructura V usando métodos estándar para un acoplamiento de amidas, tales como aquellos descritos previamente para la síntesis de compuestos de la Fórmula (I) (Esquema 1). El intermediario obtenido puede ser ocupado en la siguiente etapa de ciclación por medio de calentamiento en medio acídico, preferentemente reflujo en ácido acético, POCI3 o HCI acuoso, para generar los compuestos de la Fórmula (I). El intermediario también puede ser trabajado antes de la ciclación con NaHS04 y/o NaHC03 o una forma sustentada en polímero de los mismos, o purificado por LC-MS preparativo.
Otra ruta posible para acceder a los compuestos de la Fórmula (I) donde R3 es metilo, etilo o fenilo se muestra en el Esquema 3. Un compuesto de la Fórmula (I) donde R3 es bromo puede ser convertido en un compuestos de la Fórmula (I) donde R3 es fenilo, usando un reactivo de la Fórmula R3-B-(OR)2, R siendo hidrógeno o alquilo, usando condiciones Suzuki, tales como K3PO4, Pd(OAc)2, en presencia de un ligando, tal como triciclohexilofosfina, en agua/tolueno y calentando a una temperatura de alrededor de 100°C.
Esquema Adicionalmente, un compuestos de la Fórmula (I) donde R3 es bromo puede ser convertido en un compuesto de la Fórmula (I) donde R3 es metilo o etilo, usando un reactivo de la Fórmula Zn-(R3)2, usando condiciones estándar para una reacción de Negishi, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como complejo 1 , 1 '-bis(difenilfosfin)ferroceno dicloropaladio-(ll)-cloruro, en un solvente adecuado, tal como dioxano, y preferentemente calentado entre 90°C y 110°C.
De manera alternativa, los compuestos de la Fórmula (I) donde R3 es arilo o 1 -hidroxi-etilo pueden ser obtenidos por la ruta de síntesis mostrada en el Esquema 4.
Esquema 4 El intermediario de estructura VI donde Z es un grupo protector adecuado para el anillo benzoimidazol, tal como SEM, puede ser convertido en un intermediario de estructura VII donde R3 es arilo, usando un reactivo de la Fórmula R3-B-(OR)2, R siendo hidrógeno o alquilo, usando condiciones estándar para una reacción de Suzuki, en presencia de una base adecuada tal como Na2C03 ac. o K2C03. en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)2Cl2, en un solvente adecuado, tal como MeCN, y preferentemente calentado entre 80°C y 100°C. El grupo protector SEM puede ser subsecuentemente eliminado usando TBAF para llevar a los compuestos de la Fórmula (I) donde R3 es arilo Además, el intermediario de estructura VI también puede ser convertido en un intermediario de estructura VII donde R3 es 1-hidroxi-etilo, usando condiciones estándar para una reacción de Stille, usando tributil(1 -etoxivinil)tin y Pd(PPh3)2CI2 en tolueno y calentando a alrededor de 95°C. El derivado acetoxi resultante puede ser reducido usando NaBH4 en MeOH a una temperatura de alrededor de TA. El desprendimiento subsecuente del grupo Z lleva a los compuestos de la Fórmula (I) donde R3 es 1-hidroxi-etilo.
De forma alternativa, los compuestos de la Fórmula (I) donde R2 no es hidrógeno pueden ser preparados (ver Esquema 5) por una reacción de alquilación de un compuesto de la Fórmula I donde R2 es hidrógeno, usando un reactivo tal como R2X, X siendo iodo, bromo o cloro, usando una base tal como NaH, en un solvente adecuado, tal como THF o DMF y a una temperatura entre TA y reflujo.
Esquema 5 Preparación de Los compuestos de estructura II Los compuestos de estructura II pueden ser preparados usando la ruta mostrada en el Esquema 6.
Esquema La función éster de metilo del compuesto de estructura VIII puede ser desprendida bajo condiciones básicas estándar, preferentemente usando NaOH o LiOH, en un solvente adecuado, tal como EtOH, MeOH, THF, agua o una mezcla de los mismos y a una temperatura entre TA y 60°C. El intermediario de estructura IX puede ser acoplado a un compuesto diamina de estructura V seguido por una ciclación de acuerdo al procedimiento descrito para la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I) en el Esquema 2. El grupo protector Boc del intermediario de estructura X puede ser desprendido subsecuentemente bajo condiciones acídicas estándar, preferentemente usando HCI en un solvente adecuado, tal como EA, dioxano, Et20, EtOH o una mezcla de los mismos, o usando TFA en DCM, y a una temperatura alrededor de TA para dar el compuesto de estructura II.
Preparación de los compuestos de estructura III Los compuestos de estructura III están ya sea disponibles comercialmente, o, para R5 representando un anillo heterociclilo unido a nitrógeno, puede ser sintetizado siguiendo la ruta mostrada a continuación (Esquema 7).
Esquema 7 Un compuesto de estructura XI, (R5)-H, representando un anillo heterociclilo que tiene un NH libre, puede ser alquilado usando un derivado de ácido acético de la Fórmula X-CH2-COO(PG) donde X es Cl o Br y PG es un grupo protector adecuado para una función ácida, en presencia de una base tal como Cs2C03 K2C03 o NaH, en un solvente adecuado, tal como THF o DMF, y a una temperatura entre TA y 120°C. La desprotección del intermediario de estructura XII lleva al compuesto de estructura III. Las funciones ácidas adecuadas que protegen grupos y los métodos de protección y desprotección son bien conocidos para un experto en la técnica (ver notablemente "Protective groups in organic synthesis", Greene T. W. y Wuts P. G. M., Wiley-lnterscience, 1999).
Preparación de los compuestos de estructura IV Los compuestos de estructura IV pueden ser preparados de acuerdo a la ruta descrita en el Esquema 8 a continuación usando condiciones de reacción descritas previamente.
Esquema 8 Partiendo del compuesto de estructura VIII, el desprendimiento del Boc puede ser realizado, seguido por el acoplamiento de amida con un compuesto de estructura III. Finalmente, el desprendimiento del éster de metilo, lleva al compuesto de estructura IV.
Preparación de los compuestos de estructura V Los compuestos de estructura V están, ya sea, disponibles comercialmente, o pueden ser preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura, o en analogía. Las 1,2-diaminas sustituidas una vez en la posición 4 no disponibles comercialmente, pueden ser preparadas por la nitración de la amina para-sustituida correspondiente, usando anhídrido acético y ácido nítrico a una temperatura entre 10°C y TA seguido por calentamiento en dioxano y HCI 6M a una temperatura de alrededor de 70°C. Partiendo de la acetamida para-sustituida, se puede realizar nitración usando una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico a 0°C, seguido por el desprendimiento del acetato en condiciones acídicas o básicas de acuerdo a métodos bien conocidos para el experto en la técnica. El derivado de 1-amino-2-nitro resultante puede ser reducido al compuesto 1,2-diamino de estructura V usando condiciones estándar, tales como formato de amonio o hidrógeno y Pd/C en un solvente adecuado, tal como EtOH o MeOH opcionalmente en presencia de agua a una temperatura de alrededor TA. De forma alternativa, el grupo nitro puede ser reducido en presencia de Zinc y cloruro de amonio en MeOH a una temperatura de alrededor de TA.
De manera alternativa, las 1,2-diaminas sustituidas una vez en la posición 4 pueden ser preparadas al realizar una reacción Suzuki con el ácido o éster borónico adecuado y 4-bromo-2-nitroanilina, en presencia del catalizados de paladio adecuado, tal como acetato de paladio, usando un ligando adecuado, tal como triciclohexilofosfina, en presencia de una base adecuada, tal como K3P04, en tolueno /agua y calentando a alrededor de 100°C. O se puede realizar la reacción de Suzuki con éster de pinacol del ácido 3.4-diaminofenilborónico y un reactivo apropiado, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como el aducto de dicloro(1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno) paladio (II) diclorometano, en presencia de una base adecuada, tal como K3P04, en DMF y calentando a alrededor de 85°C.
Otra ruta hacia las 1,2-diaminas sustituidas una vez en la posición 4 consiste en la realización de una reacción de aminación reductiva con 4-acetamidobenzaldehído, usando condiciones estándar, tal como triacetoxiborohidruro de sodio en DCM en presencia de DIPEA a alrededor de TA.
Las 1,2-diaminas sustituidas una vez en posición 4 también pueden ser preparadas al realizar una sustitución aromática nucleofílica con la amina y derivado alcohólico apropiados y 5-cloro-2-nitroanilina o 5-fluoro-2-nitroanilina, en presencia de una base, tal como TEA o NaH, en un solvente adecuado, tal como DMF y a una temperatura entre 100°C y 120°C.
Preparación de los compuestos de estructura VIII Se puede hacer reaccionar el 5-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo con el derivado de estructura XV, en una reacción tipo sustitución nucleofílica aromática, en presencia de una base adecuada, tal como K2C03 DIPEA o DBU, en un solvente adecuado, tal como MeCN, DMSO o NMP, y a una temperatura entre 80°C y 120°C (ver Esquema 9 a continuación).
Esquema 9 De forma alternativa, se puede hacer reaccionar el 5-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo con el derivado de ácido borónico de la Fórmula XVI donde R es hidrógeno o alquilo, en una reacción tipo Suzuki, en presencia de una base adecuada tal como K2C03 en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(PPh3)4, en un solvente adecuado, tal como dioxano, y preferentemente calentando a alrededor de 100°C. El intermediario resultante de estructura XVII puede además ser transformado en un compuestos de estructura VIII al usar condiciones estándar para la reducción de un residuo alqueno, tal como Pd/C en EtOH/AcOH bajo una atmósfera de hidrógeno y calentando a alrededor de 50°C.
Esquema 10 El compuestos de estructura VIII donde R3 es hidrógeno puede además ser transformado en un compuesto de estructura VIII donde R3 es bromo o cloro, usando NBS o NCS respectivamente, en un solvente adecuado, tal como MeCN, preferentemente a una temperatura de alrededor de 50°C. (Ver Esquema 10). El compuesto de estructura VIII donde R3 es -CH2-N-( e)2 puede ser sintetizado al hacer reaccionar el compuesto de estructura VIII donde R3 es H con la sal de Eschenmoser en una mezcla de MeCN y DMF a una temperatura de alrededor de 90°C.
El compuesto de estructura VIII donde R3 es -CH2-OH puede ser preparado al hacer reaccionar el compuesto de estructura VIII donde R3 es H con DMF, en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio, en un solvente adecuado, tal como THF y a una temperatura de alrededor de -78°C. El derivado de aldehido resultante puede ser reducido subsecuentemente usando agentes reductores estándar, tal como NaBH4.
El compuesto de estructura VIII donde R3 s trifluorometilo se puede obtener al tratar el compuesto de estructura VIII donde R3 es bromo con 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonilo)acetato de metilo, en presencia de Cul, AsPh3 y el aducto de tris(dibencilidenaceton)dipaladio-(0)-cloroformo en DMF, calentando a una temperatura de alrededor de 100°C.
Otra ruta para preparar los compuestos de estructura VIII donde R3 es trifluorometilo se describe en el Esquema 11 a continuación.
(VIH) Esquema 11 El éster de etilo de 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato se desprende usando condiciones estándar en medio básico y el derivado ácido obtenido se trata con n-butilo de litio y bromo en THF a una temperatura de alrededor de -78°C. El compuesto bromado resultante puede ser esterificado usando ácido sulfúrico en MeOH y calentando a una temperatura de alrededor de 70°C. La sustitución aromática nucleofílica usando condiciones ya descritas con un compuesto de estructura XV lleva a los compuestos de estructura VIII donde R3 es trifluorometilo.
Adicionalmente, el compuesto de estructura VIII donde R3 es ciclopropilo se puede obtener al tratar el compuesto de estructura VIII donde R3 es bromo, en una reacción tipo Suzuki, usando las condiciones ya descritas en el Esquema 3.
Además, el compuesto de estructura VIII donde R3 es isopropilo se puede obtener por una reacción de Suzuki, al tratar un compuesto de estructura VIII donde R3 es bromo con éster de pinacol del ácido isopropenilborónico, Na2C03 Pd(PPh3)2CI2 en una mezcla de agua y MeCN, calentando a una temperatura de alrededor de 80°C. El grupo isopropenilo puede además ser reducido para proporcionar el compuesto de estructura VIII donde R3 es isopropilo usando condiciones estándar para la reducción de un residuo alqueno, tal como Pd/C en MeOH bajo una atmósfera de hidrógeno.
De forma alternativa, el compuesto de estructura VIII donde R3 es hidrógeno se puede transformar en un compuesto de estructura VIII donde R3 es oxetano por una reacción de Minisci, usando 3-iodo-oxetano como reactivo, en presencia de Fe(ll)S04, H2S04 y H202, en un solvente adecuado, tal como DMSO, y preferentemente a una temperatura de alrededor de TA.
Preparación de los compuestos de estructura IX El compuesto de estructura IX donde R3 es bromo se puede convertir en un compuesto de estructura IX donde R3 es arilo, usando un reactivo de la Fórmula R3-B-(OR)2, R siendo hidrógeno o alquilo, usando condiciones estándar para una reacción de Suzuki tales como aquellas descritas en el Esquema 4. (Ver Esquema 12).
Esquema 12 Preparación de los compuestos de estructura X En el caso de R3 siendo trifluorometilo, los compuestos de estructura X pueden ser preparados usando la ruta mostrada en el Esquema 13. Se hace reaccionar el ácido 5-Bromo-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico con un compuesto de estructura V de acuerdo a protocolos estándar para una reacción de acoplamiento de amida. La amida resultante de estructura XVIII es luego sometida a una reacción de sustitución aromática nucleofílica con un compuesto de estructura XV para producir un compuesto de estructura XIX. La reacción de ciclación produce el derivado de benzoimidazol de estructura X, usando las condiciones descritas previamente.
Esquema 13 El compuesto de estructura X donde R3 es -CH2-CH2-COOH puede ser preparado como se describió en el Esquema 14, al hacer reaccionar un compuesto de estructura IX donde R3 es Br con un compuesto de estructura V para dar un derivado de amida de estructura XX, usando condiciones estándar para una reacción de acoplamiento de amida. El compuesto de estructura XX se puede someter a condiciones para una reacción de Suzuki, usando éster de pinacol del ácido 2-etoxicarbonilvinilborónico, en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)2CI2, en una mezcla de carbonato de sodio acuoso y DMF y calentando a una temperatura de alrededor de 100°C. La subsecuente reducción del doble enlace (hidrógeno, paladio sobre carbón en EtOH) seguido por la reacción de ciclación lleva al derivado de benzoimidazol de estructura X donde R3 es -CH2-CH2-COOH , usando condiciones descritas previamente.
Esquema 14 Preparación de los compuestos de estructura XI, XV. v XVI Los compuestos de estructura XI, XV y XVI están, ya sea, disponibles comercialmente, o pueden ser preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura, o en analogía.
Cuando se obtienen los compuestos de la Fórmula (I) en la forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros pueden ser separados usando métodos conocidos por el experto en la técnica: por ejemplo por formación y separación de sales diasteroméricas o por HPLC sobre una fase estacionaria quiral, tal como una columna Regís Whelk-01 (R, R) (10 µ?t?), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µ??), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 µ??) o AD-H (5 µp?). Las condiciones típicas del HPLC quiral son una mezcla ¡socrática de eluyente A (EtOH o /PrOH, en presencia o ausencia de una amina, tal como TEA, dietilamina) y eluyente B (hexano), a una tasa de flujo de 0.8 a 150 ml/min.
Sección experimental: Abreviaciones (como se usa aquí y en la descripción anterior): Ac acetil aq. acuoso Boc rerc.-butiloxicarbonilo Br amplio Brine solución de NaCI acuosa saturada BSA Albúmina de suero bovino Bu butilo (tal como en íBuLi = tere. -BuLi = butilo de litio terciario) Cbz benciloxicarbonilo CC cromatografía de columna sobre sílica gel CDI 1 , 1 '-carbonildiimidazol CHO ovario de hámster chino conc. concentrado CV volumen de columna d doblete dba dibencilidenacetona DBU 1 ,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC 1,3-diciclohexilocarbodiimida DCM diclorometano DEA dietilamina DETA dietilenetriamina DIPEA A/-etildiisopropilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1 ,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMP periodinano de Dess- artin DMSO dimetilsulfóxido Dppf 1,1'- bis(difenilfosfanil) ferroceno EA acetato de etilo EDCI /V-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilcarbodiimida (como sal HCI) Eq equivalente Et etilo EtOH etanol FBS suero de bovino fetal FLIPR Lector de placa de imagen fluorescente Fluo-4-? ácido 2-{[2-(2-{5-[bis(carboximetil)amino]-2-metilfenoxi}etoxi)-4-(2,7-difluoro-6-hidroxi-3-oxo-3H-xanten-9-il)fenil](carboximetil)amino}acético G418 (2R,3S,4R,5Rl6S)-5-amino-6-[(1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-diamino-3-[(2R,3R,4R,5R)-3.5-dihidroxi-5-metil-4-metilaminooxan-2-il]oxi-2-hidroxiciclohexilo]oxi-2-(1 -hidroxietil)oxano-3.4-diol h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3.3-tetrametiluronio HBSS solución de sal balanceada de Hank HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1 -etansulfonico Hept heptano Hex hexano HOAT 7-aza-1 - hidroxibenzotriazolo HOBT 1-hidroxibenzotriazol, hidrato HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento iPr isopropilo /PrOH iso-propanol LC cromatografía líquida M molaridad [mol L" ] Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol MS espectroscopia de masa min. minuto(s) N normalidad NaOfBu tere, (terciaria) butóxido de sodio NBS /V-bromo-succinimida NCS /V-cloro-succinimida NMP 1 -metil-2-pirrolidona org. orgánico Pd/C paladio sobre carbono PG grupo protector Ph fen ilo PL- Sustentado en polímero PL-HC03 cartuchos de extracción de fase sólida StratoSpheres™ conteniendo una sal de amonio cuaternario HC03- PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio q cuadruplete TA temperatura ambiente s singulete Sat. Saturado sec secundario SEMCI (2-clorometoxietil)-tr¡metils¡lano Si-DCC Silicabond DCC t triplete TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBTU tetrafluoroborato O-benzotriazol-1 -?-?,?,?',?'-tetrametiluronio tBu terc-butilo TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano tR tiempo de retención I. Química Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos activos biológicamente de la invención pero no limitan el alcance de ésta.
General: Todas las temperaturas están establecidas en grados Celsius (°C). A menos que se indique lo contrario, las reacciones toman lugar a TA bajo una atmósfera de argón y se realizan en in matraz de fondo redondo en una llama seca equipado con una barra de agitación magnética.
Caracterización de los métodos usados: Los tiempos de retención LC-MS han sido obtenidos usando las siguientes condiciones de elución: A) LC-MS (A): Se usó la columna Acquity UPLC BEH C18 1.7 pm 2.1x50 mm ID de Waters, con termostato en el administrador de columna Acquity UPLC (60°C). Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: solvente A = agua + 0.05% TFA; Solvente B = acetonitrilo + 0.045% TFA. La tasa de flujo del eluyente fue 1.2 ml/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en la tabla más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): B) LC-MS (B): Columna Zorbax SB-Aq, 3.5 µ?t?, 4.6x50 mm con termostato a 40°C. Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A= agua + 0.04%TFA; Solvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente fue 4.5 ml/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en la tabla más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): C) LC-MS (C): La columna Waters XBridge C18. 2.5 pm, 4.6x30mm con termostato a 40°C. Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A= agua + 0.04%TFA; Solvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente fue 4.5 ml/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en la tabla más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): D) LC-MS (D): Columna Ascentis Express C18. 2.7 µ?p, 2.1x50mm con termostato a 50°C. Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A= acetonitrilo; Solvente B = agua + 0.05% NH4OH + 2% acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente fue 1.4 ml/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en la tabla más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): E) LC-MS (E): Columna Zorbax Extend-C18. 5 pm, 4.6x50mm sin termostato. Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A= agua + 0.1% NH4OH; Solvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente fue 4.5 ml/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en la tabla más abajo (usando una gradiente entre dos puntos temporales consecutivos): F) LC-MS (F): Columna Waters XBridge C18. 5 µ??, 4.6x50mm sin termostato. Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A= agua + 0.1% NH4OH; Solvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente fue 4.5 ml/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en la tabla más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): G) LC-MS (G): Se usó la columna Acquity UPLC BEH C18 1.7 µ?t? 2.1x50 mm ID de Waters, con termostato en el administrador de columna Acquity UPLC (60°C). Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A = agua + 0.05% TFA; Solvente B = acetonitrilo +0.045% TFA. La tasa de flujo del eluyente fue 1 ml/min y las características de la proporción de mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en la tabla más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): Métodos de LC-MS preparativo usados: La purificación con LC-MS preparativo ha sido realizada usando las condiciones descritas a continuación.
I) LC-MS preparativo (I): Se usó una Columba X-Bridge (Waters C18. 10µ?? OBD, 30x75 mm). Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A = agua + 0.5% NH4OH; Solvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente fue 75 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en las tablas más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): II) LC-MS preparativo (II): Se usó una columna X-Bridge (Waters Prep C18. 5µ?? OBD, 19x50 mm). Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A = agua + 0.1% NH OH; Solvente B = acetonitrilo+ 0.1%NH4OH. La tasa de flujo del eluyente fue 40 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en las tablas más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): III) LC-MS preparativo (III): Se usó una columna Gemini (Phenomenex NX 10µ??, 30x1000mm). Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A = agua + 0.5% NH4OH; Solvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente fue 100 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en las tablas más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): IV) LC-MS preparativo (IV): Se usó una columna XBridge (Waters Prep C18 5pm, 19x50mm). Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A = agua + 0.1% NH4OH; Solvente B = acetonitrilo + 0.1% NH4OH. La tasa de flujo del eluyente fue 40 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en las tablas más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): V) LC-MS preparativo (V): Se usó una columna Gemini (Phenomenex NX ??µ?t?, 30x1000mm). Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A = agua + 0.5% ácido fórmico; Solvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente fue 100 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en las tablas más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): VI) LC-MS preparativo (VI): Se usó una columna Gemini (Phenomenex NX ??µ?t?, 30x1000mm). Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A = agua + 0.5% NH OH¡ Solvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente fue 100 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en las tablas más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): VII) LC-MS preparativo (VII): Se usó una columna Gemini (Phenomenex NX 10pm, 30x1000mm). Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A = agua + 0.5% NH4OH; Solvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente fue 100 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en las tablas más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): VIII) LC- S Preparativo (VIII): Se usó una columna XBridge (Aguas Prep C18 dµ?t?, 19x50mm). Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A = agua + 0.1% NH4OH; Solvente B = acetonitrilo + 0.1% NH4OH. La tasa de flujo del eluyente fue 40 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en las tablas más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): IX) LC-MS Preparativo (IX) Se usó una columna Gemini (Phenomenex Phenyl C6. 5pm, 30x750mm). Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A = agua + 0.5% NH4OH; Solvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente fue 100 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en las tablas más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): X) LC-MS preparativo (X): Se usó una columna Gemini (Phenomenex NX, ??µ?t?, 30x1000mm). Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A = agua + 0.5% ácido fórmico; Solvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente fue 100 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en las tablas más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): XI) LC-MS preparativo (XI): Se usó una columna Gemini (Phenomenex NX, 10µ??, 30x1000mm). Los dos solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A = agua + 0.5% ácido fórmico; Solvente B = acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente fue 100 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en las tablas más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): Métodos de HPLC preparativo usados: Las purificaciones con HPLC preparativo han sido realizadas usando las condiciones descritas aquí anteriormente.
I) HPLC Preparativo (I): Se usó una columna Macherey-Nagel (Nucleosil 50-10 10mm, 21x100mm). Los tres solventes de elución fueron como se describe a continuación: Solvente A = Hept; Solvente B = EA; Solvente C = MeOH. La tasa de flujo del eluyente fue 40 ml/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función del tiempo t desde el inicio de la elución están resumidas en las tablas más abajo (usando una gradiente linear entre dos puntos temporales consecutivos): Métodos de HPLC quiral preparativo usados: La purificación con HPLC quiral preparativo ha sido realizada usando las condiciones descritas a continuación.
I) HPLC quiral preparativo (I): Se usó una columna ChiralPak IA (5pm, 21x100mm). El solvente de elución fue Hept/EtOH/DEA 50/50/0.1, corrió por 15 min y a una tasa de flujo de 18 ml/min.
II) HPLC quiral preparativo (II): Se usó una columna ChiralCel OD-H (5µ?t?, 20x250mm). El solvente de elución fue Hept/EtOH/DEA 50/50/0.1, corrió por 120min y a una tasa de flujo de 16 ml/min.
Ejemplo 1: 2-Be nzoi m idazol-1 -i 1-1 -{4-[4-(1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona: 1.1. Terc-butil éster del ácido 4-(4-Metoxicarbonil-tiazol-5-il)-piperazin-1 -carboxílico: Se le agregó a una solución de 5-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (10g) en MeCN (120ml) 1 -Boc-piperazina (8.56g) seguido por DBU (10.1ml). La solución resultante fue agitada a 80°C por 5h. La mezcla de reacción fue diluida con EA y agua. Las capas fueron separadas y la fase orgánica fue lavada adicionalmente con agua. Las capas acuosas combinadas fueron extraídas con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y evaporadas al vacío. El crudo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 100 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 10 para 2CV, 10 a 50 para 12CV, 50 para 3CV) para producir 7.65g de aceite amarillo. LC-MS (B): tR = 0.79 min; [M + H] + : 328.37. 1.2. Terc-butil éster del ácido 4-(4-Carboxi-tiazol-5-il)-p i pe razin-1 -carboxílico: A una solución de intermediario 1.1 (7650 mg) en EtOH (60ml), se le agregó NaOH 2M (40 mi). La mezcla fue agitada por 1h. El solvente fue removido al vacío y se agregó HCI 2M (35ml) hasta pH 5. Se agregó agua y DCM. La fase acuosa fue extraída adicionalmente con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y evaporadas para dar 6.03 g de polvo amarillo pálido. LC- S (B): tR = 0.69 min; [M + H] + : 314.35. 1.3. Terc-butil éster del 4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -carboxílico: A una solución de intermediario 1.2 (6.03 g) en DCM (150 mi) se le agregó HOBT (2.86 g) seguido por EDCI (4.04 g) y DIPEA (9.88 mi). La mezcla resultante fue agitada por 20 min. Se agregó o-Fenilendiamina (2.12g) y la mezcla resultante fue agitada a TA por 20h. La mezcla de reacción fue diluida con agua. Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04> filtradas y evaporadas al vacío. El aceite amarillo resultante fue mezclado con ácido acético (50 mi) y la mezcla fue agitada a 80°C por 2.5h. Se agregó tolueno y la mezcla fue evaporada a presión reducida. El crudo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 100g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA¡ gradiente en %B: 5 a 25 por 10CV, 25 por 3CV, 25 a 45 por 6CV, 45 por 5CV) para producir 2.45g de agujas finas amarillas pálidas. LC-MS (B): tR = 0.71 min; [M + H] + : 386.32. 1.4. 2-(5-Piperazin-1 -il-tiazol-4-il)-1 H-benzoimidazol, sal clorhidrato doble: A una suspensión de intermediario 1.3 (2.35g) en EA (15 mi) se le agregó HCI 3M en EA (40 mi). La suspensión se transforma en una solución naranja inmediatamente. La precipitación empieza a ocurrir después de 5 min. La suspensión fue agitada a TA por 4.5h. El HCI fue parcialmente removido bajo una corriente de aire. El solvente fue removido a presión reducida y el residuo fue secado al alto vacío para producir 2.36g de polvo amarillo. LC-MS (B): tR = 0.40 min; [M + H] + : 286.34. 1.5. 2-Benzoimidazol-1-il-1-{4-[4-(1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona: Una mezcla de intermediario 1.4 (25mg), ácido benzoimidazol-1-il-acético (11.2mg), HATU (26.5mg) y DIPEA (54µ?) en DCM (1ml), fue agitada por 2.5h. El solvente fue removido bajo presión reducida, el residuo fue puesto en DMF y purificado con LC-MS preparativo (I) para producir 13mg de sólido beige. LC-MS (A): tR = 0.44min; [M + H] + : 444.2.
Los Ejemplos 2 al Ejemplo 7 fueron sintetizados a partir de los derivados de ácido apropiados y seguidos por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, paso 1.5. Los datos del LC-MS del Ejemplo 2 a Ejemplo 7 se encuentran listados en la tabla a continuación. Las condiciones de LC-MS usadas fueron LC-MS (A).
Ejemplo 8: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-(6-cloro-imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-etanona A ácido 6-cloroimidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-2-il)acético (12.7mg), se le agregó una solución de intermediario 1.4 (20.8mg) en DMF/DI PEA (0.5 mi, 5/1) y una solución de HOAT (8.17mg) en DMF (0.5 mi), seguido por Si-DCC (0.96 mmol/g, 180mg). La mezcla de reacción fue agitada a 40°C por 24h. Se agregó PL-HC03 (2.06 mmol/g, 120 mg) y PL-DETA (7.99 mmol/g, 23mg) y la mezcla de reacción fue agitada adicionalmente por 3h. Las resinas fueron filtradas, lavadas cinco veces con 1 mi DCM/MeOH 1:1 y la solución resultante fue evaporada al vacío. El residuo fue puesto en DMSO/MeCN 1:4 (0.5 mi) y purificado con LC-MS preparativo (II) para obtener 14mg de sólido blanco. LC-MS (A): tR = 0.57min; [M + H] + : 479.2.
Ejemplo 9 a Ejemplo 13 fueron sintetizados a partir del derivado de ácido apropiado y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8. Los datos de LC-MS del Ejemplo 9 al Ejemplo 13 se encuentran listados en la tabla a continuación. Las condiciones de LC-MS usadas fueron LC-MS (A).
Ejemplo 14: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-il]- piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]pirid¡n-3-il-etanona: 14.1. Bencil éster del ácido imidazo[4,5-b]piridin-3-il-acético: A una solución café de 4-azabenzoimidazol (4.75g) en DMF (80 mi) se le agregó bromoacetato de bencilo (6.58 mi) seguido por Cs2C03 (25.9 g). La suspensión café claro resultante fue agitada durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con EA y lavada dos veces con agua y NH4CI saturado ac. Las capas acuosas fueron extraídas dos veces con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS0 , filtradas y evaporadas en presión reducida. El crudo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 100 g, solvente A: DCM; solvente B: DCM/MeOH 8:2; gradiente en %B: 0 a 5 por 3CV, 5 por 5CV, 5 a 15 por 5CV, 15%B por 3CV) para producir 4.99 g de los compuestos deseados como sólido amarillo. LC-MS (C): tR = 0.59 min; [M + H]+: 267.86. 14.2. Ácido imidazo[4,5-b]piridin-3-il-acético: A una suspensión de intermediario 14.1 (4.99 g) en MeOH (30 mi) y ácido acético (0.3 mi) se le agregó Pd/C (10%, 994 mg) bajo argón. El matraz fue evacuado y purgado con argón tres veces, luego evacuado y purgado con hidrógeno dos veces. La mezcla de reacción fue agitada a TA bajo hidrógeno por 5h, filtrada sobre celite y el celite fue lavado con MeOH. El filtrado fue evaporado y secado al vacío para producir 2.41 g de sólido blanquecino, que fue usado sin purificación. LC-MS (C): tR = 0.15 min; [M + H] + : 178.24. 14.3. 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.45 min; [M + H] + : 445.1.
Ejemplo 15: 1 -{4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-i I]-piperazin-1-il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)acético reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.55 min; [M + H] + : 444.2.
Ejemplo 16: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: 16.1. Terc-butil éster del ácido(R)-4-(4-Metoxicarbonil-tiazol-5-il)-2-me ti l-pipe razin-1 -carboxílico: A una solución de 5-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxilatoo de metilo (3 g) en NMP (30 mi) se le agregaron (R)-1-N-Boc-2-metilpiperazina (2.76 g) seguido por DIPEA (10.1 mi). La solución resultante fue agitada a 120°C por 1.5 d, a TA durante el fin de semana y a 120°C por 7h. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con EA y lavada con NaHC03 acuoso saturado., HCI 1 M y NaCI acuoso saturado. Las fases acuosas fueron extraídas con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04i filtradas y evaporadas al vacío. El crudo fue purificado con CC (Biotage, Cartucho SNAP 100 g , Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 0 por 10CV, 0 a 10 por 5CV, 10 por 5CV, 10 a 20 por 5CV, 20 por 5CV, 20 a 30 por 5CV, 30 por 5CV) para producir 1.42g de aceite amarillo. LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M + H] + : 342.08. 16.2. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(4-carboxi-tiazol-5-il)-2-metil-piperazin-1-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.2, el intermediario 16.1 reemplazando al intermediario 1.1, y usando NaOH 1 M en vez de NaOH 2M. LC-MS (B): tR = 0.69 min; [M + H]+: 314.35. 16.3. Terc-butil éster del ácido (R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: A una solución de intermediario 16.2 (540 mg) en DCM (10 mi) se le agregó o-fenilendiamina (202 mg) seguido por HATU (941 mg) y DIPEA (367pL). La mezcla resultante fue agitada por 2.5 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM y lavada con NaHC03 acuoso saturado, y agua. Las fases acuosas fueron extraídas con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S0 , filtradas y concentradas al vacío. El residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: DCM; Solvente B: MeOH; gradiente en %B: 0 por 5CV, 0 a 3 por 5CV, 3 por 10CV). El aceite naranja resultante (850 mg) fue puesto en ácido acético (5 mi), la mezcla fue agitada a 90°C por 5h y evaporada al vacío. El residuo fue puesto en DCM y lavado con NH4CI acuoso saturado y NaHC03 acuoso saturado. Las fases acuosas fueron extraídas con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas al vacío. El crudo fue purificado con CC (30 g sílica gel, eluyente Hept/EA 7/3 + 0.1% TEA) para producir 280 mg de sólido amarillo. LC-MS (B): tR = 0.72min; [M + H] + : 400.03. 16.4. 2-[5-((R)-3-Metil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-1 H-benzoimidazol, sal clorhidrato doble: Una suspensión de intermediario 16.3 (280 mg) en HCI 4M en dioxano (5 mi) fue agitada a TA por 1h. El solvente fue removido a presión reducida para producir 260 mg de sólido beige. LC-MS (B): tR = 0.42 min; [M + H] + : 300.02. 6.5. 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 16.4 reemplazando al intermediario 1.4 y ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)acético reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.58 min; [M + H] + : 458.2.
Ejemplo 17: 1 -{( R)-4-[4-( 1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol -5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 16.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (A): tR = 0.47 min; [M + H]+: 459.3.
Ejemplo 18: 1 -{( R)-4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-etil-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: 18.1. 2-[5-((R)-3-Etil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-1 H-benzoimidazol, sal clorhidrato doble: Este compuesto fue preparado en cuatro pasos siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16, del paso 16.1 al 16.4, la (R)-1-N-Boc-2-etilpiperazina reemplazando a la (R)-1 -N-Boc-2-metilpiperazina en el paso 16.1. LC-MS (B): tR = 0.45 min; [M + H] + : 314.18. 18.2. 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-etil-piperazin-1 - i l}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 18.1 reemplazando al intermediario 1.4 y el ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)acético reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.63min; [M + H] + : 472.3.
Ejemplo 19: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metoximetil-piperazin-1 -M}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: 19.1. 2-[5-((R)-3-Metox¡metil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-1 H-benzoimidazol, sal clorhidrato doble: Este compuesto fue preparado en cuatro pasos siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16, del paso 16.1 al 16.4, la (R)-1-N-Boc-2-metoximetilpiperazina reemplazando la (R)-1 -N-Boc-2-metilpiperazina en el paso 16.1. LC-MS (B): tR = 0.43 min; [M + H] + : 329.97. 9.2. 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metoximetil-piperazin-1 - il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 19.1 reemplazando al intermediario 1.4 y el ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)acético reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.6 min; [M + H]+: 488.3.
Ejemplo 20: 1 -{( R)-4-[4-( 1 H -Benzoi m idazol -2-i I )-ti azol -5-il]-2-metoximetil-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 19.1 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.5min; [M + H] + : 489.1.
Ejemplo 21: 1 -{( R)-4-[4-(4-Fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-plperazin-1-il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: 21.1. Éster de metilo del ácido 5-((R)-3-Metil-piperazin-1-M)-tiazol-4-carboxíl¡co, sal clorhidrato: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.4, el intermediario 16.1 reemplazando al intermediario 1.3. LC-MS (B): tR = 0.39 min; [M + H] + : 242.10. 21.2. Metil éster del ácido 5-[(R)-3-Metil-4-(2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-acetil)-piperazin-1 - il]-tiazol-4-carboxílico: A una solución de ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)acético (592 mg) en DCM (5 mi) se le agregó HOBT (499 mg) seguido por EDCI (709 mg) y DIPEA (1.21 mi). La mezcla resultante fue agitada por 5min. Se agregó el intermediario 21.1 (933 mg) y la mezcla resultante fue agitada a TA por 20h. La mezcla de reacción fue diluida con NaHC03 1 M (30 mi). Las capas fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con agua, secada sobre Na2S04 filtradas y evaporadas al vacío. El crudo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 50 g, Solvente A: DCM; Solvente B: MeOH; gradiente en %B: 0 a 15 por 16CV) para producir 1.29g de aceite café. LC-MS (B): tR = 0.64 min; [M + H]+: 400.31. 21.3. Ácido 5-[(R)-3-Metil-4-(2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-acetil)-piperazin-1 - il]-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.2, el intermediario 21.2 reemplazando al intermediario 16.1. LC-MS (B): tR = 0.56 min; [M + H] + : 385.91. 21.4. 1-{(R)-4-[4-(4-Fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: Una suspensión de 3-fluorobenceno-1 ,2-diamina (13.5 mg), el intermediario 21.3 (40.1 mg), HATU (39.5mg) y DIPEA (55pL) en DCM (1 mi) fue agitada a TA por 20 . Se agregó PL-HC03 (500 mg, 2.11 mmol/g) y la mezcla fue agitada adicionalmente por 1h. La resina fue filtrada, lavada con DCM y la solución resultante fue evaporada al vacío. El residuo fue disuelto en AcOH (3 mi) y calentado a 70°C por 20h. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y purificada con LC-MS preparativo (III) para producir 10 mg de sólido blanco. LC-MS (A): tR = 0.69 min; [M + H]+: 476.3.
El Ejemplo 22 al Ejemplo 28 fueron sintetizados a partir del derivado de diamina apropiado y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21. Los datos de LC-MS del Ejemplo 22 al Ejemplo 28 están listados en la tabla a continuación. Las condiciones de LC-MS usadas fueron LC-MS (A).
Ejemplo 29: 1 -(2-{4-[4-(4-Cloro-1 H-benzo¡ m ¡dazol -2-¡ I )- tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro- benzoimidazol-2-ona: 29.1 Ácido 5-{4-[2-(3-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol- 1 -il)-acetil]-piperazin-1-il}-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado en tres pasos siguiendo el método descrito en el Ejemplo 21, del paso 21.1 a 21.3, partiendo con el intermediario 1.1 en vez del intermediario 16.1 en el paso 21.1 y usando ácido (3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 - il)-acético en vez de ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)acético en el paso 21.2. LC-MS (B): tR = 0.60 min; [M + H]+: 402.11. 29.2. 1-(2-{4-[4-(4-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 21 paso 21.4, el intermediario 29.1 reemplazando al intermediario 21.3 y la 3-cloro-benceno-1 ,2-diamina reemplazando la 3-fluorobenceno-1 ,2-diamina. LC-MS (A): tR = 0.75min; [M + H] + : 508.2.
Ejemplo 30 al Ejemplo 37 fueron sintetizados a partir de los derivados de diamina apropiados y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 29, paso 29.2. Los datos de LC-MS del Ejemplo 30 al Ejemplo 37 están listados en la tabla a continuación. Las condiciones de LC-MS usadas fueron LC-MS(A).
Ejemplo 38: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-bromo-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: 38.1. Terc-butil éster del ácido 4-(2-Bromo-4-metoxicarbonil-tiazol-5-il)-piperazin-1-carboxílico: A una solución café de intermediario 1.1 (3.94 g) en MeCN (60 mi) se le agregó NBS (2.21 g). La solución resultante fue agitada a 50°C por 1h. La mezcla de reacción fue evaporada a sequedad. El crudo fue diluido con EA y se agregó Hept. La suspensión resultante fue filtrada, el polvo fue lavado con Hept y el filtrado fue evaporado al vacío para producir 4.71 g (80% puro) de resina café. LC-MS (B): tR = 0.90 min; [M + H] + : 407.96. 38.2. Terc-butil éster del ácido 4-(2-Bromo-4-carboxi-tiazol-5-il)-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.2, el intermediario 38.1 reemplazando al intermediario 16.1 y usando como solvente MeOH/THF (2/1) en vez de MeOH. LC-MS (B): tR = 0.79 min; [M + H] + : 393.84. 38.3. 2-(2-Bromo-5-piperazin-1-il-tiazol-4-il)-1 H-benzoimidazol, sal clorhidrato doble: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.3, el intermediario 38.2 reemplazando al intermediario 16.2. LC-MS (B): tR = 0.46 min; [M + H] + : 365.97. 38.4. i-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-bromo-tiazol-5-il]-piperazin-1 - il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 38.3 reemplazando al intermediario 1.4 y el ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)acético reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.63min; [M + H] + : 522.2.
Ejemplo 39: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoim idazol-2-il)-2-etil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: Se cargó un vial con el Ejemplo 38 (50 mg), complejo 1.1'-bis(difenilfosfin)ferrocen dicloropaladio-(ll)-cloro (en DCM 1/1. 3.91 mg) y dioxano (1.5 mi) a TA bajo argón, sellado y purgado con argón tres veces. Se agregó dietilzinc (1.5 M en tolueno). La suspensión naranja resultante fue agitada a 100°C por 1.5 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara, se desactivó con agua (0.5 mi) gota a gota y evaporada a sequedad. El sólido café resultante fue purificado con LC-MS preparativo (I) para producir 17 mg de sólido beige. LC-MS (A): tR = 0.65 min; [M + H] + : 472.3.
Ejemplo 40: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-metil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-1 -il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 39, el dimetilzinc (2M en tolueno) reemplazando el dietilzinc (1.5 M en tolueno). LC-MS (A): tR = 0.6min; [M + H] + : 458.2.
Ejemplo 41: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-i l)-2-fenil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -i l}-2-pirrolo[2,3-b]pirid i n-1 -il-etanona: 41.1. 1-(4-{2-Bromo-4-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-etanona: A una solución amarilla del Ejemplo 38 (542 mg) en THF (6 mi) sé le agregó NaH (62 mg, 60% en aceite mineral) a 0°C. La suspensión espumosa amarilla pálida resultante fue agitada a 0°C por 15 min bajo argón, luego se agregó SEMCI (182 mg) y se continuó la agitación por 1.25 h. La mezcla de reacción fue detenida por la adición de agua. Las fases fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con agua y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas dos veces con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04i filtradas, evaporadas y secadas al alto vacío. El crudo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2; gradiente en %B: 5 por 4CV, 5 a 15 por 6CV, 15 por 3CV) para producir 530 mg de sólido amarillo claro. LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M + H] + : 652.48. 41.2. 1-(4-{2-Fenil-4-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: Se agitó una mezcla de intermediario 41.1 (50 mg), ácido fenilborónico (9.83mg), Pd(PPh3)2Cl2 (2.69 mg) en MeCN (1 mi) y Na2C03 1 M (1 mi) a 80°C por 24h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara, se diluyó con EA y se lavó dos veces con agua y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas dos veces con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y evaporadas a sequedad. El crudo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 10 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2; gradiente en %B: 5 por 5CV, 5 a 15 por 5CV, 15 por 5CV) para producir 28 mg de sólido café. LC-MS (B): tR = 0.94 min; [M + H] + : 650.64. 41.3. 1-{4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-fenil-tiazol-5-il]-piperazin-1 - i l}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-etanona: A una solución café de intermediario 41.2 (26 mg) en THF (0.5 mi) se le agregó TBAF (0.16 mi, 1M en THF) a TA. La mezcla fue agitada a TA por 1 h, calentada a 70°C por 20.5 h. Se agregaron dos equivalentes adicionales de TBAF y la mezcla fue agitada a 70°C por 3.5 h. Después de enfriar, se agregó NaHC03 acuoso saturado y la mezcla fue extraída dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS0 , filtradas y evaporadas a sequedad. El crudo fue purificado con LC-MS preparativo (I) para producir 2 mg de sólido amarillo. LC-MS (A): tR = 0.76min; [M + H] + : 520.2.
Ejemplo 42: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-cloro-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: 42.1. Terc-butil éster del ácido 4-(2-cloro-4-metoxicarbonil-tiazol-5-il)-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 38 paso 38.1, NCS reemplazado al NBS. LC-MS (C): tR = 0.85 min; [M + H]+: 362.24. 42.2. Terc-butil éster del ácido 4-(4-carboxi-2-cloro-tiazol-5-i l)-p i pe raz i n-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.2, el intermediario 42.1 reemplazando al intermediario 16.1 y usando MeOH/THF 1/1 en vez de EtOH. LC-MS (C): tR = 0.72 min; [M + H] + : 348.26. 42.3. Terc-butil éster del ácido 4-[4-(1 H-benzoimidazol-2-il)-2-cloro-tiazol-5-il]-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.3, el intermediario 42.2 reemplazando al intermediario 16.2. LC-MS (C): tR = 0.69 min; [M + H]+: 420.35. 42.4. Ácido 5-[(R)-3-Metil-4-(2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-acetil)-piperazin-1 - il]-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.4, el intermediario 42.3 reemplazando al intermediario 16.3. LC-MS (C): tR = 0.57 min; [M + H]+: 319.96. 42.5. 1-{4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-cloro-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 42.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)acético reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.63 min; [M + H] + : 478.2.
Ejemplo 43: rac-1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-( 1 -hidroxi-etil)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: 43.1. 1-(4-{2-Acetil-4-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiazol-5-il}-piperazin-1-il)-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: A una solución de intermediario 41.1 (250 mg) en tolueno (5 mi) se le agregó tributil(1 -etoxivi n i l)ti n (0.163 mi) seguido por Pd(PPh3)2CI2 (26.9 mg). La suspensión amarilla resultante fue agitada a 95°C bajo argón por 19.5 h. Se agregaron 1.2 equivalentes de tributil(1 -etoxivinil)tin y 0.1 equivalentes de Pd(PPh3)2CI2 y la mezcla fue agitada adicionalmente a 95°C por 3.5h. La mezcla de reacción fue evaporada a sequedad. El residuo fue disuelto en dioxano (3.3 mi) y HCI 2M (1.6 mi). La emulsión café oscuro fue agitada vigorosamente a TA durante la noche. Se agregó NaOH 1M (3.5 mi) para alcanzar pH 9. Se agregó agua y la mezcla fue extraída tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 filtradas y evaporadas a sequedad. El crudo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 10 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2; gradiente en %B: 5 por 5CV, 5 a 15 por 3CV, 15 por 7CV) para producir 191 mg de sólido amarillo oscuro. LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M + H] + : 616.63. 43.2. rac-1-(4-{2-(1-Hidroxi-etil)-4-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiazol-5-il}-piperazin-1 - il)-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-etanona: A una solución amarilla del intermediario 43.1 (40 mg) en MeOH (1 mi) se le agregó NaBH4 (2.5 mg) bajo argón a TA. La suspensión café espumosa resultante fue agitada a TA. La mezcla de reacción fue detenida al agregar agua y extraída tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas y secada en alto vacío para producir 33 mg de sólido café. LC-MS (B); tR = 0.82 min; [M + H] + : 618.05. 43.3. rac-1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-(1 -h id roxi-eti I)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -i l}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 41 paso 41.3, el intermediario 43.2 reemplazando al intermediario 41.2. LC-MS (A): tR = 0.57min; [M + H] + : 488.3.
Ejemplo 44: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-i I]-[1 ,4]diazepan-1 -¡l}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona: 44.1. 4-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(1 ,4-diazepan-l-il)tiazol, sal clorhidrato doble: Este compuesto fue preparado en cuatro etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16. del paso 16.1 al 16.4, el terc-butil-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato reemplazando a la (R)-1 -N-Boc-2-metilpiperazina, el DBU reemplazando al DIPEA y calentando a 80°C en el paso 16.1. LC-MS (B): tR = 0.43 min; [M + H] + : 300.00. 44.2. 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-[1,4]diazepan-1-il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 44.1 reemplazando al intermediario 1.4 y el ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)acético reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tf¾ = 0.57min; [M + H] + : 458.3.
Ejemplo 45: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-i I]-[1,4]diazepan-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 44.1 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.47 min; [M + H]+: 459.3.
Ejemplo 46: 1 -{(S)-4-[4-( 1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]p¡ ridin-1 -il-etanona: 46.1. 2-[5-((S)-3-Metil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-1H-benzoimidazol, sal clorhidrato doble: Este compuesto fue preparado en cuatro etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16, del paso 16.1 al 16.4, la (S)-1-N-Boc-2-metilpiperazina reemplazando a la (R)-1 -N-Boc-2-metilpiperazina y el DBU reemplazando al DIPEA en el paso 16.1 y usando MeOH/THF 2.5/1 en vez de EtOH en el paso 16.2. LC-MS (B): tR = 0.42min; [M + H] + : 300.02. 46.2. 1-{(S)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 46.1 reemplazando al intermediario 1.4 y el ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)acético reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.58 min; [M + H] + : 458.3.
Ejemplo 47: 1 -{(S)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 46.1 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.47 min; [M + H]+: 459.2.
Ejemplo 48: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperidin-1 -M}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 48.1. Terc-butil éster del ácido 4-(4-Metoxicarbonil-tiazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico: Una mezcla de 5-bromo- ,3-tiazol-4-carboxilatoo de metilo (250 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-6-dihidropiridina-1 (2H)-carbox¡lato de tere-butilo (348 mg), Pd(PPh3)4 (67.1 mg) en K2C03 acuoso saturado. (1.5 mi) y dioxano (3 mi) fue agitada a 125°C por 1 h bajo argón en el microondas. Se agregó EA y la mezcla fue lavada con agua y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas al vacío. El crudo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 0 por 5CV, 0 a 10 por 5CV, 10 por 5CV, 10 a 20 por 5CV, 20 por 5CV, 20 a 30 por 5CV, 30 por 10CV) para producir 187 mg de aceite amarillo. LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M + H]+: 325.05. 48.2. Terc-butil éster del ácido 4-(4-Metoxicarbonil-tiazol-5-il)-piperidin-1 -carboxílico: A una solución del intermediario 48.1 (180 mg) en EtOH (5 mi) se le agregó Pd/C (10%, 29 mg) bajo argón. El matraz fue vaciado y rellenado con argón tres veces, luego purgado con hidrógeno dos veces. La mezcla de reacción fue agitada a TA bajo hidrógeno. Después de 3 h, se le agregaron 0.05 equivalentes de Pd, seguido por 1 equivalente de TEA 0.75 h después. Después de agitar por 1.5 h, la mezcla de reacción fue calentada hasta 50°C durante la noche. Se agregaron 2 equivalentes de AcOH y la mezcla fue calentada a 50°C por 4h. Se agregaron 0.05 equivalentes de Pd y se continuó el calentamiento por 20h. La mezcla fue filtrada sobre celite y el filtrado fue puesto en contacto con Pd/C (10%, 29 mg) bajo argón. El matraz fue vaciado y rellenado con argón tres veces, luego purgado con hidrógeno dos veces. La mezcla de reacción fue agitada a 50°C bajo hidrógeno durante la noche. La mezcla fue filtrada sobre celite y evaporada bajo presión reducida para producir 143 mg de cera amarilla. LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M + H]+: 327.21. 48.3. Terc-butil éster del ácido 4-(4-Carboxi-tiazol-5-il)-piperidin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.2, el intermediario 48.2 reemplazando al intermediario 16.1. LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M + H] + : 313.22. 48.4. 2-(5-Piperidin-4-il-tiazol-4-il)-1 H-benzoimidazol: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.3, el intermediario 48.3 reemplazando al intermediario 16.2, sin embargo, no se realizó ningún trabajo luego de la reacción con HATU. El grupo BOC fue adicionalmente desprendido durante el tratamiento con AcOH. LC-MS (C): tR = 0.45 min; [M + H] + : 285.14. 48.5. 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperidin-1 -¡l}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 48.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.51min; [M + H]+: 444.3.
Ejemplo 49: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-etil-p¡perazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 18.1 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (A): tR = 0.51min; [M + H]+: 473.3.
Ejemplo 50: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-iso ropil-tiazol-5-il]-2-metil-p¡perazin-1-il}-2-im¡dazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 50.1. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(2-Bromo-4-metoxicarbonil-tiazol-5-il)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 38 paso 38.1, el intermediario 16.1 reemplazando al intermediario 1.1. LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M + H] + : 420.30. 50.2. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(2-isopropenil-4-metoxicarbo n i l-tiazol-5-il)-2 -metí l-pi pe razin-1 -carboxílico: Una mezcla de éster de pinacol del ácido isopropenilborónico (0.246 mi), Pd(PPh3)2CI2 (42.2 mg), el intermediario 50.1 (500 mg) en MeCN (4 mi) y Na2C03 1M (4 mi) fue agitado a 80°C bajo argón por 2h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara, fue diluida con EA y lavada dos veces con agua y una vez con salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 filtradas y evaporadas a sequedad para producir 575 mg de aceite café. CC (Biotage, cartucho SNAP 10 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 10 por 6CV, 10 a 30 por 3CV, 30 por 5CV) produjo 343 mg de cera amarillo pálido. LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M + H] + : 382.03. 50.3. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(2-isopropil-4-metoxicarbonil-tiazol-5-il)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: A un matraz conteniendo intermediario 50.2 (296 mg) se le agregó Pd/C (10%, 41 mg) bajo argón seguido por eOH (3 mi). El matraz fue vaciado y rellenado con argón tres veces, luego fue vaciado y rellenado con H2 tres veces. La mezcla de reacción fue agitada a TA bajo H2 por 1.75 h, filtrada sobre celite. El celite fue lavado con MeOH y el filtrado fue evaporado al vacío para producir 294 mg de sólido blanco. LC-MS (B): tR = 0.94 min; [M + H] + : 384.20. 50.4. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(4-carboxi-2-isopropil-tia zol-5-il)-2-me ti l-piperazin-1 -carboxílico : Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.2, el intermediario 50.3 reemplazando al intermediario 16.1, usando MeOH/THF 1:1 en vez de EtOH y calentando a 50°C. LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M + H] + : 369.78. 50.5. Terc-butil éster del ácido (R)-4-[4-(1 H-benzoimidazol-2-il)-2-isopropil-tiazol-5-il]-2-meti l-piperazin-1 - carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.3, el intermediario 50.4 reemplazando al intermediario 16.2. LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M + H] + : 442.52. 50.6. (R)-4-(1 H-benzoimidazol-2-il)-2-isopropil-5-(3-metilpiperazin-1 -il)tiazol, sal clorhidrato doble: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.4, el intermediario 50.5 reemplazando al intermediario 16.3. LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M + H]+: 442.52. 50.7. 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-isopropil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 50.6 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.61 min; [M + H]+: 501.3.
Ejemplo 51: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 51.1. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(4-Metoxicarbonil-2-trifluorometil-tiazol-5-il)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: A una solución de intermediario 50.1 (2 g) en DMF (40 mi), se le agregó Cul (4.53 g), AsPh3 (601 mg), aducto de tris(dibencilidenaceton)dipaladio-(0)-cloroformo (246 mg) y 2.2-difluoro-2-(fluorosulfonilo)acetato de metilo (4.57 g) secuencialmente. La suspensión resultante fue calentada a 100°C por 4h. Se permitió que la mezcla se enfriara y fue lavada con nitrógeno por 30 min en una solución de etanolamina (50% en agua). El residuo fue evaporado a sequedad. La CC (Biotage, Cartucho SNAP 100g , Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 00 por 1CV, 0 a 10 por 5CV, 10 por 3CV, 10 a por 5CV, 20 por 3CV, 20 a 30 por 5CV, 30 por 3CV, 30 a 50 por 5CV) produjo 1.26g de aceite amarillo. LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M + H] + : 409.96. 51.2. (R)-4-(1 H-benzoimidazol-2-il)-5-(3-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)tiazol, sal clorhidrato doble: Este compuesto fue preparado en tres pasos siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16, del paso 16.2 al 16.4, el intermediario 51.1 reemplazando al intermediario 16.1 en el paso 16.2. LC-MS (B): tR = 0.55min; [M + H] + : 367.94. 51.3. 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-¡l)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 51.2 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (A): tR = 0.66min; [M + H] + : 527.2.
Ejemplo 52: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-(4-metoxi-indol-1 -il)-etanona: 52.1. Ácido (4-metoxi-indol-1-il)-acético: A una solución de 4-metoxiindol (294 mg) en DMF (10 mi), se le agregó K2C03 (829 mg). Después de 10 min de agitación, se agregó etilcloroacetato (0.426 mi). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a 120°C, se permitió que se enfriara y fue filtrada. El sólido fue lavado con DCM y el filtrado fue concentrado al vacío. Después de la CC (sílica gel, EA/MeOH 9/1) seguida por HPLC preparativo (I), el material resultante fue disuelto en NaOH 1 M /THF (20 mi, 1/1). La mezcla fue agitada a TA durante la noche, neutralizada con HCI 1 M (8 mi) y concentrada a sequedad. Este residuo fue puesto en DCM y la suspensión resultante fue filtrada. El filtrado fue evaporado al vacio para producir 340 mg de polvo beige. LC-MS (D): tR = 0.76 min; [M + H] + : 206.1. 52.2. l-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(4-metoxi-indol-1-il)-etanona: Al intermediario 52.1 (30.8 mg) se le agregó una solución de intermediario 1.4 (35.8 mg) en DMF/DIPEA (0.54 mi, 5/1) y una solución de HOAT (20.4 mg) en DMF (0.45 mi). Se agregó DMF (0.9 mi) y DIPEA (0.9 mi) y la mezcla fue calentada hasta completar la disolución. Se agregó Si-DCC (0.93 mmol/g, 322.6 mg) y la mezcla de reacción fue calentada a 50°C durante la noche. Después de enfriar, fue filtrada a través de un cartucho PL-HCO3 preacondicionado con DCM/MeOH 1/1. El cartucho fue lavado adicionalmente con DCM/MeOH 1/1 y los solventes fueron removidos al vacío. El crudo fue purificado con LC-MS preparativo (IV) para producir 19 mg de sólido blanco. LC-MS (A): tR = 0.7min; [M + H]+: 473.3.
Ejemplo 53 al Ejemplo 64 fueron sintetizados a partir del derivado indol apropiado, y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 52, paso 52.1 y 52.2. Los datos de la LC-MS del Ejemplo 53 al Ejemplo 64 se encuentran listados en la tabla más abajo. Las condiciones de LC-MS usadas fueron LC-MS (A).
Ejemplo 65: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-piperaz¡n-1-il}-2-(6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etanona: 65.1 Terc-butil éster del ácido (6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-acético: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 14, paso 14.1, la 6-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina reemplazando al 4-azabenzoimidazol. LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M + H] + : 267.28. 65.2. Ácido (6-Cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-acético, sal clorhidrato: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16, paso 16.4, el intermediario 65.1 reemplazando al intermediario 16.3. LC-MS (B): tR = 0.68min; [M + H]*: 211.31. 65.3. 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(6-cl oro-pirro lo [2, 3-b]piridin-1 - il)-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 52, paso 52.2, el intermediario 65.2 reemplazando al intermediario 52.1. LC-MS (A): tR = 0.72min; [M + H] + : 478.2.
Ejemplo 66: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-etanona: 66.1. Ácido(2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-acético: Este compuesto fue preparado en dos pasos siguiendo el método descrito en el Ejemplo 14, paso 14.1 y paso 14.2, el 2-metil-7-azaindol reemplazando al 4-azabenzoimidazol en el paso 14.1. LC-MS (B): t = 0.44min; [M + H]+: 191.11. 66.2. 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 52, paso 52.2, el intermediario 66.1 reemplazando al intermediario 52.1. LC- S (A): tR = 0.58 min; [M + H]+: 458.3.
Ejemplo 67: 1 -{4-[4-( 1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-i I]-piperazin-1 -il}-2-(3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-etanona: 67.1. 3-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina: Una mezcla de 2,3-dicloropiridina (500 mg), alilamina (0.254 mi), NaOtBu (1.19 g), Pd2dba3 (37.9 mg), dppf (91.8 mg) en tolueno (15 mi) fue preparada bajo argón y dividida en tres viales. Los viales fueron sellados y purgados con argón tres veces. Las suspensiones café verdoso resultantes fueron calentadas hasta 140°C por 19.3 h. Se agregó Pd2dba3 (0.0125 eq) y dppf (0.05 eq) y la mezcla de reacción fue agitada adicionalmente a 140°C por 25h. Después de enfriar, las mezclas de reacción combinadas fueron diluidas con EA y lavadas con agua y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 filtradas y evaporadas a sequedad. La CC del crudo (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 50 por 6CV, 50 a 70 por 3CV, 70 por 5CV, 70 a 100 por 3CV, 100 por 3CV) produjo 67 mg de sólido café. LC-MS (B): tR = 0.44min; [M + H] + : 133.22. 67.2. Ácido (3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-acético: Este compuesto fue preparado en dos pasos siguiendo el método descrito en el Ejemplo 14, paso 14.1 y paso 14.2, el intermediario 67.1 reemplazando al 4-azabenzoimidazol en el paso 14.1. LC-MS (B): tR = 0.47min; [M + H] + : 191.41. 67.3. 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-1 - il)-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 52, paso 52.2, el intermediario 67.2 reemplazando al intermediario 52.1. LC-MS (A): tR = 0.59 min; [M + H]+: 458.2.
Ejemplo 68: 1 -(2-{4-[4-( 1 H-Benzoi m i dazol -2-i I )-tiazol -5-i I] -piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)- ,3-dihidro-indol-2-ona: 68.1. Bencil éster del ácido (2-oxo-2,3-dihidro-indol-1 -il)-acético: A una solución café de oxindol (500 mg) en THF anhidro (15 mi) se le agregó NaH (204 mg, 60% en aceite mineral) a 0°C bajo argón. La suspensión café espumosa resultante fue agitada a 0°C por 15 min y se agregó bromoacetato de bencilo (0.602 mi). La mezcla de reacción fue agitada a TA por 4h. Se agregó agua y EA. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída tres veces con EA. Las capas orgánicas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas sobre MgS04 filtradas y evaporadas al vacío. La CC del crudo (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 10 por 6CV, 10 a 30 por 4CV, 30 por 6CV) produjo 648 mg de cera roja. LC-MS (B): tR = 0.85min; [M + H]+: 282.38. 68.2. Ácido (2-0X0-2, 3-dihidro-indol-1 -il)-acético: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 14, paso 14.2, el intermediario 68.1 reemplazando al intermediario 14.1. LC-MS (B): tR = 0.54min; [M + H] + : 191.09. 68.3. 1-(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 52, paso 52.2, el intermediario 68.2 reemplazando al intermediario 52.1. LC-MS (A): tR = 0.6 min; [M + H] + : 459.2.
Ejemplo 69: 1 -{4-[4-( 1 H-Benzoi m idazol -2-i I )-tiazol-5-i I]-piperazin-1 -il}-2-(6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-etanona: 69.1. Ácido (6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-acético, sal clorhidrato: Este compuesto fue preparado en dos pasos siguiendo el método descrito en el Ejemplo 65, paso 65.1 y paso 65.2, el 6-metoxi-7-azaindol reemplazando a la 6-cloro-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridina en el paso 65.1. LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M + H] + : 207.38. 69.2. 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 52, paso 52.2, el intermediario 69.1 reemplazando al intermediario 52.1. LC-MS (A): tR = 0.7 min; [M + H] + : 474.2.
Ejemplo 70: 1 -{4-[4-( 1 H -Benzoim i dazol-2-i I )-tiazol -5-i I] -piperazin-1-il}-2-(6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-etanona: 70.1. Terc-butil éster del ácido (6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-acético: Se cargó un vial con intermediario 65.1 (250 mg), Pd(dppf)CI2.CH2Cl2 (38.3 mg) y dioxano (5 mi), se selló y purgó con argón. Subsecuentemente se agregó dimetilzinc (2 M en tolueno, 1.03 mi). La suspensión café rojizo resultante fue agitada a 100°C. Después de 1.6 h, la mezcla de reacción fue enfriada, detenida con agua (0.8 mi) y evaporada a sequedad. La CC del crudo resultante (Biotage, cartucho SNAP 10 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 5 por 5CV, 5 a 10 por 2CV, 10 por 4CV) produjo 150 mg de aceite amarillo. LC-MS (B): tR = 0.72 min; [M + H]+: 247.28. 70.2. Ácido (6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-acético, sal clorhidrato: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16, paso 16.4, el intermediario 70.1 reemplazando al intermediario 16.3. LC-MS (B): tR = 0.40 min; [M + H]+: 191.39. 70.3. 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 52, paso 52.2, el intermediario 70.2 reemplazando al intermediario 52.1. LC-MS (A): tR = 0.53 min; [M + H]+: 458.3.
Ejemplo 71: 3-(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-i I]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona: 71.1. Terc-butil éster del ácido (3-nitro-piridin-2-ilamino)-acético: A una suspensión de H-Gly-OtBu.HCI (1.57 g) en MeCN (35 mi) se le agregó 2-cloro-3-nitropiridina (1.5 g) y DIPEA (4.01 mi). La solución amarilla resultante fue calentada hasta 80°C por 14 h. La mezcla de reacción fue evaporada a sequedad. El residuo fue puesto en DCM, lavado con agua y salmuera, y las fases acuosas fueron extraídas con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas al vacío para producir 2.44 g de sólido amarillo. LC-MS (C): t = 0.81 min; [M + H] + : 254.27. 71.2. Terc-butil éster del ácido (3-amino-piridin-2-ilamino)-acético: A una solución de intermediario 71.1 (1.07 g) en EtOH (15 mi) y DIPEA (0.72 mi) se le agregó Pd/C (10%, 224 mg) bajo argón. El matraz fue purgado con argón tres veces, luego purgado con hidrógeno dos veces. La mezcla de reacción fue agitada a TA bajo hidrógeno por 5 días, filtrada sobre celite y el celite fue lavado con EtOH. El filtrado fue evaporado y secado al vacío para producir 827 mg de cera café. LC-MS (C): tR = 0.38 min; [M + H] + : 224.35. 71.3. Terc-butil éster del ácido (2-Oxo-1 ,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-acético: Una solución de intermediario 71.2 (976 mg) y CDI (767 mg) en THF (20 mi) fue agitada a TA por 30 min. Se agregó DMAP (27.2 mg) y la mezcla de reacción fue agitada a TA por 19 h. Se agregó CDI (0.3 eq) y DMAP (0.5 eq) y se continuó la agitación por 115 h. La mezcla de reacción fue diluida con EA y lavada con agua y salmuera. Las capas orgánicas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas al vacío. La CC (Primera CC: Hept/EA/NH3 7/3/0.01; segunda CC: DCM/MeOH/NH3 8/2/0.01) produjo 833 mg de polvo gris. LC-MS (C): tR= 0.56 min; [M + H]+: 250.04. 71.4. Ácido (2-???-1 ,2-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-acético: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16, paso 16.4, el intermediario 71.3 reemplazando al intermediario 16.3. El compuesto fue, sin embargo, purificado con CC (DCM/MeOH/AcOH 9/1/0.01). LC-MS (C): tR = 0.27 min; [M + H] + : 194.40. 71.5. 3-(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5-¡l]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 52, paso 52.2, el intermediario 71.4 reemplazando al intermediario 52.1. LC-MS (A): tR = 0.49 min; [M + H]+: 461.2.
Ejemplo 72: 1 -{(2S,6R)-4-[4-(5-Cloro-1 H-benzoim idazol-2-i I )-ti azo I -5-il]-2,6-d i metil -piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 72.1. 4-(5-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1 -il)tiazol, sal clorhidrato doble: Este compuesto fue preparado en cuatro etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, desde el paso 1.1 al 1.4, el 2,6-dimetilpiperazin-1-carboxilato de (2R,6S)-terc-butilo reemplazando a la 1 -Boc-piperazina en el paso 1.1, y la 4-cloro-1 ,2-fenilendiamina reemplazando a la o-fenilendiamina en el paso 1.3. LC-MS (C): tR = 0.42 min; [M + H] + : 348.31. 72.2. 1-{(2S,6R)-4-[4-(5-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2,6-dimet ¡I-pipe razin-1-il}-2-imidazo [4, 5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 72.1 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): t =0.66 min; [M + H] + : 507.2.
Ejemplo 73: 1 -{(R)-4-[4-( 1 H-Benzoim idazol-2-i l)-2-ciclopropil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 73.1. (R)-metilo 5-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1 -il)-2-ciclopropiltiazol-4-carboxilato: Se cargó un matraz con ácido ciclopropilborónico (133 mg), K3PO4 (930 mg), triciclohexilofosfina (33.4 mg), una solución del intermediario 50.1 (500 mg) en tolueno (15 mi), agua (0.75 mi) y Pd(OAc)2 (13.4mg) a TA bajo argón. La suspensión amarilla resultante fue agitada a 100°C bajo argón. Se agregó adicionalmente ácido ciclopropilborónico (1.3 eq), triciclohexilofosfina (0.1 eq), agua (0.3 mi) y Pd(OAc)2 (0.05 eq). La mezcla de reacción fue purgada con nitrógeno y agitada a 100°C durante la noche. Después de enfriar, se agregó EA y la mezcla fue lavada con agua y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas a sequedad. La CC (25 g sílica gel, Hept/EA 7/3) produjo 283 mg de aceite amarillo. LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M + H]+: 381.98. 73.2. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(4-carboxi-2-ciclopropil-tiazol-5-il)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16, paso 16.2, el intermediario 73.1 reemplazando al intermediario 16.1, y deteniendo con ácido cítrico en vez de HCI. LC-MS (C): tR = 0.78 mín; [M + H]+: 367.85. 73.3. 4-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-ciclopro iltiazol-5-il)-2-metilpiperaz¡n-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16, paso 16.3, el intermediario 73.2 reemplazando al intermediario 16.2. LC-MS (B): tR = 0.82 min; [M + H] + : 440.02. 73.4. Clorhidrato de (R)-4-(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-ciclopropil-5-(3-metilpiperazin-1 - i I ) ti az o I : Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16, paso 16.4, el intermediario 73.3 reemplazando al intermediario 16.3. LC-MS (B): tR = 0.51 min; [M + H]+: 340.03. 73.5. 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-ciclopropil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, paso 1.5, el intermediario 73.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.58 min; [M + H] + : 499.3.
Ejemplo 74: 1 -Metil-3-(2-oxo-2-{4-[4-(6-trif luorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etil)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 29, paso 29.2, la 4-(trifluorometoxi)benceno-1 ,2-diamina reemplazando a la 3-cloro-benceno-1 ,2-diamina. LC-MS (A): tR = 0.78 min; [M + H]+: 558.2.
Ejemplo 75: 2-(5-{4-[2-(3-Metil-2-oxo-2, 3-di hidro-benzoimidazol-1-il)-acetil]-piperazin-1-il}-tiazol-4-il)-1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 29, paso 29.2, la 4-ciano-benceno-1 ,2-diamina reemplazando a la 3-cloro-benceno-1 ,2-diamina. LC-MS (A): tR = 0.7 min; [M + H] + : 499.2.
Ejemplo 76: 1 -(2-{4-[4-(6-Hidroximet¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 29, paso 29.2, el alcohol 3,4-diaminobencilo reemplazando a la 3-cloro-benceno-1 ,2-diamina. LC-MS (A): tR = 0.56 min; [M + H] + : 504.3.
Ejemplo 77: 1 -(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-¡ I]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona: 77.1. Etil éster del ácido (2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-acético: A una solución de 3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona (200 mg) y NaH (58.6 mg, 60% en aceite mineral) en DMF (4 mi) se le agregó cloroacetato de etilo (0.287 mi) bajo argón. La mezcla de reacción fue agitada a TA durante la noche, fue diluida con DCM y lavada dos veces con NH4CI saturado. Las capas orgánicas fueron secadas (Na2S04), filtradas y evaporadas al vacío. La CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 8 por 4CV, 8 a 66 por 10CV, 66 por 2CV) produjo 272 mg de aceite amarillo. LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M + H] + : 234.30. 77.2. Ácido (2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1 -il)-acético: A una solución de intermediario 77.1 (273 mg) en THF (2.7 mi) se le agregó NaOH 1M (2.7 mi). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante la noche. Se agregó HCI 2M llevando a pH 1 y la mezcla fue extraída con EA. Las capas orgánicas fueron secadas (Na2S04) y evaporadas para dar 227 mg de polvo blanco. LC-MS (B): tR = 0.58 min; [M + H] + : 206.40. 77.3. 1-(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 77.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.63 min; [M + H] + : 473.3.
Ejemplo 78: 4-(2-{4-[4-( 1 H -Benzoi m i dazol -2-i I )-tiazol -5-i I] -piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona: Este compuesto fue preparado en tres etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 77, la 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona reemplazando a la 3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona. LC-MS (A): tR = 0.62 min; [M + H]+: 475.2.
Ejemplo 79: rac-1 -{(1 S*,5R*)-3-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 79.1. Terc-butil éster del ácido rac-(1 S*,5R*)-8-(2-imidazo[4, 5-b]piridin-3-il-acetil)-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 paso 1.5, el 3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-3-carboxilato de tere-butilo reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (B): tR = 0.66 min; [M + H] + : 372.36. 79.2. rac-1 -((1 R,5S)-3,8-d iazabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il)-2-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)etanona, sal de clorhidrato doble: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16 paso 16.4, el intermediario 79.1 reemplazando al intermediario 16.3. LC-MS (B): tR = 0.32 min; [M + H] + : 272.36. 79.3. Éster de metilo del ácido rac-5-[(1 S*,5R*)-8-(2- imidazo[4,5-b]piridin-3-il-acetil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 paso 1.1, el intermediario 79.2 reemplazando a la 1 -Boc-piperazina y usando 3.5 eq de DBU. LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M + H] + : 413.00. 79.4. Ácido rac-5-[(1S*,5R*)-8-(2-lmidazo[4,5-b]piridin-3-¡l-acetil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16 paso 16.2, el intermediario 79.3 reemplazando al intermediario 16.1 y usando MeOH en vez de EtOH. LC-MS (B): tR = 0.52 min; ÍM + HJ + : 399.32. 79.5. rac-1-{(1S*,5R*)-3-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16 paso 16.3, el intermediario 79.4 reemplazando al intermediario 16.2. LC-MS (A): tR = 0.49 min; [M + H] + : 471.2.
Ejemplo 80: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-bromo-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-¡l}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 80.1. Ácido (R)-2-bromo-5-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-piperazin-1 -il)tiazol-4-carboxllico: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 73 paso 73.3, el intermediario 50.1 reemplazando al intermediario 73.2. LC-MS (B): tR = 0.82 min; [M + H] + : 406.24. 80.2. 4-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-bromotiazol-5-il)-2-metilpiperazin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16 paso 16.3, el intermediario 80.1 reemplazando al intermediario 16.2. Sin embargo, debido al desprendimiento parcial del grupo BOC, el crudo obtenido después de la evaporación de AcOH fue tratado con anhídrido de BOC en DCM en presencia de DIPEA. LC-MS (B): tR = 0.80 min; [M + H] + : 478.42. 80.3. 2-[2-Bromo-5-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-1 H-benzoimidazol: Una solución de intermediario 80.2 (1.6g) en DCM (8 mi) y HCI 4M en dioxano (8 mi) fue agitada a TA por 1h. La mezcla de reacción fue diluida con EA y lavada con NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa fue extraída con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y evaporadas al vacío para producir 1.07 g de espuma amarillo pálido. LC-MS (B): tR = 0.48 min; [M + H] + : 378.19. 80.4. 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-bromo-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 80.3 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (A): t = 0.56 min; [M + H] + : 537.
Ejemplo 81: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoim idazol-2-il)-2-o-tol i I- tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 73 paso 73.1, el intermediario 80.4 reemplazando al intermediario 50.1 y el ácido 2-tolilborónico reemplazando al ácido ciclopropilborónico. LC-MS (A): tR = 0.71 min; [M + H] + : 549.2.
Ejemplo 82: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-(2-metoxi-fenil)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-¡l-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 73 paso 73.1, el intermediario 80.4 reemplazando al intermediario 50.1 y el ácido 2-metoxifenilborónico reemplazando al ácido 2-tolilborónico. LC-MS (A): tR = 0.7 min; [M + H] + : 565.2.
Ejemplo 83: 1 -{(R)-4-[4-(6-C loro-1 H-benzoimidazol-2-i I)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]pir¡d¡n-3-il-etanona: 83.1. (R)-4-(5-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(3-metil-piperazin-1 -il)tiazol, sal clorhidrato doble: Este compuesto fue preparado en cuatro etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16, desde el paso 16.1 al 16.4, la 4-cloro-1 ,2-fenilendiamina reemplazando a la O-fenilendiamina en el paso 16.3. LC-MS (B): tR = 0.50 min; [M + H]+: 333.96. 83.2. 1-{(R)-4-[4-(6-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 83.1 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (A): tR = 0.59 min; [M + H] + : 493.2.
Ejemplo 84: 3-(2-{( R)-4-[4-( 5-C loro-1 H -benzoi m idazol -2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3H-benzooxazol-2-ona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 83 paso 83.2, el ácido (2-oxo-benzooxazol-3-il)-acético reemplazando al intermediario 14.2. LC-MS (A): tR = 0.77 min; [M + H] + : 509.2.
Ejemplo 85: 2-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1 -{(R)-2-metil-4-[4-(5-metil-1 H -benzoi midazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona: 85.1. Metil éster del ácido 5-[(R)-4-(2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-acetil)-3-metil-piperazin-1-il]-tíazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 21 paso 21.2, el intermediario 14.2 reemplazando al ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)acético. LC-MS (B): tR = 0.57 min; [M + H] + : 401.18. 85.2. Ácido5-[(R)-4-(2-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-acetil)-3-metil-piperazin-1 - il]-tiazol-4-carboxílico: A una solución de intermediario 85.1 (3.2 g) en EtOH (110 mi) se le agregó NaOH 1M (8 mi) y la mezcla de reacción fue agitada por 2h. Se agregó un segundo equivalente de NaOM (NaOH 1M, 8 mi) y se continuó la agitación por 2h. Se agregó ácido cítrico (10%) hasta pH 3 y se extrajo la mezcla con EA. La fase orgánica fue secada (Na2S04) y evaporada al vacío para producir 2.08 g de semi-sólido blanquecino conteniendo 30% de productos secundarios (análogo descarboxilado) . LC-MS (B): tR = 0.51 min; [M + H] + : 387.29. 85.3. 2-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-2-met¡l-4-[4-(5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona: A una solución de intermediario 85.2 (50 mg) en DMF (1 mi) se le agregó PyBOP (74 mg) y DIPEA (0.069 mi). Luego de 1h de agitación, se le agregó una solución de 3,4-diaminotolueno (15.9 mg) en DMF (1 mi). La mezcla de reacción resultante fue agitada por 24h. Se agregó PL-HC03 (200 mg, 2.11 mmol/g) y la mezcla fue agitada adicionalmente por 1h. La resina fue filtrada, lavada con DCM y la solución resultante fue evaporada al vacio. El residuo fue disuelto en AcOH (3 mi) y calentado a 80°C por 20h. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y purificada con LC-MS preparativo (III seguido por V) para producir 3.5 mg de sólido blanco. LC-MS (A): tR = 0.52 min; [M + H] + : 473.3.
Ejemplo 86 al Ejemplo 100 fueron sintetizados a partir del derivado de diamina apropiado y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 85, paso 85.3. Los datos de LC-MS del Ejemplo 86 al Ejemplo 100 están listados en la tabla a continuación. Las condiciones de LC-MS usadas fueron LC- MS(A).
Ejemplo 101: 1 -[2-(4-{4-[5-(2-Hidroxi-etox¡)-1 H- benzoimidazol-2-il]-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil]-3- metil-1 ,3-dihidro-benzoim¡dazol-2-ona: 101.1. 2-(3,4-Diamino-fenoxi)-etanol: Una solución desgasificada de formato de amonio (1.4 g) en MeOH/agua (10/1) fue agregada a 2-(4-amino-3-nitrofenoxi)etan- 1-ol (234 mg), seguido por Pd/C (10%). El matraz fue cerrado y la mezcla de reacción fue agitada a TA por 20h. La mezcla de reacción fue filtrada y Pd/C fue lavada adicionalmente con MeOH/agua. El filtrado fue liofilizado para producir 225 mg de sólido negro. 1 H-NMR (DMSO): 8.19 (s, 1H); 6.41 (d, 1H, 8.3Hz); 6.17 (d, 1H, 2.7Hz); 5.98 (dd, 1H, 2.8Hz y 8.3Hz); 4.98 (br s, NH2); 3.77 (t, 2H, 5.2Hz); 3.63 (t, 2H, 5Hz). 101.2. 1-[2-(4-{4-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]- tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil]-3-metil-1 ,3-dihidro- benzoimidazol-2-ona: A una solución de intermediario 29.1 (100 mg) en DMF (2 mi) se le agregó intermediario 101.1 (41.9 mg), HATU (104 mg) y DIPEA (0.132 mi). Después de agitar por 24 h, se agregó AcOH (2 mi) y la mezcla de reacción fue calentada a 80°C por 20h. Se agregó tolueno y la solución fue concentrada bajo presión reducida. El LC-MS preparativo (III seguido por V) produjo 2.4 mg de sólido blanco. LC-MS (A): tR = 0.57 min; [M + H] + : 534.3.
Ejemplo 102: 1 -[2-(4-{4-[5-(2- etoxi-etoxi )-1 H-benzoimidazol-2-il]-t¡azol-5-il}-piperazin-1-il)-2-oxo-et¡l]-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: 102.1.4-(2-Metoxi-etoxi)-2-nitro-fenilamina: Se agregó 4-(2-Metoxietoxi)anilina (500 mg) a anhídrido acético (2.38 g) y la mezcla fue enfriada a 10°C. Se agregó lentamente HN03 (65% en agua, 0.62 mi) para mantener la temperatura de la mezcla de reacción debajo de 15°C. Luego de terminar la adición, se permitió que la mezcla de reacción se entibiara a TA durante 1h, se detuvo con agua helada y agitada por 10 min. La suspensión resultante fue filtrada y secada en alto vacío. El polvo amarillo resultante fue disuelto en dioxano (1.4 mi), tratado con HCI 6N (1.4 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a 70°C por 3h. Después de enfriar a TA, se agregó agua y se ajustó el pH a 10 con NaOH 1M. Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na2S04) y evaporadas al vacío para producir 303 mg de sólido amarillo. LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M + H]+: 213.05. 102.2.4-(2-Metoxi-etoxi)-benceno-1 ,2-d ¡amina: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 101 paso 101.1, el intermediario 102.1 reemplazando al 2-(4-amino-3-nitrofenoxi)etan-1 -ol. LC- S (B): tR = 0.43 min; [M + H] + : 183.16. 102.3. 1-[2-(4-{4-[5-(2-Metoxi-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil]-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 101 paso 101.2, el intermediario 102.2 reemplazando al intermediario 101.1. LC-MS (A): t = 0.64 min; [M + H] + : 548.3.
Ejemplo 103: 1 -(2-{( R)-4-[4-( 1 H-Benzoim idazol-2-i l)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 51.2 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 68.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (A): tR = 0.8 min; [M + H] + : 541.2.
Ejemplo 104: 3-(2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 51.2 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 71.4 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (A): tR = 0.67 min; [M + H]+: 543.2.
Ejemplo 105: 1 -{4-[4-( 1 H-Benzoim¡dazol-2-i l)-tiazol-5-i I]-piperazin-1-il}-2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-etanona: 105.1. Éster de etilo del ácido (3,4-D¡hidro-2H-quinolin-1 -il)-acético: A una solución de 1.2.3,4-tetrahidro-quinolina (200 mg) y NaH (63 mg, 60% en aceite mineral) en DMF (4 mi) se le agregó cloroacetato de etilo (0.31 mi) bajo argón. La mezcla de reacción fue agitada a TA durante la noche, a 60°C por 6h y a 120°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con DCM y lavada con NH4CI saturado. La capa orgánica fue secada (Na2S04), filtrada y evaporada al vacío. La CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 8 por 4CV, 8 a 66 por 10CV, 66 por 2CV) produjo 205 mg de aceite amarillo. LC-MS (B): tR= 0.89 min; [M + H] + : 220.11. 105.2. Ácido (3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-acético: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 77 paso 77.2, el intermediario 105.1 reemplazando al intermediario 77.1. Sin embargo, el trabajo fue realizado como sigue: se agregó HCL 2M a la mezcla de reacción hasta pH 1 y la mezcla fue extraída con EA. La fase acuosa fue llevada a pH 4 con NaOH 32% y fue extraída con EA. Ambas fases orgánicas fueron secadas (Na2S04), evaporadas y analizadas. Los aceites naranjas fueron combinados (81 mg). LC-MS (B): tR = 0.71 min; [? + ?]*: 192.43. 105.3. 1-[2-(4-{4-[5-(2-Metoxi-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-?]-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil]-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 105.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. El compuesto fue, sin embargo, purificado con LC-MS preparativo (VI seguido por VII). LC-MS (A): tR = 0.75 min; [M + H]+: 459.3.
Ejemplo 106: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperaz¡n-1-il}-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etanona: 106.1. Ester de etilo del ácido (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-acético: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 105 paso 105.1, la 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina reemplazando 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina, y calentando a 120°C durante la noche. LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M + H] + : 222.40. 106.2. Ácido (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-acético: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 77 paso 77.2, el intermediario 106.1 reemplazando al intermediario 77.1. LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M + H]+: 194.43. 106.3. 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 106.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. El compuesto fue, sin embargo, purificado con LC-MS preparativo (VI). LC-MS (A): tR = 0.67 min; [M + H] + : 461.2.
Ejemplo 107: 1 -(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona: 107.1. Ester de etilo del ácido (4-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 - il)-acético: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 105 paso 105.1, la 2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona reemplazando a la 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina, y calentando a 120°C durante la noche. LC-MS (B): tR = 0.76 min; [M + H] + : 234.24. 107.2. Ácido (4-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-acético: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 77 paso 77.2, el intermediario 107.1 reemplazando al intermediario 77.1. LC-MS (B): tR = 0.58 min; [M + H] + : 206.41. 07.3. 1-(2-{4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 107.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. El compuesto fue, sin embargo, purificado con LC-MS preparativo (VI). LC-MS (A): tR = 0.61 min; [M + H] + : 473.3.
Ejemplo 108: 1 -{4-[4-( 1 H-Benzo¡m idazol-2-¡ l)-tiazol-5-¡ I]-piperaz¡n-1-¡l}-2-(7-fluoro-indol-1 -il)-etanona: 108.1. Éster de etilo del ácido (7-fluoro-indol-1 -il)-acético: A una solución de 7-fluoroindol (200 mg) y K2C03 (589 mg) en DMF (4 mi) se le agregó cloroacetato de etilo (0.31 mi) bajo argón. La mezcla de reacción fue agitada a 120°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con DCM y lavada con NH4CI saturado. La capa orgánica fue secada (Na2S04), filtrada y evaporada al vacío. La CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 8 por 4CV, 8 a 66 por 10CV, 66 por 2CV) produjo 297 mg de aceite amarillo. LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M + H] + : 222.37. 108.2. Ácido (7-fluoro-indol-1 -il)-acético: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 77 paso 77.2, el intermediario 108.1 reemplazando al intermediario 77.1. 1H-NMR (CDCI3): 7.39 (d, 1H); 7.03 (m, 2H); 6.90 (dd, 1H); 6.58 (dd, 1H); 5.10 (s, 2H). 108.3. 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 - il}-2-(7-fluoro-indol-1 -il)-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 108.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. El compuesto fue, sin embargo, purificado con LC-MS preparativo (VI). LC-MS (A): tR = 0.73 min; [M + H] + : 461.2.
Ejemplo 109: 1 -{4-[4-(1 H-Benzoim idazol-2-il)-tiazol-5-i I]- piperazin-1 -il}-2-indazol-1 -il-etanona: 109.1. Ester de etilo del ácido ¡ndazol-1 -il-acético: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 108 paso 108.1, el indazol reemplazando al 7-fluoroindol. LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M + H] + : 205.45. 1H-NMR (CDCI3): 8.08 (s, 1H); 7.77 (dd, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.20 (m, 1H); 5.18 (s, 2H); 4.24 (q, 2H); 1.27 (t, 3H). 109.2. Ácido indazol-1 -il-acético: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 77 paso 77.2, el intermediario 109.1 reemplazando al intermediario 77.1. LC-MS (B): tR = 0.57 min; [M + H]+: 177.43. 109.3. 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 - i l}-2-i ndazol-1 -il-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 109.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. El compuesto fue, sin embargo, purificado con LC-MS preparativo (VI). LC-MS (A): tR = 0.63 min; [M + H] + : 444.2.
Ejemplo 110: 1 -{4-[4-( 1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-i I]-piperazin-1 -il}-2-piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 8, el ácido 3-piridilo acético reemplazando al ácido 6-cloroimidazo[1 ,2-b]piridazina-2-il)acético. LC-MS (A): tR = 0.37 min; [M + H] + : 405.2.
Ejemplo 111: 1 -{4-[4-( 1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-i I]- piperazin-1 -il}-2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etanona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 8, el ácido 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)acético reemplazando al ácido 6-cloroimidazo[1 ,2-b]piridazina-2-il)acético. LC-MS (A): tR = 0.67 min; [M + H] + : 452.2.
Ejemplo 112: 1 -(2-{4-[4-(4-H idroxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: Este compuesto fue preparado siguiendo el método descrito en el Ejemplo 101 paso 101.2, el 2,3-diaminofenol reemplazando al intermediario 101.1. LC-MS (A): tR = 0.60 min; [M + H] + : 490.2.
Ejemplo 113: 1 -{( R)-4-[4-( 1 H-Benzoimidazol-2-i l)-2-oxeta n -3-i I -ti azol-5-il]-2-metil -piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 113.1. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(4-metoxicarbonil-2-oxetan-3-il-tiazol-5-il)-2-metil-píperazin-1 -carboxílico: A una solución amarilla del intermediario 16.1 (751 mg) en DIVISO (20 mi) se le agregó 3-iodooxetano (0.398 mi), H2S04 (0.242 mi) seguido por la adición gota a gota de H202 (30% En agua, 0.202 mi) a TA. Después de 2 min, se agregó Fe(ll)S047H20 (185 mg) y la suspensión amarillo oscuro resultante fue agitada a TA por 18h. Se agregaron 3 eq de H202 y 0.3 eq de Fe(ll)S047H20. La mezcla de reacción fue agitada adicionalmente a TA por 21 h y fue vertida sobre EA/NaOH 0.2M. Las fases fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con EA dos veces. Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, combinadas, secadas (MgS04), filtradas y evaporadas a sequedad. La CC (Biotage, primera CC: cartucho SNAP 50 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 50 por 5CV, 50 a 70 por 3CV, 70 por 5CV. Segunda CC: cartucho SNAP 10 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 50 por 4CV, 50 a 70 por 2CV, 70 por 5CV) produjo 48 mg de resina amarilla. LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M + H]+: 398.04. 113.2. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(4-carboxi-2-oxetan-3-¡l-t¡azol-5-il)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 73 paso 73.3, el intermediarlo 113.1 reemplazando al intermediario 73.2. LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M + H] + : 384.32. 113.3. Terc-butil éster del ácido (R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-oxetan-3-il-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.3, el intermediario 113.2 reemplazando al intermediario 16.2. LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M + H]+: 456.53. 113.4. 2-[5-((R)-3-Metil-piperazin-1 -il)-2-oxetan-3-il-tiazol-4-il]-1H-benzoimidazol: Una solución de intermediario 113.3 (62 mg) en TFA/DCM (1/5. 1.2 mi) fue agitada a TA por 1.5 h. La mezcla de reacción fue detenida con NaOH 1M (2.5 mi) a pH 12, diluida con DCM y lavada con agua y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y evaporadas al vacío para producir 46 mg de resina amarilla, la cual fue usada sin purificación adicional. LC-MS (B): tR= 0.46 min; [M + H] + : 355.98. 113.5. 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-oxetan-3-il-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 113.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (A): tR = 0.52 min; [M + H]+: 515.3.
Referencia del Ejemplo 114 1 -{4-[5-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-4-il]-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 1 .1.4-Bromo-tiazol-5-carbaldehído: A una solución amarillo pálido de (4-bromotiazol-5-il)metanol (870 mg) en DCM (25 mi) se le agregó DMP (2,16 g) a TA. La suspensión amarilla resultante fue agitada a TA bajo argón por 18h. Se agregó EA y NaHC03 acuoso saturado a la mezcla de reacción y agitada por 5 min. Se agregó agua y la mezcla fue extraída con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS0 , filtradas y evaporadas al vacío. La CC (Biotage, cartucho SNAP 50 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 10 por 5CV, 10 a 30 por 2CV, 30 por 3CV) produjo 708 mg de sólido amarillo. 1 H-NMR (CDCI3): 10.0 (s, 1H); 9.04 (s, 1H). 114.2. Terc-butll éster del ácido 4-(5-formil-tiazol-4-il)-piperazin-1 -carboxílico: Una solución de intermediario 114.1 (50 mg), 1-Boc-piperazina (74 mg) y DIPEA (0.067 ml) en THF (1.5 ml) fue agitada a TA por 1h, luego a 50°C por 2 días. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con DCM. Las capas orgánicas fueron secadas (Na2S04) y evaporadas al vacío. La CC (sílica gel, eluyente Heptan/EA 7:3) produjo 10 mg de aceite amarillo. LC- S (B): tR = 0.80 min; [M + H] + : 298.17. 114.3. 5-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-(piperazin-1-il)tiazol, sal clorhidrato doble: Se cargó un vial con intermediario 114.2 (10 mg), 1,2-fenilendiamina (4 mg), DMF (0.5 ml) y metabisulfito de sodio (7.5 mg) a TA. La suspensión café resultante fue agitada a 80°C por 30 min y a 90°C por 2h 30. Se agregó agua y la mezcla fue extraída con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na2S04), filtradas y evaporadas al vacío. El residuo resultante fue puesto en HCI 4M en dioxano (1 ml) y agitado por 15 min. Se removió el solvente al vacío para producir 16 mg de sólido amarillo. LC-MS (B): tR = 0.43 min; [M + H] + : 286.14. 114.4. 1-{4-[5-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-4-il]-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 114.3 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (A): tR = 0.48 min; [ + H] + : 445.1.
Ejemplo 115: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il-etanona: 115.1. Terc-butil éster del ácido pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il-acético: A una solución de 1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (250 mg) y NaH (60% en aceite mineral, 92 mg) en DMF (5 mi) se le agregó bromoacetato de tere-butilo (0.31 mi) bajo argón. La mezcla de reacción fue agitada a TA por 1h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM y lavada con NH4CI saturado. La capa orgánica fue evaporada al vacío. La CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 12 por 4CV, 12 a 100 por 10CV, 100 por 6CV) produjo 294 mg de sólido amarillo. LC-MS (B): tR = 0.76 min; [M + H] + : 233.93. 1 H-NMR (CDCI3): 8.57 (dd, 1H, 1.5Hz y 3.5Hz); 8.10 (dd, 1H, 1.5Hz y 8Hz); 8.10 (s, 1H); 7.17 (dd, 1H, 4.5Hz y 8Hz); 5.24 (s, 2H); 1.47 (s, 9H). 115.2. Ácido pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il-acético: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 113 paso 113.4, el intermediario 115.1 reemplazando al intermediario 113.3. LC-MS (B): tR = 0.45 min; [M + H] + : 178.43. 115.3. 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5-il]-2-metil-piperazin-1-¡l}-2-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-1-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 16.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 115.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.58 min; [M + H]+: 459.2.
Ejemplo 116: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-2-il-etanona: 116.1. Terc-butil éster del ácido pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-acético: Este compuesto fue obtenido como un segundo regioisómero en el Ejemplo 115, paso 115. LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M + H] + : 234.16. 1 H-NMR (CDCI3): 8.73 (br s, 1H); 8.07 (d, 1H, 8.3Hz); 8.06 (s, 1H); 7.08 (dd, 1H, 4.2Hz y 8.2Hz); 5.17 (s, 2H); 1.51 (s, 9H). 116.2. Ácido pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-acético: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 113 paso 113.4, el intermediario 116.1 reemplazando al intermediario 113.3. LC-MS (B): tR = 0.22 min; [M + H] + : 178.13. 116.3. 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 16.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 116.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acét¡co. LC-MS (A): tR = 0.46 min; [M + H] + : 459.3.
Ejemplo 117: 1 -{( R)-4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-naftalen-2-il-etanona: A un ácido 2-naftilacético (22.3 mg) se le agregó una solución de intermediario 16.4 (37.8 mg) en DMF/DIPEA (0.54 mi, 5/1) y una solución de HOAT (16.3 mg) en DMF (0.45 mi). Se agregó Si-DCC (0.93 mmol/g, 322.6 mg) y la mezcla de reacción fue calentada a 40°C durante la noche. Después de enfriarla, fue filtrada a través de un cartucho PL-HCO3 preacondicionado con DCM/MeOH 1/1. El cartucho fue lavado adicionalmente con DCM/MeOH 1/1 y los solventes fueron removido al vacío. El crudo fue purificado con LC-MS preparativo (VIII) para producir 32 mg de sólido blanco. LC-MS (A): tR = 0.80 min; [M + H] + : 468.3.
Ejemplo 118 al Ejemplo 141 fueron sintetizados a partir del precursor ácido apropiado y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 117. Los precursores ácidos estaban disponibles comercialmente para los ejemplos 118 a 136. Para los ejemplos 137 a 141, fueron sintetizados de la siguiente manera: Precursor para el ejemplo 137: ácido imidazo[4,5-c]piridin-3-il-acético: Este compuesto fue preparado en dos pasos siguiendo el método descrito en el Ejemplo 14, paso 14.1 y paso 14.2, el 5-azabenzoimidazol reemplazando al 4-azabenzoimidazol en el paso 14.1. LC-MS (C): tR = 0.1 min; [M + H] + : 178.39. 1H-NMR para el intermediario bencilado (CDCI3): 8.78 (s, 1H); 8.50 (d, 1 H, 5.5Hz); 8.05 (s, 1H); 7.74 (dd, 1 H, 0.8Hz y 5.5Hz); 7.38 (m, 3H); 7.32 (m, 2H); 5.24 (s, 2H); 5.03 (s, 2H).
Precursor para el ejemplo 138: ácido imidazo[4,5-c]pir¡din-1 -il-acético: Este compuesto fue preparado en dos pasos siguiendo el método descrito en el Ejemplo 14, paso 14.1 y paso 14.2, el 5-azabenzoimidazol reemplazando al 4-azabenzoimidazol en el paso 14.1. LC-MS (C): tR = 0.09 min; [M + H] + : 178.38. 1H-NMR para el intermediario bencilado (CDCI3): 9.17 (s, 1H); 8.48 (d, 1H, 5.5Hz); 8.00 (s, 1H); 7.39 (m, 3H); 7.32 (m, 2H); 7.27 (d, 1H, 5.8Hz); 5.24 (s, 2H); 4.98 (s, 2H).
Precursor para el Ejemplo 139: ácido (2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-acético: Este compuesto fue preparado en dos pasos de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 115 paso 115.1, el 2,3-dihidro-7-azaindol reemplazando a la 1 H-pirazolo[3,4-b]piridina seguida por el Ejemplo 1 paso 1.4. LC-MS (B): tR = 0.45 min; [M + H] + : 179.15.
Precursor para el Ejemplo 140: ácido (3-Cloro-pirrolo[2,3-b]-pirazin-5-il)-acético: Este compuesto fue preparado en dos etapas de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 115 paso 115.1, la 3-cloro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina reemplazando a la 1 H-pirazolo[3,4-bjpiridina seguido por el Ejemplo 113 paso 113.4. LC-MS (B): tR = 0.60 min; [M + H] + : 211.99.
Precursor para el Ejemplo 141: ácido pirrolo[2,3-c]piridin-1- il-acético: Este compuesto fue preparado en dos etapas de acuerdo a los métodos descrito en el Ejemplo 65 paso 65.1, el 6-azaindol reemplazando a la 6-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina seguido por el paso 1.4 del Ejemplo 1. LC-MS (B): tR = 0.28 min; [M + H] + : 177.43.
Los datos de LC-MS del Ejemplo 118 a Ejemplo 141 están listados en la tabla a continuación. Las condiciones de LC-MS usadas fueron LC-MS (A).
Ejemplo 142: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-etanona: 142.1. 7-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina: A una solución de 2-cloro-3-nitropiridina (1 g) en THF (30 mi) enfriado a -78°C se le agregó lentamente bromuro de vinilmagnesio (1M en THF, 20.2 mi). La mezcla de reacción fue entibiada a -30°C y fue agitada a -30°C por 30 min. Se agregó NH CI saturado y la mezcla fue extraída con EA dos veces. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y evaporadas al vacío. La CC (Biotage, cartucho SNAP 50 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 8 por 4CV, 8 a 66 por 10CV, 66 por 2CV) produjo 353 mg de sólido rosa. LC-MS (B): tR = 0.47 min; [M + H] + : 153.22. 142.2. Terc-butil éster del ácido (7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 - il)-acético: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 115 paso 115.1, el intermediario 142.1 reemplazando a la 1 H-pirazolo[3,4-b]piridina. LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M + H] + : 267.29. 142.3. Ácido (7-Cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-acético, sal de trifluoroacetato: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 113 paso 113.4, el intermediario 142.2 reemplazando al intermediario 113.3. LC-MS (B): tR = 0.50 min; [M + H] + : 211.01. 142.4. 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 117, el intermediario 142.3 reemplazando al ácido 2-naftilacético. LC-MS (A): tR = 0.61 min; [M + H] + : 492.2.
Ejemplo 143: 1 -{( R)-4-[4-( 1 H-Benzoim idazol-2-i I )-ti azol -5-il]-2-metil- iperazin-1 -il}-2-(3-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-etanona: 143.1. Ácido (3-Cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-acético: A una suspensión de ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)acético (100 mg) en MeCN (10 mi) se le agregó NCS (91 mg) y la mezcla de reacción fue agitada a 60°C durante la noche y a 65°C por 20h. El solvente fue removido al vacío, el residuo fue puesto en DCM y el precipitado resultante fue filtrado. El precipitado fue lavado adicionalmente con DCM y secado al vacío. Se obtuvieron 92 mg de sólido gris. LC-MS (B): tR = 0.66 min; [M + H] + : 211.02. 143.2. 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(3-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 16.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 143.1 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (A): tR = 0.76 min; [M + H] + : 492.3.
Ejemplo 144: -{(R)-4-[4-(1 H -Benzoim idazol-2-il)-2-metil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 39, dimetilzinc (2M en tolueno) reemplazando el dietilzinc (1.5 M en tolueno) y el Ejemplo 80 reemplazando al Ejemplo 38. LC-MS (A): tR = 0.52 min; [M + H] + : 473.3.
Ejemplo 145: 1 -{(R)-4-[4-(5-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-i I )-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(2,3-d¡hidro-¡ndol-1 -il)-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 83.1 reemplazando al intermediario 1.4 y el ácido 2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il-acético reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (A): tR = 0.86 min; [M + H] + : 493.2.
Ejemplo 146: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoim idazol-2-i l)-2-etil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 39, el Ejemplo 80 reemplazando al Ejemplo 38. LC-MS (G): tR = 0.62 min; [M + H] + : 487.3.
Ejemplo 147: 1 -{(R)-4-[4-(5-Cloro-1 H-benzoí midazol-2-i I)- 2- trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 147.1. Ester de metilo del ácido 5-((R)-3-Metil-piperazin-1 -il)-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.4, el intermediario 51.1 reemplazando al intermediario 16.3. LC-MS (B): tR = 0.54 min; [M + H]+: 309.97. 147.2. Metil éster del ácido 5-[(R)-4-(2-lmidazo[4,5-b]piridin- 3- il-acetil)-3-metil-piperazin-1 -il]-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 147.1 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M + H]+: 468.92. 147.3. Ácido 5-[(R)-4-(2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-acetil)-3-metil-piperazin-1 -il]-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.2, el intermediario 147.2 reemplazando al intermediario 16.1. LC-MS (B): tR = 0.64 min; [M + H]+: 454.98. 147.4. 1-{(R)-4-[4-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il-etanona: A una solución de intermediario 147.3 (70 mg) en DCM (3 mi) se le agregó 4-cloro-1 ,2-fenilendiamina (22.6 mg) seguido por DIPEA (34 µ?_) y HATU (87.9 mg). La mezcla resultante fue agitada por 22h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM y lavada con NaHC03 saturado ac, y agua. Las fases acuosas fueron extraídas con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 filtradas y concentradas al vacío. El aceite naranja resultante (113 mg) fue puesto en ácido acético (3 mi), la mezcla fue agitada a 90°C por 4h y evaporada al vacío. El residuo fue puesto en DMF y purificado con LC-MS preparativo (I) para producir 15 mg de sólido amarillo. LC-MS (G): tR = 0.94 min; [M + H] + : 561.3.
Ejemplo 148: -{(R)-4-[4-( 1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-( 2-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 148.1. Terc-butil éster del ácido (R)-4-[4-Carboxi-2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 41 paso 41.2, el intermediario 80.1 reemplazando al intermediario 41.1 y el ácido 2-fluorobencenoborónico reemplazando al ácido fenilborónico. LC-MS (B): tR = 0.94 min; [M + H] + : 422.01. 148.2. Terc-butil éster del ácido (R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 147 paso 147.4, el intermediario 148.1 reemplazando al intermediario 147.3 y la 1 ,2-fenilendiamina reemplazando a la 4-cloro-1 ,2-fenilendiamina. LC-MS (B): tR = 0.90 min; [M + H] + : 490.02. 148.3. 2-[2-(2-Fluoro-fenll)-5-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-1H-benzoimidazol: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.4, el intermediario 148.2 reemplazando al intermediario 16.3. LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M + H] + : 393.99. 148.4. 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 148.3 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (G): tR = 0.75 min; [M + H] + : 553.3.
Ejemplo 149: 1 -{( R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-m-tolil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il-etanona: Este compuesto fue preparado en cuatro etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 148, el ácido m-tolilborónico reemplazando al 2-fluorobencenoborónico en el paso 148.1. LC-MS (G): tR = 0.80 min; [M + H]+: 549.3.
Ejemplo 150: 1 -{( R)-4-[4-(1 H-Benzoim ¡dazol-2-il)-2-p-tol i I-tiazol -5 -il]-2-metil-pi pe razin-1-il}-2-imidazo [4,5- b]piridin -3-il-etanona: Este compuesto fue preparado en cuatro etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 148, el ácido p-tolilborónico reemplazando el ácido 2-fluorobencenoborónico en el paso 148.1. LC-MS (G): tR = 0.80 min; [M + H] + : 549.4.
Ejemplo 151: 1 -(2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoi midazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona: 151.1. Ester de bencilo del ácido (3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-acético: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 68 paso 68.1, la 3.3-dimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona reemplazando el oxindol. LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M + H] + : 310.42. 151.2. Ácido (3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1 -il)-acético: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 14 paso 14.2, el intermediario 151.1 reemplazando al intermediario 14.1 y EtOH reemplazando al MeOH/ácido acético. LC-MS (B): tR = 0.65 min; [M + H]+: 220.38. 151.3. 1-(2-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il>-2-oxo-etil)-3 ,3-d imetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 16.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 151.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (G): tR = 0.80 min; [M + H] + : 501.3.
Ejemplo 152: 3-( 2-{( R)-4-[4-( 1 H-Benzoi m idazol -2-i I )-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-4-metil-3H-benzooxazol-2-ona: 152.1.4-Metil-3H-benzooxazol-2-ona: A una solución de 2-hidroxi-6-metilanilina (583 mg) en THF (8 mi) se agregó 1.1 '-carbonildiimidazol (1.14 g). La mezcla de reacción fue agitada a 70°C por 20h. Después de enfriar, se agregó DCM y la mezcla fue lavada tres veces con NaOH2N. Las fases acuosas fueron combinadas, enfriadas a 0°C y el pH llevado a 6 con la adición de HCI 2N. La suspensión fue filtrada, el polvo resultante fue lavado con agua fría y secado al vacío para producir 587 mg de sólido beige. LC-MS (B): tR = 0.64 min. 1H-N MR (DMSO-d6): 11.7 (s, NH); 7.09 (m, 1H); 6.97 (m, 2H); 2.29 (s, 3H). 152.2. Terc-butil éster del ácido (4-metil-2-oxo-benzooxazol- 3-¡l)-acético: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 115 paso 115.1, el intermediario 152.1 reemplazando a la 1 H-pirazolo[3,4-b]piridina. LC-MS (B): t = 0.89 min. 152.3. Ácido (4-metil-2-oxo-benzooxazol-3-il)-acético: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 113 paso 113.4, el intermediario 152.2 reemplazando al intermediario 113.3. LC-MS (B): tR = 0.62 min. 152.4. 3-(2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-oxo-etil)-4-metil-3H-benzooxazol-2-ona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 16.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 152.3 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. El trabajo fue, sin embargo, realizado por la adición de PL-HCO3 a la mezcla de reacción, agitando por 1 h y filtrando. LC-MS (G): tR = 0.76 min; [M + H] + : 489.3.
Ejemplo 153: 3-(2-{( R)-4-[4-(1 H -Benzoi midazol-2-i I )-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -M}-2-oxo-etil)-4-f luoro-3H-benzooxazol-2-ona: Este compuesto fue preparado en cuatro etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 152, el 2-amino-3-fluorofenol reemplazando a la 2-hidroxi-6-metilanilina en el paso 152.1. LC-MS (G): tR = 0.74 min; [M + H]+: 493.3.
Ejemplo 154: 1 -{( R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(2-hidroximetil-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -il)-etanona: 154.1. (1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metanol: A una solución helada de 1 H-pirrolo[2 ,3-b]piridina-2-carboxilato de metilo (300 mg) en THF (4.5 mi) se le agregó LiAIH4 (1.7 mi, 1 en THF). El baño de hielo fue removido y la mezcla de reacción fue agitada a TA por 2h. Se agregó LiAIH4 (2,8 mi, 1M en THF) y la agitación se realizó por 20h a TA. Se agregaron DCM y NaOH 1 M y fueron separadas. La capa orgánica fue secada (Na2S04) y evaporada al vacío para producir 100 mg de aceite. LC-MS (B): tR = 0.34 min; [M + H]+: 149.28. 154.2. 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(2-hidroximetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-etanona: Este compuesto fue preparado en tres etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 152, paso 152.2 a 152.4, el intermediario 154.1 reemplazando al intermediario 152.1 en el paso 152.2. LC-MS (G): tR = 0.59 min; [M + H] + : 488.3.
Ejemplo 155: 3-(2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-i I)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona: Este compuesto fue preparado en cuatro etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 152, la 2-amino-3-hidroxipiridina reemplazando a la 2-hidroxi-6-metilanilina en el paso 152.1. El paso de alquilación fue realizado como se describió en el paso 152.2 proporcionando una mezcla de dos regioisómeros que fue llevada a cabo a través de los siguientes dos pasos. Los dos regioisómeros fueron separados después de la etapa final con LC-MS preparativo (III seguido por IX). LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M + H] + : 475.95. 1H-NMR (CDCI3): 10.1 (s, NH); 8.46 (s, 1H); 8.12 (dd, 1H, 1.2Hz y 5.2Hz); 7.79 (s, 1H); 7.49 (d, 1H, 3.3Hz); 7.47 (dd, 1H, 1.2Hz y 7.8Hz)¡ 7.30 (m, 2H)¡ 7.10 (dd, 1H, 5.3Hz y 7.8Hz); 4.89-4.79 (m, 2.5H); 4.52 (m, 0.5H); 4.23-3.96 (m, 2H); 3.78-3.54 (m, 2H); 3.03 (dd, 1H, 4Hz y 11.3Hz); 2.93 (s, 1H); 1.64 (d, 3H).
Ejemplo 156: 4-(2-{( R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-4H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona: Este compuesto fue el segundo regioisómero obtenido durante la síntesis del Ejemplo 155. LC-MS (B): tR = 0.55 min; [M + H] + : 475.93. 1H-NMR (CDCI3): 10.2 (s, NH); 8.45 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.48 (d, 1H, 4.5Hz); 7.32-7.27 (m, 3H); 7.17 (d, 1H, 7.3Hz); 6.76 (t, 1H, 7.3Hz); 5.36 (d, 1H, 14.8Hz); 5.05 (d, 1H, 14.5H); 4.88 (s, 0.5H); 4.52 (d, 0.5H, 13.5Hz); 4.31 (s, 0.5H); 4.10 (t, 0.5H, 11.5Hz); 3.98 (d, 0.5H, 11Hz); 3.92 (d, 0.5H, 10.3Hz); 3.82 (d, 0.5H, 13.5Hz); 3.70 (m, 1H); 3.56 (m, 0.5H); 3.06-2.93 (m, 2H); 1.85 (d, 1.5H, 6.0Hz); 1.61 (d, 1.5H, 6.5Hz). La señal Roesy vista entre el protón a 7.32 ppm y dos protones a 5.36 y 5.05 ppm.
Ejemplo 157: 1 -(2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-oxo-et¡l)-1 H-indol-2,3- diona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 16.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el ácido (2,3-dioxo-2,3-dihidro-indol-1 -il)-acético reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (G): tR = 0.67 min; [M + H]+: 487.3.
Ejemplo 158: 1 -{(R)-4-[4-(5,6-Dimetoxi-1 H-benzoimidazol- 2- il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin- 3- il-etanona: Este compuesto fue preparado en tres etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, paso 1.3 a 1.5, el diclorhidrato de 4,5-dimetoxi-1 ,2-fenilendiamina reemplazando a la fenilendiamina y el intermediario 16.2 reemplazando al intermediario 1.2 en el paso 1.3, y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético en el paso 1.5. LC-MS (G): tR = 0.55 min; [M + H] + : 519.3.
Ejemplo 159: 1 -{(R)-4-[4-(6-Hid roximetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-im¡dazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado en tres etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, paso 1.3 a 1.5, el alcohol 3,4-diaminobencilo reemplazando a la fenilendiamina y el intermediario 16.2 reemplazando al intermediario 1.2 en el paso 1.3, y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético en el 1.5. LC-MS (G): tR = 0.85 min; [M + H] + : 489.3.
Ejemplo 160: 1 -{(R)-4-[4-(6-Hidroximetil-1 H-benzoimi tazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-¡midazo[4,5-b]pirid¡n-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.3, el alcohol 3,4-diaminobencilo reemplazando a la fenilendiamina y el intermediario 147.3 reemplazando al intermediario 1.2. LC- S (G): tR = 0.64 min; [M + H] + : 557.3.
Ejemplo 161: 1 -{(R)-4-[4-(5,6-Dimetoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.3, el diclorhidrato de 4,5-dimetoxi-1 ,2-fenilendiamina reemplazando a la fenilendiamina y el intermediario 147.3 reemplazando al intermediario 1.2. LC-MS (G): tR = 0.68 min; [M + H] + : 587.3.
Ejemplo 162: 1 -{(R)-4-[4-(6-Ciclopropil-1 H-benzoimidazol- 2- il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin- 3- il-etanona: 162.1.4-Ciclopropil-2-nitro-fenilamina: Se cargó un matraz con 4-bromo-2-nitroanilina (1.95 g), ácido ciclopropilborónico (1 g), Pd(OAc)2 (101 mg), triciclohexilofosfina (252 mg), K3P04 (6.69 g), tolueno (40 mi) y agua (2 mi). La suspensión amarilla resultante fue sonicada bajo argón por 5 min y calentada a 100°C por 20h. Después de enfriar, se agregó DCM/agua y la mezcla bifásica resultante fue filtrada. Las fases fueron separadas, la capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada a sequedad. La CC (Biotage, cartucho SNAP 50 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 0 a 40 por 16CV) produjo 1.3 g de sólido naranja. LC-MS (B): tR = 0.80 min; [M + H] + : 179.14. 162.2.4-Ciclopropil-benceno-1 ,2-diamina: A una solución de intermediario 162.1 (1.3 g) en MeOH (42 mi) se le agregó polvo de zinc (1.48 g) y NH4CI (5.85 g). La mezcla de reacción fue agitada a TA por 3 días, filtrada a través de celite y evaporada al vacío para producir 960 mg de sólido negro. LC-MS (B): tR = 0.45 min; [M + H] + : 149.33. 162.3. 1-{(R)-4-[4-(6-Ciclopropil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-met ¡I-pipe razin-1-il}-2-imidazo [4, 5-b]piridin-3-¡l-etanona: Este compuesto fue preparado en tres etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 1, paso 1.3 a 1.5, el intermediario 162.2 reemplazando a la fenilendiamina y el intermediario 16.2 reemplazando al intermediario 1.2 en el paso 1.3, y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético en el paso 1.5. LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M + H] + : 499.02.
Ejemplo 163: 2-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1 -(( R)-4-{4-[5-(2-metoxi-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trif luorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1 -il)-etanona: A una solución de intermediario 147.3 (30 mg) en DCM (3 ml) se le agregó HATU (27.6 mg), DI PEA (0.034 ml) y el intermediario 102.2 (12 mg). Después de agitar 6h a TA, HATU (27.6 mg), DIPEA (0.034 ml) y el intermediario 102.2 (12 mg) se agregaron nuevamente. La mezcla de reacción fue agitada adicionalmente a TA por 20h. Se agregó PL-HC03 (200 mg), se mantuvo la agitación por 1 h y la mezcla fue filtrada. Luego de la remoción del solvente, el crudo fue purificado con LC-MS preparativo (III) para producir 6 mg de sólido beige. Se puso en AcOH (0.3 ml) y se calentó a 80°C por 3 días. Se agregó tolueno y los solventes fueron removidos al vacío. El residuo fue purificado con LC-MS preparativo (III) para producir 1.7 mg del compuesto final como un sólido blanco. LC-MS (G): tR = 0.73 min; [M + H] + : 601.2.
Ejemplo 164: 1 -((R)-4-{4-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2 -trifluo rom etil-tiazoi-5- il}-2-met il-pi pe razin-1 -il)-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 163, el intermediario 101.1 reemplazando al intermediario 102.2. LC-MS (G): tR = 0.65 min; [M + H] + : 587.3.
Ejemplo 165: 1 -{( R)-4-[4-(5-Acetil-1 H-benzoim idazol-2-i I)-2-trif lu oro metil -ti azol-5-il]-2-m etil -pipe razin-1 -i l}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 165.1. 1 -(4-Amino-3-nitro-fenil)-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 102 paso 102.1, la N-(4-acetilfenil)acetamida reemplazando a la 4-(2-metoxietoxi)anilina y realizando la reacción de nitración a una temperatura debajo de -5°C en vez de 15°C. LC-MS (B): tR= 0.66 min; [M + H + MeCN] + : 222.19. 165.2. 1 -(3,4-Diaminofenil)-etanona: Se cargó un matraz con una solución de intermediario 165.1 (1.46 g) en EtOH/H20 (270 ml/13 mi) fue purgada con argón tres veces. Se agregó Pd/C (10%, 216 mg) y el matraz fue purgado con argón tres veces luego con hidrógeno dos veces. La mezcla de reacción fue agitada a TA bajo hidrógeno por 20h, filtrada sobre celite y el celite fue lavado con EtOH. El filtrado fue evaporado y secado al vacío para producir 1.1 g de sólido negro. LC-MS (B): tR = 0.32 min; [M + H] + : 151.20. 165.3. 1-{(R)-4-[4-(5-Acetil-1H-benzoimidazol-2-M)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il-et anona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 163, el intermediario 165.2 reemplazando al intermediario 102.2. LC-MS (G): tR = 0.83 min; [M + H] + : 569.3.
Ejemplo 166: 1 -((R)-4-{4-[5-(1 - Hidroxi-etil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-¡l)-2-imidazo[4,5-b]pir¡din-3-il-etanona: A una solución del Ejemplo 165 (40 mg) en MeOH (0.22 mi) se agregó NaBH4 (8.25 mg). Después de agitar a TA por 60 min, se agregó DCM/H20 y las fases fueron separadas. La capa orgánica fue evaporada al vacío y el residuo fue purificado con LC-MS preparativo (VI) para producir 8 mg de sólido blanco. LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M + H] + : 570.96.
Ejemplo 167: metil éster del ácido 2-{5-[(R)-4-(2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-acetil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-trif luorometil-tiazol-4-il}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 163, el 3,4-diaminobenzoato de metilo reemplazando al intermediario 102.2. LC-MS (G): tR = 0.89 min; [M + H] + : 585.0.
Ejemplo 168: 1 -((R)-4-{4-[5-(1 - Hidroxi-ciclopropil)-1 H-benzoimidazol-2-ll]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-met¡l-piperazin-1 -il)-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: A una solución del Ejemplo 167 (25 mg) en THF (1.15 mi) se agregaron Ti(OiPr)4 (0.0126 mi). Se agregó bromuro de etilmagnesio (1M en THF, 0.513 mi) gota a gota durante 30 min a TA. La mezcla de reacción fue agitada a TA por 20h y se diluyó con DCM y NaHC03 1M. Las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con agua, secada (Na2S04), filtrada y evaporada al vacío, el residuo fue purificado con LC-MS preparativo (III) para producir 1 mg de sólido amarillo pálido. LC-MS (B): tR = 0.65 min; [M + H] + : 583.18.
Ejemplo 169: 2-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1 -{(R)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-b]p¡ridin-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-etanona: A una solución de intermediario 147.3 (50 mg) en DCM (1 mi) se le agregó HATU (46 mg), DIPEA (0.056 mi) y 2,3- diaminopiridina (18 mg). Después de agitar durante la noche a TA, se agregaron equivalentes adicionales de 2,3-diaminopiridina, DIPEA y HATU y se mantuvo la agitación por el fin de semana. La mezcla de reacción fue diluida con DCM y NaHC03 1M. Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue evaporada al vacío. El residuo fue purificado con LC-MS preparativo (VI) para producir 22 mg de polvo rosa pálido. Se puso en POCI3 (2 mi) y se calentó a 100°C por 12h. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y se agregó NaHC03 saturado acuoso seguido por NaOH (32% en agua) hasta que se alcanzó pH básico. La mezcla fue extraída con DCM y EA, las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S0 ) y evaporadas al vacío. El residuo fue purificado con LC-MS preparativo (VI seguido por V) para producir 7.8 mg de polvo amarillo pálido. LC-MS (G): tR = 0.67 min; [M + H] + : 528.3.
Ejemplo 170: 2-lmidazo[4,5-b]p¡ ridin-3-il-1 -{(R)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-M)-2-trif luorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 169, la 3,4-diaminopiridina reemplazando a la 2,3-diaminopiridina. LC-MS (G): tR = 0.65 min; [M + H] + : 528.3.
Ejemplo 171: 2-lmidazo[4,5-b]piridi ?-3-i 1-1 -{( R)-2-meti I-4-[4-(9H-purin-8-il)-2-trifluorometil-t¡azol-5-¡l]-p¡perazin-1-il}-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 169, la 4,5-diaminopirimidina reemplazando a la 2,3-diaminopiridina. LC-MS (B): tR = 0.55 min; [M + H]+: 529.12.
Ejemplo 172 a Ejemplo 178 fueron sintetizados siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 51.2 reemplazando al intermediario 1.4 y el derivado de ácido apropiado reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. Los datos de la LC-MS data del Ejemplo 172 al Ejemplo 178 están listados en la tabla a continuación. Las condiciones de LC-MS usadas fueron LC-MS (G).
Ejemplo Nombre tR [M + H] + N° 2-Benzoimidazol-1-il-1-{(R)-4-[4-(1 H- benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil- 172 0. 73 526 .3 tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}- etanona 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2- 173 trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil- 0 75 476 .3 piperazin-1 -il}-2-pirazol-1 -il-etanona 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2- trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil- 174 0 79 490 .3 piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)- etanona 1_{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2- trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil- 175 0 86 510 .2 piperazin-1 - il}-2-(4-cloro-pirazol-1 - il)- etanona Ejemplo 179: 1 -((R)-2-Met¡ l-4-{4-[6-(4-metil-p¡ perazi n-1 -¡l)-1H-benzo¡midazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-pi perazi n-1 -il)-2-pirazol-1 -il-etanona: 179.1. Ester de metilo del ácido 5-[(R)-3-metil-4-(2-pirazol- 1-il-acetil)-piperazin-1 - il]-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 147.1 reemplazando al intermediario 1.4 y el ácido 2-(1 H-pirazol-1 -il)acético reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (B): tR = 0.77 min; [M + H]+: 417.78. 179.2. Ácido 5-[(R)-3-metil-4-(2-pirazol-1-il-acetil)- p i perazi n-1 -il]-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.2, el intermediario 179.1 reemplazando al intermediario 16.1. LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M + H] + : 403.86. 179.3. 5-(4-M et ¡l-pipe ra zin-1-M)-2-nitro-fenilamina: Una mezcla de 5-fluoro-2-nitroanilina (1 g), 1-metilpiperazina (0.752 mi) y TEA (1.86 mi) en NMP (1.5 mi) se calentó a 100°C en un horno de microondas por 20h. Después de enfriar, se agregó H20 (50 mi), la suspensión resultante fue agitada por 20 min y filtrada. El sólido amarillo fue lavado con agua y secado bajo alto vacío (1.45 g). LC-MS (B): tR = 0.47 min; [? + ? : 237.19. 179.4.4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benceno-1,2-diamina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 165 paso 165.2, el intermediario 179.3 reemplazando al intermediario 165.1. LC-MS (B): tR = 0.61 min; [M + H] + : 207.36. 179.5. 1-((R)-2-Metil-4-{4-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 - il)-2-pirazol-1 - il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 163, el intermediario 179.4 reemplazando al intermediario 102.2 y el intermediario 179.2 reemplazando al intermediario 147.3. LC-MS (G): tR = 0.61 min; [M + H] + : 574.4.
Ejemplo 180: 1 -{(R)-4-[4-(6-Dimetilam¡no-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-pirazol-1 -il-etanona: 180.1. N4 N4-dimetilbenceno-1 ,2,4-triamina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 165 paso 165.2, la 3-am¡no-N,N-dimetil-4-n¡troan¡l¡na reemplazando al intermediario 165.1. LC-MS (E): tR = 0.66 min; [M + H] + : 152.10. 180.2. 1-{(R)-4-[4-(6-Dimetilamino-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirazol-1 -il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 163, el intermediario 180.1 reemplazando al intermediario 102.2 y el intermediario 179.2 reemplazando al intermediario 147.3. LC-MS (B): t„ = 0.66 min; [M + H] + : 518.94.
Ejemplo 181: 1 -{(R)-2-Metil-4-[4-(6-piperidin-1 -i lmetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-pirazol-1 -il-etanona: 181.1. N-(4-Piperidin-1 -ilmetil-fenil)-acetamida: Una mezcla de 4-acetamidobenzaldehíde (200 mg), piperidina (0.121 mi), NaBH(OAc)3 (636 mg) y DIPEA (0.617 mi) en DCM (4 mi) fue agitada a TA por 4h. Se agregó DCM y NaHC03 saturado. Las fases fueron separadas, la capa orgánica fue secada (Na2S04), filtrada y evaporada a sequedad para producir 267 mg de sólido blanco. LC-MS (B): tR = 0.45 min; [M + H]+: 233.24. 181.2. N-(2-Nitro-4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-acetamida: Se cargó un matraz con H2S04 (0.314 mi) se enfrío a 0°C y se le agregó el intermediario 181.1 (100 mg), seguido por HN03 (65% en agua, 0.052 mi) gota a gota. Al terminar la adición, la mezcla de reacción fue agitada por 5 min y vertida sobre hielo. La mezcla resultante fue basificada (NaOH 1M) y se extrajo con DCM seis veces. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y evaporadas al vacío para producir 228 mg de aceite amarillo. LC-MS (B): tR = 0.48 min; [M + H] + : 278.13. 181.3. 2- itro-4-piperidin-1 - ilmetil-fen i lamina: Se calentó una mezcla de intermediario 181.2 (50 mg) en MeOH (0.5 mi) y HCI (1M, 0.5 mi) a 100°C por 30 min. Los solventes fueron removidos al vacío para producir 42 mg de aceite amarillo. LC-MS (B): tR = 0.50 min; [M + H] + : 236.18. 181.4.4-Piperidin-1 -ilmetil-benceno-1 ,2-d ¡amina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 162 paso 162.2, el intermediario 181.3 reemplazando al intermediario 162.1. LC-MS (B): tR = 0.21 min; [M + H] + : 206.36. 181.5. 1-{(R)-2-Metil-4-[4-(6-piperidin-1-ilmetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 - i I > - 2 -pirazol-1 -il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 163, el intermediario 181.4 reemplazando al intermediario 102.2 y el intermediario 179.2 reemplazando al intermediario 147.3. El trabajo posterior al acoplamiento HATU fue, sin embargo, realizado usando NaHC03 saturado en vez de PL-HCO3. LC-MS (G): tR = 0.72 min; [M + H] + : 573.4.
Ejemplo 182: 1 -{(R)-4-[4-(6-Dimetilaminometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirazol-1 -il-etanona: 182.1. 4-Dimet¡laminometil-2-nitro-fenilamina: Este compuesto fue preparado en tres etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 181, paso 181.1 a 181.3, la dimetilamina (2M en THF) reemplazando a la piperidina. LC-MS (F): tR = 0.72 min; [M + H] + : 196.29. 182.2. 4-Dimetilaminometil-benceno-1,2-diamina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 165 paso 165.2, el Intermediario 182.1 reemplazando al intermediario 165.1, y usando EtOH en vez de EtOH/H20 como solvente. LC-MS (B): tR = 0.18 min; [M + H] + : 166.16. 182.3. 1 -{(R)-4-[4-(6-Dimetilaminometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trif luorometil-tiazol-5-il]-2-metil-p¡ pe razin-1 - i l}-2-pirazol-1 - il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 181 paso 181.5, el intermediario 182.2 reemplazando al intermediario 181.4. LC-MS (F): tR = 0.68 min; [M + H] + : 533.3.
Ejemplo 183: 1 -(( R)-4-{4-[6-(3-Metoxi-pirrolidin-1 -ilmetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-pipe ra zin-1-il)-2-p i razo 1-1 - il-etanona: 183.1. 4-(3-Metoxi-pirrolidin-1 -ilmetil)-2-nitro-fen ¡lamina: Este compuesto fue preparado en tres etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 181, paso 181.1 a 181.3, el clorhidrato de 3-metoxipirrolidina reemplazando a la piperidina. LC-MS (F): tR = 0.73 min; [M + H] + : 252.21. 183.2. rac-4-(3-Metoxi-pirrolidin-1 - ilmetil)-benceno-1 ,2-diamina.
Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 165 paso 165.2, el intermediario 183.1 reemplazando al intermediario 165.1, y usando EtOH en vez de EtOH/H20 como solvente. LC-MS (B): tR = 0.18 min; [M + H] + : 222.21. 183.3. 1-((R)-4-{4-[6-(3-Metoxi-pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2-pirazol-1 - il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 181 paso 181.5, el intermediario 183.2 reemplazando al intermediario 181.4. LC-MS (G): tR = 0.71 min; [M + H] + : 589.4.
Ejemplo 184: 1 -{(R)-2-Metil-4-[4-( 1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2 -pi razo 1-1 -il-etanona: A una solución del Ejemplo 173 (30 mg) en DMF (1 mi) se le agregó NaH (2.78 mg, 60% en aceite mineral) seguido por Mel (0.008 mi). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante la noche y se desactivó al agregar NH4CI saturado y DCM. Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue evaporada a sequedad. El residuo fue purificado con LC-MS preparativo (III) para producir 15 mg de polvo blanco. LC-MS (G): tR = 0.78 min; [M + H]+: 490.3.
Ejemplo 185: 1 -((R)-4-{4-[1 -(2-Metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2-pirazol-1 -il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 184, el éter de metilo de 2-bromoetilo reemplazando Mel. LC-MS (G): tR = 0.84 min; [M + H]+: 534.4.
Ejemplo 186: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-etanona: 186.1. Ácido (2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-acético: A una solución de ácido 2-iodofenilacético (500 mg) en DMF (5 mi) se agregó 1 H-1 ,2,3-triazol (0.214 mi), seguido por Cs2C03 (1.21 g) sobre la que se aumentó la temperatura. La mezcla de reacción fue enfriada a TA y se agregó ioduro de cobre (17.6 mg). La mezcla fue agitada a TA durante la noche y a 110°C por 1h30. Después de enfriar, se agregó H20/EA y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue acidificada a pH = 1 con HCI 1M y se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y evaporadas al vacio. El residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA/AcOH 100/1; gradiente en %B: 18 por 4CV, 18 a 100 por 10CV, 100 por 2CV) para producir 235 mg de sólido blanco. LC-MS (B): tR = 0.60 min; [M + H]+: 204.42. 186.2. 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 16.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 186.1 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (G): tR = 0.73 min; [M + H] + : 485.3.
Ejemplo 187: 1 -(2-{( R) -4-[4-( 1 H-Benzoi m idazol -2-i I )-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3,3-dif luoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona: 187.1. 3.3-Dif luoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona: A una suspensión de ¡satina (150 mg) en DCM (7 mi), se le agregó deoxoflúor (50% en THF, 1.27 mi) a TA. La mezcla de reacción fue agitada a TA por 2 días y detenida con MeOH (0.5 mi). La mezcla fue lavada con agua, secada (MgS04), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 10 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 10 por 5CV, 10 a 30 por 3CV, 30 por 10CV, 30 a 50 por 5CV, 50 por 5CV) para producir 74 mg de sólido amarillo. LC-MS (B): tR = 0.69 min. H-NMR (CDCI3): 8.11 (s, NH); 7.64 (d, 1H, 7.5Hz); 7.59 (dt, 1H, 1.2Hz y 7.8Hz); 7.15 (t, 1H, 7.5Hz); 6.94 (d, 1H, 7.8Hz). 187.2. Terc-butil éster del ácido (3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-acético: A una solución helada del intermediario 187.1 (71 mg) en THF (2 mi), se le agregó NaH (60%, 25 mg). La mezcla fue agitada a 0°C por 15 min y se agregó bromoacetato de tere-butilo. La mezcla de reacción fue agitada a TA por 1h30, se desactivó con agua y se extrajo con EA tres veces. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, salmuera, secadas (MgS04), filtradas y evaporadas a sequedad para producir 87 mg de aceite amarillo. LC- S (B): tR = 0.92 min. H-NMR (CDCI3): 7.60 (dd, 1H, 1.5Hz y 7.5Hz); 7.50 (dt, 1H, 1.2Hz y 8.0Hz); 7.21 (t, 1H, 7.5Hz); 6.80 (d, 1H, 8.0Hz); 4.37 (s, 2H), 1.46 (s, 9H). 187.3. Ácido (3,3-Difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-acético: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.4, el intermediario 187.2 reemplazando al intermediario 16.3. LC-MS (B): tR = 0.68 min. 1H-NMR (CDCI3): 7.62 (d, 1H, 7.8Hz); 7.52 (t, 1H, 7.5Hz); 7.24 (t, 1H, 7.5Hz); 6.84 (d, 1H, 8.0Hz); 4.53 (s, 2H). 187.4. 1-(2-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-meti l-piperazi n- 1 -il}-2-oxo-etil)-3,3-difluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 16.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 187.3 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (G): tR = 0.80 min; [M + H]+: 509.3.
Ejemplo 188: -{( R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-¡ l)-tiazol-5-i I] -2-meti l-piperazi n-1 -il}-2-(4-fenil-[1 ,2.3]triazol-1 -il)-etanona: 188.1. Terc-butil éster del ácido (2-{(R)-4-[4-(1 H-benzoi midazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-meti l-piperazi n-1 - il}-2-oxo-etil)- 7 carbamico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 21 paso 21.2, el intermediario 16.4 reemplazando al intermediario 21.1 y la Boc-Gly-OH reemplazando al ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acético. LC-MS (B): tR = 0.66 min; [M + H] + : 457.03. 188.2. 2-Amino-1-{(R)-4-[4-(1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.4, el intermediario 188.1 reemplazando al intermediario 1.3. Sin embargo, después de la remoción de los solventes, el residuo fue puesto en DCM/MeOH, se agitó con PL-HC03 y filtró. LC-MS (B): tR = 0.42 min; [M + H] + : 357.01. 188.3. 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(4-fenil-[1 ,2,3]triazol-1-il)-etanona: A una solución helada de NaN3 (73 mg) en agua (0.2 mi) se le agregó tolueno (0.2 mi) seguido por anhídrido triflico (0.092 mi) gota a gota. La emulsión café resultante fue agitada vigorosamente a 0°C por 2h. Las fases fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con tolueno (0.4 mi). Las capas orgánicas combinadas conteniendo ázida triflica fueron lavadas con NaHC03 saturado y usada directamente en el siguiente paso. Se suspendió el intermediario 188.2 (80 mg), CuS04 (x5H20, 4.65 mg) y NaHC03 (15.7 mg) en agua (0.4 mi) a TA y la solución de azida triflica conteniendo tolueno (0.4 mi) fue agregada seguido por ¡PrOH (4 mi) hasta que la mezcla de reacción se volvió homogénea. La suspensión verdosa resultante fue agitada a TA por 1h30, se agregó fenilacetileno (0.027 mi) y ascorbato de sodio (3.7 mg) y la mezcla de reacción fue agitada a 80°C por 2h. Después de enfriar, se agregó EA, se separaron las fases y la fase orgánica fue lavada con NM4CI saturado y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas al vacío, el residuo fue purificado con LC-MS preparativo (VI) para producir 6.5 mg de sólido blanco. LC-MS (G): tR = 0.73 min; [? + ?G: 485.3.
Ejemplo 189: 1 -{(R)-4-[4-( 1 H-Benzoim idazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(4-fenil-[1 ,2,3]triazol-1 -il)-etanona: Este compuesto fue preparado en tres etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 188, el intermediario 51.2 reemplazando al intermediario 16.4 en el paso 188.1. LC-MS (G): tR = 0.90 min; [M + H]+: 553.3.
Ejemplo 190 al Ejemplo 218 fueron sintetizados a partir del precursor ácido apropiado y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, paso 1.5, el intermediario 51.2 reemplazando al intermediario 1.4. Sin embargo, antes de la purificación final con CC o LC-MS preparativo, la mezcla de reacción fue ya sea, evaporada a sequedad, o fue trabajada con NaHC03 o PL-HCO3. Los precursores ácidos se encontraban disponibles comercialmente para los ejemplos 190 a 199. Para los ejemplos 200 a 218, estos fueron sintetizados de la siguiente manera: Precursor para el Ejemplo 200: Intermediario 186.1.
Precursor para el Ejemplo 201: ácido (3-[1 ,2,3]Triazol-2-il-fenil)-acético: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 186 paso 186.1, el ácido 3-iodofenilacético reemplazando al ácido 2-iodofenilacético. LC-MS (B): tR = 0.66 min; [M + H + eCN] + : 245.07. 1 H-NMR (CDCI3): 8.07-8.02 (m, 2H); 7.83 (s, 2H); 7.48 (t, 1H, 7.8Hz)¡ 7.30 (d, 1H, 7.5Hz)¡ 3.77 (s, 2H).
Precursor para el Ejemplo 202: Intermediario 116.2.
Precursor para el Ejemplo 203: ácido (2-Pirazol-1 -il-fenil)-acético: Paso 203.1: Una mezcla de 1 -(2-bromofenil)-1 H-pirazol (230 mg), cloruro de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinc (0.5M en Et20, 2.2 ml), Pd(dba)2 (28.8 mg) y 1 ,2,3,4, 5-pentafenil-1 '-(di-terc-butilfosfino)ferroceno (37.4 mg) en THF (3 ml) fue desgasificada con argón y fue agitada a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con EA y lavada con agua y salmuera, secada (Na2S04), filtrada y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 8 por 4CV, 8 a 66 por 10CV, 66 por 2CV, 66 a 100 por 1CV, 100 por 6CV. Segundo CC: cartucho SNAP 10 g, Solvente A: DCM ; Solvente B: MeOH; gradiente en %B: 0 por 15CV, 0 a 1 por 1 CV, 1 por 5CV, 1 a 5 por 1 CV, 5 por 2CV, 5 a 10 por 1 CV, 10 por 2CV, 10 a 20 por 1 CV, 20 por 2CV) para producir 33 mg de Terc-butil éster del ácido (2-pirazol-1-il-fenil)-acético. LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M + H] + : 259.34.
Paso 203.2: El compuesto final fue preparado usando un método análogo a ese del Ejemplo 113 paso 113.4, el terc-butil éster del ácido 2-(pirazol-1 -il-fenil)-acético reemplazando al intermediario 113.3. LC-MS (B): tR = 0.61 min; [M + H] + : 203.44.
Precursor para el Ejemplo 204: ácido (5-Fenil-pirazol-1 -il)-acético: Paso 204.1: Se disolvió acetofenona (1.18 mi) y acetato de dietilo de N,N-dimetilformamida (1.71 mi) en DMF (4 mi) y la mezcla resultante fue agitada a 120°C por 20h. Se removió el solvente al vacío y el residuo fue cristalizado en Et20. Los licores madres fueron enfriados a 0°C y ocurrió la precipitación. El sólido fue filtrado y combinado con el lote para producir (E)-3-(dimetilamino)-l -fenilprop-2-en-1 -ona (1.02 g de sólido amarillo).
Paso 204.2: A una solución de clorhidrato de etil hidrazinoacetato (866 mg) en EtOH (20 mi) se agregó (E)-3-(dimetilamino)-l -fenilprop-2-en-1 -ona (981 mg) y K2C03 (774 mg). La mezcla de reacción fue agitada a 80°C por 20h, se enfrío y el pH fue llevado a 2-3 al agregar HCI 1M. Se agregó EA y las fases fueron separadas. Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na2S04) y evaporadas al vacío para producir 720 mg de sólido blanco. LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M + H] + : 203.43.
Precursor para el Ejemplo 205: Intermediario 187.3.
Precursor para el Ejemplo 206: ácido imidazo[4,5-c]piridin-1 -il-acético.
Ver precursor para el Ejemplo 138.
Precursor para el Ejemplo 207: ácido (3-Bromo-[1,2,4]triazol-1-il)-acético: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.2, el (3-bromo-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)acetato de etilo reemplazando al intermediario 16.1. LC-MS (B): tR = 0.29 min; [M + H] + : 205.99.
Precursor para el Ejemplo 208: ácido [2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-fenil]-acético: Paso 208.1: 1 -(2-Bromofenil)piperazina (200 mg) fue disuelto en formaldehído (36.5% en agua, 0.603 mi) y la solución fue agitada a 3h a TA. Se agregó NaBH3CN (78.2 mg) y la mezcla fue agitada a TA durante la noche. Se agregó NaBH3CN (78.2 mg) nuevamente y la mezcla fue agitada a TA por 6h. Los solventes fueron removidos al vacío y el residuo fue puesto en EA, lavado con NaHC03 saturado, secado (Na2S04) y evaporado a sequedad. El residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 18 por 4CV, 18 a 100 por 10CV, 100 por 2CV, luego se lava con MeOH por 4CV) para producir 1 -(2-bromofenil)-4-met¡lpiperaz¡na (111 mg, aceite incoloro). LC-MS (B): tR = 0.57 min; [M + H] + : 255.05.
Paso 208.2: El compuesto final fue preparado en dos pasos siguiendo el método descrito en el precursor para el Ejemplo 203, la 1 -(2-bromo-fenil)-4-metil-piperazina reemplazando el 1-(2-bromofenil)-1 H-pirazol en el paso 203.1. LC-MS (B): tR = 0.72 min; [M + H] + : 235.20.
Precursor para el Ejemplo 209: ácido (5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1 - il)-acético: Paso 209.1: A una suspensión de clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina (700 mg) se le agregó DIPEA (2,5 mi) y Boc20 (0.945 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C por 2h, diluida con DCM y lavada con agua. La fase acuosa fue extraída con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado con la CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2; gradiente en %B: 15 por 3CV, 15 a 25 por 3CV, 25 por 5CV) para producir Terc-butil éster del ácido 1 ,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxílico (298 mg, sólido blanco). LC-MS (B): tR = 0.50 min; [M + H] + : 223.96.
Paso 209.2: A una solución de Terc-butil éster del ácido 1 ,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxílico (279 mg) en MeCN (10 mi) se le agregó Cs2C03 (407 mg) seguido por bromoacetato de bencilo (0.2 mi). La suspensión blanca resultante fue agitada a TA por 48h, diluida con EA y lavada con agua y salmuera. Las fases acuosas fueron extraídas con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado con CC (Biotage, SNAP 25g cartucho, DCM/MeOH 97/3 por 10CV) para producir 371 mg de aceite. El aceite fue purificado con HPLC quiral preparativo (I) para producir los dos regioisómeros, ambos como mezcla de bencilo y éster de etilo que formó durante la evaporación de las fracciones después de la purificación con HPLC: Primer compuesto que eluye: Terc-butil éster del ácido 3-benciloxicarbonilmeti 1-3,4,6, 7-tetrah id ro-imidazo[4, 5-c]piridina-5-carboxílico (131 mg, contiene 20% de éster de etilo, resina café). LC-MS (B): tR = 0.71 min; [M + H]+: 371.96. 1 H-NMR (CDCI3): 7.45-7.35 (m, 6H); 5.23 (s, 1.6H, CH2 of bencilo ester); 4.67-4.57 (m, 2H); 4.41 (s, 2H); 3.71 (s, 2H); 2.72 (s, 2H); 1.50 (s, 9H). La señal de Roesy fue vista entre el CH2 a 4.67-4.57 ppm y el CH2 a 4.41 ppm.
Segundo compuesto que eluye: Terc-butil éster del ácido 1-benciloxicarbonilmetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxílico (200 mg, contiene 65% de éster de etilo, resina café). LC-MS (B): tR = 0.71 min; [M + H]+: 371.96. 1H-NMR (CDCI3): 7.43-7.32 (m, 6H); 5.22 (s, 0.7H, CH2 de bencil éster); 4.62 (s, 0.7H); 4.58 (s, 1.3H); 4.48 (s, 2H); 3.74 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 1.49 (s, 9H). La señal de Roesy fue vista entre el CH2 a 4.62 y 4.58 ppm y el CH2 a 2.54 ppm.
Paso 209.3: El grupo protector Boc del Terc-butil éster del ácido 1-benciloxicarbonilmetil-1 ,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]-piridina-5-carboxílico fue desprendido usando un método análogo a aquel del Ejemplo 16 paso 16.4 para dar bencil éster del ácido (4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-acético. LC-MS (B): tR = 0.44 min; [M + H]+: 272.04.
Paso 209.4: A una solución de bencil éster del ácido (4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-acético (176 mg) en MeOH se le agregó formaldehído (36.5% en agua, 0.052 mi) seguido por NaBH3CN (29 mg) y AcOH (0.5 mi). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante la noche. Se agregó DCM y la mezcla fue lavada con NaHC03 saturado. La capa acuosa fue extraída con DCM, las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas a sequedad, el residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 10 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2; gradiente en %B: 25 por 3CV, 25 a 50 por 2CV, 50 por 5CV, 50 a 100 por 3CV, 100 por 2CV) para producir bencil éster del ácido (5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-acético (39 mg, aceite amarillo). LC-MS (B): tR = 0.46 min; [M + H] + : 286.16.
Paso 209.5: El compuesto final fue preparado usando un método análogo a aquel del Ejemplo 14 paso 14.2, el bencil éster del ácido (5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-acético reemplazando al intermediario 14.1 y usando EtOH en vez de MeOH/AcOH. LC-MS (B): tR = 0.13 min; [M + H] + : 196.31.
Precursor para el Ejemplo 210: ácido (5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-¡m¡dazo[4,5-c]pir¡din-3-il)-acético: Este compuesto fue preparado en tres etapas siguiendo el método descrito en el precursor para el Ejemplo 209 paso 209.3 al paso 209.5, el terc-butil éster del ácido 3-benciloxicarbonilmetil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxílico reemplazando al terc-butil éster del ácido 1-benciloxicarbonilmetil-1 ,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]pirid¡na-5-carboxílico en el paso 209.3. LC-MS (B): tR = 0.13 min; [M + H] + : 196.28.
Precursor para el Ejemplo 211: ácido (4-Dimetilaminometil-3-metil-pi razo 1-1 -i I) -acético: Paso 211.1: Una suspensión de ácido (3-metil-1 H-pirazol-1 -il)acético (200 mg) y H2S04 (0.1 mi) en EtOH (2 mi) fue agitada a 80°C por 4h. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con DCM y lavada con Na2C03 saturado, agua y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas con DCM, las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas al vacío para producir 2-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)acetato de etilo (101 mg, líquido incoloro). LC-MS (B): tR = 0.57 min; [M + H] + : 169.01.
Paso 211.2: A una solución de 2-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)acetato de etilo (94 mg) y DMF (1.5 mi) en MeCN (3 mi), se le agregó ioduro de ?,?-dimetilmetilenimino (390 mg). La mezcla de reacción fue agitada a 90°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con DCM y lavada con NaHC03 saturado y agua. Las capas acuosas fueron extraídas con DCM, las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas al vacío para producir 2-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)acetato de etilo (112 mg, aceite café). LC-MS (B): tR = 0.39 min; [M + H] + : 226.23.
Paso 211.3: El compuesto final ácido (4-dimetilaminometil-3-metil-pirazol-1 -il)-acético fue preparado usando un método análogo a aquel del Ejemplo 16 paso 16.2, el 2-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)acetato de etilo reemplazando al intermediario 16.1. LC-MS (B): tR = 0.20 min; [M + H] + : 198.31. 1H-NMR (CD3OD): 7.47 (s, 1H); 4.62 (s, 2H); 3.36 (s, 2H); 2.25 (s, 6H); 2.21 (s, 3H). Las señales de Roesy fueron vistas entre el protón a 7.47 ppm y el CH2 a 4.62ppm, el CH2 a 3.36ppm y el grupo metilo a 2.25 ppm.
Precursor para el Ejemplo 212: ácido (5-Metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acético: Paso 212.1: A una solución de 3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol (1 g) en MeCN (40 mi) se le agregó Cs2C03 (3,72 g) seguido por bromoacetato de bencilo (1.89 mi). La mezcla de reacción fue agitada a TA por 1h y evaporadas a sequedad. El residuo fue puesto en EA y lavado con agua, NH4CI saturado y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas con EA, las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSQ4), filtradas y evaporadas al vacío, el residuo fue purificado con CC (Biotage, Cartucho SNAP 100 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2; gradiente en %B: 15 por 12CV, 15 a 25 por 2CV, 25 por 3CV) para producir 2.23 g de aceite. El aceite fue purificado con HPLC quiral preparativo (II) para producir los dos regioisómeros, ambos como mezclas de éster de bencilo y etilo que se formó durante la evaporación de las fracciones después de la purificación con HPLC. El segundo compuesto que eluye también contiene al análogo del éster de metilo debido a la adición del MeOH a la fracción antes de la evaporación.
Primer compuesto que eluye: bencil éster del ácido (5-metil-[1 ,2.4]triazol-1-il)-acético (1.07g, aceite café, contiene 16% del análogo del éster de etilo). LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M + H] + : 232.16. 1H-NMR (CDCI3): 7.83 (s, 1H); 7.40-7.33 (m, 5H); 5.23 (s, 2H); 4.93 (s, 2H); 2.43 (s, 3H). La señal de Roesy fue vista entre el CH2 a 4.93 ppm y CH3 a 2.43 ppm.
Segundo compuesto que eluye: bencil éster del ácido (3-metil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acético (1.15 g, aceite amarillo, contiene 30% del éster de etilo y 20% de los análogos de éster de metilo). LC-MS (B): tR = 0.67 min; [M + H] + : 232.16. H-NMR (CDCI3): 8.05 (s, 1H); 7.40-7.30 (m, 5H); 5.23 (s, 0.95H, CH2 de éster de bencilo); 4.93-4.88 (3s, 2H); 4.27 (q, 0.58H, CH2 de éster de etilo); 3.81 (s, 0.65H, CH3 de éster de metilo); 2.42 (s, 3H). La señal de Roesy fue vista entre el CH a 8.05 ppm y el CH2 a 4.93-4.88 ppm.
Paso 212.2: El compuesto final ácido (5-metil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acético fue preparado usando un método análogo a aquel del Ejemplo 14 paso 14.2, el bencil éster del ácido (5-metil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acético reemplazando al intermediario 14.1 y usando EtOH en vez de MeOH/AcOH. LC-MS (B): tR = 0.19 min; [M + H] + : 142.24.
Precursor para el Ejemplo 213: ácido (3-Metil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acético: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 14 paso 14.2, el bencil éster del ácido (3-metil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acético (descrito en el precursor para el Ejemplo 212 paso 212.1) reemplazando al intermediario 14.1 y usando EtOH en vez de MeOH/AcOH. LC-MS (B): tR = 0.18 min; [? + ? : 142.22.
Precursor para el Ejemplo 214: bencilo 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)acetato: Paso 214.1: Una mezcla de ácido (3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)acético (600 mg), alcohol de bencilo (0.402 mi), DMAP (194 mg) y DCC (802 mg) en MeCN (40 mi) fue agitada a TA durante la noche. La suspensión fue filtrada y la solución resultante fue evaporada a sequedad. El residuo fue purificado con CC (Hept/EA 7/3) para producir bencilo 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)acetato (460 mg, sólido blanco). LC-MS (B): tR = 0.80 min; [M + H] + : 245.18.
Paso 214.2: Este compuesto se hizo reaccionar con ioduro de ?,?-dimetilmetilenimino siguiendo el método descrito en el precursor para el Ejemplo 211 paso 211.2 para producir 2-(4-((dimetilamino)metil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 - i I) acetato de bencilo. LC-MS (B): tR = 0.57 min; [M + H] + : 302.12. 1H-NMR (CD3OD): 7.35 (m, 5H); 5.20 (s, 2H); 4.94 (s, 2H); 3.28 (s, 2H); 2.21 (s, 6H); 2.20 (d, 6H).
Paso 214.3: El compuesto final fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 14 paso 14.2, el 2-(4-((dimetilamino)metil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -i I) acetato de bencilo reemplazando al intermediario 14.1 y usando EtOH en vez de MeOH/AcOH. LC-MS (B): t = 0.23 min; [M + H] + : 212.17.
Precursor para el Ejemplo 215: ácido (5-Metil-4.5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-acético: Paso 215.1: 6,7-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tere-butilo (500 mg) fue sometido a alquilacion con bromoacetato de bencilo, seguido por desprendimiento del grupo protector Boc y la metilación subsecuente de la amina libre usando un método análogo a aquel del precursor para el Ejemplo 209 paso 209.2 al paso 209.4. Sin embargo, la mezcla de los regioisómeros fue separada al final de los tres pasos (Biotage, DCM/MeOH/TEA) para producir los dos isómeros: Bencil éster del ácido (5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-acético (111 mg, aceite incoloro). LC-MS (B): tR = 0.54 min; [M + H] + : 286.16. H-NMR (CDCI3): 7.40-7.33 (m, 5H); 7.18 (s, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.89 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.86 (t, 2H, 6.0Hz); 2.76 (t, 2H, 5.5Hz); 2.49 (s, 3H). La señal de Roesy fue vista entre el CH2 a 4.89 ppm y el CH a 7.18 ppm.
Bencil éster del ácido (5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)-acético (45 mg, sólido amarillo pálido). LC-MS (B): tR = 0.54 min; [M + H] + : 286.16. 1H-NMR (CDCI3): 7.40-7.33 (m, 6H); 5.21 (s, 2H); 4.85 (s, 2H); 3.47 (s, 2H); 2.75 (t, 2H, 6.0Hz); 2.67 (t, 2H, 5.5Hz); 2.49 (s, 3H). La señal de Roesy fue vista entre el CH2 a 4.85 ppm y el CH2 a 2.67 ppm.
Paso 215.2: El compuesto final fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 14 paso 14.2, el bencil éster del ácido (5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-acético reemplazando al intermediario 14.1 y usando MeOH en vez de MeOH/AcOH. LC-MS (B): tR = 0.17 min; [M + H] + : 196.29.
Precursor para el Ejemplo 216: ácido (5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1 - il)-acético: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 14 paso 14.2, el bencil éster del ácido (5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1 - i I) -acético (descrito en el precursor para el Ejemplo 215) reemplazando al intermediario 14.1 y usando MeOH en vez de MeOH/AcOH. LC-MS (B): tR = 0.16 min; [M + H] + : 196.27.
Precursor para el Ejemplo 217: ácido (1 ,4,6,7-Tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-acético: Paso 217.1: El grupo protector Boc del 6.7-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tere-butilo fue desprendido usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.4 para dar 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-plrazolo[4,3-c]piridina. LC-MS (B): tR = 0.15 min; [M + H] + : 124.12.
Paso 217.2: A una solución de 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-cjpiridina (300 mg) en MeCN (10 mi) se le agregó Cs2C03 (1.49 g) seguido por bromoacetato de bencilo (0.253 mi). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante la noche y evaporada a sequedad. El residuo fue puesto en EA y lavado con agua y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas con EA, las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas al vacío. El residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 10 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2; gradiente en %B: 15 por 7CV, 15 a 25 por 3CV, 25 por 5CV) para producir bencil éster del ácido (1 ,4,6,7-Tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-acético (218 mg, aceite amarillo pálido). LC-MS (B): tR = 0.50 min; [M + H] + : 272.12. H-NMR (CDCI3): 7.40-7.33 (m, 5H); 7.30 (s, 1H); 5.21 (s, 2H); 3.73 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.50 (s, 1H); 2.98 (t, 2H, 6.0Hz); 2.85 (t, 2H, 5.8Hz).
Paso 217.3: El compuesto final fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 14 paso 14.2, el bencil éster del ácido (1 ,4,6,7-Tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-acético reemplazando al intermediario 14.1 y usando EtOH en vez de MeOH/AcOH. LC-MS (B): tR = 0.15 min; [M + H]+: 182.30.
Precursor para el Ejemplo 218: ácido (3-Dimetilaminometil- 5-metil-[ ,2,4]tr¡azol-1 -il)-acét¡co: Paso 218.1: A una suspensión de clorhidrato de acetimidato de etilo (492 mg) en MeCN (10 mi) se le agregó Amberlyst A21 (1.12 g). La suspensión fue agitada a TA por 15 min, filtrada y se agregó terc-butil(2-hidrazino-2-oxoetil)metilcarbamato (0.761 ml) al filtrado. La mezcla de reacción fue agitada a 50°C por 92h y a 100°C por 8h y fue evaporada a sequedad. El residuo fue purificado con CC (sílica gel, EA/MeOH 1/0 a 9/1) para producir Terc-butil éster del ácido metil-(5-metil-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-carbámico (520 mg, aceite amarillo). LC-MS (B): tR = 0.54 min; [M + H] + : 227.08.
Paso 218.2: A una solución de Terc-butil éster del ácido metil-(5-metil-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-carbámico (470 mg) en MeCN (20 ml) se le agregó Cs2C03 (677 mg) seguido por bromoacetato de bencilo (0.343 ml). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante la noche y evaporada a sequedad. El residuo fue puesto en DCM y lavado con agua. Las capas acuosas fueron extraídas con DCM, las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04), filtradas y evaporadas al vacío. El residuo fue purificado con CC (sílica gel, Hept/EA 1/1 luego DCM/MeOH 9/1) para producir 2-(3-(((terc-bu toxica rbonil)(met il)amino)metil)-5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il)acetato de bencilo (290 mg, aceite amarillo). LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M + H] + : 375.14. 1H-NMR (CD3OD): 7.39-7.35 (m, 5H); 5.24 (s, 2H); 5.09 (s, 2H); 4.43 (m, 2H); 2.89 (m, 3H); 2.41 (s, 3H); 1.44 (d, 9H). La señal de Roesy fue vista entre el CH2 a 5.09 ppm y CH3 a 2.41 ppm.
Paso 218.3: El grupo protector Boc de 2-(3-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)-5-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)acetato de bencilo fue desprendido usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.4 para dar bencil éster del ácido (5-metil-3-metilaminometil-[1 ,2,4]triazol-1-il)-acético. LC-MS (B): tR = 0.53 min; [M + H] + : 275.08.
Paso 218.4: Una solución de bencil éster del ácido 5-metil-3-metilaminometil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acético (250 mg) y formaldehído (36.5% en agua, 27.4 mg) en DCM (8 mi) fue agitada a TA durante la noche. Se agregó NaBH(OAc)3 (272 mg) y la mezcla de reacción fue agitada a TA por 1h, diluida con DCM y lavada con agua. La fase acuosa fue extraída con DCM y evaporada al vacío para producir bencil éster del ácido (3-dimetilaminometil-5-metil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acético (150 mg, aceite incoloro). LC-MS (B): tR = 0.54 min; [M + H] + : 289.11.
Paso 218.5: El compuesto final fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 14 paso 14.2, el bencil éster del ácido (3-dimetilaminometil-5-metil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acético reemplazando al intermediario 14.1 y usando EtOH en vez de MeOH/AcOH. LC-MS (B): tR = 0.15 min; [M + H]+: 199.16.
Los datos del LC-MS del Ejemplo 190 al Ejemplo 218 están listados en la tabla a continuación. Las condiciones de LC-MS usadas fueron LC-MS (G).
Ejemplo 219: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluoromet¡l-t¡azol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(4,6-dimet¡l-piridin-2-il)-etanona: 219.1. Ácido 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)acético: A una solución de diisopropilamida de litio (2M en THF/Hept/etilbenceno, 5 mi) se agregó una solución de 2,4,6-colidina (1.26 mi) en THF (5 mi). La mezcla de reacción fge agitada a TA por 4h y se agregó gota a gota a una solución de dietilcarbonato (1.38 mi) en THF (5 mi) durante 15 min. La mezcla resultante fue agitada a TA por 20h. Se agregó una solución de LiOH (1M en agua, 28 mi), la mezcla fue agitada a TA por 2h y se filtró. El filtrado fue evaporado al vacío, el residuo fue purificado con LC-MS preparativo (X) para producir 30 mg de aceite amarillo como mezcla de dos regioisómeros. LC-MS (E): tR = 0.17 min; [M + H] + : 165.97. 219.2. 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-etanona: A una mezcla de intermediario 219.1 (30 mg) y el intermediario 51.2 (80 mg) en DMF (3.1 mi) se le agregó HATU (76 mg) y DIPEA (0.128 mi). La mezcla de reacción fue agitada a TA por 20h y se agregó PL-HC03 (1.87 mmol/g, 200 mg). Después de agitar por 1h, la mezcla fue filtrada, la resina fue lavada con DCM y el filtrado fue evaporado al vacío. El residuo fue purificado con LC-MS preparativo (III) para producir 5 mg de aceite amarillo pálido. LC-MS (G): tR = 0.68 min; [M + H] + : 515.3. 1H-NMR (CDCI3): 10.1 (s, NH); 7.75 (d, 1H, 7.0Hz); 7.51 (d, 1H, 6.8Hz); 7.30 (m, 2H); 6.91 (s, 2H); 5.04 (s, 0.5H); 4.68 (d, 0.5H); 4.24-3.69 (m, 5.5H); 3.49 (m, 0.5H); 3.06 (d, 0.5H); 2.93-2.82 (m, 1H); 2.69 (m, 0.5H); 2.54 (s, 6H); 1.66 (d, 1.5H); 1.56 (d, 1.5H).
Ejemplo 220: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoim idazol-2-i l)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-etanona: Este compuesto fue obtenido como segundo regioisómero después de la purificación con LC-MS preparativo descrito en el Ejemplo 219 paso 219.2 (4 mg, aceite amarillo pálido). LC-MS (G): tR = 0.67 min; [M + H]+: 515.3. 1 H-NMR (CDCI3): 10.0 (s, NH); 7.75 (m, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.03 (m, 1H); 6.89 (s, 1H); 5.01 (s, 0.5H); 4.66 (m, 1H); 4.15 (m, 0.5H); 4.04-3.75 (m, 4.5H); 3.46 (m, 0.5H); 2.98 (m, 0.5H); 2.89-2.79 (m, 1H); 2.72 (m, 0.5H); 2.49 (d, 3H); 2.31 (s, 3H); 1.57 (m, 3H).
Ejemplo 221: 1 -{( R)-4-[4-(1 H -Benzoi m idazol-2-i I )-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-pi erazin-1 -il)-2-(4-piperidin-4-il-pirazol-1 -il)-etanona: 221.1. Terc-butil éster del ácido 4-(1 -carboximetil-1 H-pirazol-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico: Una mezcla de ácido 2-(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)acético (867 mg). 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5.6-dihidro-piridina-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo (1.2 g) y Pd(PPh3)4 (232 mg) en dioxano (15 mi) y K2C03 saturado (7.5 mi) fue calentado a 100°C durante la noche. Después de enfriar, se agregó EA y la mezcla fue lavada con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas fueron acidificadas a pH = 2 con NaHS04 y extraídas con EA. Las capas orgánicas de la segunda extracción fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas al vacío para producir 1.05g de resina café que fue usada sin purificación. LC-MS (B): tR = 0.72 min; [M + H] + : 308.26. 221.2. Ácido 2-(4-(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)acético: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 14 paso 14.2, el intermediario 221.1 reemplazando al intermediario 14.1 y usando EtOH en vez de MeOH/AcOH. LC-MS (B): tR = 0.72 min; [M + H] + : 310.10. 221.3. Terc-butil éster del ácido 4-[1 - (2-{(R)-4-[4-(1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-1 H-pirazol-4-il]-piperidin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 51.2 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 221.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M + H] + : 658.99. 221.4. 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-p¡perazin-1-il}-2-(4-piperidin-4-il-pirazol-1-il)-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 113 paso 113.4, el intermediario 221.3 reemplazando al intermediario 113.3. LC-MS (G): tR = 0.64 min; [M + H]+: 559.4.
Ejemplo 222: 1 -{( R)-4-[4-( 1 H-Benzoi m idazol-2-i l)-2-trif luorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -i l}-2-[4-( 1 -metí I -piperidin-4-il)-pirazol-1 -il]-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Precursor para el Ejemplo 209 paso 209.4, el Ejemplo 221 reemplazando al bencil éster del ácido (4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-acético . LC-MS (G): tR = 0.64 min; [M + H] + : 573.5.
Ejemplo 223: -{( R)-4-[4-(1 H-Benzoi m idazol-2-il)-2-dimetilaminometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -i I > - 2 -imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 223.1. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(2-dimetilaminometil-4-metoxicarbonil-tiazol-5-il)-2-me ti l-pipe ra zin-1-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Precursor para el Ejemplo 211 paso 211.2, el intermediario 16.1 reemplazando al éster de etilo del ácido (3-metil-pirazol-1 -il)-acético. La purificación con CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2; gradiente en %B: 0 por 2CV, 0 a 10 por 5CV, 10 por 3CV, 10 a 20 por 5CV, 20 por 3CV, 20 a 30 por 5CV, 30 por 3CV) fue, sin embargo, realizada. LC-MS (C): tR = 0.58 min; [M + H] + : 399.41. 223.2. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(4-carboxi-2-dimetilaminometil-tiazol-5-il)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: A una solución de intermediario 223.1 (200 mg) en MeOH/EtOH (0.7 ml/1 mi) se le agregó una solución de LiOH (monohidrato, 23.2 mg) en agua (0.3 mi). La mezcla de reacción fue agitada a TA por 19h y evaporada al vacío para producir 220 mg de sólido beige que fue usado sin purificación adicional. LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M + H] + : 385.05. 223.3. Terc-butil éster del ácido (R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-dimetilaminometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.3, el intermediario 223.2 reemplazando al intermediario 16.2. LC-MS (C): tR = 0.54 min; [M + H] + : 457.57. 223.4. [4-(1 H -Benzoi m¡dazol-2-il )-5-((R)-3-met i l-pipe razin-1 -il)-tiazol-2-ilmetil]-dimetil-amina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.4, el intermediario 223.3 reemplazando al intermediario 16.3. LC-MS (C): tR = 0.27 min; [M + H] + : 357.40. 223.5. 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-dimetilaminometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 223.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (G): tR = 0.47 min; [M + H] + : 516.3.
Ejemplo 224: ácido 3-{4-( 1 H-Benzoimidazol-2-il)-5-[(R)-3- metil-4-(2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-acetil)-piperazin-1 -il]-tiazol-2-il}-propionico: 224.1. Terc-butil éster del ácido (R)-4-[4-(2-amino-fenilcarbamoil)-2-bromo-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 80.1 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético y la o-fenilendiamina reemplazando al intermediario 1.4. LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M + H] + : 496.43. 224.2. Terc-butil éster del ácido (R)-4-[4-(2-Amino-fenilcarbamoil)-2-((E)-2-carboxi-vinil)-tiazol-5-il]-2-metil-p i pe razin-1 -carboxílico: Una mezcla de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de (E)-etilo (1.81 g), Pd(PPh3)2CI2 (551 mg), el intermediario 224.1 (3,9 g) en DMF (70 mi) y Na2C03 1 M (39.3 mi) fue agitada a 100°C bajo argón por 24h. Se permitió que la mezcla de reacción fuera enfriada, diluida con EA y lavada con ácido cítrico (10%), agua y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 filtradas y evaporadas a sequedad para producir 6.33 g de aceite café. La CC (Biotage, Cartucho SNAP 100 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2; gradiente en %B: 5 por 4CV, 5 a 15 por 4CV, 15 por 5CV; la segunda CC: cartucho SNAP 50 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2; gradiente en %B: 5 por 5CV, 5 a 15 por 10CV, 15 por 5CV) produjo 702 mg de resina café. LC- S (B): tR = 0.78 min; [M + H] + : 488.54. 224.3. Terc-butil éster del ácido (R)-4-[4-(2-Amino-fenilcarbamoil)-2-(2-carboxi-etil)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 14 paso 14.2, el intermediario 224.2 reemplazando al intermediario 14.1 y usando EtOH en vez de MeOH/AcOH. LC-MS (B): tR = 0.76 min; [M + H] + : 490.56. 224.4. Ácido 3-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-5-((R)-3-metil-piperazin-1 - il)-tiazol-2-il]-propionico: Una solución de intermediario 224.3 (182 mg) en AcOH (2 mi) fue calentada a 90°C por 17h y evaporada a sequedad. El residuo fue puesto en HCI (4M en dioxano, 2 mi) y agua (1 mi) y agitado a TA por 1.5 h. La mezcla fue evaporada al vacío para producir 157 mg de espuma café. LC-MS (B): tR = 0.46 min; [M + H] + : 372.30. 224.5. Ácido 3-{4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-5-[(R)-3-metil-4-(2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-acetil)-piperazin-1 - il]-tiazol-2-il}-propionico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 219 paso 219.2, el intermediario 224.4 reemplazando al intermediario 51.2 y el ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -il)acético reemplazando al intermediario 219.1. Sin embargo, no se realizó ningún trabajo con PL-HC03. LC-MS (G): tR = 0.65 min; [M + H] + : 530.4.
Ejemplo 225: 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoim idazol-2-il)-2-hidroximetil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 225.1. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(2-hidroximetil-4-metoxicarbonil-tiazol-5-il)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: Una solución de intermediario 16.2 (150 mg) en THF (2 mi) bajo argón fue enfriada a -78°C y se agregó diisopropilamina de litio (2M en THF/Hept/etilbenceno, 0.23 mi), seguido por DMF (0.068 mi) 3 min después. La mezcla de reacción resultante fue agitada a -78°C por 1h y se agregó en porciones NaBH4 (33.2 mg). La agitación se continuó a -78°C por 1.5 h. Se agregó ácido cítrico (10%), se permitió que la mezcla se entibiara a TA y se extrajo con EA. Las capas orgánicas fueron lavadas con ácido cítrico y salmuera, secadas (MgS04), filtradas y evaporadas al vacío. La CC (Biotage, cartucho SNAP 10 g, Solvente A: DCM; Solvente B: MeOH; gradiente en %B: 1 por 5CV, 1 a 3 por 3CV, 3 por 5CV) para producir 120 mg de sólido amarillo (contiene 65% de material de partida) usado sin purificación adicional. LC-MS (B): tR = 0.76 min; [M + H] + : 372.31. 225.2. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(4-carboxi-2-hidroximetil-tiazol-5-il)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.2, el intermediario 225.1 reemplazando al intermediario 1.1 y usando MeOH en vez de EtOH y NaOH 1M en vez de NaOH 2M. No se realizó purificación y la pureza del compuesto es, por lo tanto, 35%. LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M + H] + : 358.34. 225.3. Terc-butil éster del ácido (R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-hidrox¡metil-tiazol-5-il]-2 -me ti l-pipe razin-1-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.3, el intermediario 225.2 reemplazando al intermediario 16.2. LC-MS (B): tR = 0.69 min; [M + H]+: 430.49. 225.4. 4-(1 H -Benzoi midazol-2-il)-5-((R)-3-meti l-pipe razin-1 -il)-tiazol-2-il]-metanol: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.4, el intermediario 225.3 reemplazando al intermediario 16.3. LC-MS (B): tR = 0.41 min; [M + H] + : 330.45. 225.5. 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-hidroximet¡l-tiazol-5-il]-2-metil-pipe razin-1 - il}-2-imidazo [4,5- bjpiri din - 3 - í I -etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 225.4 reemplazando al intermediario 1.4 y el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1-il-acético. LC-MS (G): tR = 0.51 min; [M + H] + : 489.3.
Ejemplo 226: 1 -{4-[4-( 1 H-Benzoi m idazol -2-il)-2-trif I uo rom etil -tiazol -5 -i I] -pipe razin-1 -il}-2-imidazo [4, 5- b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado en cinco pasos siguiendo el método descrito en el Ejemplo 51, el intermediario 38.1 reemplazando al intermediario 50.1 en el paso 51.1. LC-MS (G): tR = 0.66 min; [M + H]+: 513.2.
Ejemplo 227: 1 -{(R)-4-[4-( 1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-dimetilaminometil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-etanona: 227.1. Ácido 2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.2, el 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo reemplazando al intermediario 16.1. Durante el trabajo, el pH de la fase acuosa fue llevado a pH = 2 antes de la extracción. LC-MS (B): tR = 0.66 min. H-NMR (CD3OD): 8.71 (s, 1H). 227.2. Ácido 5-bromo-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico: A una solución de intermediario 227.1 (3.2 g) en THF anhidro (60 mi) bajo argón enfriada a -78°C, se le agregó butil litio (1.6 M en hexano, 21.3 mi) gota a gota durante 15 min de modo que la temperatura interna no aumentara sobre -60°C. Una solución de bromo (0.92 mi) en ciclohexano (8 mi) fue luego agregada gota a gota para mantener la temperatura interna a menos de -60°C. La mezcla resultante fue agitada a -78°C por 2h y detenida cuidadosamente por la adición de agua (50 mi). Se agregó ácido cítrico (10%) hasta pH = 2 y la mezcla fue extraída con EA. Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, secadas (MgS04), filtradas y evaporadas al vacío para producir 4.15 g de sólido café, usado sin purificación adicional. LC-MS (B): tR= 0.67 min. F-NMR (CD3OD): -63.57ppm (s). 227.3. (2-amino-fenil)-amida del ácido 5-Bromo-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 227.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético y la o-fenilendiamina reemplazando al intermediario 1.4. LC-MS (B): tR = 0.80 min; [M + H] + : 365.82. 227.4. Ester de 1 -tere-butilo del éster de 4-bencilo del ácido (S)-2-hidroximetil-piperazin-1 ,4-dicarboxílico: A una solución de (S)-1 -Boc-2-hidroximetil-piperazina (500 mg) en DCM (15 mi) se le agregó NaHC03 (369 mg), agua (3 mi) y cloroformato de bencilo (0.464 mi) a TA. La emulsión resultante fue agitada vigorosamente a TA durante la noche. La mezcla fue diluida con agua y extraída con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas al vacío. El residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 50 por 6CV, 50 a 70 por 3CV, 70 por 2CV) para producir 714 mg de aceite incoloro. LC-MS (B): tR = 0.82 min; [M + H] + : 350.94. 227.5. Éster de 1 -tere-butilo del éster de 4-bencilo del ácido (S )-2-form i l-pi pe razin-1 ,4-dicarboxílico: A una solución de intermediario 227.4 (697 mg) y DIPEA (1.02 mi) en DCM (35 mi) bajo argón se le agregó gota a gota una solución de complejo piridina-trióxido de azufre (711 mg) en DMSO (2,82 mi). La mezcla resultante fue agitada a TA por 67 h, diluida con DCM y lavada con agua. Las capas acuosas fueron extraídas con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas al vacío para producir 772 mg de aceite amarillo, usado sin purificación adicional. LC-MS (B): tR = 0.90 min; [M + H] + : 349.13. 227.6. Éster de 1 -tere-butilo del éster de 4-bencilo del ácido (R)-2-dimetilaminometil-piperazin-1,4-dicarboxílico: Una solución de intermediario 227.5 (761 mg), dimetilamina (2M en THF, 2.19 mi) y AcOH (0.125 mi) en DCM (16 mi) fue agitada durante la noche a TA. Se agregó NaBH(OAc)3 (653 mg), la mezcla resultante fue agitada a TA por 20h, diluida con DCM y lavada con agua. Las capas acuosas fueron extraídas con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas al vacío. El residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2 + 0.1% TEA; gradiente en %B: 5 por 7CV, 5 a 25 por 2CV, 25 por 3CV) para producir 607 mg de aceite amarillo. LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M + H] + : 378.56. 227.7. Terc-butil éster del ácido (S)-2-dimetilaminometil-piperazin-1 -carboxílico: A un matraz conteniendo intermediario 227.6 (592 mg) bajo argón se le agregó Pd/C (10%, 332 mg) seguido por DIPEA (0.268 mi) y EtOH (7 mi). El matraz fue purgado con argón tres veces, luego purgado con hidrógeno dos veces. La mezcla de reacción fue agitada a TA bajo hidrógeno por 5h, filtrada sobre celite y el celite fue lavado con MeOH. El filtrado fue evaporado y secado al vacío para producir 333 mg de aceite incoloro que fue usado sin purificación. LC-MS (B): tR = 0.27 min; [M + H] + : 244.22. 227.8. Terc-butil éster del ácido (R)-4-[4-(2-amino-fenil-carbamoil)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-dimet¡laminomet¡l-piperazin-1 -carboxílico: Una solución de intermediario 227.3 (489 mg), el intermediario 227.7 (325 mg) y DIPEA (0.343 mi) en MeCN (10 mi) fue calentada a 80°C por 5 días. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con EA y lavada con agua y salmuera. Las fases acuosas fueron extraídas con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y evaporadas al vacío, el crudo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2; gradiente en %B: 5 por 3CV, 5 a 15 por 1CV, 15 por 5CV, 15 a 25 por 2CV, 25 por 5CV, 25 a 50 por 3CV, 50 por 2CV) para producir 382 mg de espuma amarillo oscuro. LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M + H]*: 528.84. 227.9. Terc-butil éster del ácido (R)-4-[4-(1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-dimetilaminometil-piperazin-1 -carboxílico: Una solución de intermediario 227.8 (362 mg) en AcOH (4 mi) fue agitada a 90°C por 2.5h. La mezcla fue evaporada a sequedad y el residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 10 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2; gradiente en %B: 25 por 8CV, 25 a 50 por 3CV, 50 por 3CV) para producir 270 mg de sólido amarillo. LC-MS (B): tR = 0.74 min; [M + H] + : 510.96. 227.10. {(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-2-ilmetil}-dimetil-amina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.4, el intermediario 227.9 reemplazando al intermediario 16.3. LC-MS (B): tR = 0.52 min; [M + H] + : 411.01. 227.11. 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-dimetilaminometil-piperazin-1 -il}-2-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 227.10 reemplazando al intermediario 1.4 y el ácido (3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acético reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (G): tR = 0.64 min; [M + H] + : 548.4.
Ejemplo 228: 1 -{( R)-4-[4-(1 H-Benzoim idazol-2-i l)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-dimetilaminometil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 227 paso 227.10, el intermediario 14.2 reemplazando al ácido (3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acético. LC-MS (G): tR = 0.67 min; [M + H] + : 570.3.
Ejemplo 229: 1 -{( R)-4-[4-( 1 H-Benzoimidazol-2-i l)-tiazol -5-il]-2-dimetilaminometil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona: 229.1. Terc-butil éster del ácido (S)-2-hidroximetil-4-(4-metoxicarbonil-tiazol-5-il)-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.1, la (S)-1 -Boc-2-hidroximetil-piperazina reemplazando a la 1 -Boc-piperazina. LC-MS (B): tR = 0.71 min; [M + H] + : 358.16. 229.2. Terc-butil éster del ácido (S)-2-formil-4-(4-me toxica rbon i l-tiazol-5-il)-p i pe razin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 227 paso 227.5, el intermediario 229.1 reemplazando al intermediario 227.4. LC-MS (B): tR = 0.78 min; [M + H] + : 356.09. 229.3. Terc-butil éster del ácido (R)-2-dimetilaminometil-4-(4-metoxicarbon i l-tiazol-5- i l)-p i pe razin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 227 paso 227.6, el intermediario 229.2 reemplazando al intermediario 227.5. LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M + H] + : 385.04. 229.4. {(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-2-ilmetil}-dimetil-amina: Este compuesto fue preparado en tres etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16 pasos 16.2 a 16.4, el intermediario 229.3 reemplazando al intermediario 16.1 y usando MeOH en vez de EtOH en el paso 16.2. LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M + H] + : 378.56. 229.5. 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-dimetilaminometil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]pirid¡n-3-M-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 229.4 reemplazando al intermediario 1.4, el intermediario 14.2 reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético y usando D F en vez de DCM. LC-MS (G): tR = 0.45 min; [M + H] + : 502.4.
Ejemplo 230: 2-(3,5-Dimet¡ l-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-1 -{(R)-4-[4-(4-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trif luorometil-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 -il}-etanona: 230.1. Metil éster del ácido 5-bromo-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del precursor para el Ejemplo 211 paso 211.1, el intermediario 227.2 reemplazando al ácido (3-metil-1 H-pirazol-1 -il)acético, usando MeOH en vez de EtOH y calentando a 70°C LC-MS (B): tR = 0.83 min. F-NMR (CD3OD): -63.59ppm (s). 230.2. Terc-butil éster del ácido (R)-4-(4-metoxicarbonil-2-trifluorometil-tiazol-5-il)-2-metil-piperazin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 227 paso 227.8, el intermediario 230.1 reemplazando al intermediario 227.3 y la (R)-1 -N-Boc-2-metilpiperazina reemplazando al intermediario 227.7. LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M + H] + : 409.90. 230.3. Metil éster del ácido 5-((R)-3-metil-piperazin-1 -il)-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.4, el intermediario 230.2 reemplazando al intermediario 16.3. LC-MS (B): tR = 0.52 min; [M + H] + : 309.97. 230.4. Metil éster del ácido 5-{(R)-4-[2-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acetil]-3-metil-piperazin-1 -il}-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.5, el intermediario 230.3 reemplazando al intermediario 1.4 y el ácido (3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acético reemplazando al ácido benzoimidazol-1 -il-acético. LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M + H] + : 446.92. 230.5. Ácido 5-{(R)-4-[2-(3,5-dimetil-[ ,2,4]triazol-1-il)-acetil]-3-metil-piperazin-1 - il}-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.2, el intermediario 230.4 reemplazando al intermediario 1.1, usando MeOH en vez de EtOH y NaOH 1M en vez de NaOH 2M. Adicionalmente, el trabajo fue realizado usando ácido cítrico (10%) en vez de HCI 2M. LC-MS (B): tR = 0.60 min; [M + H] + : 433.00. 230.6. (2-Amino-3-fluoro-fenil)-amida del ácido 5-{(R)-4-[2- (3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acetil]-3-metil-piperazin-1 -il}-2-trifluorometil-tiazol-4-carboxílico: A una mezcla del intermediario 230.5 (50 mg) y 3-fluorobenceno-1 ,2-diamina (15 mg) en DMF (0.65 ml) se le agregó HATU (52.8 mg) y DIPEA (0.061 ml). La mezcla de reacción fue agitada a TA por 4h, diluida con DCM y lavada con NaHC03. La fase orgánica fue evaporada al vacío. El residuo fue purificado con LC-MS preparativo (VI) para producir 30 mg de sólido beige como una mezcla de dos regioisómeros. LC-MS (B): tR = 0.75 min y 0.77 min; [M + H] + : 541.07. 230.7. 2-(3,5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-1 -{(R)-4-[4-(4-fluoro-1 H -benzoi midazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5- i l]-2-metil- iperazin-1 - il}-etanona: Una solución de intermediario 230.6 (30 mg) en HCI (2M, 1.5 ml) fue agitada a 95°C por 2h y evaporada al vacío. El residuo fue purificado con LC-MS preparativo (V) para producir 25 mg de sólido beige. LC-MS (G): tR = 0.88 min; [M + H] + : 523.3.
Ejemplo 231: 1 -{(R)-4-[4-(4,5-Dif luoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1 -il)-etanona: Este compuesto fue preparado en dos pasos siguiendo el método descrito en el Ejemplo 230 pasos 230.6 y 230.7, el 1,2-diamino-3,4-difluorobenceno reemplazando a la 3-fluorobenceno-1,2-diamina en el paso 230.6. LC-MS (G): tR = 0.93 min; [M + H]+: 541.3.
Ejemplo 232: 2-(3,5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[2-trif luorometil-4-(4-trif luorometil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona: Este compuesto fue preparado en dos pasos siguiendo el método descrito en el Ejemplo 230 pasos 230.6 y 230.7, el 2,3-diaminobenzotrifluoruro reemplazando a la 3-fluorobenceno-1 ,2-diamina en el paso 230.6. LC-MS (G): tR = 1.00 min; [M + H]+: 573.3.
Ejemplo 233: 2-(3,5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-1 -{(R)-2-metil-4-[4-(6-morfolin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona: 233.1. 5-Morfolin-4-il-2-nitro-fen i lamina: A una solución de morfolina (0.88 mi) y 5-cloro-2-nitroanilina (1.76 g) en DMF (50 mi), se le agregó TEA (2,78 mi). La mezcla fue agitada a 120°C durante la noche, enfriada y el solvente fue removido al vacío. El residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 50 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 10 por 3CV, 10 a 30 por 6CV, 30 por 2CV, 30 a 50 por 4CV, 50 por 6CV) para producir 380 mg de polvo amarillo. LC-MS (B): tR = 0.69 min; [M + H] + : 224.15. 233.2.4-Morfolin-4-il-benceno-1 ,2-diamina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 14 paso 14.2, el intermediario 233.1 reemplazando al intermediario 14.2, y usando EtOH en vez de MeOH/AcOH. LC-MS (B): tR = 0.68 min. 1H-NMR (CDCI3): 6.67 (d, 1H, 8.3Hz); 6.38 (d, 1H, 2.5Hz); 6.33 (dd, 1H, 2.2Hz y 8.3Hz); 3.86 (m, 4H); 3.04 (m, 4H). 233.3. 2-(3,5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -M)-1 -{(R)-2-metil-4-[4-(6-morfolin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 181 paso 181.5, el intermediario 233.2 reemplazando al intermediario 181.4, el intermediario 230.5 reemplazando al intermediario 179.2. LC-MS (G): tR = 0.65 min; [M + H] + : 590.4.
Ejemplo 234: 2-(3,5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -{(RJ^-metil^-^-íe-II ,2,4]triazol-1 H-benzoimidazol-2-?)-^^ trif luorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona: 234.1. N-(2-Nitro-4-[1 ,2,4]triazol-1-il-fenil)-acetamida: Se agregó 1 -(4'-Aminofenil)-1 ,2,4-triazol (500 mg) a anhídrido acético (2.3 mi) durante 10 min y la mezcla fue enfriada a 10°C. Se agregó lentamente HN03 (65% en agua, 0.65 mi) para mantener la temperatura de la mezcla de reacción bajo 15°C. Luego de terminar la adición, se permitió que la mezcla de reacción se entibiara a TA durante 1h, fue detenida con agua helada y agitada por 10 min. La mezcla resultante fue basificada con NH4OH ac. (25%) a pH = 12 y extraída con DCM. Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue evaporada al vacío. El residuo fue puesto en H2S04 (2 mi), la solución resultante fue enfriada a 0°C y se agregó HN03 ((65% en agua, 0.3 mi). La mezcla fue agitada a 0°C por 30 min y vertida sobre hielo.
Después de 10 min de agitación, se agregó NH4OH ac. (25%) hasta pH = 2 y se extrajo la mezcla con DCM. La capa orgánica fue evaporada al vacío para producir 130 mg de sólido naranja. LC-MS (B): tR = 0.61 min; [M + H] + : 248.09. 234.2. 2-Nitro-4-[1 ,2,4]triazol-1 - i l-fe ni lamina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 181 paso 181.3, el intermediario 234.1 reemplazando al intermediario 181.2. LC-MS (B): tR = 0.62 min; [M + H] + : 206.07. 234.3.4-[1 ,2 ,4]triazol-1 - i l-benceno- 1 ,2-diamina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 165 paso 165.2, el intermediario 234.2 reemplazando al intermediario 165.1 y usando EtOH en vez de EtOH/agua. LC-MS (B): tR = 0.35 min; [M + H] + : 176.27. 234.4. 2-(3,5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-metil-4-[4-(6-[1 ,2,4]triazol-1-H-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-\\azo\-5-il]-piperaz¡n-1 -H}-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 181 paso 181.5, el intermediario 234.3 reemplazando al intermediario 181.4, el intermediario 230.5 reemplazando al intermediario 179.2 y usando DMF en vez de DCM. LC-MS (G): tR = 0.73 min; [M + H] + : 572.3.
Ejemplo 235: 1 -[2-(5-{(R)-4-[2-(3,5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acetil]-3-metil-piperazin-1 -il}-2-trifluorometil-tiazol-4-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-pirrolidin-2-ona: 235.1. 1 -(4-Amino-3-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 102 paso 102.1, la 1 -(4-aminofenil)-2-pirrolldona reemplazando a la 4-(2-metoxietoxi)anilina. LC-MS (B): tR = 0.56 min; [M + H] + : 222.13. 235.2. 1 -(3,4-Diamino-fenil)-pirrolidin-2-ona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 165 paso 165.2, el intermediario 235.1 reemplazando al intermediario 165.1 y usando EtOH en vez de EtOH/agua. LC-MS (B): tR = 0.25 min; [M + H] + : 192.17. 235.3. 1-[2-(5-{(R)-4-[2-(3,5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1-il)-acetil]-3-metil-piperazin-1 -il}-2-trifluorometil-tiazol-4-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-pirrolidin-2-ona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 181 paso 181.5, el intermediario 235.2 reemplazando al intermediario 181.4, el intermediario 230.5 reemplazando al intermediario 179.2 y usando DMF en vez de DCM. LC-MS (G): tR = 0.68 min; [M + H] + : 588.4.
Ejemplo 236: 2-(3,5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-1 -((R)-2-metil-4-{4-[6-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-2-¡l]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-etanona: 236.1. N-[4-(5-Metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-2-nitro-fenil]-acetamida: Se agregó 4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)anilina (500 mg) a anhídrido acético (2,1 mi) durante 10 min y la mezcla fue enfriada a 10°C. Se agregó lentamente HN03 (65% en agua, 0.59 mi) para mantener la temperatura de la mezcla de reacción debajo de 15°C. Luego de terminar la adición, se permitió que la mezcla de reacción se entibiara a TA durante 1h, fue detenida con agua helada y agitada por 10 min. La mezcla resultante fue basificada con NH4OH ac. (25%) a pH = 12 y extraída con DCM. Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue evaporada al vacío. LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M]+: 262.05. 236.2.4-(5-Metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-2-nitro-fenilamina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 181 paso 181.3, el intermediario 236.1 reemplazando al intermediario 181.2. LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M + H] + : 220.03. 236.3.4-(5-Metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-benceno-1 ,2-diamina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 165 paso 165.2, el intermediario 236.2 reemplazando al intermediario 165.1 y usando EtOH en vez de EtOH/agua. LC-MS (B): tR = 0.44 min; [M + H] + : 191.15. 236.4. 2-(3,5-D¡metil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-1 -((R)-2-metil-4-{4-[6-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 181 paso 181.5, el intermediario 236.3 reemplazando al intermediario 181.4, el intermediario 230.5 reemplazando al intermediario 179.2 y usando DMF en vez de DCM. LC-MS (G): tR = 0.84 min; [M + H] + : 587.3.
Ejemplo 237: 2-(3,5-D¡met¡l-[1 ,2,4]triazol-1 -((R)-2- met¡l-4-{4-[6-(1 -metil-piperidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trif luorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-etanona: 237.1.4-(1 -Metí l-pipe rid¡n-4-il)-be ncen o- 1 ,2-d ¡amina: Este compuesto fue preparado en tres etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 236 pasos 236.1 a 236.3, la 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina reemplazando a la 4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)anilina en el paso 236.1. LC-MS (B): tR = 0.17 min; [M + H] + : 206.10. 237.2. 2-(3,5-Dimetil-[1 ,2 ,4]triazol-1 -il)-1 -((R)-2-metil-4-{4-[6 -(1-met ¡l-pipe ri din -4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 181 paso 181.5, el intermediario 237.1 reemplazando al intermediario 181.4, el intermediario 230.5 reemplazando al intermediario 179.2 y usando DMF en vez de DCM. LC-MS (G): tR = 0.58 min; [M + H] + : 602.5.
Ejemplo 238: 2-( 3 , 5-Di metil-[1 , 2,4]triazol-1 -i l)-1 -(( R)-2-metil-4-{4-[6-(tetrahidro-piran-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-etanona: 238.1. 2-Nitro-4-(tetrahidro-piran-4-il)-fenilamina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 102 paso 102.1, la 4-(tetrahidropiran-4-il)fenilamina reemplazando a la 4-(2-metoxietoxi)anilina. LC-MS (B): tR = 0.76 min; [M + H] + : 223.06. 238.2.4-(Tetrahidro-piran-4-il)-benceno-1 ,2-d ¡amina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 101 paso 101.1, el intermediario 238.1 reemplazando al 2-(4-amino-3-nitrofenoxi)etan-1-ol. LC-MS (B): tR = 0.55 min; [M + H] + : 193.19. 238.3. 2-(3,5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-((R)-2-metil-4-{4-[6-(tetrah'\dro-p'\ran-4-¡l)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometi¡-t azo\-5-il}-piperazin-1 -U)-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 163, el intermediario 238.2 reemplazando al intermediario 102.2, el intermediario 230.5 reemplazando al intermediario 147.3 y usando DMF en vez de DCM. LC-MS (G): tR = 0.72 min; [M + H] + : 589.4.
Ejemplo 239: 1 -(( R)-4-{4-[5-(2-Am i no-eti I )-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1 -il)-2-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-etanona: 239.1. Bencil éster del ácido [2-(4-Amino-3-nitro-fenil)-etil]-carbámico: Se cargó un matraz con 4-bromo-2-nitroanilina (505 mg), (2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (745 mg), Pd(OAc)2 (25.3 mg), 2-(diciclohexilofosfino)-2',6'-dimetoxibifenilo (94.6 mg) y Cs2C03 (2.2 g) en dioxano/agua (20 ml/2 mi). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo por 92 h, enfriada, diluida con EA y lavada con agua y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas con EA, las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 10 por 3CV, 10 a 30 por 3CV, 30 por 4CV, 30 a 50 por 3QV, 50 por 5CV) para producir 143 mg de aceite rojo. LC- S (B): tR = 0.85 min; [M] + : 316.07. 239.2. Bencil éster del ácido [2-(3,4-diamino-fenil)-etil]-carbámico: A una solución de intermediario 239.1 (94 mg) en DMF/MeOH (1 ml/1 ml) se le agregó ditionita de sodio (307 mg) seguido por agua (0.4 ml). La suspensión naranja resultante fue agitada a TA por 73h, fue diluida con EA y lavada con Na2C03 saturado, agua y salmuera. Las capas acuosas fueron extraídas con EA, las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 10 g, Solvente A: DCM; Solvente B: DCM/MeOH 8/2; gradiente en %B: 15 por 7CV, 15 a 25 por 3CV, 25 por 5CV) para producir 29 mg de resina café. LC-MS (B): tR = 0.58 min; [M + H] + : 286.18. 239.3. Bencil éster del ácido {2-[2-(5-{(R)-4-[2-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1-il)-acetil]-3-metil-piperazin-1 -il}-2-trifluorometil-tiazol-4-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etil}-carbamico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 163, el intermediario 239.2 reemplazando al intermediario 102.2, el intermediario 230.5 reemplazando al intermediario 147.3 y usando DMF en vez de DCM. LC-MS (B): tR = 0.74 min; [M + H]+: 681.87. 239.4. 1-((R)-4-{4-[5-(2-Amino-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1 -M)-2-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1-il)-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 101 paso 101.1, el intermediario 239.3 reemplazando 2-(4-amino-3-nitrofenoxi)etan-1-ol. LC- S (G): tR = 0.56 min; [M + H] + : 548.4.
Ejemplo 240: 2-(3,5-Dimetil-[1 ,2, 4]tr¡azol-1 -{(Remetí I -4- [4-(6-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona: 240.1. Terc-butil éster del ácido 4-trifluorometansulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico: A una solución de 1 -Boc-4-piperidona (3 g) en THF (40 mi) enfriada a -78°C se le agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en THF, 15 mi). La mezcla de reacción fue agitada a -78°C por 30 min y se agregó gota a gota una solución de 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonilo)metansulfonamida (5.3g) en THF (10 mi). Se permitió que la mezcla de reacción se entibiara a TA durante 4h y fue agitada adicionalmente a TA por 48h. Se agregó agua y la mezcla fue extraída con Et20. Las capas orgánicas fueron secadas (Na2S04), filtradas y evaporadas al vacío para producir 5.3 g de aceite amarillo que fue usado sin purificación y no fue caracterizado. 240.2. Terc-butil éster del ácido 4-(3,4-diamino-fenil)-3,6- dihidro-2H-p¡r¡dina-1-carboxílico: A una solución de intermediario 240.1 (840 mg) en DMF (18 mi), se le agregó pinacol éster del ácido 3,4-diaminofenilborónico (594 mg), K3P04 (1.08 g) y aducto de dicloro(1 , 1 '-bis(difenil-fosfino)ferroceno) paladio (II) diclorometano (104 mg). La mezcla resultante fue desgasificada y calentada bajo argón en el horno de microondas a 85°C por 3h. Se agregó agua/DCM. Las fases fueron separadas, la fase orgánica fue secada (Na2S04), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue purificado con LC-MS preparativo (III) para producir 85 mg de sólido café. LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M + H] + : 290.01. 240.3. Terc-butil éster del ácido 4-(3,4-diamino-fenil)-piperidin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 14 paso 14.2, el intermediario 240.2 reemplazando al intermediario 14.1 y usando EtOH en vez de MeOH/AcOH. LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M + H-tBu] + : 236.16. 240.4. Terc-butil éster del ácido 4-[2-(5-{(R)-4-[2-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-acetil]-3-metil-piperazin-1 - i I } - 2 -trifluorometil-tiazol-4-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-piperidin-1-carboxílico : Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 181 paso 181.5, el intermediario 240.3 reemplazando al intermediario 181.4, el intermediario 230.5 reemplazando al intermediario 179.2 y usando DMF en vez de DCM. Sin embargo, no se realizó LC-MS preparativo después del reflujo en AcOH. LC-MS (B): tR = 0.80 min; [M + H] + : 688.09. 240.5. 2-(3,5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-1 -{(R)-2-metil-4-[4-(6-piperidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 1 paso 1.4, el intermediario 240.4 reemplazando al intermediario 1.3. Sin embargo, se realizó la purificación con LC-MS preparativo (VII seguido por XI). LC-MS (G): tR = 0.57 min; [M + H] + : 588.4.
Ejemplo 241: 2-(3,5-Dimeti l-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-1 -{(R)-2-metil-4-[4-(5-trifluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 147 paso 147.4, el intermediario 230.5 reemplazando al intermediario 147.3 y la 4-(trifluorometoxi)benceno-1 ,2-diamina reemplazando a la 4-cloro-1 ,2-fenilendiamina. LC-MS (G): tR = 0.98 min; [M + H] + : 589.3.
Ejemplo 242: 1 -(( R)-4-{4-[6-( Azetidin-3-iloxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1 -il)-etanona: 242.1. Terc-butil éster del ácido 3-(3-amino-4-nitro-fenoxi)-azetidin-1 -carboxílico: Se cargó un matraz con 5-fluoro-2-nitroanilina (329 mg), 1-Boc-3-hidroxiazetidina (346 mg) y NaH (65% en aceite, 62.4 mg) en DMF (6 mi). La mezcla fue calentada a 100°C por 7h, enfriada, y diluida con agua. El solvente fue coevaporado con tolueno. El residuo fue puesto en EA/agua y la capa orgánica fue evaporada al vacío. El residuo fue purificado con CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, Solvente A: Hept; Solvente B: EA; gradiente en %B: 8 por 4CV, 8 a 66 por 10CV, 66 por 2CV) para producir 519 mg de espuma naranja. LC-MS (B): tR = 0.88 min. 1 H-N R (CDCI3): 8.11 (d, 1H, 9.5Hz); 6.22 (s, NH2); 6.19 (dd, 1H, 2.6Hz y 9.5Hz); 5.97 (d, 1H, 2.5Hz); 4.90 (m, 1H); 4.33 (m, 2H); 4.02 (m, 2H); 1.47 (s, 9H). 242.2. Terc-butil éster del ácido 3-(3,4-diamino-fenoxi)-azetidin-1 -carboxílico: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 14 paso 14.2, el intermediario 242.1 reemplazando al intermediario 14.1 y usando EtOH en vez de MeOH/AcOH. LC-MS (F): tR = 0.76 min; [M + H] + : 280.23. 242.3. Terc-butil éster del ácido 3-[2-(5-{(R)-4-[2-(3,5-dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 - il)-acetil]-3-metil-piperazin-1 -il}-2-trifluorometil-tiazol-4-il)-3H-benzoimidazol-5-iloxi]-azetidin-1 -carboxílico : Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 147 paso 147.4, el intermediario 230.5 reemplazando al intermediario 147.3 y el intermediario 242.3 reemplazando a la 4-cloro-1 ,2-fenilendiamina. LC-MS (F): tR = 0.89 min; [M + H] + : 676.22. 242.4. 1-((R)-4-{4-[6-(Azetidin-3-Moxi)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-p¡peraz¡n-1 -il)-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 16 paso 16.4, el intermediario 242.3 reemplazando al intermediario 16.3. El compuesto fue, sin embargo, purificado con LC-MS preparativo (VI, realizada dos veces). LC-MS (G): tR = 0.57 min; [M + H] + : 576.3.
Ejemplo 243: 1 -{(S)-4-[4-(1 H-Benzoim idazol-2-i l)-2-trif luorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1 -il)-etanona: Este compuesto fue preparado en cuatro etapas siguiendo el método descrito en el Ejemplo 227 pasos 227.8 a 227.11, la (S)-1 -N-Boc-2-metilpiperazina reemplazando al intermediario 227.7 en el paso 227.8. LC-MS (G): tR = 0.68 min; [M + H] + : 505.3.
Ejemplo 244: 2-( 3 , 5-Di metí l-[1 , 2,4]triazol -1 -i I )-1 -(( R)-2-metil-4-{4-[6-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trif luorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-etanona: 244.1. 1 -(2-Cloro-etil)-4-nitro-benceno: Una solución de cloruro cianúrico (1.83 g) en DMF (2 mi) fue agitada a TA por 1h. A la suspensión blanca resultante, se le agregó DCM (25 mi) seguido por 4-nitrofenetil alcohol (1.59 g). La mezcla de reacción fue agitada a TA por 4h y diluida con Na2C03 1M. Las fases fueron separadas, la capa orgánica fue lavada con HCI 1 M y salmuera y evaporada al vacío para producir 1.4 g de lechada naranja. 1 H-NMR (CDCI3): 8.22 (m, 2H); 7.43 (m, 2H); 3.79 (t, 2H, 7.0Hz); 3.20 (t, 2H, 6.8Hz). 244.2. 1 -[2-(4-Nitro-fenil)-etil]-pirrol¡dina: Una solución de intermediario 244.1 (1 g), pirrolidina (0.535 mi) y DIPEA (1.84 mi) en THF (8 mi) fue agitada a 50°C por 20h y se removió el solvente al vacío. El residuo fue puesto en agua/DCM. La fase orgánica fue evaporada a sequedad para producir 940 mg de aceite amarillo pálido. LC-MS (B): tR = 0.52 min; [M + H] + : 221.08. 244.3.4-(2-Pirrolid¡n-1 -il-etil)-fen i lamina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 101 paso 101.1, el intermediario 244.2 reemplazando al 2-(4-amino-3-nitrofenoxi)etan-1-ol. LC-MS (B): tR = 0.18 min; [M + H] + : 191.22. 244.4. 2-Nitro-4-(2-pirrolidin-1 - il-etil)-fenilamina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 236 pasos 236.1 y 236.2, el intermediario 244.3 reemplazando a la 4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)anilina en el paso 236.1. LC-MS (B): tR = 0.49 min; [M + H] + : 236.14. 244.5.4-(2-Pirrolidin-1 - il-etil)-benceno-1 ,2-d ¡amina: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 101 paso 101.1, el intermediario 244.4 reemplazando a 2-(4-amino-3-nitrofenoxi)etan-1-ol. LC-MS (B): tR = 0.92 min. 244.6. 2-(3,5-Dimetil-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-1 -((R)-2-metil-4-{4-[6-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil- tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-etanona: Este compuesto fue preparado usando un método análogo al del Ejemplo 163, el intermediario 244.5 reemplazando al intermediario 102.2, el intermediario 230.5 reemplazando al intermediario 147.3 y usando DMF en vez de DCM. LC-MS (G): t = 0.60 min; [M + H] + : 602.4.
II. ENSAYOS BIOLÓGICOS A) Ensayo FLIPR: La bioactividad de los compuestos se prueba en un lector de placa fluorométrico (FLIPR: Dispositivos Moleculares) usando células CHO-K1 diseñadas que expresan el CXCR3A humano acoplado a una proteína G (Galfa(16)). Las células son sembradas en placas el día anterior al bioensayo en medio F12 suplementado con FBS al 10% y G418 y antibióticos de higromicina para mantener una selección recombinante. El día del bioensayo, las células fueron lavadas y se cargó el tinte por una hora con Fluo-4-?? (Invitrogen) en una solución salina balanceada de Hanks (Invitrogen), tamponadas con Hepes 20 mm a pH 7.4 y bicarbonato de sodio (0.015%), conteniendo probenecid 5 mm. Este tampón, carente de tinte y conteniendo probenecid a una concentración de 2.5 nm, también es usado para los pasos de lavado (tampón de lavado); o careciendo de ambos, tinte y probenecid, pero suplementado con BSA 0.1% para los pasos de dilución del compuesto (tampón de dilución). Las células fueron lavadas del exceso de tintura y se agregaron 60 microlitros de tampón de lavado. Se prepararon soluciones stock de los compuestos de prueba a una concentración de 10 mm en DMSO, y se diluyeron en serie en tampón de dilución a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición. Después de un periodo de incubación de 10 minutos a 37°C, se tranfirieron 10 microlitros de cada dilución del compuesto de una placa de compuesto a la placa conteniendo las células recombinantes en el instrumento FLIPR de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Siguiendo las lecturas básales, se agregan 10 microlitros de agonista de CXCL10 a una concentración de 20 nm (de Peprotech), nuevamente usando el instrumento FLIPR. Los cambios en la fluorescencia son monitoreados antes y después de la adición de los compuestos de prueba. Los valores de los picos de emisión sobre el nivel basal después de la adición de CXCL10 son exportados después de la sustracción de la línea basal. Se usa el programa XLfit para ajustar los datos a una única curva de respuesta y para calcular los valores de IC50.
B): Ensayo de internalización del receptor: Las soluciones stock de los compuestos de prueba son preparadas a una concentración de 10 mm en DMSO, y diluidas en serie en PBS conteniendo BSA al 0.5% a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta de dosis de inhibición. Los compuestos diluidos son luego mezclados con un volumen igual de CXCL10 (Peprotech) diluido en PBS. Se agrega sangre entera humana venosa anticoagulada a la mezcla, la que luego es incubada en un incubados de C02 a 37"C para permitir la internalización del receptor mediado por ligando (la concentración de CXCL10 final es de 9 nm). Después de 30', la sangre es mezclada con CXCR3 marcado fluorescentemente y anticuerpos anti CD3 específicos (Becton Dickinson) e incubados sobre hielo por 10 minutos. Las muestras fueron luego mezcladas con Solución de Usado FACS BD (Becton Dickinson) para eliminar las células rojas. Después de lavar las células con PBS conteniendo BSA al 0.5%, las muestran fueron luego analizadas en una citometría de flujo (FACS Canto II, Becton Dickinson). Para el análisis de datos usando el software FACSDiva (Becton Dickinson), la fluorescencia promedio correspondiente a la expresión en la superficie celular de CXCR3 fue determinada sobre las células CD3 positivas. Se usó el programa GraphPad Prism para ajustar los datos a una curva de respuesta de dosis de un único sitio y para calcular los valores de IC50.
Los valores de IC50 calculados pueden fluctuar dependiendo del desempeño del ensayo diario realizado. Las fluctuaciones de este tipo son conocidas por aquellos expertos en la técnica. En el caso donde los valores de IC50 han sido determinados varias veces para el mismo compuesto, se dan los valores promedio. Los datos se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 nd = no probado

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I) Fórmula (I) donde X representa CH, o (especialmente) N; el anillo A representa un anillo benceno, piridina, o pirimidina; donde X representa CH, o (especialmente) N; anillo A representa un anillo benceno, piridina, o pirimidina; (R1)„ representa uno o dos sustituyentes opcionales, cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente de alquilo(C1-4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(Ci.3); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3-6) opcionalmente monosustituido con hidroxi; alcoxi(C1-3)-alquilo(C1.4); alcox¡(Ci-3)-alcoxi(C2.4); hidroxi-alquilo(C1-4); hidroxi-alcoxi(C2-4); hidroxi; alquil(C1-4)-sulfonilo; fenilo; heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con alquiloíCi^); -CO-alquilo(C -4); -CO-alcoxi(C1-4); -(CH2)q-NR6R7- donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo(C1-4), y q representa el entero 0, 1, ó 2; y -L-heterociclilo, donde -L- representa -O- ó -(CH2)r- donde r representa el entero 0, 1, ó 2, y el heterociclilo independientemente es un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo(C -4), alcoxi(C1.4), y oxo; R2 representa hidrógeno, alquilo(Ci-4), fluoroalquilo(Ci.3); alcoxi(C -3)-alquilo(C2- ); o hidroxi-alquilo(C2-4); R3 representa hidrógeno, alquilo(C -4), alcoxi(C1- ); fluoroalquilo(C1-3); halógeno; cicloalquilo(C3-6), donde opcionalmente un átomo de carbono del anillo puede ser reemplazado por oxígeno; alcoxi(C1-3)-alquilo(Ci. ); hidroxi-alquilo(C1- ); -alquilen(Ci-3)-COOH; -alquilen(C1-3)-NR8R9 donde R8 y R9 representan independientemente alquilo(C1-3); o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o fenilo, donde dicho heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o fenilo está independientemente no sustituido, mono o di sustituido donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci.4); alcoxi(C1- ); fluoroalquilo(Ci-3); fluoroalcoxi(C1-3); halógeno; y ciano; R4 y R4' representan independientemente hidrógeno, alqu¡lo(C1-4), alcox¡(C1.3)-alqu¡lo(C1.4); R12R13N-(CH2)-, donde R12 y R13 representan independientemente alquilo(d.3); o R4 y R4' juntos forman un puente -(CH2)m-> donde m representa el entero 1 ó 2; p representa el entero 1 ó 2; y R5 representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde dicho arilo o heteroarilo es independientemente no sustituido, o mono-, di- o tri- sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci- ); alcoxi(C1- ); fluoroalquilo(Ci.3); fluoroalcoxi(C1-3); halógeno; ciano; alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-4); alcoxi(C -3)-alcoxi(C2- 4); hidroxi; -CO-alcoxi(Ci-4); hidroxi-alquilo(Ci-4); -alquílente.,.3)-NR10R11 donde R10 y R11 representan independientemente alquilo(C1-3); fenilo; heteroarilo de 5 miembros; y heterociclilo, donde el heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un nitrógeno teniendo una valencia libre con alquilo(C -4); o R5 representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros ; donde dicho heterociclilo consiste de un fenilo o anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros (especialmente un anillo fenilo, piridina, pirazol o imidazol) que está fusionado a un anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está no sustituido, o mono-, di- o tri- sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente de alquilo(Ci-4), alcoxi(Ci-4), halógeno y oxo. o una sal del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, donde R3 representa hidrógeno, alquilo(Ci-4), fluoroalquilo(Ci-3); halógeno; o cicloalquilo(C3-6), donde opcionalmente un átomo de carbono del anillo puede ser reemplazado por oxígeno; o una sal del mismo. 3. Un compuesto de acuerdo a las reivindicaciones 1 ó 2. donde • X representa CH, o N; p representa el entero 1, ó 2; y R4 y R4' ambos representan hidrógeno; o • X representa N; p representa el entero 1 ; y R4 y R4' ambos representan alquilo(C1-4); o • X representa N; p representa el entero 1 ó 2; R4 representa hidrógeno; y R4' representa alcoxi(C1-3)- alquilo(C1-4); R12R 3N-(CH2)-, donde R12 y R 3 representan independientemente alquilo(Ci-3); o alquilo(d-4); o • X representa N; p representa el entero 1 ; y R4 y R4' juntos forman un puente etileno; o una sal del mismo. 4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, que también es un compuesto de la Fórmula (II) Fórmula (II) donde el anillo A representa un anillo benceno, piridina, o pirimidina; (R1)n representa uno o dos sustituyentes opcionales cada uno seleccionado independientemente del grupo consistente de alquilo(C1- ); alcoxi(C1-4); fluoroalquilo(C1.3); fluoroalcoxi(C -3); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3.6) opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; alcoxi(Ci.3)- alquilo(C -4); alcoxi(C1-3)- alcoxi(C2.4); hidroxi-alquilo(Ci-4)¡ hidroxi-alcoxi(C2-4); hidroxi; alquil(C1-4)-sulfonilo; fenilo; heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4); -CO-alquilo(Ci.4); -CO-alcoxi(Ci-4); -(CH2)q-NR6R7 donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-4); y q representa el entero 0. 1. ó 2; y -L-heterociclilo, donde -L- representa -O- o -(CH2)r- donde r representa el entero 0. 1. ó 2; y el heterociclilo es independientemente un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo(C1-4), alcoxi(Ci-4), y oxo; R2 representa hidrógeno, alquilo(C -4), o alcoxi(d-3)-alquilo(C2- ); R4 representa hidrógeno; y R4' representa metilo; donde el átomo de carbono al cual R4 está unido está preferentemente en la configuración (R) absoluta; o R4 y R4' ambos representan hidrógeno; y R5 representa • arilo, donde dicho arilo está no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C -4); alcoxi(C -4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(d.3); halógeno; ciano; alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-4); alcoxi(C1-3)- alcoxi(C2.4); hidroxi; hidroxi-alquilo(C1-4); heteroarilo de 5 miembros; y heterociclilo, donde el heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno teniendo una valencia libre con alquilo(C1- ); o • heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(C -4); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcoxi(Ci.3); halógeno; ciano; alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci-3)-alcoxi(C2-4); hidroxi; -CO-alcoxi(Ci-4); hidroxi-alquilo(Ci- ); -alquileno(Ci-3)-N 10R11 donde R10 y R11 representan independientemente alquilo(C1-3); fenilo; y heterociclilo, donde el heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno teniendo una valencia libre con alquilo(C1-4); o • heteroarilo de 9 a 10 miembros, donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquilo(C -3); fluoroalcoxi(C -3); halógeno; ciano; alcoxi(C1.3)-alquilo(C1.4); alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-4); hidroxi; e hidroxi-alquilo(C1.4); o • heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros ; donde dicho heterociclilo consiste de un fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros (especialmente un anillo fenilo o piridina) que está fusionado a un anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente de oxígeno y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de dicho átomo de nitrógeno no aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionado de alquilo(C1.4), alcoxi(C -4), halógeno y oxo; o • heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 miembros; donde dicho heterociclilo consiste de un anillo pirazol o imidazol que está fusionado a un anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno aromático de dicho anillo pirazol o imidazol; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionado de alquilo(C -4), y oxo; o • heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros ; donde dicho heterociclilo consiste de un fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros (especialmente un anillo fenilo, o piridina) que está fusionado a un anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionado de alquilo(C -4), alcoxi(Ci. 4), halógeno y oxo; o una sal del mismo. 5. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el grupo donde • R1a, R1b, R1c y R1d todos representan hidrógeno; o • R1a y R1d ambos representan hidrógeno; • uno de R1b y R1c es seleccionado del grupo consistente de alquilo(C1-4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo(Ci-3); fluoroalcoxi(C -3); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3.6) opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-4); alcoxi(C1-3)- alcoxi(C2-4); hidroxi-alquilo(Ci-4); hidroxi-alcoxi(C2- ); hidroxi; alquil(Ci-4)- sulfonilo; fenilo; heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con alquilo(Ci. ); -CO-alquiloíC^); -CO-alcoxi(Ci-4); -(CH2)q-NR6R7 donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo(Ci- ); y q representa el entero 0. 1. ó 2; y -L-heterociclilo, donde -L- representa -O- o -(CH2)r- donde r representa el entero 0. 1. ó 2; y el heterociclilo es independientemente un anillo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), y oxo; • y el otro de R y R c es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo(C -4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo(C1-3); y halógeno; o • uno de R1a y R1d es halógeno; y los R1a, R1b, R1c y R1d remanentes todos representan hidrógeno; o una sal del mismo. 6. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el grupo representa un grupo independientemente seleccionado de de cualquiera de los siguientes grupos A, B, C, y D: A. B. o una sal del mismo. 7. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde • R5 representa un heteroarilo de 5 miembros, donde dicho heteroarilo contiene uno a tres átomos de nitrógeno; donde dicho heteroarilo está unido al resto de la molécula en uno de dichos átomos de nitrógeno; donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci.4); fluoroalquiio(Ci-3); fluoroalcoxi(Ci-3); halógeno; ciano; alcoxi(C<i. 3)-alquilo(C1-4); alcoxi(C1-3)-alcoxi(C2-4); hidroxi; -CO-alcoxi(C1- ); hidroxi-alquilo(C1.4); -alquileno(C1-3)-NR10R11 donde R 0 y R1 representan independientemente alquilo(C1-3); fenilo; y heterociclilo, donde el heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno teniendo una valencia libre con alquilo(C1-4); o • R5 representa heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dicho heteroarilo contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde dicho heteroarilo está unido al resto de la molécula en un átomo de carbono del anillo; donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci-4); fluoroalquilo(Ci-3); halógeno; y fenilo; o • Rs representa heteroarilo de 9 a 10 miembros, donde dicho heteroarilo contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; donde dicho heteroarilo está unido al resto de la molécula en un átomo de carbono del anillo; donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, o disustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(C1- ); alcoxi(C1-4); fluoroalquilo(d-3); y halógeno; o • R5 representa un heteroarilo de 9 miembros, donde dicho heteroarilo es un anillo aromático bicíclico conteniendo uno a tres átomos de nitrógeno, donde dicho heteroarilo está unido al resto de la molécula en uno de dichos átomos de nitrógeno; donde dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo(Ci-4); alcoxi(Ci- ); fluoroalquilo(C1-3); fluoroalcox d.3); halógeno; ciano; alcoxi(C1-3)- alquilo(C1-4); alcoxi(C1-3)- alcoxi(C2- ); hidroxi; e hidroxi-alquilo(C -4); o • R5 representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros ; donde dicho heterociclilo consiste de un fenilo o anillo heteroarilo de 6 miembros (especialmente un anillo fenilo o piridina) que está fusionado a un anillo no aromático parcialmente insaturado o saturado de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente de oxígeno y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de dicho átomo de nitrógeno no aromático; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, di- o tri-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionado de alquilo(d-4), alcoxi(Ci- ), halógeno y oxo; o • R6 representa heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 miembros; donde dicho heterociclilo consiste de un anillo pirazol o imidazol que está fusionado a un anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno y nitrógeno; donde dicho heterociclilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno aromático de dicho anillo pirazol o imidazol; donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes son independientemente seleccionado de alquilo(C1-4), y oxo; o una sal del mismo. 8. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. donde, en caso que R5 represente un heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho heteroarilo es independientemente seleccionado de cualquiera de los siguientes grupos A, B, C, y D: A. 3-metil-pirazol-1 -ilo, 3.5-dimetil-pirazol-1 -ilo, 3-trifluorometil-pirazol-1-ilo, 3.5-dimetil-[1,2.4]triazol-1-ilo, indazol-1 -ilo, pirrolo[2,3-c]piridin-1 -ilo, pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - ilo, 7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 3-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - ilo, 2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 3- metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 6-metil-p¡rrolo[2,3-b]piridin-1 -¡lo, 6-metoxi-pirrolo[2,3-b]pir¡din-1 -ilo, indo 1-1 - No, 5-fluoro-indol-1 -ilo, 6-fluoro-indol-1 -ilo, 7-fluoro-indol-1 -ilo, 4-cloro-indol-1 -ilo, 2-metil-indol-1 -ilo, 7-metil-indol-1 -ilo, 3-ciano-indol-1 -ilo, 7-ciano-indol-1-ilo, 5-fluoro-3-metil-indol-1 -ilo, 5.6-dicloro-indol-1 -ilo, 4-metoxi-indol-1 -ilo, 5-cloro-6-metoxi-indol-1 -ilo, 6-trifluorometil-indol-1-ilo, imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, pirazolo[3,4-b]piridin-1-ilo, pirazolo[3,4-b]piridin-2-ilo, 3-cloro-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-ilo, benzoimidazol-1-ilo, 2-metil-benzoimidazol-1-ilo, 2-trifluorometil-benzoimidazol-1-ilo; B. pirazol-1 -ilo, 4-cloro-pirazol-1 -ilo, 5-metil-pirazol-1 -ilo, 4-metil-pirazol-1 -ilo, 3-metoxicarbonil-pirazol-1 -ilo, 4-dimetilaminometil-3-met¡l-pirazol-1 -ilo, 4-dimetilaminometil-3,5-dimetil-pirazol-1 -ilo, 3-fenil-pirazol-1 -ilo, 5-fenil-pirazol-1 -ilo, 4-piperidin-4-il-pirazol-1 - ilo, 4-(1-metil-piperidin-4-il)-pirazol-1-ilo, [1 ,2.4]triazol-1-ilo, 3-bromo-[1 ,2.4]triazol-1 -ilo, 3-metil-[1 ,2.4]triazol-1-ilo, 5-metil-[1 ,2.4]triazol-1 -ilo, 3-dimetilaminometil-5-metil-[1 ,2.4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-2-ilo, 4- fen il-[1 ,2,3]triazol-1-ilo, 2-hidroximetil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo; C. 5-metil-[1 ,3.4]oxadiazol-3-ilo, 5-feni ,3.4]oxadiazol-3-ilo, 2-metil-piridin-5-ilo, 2.6-dimetil-piridin-4-ilo, 4.6-dimetil-piridin-2-ilo; D. 2-metil-tiazol-4-ilo, 2,4-dimetil-tiazol-5-ilo, 1 H-indazol-3-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, 5-cloro-1 H-indol-3-ilo, 5-fluoro-1H- indol-3-??, 1 -metil-1 H-indol-3-ilo, 5-metox¡-1 H-indol-3-ilo, 5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-ilo, piridin-3-??, 6-metoxi-benzofuran-3-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, 5-cloro-benzo[b]tiofen-3-ilo, benzo[d]isoxazol-3-ilo. 5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-ilo, 5-metil-benzo[d]isoxazol-3-ilo, quinoxalin-6-ilo, quinolin-7-??, quinolin-8-ilo, 2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-ilo, 6-cloro-imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-ilo; o una sal del mismo. 9. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde, en caso que Rs represente un heterociclilo bicíclico parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros, dicho heterociclilo es independientemente seleccionado de cualquiera de los siguientes grupos A y B: A. 3H-benzooxazol-2-ona-3-ilo, 2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 1.3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona-3-ilo, 1.3-dihidro-benzoimidazol-2-ona-1 -ilo, 3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona-1 - ilo, 2,3-dihidro-indol-1 -ilo, 1.3-dihidro-indol-2-ona-1 -ilo, 2,3-dihidro-benzo[ ,4]oxazin-4-ilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-4-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -ilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona-1 - ilo, 2,3-dihidro-1 H-quinolin-4-ona-1-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-6-ilo; B. 5-metil-4.5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -ilo, 5-metil-4.5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4.5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, y 5-metil-4.5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1 - ilo, 2-oxo-3H-oxazolo[4,5- b]piridin-3-ilo, 4-fluoro-2-oxo-3H-benzooxazol-3-ilo, 2,3-dioxo-1 H-indol-1-ilo, 4-metil-2-oxo-3H-benzooxazol-3-ilo, 3.3-difluoro-2-oxo-1 ,3-dihidro-indol-1-ilo, 3.3-dimetil-2-oxo-1,3-dihidro-¡ndol-1-ilo; o una sal del mismo. 10. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. donde Rs representa un grupo independientemente seleccionado de cualquiera de los siguientes grupos A, B, C, y D: A. o una sal de la misma. 11. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 seleccionado del grupo consistente de: 2-Benzoimidazol-1 - i 1-1 -{4-[4-(1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 - il}-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-etanona; 1 -(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-indol-1 -il-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 - i I > - 2 -(3-trifluorometil-pi razo 1-1 -il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2-metil-tiazol-4-il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(6-cloro-imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-etanona¡ 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-etanona; 1 -{4-[4_(i H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1 ,2.4]triazol-1 -il)-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2- (5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-pirazol-1 - il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-M]-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-etil-piperazin-1-il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metoximetil-piperazin-1 - il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metoximetil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(4-Fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona; 1-{(R)-2-Metil-4-[4-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(6-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(6-terc-Butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(5-Metansulfonilo-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1-¡l}-2-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-1-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(5-Cloro-6-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5 il]-2-metil-piperazin-1-¡l}-2 -pirrólo [2, 3-b]piridin-1-il-et anona; 1-{(R)-4-[4-(5-Cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -i l}-2-pirrolo[2,3-b]pirid i n-1 - il-etanona; 1-(2-{4-[4-(4-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-M)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(2-{4-[4-(7-Metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-Metil-3-(2-{4-[4-(5-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il] piperazin-1 -i l}-2-oxo-etil)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1- Metí l-3-(2-oxo-2-{4-[4-(5-trifluorometi 1-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(2-{4-[4-(5-Metoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(2-{4-[4-(6-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(2-{4-[4-(5.6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-p¡perazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1-(2-{4-[4-(5.6-Dimetox¡-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzo¡midazol-2-ona; 1 -(2-{4-[4-(6-Cloro-7-metil-1 H-benzoimidazol-2-M)-tiazol-5-i I] -piperazin-1 -i l}-2-oxo-etil)-3-meti 1-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-bromo-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-2-etil-tiazol-5-il]-piperazin-1 il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-metil-tiazol-5-il]-piperazin 1 -i l}-2-pirrolo[2,3-b]p¡rid i n-1 -il-etanona; 1 _{4-[4-(i H-Benzoimidazol-2-il)-2-fenil-tiazol-5-il]-piperazin-1 - i l}-2-pir rolo [2, 3-b]piridin-1 -il-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-cloro-tiazol-5-il]-piperazin 1 - i l}-2-pir rolo [2 , 3-b] pi rid i n- 1 -il-etanona; 1_{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-(1-hidroxi-etil)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-2-pirrolo[2,3-b]piridi n-1 -il-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-[1 ,4]diazepan-1 -il}-2-pirrolo[2, 3-b] pi rid i n-1 -il-etanona; 1 _{4-[ -(i H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-[1 ,4]diazepan-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(S)-4-[4-(1H-Benzo¡midazol-2-¡l)-t¡azol-5-il]-2-met¡l-piperazin-1 - il}-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il-etanona; 1-{(S)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-M]-piperidin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]pirid¡n-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5-il]-2-et¡l-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-2-¡sopropil-t¡azol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]pirid¡n-3-¡l-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-t¡azol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-¡l}-2-(4-metoxi-indol-1-il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperaz¡n-1 -il}-2- (5.6-d ¡cloro-i ndol-1 -i l)-etanona; 1.{4-[4-(i H-Benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(6-trifluorometil-indol-1 - il)-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-fluoro-i ndol-1 - il)-etanona; 1 _{4-[4-(i H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-¡l]-piperazin-1-il}-2-(6-fluoro-¡ndol-1-il)-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(7-metil-i ndol-1 -il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2- (2-metil-indol-1-¡l)-etanona; 1-(2-{4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il} 2-oxo-etil)-1 H-indol-3-carbonitrilo; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-p¡peraz¡n-1-M}-2-(4-cloro-¡ndol-1 - il)-etanona; 1-(2-{4-[4-(1 H-Benzo¡m¡dazol-2-il)-tiazol-5-¡l]-piperazin-1-¡l} 2-oxo-etil)-1 H-indol-7-carbonitrilo; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-t¡azol-5-il]-piperazin-1-¡l}-2-(5-cloro-6-metox¡-indol-1 - il)-etanona; 1.{4-[4-(i H-Benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5-il]-piperaz¡n-1-il}-2-(5-fluoro-3-metil-indol-1 -il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5-il]-p¡peraz¡n-1-M}-2-(2-trifluorometil-benzo¡midazol-1 - il)-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-il]-p¡peraz¡n-1-¡l}-2-(6-cloro-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-1 - il)-etanona; 1-{4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-M]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-1 -M)-etanona; 1 -(2-{4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-tiazol-5-M]-p¡perazin-1-¡l} 2-oxo-etil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 1.{4-[4-(i H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-¡l]-piperazin-1-il}-2-(6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-M)-etanona; 1.{4_[4-(i H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-p¡perazin-1-il}-2-(6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-etanona; 3- (2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il} 2-oxo-etil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-{(2S,6R)-4-[4-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2,6-dimetil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-ciclopropil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1- Metil-3-(2-oxo-2-{4-[4-(6-trifluorometoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etil)-1 , 3-d ¡hid robe nzoimidazo l-2-on a ; 2- (5-{4-[2-(3- etil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-aceti'l]-piperazin-1 -il}-tiazol-4-il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrilo; 1-(2-{4-[4-(6-Hidroximetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1 -(2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-M)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il} 2-oxo-etil)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 4- (2-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il} 2-oxo-etil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 1-{(1S*,5R*)-3-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-bromo-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4.[4.(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-o-tolil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-(2-metoxi-fenil)-tiazol 5-il]-2-metil-piperazin-1 -M}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1- {(R)-4-[4-(6-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 3-(2-{(R)-4-[4-(5-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-oxo-etil)-3H-benzooxazol-2-ona; 2- lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-2-metil-4-[4-(5-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 - il}-etanona; 1- {(R)-4-[4-(5-terc-Butil-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2 metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(5-Cloro-6-metil-1 H-benzoimidazol-2-M)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 2- lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-4-[4-(6-isopropil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(5-Cloro-6-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-M)-tiazol-5 il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R).4.[4.(4i5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1- {(R)-4-[4-(5.6-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 2- lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-2-metM-4-[4-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(5-Cloro-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1- {(R)-4-[4-(5-Cloro-4-met'il-1H-benzo¡midazol-2-¡l)-tiazol-5-¡l]-2-metil-p¡peraz¡n-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 2- lm¡dazo[4,5-b]p¡ridin-3-¡l-1-{(R)-2-met¡l-4-[4-(4-trifluoromet¡l-1 H-benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona; 1-{(R)-4-[4-(5-Fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -M}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-¡l-etanona; 1- {(R)-4-[4-(4-Fluoro-1 H-benzoimidazol-2-M)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-¡l-etanona; 2- lmidazo[4,5-b]pirid¡n-3-il-1-{(R)-2-metil-4-[4-(1-met¡l-1H-benzo¡midazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona; 1- {(R)-4-[4-(6-Etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil piperazin-1 -il}-2-im¡dazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 2- lmidazo[4,5-b]piridin-3-¡l-1-{(R)-2-met¡l-4-[4-(6-fenil-1H-benzo¡midazol-2-¡l)-t¡azol-5-il]-p¡perazin-1 -il}-etanona; 1-[2-(4-{4-[5-(2-Hidroxi-etox¡)-1 H-benzoimidazol-2-¡l]-tiazol-5-¡l}-piperazin-1 -M)-2-oxo-etil]-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1 -[2-(4-{4-[5-(2-Metoxi-etox¡)-1 H-benzoimidazol-2-il]-tiazol-5-il}-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil]-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1 -(2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-t¡azol 5-¡l]-2-metil-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 3- (2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol 5-¡l]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5- b]pirid¡n-2-ona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1 - il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-M]-piperazin-1-il}-2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-etanona; 1-(2-{4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-t¡azol-5-il]-piperaz¡n-1-il}-2-oxo-etil)-2,3-dih¡dro-1 H-quinolin-4-ona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(7-fluoro-indol-1 - il)-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperaz¡n-1-¡l}-2-¡ndazol-1-¡l-etanona; 1 -{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-M}-2-piridin-3-M-etanona; 1.{4_[4_(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperaz¡n-1-¡l}-2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etanona; 1-(2-{4-[4-(4-Hidroxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-M]-piperazin-1 - il}-2-oxo-etil)-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoim¡dazol-2-ona; 1-{(R)_4-[4-(1 H-Benzo¡midazol-2-il)-2-oxetan-3-il-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]p¡ridin-3-¡l-etanona; n compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 seleccionado del grupo consistente de: 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-etil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona¡ 1-{(R)-4-[4-(5-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil- tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]p¡ridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-2-(2-fluoro-fenil)-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-m-tolil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-im¡dazo[4,5-b]pirid¡n-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-p-tolil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-im¡dazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-(2-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-met¡l-piperazin-1 - il}-2-oxo-et¡l)-3,3-d¡metil-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 3-(2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-p¡perazin-1 - il}-2-oxo-et¡l)-4-metil-3H-benzooxazol-2-ona; 3-(2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-M]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-oxo-etil)-4-fluoro-3H-benzooxazol-2-ona; 1 -{(R)-4-[4-(5.6-D¡metox¡-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il] 2-metil-piperazin-1 -¡l}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1_{( )-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-t¡azol-5-il]-2-metil-piperaz¡n-1 -il}-2-(2-hidroximet¡l-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-1 -il)-etanona 1-{(R)-4-[4-(6-Hidroximetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-t¡azol-5-il]-2-met¡l-p¡peraz¡n-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(5.6-Dimetoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluoromet¡l-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-et anona; 1-{4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-t¡azol-5-il]- piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; ácido 3-{4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-5-[(R)-3-metil-4-(2-pirrolo[2,3-b]pir¡din-1 -il-acetil)-p¡perazin-1 -il]-t¡azol-2-il}-propionico; 3- (2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-M)-tiazol-5-il]-2-met¡l-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3H-oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona; 4- (2-{(R)-4-[4-(1H-Benzo¡midazol-2-M)-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-et¡l)-4H-oxazolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-ona; 1-{(R)-4-[4-(6-Ciclopropil-1 H-benzoim¡dazol-2-M)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]pirid¡n-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1H-Benzoim¡dazol-2-M)-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(4-fen¡l-[1 ,2,3]triazol-1 -il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(6-Hidroximetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1_{(R)-4.[4.(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(2-[1 ,2,3]tr¡azol-2-il-fenil)-etanona; 1- (2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-M)-tiazol-5-il]-2-met¡l-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-1 H-indol-2,3-diona; 2- Benzo¡m¡dazol-1-il-1-{(R)-4-[4-(1 H-benzoimidazol-2-¡l)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-t¡azol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-p¡ razo 1-1 - il-etanona; 1-{(R)-4.[4.(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-tr¡fluorometil-tiazol-5-¡l]-2-met¡l-piperazin-1 -il}-2-(3-metil-pirazol-1 -il)-etanona; 1.{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluoromet¡l-tiazol-5- il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(4-cloro-pirazol-1 - il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(5-metil-pi razo 1-1 -il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-M)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(3-fenil-pirazol-1 - M)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetM-[1,2.4]triazol-1-il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(2-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-M)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-hidroximetil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1-{(R)-4-[4-(5-Acetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - M}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-M)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-quinolin-8-il-etanona; 1_((R)-4-{4-[5-(1-Hidroxi-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-M)-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(4-fenil-[1 ,2,3]triazol-1 -il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-dimetilaminometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il- etanona; 1 -{(R)-4-[4-(i H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-pirazolo[3,4-b]piridin-2-M-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(2-pirazol-1-il-fenil)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(5-fenil-pirazol-1 - il)-etanona; 1-(2-{(R)-4-[4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3,3-difluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; Metil éster del ácido 2-{5-[(R)-4-(2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-acetil)-3-met¡l-piperazin-1 - il]-2-trifluorometil-tiazol-4-il}-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico; 1- {(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-M)-2-trifluorometM-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-etanona; 2- lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-((R)-4-{4-[5-(2-metoxi-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-il)-etanona; 1-((R)-4-{4-[5-(2-Hidroxi-etoxi)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 1 -((R)-4-{4-[5-(1 -Hidroxi-ciclopropil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2-imidazo[4,5-b] pi rid i ?-3-il-et anona; 1-(2-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-¡l)-2-trifluoromet¡l-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)-3,3-difluoro-1 ,3-dihidro- indol-2-ona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-bromo-[1 ,2.4]triazol-1 - il)-etanona; 1_{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(4-metil-pirazol-1 -il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-M]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3,5-dimetil-pirazol-1 - il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3-trifluorometil-pirazol-1 - M)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-[1 ,2.4]triazol-1 -il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(5-metil-[1 ,3.4]oxadiazol-2-il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -M}-2-(5-fenil-[1 ,3.4]oxadiazol-2-il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-[1 ,2,3]triazol-2-il-etanona; Metil éster del ácido 1 -(2-{(R)-4-[4-(1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-1 H-pirazol-3-carboxílico; 1-((R)-2-Metil-4-{4-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1-il)-2- pirazol-1 -il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(6-Dimetilamino-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trif luoromet¡l-tiazol-5-¡l]-2-met¡ l-pipe razin-1 -i l}-2-pirazol-1 -il-etanona; 2-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-b] pi rid i ?-2-i I )-2-trifluoro metí l-t i azol-5-il]-2-met i l-pipe razin-1 -il}-etanona; 1-{(R)-2-Metil-4-[4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trif luorometi l-t iazo l-5-i l]-pi perazi n- 1 -il}-2-pi razo 1-1 -il-etanona; 1- ((R)-4-{4-[1-(2-Metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluo rom etil-t iazol-5-il}-2-metil-pipe razin-1 - il)-2-pi razo 1-1 - il-etanona; 2- lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-etanona; 2-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il-1-{(R)-2-metil-4-[4-(9H-purin-8-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 - il}-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoim idazol-2-il)-2-trif luorometi l-tiazol-5-il]-2-m etil-pi pe razin-1 - il}-2-(6-metil-piridin-3-il)-e ta nona; 1 _{(R)-4-[4-(i H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-p i perazi n-1 -il}-2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-meti l-pipe razin-1 -il}-2-(5-metil-4.5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-1 - il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoim idazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5- ¡l]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(4-dimetilaminomet¡l-3-metil-p¡razol-1-il)-etanona; 1 -{(R)-2-Metil-4-[4-(6-piperidin-1 -ilmetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 - M}-2-pirazol-1 - il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(5-metil-[1,2.4]triazol-1-il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-M]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1 ,2.4]triazol-1 -il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(6-Dimetilaminometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-t rifluorometi l-tiazol-5-il] -2-metil-pipe ra zin-1-il}-2-pi razo 1-1 - il-etanona; 1-((R)-4-{4-[6-(3- etoxi-pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2-pirazol-1-il-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(4.6-dimetil-piridin-2-il)-etanona; 1- {(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-2-dimetilaminometil-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 2- (3,5-Dimetil-[1 ,2.4]triazol-1 -il)-1 -((R)-2-metil-4-{4-[6-(1 -metil-piperidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1-il)-etanona; 2-(3,5-Dimetil-[1,2.4]triazol-1-il)-1-((R)-2-metil-4-{4-[6-(tetrahidro-piran-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 - il)-etanona; 1-((R)-4-{4-[5-(2-Amino-etil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluoromet¡l-tiazol-5-il}-2-met¡l-piperazin-1 -il)-2-(3,5-dimetil-[1 ,2.4]triazol-1-il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -M}-2-(4-p¡perid¡n-4-il-pirazol-1 -il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-tr¡fluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperaz¡n-1 -il}-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-pirazol-1 -il]-etanona; 1- {(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-¡l]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(5-metil-4.5.6.7-tetrah¡dro-¡m¡dazo[4,5-c]piridin-3-il)-etanona; 2- (3,5-Dimet¡l-[1,2.4]triazol-1-il)-1-((R)-2-metil-4-{4-[6-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-benzoimidazol-2-M]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 - il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-tr¡fluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 - il}-2-(5-metil-4.5.6.7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-2-il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluoromet¡l-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(5-metil-4.5.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1 - il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(1.4.6.7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-il)-etanona; 1-{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-¡l)-2-tr¡fluorometil-tiazol-5-il]-2-dimetilaminomet¡l-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1 ,2.4]tr¡azol- 1 -il)-etanona; 1- {(R)-4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5 ¡l]-2-met¡l-piperaz¡n-1-il}-2-(4-dimetilaminometil-3,5-d¡metil-pirazol-1 - il)-etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-tr¡fluoromet¡l-tiazol-5 il]-2-dimetilaminomet¡l-piperazin-1 -il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il etanona; 1 -{(R)-4-[4-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-2-trifluoromet¡l-tiazol-5 il]-2-metil-piperazin-1-¡l}-2-(3-d¡metilaminomet¡l-5-metil-[1 ,2.4]triazol-1 - il)-etanona; 2- (3,5-D¡metil-[1 ,2.4]triazol-1 -il)-1 -{(R)-2-metil-4-[4-(5-trifluorometoxi-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il] piperazin-1 -il}-etanona; 2-(3,5-Dimetil-[1,2.4]triazol-1-¡l)-1-{(R)-2-met¡l-4-[4-(6-morfolin-4-¡l-1 H-benzoim¡dazol-2-M)-2-trifluorometil-tiazol-5-¡l]-piperazin-1 - il}-etanona; 1.((R)-4-{4-[6-(Azet¡din-3-ilox¡)-1H-benzo¡m¡dazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-2-metil-piperazin-1 -il)-2-(3,5-dimetil-[1 ,2.4]triazol-1 -il)-etanona; 2-(3,5-Dimetil-[1 ,2.4]tr¡azol-1 -M)-1 -{(R)-2-metil-4-[4-(6-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 - il}-etanona; 2-(3,5-D¡metil-[1 ,2.4]triazol-1 -il)-1 -{(R)-2-metil-4-[4-(6-[1 ,2.4] triazo 1-1 - il-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-piperazin-1 - il}-etanona; 1-[2-(5-{(R)-4-[2-(3,5-Dimetil-[1 ,2.4]triazol-1 -il)-acetil]-3-metil-piperazin-1-il}-2-trifluorometil-tiazol-4-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-pirrolidin-2-ona; 1- {(S)-4-[4-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3,5-dimetil-[1 ,2.4]triazol-1 -il)-etanona; 2- (3,5-Dimetil-[1,2.4]triazol-1-il)-1-((R)-2-metil-4-{4-[6-(5-metil-[1 ,2.4]oxadiazol-3-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-trifluorometil-tiazol-5-il}-piperazin-1 - il)-etanona; 2-(3,5-Dimetil-[1,2.4]triazol-1-il)-1-{(R)-4-[4-(4-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona; 1- {(R)-4-[4-(4,5-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-metil-piperazin-1 -il}-2-(3,5-dimetil-[1 ,2.4]triazol-1 -il)-etanona; y 2- (3,5-D¡metil-[1 ,2.4]triazol-1 -il)-1 -{(R)-2-metil-4-[2-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 - M}-etanona; o una sal de tal compuesto. 13. Una composición farmacéutica comprendiendo, como principio activo, un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1 o 12; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente inerte terapéuticamente. 14. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento. 15. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, rechazo de un trasplante, fibrosis, trastornos neurodegenerativos y cáncer. 16. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, rechazo de un trasplante, fibrosis, trastornos neurodegenerativos y cáncer.
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