JP2015506957A - 4−(ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール化合物及び関連するアザ誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Acad Sci 2009,1173,310.)。健常組織ではCXCR3リガンドの発現が非常に低いため、上記の相関する証拠から、ヒトの自己免疫疾患におけるCXCR3の役割が強く推測される。
3リガンドCXCL9のいずれかの欠損マウスでは、ループス腎炎モデルにおいて症状が低減することが示されている(Menke,J.ら、J Am Soc Nephrol
2008,19,1177)。その他の腎炎、間質性膀胱炎の動物モデルでは、CXCL10機能を遮断する抗体の投与により、シクロフォスファアミド誘発性膀胱炎の症状の低減が見られた(Sakthivel,S.K.ら、J Immune Based Ther Vaccines 2008,6,6.)。同様に、ラットの関節リウマチモデルでは、抗体によりCXCL10を遮断すると、症状が低減した(Mohan,K.&Issekutz,T.B.J Immunol 2007,179,8463.)。同様に、マウスの炎症性腸疾患モデルでは、CXCL10遮断抗体により、治療設定における症状を防止することができた(Singh,U.P.ら、J Interferon Cytokine Res 2008,28,31.)。また、CXCR3欠損マウスの組織を用いた実験により、セリアック病及びその他の自己免疫性障害におけるCXCR3の役割が推測されている(Lammers,K.M.ら、Gastroenterology 2008,135,194.)。
症状とも正に相関している(Tacke,F.,ら、Liver Int 2011,31,840.)。
Xは、CH又は(特に)Nを表し;
環Aは、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;任意に1個のヒドロキシにより置換された(C3−6)シクロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;ヒドロキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;(C1−4)アルキル−スルフォニル;フェニル;任意に(C1−4)アルキルにより置換された5員のヘテロアリール;−CO−(C1−4)アルキル;−CO−(C1−4)アルコキシ;−(CH2)q−NR6R7(式中、R6及びR7は、独立に、水素又は(C1−4)アルキルを表し、qは、整数の0、1又は2を表す。);及び−L−ヘテロシクリル(式中、−L−は、−O−又は−(CH2)r−を表し、rは、整数の0、1又は2を表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルは、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びオキソから独立に選択される1個の置換基により任意に置換される。)から成る群よりそれぞれ独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表し;
R2は、水素、(C1−4)アルキル、(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルキル;又はヒドロキシ−(C2−4)アルキルを表し;
R3は、水素、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;ハロゲン;1個の環炭素原子が任意で酸素により置き換えられていてもよい(C3−6)シクロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;−(C1−3)アルキレン−COOH;−(C1−3)アルキレン−NR8R9(式中、R8及びR9は、独立に、(C1−3)アルキルを表す。);又は5若しくは6員の単環式ヘテロアリール又はフェニルを表し、当該5若しくは6員の単環式ヘテロアリール又はフェニルは、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン及びシアノからなる群より独立に選択され;
R4及びR4’は、独立に、水素、(C1−4)アルキル、(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;R12R13N−(CH2)−(式中、R12及びR13は、独立に、(C1−3)アルキルを表す。)を表すか;又はR4とR4’は、一緒に架橋−(CH2)m−(式中、mは、整数の1又は2を表す。)を形成し;
pは、整数の1又は2を表し;そして
R5は、アリール又は5〜10員のヘテロアリールを表し、当該アリール又はヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;−CO−(C1−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;−(C1−3)アルキレン−NR10R11(式中、R10及びR11は、独立に(C1−3)アルキルを表す。);フェニル;5員のヘテロアリール;及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、1又は2個の窒素原子を含む5〜7員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、任意で、遊離原子価を有する窒素において(C1−4)アルキルにより置換されているか;
又は、R5は、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、酸素、硫黄及び窒素からなる群より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5又は6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環と縮合した、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール環(特に、フェニル、ピリジン、ピラゾール又はイミダゾール環)で構成され;当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1、2若しくは3
個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される。
環Aは、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;任意に1個のヒドロキシにより置換された(C3−6)シクロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;ヒドロキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;(C1−4)アルキル−スルフォニル;フェニル;任意に(C1−4)アルキルにより置換された5員のヘテロアリール;−CO−(C1−4)アルキル;−CO−(C1−4)アルコキシ;−(CH2)q−NR6R7(式中、R6及びR7は、独立に、水素又は(C1−4)アルキルを表し、qは、整数の0、1又は2を表す。);及び−L−ヘテロシクリル(式中、−L−は、−O−又は−(CH2)r−を表し、rは、整数の0、1又は2を表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルは、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びオキソから独立に選択される1個の置換基により任意に置換される。)から成る群よりそれぞれ独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表し;
R2は、水素、(C1−4)アルキル又は(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルキルを表し;
R4は水素を表し、R4’はメチルを表し、R4’が結合する炭素原子は、好ましくは、絶対(R)−配置にあるか;又は
R4とR4’はどちらも水素を表し;そして
R5が、
− アリールを表し、当該アリールが、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C
1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;5員のヘテロアリール;及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、1又は2個の窒素原子を含む5〜7員の単環式飽和環であって、当該ヘテロシクリルが、任意で、遊離原子価を有する窒素において(C1−4)アルキルにより置換されているか;又は
− 5又は6員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;−CO−(C1−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;−(C1−3)アルキレン−NR10R11(式中、R10及びR11は、独立に、(C1−3)アルキルを表す。);フェニル;及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、1又は2個の窒素原子を含む5〜7員の単環式飽和環であって、当該ヘテロシクリルが、任意で、遊離原子価を有する窒素において(C1−4)アルキルにより置換されているか;又は
− 9又は10員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;及びヒドロキシ−(C1−4)アルキルからなる群より独立に選択されるか;又は
− 9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、1つの窒素原子と、任意でさらに酸素及び窒素からなる群より選択される1個のヘテロ原子とを含む、5又は6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環と縮合した、フェニル又は6員のヘテロアリール環(特に、フェニル又はピリジン環)で構成され;当該ヘテロシクリルが、分子の残り部分と、当該非芳香族窒素原子を介して結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換である又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか;又は
− 9員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した、ピラゾール又はイミダゾール環で構成され;当該ヘテロシクリルが、当該ピラゾール又はイミダゾール環の芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル及びオキソから独立に選択されるか;又は
− 9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、酸素、硫黄及び窒素からなる群より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5又は6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環と縮合したフェニル又は6員のヘテロアリール環(特にフェニル又はピリジン環)から構成され、;当該ヘテロシクリルが、芳香族炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される。
環Aは、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル;メトキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ハロゲン;シアノ;任意に1個のヒドロキシにより置換されたシクロプロピル;メトキシ−エトキシ;ヒドロキシ−(C1−2)アルキル;ヒドロキシ−エトキシ;ヒドロキシ;メチル−スルフォニル;フェニル;任意にメチルで置換されたトリアゾリル及びオキサジアゾリルから選択される5員のヘテロアリール;−CO−メチル;−CO−メトキシ;−(CH2)q−NR6R7(式中、R6及びR7は、独立に、水素又はメチルを表し、qは、整数の0、1又は2を表す。);−O−(アゼチジン−3−イル);及び−(CH2)r−ヘテロシクリル(式中、rは、整数の0、1又は2を表し、当該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピラニルから独立に選択され、当該ヘテロシクリルは、メチル、メトキシ及びオキソから独立に選択される1個の置換基により任意に置換される。)から成る群よりそれぞれ独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表し;
R2は、水素、メチル又は2−メトキシ−エチルを表し;
R3は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル;クロロ;ブロモ;シクロプロピル;オキセタニル;ヒドロキシ−(C1−2)アルキル;−(CH2)−N(CH3)2;又は未置換であるか又は1個の置換基により置換されたフェニルであって、当該置換基が、メチル;メトキシ;及びフルオロからなる群から選択される上記フェニル;を表し(特に、R3は、水素又はトリフルオロメチル;とりわけトリフルオロメチルを表す。);
R4は水素を表し、かつR4’は、水素、メチル、エチル、メトキシ−メチル又はジメチルアミノ−メチルを表すか;又はR4とR4’はどちらもメチルを表し;そして
R5は、アリール又は5、6、9若しくは10員のヘテロアリールを表し、当該アリール又はヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル;メトキシ;トリフルオロメチル;ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ−メチル;−CH2−N(CH3)2;フェニル;及び任意で窒素においてメチルにより置換されたピペリジン−4−イルからなる群より独立に選択され;
又は、R5は、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環と縮合したフェニル、ピリジン、ピラゾール又はイミダゾール環で構成され;当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、ハロゲン及びオキ
ソから独立に選択される。
Xは、CH又は(特に)Nを表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C3−6)シクロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;ヒドロキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;(C1−4)アルキル−スルフォニル;及びフェニルから成る群よりそれぞれ独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表し;
R2は、水素、(C1−4)アルキル、(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルキル;又はヒドロキシ−(C2−4)アルキルを表し;
R3は、水素、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;ハロゲン;1個の環炭素原子が任意で酸素に置き換えられていてもよい(C3−6)シクロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;又は、5若しくは6員の単環式ヘテロアリール又はフェニルを表し、当該5若しくは6員の単環式ヘテロアリール又はフェニルは、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノからなる群より独立に選択され;
R4とR4’は、独立に、水素、(C1−4)アルキル、(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキルを表すか;又はR4とR4’は一緒に架橋−(CH2)m−(式中、mは整数の1又は2を表す。)を形成し;
pは、整数の1又は2を表し;そして
R5は、アリール又は5〜10員のヘテロアリールを表し、当該アリール又はヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−C4)アルコキシ;ヒドロキシからなる群より独立に選択されるか;
又は、R5は、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、酸素、硫黄及び窒素からなる群より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5又は6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環と縮合したフェニル又は6員のヘテロアリール環(特にフェニル又はピリジン環)であり;当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される。
− XはNを表し、かつR4とR4’はどちらも水素を表すか;又は
− XはNを表し、かつR4とR4’はどちらもメチルを表すか;又は
− XはNを表し、R4は水素を表し、かつR4’はメチルを表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C3−6)シクロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;ヒドロキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;(C1−4)アルキル−スルフォニル;及びフェニルから成る群よりそれぞれ独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表し;
R2は、水素又は(C1−4)アルキルを表し;そして
− R5は、5〜10員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;及びヒドロキシからなる群より独立に選択されるか;又は
− R5は9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、非芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択
されるか;又は
− R5は9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、芳香族炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される。
互変異性体を表す。
4)アルキル−O−の基を意味する。(C1−4)アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ及びtert.−ブトキシである。好ましくはメトキシである。アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の置換基に対しては、「(C1−4)アルコキシ」という用語は、好ましくは、メトキシを意味する。
特に、そのような基は、任意に(C1−4)アルキルで置換されたオキサジアゾリル(特に、任意にメチルで置換された[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル、特に、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)及び任意に(C1−4)アルキルで置換されたトリアゾリル(特に[1H−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル)である。
単環式飽和環である」場合、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びテトラヒドロピラン−4−イル基を意味し;当該ヘテロシクリルが、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びオキソから独立に選択される1個の置換基により任意に置換される。具体的な例は、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−1−イル、3−メトキシ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、ピペリジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルフォリン−4−イル及びテトラヒドロピラン−4−イルである。
2)v−(CO)−N−(式中、vは整数の1又は2を表す。)、−(CO)−(CH2)2−N−;−O−(CH2)2−N−;−N−(CO)−N−;−O−(CO)−N−;−O−(CH2)−(CO)−N−である。加えて、5員のヘテロアリール環に縮合した飽和又は部分的に不飽和の非芳香族6員環を形成するフラグメントの具体的な例は、−(CH2)2−N−(CH2)−である。特に、飽和又は部分的に不飽和の非芳香族5又は6員環を形成するフラグメントは、−(CH2)u−N−(uは整数の2又は3を表す。)、−(CH2)v−(CO)−N−(式中、vは整数の1又は2を表す。)、−(CO)−(CH2)2−N−;−O−(CH2)2−N−;−N−(CO)−N−;−O−(CO)−N−;−O−(CH2)−(CO)−N、また、加えて、−(CH2)2−N−(CH2)−である。当然ながら、上記のフラグメントにおいて、遊離原子価を有する窒素原子(存在する場合)は、分子の残りの部分と結合していてよく、あるいは未置換であるか(即ちNHである)又な明示的に定義されるように(特に(C1−4)アルキルによって)置換されていてもよい。好ましくは、前記部分で定義したヘテロシクリル基は、フェニル若しくは6員のヘテロアリール環の一部である芳香族炭素原子を介して又は5員のヘテロアリール環の一部である芳香族窒素原子を介して、又は当該5又は6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環の一部である非芳香族窒素原子を介してのいずれかにより、分子の残りの部分に結合していてよい。
6) 本発明のさらなる態様は、XがNを表す、態様1)又は4)に従う式(I)の化合物に関する。
A. (R1)nが存在しないか、又は
B. (R1)nが、1又は2個の置換基を表し;
− 当該置換基の一方が、環Aの橋頭原子の1つに対してメタ位に結合しており、そのようなメタ置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;任意に1個のヒドロキシで置換された(C3−6)シクロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;ヒドロキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;(C1−4)アルキル−スルフォニル;フェニル;任意に(C1−4)アルキルで置換された5員のヘテロアリール;−CO−(C1−4)アルキル;−CO−(C1−4)アルコキシ;−(CH2)q−NR6R7(式中、R6及びR7は、独立に、水素又は(C1−4)アルキルを表し;qは、整数の0、1又は2を表す。);及び−L−ヘテロシクリル(式中、−L−は、−O−又は−(CH2)r−を表し、rは、整数の0、1又は2を表しを表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルは、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びオキソから独立して選択される1個の置換基により任意に置換されている)からなる群から独立して選択され;
− そして、当該置換基の他方(存在する場合)が、環Aの当該橋頭原子に対して他方のメタ位又はオルト位に結合しており、そのようなメタ又はオルト位の置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;ハロゲン;及びシアノからなる群から独立して選択されるか;又は
C. (R1)nが1個の置換基を表し;当該置換基が、環Aの橋頭原子の1つに対してオルト位に結合しており、当該オルト置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;ハロゲン;及びヒドロキシからなる群から選択される、
態様1)〜3)又は6)のいずれか1つに従う化合物に関する。
A. (R1)nが存在しないか、又は
B. (R1)nが1又は2個の置換基を表し;
− 当該置換基の1つが、環Aの橋頭原子の1つに対してメタ位に結合しており、そのようなメタ置換基が、(C1−4)アルキル;メトキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ハロゲン;シアノ;任意に1個のヒドロキシで置換されたシクロプロピル;メトキシ−エトキシ;ヒドロキシ−(C1−2)アルキル;ヒドロキシ−エトキシ;ヒドロキシ;メチル−スルフォニル;フェニル;トリアゾリル及び任意にメチルで置換されたオキサジアゾリルから選択される5員のヘテロアリール;−CO−メチル;−CO−メトキシ;−(CH2)q−NR6R7(式中、R6及びR7は、独立に、水素又はメチルを表し;qは、整数の0、1又は2を表す。);−O−(アゼチジン−3−イル);及び−(CH2)r−ヘテロシクリル(式中、rは整数の0、1又は2を表し、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から独立して選択され、当該ヘテロシクリルが、メチル、メトキシ及びオキソから独立に選択される1個の置換基で任意に置換されている)からなる群から独立して選択され、
− そして、当該置換基の他方(存在する場合)が、環Aの橋頭原子の1つに対して他方のメタ位又はオルト位に結合しており、そのようなメタ又はオルト位の置換基が、メチル;メトキシ;トリフルオロメチル;及びハロゲンからなる群から独立して選択されるか;又は
C. (R1)nが、1つの置換基を表し;当該置換基が、環Aの橋頭原子の1つに対してオルト位に結合しており、当該オルト置換基が、メチル;メトキシ;トリフルオロメチル;フルオロ;クロロ;及びヒドロキシからなる群から選択される、
態様1)〜3)又は6)のいずれか1つに従う化合物に関する。
A. (R1)nが存在しないか、又は
B. (R1)nが1個の置換基を表し;当該置換基が、環Aの橋頭原子の1つに対してメタ位に結合しており;当該メタ置換基が、(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;任意に1個のヒドロキシにより置換された(C3−6)シクロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;ヒドロキシ−(C2−4)アルコキシ;任意に(C1−4)アルキルで置換された5員のヘテロアリール;−(CH2)q−NR6R7(式中、R6及びR7は、独立に、水素又は(C1−4)アルキルを表し;qは、整数の0、1又は2を表す。);及び−L−ヘテロシクリル(式中、−L−が−O−又は−(CH2)r−を表し、rは、整数の0、1又は2を表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びオキソから独立に選択される1個の置換基により任意に置換されている)からなる群から独立に選択されるか;又は
C. (R1)nが2個のハロゲン置換基を表すか;又は
D. (R1)nが1個の置換基を表し;当該置換基が、環Aの橋頭原子の1つに対してオルト位に結合されており、当該オルト置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;ハロゲン;及びヒドロキシからなる群から選択される、
態様1)〜3)又は6)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− R1a、R1b、R1c及びR1dは、すべて水素を表すか;
又は
− R1aとR1dはどちらも水素を表し;
− R1b及びR1cの一方が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;任意に1個のヒドロキシで置換された(C3−6)シクロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;ヒドロキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;(C1−4)アルキル−スルフォニル;フェニル;任意に(C1−4)アルキルで置換された5員のヘテロアリール;−CO−(C1−4)アルキル;−CO−(C1−4)アルコキシ;−(CH2)q−NR6R7(式中、R6及びR7は、独立に、水素又は(C1−4)アルキルを表し;qは、整数の0、1又は2を表す。);及び−L−ヘテロシクリル(式中、−L−は、−O−又は−(CH2)r−を表し、rは、整数の0、1又は2を表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びオキソから独立して選択される1個の置換基により任意に置換されている)からなる群から選択され、
− そして、R1b及びR1cの他方が、水素、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;及びハロゲンからなる群から選択されるか;又は
− R1a及びR1dのうち1つがハロゲンであり;残るR1a、R1b、R1c及びR1dがすべて水素を表す、
態様1)〜3)又は6)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− R1a、R1b、R1c及びR1dは、すべて水素を表すか;
又は
− R1b及びR1cのうち1つが、(C1−4)アルキル;メトキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ハロゲン;シアノ;任意に1個のヒドロキシで置換されたシクロプロピル;メトキシ−エトキシ;ヒドロキシ−(C1−2)アルキル;ヒドロキシ−エトキシ;ヒドロキシ;メチル−スルフォニル;フェニル;トリアゾリル及び任意にメチルで置換されたオキサジアゾリルから選択される5員のヘテロアリール;−CO−メチル;−CO−メトキシ;−(CH2)q−NR6R7(式中、R6及びR7は、独立に、水素又はメチルを表し;qは、整数の0、1又は2を表す。);−O−(アゼチジン−3−イル);及び−(CH2)r−ヘテロシクリル(式中、rは、整数の0、1又は2を表し、当該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピラニルから独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、メチル,メトキシ及びオキソから独立に選択される1個の置換基により任意に置換される。)からなる群から選択され;
− そして、残りのR1a、R1b、R1c及びR1dは、すべて水素を表すか、
又は
− R1b及びR1cの一方は、メチル;メトキシ;及びハロゲンからなる群から選択され;
− R1a及びR1dのうち1つ、又はR1b及びR1cの他方は、メチル;メトキシ;及びハロゲンからなる群から選択され;
− そして、残りのR1a、R1b、R1c及びR1dは、すべて水素を表すか;
又は
− R1a及びR1dのうち1つは、メチル;メトキシ;トリフルオロメチル;ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択され;
− そして、残りのR1a、R1b、R1c及びR1dは、すべて水素を表す、
態様1)〜3)又は6)のいずれか1つに従う化合物に関する。
のいずれか1つに従う化合物に関する。
態様1)〜3)又は6)〜15)のいずれか1つに従う化合物に関する。
態様1)〜3)又は 6)のいずれか1つに従う化合物に関する。
態様1)〜3)又は6)のいずれか1つに従う化合物に関する。
態様1)〜6)のいずれか1つに従う化合物に関する。
態様1)〜20)のいずれか1つに従う化合物に関する。
ルオロメチル)を表す、態様1)〜20)のいずれか1つに従う化合物に関する。
態様1)〜24)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− XがCH又は(特に)Nを表し;pが整数の1又は2(特にpが1)を表し;R4とR4’はどちらも水素を表すか;又は
− XがNを表し;pが整数の1を表し;R4とR4’はどちらも(C1−4)アルキルを表すか;又は
− XがNを表し;pが整数の1又は2(特にpが1)を表し;R4が水素を表し;R4’が(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;R12R13N−(CH2)−(式中、R12及びR13は、独立に、(C1−3)アルキルを表す。);又は(特に)(C1−4)アルキルを表すか;又は
− XがNを表し;pが整数の1を表し;R4及びR4’が一緒にエチレン架橋を形成する、
態様1)〜24)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− XがCH又は(特に)Nを表し;R4とR4’はどちらも水素を表すか;又は
− XがNを表し;R4とR4’はどちらもメチルを表すか;又は
− XがNを表し;R4が水素を表し;R4’がメチルを表す、
態様1)〜24)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− R4とR4’はどちらも水素を表すか;又は
− R4が水素を表し;R4’がメチルを表し;R4’が結合する炭素原子は、好ましくは、絶対(R)−配置にある、
態様1)〜24)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− R4が水素を表し;R4’がメチルを表し;R4’が結合する炭素原子は、好ましくは、絶対(R)−配置にある、
、態様1)〜24)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− R5が、アリールを表し、当該アリールが、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;及びヒドロキシからなる群より独立に選択されるか;又は
− R5が、5〜10員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フ
ルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;及びヒドロキシからなる群より独立に選択されるか;又は
− R5が、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される、態様1)、2)又は4)〜29)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− R5が、5〜10員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシからなる群から独立して選択されるか;又は
− R5が、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、非芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか;又は
− R5が、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、芳香族炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される、
態様1)、2)又は4)〜29)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− R5が、5〜10員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;ハロゲン;及びシアノからなる群より独立に選択されるか;又は
− R5が、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、非芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される(特に未置換であるか又は1個の(C1−4)アルキル若しくはオキソにより置換される)、態様1)、2)又は4)〜29)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− R5が、5又は9員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、それぞれ独立に1から3個のヘテロ原子を含む5員の単環式又は9員の二環式芳香環であって、当該ヘテロ原子の1つが窒素であり、残りのヘテロ原子(存在する場合)が酸素、窒素及び硫黄から独立に選択され;当該ヘテロアリールが、当該窒素原子において分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロアリールが、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;ハロゲン;及びシアノからなる群より独立に選択されるか;又は
− R5が、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、芳香環のアルファ位にある非芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される(特に、未置換であるか又は1個の(C1−4)アルキル若しくはオキソにより置換される)、
態様1)、2)又は4)〜29)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− R5が、アリールを表し、当該アリールが、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;5員のヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、1又は2個の窒素原子を含む5〜7員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、遊離原子価を有する窒素において(C1−4)アルキルで任意に置換されているか;又は
− R5が、5又は6員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;−CO−(C1−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;−(C1−3)アルキレン−NR10R11(式中、R10及びR11は、独立に(C1−3)アルキルを表す。);フェニル及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、1又は2個の窒素原子を含む5〜7員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、任意に、遊離原子価を有する窒素において(C1−4)アルキルにより置換されているか;又は
− R5が、9又は10員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;及びヒドロキシ−(C1−4)アルキルからなる群より独立に選択されるか;又は
− R5が、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、1個の窒素原子及び任意で酸素及び窒素からなる群から選択されるさらに1個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したフェニル又は6員のヘテロアリール環(特にフェニル又はピリジン環)で構成され;当該ヘテロシクリルが、当該非芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換である又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか;又は
− R5が、9員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したピラゾール又はイミダゾール環で構成され;当該ヘテロシクリルが、当該ピラゾール又はイミダゾール環の芳香族性窒素原子を介して、分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル及びオキソから独立に選択されるか;又は
− R5が、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテ
ロシクリルが、酸素、硫黄及び窒素からなる群より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5又は6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したフェニル又は6員のヘテロアリール環(特にフェニル又はピリジン環)で構成され;当該ヘテロシクリルが、芳香族性炭素原子を介して、分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される、
態様1)、2)又は6)〜29)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− R5が、5員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、1〜3個の窒素原子を含み;当該ヘテロアリールが、当該窒素原子の1つにおいて分子の残りの部分に結合し;当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;−CO−(C1−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;−(C1−3)アルキレン−NR10R11(式中、R10及びR11は、独立に、(C1−3)アルキルを表す。);フェニル及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、1又は2個の窒素原子を含む5〜7員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、任意に、遊離原子価を有する窒素において(C1−4)アルキルにより置換されているか;又は
− R5が、5又は6員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;当該ヘテロアリールが、環炭素原子において分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;ハロゲン;及びフェニルからなる群より独立に選択されるか;又は
− R5が、9又は10員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;当該ヘテロアリールが、環炭素原子において分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;及びハロゲンからなる群より独立に選択されるか;又は
− R5が、9員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、1〜3個の窒素原子を含む二環式芳香環であり、当該ヘテロアリールが、当該窒素原子の1つにおいて分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;及びヒドロキシ−(C1−4)アルキルからなる群より独立に選択されるか;又は
− R5が、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、1個の窒素原子及び任意で酸素及び窒素からなる群から選択されるさらに1個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したフェニル又は6員のヘテロアリール環(特にフェニル又はピリジン環)で構成され;当該ヘテロシクリルが、当該非芳香族窒素原子において、分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか;又は
− R5が、9員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したピラゾール又はイミダゾール環で構成され;当該ヘテロシクリルが、当該ピラゾール又はイミダゾール環の芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル及びオキソから独立に選択される、
態様1)、2)又は6)〜29)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− R5が、ピラゾリル及びトリアゾリルから選択される5員のヘテロアリールを表し;当該ヘテロアリールが、芳香族窒素原子の1つにおいて分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル;トリフルオロメチル;ハロゲン;−CH2−N(CH3)2;フェニル;及び任意に窒素においてメチルにより置換されたピペリジン−4−イル[特にメチル、ハロゲン及びトリフルオロメチル]からなる群より独立に選択されるか;又は
− R5が、インダゾリル、ピロロピリジニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル及びイミダゾピリダジニルから選択される9員のヘテロアリールを表し;当該ヘテロアリールが、芳香族窒素原子の1つにおいて分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル;メトキシ;トリフルオロメチル;ハロゲン;シアノ;及びヒドロキシ−メチルからなる群より独立に選択されるか;[特にそのような9員のヘテロアリールは未置換である];又は
− R5が、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、1個の窒素原子及び任意で酸素及び窒素からなる群から選択されるさらに1個のヘテロ原子を含む5員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したフェニル又はピリジン環で構成され;当該ヘテロシクリルが、当該非芳香族窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換である又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか;又は
− R5が、9員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合したピラゾール又はイミダゾール環で構成され;当該ヘテロシクリルが、当該ピラゾール又はイミダゾール環の芳香族性窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル及びオキソから独立に選択される、
態様1)〜29)のいずれか1つに従う化合物に関する。
テロアリールが、ピラゾリル(特にピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(特に[1,2,4]−トリアゾール−1−イル、[1,2,3]−トリアゾール−1−イル、[1,2,3]−トリアゾール−2−イル)、オキサジアゾリル(特に[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル)、インダゾリル(特にインダゾール−1−イル、インダゾール−3−イル)、ピロロピリジニル(特にピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル、ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)、インドリル(特にインドール−1−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−4−イル)、イミダゾピリジニル(特にイミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル、イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、ベンゾイミダゾリル(特にベンゾイミダゾール−1−イル、ベンゾイミダゾール−2−イル)、イミダゾピリダジニル(特にイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)、ピラゾロピリジニル(特にピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)、ピロロピラジニル(特にピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)からなる群から選択され;また、加えて、当該用語は、チアゾリル(特にチアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル)、ピリジニル(特にピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル)、ベンゾチオフェニル(特にベンゾ[b]チオフェン−3−イル)、ベンゾフラニル(特にベンゾフラン−3−イル)、ベンゾイソキサゾリル(特にベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)、キノリニル(特にキノリン−7−イル、キノリン−8−イル)及びキノキサリニル(特にキノキサリン−6−イル)を意味し;当該ヘテロアリールが、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される(特に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;ハロゲン;及びシアノからなる群から独立に選択される。)、
態様1)〜36)のいずれか1つに従う化合物に関する。
A. 3−メチル−ピラゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル、3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、インダゾール−1−イル、ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル、ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、6−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、7−クロロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル、3−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、6−メトキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、インドール−1−イル、5−フルオロ−インドール−1−イル、6−フルオロ−インドール−1−イル、7−フルオロ−インドール−1−イル、4−クロロ−インドール−1−イル、2−メチル−インドール−1−イル、7−メチル−インドール−1−イル、3−シアノ−インドール−1−イル、7−シアノ−インドール−1−イル、5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル、5,6−ジクロロ−インドール−1−イル、4−メトキシ−インドール−1−イル、5−クロロ−6−メトキシ−インドール−1−イル、6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル、イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル、イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル、ベンゾイミダゾール−1−イル、2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル、2−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル;
B. ピラゾール−1−イル、4−クロロ−ピラゾール−1−イル、5−メチル−ピラゾール−1−イル、4−メチル−ピラゾール−1−イル、3−メトキシカルボニル−ピラ
ゾール−1−イル、4−ジメチルアミノメチル−3−メチル−ピラゾール−1−イル、4−ジメチルアミノメチル−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、3−フェニル−ピラゾール−1−イル、5−フェニル−ピラゾール−1−イル、4−ピペリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル、4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピラゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−ブロモ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,2,3]トリアゾール−2−イル、4−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル、2−ヒドロキシメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル;
C. 5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル、5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル、2−メチル−ピリジン−5−イル、2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル、4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル;
D. 2−メチル−チアゾール−4−イル、2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル、1H−インダゾール−3−イル、インドール−3−イル、インドール−4−イル、5−クロロ−1H−インドール−3−イル、5−フルオロ−1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル、5−メトキシ−1H−インドール−3−イル、5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、ピリジン−3−イル、6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イル、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル、5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル、ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル、5−メトキシ−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル、5−メチル−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル、キノキサリン−6−イル、キノリン−7−イル、キノリン−8−イル、2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル。
A. 3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−3−イル、2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン−3−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−4−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン−1−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル;
B. 5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル及び5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、2−オキソ−3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル、4−フルオロ−2−オキソ−3H−ベンゾオキサゾール−3−イル、2,3−ジオキソ−1H−インドール−1−イル、4−メチル−2−オキソ−3H−ベンゾオキサゾ
ール−3−イル、3,3−ジフルオロ−2−オキソ−1,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、3,3−ジメチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロ−インドール−1−イル。
1、6+1、13+1、13+6+1、16+1、16+6+1、16+13+1、16+13+6+1、17+1、17+6+1、17+13+1、17+13+6+1、17+16+1、17+16+6+1、17+16+13+1、17+16+13+6+1、18+1、18+6+1、28+1、28+6+1、28+13+1、28+13+6+1、28+16+1、28+16+6+1、28+16+13+1、28+16+13+6+1、28+17+1、28+17+6+1、28+17+13+1、28+17+13+6+1、28+17+16+1、28+17+16+6+1、28+17+16+13+1、28+17+16+13+6+1、28+18+1、28+18+6+1、
35+1、35+6+1、35+13+1、35+13+6+1、35+16+1、35+16+6+1、35+16+13+1、35+16+13+6+1、35+17+1、35+17+6+1、35+17+13+1、35+17+13+6+1、35+17+16+1、35+17+16+6+1、35+17+16+13+1、35+17+16+13+6+1、35+18+1、35+18+6+1、35+28+1、35+28+6+1、35+28+13+1、35+28+13+6+1、35+28+16+1、35+28+16+6+1、35+28+16+13+1、35+28+16+13+6+1、35+28+17+1、35+28+17+6+1、35+28+17+13+1、35+28+17+13+6+1、35+28+17+16+1、35+28+17+16+6+1、35+28+17+16+13+1、35+28+17+16+13+6+1、35+28+18+1、35+28+18+6+1、
39+1、39+6+1、39+13+1、39+13+6+1、39+16+1、39+16+6+1、39+16+13+1、39+16+13+6+1、39+17+1、39+17+6+1、39+17+13+1、39+17+13+6+1、39+17+16+1、39+17+16+6+1、39+17+16+13+1、39+17+16+13+6+1、39+18+1、39+18+6+1、39+28+1、39+28+6+1、39+28+13+1、39+28+13+6+1、39+28+16+1、3
9+28+16+6+1、39+28+16+13+1、39+28+16+13+6+1、39+28+17+1、39+28+17+6+1、39+28+17+13+1、39+28+17+13+6+1、39+28+17+16+1、39+28+17+16+6+1、39+28+17+16+13+1、39+28+17+16+13+6+1、39+28+18+1、39+28+18+6+1、39+35+1、39+35+6+1、39+35+13+1、39+35+13+6+1、39+35+16+1、39+35+16+6+1、39+35+16+13+1、39+35+16+13+6+1、39+35+17+1、39+35+17+6+1、39+35+17+13+1、39+35+17+13+6+1、39+35+17+16+1、39+35+17+16+6+1、39+35+17+16+13+1、39+35+17+16+13+6+1、39+35+18+1、39+35+18+6+1、
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44+39+28+1、44+39+28+6+1、44+39+28+13+1、44+39+28+13+6+1、44+39+28+16+1、44+39+28+16+6+1、44+39+28+16+13+1、44+39+28+16+13+6+1、44+39+28+17+1、44+39+28+17+6+1、44+39+28+17+13+1、44+39+28+17+13+6+1、44+39+28+17+16+1、44+39+28+17+16+6+1、44+39+28+17+16+13+1、44+39+28+17+16+13+6+1、44+39+28+18+1、44+39+28+18+6+1、
44+39+35+1、44+39+35+6+1、44+39+35+13+1、44+39+35+13+6+1、44+39+35+16+1、44+39+35+16+6+1、44+39+35+16+13+1、44+39+35+16+13+6+1、44+39+35+17+1、44+39+35+17+6+1、44+39+35+17+13+1、44+39+35+17+13+6+1、44+39+35+17+16+1、44+39+35+17+16+6+1、44+39+35+17+16+13+1、44+39+35+17+16+13+6+1、44+39+35+18+1、44+39+35+18+6+1、44+39+35+28+1、44+39+35+28+6+1、44+39+35+28+13+1、44+39+35+28+13+6+1、44+39+35+28+16+1、44+39+35+28+16+6+1、44+39+35+28+16+13+1、44+39+35+28+16+13+6+1、44+39+35+28+17+1、44+39+35+28+17+6+1、44+39+35+28+17+13+1、44+39+35+28+17+13+6+1、44+39+35+28+17+16+1、44+39+35+28+17+16+6+1、44+39+35+28+17+16+13+1、44+39+35+28+17+16+13+6+1、44+39+35+28+18+1、44+39+35+28+18+6+1、
45+1、45+6+1、45+13+1、45+13+6+1、45+16+1、45+16+6+1、45+16+13+1、45+16+13+6+1、45+17+1、45+17+6+1、45+17+13+1、45+17+13+6+1、45+17+16+1、45+17+16+6+1、45+17+16+13+1、45+17+16+13+6+1、45+18+1、45+18+6+1、45+28+1、45+28+6+1、45+28+13+1、45+28+13+6+1、45+28+16+1、45+28+16+6+1、45+28+16+13+1、45+28+16+13+6+1、45+28+17+1、45+28+17+6+1、45+28+17+13+1、45+28+17+13+6+1、45+28+17+16+1、45+28+17+16+6+1、45+28+17+16+13+1、45+28+17+16+13+6+1、45+28+18+1、45+28+18+6+1;
2、13+2、16+2、16+13+2、17+2、17+13+2、17+16+2、17+16+13+2、18+2、35+2、35+13+2、35+16+2、35+16+13+2、35+17+2、35+17+13+2、35+17+16+2、35+17+16+13+2、35+18+2、36+2、36+13+2、36+16+2、36+16+13+2、36+17+2、36+17+13+2、36+17+16+2、36+17+16+13+2、36+18+2、39+2、39+13+2、39+16+2、39+16+13+2、39+17+2、39+17+13+2、39+17+16+2、39+17+16+13+2、39+18+2、39+35+2、39+35+13+2、39+35+16+2、39+35+16+13+2、39+35+17+2、39+35+17+13+2、39+35+17+16+2、39+35+17+16+13+2、39+35+18+2、39+36+2、39+36+13+2、39+36+16+2、39+36+16+13+2、39+36+17+2、39+36+17+13+2、39+36+17+16+2、39+36+17+16+13+2、39+36+18+2、
44+2、44+13+2、44+16+2、44+16+13+2、44+17+2、44+17+13+2、44+17+16+2、44+17+16+13+2、44+18+2、44+35+2、44+35+13+2、44+35+16+2、44+35+16+13+2、44+35+17+2、44+35+17+13+2、44+35+17+16+2、44+35+17+16+13+2、44+35+18+2、44+36+2、44+36+13+2、44+36+16+2、44+36+16+13+2、44+36+17+2、44+36+17+13+2、44+36+17+16+2、44+36+17+16+13+2、44+36+18+2、
44+39+2、44+39+13+2、44+39+16+2、44+39+16+13+2、44+39+17+2、44+39+17+13+2、44+39+17+16+2、44+39+17+16+13+2、44+39+18+2、44+39+35+2、44+39+35+13+2、44+39+35+16+2、44+39+35+16+13+2、44+39+35+17+2、44+39+35+17+13+2、44+39+35+17+16+2、44+39+35+17+16+13+2、44+39+35+18+2、44+39+36+2、44+39+36+13+2、44+39+36+16+2、44+39+36+16+13+2、44+39+36+17+2、44+39+36+17+13+2、44+39+36+17+16+2、44+39+36+17+16+13+2、44+39+36+18+2、45+2、45+13+2、45+16+2、45+16+13+2、45+17+2、45+17+13+2、45+17+16+2、45+17+16+13+2、45+18+2;
3、18+3、24+3、24+18+3、28+3、28+18+3、28+24+3、28+24+18+3、45+3、45+18+3、45+24+3、45+24+18+3、45+28+3、45+28+18+3、45+28+24+3、45+28+24+18+3;
4、6+4、7+4、7+6+4、16+7+4、16+7+6+4、20+4、20+6+4、24+16+7+4、24+16+7+6+4、24+20+4、24+20+6+4、26+6+4、26+16+7+4、26+16+7+6+4、26+20+4、26+20+6+4、26+24+16+7+4、26+24+16+7+6+4、26+24+20+4、26+24+20+6+4、32+4、32+6+4、32+7+4、32+7+6+4、32+16+7+4、32+16+7+6+4、32+20+4、32+20+6+4、32+24+16+7+4、32+24+16+7+6+4、32+24+20+4、32+24+20+6+4、32+26+6+4、32+26+16+7+4、32+26+16+7+6+4、32+26+20+4、32+26+20+6+4、32+26+24+16+7+4、32+26+24+16+7+6+4、32+26+24+20+4、32+26+24+20+6+4、
37+32+4、37+32+6+4、37+32+7+4、37+32+7+6+4、37+32+16+7+4、37+32+16+7+6+4、37+32+20+4、37+32+20+6+4、37+32+24+16+7+4、37+32+24+16+7+6+4、37+32+24+20+4、37+32+24+20+6+4、37+32+26+6+4、37+32+26+16+7+4、37+32+26+16+7+6+4、37+32+26+20+4、37+32+26+20+6+4、37+32+26+24+16+7+4、37+32+26+24+16+7+6+4、37+32+26+24+20+4、37+32+26+24+20+6+4、
42+32+4、42+32+6+4、42+32+7+4、42+32+7+6+4、42+32+16+7+4、42+32+16+7+6+4、42+32+20+4、42+32+20+6+4、42+32+24+16+7+4、42+32+24+16+7+6+4、42+32+24+20+4、42+32+24+20+6+4、42+32+26+6+4、42+32+26+16+7+4、42+32+26+16+7+6+4、42+32+26+20+4、42+32+26+20+6+4、42+32+26+24+16+7+4、42+32+26+24+16+7+6+4、42+32+2
6+24+20+4、42+32+26+24+20+6+4、
42+37+32+4、42+37+32+6+4、42+37+32+7+4、42+37+32+7+6+4、42+37+32+16+7+4、42+37+32+16+7+6+4、42+37+32+20+4、42+37+32+20+6+4、42+37+32+24+16+7+4、42+37+32+24+16+7+6+4、42+37+32+24+20+4、42+37+32+24+20+6+4、42+37+32+26+6+4、42+37+32+26+16+7+4、42+37+32+26+16+7+6+4、42+37+32+26+20+4、42+37+32+26+20+6+4、42+37+32+26+24+16+7+4、42+37+32+26+24+16+7+6+4、42+37+32+26+24+20+4、42+37+32+26+24+20+6+4、
46+4、46+6+4、46+7+4、46+7+6+4、46+16+7+4、46+16+7+6+4、46+20+4、46+20+6+4、46+24+16+7+4、46+24+16+7+6+4、46+24+20+4、46+24+20+6+4、46+26+6+4、46+26+16+7+4、46+26+16+7+6+4、46+26+20+4、46+26+20+6+4、46+26+24+16+7+4、46+26+24+16+7+6+4、46+26+24+20+4、46+26+24+20+6+4;
5、20+5、46+5、46+20+5。
2−ベンゾイミダゾール−1−イル−1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−エタノン;
1−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−インドール−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イ
ル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メトキシ−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−エチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メトキシメチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メトキシメチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−2−メチル−4−[4−(4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−メタンスルフォニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(4,5−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−(2−{4−[4−(4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(7−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−メチル−3−(2−{4−[4−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−メチル−3−(2−オキソ−2−{4−[4−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(5−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(6−クロロ−7−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ブロモ−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−エチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−フェニル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−クロロ−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(1−ヒドロキシ−エチル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(S)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(S)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−エチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−イソプロピル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(4−メトキシ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5,6−ジクロロ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5−フルオロ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(6−フルオロ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(7−メチル−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−メチル−インドール−1−イル)−エタノン;
1−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インドール−3−カルボニトリル;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(4−クロロ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5−クロロ−6−メトキシ−インドール−1−イル)−
エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(6−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(6−メトキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン;
3−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
1−{(2S,6R)−4−[4−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−シクロプロピル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−メチル−3−(2−オキソ−2−{4−[4−(6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
2−(5−{4−[2−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−チアゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;
1−(2−{4−[4−(6−ヒドロキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
4−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
1−{(1S*,5R*)−3−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チア
ゾール−5−イル]−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ブロモ−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−o−トリル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
3−(2−{(R)−4−[4−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−4−[4−(6−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(4,5−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(4−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(6−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−[2−(4−{4−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−[2−(4−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エタノン;
1−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(7−フルオロ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−インダゾール−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−エタノン;1−(2−{4−[4−(4−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;及び
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−オキセタン−3−イル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン。
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−エチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−m−トリル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−p−トリル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−4−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−4−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
1−{(R)−4−[4−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(2−ヒドロキシメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−ヒドロキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
3−{4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−[(R)−3−メチル−4−(2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−チアゾール−2−イル}−プロピオン酸;
3−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
4−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−4H−オ
キサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
1−{(R)−4−[4−(6−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−ヒドロキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−エタノン;
1−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インドール−2,3−ジオン;
2−ベンゾイミダゾール−1−イル−1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−クロロ−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ヒドロキシメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロ
メチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−キノリン−8−イル−エタノン;
1−((R)−4−{4−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ジメチルアミノメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−フェニル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3,3−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
2−{5−[(R)−4−(2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−アセチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 メチルエステル;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−((R)−4−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−((R)−4−{4−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−((R)−4−{4−[5−(1−ヒドロキシ−シクロプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3,3−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−ブロモ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5
−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−エタノン;
1−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 メチルエステル;
1−((R)−2−メチル−4−{4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−ジメチルアミノ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−4−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−2−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
1−((R)−4−{4−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−4−[4−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(9H−プリン−8−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロ
メチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−ジメチルアミノメチル−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−メチル−4−[4−(6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−ジメチルアミノメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
1−((R)−4−{4−[6−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−((R)−4−{4−[5−(2−アミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−ピペリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピラゾール−1−イル]−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2
−メチル−4−{4−[6−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−ジメチルアミノメチル−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(6−モルフォリン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−((R)−4−{4−[6−(アゼチジン−3−イルオキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(6−ピペリジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−[2−(5−{(R)−4−[2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−アセチル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−イル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ピロリジン
−2−オン;
1−{(S)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[6−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(4,5−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;及び
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン。
橋本甲状腺炎等の甲状腺炎;リンパ球性甲状腺炎;重症筋無力症;I型糖尿病;ブドウ膜炎;上強膜炎;強膜炎;川崎病、網膜ブドウ膜炎;後部ブドウ膜炎;ベーチェット病関連ブドウ膜炎;ブドウ膜髄膜炎症候群;アレルギー性脳脊髄炎;鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患;並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患を含むものと定義してもよい。副態様において、自己免疫異常は、関節リウマチ(RA);多発性硬化症(MS);クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患;全身性エリテマトーデス(SLE);ループス腎炎;間質性膀胱炎;セリアック病;及びI型糖尿病を含む。
本発明のさらなる側面は、式(I)の化合物の製造方法である。本発明の式(I)の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実施の部に記載された方法若しくはそれに類似する方法により、又は以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、環A、X、(R1)n、R2、R3、R4、R4’、R5、m、n及びpは、式(I)について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の部において定義される通りである。場合によっては、包括的な基、(R1)n、R2、R3、R4、R4’及びR5は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基(PG)の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である(例えば、「Protective Groups in Organic
Synthesis、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience、1999参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
式(I)の化合物の製造
あるいは分取用LC−MSにより精製することもできる。
媒の存在下、MeCN等の好適な溶媒中、好ましくは80℃から100℃の間に加熱することにより、式R3−B−(OR)2(Rは、水素又はアルキル)の試薬を用いて、R3がアリールである構造VIIの中間体に変換することができる。続いて、SEM保護基をTBAFを用いて除去することができ、R3がアリールである式(I)の化合物が得られる。
構造IIの化合物は、スキーム6に示すルートを用いて製造することができる。
構造IIIの化合物は、市販されているか、又はR5が窒素で結合したヘテロシクリル環を表すものについては、以下に示すルートに従って合成することができる(スキーム7)。
、「Protective groups in organic synthesis」、Greene T.W.及びWuts P.G.M.、Wiley−Interscience、1999参照)。
構造IVの化合物は、上記の反応条件を用い、以下のスキーム8に記載されるルートに従って製造することができる。
構造Vの化合物は、市販されているか、又は文献の手順若しくはそれに類する手順に従って製造することができる。市販されていない4位で1回置換された1,2−ジアミンは、10℃からRTの間の温度において、無水酢酸及び硝酸を用いて対応するパラ置換されたアミンをニトロ化し、次いで、ジオキサン及び6M HCl中、約70℃の温度で加熱することにより製造することができる。パラ置換されたアセタミドを出発物質として、0℃において、硝酸及び硫酸の混合物を用いてニトロ化し、次いで 酸性又は塩基性条件において、当業者に周知の方法に従いアセテート除去を行うことができる。得られた1−アミノ−2−ニトロ誘導体は、EtOH又はMeOH等の好適な溶媒中、任意で水の存在下、約RTの温度において、ギ酸アンモニウム又は水素並びにPd/C等の標準的な条件を用いて、構造Vの1,2−ジアミノ化合物に還元することができる。あるいは、当該ニトロ基は、亜鉛及び塩化アンモニウムの存在下、MeOH中、RT付近の温度において還元することもできる。
ン酸又はエステル並びに4−ブロモ−2−ニトロアニリンを用いたSuzuki反応を行うことにより製造することができる。あるいは、Suzuki反応は、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加体などの好適なパラジウム触媒の存在下、K3PO4等の好適な塩基の存在下、DMF中、約85℃での加熱により、3,4−ジアミノフェニルボロン酸 ピナコールエステル及び適当な試薬を用いて行うこともできる。
メチル5−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボキシレートは、K2CO3、DIPEA又はDBU等の好適な塩基の存在下、MeCN、DMSO又はNMP等の好適な溶媒中、80℃から120℃の間の温度において、芳香族求核置換型の反応により、構造XVの誘導体と反応させることができる(以下のスキーム9参照)。
R3が臭素である構造IXの化合物は、スキーム4に記載されるSuzuki反応の標準的な条件を用い、式R3−B−(OR)2(Rは、水素又はアルキル)の試薬を用いて、R3がアリールである構造IXの化合物へと変換することができる。(スキーム12参照)。
R3がトリフルオロメチルである場合、構造Xの化合物は、スキーム13に示すルートを用いて製造することができる。5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−カルボン酸を、アミドカップリング反応の標準的プロトコールに従い、構造Vの化合物と反応させる。次いで、得られた構造XVIIIのアミドは、構造XVの化合物との芳香族求核置換反応に供することで、構造XIXの化合物を与える。上記の条件を用いた環化反応により、構造Xのベンズイミダゾール誘導体が得られる。
構造XI、XV及びXVIの化合物は、市販されているか、又は文献の手順若しくはそれに類する手順に従って製造することができる。
(この項において、及び明細書の上記の部分において使用される)略語:
Ac アセチル
aq. 水溶液
Boc tert.−ブトキシカルボニル
Br 広域
Brine 飽和NaCl水溶液
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル(tBuLi=tert.−BuLi=第3級ブチルリチウ
ム、などに使われる)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC シリカゲルカラムクロマトグラフィー
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
CHO チャイニーズハムスター卵巣
conc. 濃縮した
CV カラム容積
d 二重項
dba ジベンジリデンアセトン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DETA ジエチレントリアミン
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMP Dess−Martinペルヨージナン
DMSO ジメチルスルフォキシド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン
EA 酢酸エチル
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイ
ミド(HCl塩として)
eq. 当量
Et エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
Fluo−4−AM 2−{[2−(2−{5−[ビス(カルボキシメチル)
アミノ]−2−メチルフェノキシ}エトキシ)−4−(
2,7−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−3−オキソ−3
H−キサンテン−9−イル)フェニル](カルボキシメ
チル)アミノ}酢酸
G418 (2R,3S,4R,5R,6S)−5−アミノ−6−[(1R,
2S,3S,4R,6S)−4,6−ジアミノ−3−[(2R,3R,
4R,5R)−3,5−ジヒドロキシ−5−メチル−4−メチルア
ミノキサン−2−イル]オキシ−2−ヒドロキシシクロヘキシル]
オキシ−2−(1−ヒドロキシエチル)オキサン−3,4−ジオールh 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,
3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
HBSS ハンクス平衡塩類溶液
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HOAT 7−アザ−1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、水和物
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
iPr イソプロピル
iPrOH イソプロパノール
LC 液体クロマトグラフィー
M モル濃度[mol L−1]
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析法
min 分
N 規定度
NaOtBu ナトリウム tert.(3級)ブトキシド
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロ−スクシンイミド
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
org. 有機
Pd/C パラジウム炭素
PG 保護基
Ph フェニル
PL− ポリマー支持
PL−HCO3 HC3−4級アミン塩を含む、
StratoSpheres(登録商標)Solid
Phase Extractionカートリッジ
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホ
スフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
q 四重項
RT 室温
s 一重項
Sat. 飽和
sec 第2級
SEMCl (2−クロロメトキシエチル)−トリメチルシラン
Si−DCC Silicabond DCC
t 三重項
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
I−化学
以下の実施例は、本発明の生物学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
LC−MSの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た:
A) LC−MS(A):
Acquity UPLC Column Manager内でにて温度制御された(60℃)、WatersのAcquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1×50mm IDカラムを使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.05%TFA;溶媒B=アセトニトリル+0.045%TFA。溶出液の流速は1.2ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの
関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Zorbax SB−Aq、3.5μm、4.6x50mmカラム、40℃に温度制御。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.04%TFA;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は4.5ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Waters XBridge C18、2.5μm、4.6x30mmカラム、40℃に温度制御。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.04%TFA;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は4.5ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Ascentis Express C18、2.7μm、2.1x50mmカラム、50℃に温度制御。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=アセトニトリル;溶媒
B=水+0.05%NH4OH+2%アセトニトリル。溶出液の流速は1.4ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Zorbax Extend−C18、5μm、4.6x50mmカラム、温度制御せず。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.1%NH4OH;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は4.5ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Waters XBridge C18、5μm、4.6x50mmカラム、温度制御せず。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.1%NH4OH;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は4.5ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Acquity UPLC Column Manager内で温度制御された(60℃)、WatersのAcquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1×50mmIDカラムを使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0
.05%TFA;溶媒B=アセトニトリル+0.045%TFA。溶出液の流速は1ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
分取LC−MSによる精製は、下記の条件を用いて行った。
I) 分取用LC−MS(I):
X−Bridgeカラム(Waters C18、10μm OBD、30x75mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%NH4OH;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は75ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
X−Bridge カラム (Waters Prep C18、5μmOBD、19x50mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.1%NH4OH;溶媒B=アセトニトリル+0.1%NH4OH。溶出液の流速は40ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Geminiカラム(Phenomenex NX 10μm、30x1000mm)を
使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%NH4OH;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は100ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
XBridge カラム(Waters Prep C18 5μm、19x50mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.1%NH4OH;溶媒B=アセトニトリル+0.1%NH4OH。溶出液の流速は40ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Geminiカラム(Phenomenex NX 10μm、30x1000mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%ギ酸;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は100ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Geminiカラム(Phenomenex NX 10μm、30x1000mm)を
使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%NH4OH;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は100ml/minであり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Geminiカラム(Phenomenex NX 10μm、30x1000mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%NH4OH;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は100ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
XBridgeカラム(Waters Prep C18 5μm、19x50mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.1%NH4OH;溶媒B=アセトニトリル+0.1%NH4OH。溶出液の流速は40ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Geminiカラム(Phenomenex フェニル C6、5μm、30x750mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%NH4OH;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は100ml/minであり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Geminiカラム(Phenomenex NX、10μm、30x1000mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%ギ酸;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は100ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
Geminiカラム(Phenomenex NX、10μm、30x1000mm)を使用した。2種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=水+0.5%ギ酸;溶媒B=アセトニトリル。溶出液の流速は100ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
分取HPLCによる精製は、下記の条件を用いて行った。
I) 分取用HPLC(I):
Macherey−Nagelカラム(Nucleosil 50−10μmm、21x100mm)を使用した。3種類の溶出溶媒は下記の通りである:溶媒A=Hept;溶媒B=EA;溶媒C=MeOH。溶出液の流速は40ml/minであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間tの関数として、下記の表に要約する(2つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する):
分取用キラルHPLCによる精製は、下記の条件を用いて行った。
I) 分取用キラルHPLC(I):
ChiralPak IAカラム(5μm, 21x100mm)を使用した。溶出溶媒は、Hept/EtOH/DEA 50/50/0.1とし、15min、18mL/minの流速にて運転した。
ChiralCel OD−Hカラム(5μm, 20x250mm)を使用した。溶出溶媒は、Hept/EtOH/DEA 50/50/0.1とし、120min、16mL/minの流速にて運転した。
1.1. 4−(4−メトキシカルボニル−チアゾール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
メチル 5−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート(10g)をMeCN(120mL)中に溶解したものに、1−Boc−ピペラジン(8.56g)、次いで、DBU(10.1mL)を添加した。得られた溶液を80℃にて5h撹拌した。反応混合物をEAと水で希釈した。層を分離し、有機層をさらに水で洗浄した。合わせた水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物をCC(Biotage、SNAP100gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):2CVの間10、12CVに渡って10から50、3CVの間50)で精製して、7.65gの黄色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.79min;[M+H]+:328.37。
中間体1.1(7650mg)をEtOH(60ml)中に溶解したものに、0℃にて、NaOH 2M(40ml)を添加した。混合物を1h撹拌した。溶媒を真空除去し、2M HCl(35mL)を加えて、pHを5とした。水とDCMを添加した。水相をさらにDCMで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、6.03gの淡黄色の粉末を得た。LC−MS(B):tR=0.69min;[M+H]+:314.35。
中間体1.2(6.03g)をDCM(150mL)中に溶解したものに、HOBT(2.86g)、次いで、EDCI(4.04g)及びDIPEA(9.88mL)を添加した。得られた混合物を20min撹拌した。o−フェニレンジアミン(2.12g)を添加し、得られた混合物をRTにて20h撹拌した。反応混合物を水で希釈した。層を分離し、水相をDCMで2回抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた黄色のオイルを酢酸(50mL)中に回収し、混合物を80℃にて2.5h撹拌した。トルエンを添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物をCC(Biotage、SNAP100gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):10CVに渡って5から25、3CVの間25、6CVに渡って25から45、5CVの間45)で精製して、2.45gの淡黄色の細かい針状物を得た。LC−MS(B):tR=0.71min;[M+H]+:386.32。
中間体1.3(2.35g)をEA(15ml)中に懸濁したものに、EA中の3M HCl(40ml)を添加した。懸濁液は、直ちに橙色の溶液に変化した。5分後に、沈殿が起こり始めた。懸濁液をRTにて4.5h撹拌した。気流下で、HClを部分的に除去した。溶媒を減圧下で除き、残渣を高真空中で乾燥した。2.36gの黄色の粉末を得た。LC−MS(B):tR=0.40min;[M+H]+:286.34。
6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)酢酸(12.7mg)に、中間体1.4(20.8mg)をDMF/DIPEA(0.5mL、5/1)に溶解したもの及びHOAT(8.17mg)をDMF(0.5mL)に溶解したものを加え、次いでSi−DCC(0.96mmol/g、180mg)を加えた。反応混合物を40℃にて24h撹拌した。PL−HCO3(2.06mmol/g、120mg)及びPL−DETA(7.99mmol/g、23mg)を加え、反応混合物をさらに3h撹拌した。樹脂をろ過し、1mLのDCM/MeOH 1:1で5回洗浄し、得られた溶液を真空蒸発させた。残渣をDMSO/MeCN 1:4(0.5mL)中に取り、分取用LC−MS(II)で精製し、14mgの白色の固体を得た。LC−MS(A):tR=0.57min;[M+H]+:479.2。
14.1. イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−酢酸 ベンジルエステル:
4−アザベンズイミダゾール(4.75g)をDMF(80mL)に溶解した褐色の溶液に、ベンジルブロモアセテート(6.58mL)、次いでCs2CO3(25.9g)を加えた。得られた薄褐色の懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水及び飽和NH4Cl水溶液で2回洗浄した。水層をEAで2回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。粗製物をCC(Biotage、SNAP100gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8:2;勾配(%B):3CVに渡って0から5、5CVの間5、5CVに渡って5から15、3CVの間15%B)で精製して、4.99gの所望の化合物を黄色の固体として得た。LC−MS(C):tR=0.59min;[M+H]+:267.86。
中間体14.1(4.99g)をMeOH(30mL)及び酢酸(0.3mL)に懸濁させた黄色の懸濁液に、アルゴン下でPd/C(10%、994mg)を添加した。フラスコをアルゴンで3回、脱気/再充填し、次いで、水素で2回、脱気/再充填した。反応液を、水素下、RTにて5h攪拌し、セライト上でろ過し、セライトをMeOHで洗浄した。ろ液を蒸発させ、真空乾燥して、2.41gの生成色の固体を得、これを精製せずに用いた。LC−MS(C):tR=0.15min;[M+H]+:178.24。
ル−エタノン:
ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.45min;[M+H]+:445.1。
ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.55min;[M+H]+:444.2。
16.1. (R)−4−(4−メトキシカルボニル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
メチル5−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート(3g)をNMP(30mL)中に溶解したものに、(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジン(2.76g)、次いで、DIPEA(10.1mL)を添加した。得られた溶液を120℃にて1.5d、RTにて週末の間中、そして120℃にて7h撹拌した。冷却後、反応混合物をEAで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、1M HCl及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。水相をEAで抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物をCC(Biotage、SNAP100gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):10CVの間0、5CVに渡って0から10、5CVに渡って10、5CVに渡って10から20、5CVの間20、5CVに渡って20から30、5CVの間30)で精製して、1.42gの黄色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.84min;[M+H]+:342.08。
中間体1.1を中間体16.1で置き換え、2M NaOHの代わりに1M NaOHを用いて、本化合物を、実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.69min;[M+H]+:314.35。
中間体16.2(540mg)をDCM(10mL)中に溶解したものに、o−フェニレンジアミン(202mg)、次いで、HATU(941mg)及びDIPEA(367μL)を添加した。得られた混合物を2.5h撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液と水で洗浄した。水相をDCMで抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。残渣をCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:MeOH;勾配(%B):5CVの間0、5CVに渡って0から3、10CVの間3)で精製した。得られた橙色のオイル(850mg)を酢酸(5mL)に取り、混合物を90℃にて5h撹拌し、真空蒸発させた。残渣をDCM中に取り、飽和NH4Cl水溶液及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水相をDCMで抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物をCC(30gシリカゲル、溶出液:Hept/EA 7/3+0.1%TEA)で精製して、280mgの黄色の固体を得た。LC−MS(B):t
R=0.72min;[M+H]+:400.03。
中間体16.3(280mg)を4M HClのジオキサン溶液(5ml)に懸濁したものを、RTで1h撹拌した。溶媒を減圧下で除き、260mgのベージュ色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.42min;[M+H]+:300.02。
中間体1.4を中間体16.4で、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.58min;[M+H]+:458.2。
中間体1.4を中間体16.4で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.47min;[M+H]+:459.3。
18.1. 2−[5−((R)−3−エチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、二塩酸塩:
工程16.1の(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンを(R)−1−N−Boc−2−エチルピペラジンに置き換えて、本化合物を、実施例16の工程16.1から16.4に記載の方法に従い、4工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.45min;[M+H]+:314.18。
中間体1.4を中間体18.1で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.63min;[M+H]+:472.3。
19.1. 2−[5−((R)−3−メトキシメチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、二塩酸塩:
工程16.1の(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンを(R)−1−N−Boc−2−メトキシメチルピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例16の工程16.1から16.4に記載の方法に従い、4工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.43min;[M+H]+:329.97。
中間体1.4を中間体19.1で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.6min;[M+H]+:488.3。
中間体1.4を中間体19.1で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.5min;[M+H]+:489.1。
21.1. 5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル、二塩酸塩:
中間体1.3を中間体16.1で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.39min;[M+H]+:242.10。
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸(592mg)をDCM(5mL)中に溶解したものに、HOBT(499mg)、次いで、EDCI(709mg)及びDIPEA(1.21mL)を添加した。得られた混合物を5min撹拌した。中間体21.1(933mg)を添加し、得られた混合物をRTにて20h撹拌した。反応混合物を1M NaHCO3(30mL)で希釈した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物をCC(Biotage、SNAP50gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:MeOH;勾配(%B):16CVに渡って0から15)で精製して、1.29gの褐色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.64min;[M+H]+:400.31。
中間体16.1を中間体21.2で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.56min;[M+H]+:385.91。
3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(13.5mg)、中間体21.3(40.1mg)、HATU(39.5mg)及びDIPEA(55μL)をDCM(1mL)中に懸濁させたものを、RTにて20h撹拌した。PL−HCO3(500mg、2.11m
mol/g)を添加し、混合物をさらに1h撹拌した。樹脂をろ過し、DCMで洗浄し、そして得られた溶液を真空蒸発させた。残渣をAcOH(3mL)に溶解し、70℃で20h加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取用LC−MS(III)で精製し、10mgの白色の固体を得た。LC−MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:476.3。
−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン:
29.1. 5−{4−[2−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−チアゾール−4−カルボン酸:
当該化合物は、工程21.1において中間体16.1に代えて中間体1.1を出発物質とし、また、工程21.2において2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸に代えて(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸を用い、実施例21の工程21.1から21.3に記載の方法に従い、3工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.60min;[M+H]+:402.11。
中間体21.3を中間体29.1で置き換え、また、3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを3−クロロ−ベンゼン−1,2−ジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例21、工程21.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:508.2。
38.1. 4−(2−ブロモ−4−メトキシカルボニル−チアゾール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
中間体1.1(3.94g)をMeCN(60mL)に溶解した褐色の溶液に、NBS(2.21g)を添加した。得られた溶液を50℃にて1h撹拌した。反応混合物を蒸発乾
固した。粗生成物をEAで希釈し、Heptを添加した。得られた懸濁液をろ過し、粉末をHeptで洗浄し、そしてろ液を真空蒸発させ、4.71g(純度80%)の褐色の樹脂を得た。LC−MS(B):tR=0.90min;[M+H]+:407.96。
中間体16.1を中間体38.1で置き換え、また、溶媒としてMeOHの代わりにMeOH/THF(2/1)を用いて、本化合物を、実施例16、工程16.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.79min;[M+H]+:393.84。
中間体16.2を中間体38.2で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.46min;[M+H]+:365.97。
中間体1.4を中間体38.3で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.63min;[M+H]+:522.2。
アルゴン下、RTにて、バイアルに、実施例38(50mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン ジクロロパラジウム−(II)−塩化物錯体(DCM 1/1中、3.91mg)及びジオキサン(1.5mL)を仕込み、封止して、アルゴンで3回、脱気/再充填した。ジエチル亜鉛(トルエン中、1.5M)を添加した。得られた橙色の懸濁液を100℃で1.5h振盪した。反応混合物を冷まし、水(0.5mL)を滴下してクエンチし、そして蒸発乾固した。得られた褐色の固体を分取用LC−MS(I)で精製して、17mgのベージュ色の固体を得た。LC−MS(A):tR=0.65min;[M+H]+:472.3。
ジエチル亜鉛(トルエン中、1.5M)をジメチル亜鉛(トルエン中、2M)で置き換えて、本化合物を、実施例39と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.6min;[M+H]+:458.2。
41.1. 1−(4−{2−ブロモ−4−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン:
実施例38(542mg)をTHF(6mL)に溶解した黄色の溶液に、NaH(62mg、鉱物油中60%)を0℃で添加した。得られた淡黄色の起泡性の懸濁液を、アルゴン下、0℃で15min撹拌し、次いで、SEMCl(182mg)を添加してさらに1.25h撹拌を続けた。反応混合物を、水を加えてクエンチした。相を分離し、有機層を水と塩水(brine)で洗浄した。水層をEAで2回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、高真空下で蒸発乾固した。粗製物をCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8/2;勾配(%B):4CVの間5、6CVに渡って5から15、3CVの間15)で精製して、530mgの薄黄色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.91min;[M+H]+:652.48。
中間体41.1(50mg)、フェニルボロン酸(9.83mg)、Pd(PPh3)2Cl2(2.69mg)をMeCN(1mL)と1M Na2CO3(1mL)中に混合したものを80℃にて24h撹拌した。反応混合物を冷まし、EAで希釈し、水及び塩水で2回洗浄した。水層をEAで2回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗製物をCC(Biotage、SNAP10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8/2;勾配(%B):5CVの間5、5CVに渡って5から15、5CVの間15)で精製して、28mgの褐色の個体を得た。LC−MS(B):tR=0.94min;[M+H]+:650.64。
中間体41.2(26mg)をTHF(0.5mL)中に溶解した褐色の溶液に、RTにてTBAF(0.16mL、THF中、1M)を加えた。混合物をRTにて1h撹拌し、70℃にて20.5h加熱した。2当量の追加のTBAFを添加し、混合物を70℃にて3.5h撹拌した。冷却後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をDCMで2回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗製物を分取用LC−MS(I)で精製して、2mgの黄色の固体を得た。LC−MS(A):tR=0.76min;[M+H]+:520.2。
42.1. 4−(2−クロロ−4−メトキシカルボニル−チアゾール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
NBSをNCSで置き換えて、本化合物を、実施例38、工程38.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(C):tR=0.85min;[M+H]+:362.24。
中間体16.1を中間体42.1で置き換え、またEtOHの代わりにMeOH/THF
1/1を用いて、本化合物を、実施例16、工程16.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(C):tR=0.72min;[M+H]+:348.26。
ゾール−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
中間体16.2を中間体42.2で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(C):tR=0.69min;[M+H]+:420.35。
中間体16.3を中間体42.3で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(C):tR=0.57min;[M+H]+:319.96。
中間体1.4を中間体42.4で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.63min;[M+H]+:478.2。
43.1. 1−(4−{2−アセチル−4−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン:
中間体41.1(250mg)をトルエン(5mL)中に溶解したものに、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(0.163mL)、次いで、Pd(PPh3)2Cl2(26.9mg)を添加した。得られた黄色の懸濁液を、アルゴン下、95℃で19.5h撹拌した。1.2当量のトリブチル(1−エトキシビニル)スズ及び0.1当量のPd(PPh3)2Cl2を加え、混合物をさらに95℃で3.5h撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をジオキサン(3.3mL)及び2M HCl(1.6mL)に溶解した。得られた暗褐色の乳液を、RTにて一晩激しく撹拌した。1M NaOH(3.5mL)を加えてpH9とした。水を添加し、混合物をDCMで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。粗製物をCC(Biotage、SNAP10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8/2;勾配(%B):5CVの間5、3CVに渡って5から15、7CVの間15)で精製して、191mgの暗黄色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.91min;[M+H]+:616.63。
中間体43.1(40mg)をMeOH(1mL)中に溶解した黄色の溶液に、アルゴン下、RTにて、NaBH4(2.5mg)を加えた。得られた起泡性の褐色懸濁液を、RTにて振盪した。反応混合物を、水を加えてクエンチし、DCMで3回抽出した。有機層をあわせたものを、高真空下で蒸発乾固して、33mgの褐色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.82min;[M+H]+:618.05。
−(1−ヒドロキシ−エチル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン:
中間体41.2を中間体43.2で置き換えて、本化合物を、実施例41、工程41.3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.57min;[M+H]+:488.3。
44.1. 4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)チアゾール、二塩酸塩:
(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンをtert−ブチル−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレートに置き換え、DIPEAをDBUに置き換え、また、工程16.1では80℃に加熱して、本化合物を、実施例16の工程16.1から16.4に記載の方法に従い、4工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.43min;[M+H]+:300.00。
中間体1.4を中間体44.1で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.57min;[M+H]+:458.3。
中間体1.4を中間体44.1で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.47min;[M+H]+:459.3。
46.1. 2−[5−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、二塩酸塩:
工程16.1において(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンを(S)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンで置き換え、DIPEAをDBUで置き換え、また、工程16.2においてEtOHに代えてMeOH/THF2.5/1を用いて、本化合物を、実施例16の工程16.1から16.4に記載の方法に従い、4工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.42min;[M+H]+:300.02。
中間体1.4を中間体46.1で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.58min;[M+H]+:458.3。
中間体1.4を中間体46.1で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.47min;[M+H]+:459.2。
48.1. 4−(4−メトキシカルボニル−チアゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
メチル5−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート(250mg)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(348mg)、Pd(PPh3)4(67.1mg)を飽和K2CO3水溶液(1.5mL)とジオキサン(3mL)中に混合したものを、マイクロ波中、アルゴン下、125℃で1h撹拌した。EAを添加し、混合物を水と塩水で洗浄した。水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物をCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):5CVの間0、5CVに渡って0から10、5CVの間10、5CVに渡って10から20、5CVの間20、5CVに渡って20から30、10CVの間30)で精製して、187mgの黄色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.84min;[M+H]+:325.05。
中間体48.1(180mg)をEtOH(5mL)に溶解したものに、アルゴン下、Pd/C(10%、29mg)を添加した。フラスコをアルゴンで3回、脱気及び再充填し、次いで水素で2回、脱気及び再充填した。反応液を、水素下、RTにて攪拌した。3h後、0.05当量のPdを添加し、次いで1当量のTEAを0.75h後に添加した。1.5h撹拌した後、反応混合物を50℃にて一晩加熱した。2当量のAcOHを添加し、混合物を50℃にて4h加熱した。0.05当量のPdを添加し、加熱を20h続行した。混合物をセライト上でろ過し、アルゴン下、ろ液をPd/C(10%、29mg)と合わせた。フラスコをアルゴンで3回、脱気及び再充填し、次いで水素で2回、脱気及び再充填した。反応液を、水素下、50℃にて一晩攪拌した。混合物をセライト上でろ過し、減圧下で蒸発させた。143mgの黄色のワックスを得た。LC−MS(B):tR=0.85min;[M+H]+:327.21。
中間体16.1を中間体48.2で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.73min;[M+H]+:313.22。
中間体16.2を中間体48.3で置き換え、HATUとの反応後にワークアップを行わずに、本化合物を、実施例16、工程16.3と類似の方法を用いて製造した。さらに、
BOC基をAcOHで処理中に除去した。LC−MS(C):tR=0.45min;[M+H]+:285.14。
中間体1.4を中間体48.4で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.51min;[M+H]+:444.3。
中間体1.4を中間体18.1で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.51min;[M+H]+:473.3。
50.1. (R)−4−(2−ブロモ−4−メトキシカルボニル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
中間体1.1を中間体16.1で置き換えて、本化合物を、実施例38、工程38.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.93min;[M+H]+:420.30。
イソプロペニルボロン酸 ピナコールエステル(0.246mL)、Pd(PPh3)2Cl2(42.2mg)、中間体50.1(500mg)をMeCN(4mL)と1M Na2CO3(4mL)中に混合したものを、アルゴン下で2h、80℃でにて撹拌した。反応混合物を冷まし、EAで希釈し、水で2回、塩水で1回洗浄した。水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させ、575mgの褐色のオイルを得た。CC(Biotage、SNAP10gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):6CVの間10、3CVに渡って10から30、5CVの間30)により、343mgの淡黄色のワックスが得られた。LC−MS(B):tR=0.96min;[M+H]+:382.03。
中間体16.1を中間体50.3で置き換え、EtOHに代えてMeOH/THF 1:1を用い、50℃にて加熱して、本化合物を、実施例16、工程16.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.87min;[M+H]+:369.78。
中間体16.2を中間体50.4で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.83min;[M+H]+:442.52。
中間体16.3を中間体50.5で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.83min;[M+H]+:442.52。
中間体1.4を中間体50.6で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.61min;[M+H]+:501.3。
51.1. (R)−4−(4−メトキシカルボニル−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
中間体50.1(2g)をDMF(40mL)中に溶解したものに、CuI(4.53g)、AsPh3(601mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−(0)−クロロホルム付加体(246mg)及びメチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルフォニル)アセテート(4.57g)を順番に添加した。得られた懸濁液を100℃にて4h加熱した。混合物を冷まし、エタノールアミン(50%水溶液)に、窒素を用いて30min洗い出した。残渣を蒸発乾固した。CC(Biotage、SNAP100gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):1CVの間00、5CVに渡って0から10、3CVの間10、5CVに渡って10から 、3CVの間20、5CVに渡って20から30、3CVの間30、5CVに渡って30から50)により、1.26gの黄色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.97min;[M+H]+:409.96。
工程16.2において、中間体16.1を中間体51.1で置き換えて、本化合物を、実施例16の工程16.2から16.4の記載の方法に従い、3工程により製造した。LC−MS(B):tR=0.55min;[M+H]+:367.94。
−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン:
中間体1.4を中間体51.2で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.66min;[M+H]+:527.2。
52.1. (4−メトキシ−インドール−1−イル)−酢酸:
4−メトキシインドール(294mg)をDMF(10mL)中に溶解したものに、K2CO3(829mg)を添加した。10min撹拌した後、エチルクロロアセテート(0.426mL)を添加した。反応混合物を120℃にて一晩撹拌し、冷まして、ろ過した。固体をDCMで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。CC(シリカゲル、EA/MeOH 9/1)、次いで分取用HPLC(I)の後、得られた材料を1M NaOH/THF(20mL、1/1)に溶解した。混合物をRTにて一晩撹拌し、1M HCl(8mL)で中性化し、蒸発乾固した。残渣をDCM中に取り、得られた懸濁液をろ過した。ろ液を真空蒸発させ、340mgのベージュ色の粉末を得た。LC−MS(D):tR=0.76min;[M+H]+:206.1。
中間体52.1(30.8mg)に、中間体1.4(35.8mg)をDMF/DIPEA(0.54mL、5/1)に溶解したもの及びHOAT(20.4mg)をDMF(0.45mL)に溶解したものを添加した。DMF(0.9mL)及びDIPEA(0.9mL)を添加し、混合物を完全に溶解するまで加熱した。Si−DCC(0.93mmol/g、322.6mg)を添加し、反応混合物を50℃にて一晩加熱した。冷却後、DCM/MeOH 1/1でプレコンディションしたPL−HCO3カートリッジを通してろ過した。カートリッジをDCM/MeOH 1/1でさらに洗浄し、溶媒を真空下で除去した。粗製物を分取用LC−MS(IV)で精製して、19mgの白色の固体を得た。LC−MS(A):tR=0.7min;[M+H]+:473.3。
ール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(6−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン:
65.1. (6−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−酢酸 tert−ブチルエステル:
本化合物を、4−アザベンズイミダゾールを6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンで置き換えて、実施例14、工程14.1に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.93min;[M+H]+:267.28。
中間体16.3を中間体65.1で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.4に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.68min;[M+H]+:211.31。
中間体52.1を中間体65.2で置き換えて、本化合物を、実施例52、工程52.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.72min;[M+H]+:478.2。
66.1. (2−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−酢酸:
工程14.1の4−アザベンズイミダゾールを2−メチル−7−アザインドールで置き換えて、本化合物を、実施例14、工程14.1及び工程14.2に記載の方法に従い、2工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.44min;[M+H]+:191.11。
中間体52.1を中間体66.1で置き換えて、本化合物を、実施例52、工程52.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.58min;[M+H]+:458.3。
67.1. 3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン:
2,3−ジクロロピリジン(500mg)、アリルアミン(0.254mL)、NaOtBu(1.19g)、Pd2dba3(37.9mg)、dppf(91.8mg)をトルエン(15mL)中に混合したものを、アルゴン下で調製し、3本のバイアルに分割した。各バイアルを封止し、アルゴンで3回、脱気及び再充填した。得られた緑褐色の懸濁液を、140℃にて19.3h加熱した。Pd2dba3(0.0125eq)及びdppf(0.05eq)を添加し、反応混合物をさらに140℃にて25h撹拌した。冷却後、反応混合物を合わせたものをEAで希釈し、そして水と塩水で洗浄した。水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物のCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B
:EA;勾配(%B):6CVの間50、3CVに渡って50から70、5CVの間70、3CVに渡って70から100、3CVの間100)により、67mgの褐色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.44min;[M+H]+:133.22。
工程14.1の4−アザベンズイミダゾールを中間体67.1で置き換えて、本化合物を、実施例14の工程14.1及び工程14.2に記載の方法に従い、2工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.47min;[M+H]+:191.41。
中間体52を中間体67.2で置き換えて、本化合物を、実施例52、工程52.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.59min;[M+H]+:458.2。
68.1. (2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル:
オキシインドール(500mg)を無水THF(15mL)に溶解した褐色の溶液に、アルゴン下、0℃にて、NaH(204mg、鉱物油中60%)を添加した。得られた起泡性の褐色の懸濁液を、0℃にて15min撹拌し、ベンジルブロモアセテート(0.602mL)を添加した。反応混合物をRTにて4h撹拌した。水及びEAを加えた。相を分離し、水相をEAで3回抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物のCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):6CVの間10、4CVに渡って10から30、6CVの間30)により、648mgの赤色のワックスを得た。LC−MS(B):tR=0.85min;[M+H]+:282.38。
中間体14.1を中間体68.1で置き換えて、本化合物を、実施例14、工程14.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.54min;[M+H]+:191.09。
中間体52.1を中間体68.2で置き換えて、本化合物を、実施例52、工程52.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.6min;[M+H]+:459.2。
69.1. (6−メトキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−酢酸、二塩酸塩:
工程65.1の6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを6−メトキシ−7−アザインドールで置き換えて、本化合物を、実施例65の工程65.1及び工程65.2
に記載の方法に従って、2工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.68min;[M+H]+:207.38。
中間体52.1を中間体69.1で置き換えて、本化合物を、実施例52、工程52.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.7min;[M+H]+:474.2。
70.1. (6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−酢酸 tert−ブチルエステル:
バイアルに、中間体65.1(250mg)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(38.3mg)及びジオキサン(5mL)を仕込み、封止し、脱気し、アルゴンで再充填した。続けて、ジメチル亜鉛(トルエン中2M、1.03mL)を添加した。得られた赤褐色の懸濁液を100℃で撹拌した。1.6h後、反応混合物を冷まし、水(0.8mL)でクエンチし、蒸発乾固した。得られた粗製物のCC(Biotage、SNAP10gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):5CVの間5、2CVに渡って5から10、4CVの間10)により、150mgの黄色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.72min;[M+H]+:247.28。
中間体16.3を中間体70.1で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.4に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.40min;[M+H]+:191.39。
中間体52.1を中間体70.2で置き換えて、本化合物を、実施例52、工程52.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.53min;[M+H]+:458.3。 実施例71: 3−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン:
71.1. (3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミノ)−酢酸 tert−ブチルエステル:
H−Gly−OtBu.HCl(1.57g)をMeCN(35mL)中に懸濁したものに、2−クロロ−3−ニトロピリジン(1.5g)及びDIPEA(4.01mL)を添加した。得られた黄色の溶液を、80℃にて14h加熱した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をDCM中に取り、水及び塩水で洗浄し、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空蒸発させて、2.44gの黄色の固体を得た。LC−MS(C):tR=0.81min;[M+H]+:254.27。
中間体71.1(1.07g)の、EtOH(15mL)及びDIPEA(0.72mL
)中の溶液に、アルゴン下、Pd/C(10%,224mg)を添加した。フラスコを、アルゴンで3回、脱気及び再充填し、次いで水素で2回、脱気及び再充填した。反応液を、水素下、RTにて5日間攪拌し、セライト上でろ過し、セライトをEtOHで洗浄した。ろ液を蒸発させ、真空乾燥して、827mgの褐色のワックスを得た。LC−MS(C):tR=0.38min;[M+H]+:224.35。
中間体71.2(976mg)とCDI(767mg)をTHF(20mL)中に溶解したものをRTにて30min撹拌した。DMAP(27.2mg)を添加し、反応混合物をRTにて19h撹拌した。CDI(0.3eq)及びDMAP(0.5eq)を添加し、撹拌を115h継続した。反応混合物をEAで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空蒸発させた。CC(1番目のCC:Hept/EA/NH3 7/3/0.01;2番目のCC:DCM/MeOH/NH3 8/2/0.01)により、833mgの灰色の粉末を得た。LC−MS(C):tR=0.56min;[M+H]+:250.04。
中間体16.3を中間体71.3で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.4に記載の方法に従って製造した。但し、本化合物は、CC(DCM/MeOH/AcOH
9/1/0.01)により精製した。LC−MS(C):tR=0.27min;[M+H]+:194.40。
中間体52.1を中間体71.4で置き換えて、本化合物を、実施例52、工程52.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.49min;[M+H]+:461.2。
72.1. 4−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)チアゾール、二塩酸塩:
工程1.1の1−Boc−ピペラジンを(2R,6S)−tert−ブチル2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートで置き換え、また、工程1.3のo−フェニレンジアミンを4−クロロ−1,2−フェニレンジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例1の工程1.1から1.4に記載の方法に従い、4工程で製造した。LC−MS(C):tR=0.42min;[M+H]+:348.31。
中間体1.4を中間体72.1で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.66min;[M+H]+:507.2。
−2−シクロプロピル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン:
73.1. (R)−メチル 5−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)−2−シクロプロピルチアゾール−4−カルボキシレート:
フラスコに、アルゴン下、RTにて、シクロプロピルボロン酸(133mg)、K3PO4(930mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(33.4mg)、中間体50.1(500mg)をトルエン(15mL)に溶解した溶液、水(0.75mL)及びPd(OAc)2(13.4mg)を仕込んだ。得られた黄色の懸濁液を、アルゴン下、100℃にて撹拌した。シクロプロピルボロン酸(1.3eq)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.1eq)、水(0.3mL)及びPd(OAc)2(0.05eq)をさらに添加した。反応混合物を、脱気し、窒素を再充填し、100℃にて一晩撹拌した。冷却後、EAを添加し、そして混合物を水と塩水で洗浄した。水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして蒸発乾固した。CC(25gシリカゲル、Hept/EA 7/3)により、283mgの黄色のオイルが得られた。LC−MS(B):tR=0.92min;[M+H]+:381.98。
中間体16.1を中間体73.1で置き換え、また、HClに代えてクエン酸でクエンチして、本化合物を、実施例16、工程16.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(C):tR=0.78min;[M+H]+:367.85。
中間体16.2を中間体73.2で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.3に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.82min;[M+H]+:440.02。
中間体16.3を中間体73.3で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.4に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.51min;[M+H]+:340.03。
中間体1.4を中間体73.4で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.58min;[M+H]+:499.3。
3−クロロ−ベンゼン−1,2−ジアミンを4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例29、工程29.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.78min;[M+H]+:558.2。
ロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−チアゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル:
3−クロロ−ベンゼン−1,2−ジアミンを4−シアノ−ベンゼン−1,2−ジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例29、工程29.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.7min;[M+H]+:499.2。
3−クロロ−ベンゼン−1,2−ジアミンを3,4−ジアミノベンジルアルコールで置き換えて、本化合物を、実施例29、工程29.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.56min;[M+H]+:504.3。
77.1. (2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−酢酸 エチルエステル:
3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン(200mg)とNaH(58.6mg、鉱物油中60%)の、DMF(4mL)中の溶液に、アルゴン下、エチルクロロアセテート(0.287mL)を添加した。反応混合物をRTにて一晩撹拌し,DCMで希釈し、飽和NH4Clで2回洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空蒸発させた。CC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):4CVの間、10CVに渡って8から66、2CVの間66)により、272mgの黄色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.75min;[M+H]+:234.30。
ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体77.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.63min;[M+H]+:473.3。
3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノンを2H−1,4−ベンズオキサジン−3(4H)−オンで置き換えて、本化合物を、実施例77に記載の方法に従い、3工程で製造した。LC−MS(A):tR=0.62min;[M+H]+:475.2。
1]オクタ−8−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン:79.1. rac−(1S*,5R*)−8−(2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−アセチル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
中間体1.4をtert−ブチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレートで置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.66min;[M+H]+:372.36。
中間体16.3を中間体79.1で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.4に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.32min;[M+H]+:272.36。
1−Boc−ピペラジンを中間体79.2で置き換え、また、3.5eqのDBUを用いて、本化合物を、実施例1、工程1.1に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.59min;[M+H]+:413.00。
中間体16.1を中間体79.3で置き換え、また、EtOHに代えてMeOHを用いて、本化合物を、実施例16、工程16.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.52min;[M+H]+:399.32。
中間体16.2を中間体79.4で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.3に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.49min;[M+H]+:471.2。
80.1. (R)−2−ブロモ−5−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸:
中間体73.2を中間体50.1で置き換えて、本化合物を、実施例73、工程73.3に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.82min;[M+H]+:406.24。
中間体16.2を中間体80.1で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.3
に記載の方法に従って製造した。但し、BOC基が部分的に開裂するため、AcOHの蒸発後に得られる粗製物を、DIPEAの存在下、BOC無水物で処理した。LC−MS(B):tR=0.80min;[M+H]+:478.42。
中間体80.2(1.6g)をDCM(8mL)と4M HClのジオキサン溶液(8mL)に溶解した溶液をRTにて1h撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させ、1.07gの淡黄色のフォームを得た。LC−MS(B):tR=0.48min;[M+H]+:378.19。
中間体1.4を中間体80.3で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.56min;[M+H]+:537。
中間体50.1を中間体80.4で置き換え、また、シクロプロピルボロン酸を2−トリルボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例73、工程73.1に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:549.2。
中間体50.1を中間体80.4で置き換え、また、2−トリルボロン酸を2−メトキシフェニルボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例73、工程73.1に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.7min;[M+H]+:565.2
実施例83: 1−{(R)−4−[4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン:
83.1. (R)−4−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(3−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール、二塩酸塩:
工程16.3のO−フェニレンジアミンを4−クロロ−1,2−フェニレンジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例16の工程16.1から16.4に記載の方法に従い、4工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.50min;[M+H]+:333.96。
中間体1.4を中間体83.1で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.59min;[M+H]+:493.2。
ゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン:
中間体14.2を(2−オキソ−ベンゾオキサゾール−3−イル)−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例83、工程83.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.77min;[M+H]+:509.2。
85.1. 5−[(R)−4−(2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−アセチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル:
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例21、工程21.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.57min;[M+H]+:401.18。
中間体85.1(3.2g)をEtOH(110mL)中に溶解したものに、1M NaOH(8ml)を添加し、反応混合物を2h撹拌した。1/2当量のNaOH(1M NaOH、8mL)を添加し、撹拌を2h継続した。クエン酸(10%)を添加してpH3とし、混合物をEAで抽出した。有機層を乾燥し、(Na2SO4)、真空蒸発させて、副生物(脱カルボキシレート類似体)を30%含む、2.08gの生成色の半固体を得た。LC−MS(B):tR=0.51min;[M+H]+:387.29。
中間体85.2(50mg)をDMF(1mL)中に溶解したものに、PyBOP(74mg)及びDIPEA(0.069mL)を添加した。1h撹拌した後、3,4−ジアミノトルエン(15.9mg)をDMF(1mL)中に溶解したものを添加した。得られた反応生成物を24h撹拌した。PL−HCO3(200mg、2.11mmol/g)を添加し、混合物をさらに1h撹拌した。樹脂をろ過し、DCMで洗浄し、そして得られた溶液を真空蒸発させた。残渣をAcOH(3mL)に溶解し、80℃にて20h加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取用LC−MS(III次いでV)で精製し、3.5mgの白色の固体を得た。LC−MS(A):tR=0.52min;[M+H]+:473.3。
101.1. 2−(3,4−ジアミノ−フェノキシ)−エタノール:
ギ酸アンモニウム(1,4g)をMeOH/水(10/1)に溶解し、脱気した溶液を、2−(4−アミノ−3−ニトロフェノキシ)エタン−1−オール(234mg)に添加し、次いでPd/C(10%)を添加した。フラスコを閉じ、反応混合物をRTにて20h撹拌した。反応混合物をろ過し、Pd/CをMeOH/水でさらに洗浄した。ろ液を凍結乾燥し、225mgの黒色の固体を得た。1H−NMR(DMSO):8.19(s、1H);6.41(d、1H、8.3Hz);6.17(d、1H、2.7Hz);5.98(dd、1H、2.8Hz及び8.3Hz);4.98(br s、NH2);3.77(t、2H、5.2Hz);3.63(t、2H、5Hz)。
中間体29.1(100mg)をDMF(2mL)中に溶解したものに、中間体101.1(41.9mg)、HATU(104mg)及びDIPEA(0.132mL)を添加した。24h撹拌した後、AcOH(2mL)を添加し、反応混合物を80℃にて20h加熱した。トルエンを添加し、溶液を減圧下で濃縮した。分取用LC−MS(III、次いでV)により、2.4mgの白色の固体が得られた。LC−MS(A):tR=0.57min;[M+H]+:534.3。
102.1. 4−(2−メトキシ−エトキシ)−2−ニトロ−フェニルアミン:
4−(2−メトキシエトキシ)アニリン(500mg)を、無水酢酸(2.38g)に添加し、混合物を10℃に冷却した。HNO3(水中65%、0.62mL)を、反応混合物の温度が15℃未満に保たれるようゆっくりと添加した。添加の最後に、反応混合物を1時間かけてRTまで温まるようにし、氷冷水でクエンチし、10分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、高真空下で乾燥した。得られた黄色の粉末をジオキサン(1.4mL)に溶解し、6N HCl(1.4mL)で処理し、そして反応混合物を70℃にて3h撹拌した。RTに冷ました後、水を添加し1M NaOHでpHを10に調整した。層を分離し、水相をEAで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空蒸発させて、303mgの黄色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.99min;[M+H]+:213.05。
2−(4−アミノ−3−ニトロフェノキシ)エタン−1−オールを中間体102.1で置き換えて、本化合物を、実施例101、工程101.1に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.43min;[M+H]+:183.16。
中間体1.4を中間体51.2で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体68.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.8min;[M+H]+:541.2。
中間体1.4を中間体51.2で置き換えて、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体71.4で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.67min;[M+H]+:543.2。
105.1. (3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−酢酸 エチルエステル:
1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(200mg)とNaH(63mg、鉱物油中60%)をDMF(4mL)中に溶解した溶液に、アルゴン下、エチルクロロアセテート(0.31mL)を添加した。反応混合物をRTにて一晩、60℃にて6h、そして120℃一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Clで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空蒸発させた。CC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):4CVの間8、10CVに渡って8から66、2CVの間66)により、205mgの黄色のオイルが得られた。LC−MS(B):tR=0.89min;[M+H]+:220.11。
中間体77.1を中間体105.1で置き換えて、本化合物を、実施例77、工程77.2に記載の方法に従って製造した。但し、ワークアップは以下のように行った:2M HCLを、pH1となるまで反応混合物に添加し、混合物をEAで抽出した。水相を、32%NaOHでpH4とし、EAで抽出した。双方の有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、分析した。橙色のオイルを合わせた(81mg)。LC−MS(B):tR=0.71min;[M+H]+:192.43。
106.1. (2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−酢酸 エチルエステル:
1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンを3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジンで置き換え、また、120℃にて一晩加熱して、本化合物を、実施例105、工程105.1に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.81min;[M+H]+:222.40。
中間体77.1を中間体106.1で置き換えて、本化合物を、実施例77、工程77.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.63min;[M+H]+:194.43。
ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体106.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5に記載の方法に従って製造した。但し、本化合物は、分取用LC−MS(VI)により精製した。LC−MS(A):tR=0.67min;[M+H]+:461.2。
107.1. (4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−酢酸 エチルエステル:
1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンを2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オンで置き換え、また、120℃で一晩加熱して、本化合物を、実施例105、工程105.1に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.76min;[M+H]+:234.24。
中間体77.1を中間体107.1で置き換えて、本化合物を、実施例77、工程77.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.58min;[M+H]+:206.41。
ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体107.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5に記載の方法に従って製造した。但し、本化合物は、分取用LC−MS(VI)により精製した。LC−MS(A):tR=0.61min;[M+H]+:473.3。
108.1. (7−フルオロ−インドール−1−イル)−酢酸 エチルエステル:
7−フルオロインドール(200mg)とK2CO3(589mg)をDMF(4mL)に溶解した溶液に、アルゴン下、エチルクロロアセテート(0.31mL)を添加した。反応混合物を120℃にて一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Clで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空蒸発させた。CC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):4CVの間8、10CVに渡って8から66、2CVの間66)により、297mgの黄色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.87min;[M+H]+:222.37。
中間体77.1を中間体108.1で置き換えて、本化合物を、実施例77、工程77.2に記載の方法に従って製造した。1H−NMR(CDCl3):7.39(d、1H);7.03(m、2H);6.90(dd、1H);6.58(dd、1H);5.10
(s、2H)。
ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体108.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5に記載の方法に従って製造した。但し、本化合物は、分取用LC−MS(VI)により精製した。LC−MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:461.2。
109.1. インダゾール−1−イル−酢酸 エチルエステル:
7−フルオロインドールをインダゾールで置き換えて、本化合物を、実施例108、工程108.1に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=075min;[M+H]+:205.45。1H−NMR(CDCl3):8.08(s、1H);7.77(dd、1H);7.43(m、1H);7.36(dd、1H);7.20(m、1H);5.18(s、2H);4.24(q、2H);1.27(t、3H)。
中間体77.1を中間体109.1で置き換えて、本化合物を、実施例77、工程77.2に記載の方法に従って製造した。LC−MS(B):tR=0.57min;[M+H]+:177.43。
ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体109.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5に記載の方法に従って製造した。但し、本化合物を、分取用LC−MS(VI)により精製した。LC−MS(A):tR=0.63min;[M+H]+:444.2。
6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)酢酸を3−ピリジル酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例8に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.37min;[M+H]+:405.2。
6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)酢酸を2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例8に記載の方法に従って製造した。LC−MS(A):tR=0.67min;[M+H]+:452.2。
中間体101.1を2,3−ジアミノフェノールで置き換えて、本化合物を、実施例101、工程101.2に記載の方法に従って製造したLC−MS(A):tR=0.60m
in;[M+H]+:490.2。
113.1. (R)−4−(4−メトキシカルボニル−2−オキセタン−3−イル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
中間体16.1(751mg)をDMSO(20mL)に溶解した黄色の溶液に、3−ヨードオキセタン(0.398mL)、H2SO4(0.242mL)を添加し、次いで、RTにて、H2O2(水中30%、0.202mL)を滴下により添加した。2min後、Fe(II)SO4・7H2O(185mg)を添加し、得られた暗黄色の懸濁液を、RTにて18h撹拌した。3eqのH2O2及び0.3eqのFe(II)SO4・7H2Oを添加した。反応混合物を、RTにて、さらに21h撹拌し、EA/0.2M NaOHに注いだ。相を分離し、水層をEAで2回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、合わせて乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして蒸発乾固した。CC(Biotage、1番目のCC:SNAP50gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):5CVの間50、3CVに渡って50から70、5CVの間70。2番目のCC:SNAP10gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):4CVの間50、2CVに渡って50から70、5CVの間70。)により、48mgの黄色の樹脂を得た。LC−MS(B):tR=0.84min;[M+H]+:398.04。
中間体73.2を中間体113.1で置き換えて、本化合物を、実施例73、工程73.3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.75min;[M+H]+:384.32。
中間体16.2を中間体113.2で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.75min;[M+H]+:456.53。
中間体113.3(62mg)をTFA/DCM(1/5、1.2mL)中に溶解したものをRTにて1.5h撹拌した。反応混合物を1M NaOH(2.5mL)でクエンチしてpH12とし、DCMで希釈し、水と塩水で洗浄した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、46mgの黄色の樹脂を得た。これを、さらに精製すること無く用いた。LC−MS(B):tR=0.46min;[M+H]+:355.98。
中間体1.4を中間体113.4で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用い
て製造した。LC−MS(A):tR=0.52min;[M+H]+:515.3。
1−{4−[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン:114.1. 4−ブロモ−チアゾール−5−カルバルデヒド:
(4−ブロモチアゾール−5−イル)メタノール(870mg)をDCM(25mL)に溶解した淡黄色の溶液に、RTにて、DMP(2.16g)を添加した。得られた黄色の懸濁液を、アルゴン下、RTにて18h撹拌した。EA及び飽和NaHCO3水溶液を反応混合物に添加して、5min撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。CC(Biotage、SNAP50gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):5CVの間10、2CVに渡って10から30、3CVの間30)により、708mgの黄色の固体を得た。1H−NMR(CDCl3):10.0(s、1H);9.04(s、1H)。
中間体114.1(50mg)、1−Boc−ピペラジン(74mg)及びDIPEA(0.067mL)をTHF(1.5mL)中に溶解したものをRTにて1h、次いで50℃にて2日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空蒸発させた。CC(シリカゲル、溶出液:ヘプタン/EA 7:3)により、10mgの黄色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.80min;[M+H]+:298.17。
バイアルに、RTにて、中間体114.2(10mg)、1,2−フェニレンジアミン(4mg)、DMF(0.5mL)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(7.5mg)を仕込んだ。得られた褐色の懸濁液を、80℃にて30min、そして90℃にて2h30撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空蒸発させた。得られた残渣を4M HClのジオキサン溶液(1mL)に取り、15min撹拌した。溶媒を真空除去し、16mgの黄色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.43min;[M+H]+:286.14。
中間体1.4を中間体114.3で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.48min;[M+H]+:445.1。
115.1. ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル−酢酸 tert−ブチルエステル:
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(250mg)とNaH(鉱物油中60%、92mg)をDMF(5mL)に溶解した溶液に、アルゴン下、tert−ブチルブロモアセテート(0.31mL)を添加した。反応混合物をRTにて1h撹拌した。反応混合物を
DCMで希釈し、飽和NH4Clで洗浄した。有機層を真空蒸発させた。CC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):4CVの間12、10CVに渡って12から100、6CVの間100)により、294mgの黄色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.76min;[M+H]+:233.93。1H−NMR(CDCl3):8.57(dd、1H、1.5Hz及び3.5Hz);8.10(dd、1H、1.5Hz及び8Hz);8.10(s、1H);7.17(dd、1H、4.5Hz及び8Hz);5.24(s、2H);1.47(s、9H)。
中間体113.3を中間体115.1で置き換えて、本化合物を実施例113、工程113.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.45min;[M+H]+:178.43。
中間体1.4を中間体16.4で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体115.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.58min;[M+H]+:459.2。
116.1. ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イル−酢酸 tert−ブチルエステル:
本化合物を、実施例115、工程115における2番目の位置異性体として得た。LC−MS(B):tR=0.59min;[M+H]+:234.16。1H−NMR(CDCl3):8.73(br s、1H);8.07(d、1H、8.3Hz);8.06(s、1H);7.08(dd、1H、4.2Hz及び8.2Hz);5.17(s、2H);1.51(s、9H)。
中間体113.3を中間体116.1で置き換えて、本化合物を実施例113、工程113.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.22min;[M+H]+:178.13。
中間体1.4を中間体16.4で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体116.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.46min;[M+H]+:459.3。
2−ナフチル酢酸(22.3mg)に、中間体16.4(37.8mg)をDMF/DIPEA(0.54mL、5/1)に溶解したもの及びHOAT(16.3mg)をDMF(0.45mL)に溶解したものを添加した。Si−DCC(0.93mmol/g、3
22.6mg)を添加し、反応混合物を40℃にて一晩加熱した。冷却後、これをDCM/MeOH 1/1でプレコンディションしたPL−HCO3カートリッジに通してろ過した。カートリッジをDCM/MeOH 1/1でさらに洗浄し、溶媒を真空除去した。粗製物を分取用LC−MS(VIII)で精製して、32mgの白色の粉末を得た。LC−MS(A):tR=0.80min;[M+H]+:468.3。
実施例137の前駆体: イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル−酢酸:
工程14.1の5−アザベンズイミダゾールを4−アザベンズイミダゾールに置き換えて、本化合物を、実施例14の工程14.1及び工程14.2に記載の方法に従って、2工程で製造した。LC−MS(C):tR=0.1min;[M+H]+:178.39。ベンジル化した中間体の1H−NMR(CDCl3):8.78(s、1H);8.50(d、1H、5.5Hz);8.05(s、1H);7.74(dd、1H、0.8Hz及び5.5Hz);7.38(m、3H);7.32(m、2H);5.24(s、2H);5.03(s、2H)。
工程14.1の4−アザベンズイミダゾールを5−アザベンズイミダゾールで置き換えて、本化合物を、実施例14の工程14.1及び工程14.2に記載の方法に従って、2工程で製造した。LC−MS(C):tR=0.09min;[M+H]+:178.38。ベンジル化した中間体の1H−NMR(CDCl3):9.17(s、1H);8.48(d、1H、5.5Hz);8.00(s、1H);7.39(m、3H);7.32(m、2H);7.27(d、1H、5.8Hz);5.24(s、2H);4.98(s、2H)。
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを2,3−ジヒドロ−7−アザインドールで置き換えた実施例115の工程115.1、次いで実施例1の工程1.4に記載の方法に従い、本化合物を2工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.45min;[M+H]+:179.15。
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを3−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンで置き換えた実施例115の工程115.1、次いで実施例113の工程113.4に記載の方法に従い、本化合物を2工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.60min;[M+H]+:211.99。
6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを6−アザインドールで置き換えた、実施例65の工程65.1、次いで実施例1の工程1.4に記載の方法に従い、本化合物を2工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.28min;[M+H]+:177.43。
142.1. 7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン:
−78℃に冷却した2−クロロ−3−ニトロピリジン(1g)をTHF(30mL)に溶解した溶液に、ビニルマグネシウムブロミド(1M THF溶液、20.2mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を−30℃まで温め、−30℃にて30min撹拌した。飽和NH4Clを添加し、混合物をEAで2回抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し(Na2SO4)、真空蒸発させた。CC(Biotage、SNAP50gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):4CVの間8、10CVの間8から66、2CVの間66)により、353mgのローズ色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.47min;[M+H]+:153.22。
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを中間体142.1で置き換えて、本化合物を、実施例115、工程115.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.83min;[M+H]+:267.29。
中間体113.3を中間体142.2で置き換えて、本化合物を、実施例113、工程113.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.50min;[M+H]+:211.01。
2−ナフチル酢酸を中間体142.3で置き換えて、本化合物を、実施例117と類似の
方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.61min;[M+H]+:492.2。
143.1. (3−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−酢酸:
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸(100mg)をMeCN(10mL)中に懸濁したものに、NCS(91mg)を添加し、反応混合物を60℃にて一晩、そして65℃にて20h撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM中に取り、得られた沈殿物をろ過した。沈殿物をさらにDCMで洗浄し、真空乾燥した。92mgの灰色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.66min;[M+H]+:211.02。
中間体1.4を中間体16.4で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体143.1で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.76min;[M+H]+:492.3。
ジエチル亜鉛(トルエン中、1.5M)をジメチル亜鉛(トルエン中、2M)で置き換え、また、実施例38を実施例80で置き換えて、本化合物を、実施例39と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.52min;[M+H]+:473.3。
中間体1.4を中間体83.1で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:493.2。
実施例38を実施例80で置き換えて、本化合物を、実施例39と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.62min;[M+H]+:487.3。
147.1. 5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル:
中間体16.3を中間体51.1で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.54min;[M+H]
+:309.97。
中間体1.4を中間体147.1で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.73min;[M+H]+:468.92。
中間体16.1を中間体147.2で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.64min;[M+H]+:454.98。
中間体147.3(70mg)をDCM(3mL)中に溶解したものに、4−クロロ−1,2−フェニレンジアミン(22.6mg)、次いで、DIPEA(34μL)及びHATU(87.9mg)を添加した。得られた混合物を22h撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄した。水相をDCMで抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた橙色のオイル(113mg)を酢酸(3mL)に取り、混合物を90℃にて4h撹拌し、真空蒸発させた。残渣をDMF中に取り、分取用LC−MS(I)で精製し、15mgの黄色の固体を得た。LC−MS(G):tR=0.94min;[M+H]+:561.3。
148.1. (R)−4−[4−カルボキシ−2−(2−フルオロ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
中間体41.1を中間体80.1で置き換え、また、フェニルボロン酸を2−フルオロベンゼンボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例41、工程41.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.94min;[M+H]+:422.01。
中間体147.3を中間体148.1で置き換え、また、4−クロロ−1,2−フェニレンジアミンを1,2−フェニレンジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例147、工程147.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.90min;[M+H]+:490.02。
中間体16.3を中間体148.2で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.59min;[M+H]+:393.99。
中間体1.4を中間体148.3で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.75min;[M+H]+:553.3。
工程148.1の2−フルオロベンゼンボロンをm−トリルボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例148に記載の方法に従って、4工程で製造した。LC−MS(G):tR=0.80min;[M+H]+:549.3。
工程148.1の2−フルオロベンゼンボロン酸をp−トリルボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例148に記載の方法に従って、4工程で製造した。LC−MS(G):tR=0.80min;[M+H]+:549.4。
151.1. (3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル:
オキシインドールを3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンで置き換えて、本化合物を、実施例68、工程68.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.91min;[M+H]+:310.42。
中間体14.1を中間体151.1で置き換え、また、MeOH/酢酸をEtOHで置き換えて、本化合物を、実施例14、工程14.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.65min;[M+H]+:220.38。
中間体1.4を中間体16.4で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体151.2で置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.80min;[M+H]+:501.3。
152.1. 4−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン:
2−ヒドロキシ−6−メチルアニリン(583mg)をTHF(8mL)中に溶解したものに、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.14g)を添加した。反応混合物を70℃にて20h撹拌した。冷却後、DCMを添加し、混合物を2N NaOHで3回洗浄した。水相を合わせて、0℃に冷却し、2N HClを添加してpHを6とした。懸濁液をろ過し、得られた粉末を冷水で洗浄し、高真空下で乾燥して、587mgのベージュ色の個体を得た。LC−MS(B):tR=0.64min。1H−NMR(DMSO−d6):11.7(s、NH);7.09(m、1H);6.97(m、2H);2.29(s、3H)。
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを中間体152.1で置き換えて、本化合物を実施例115、工程115.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.89min。
中間体1.4を中間体16.4で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体152.3で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。但し、ワークアップは、PL−HCO3を反応混合物に添加し、1h撹拌し、ろ過することにより行った。LC−MS(G):tR=0.76min;[M+H]+:489.3。
工程152.1の2−ヒドロキシ−6−メチルアニリンを2−アミノ−3−フルオロフェノールで置き換えて、本化合物を実施例152に記載の方法に従って、4工程で製造した。LC−MS(G):tR=0.74min;[M+H]+:493.3。
154.1. (1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−メタノール:
氷冷した、メチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(300mg)をTHF(4.5mL)に溶解した溶液に、LiAlH4(1.7mL、THF中1M)を添加した。氷浴を除き、反応混合物をRTにて2h撹拌した。LiAlH4(2.8mL、THF中1M)を添加し、撹拌をRTにて20h継続した。DCM及び1M NaOHを添加し、相を分離した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空蒸発させて、100mgのオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.34min;[M+H]+:149.28。
メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン:
工程152.2の中間体152.1を中間体154.1で置き換えて、本化合物を、実施例152の工程152.2から152.4に記載の方法に従い、3工程で製造した。LC−MS(G):tR=0.59min;[M+H]+:488.3。
工程152.1の2−ヒドロキシ−6−メチルアニリンを2−アミノ−3−ヒドロキシピリジンで置き換えて、本化合物を実施例152に記載の方法に従って、4工程で製造した。アルキル化工程を工程152.2に記載されるように行って2種の位置異性体の混合物を得、これを次の2工程に供した。この2種の位置異性体は、最終工程後に、分取用LC−MS(III、次いでIX)により分離した。LC−MS(B):tR=0.63min;[M+H]+:475.95。1H−NMR(CDCl3):10.1(s、NH);8.46(s、1H);8.12(dd、1H、1.2Hz及び5.2Hz);7.79(s、1H);7.49(d、1H、3.3Hz);7.47(dd、1H、1.2Hz及び7.8Hz);7.30(m、2H);7.10(dd、1H、5.3Hz及び7.8Hz);4.89−4.79(m、2.5H);4.52(m、0.5H);4.23−3.96(m、2H);3.78−3.54(m、2H);3.03(dd、1H、4Hz及び11.3Hz);2.93(s、1H);1.64(d、3H)。
本化合物は、実施例155の合成において得られる、2番目の位置異性体である。LC−MS(B):tR=0.55min;[M+H]+:475.93。1H−NMR(CDCl3):10.2(s、NH);8.45(s、1H);7.77(s、1H);7.48(d、1H、4.5Hz);7.32−7.27(m、3H);7.17(d、1H、7.3Hz);6.76(t、1H、7.3Hz);5.36(d、1H、14.8Hz);5.05(d、1H、14.5H);4.88(s、0.5H);4.52(d、0.5H、13.5Hz);4.31(s、0.5H);4.10(t、0.5H、11.5Hz);3.98(d、0.5H、11Hz);3.92(d、0.5H、10.3Hz);3.82(d、0.5H、13.5Hz);3.70(m、1H);3.56(m、0.5H);3.06−2.93(m、2H);1.85(d、1.5H、6.0Hz);1.61(d、1.5H、6.5Hz)。Roesyのシグナルは、7.32ppmのプロトンと5.36及び5.05ppmの2つのプロトンとの間に見られた。
中間体1.4を中間体16.4で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を(2,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.67min;[M+H]+:487.3。
工程1.3において、フェニレンジアミンを4,5−ジメトキシ−1,2−フェニレンジアミン二塩酸塩で置き換え、中間体1.2を中間体16.2で置き換え、さらに、工程1
.5において、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体で置き換えて、本化合物を、実施例1の工程1.3から1.5に記載の方法に従い、3工程で製造した。LC−MS(G):tR=0.55min;[M+H]+:519.3。
工程1.3において、フェニレンジアミンを3,4−ジアミノベンジルアルコールで置き換え、中間体1.2を中間体16.2で置き換え、さらに、工程1.5において、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1の工程1.3から1.5に記載の方法に従い、3工程で製造した。LC−MS(G):tR=0.85min;[M+H]+:489.3。
フェニレンジアミンを3,4−ジアミノベンジルアルコールで置き換え、また、中間体1.2を中間体147.3で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.64min;[M+H]+:557.3。
フェニレンジアミンを4,5−ジメトキシ−1,2−フェニレンジアミン 二塩酸塩で置き換え、また、中間体1.2を中間体147.3で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.68min;[M+H]+:587.3。
162.1. 4−シクロプロピル−2−ニトロ−フェニルアミン:
フラスコに、4−ブロモ−2−ニトロアニリン(1.95g)、シクロプロピルボロン酸(1g)、Pd(OAc)2(101mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(252mg)、K3PO4(6.69g)、トルエン(40mL)及び水(2mL)を仕込んだ。得られた黄色の懸濁液を、アルゴン下、5min超音波処理し、100℃にて20h加熱した。冷却後、DCM/水を添加し、得られた2相性の混合物をろ過した。相を分離し、有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして蒸発乾固した。CC(Biotage、SNAP50gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):16CVに渡って0から40)により、1.3gの橙色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.80min;[M+H]+:179.14。
中間体162.1(1.3g)をMeOH(42mL)中に溶解したものに、亜鉛粉末(1.48g)及びNH4Cl(5.85g)を添加した。反応混合物を、80℃にて3日間撹拌し、セライトを通してろ過し、真空蒸発させて、960mgの黒色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.45min;[M+H]+:149.33。
工程1.3において、フェニレンジアミンを中間体162.2で置き換え、中間体1.2を中間体16.2で置き換え、さらに、工程1.5において、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1の工程1.3から1.5に記載の方法に従い、3工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.63min;[M+H]+:499.02。
中間体147.3(30mg)をDCM(3mL)中に溶解したものに、HATU(27.6mg)、DIPEA(0.034mL)及び中間体102.2(12mg)を添加した。RTにて6h撹拌した後、HATU(27.6mg)、DIPEA(0.034mL)及び中間体102.2(12mg)を再度添加した。反応混合物を、RTにてさらに20h撹拌した。PL−HCO3(200mg)を添加し、撹拌を1h継続し、そして混合物をろ過した。溶媒を除去した後、粗製物を分取用LC−MS(III)で精製して、6mgのベージュ色の固体を得た。これをAcOH(0.3mL)中に取り、80℃にて3日間加熱した。トルエンを添加し、溶媒を真空除去した。残渣を分取用LC−MS(III)で精製し、1.7mgの最終化合物を白色の固体として得た。LC−MS(G):tR=0.73min;[M+H]+:601.2。
中間体102.2を中間体101.1で置き換えて、本化合物を、実施例163と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.65min;[M+H]+:587.3。
165.1. 1−(4−アミノ−3−ニトロ−フェニル)−エタノン:
4−(2−メトキシエトキシ)アニリンをN−(4−アセチルフェニル)アセタミドで置き換え、また、ニトロ化反応を15℃に代えて−5℃未満の温度にて行い、本化合物を、実施例102、工程102.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.66min;[M+H+MeCN]+:222.19。
フラスコに、中間体165.1(1.46g)をEtOH/H2O(270mL/13mL)に溶解したものを仕込み、アルゴンで3回、脱気及び再充填した。Pd/C(10%、216mg)を添加し、フラスコを、アルゴンで3回、次いで水素で2回、脱気及び再充填した。反応液を、水素下、RTにて20h攪拌し、セライト上でろ過し、セライトをEtOHで洗浄した。ろ液を蒸発させ、真空乾燥して、1.1gの黒色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.32min;[M+H]+:151.20。
中間体102.2を中間体165.2で置き換えて、本化合物を、実施例163と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.83min;[M+H]+:569.3。
実施例165(40mg)をMeOH(0.22mL)中に溶解したものに、NaBH4(8.25mg)を添加した。RTにて60min撹拌した後、DCM/H2Oを添加し、相を分離した。有機層を真空蒸発させ、残渣を分取用LC−MS(VI)で精製し、8mgの白色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.63min;[M+H]+:570.96。
中間体102.2をメチル 3,4−ジアミノベンゾエートで置き換えて、本化合物を実施例163と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.89min;[M+H]+:585.0。
実施例167(25mg)をTHF(1.15mL)中に溶解したものに、Ti(OiPr)4(0.0126mL)を添加した。エチルマグネシウムブロミド(THF中1M、0.513mL)を、RTにて30minに渡って滴下により添加した。反応混合物をRTにて20h撹拌し、DCMと1M NaHCO3で希釈した。相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空蒸発させた。残渣を分取用LC−MS(III)で精製し、1mgの淡黄色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.65min;[M+H]+:583.18。
中間体147.3(50mg)をDCM(1mL)中に溶解したものに、HATU(46mg)、DIPEA(0.056mL)及び2,3−ジアミノピリジン(18mg)を添加した。RTにて一晩撹拌した後、追加で当量の2,3−ジアミノピリジン、DIPEA及びHATUを添加し、撹拌を週末中継続した。反応混合物をDCM及び1M NaHCO3で希釈した。相を分離し、有機相を真空蒸発させた。残渣を分取用LC−MS(VI)で精製し、22mgの淡ローズ色の粉末を得た。これをPOCl3(2mL)中に取り、100℃にて12時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を添加し、次いでNaOH(水中32%)をpHが塩基性となるまで添加した。混合物をDCMとEAで抽出し、有機相を合わせたものを、乾燥し(Na2SO4)、真空蒸発させた。残渣を分取用LC−MS(VI、次いでV)で精製し、7.8mgの淡黄色の粉末
を得た。LC−MS(G):tR=0.67min;[M+H]+:528.3。
2,3−ジアミノピリジンを3,4−ジアミノピリジンで置き換えて、本化合物を、実施例169と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.65min;[M+H]+:528.3。
2,3−ジアミノピリジンを4,5−ジアミノピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例169と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.55min;[M+H]+:529.12。
179.1. 5−[(R)−3−メチル−4−(2−ピラゾール−1−イル−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル:
中間体1.4を中間体147.1で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を2−(1H−ピラゾール−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.77min;[M+H]+:417.78。
中間体16.1を中間体179.1で置き換えて、本化合物を実施例16、工程16.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.68min;[M+H]+:403.86。
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(1g)、1−メチルピペラジン(0.752mL)及びTEA(1.86mL)をNMP(1.5mL)中に混合したものを、マイクロ波下、100℃にて20h加熱した。冷却後、H2O(50mL)を添加し、得られた懸濁液を20min撹拌し、ろ過した。黄色の固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥した(1.45g)。LC−MS(B):tR=0.47min;[M+H]+:237.19。
中間体165.1を中間体179.3で置き換えて、本化合物を、実施例165、工程165.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.61min;[M+H]+:207.36。
中間体102.2を中間体179.4で置き換え、また、中間体147.3を中間体179.2で置き換えて、本化合物を、実施例163と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.61min;[M+H]+:574.4。
180.1. N4,N4−ジメチルベンゼン−1,2,4−トリアミン:
中間体165.1を3−アミノ−N,N−ジメチル−4−ニトロアニリンで置き換えて、本化合物を、実施例165、工程165.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(E):tR=0.66min;[M+H]+:152.10。
中間体102.2を中間体180.1で置き換え、また、中間体147.3を中間体179.2で置き換えて、本化合物を、実施例163と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.66min;[M+H]+:518.94。
181.1. N−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−アセタミド:
4−アセタミドベンズアルデヒド(200mg)、ピペリジン(0.121mL)、Na
BH(OAc)3(636mg)及びDIPEA(0.617mL)をDCM(4mL)中に混合したものを、RTにて4h撹拌した。DCM及び飽和NaHCO3を添加した。相を分離し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、蒸発乾固させて、267mgの白色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.45min;[M+H]+:233.24。
H2SO4(0.314mL)を仕込んだ0℃に冷却したフラスコに、中間体181.1(100mg)を添加し、次いでHNO3(水中65%、0.052mL)を滴下した。添加の終了時に、反応混合物を5min撹拌し、氷上に注いだ。得られた混合物を塩基性化(1M NaOH)し、DCMで6回抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し(Na2SO4)、真空蒸発させて、228mgの黄色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.48min;[M+H]+:278.13。
中間体181.2(50mg)をMeOH(0.5mL)とHCl(1M、0.5mL)中に混合したものを100℃にて30min加熱した。溶媒を真空除去し、42mgの黄色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.50min;[M+H]+:236.18。
中間体162.1を中間体181.3で置き換えて、本化合物を、実施例162、工程162.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.21min;[M+H]+:206.36。
中間体102.2を中間体181.4で置き換え、また、中間体147.3を中間体179.2で置き換えて、本化合物を、実施例163と類似の方法を用いて製造した。但し、HATUカップリング後のワークアップを、PL−HCO3に代えて飽和NaHCO3を用いて行った。LC−MS(G):tR=0.72min;[M+H]+:573.4。
182.1. 4−ジメチルアミノメチル−2−ニトロ−フェニルアミン:
ピペリジンをジメチルアミン(THF中2M)で置き換えて、本化合物を、実施例181の工程181.1から181.3に記載の方法に従い、3工程で行った。LC−MS(F):tR=0.72min;[M+H]+:196.29。
中間体165.1を中間体182.1で置き換え、また、溶媒としてEtOH/H2Oの代わりにEtOHを用いて、本化合物を、実施例165、工程165.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.18min;[M+H]+:166.16。
チル−ピペラジン−1−イル}−2−ピラゾール−1−イル−エタノン:
中間体181.4を中間体182.2で置き換えて、本化合物を、実施例181、工程181.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(F):tR=0.68min;[M+H]+:533.3。
183.1. 4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−2−ニトロ−フェニルアミン:
ピペリジンを3−メトキシピロリジン塩酸塩で置き換えて、本化合物を、実施例181の工程181.1から181.3に記載の方法に従い、3工程で製造した。LC−MS(F):tR=0.73min;[M+H]+:252.21。
中間体165.1を中間体183.1で置き換え、また、溶媒としてEtOH/H2Oの代わりにEtOHを用いて、本化合物を、実施例165、工程165.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.18min;[M+H]+:222.21.
183.3. 1−((R)−4−{4−[6−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−エタノン:
中間体181.4を中間体183.2で置き換えて、本化合物を、実施例181、工程181.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.71min;[M+H]+:589.4。
実施例173(30mg)をDMF(1mL)中に溶解したものに、NaH(2.78mg、鉱物油中60%)、次いでMeI(0.008mL)を添加した。反応混合物をRTにて一晩撹拌し、飽和NH4Cl及びDCMを添加してクエンチした。相を分離し、有機相を蒸発乾固した。残渣を分取用LC−MS(III)で精製し、15mgの白色の粉末を得た。LC−MS(G):tR=0.78min;[M+H]+:490.3。
MeIを2−ブロモエチル メチルエーテルで置き換えて、本化合物を、実施例184と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.84min;[M+H]+:534.4。
186.1. (2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−酢酸:
2−ヨードフェニル酢酸(500mg)をDMF(5mL)中に溶解したものに、1H−
1,2,3−トリアゾール(0.214mL)を添加し、次いで、Cs2CO3(1,21g)を添加すると温度が上昇した。反応混合物をRTまで冷却し、ヨウ化銅(17.6mg)を添加した。混合物をRTにて一晩、そして110℃にて1h30撹拌した。冷却後、H2O/EAを添加し、相を分離した。水相を、1M HClでpH=1に酸性化し、EAで抽出した。有機相を合わせたものを、乾燥し(Na2SO4)、真空蒸発させた。残渣をCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA/AcOH 100/1;勾配(%B):4CVの間18、10CVに渡って18から100、2CVの間100)で精製し、235mgの白色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.60min;[M+H]+:204.42。
中間体1.4を中間体16.4で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体186.1で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.73min;[M+H]+:485.3。
187.1. 3,3−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン:
イサチン(150mg)をDCM(7mL)中に懸濁したものに、RTにて、deoxofluor(THF中50%、1.27mL)を添加した。反応混合物をRTにて2日間撹拌し、MeOH(0.5mL)でクエンチした。混合物を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして真空蒸発させた。残渣をCC(Biotage、SNAP10gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):5CVの間10、3CVに渡って10から30、10CVの間30、5CVに渡って30から50、5CVの間50)で精製し、74mgの黄色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.69min。1H−NMR(CDCl3):8.11(s、NH);7.64(d、1H、7.5Hz);7.59(dt、1H、1.2Hz及び7.8Hz);7.15(t、1H、7.5Hz);6.94(d、1H、7.8Hz)。
中間体187.1(71mg)をTHF(2mL)中に溶解したものを氷冷して、NaH(60%、25mg)を添加した。混合物を0℃にて15min撹拌し、tert−ブチルブロモアセテートを添加した。反応混合物をRTにて1h30撹拌し、水でクエンチし、EAで3回抽出した。有機層を合わせて水及び塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして蒸発乾固させ、87mgの黄色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.92min。1H−NMR(CDCl3):7.60(dd、1H、1.5Hz及び7.5Hz);7.50(dt、1H、1.2Hz及び8.0Hz);7.21(t、1H、7.5Hz);6.80(d、1H、8.0Hz);4.37(s、2H)、1.46(s、9H)。
中間体16.3を中間体187.2で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.68min。1H−NMR(CDCl3):7.62(d、1H、7.8Hz);7.52(t、1H、7.5Hz);7.24(t、1H、7.5Hz);6.84(d、1H、8.0Hz);4.
53(s、2H)。
中間体1.4を中間体16.4で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体187.3で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.80min;[M+H]+:509.3。
188.1. (2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
中間体21.1を中間体16.4で置き換え、また、2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸をBoc−Gly−OHで置き換えて、本化合物を、実施例21、工程21.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.66min;[M+H]+:457.03。
中間体1.3を中間体188.1で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と類似の方法を用いて製造した。但し、溶媒の除去後、残渣をDCM/MeOH中に取り、PL−HCO3と共に撹拌し、ろ過した。LC−MS(B):tR=0.42min;[M+H]+:357.01。
NaN3(73mg)を水(0.2mL)に溶解したものを氷冷して、トルエン(0.2mL)を添加し、次いでトリフリック酸(トリフルオロメタンスルホン酸)無水物(0.092mL)を滴下した。得られた褐色の乳液を、0℃にて2h激しく撹拌した。相を分離し、水層をトルエン(0.4mL)で抽出した。トリフリックアジドを含む有機相を合わせたものを、飽和NaHCO3で洗浄し、そのまま次の工程に用いた。中間体188.2(80mg)、CuSO4(x5H2O,4.65mg)及びNaHCO3(15.7mg)を、RTにて、水(0.4mL)に懸濁させ、トルエン含有トリフリックアジド溶液(0.4mL)を添加し、次いでiPrOH(4mL)を、反応混合物が均一になるまで添加した。得られた緑色がかった懸濁液を、RTにて1h30撹拌した。フェニルアセチレン(0.027mL)及びアスコルビン酸ナトリウム(3.7mg)を添加し、反応混合物を80℃にて2h撹拌した。冷却後、EAを添加し、相を分離し、有機相を飽和NH4Clと塩水で洗浄した。水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空蒸発させた。残渣を分取用LC−MS(VI)で精製し、6.5mgの白色の固体を得た。LC−MS(G):tR=0.73min;[M+H]+:485.3。
工程188.1の中間体16.4を中間体51.2で置き換えて、本化合物を、実施例188に記載の方法に従って、3工程で製造した。LC−MS(G):tR=0.90min;[M+H]+:553.3。
実施例200の前駆体: 中間体186.1。
2−ヨードフェニル酢酸を3−ヨードフェニル酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例186、工程186.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.66min;[M+H+MeCN]+:245.07。1H−NMR(CDCl3):8.07−8.02(m、2H);7.83(s、2H);7.48(t、1H、7.8Hz);7.30(d、1H、7.5Hz);3.77(s、2H)。
工程203.1:1−(2−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール(230mg)、2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル塩化亜鉛(Et2O中0.5M、2.2mL)、Pd(dba)2(28.8mg)及び1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(37.4mg)をTHF(3mL)中に混合したものを、アルゴンで脱気し、70℃で一晩撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):4CVの間8、10CVに渡って8から66、2CVの間66、1CVに渡って66から100、6CVの間100。2番目のCC:SNAP10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:MeOH;勾配(%B):15CVの間0、1CVに渡って0から1、5CVの間1、1CVに渡って1から5、2CVの間5、1CVに渡って5から10、2CVの間10、1CVに渡って10から20、2CVの間20)で精製し、33mgの(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−酢酸 tert−ブチルエステルを得た。LC−MS(B):tR=0.87min;[M+H]+:259.34。
工程204.1: アセトフェノン(1.18mL)及びN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(1.71mL)をDMF(4mL)に溶解し、得られた混合物を120℃にて20h撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をEt2O中で結晶化させた。母液を0℃に冷却すると、沈殿が発生した。固体をろ過し、最初のバッチと合わせて、(E)−3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロパ−2−エン−1−オン(1.02gの黄色の固体)を得た。
中間体16.1をエチル(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセテートで置き換えて、本化合物を実施例16、工程16.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.29min;[M+H]+:205.99。
工程208.1: 1−(2−ブロモフェニル)ピペラジン(200mg)をホルムアルデヒド(水中36.5%、0.603mL)に溶解し、溶液をRTにて3h撹拌した。NaBH3CN(78.2mg)を添加し、混合物をRTにて一晩撹拌した。NaBH3CN(78.2mg)を再び添加し、混合物をRTにて6h撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をEA中に取り、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発乾固した。残渣をCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):4CVの間18、10CVに渡って18から100、2CVの間100、次いで4CVの間MeOHでフラッシュ)で精製し、1−(2−ブロモフェニル)−4−メチルピペラジン(111mg、無色のオイル)を得た。LC−MS(B):tR=0.57min;[M+H]+:255.05。
工程209.1: 4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(700mg)の懸濁液に、0℃にて、DIPEA(2.5mL)及びBoc2O(0.945mL)を添加した。反応混合物を0℃にて2h撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄した。水相をDCMで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8/2;勾配(%B):3CVの間15、3CVに渡って15から25、5CVの間25)で精製し、1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(298mg、白色の固体)を得た。LC−MS(B):tR=0.50min;[M+H]+:223.96。
1番目に溶出した化合物: 3−ベンジルオキシカルボニルメチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸 tert−ブチルエステル(131mg、エチルエステルを20%含有、褐色の樹脂)。LC−MS(B):tR=0.71min;[M+H]+:371.96。1H−NMR(CDCl3):7.45−7.35(m、6H);5.23(s、1.6H、ベンジルエステルのCH2);4.67−4.57(m、2H);4.41(s、2H);3.71(s、2H);2.72(s、2H);1.50(s、9H)。Roesyのシグナルは、4.67−4.57ppmのCH2と4.41ppmのCH2との間に見られた。
OH/AcOHに代えてEtOHを用いて、最終化合物を、実施例14、工程14.2に類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.13min;[M+H]+:196.31。
工程209.3の1−ベンジルオキシカルボニルメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸 tert−ブチルエステルを3−ベンジルオキシカルボニルメチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸 tert−ブチルエステルで置き換えて、本化合物を、実施例209の前駆体の工程209.3から工程209.5に記載の方法に従って、3工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.13min;[M+H]+:196.28。
工程211.1: (3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(200mg)及びH2SO4(0.1mL)をEtOH(2mL)中に懸濁させたものを、80℃で4h撹拌した。冷却後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水及び塩水で洗浄した。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空蒸発させて、エチル2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(101mg、無色の液体)を得た。LC−MS(B):tR=0.57min;[M+H]+:169.01。
工程212.1: 3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(1g)をMeCN(40mL)中に溶解したものに、Cs2CO3(3.72g)、次いで、ベンジルブロモアセテート(1.89mL)を添加した。反応混合物をRTにて1h撹拌し、蒸発乾固した。残渣をEA中に取り、水、飽和NH4Cl及び塩水で洗浄した。水層をEAで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空蒸発させた。残渣をCC(Biotage、SNAP100gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/
MeOH 8/2;勾配(%B):12CVの間15、2CVに渡って15から25、3CVの間25)で精製し、2.23gのオイルを得た。オイルを分取用キラルHPLC(II)で精製して、2種の位置異性体を得た。どちらも、HPLC精製後の画分を蒸発する際に形成された、ベンジル及びエチルエステルの混合物であった。2番目に溶出した化合物には、蒸発の前に画分に添加したMeOHに起因する、メチルエステル類似体も含まれていた。
中間体14.1を(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル(実施例212の前駆体、工程212.1に記載)で置き換え、また、MeOH/AcOHの代わりにEtOHを用いて、本化合物を実施例14、工程14.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.18min;[M+H]+:142.22。
工程214.1: (3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(600mg)、ベンジルアルコール(0.402mL)、DMAP(194mg)及びDCC(802mg)をMeCN(40mL)中に混合したものをRTにて一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、得られた溶液を蒸発乾固した。残渣をCC(Hept/EA 7/3)で精製し、ベンジル2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(460mg、白色の固体)を得た。LC−MS(B):tR=0.80min;[M+H]+:245.18。
(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートを得た。LC−MS(B):tR=0.57min;[M+H]+:302.12。1H−NMR(CD3OD):7.35(m、5H);5.20(s、2H);4.94(s、2H);3.28(s、2H);2.21(s、6H);2.20(d、6H)。
工程215.1: 実施例209の前駆体の工程209.2から工程209.4に類似の方法を用いて、tert−ブチル 6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(500mg)を、ベンジルブロモアセテートを用いたアルキル化に供し、次いで、保護基の除去とそれに続く遊離アミンのメチル化を行った。但し、位置異性体の混合物を、3工程の最後に分離して(Biotage、DCM/MeOH/TEA)、2種の異性体を得た:
(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)−酢酸 ベンジルエステル(111mg、無色のオイル)。LC−MS(B):tR=0.54min;[M+H]+:286.16。1H−NMR(CDCl3):7.40−7.33(m、5H);7.18(s、1H);5.21(s、2H);4.89(s、2H);3.50(s、2H);2.86(t、2H、6.0Hz);2.76(t、2H、5.5Hz);2.49(s、3H)。Roesyのシグナルは、4.89ppmのCH2と7.18ppmのCHとの間に見られた。
中間体14.1を(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−酢酸 ベンジルエステル(実施例215の前駆体に記載)で置き換え、また、MeOH/AcOHの代わりにMeOHを用いて、本化合物を、実施例14、工程14.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.16min;[M+H]+:196.27。
工程217.1: tert−ブチル6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートのBoc保護基を、実施例16、工程16.4に類似の方法を用いて除去し、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを得た。LC−MS(B):tR=0.15min;[M+H]+:124.12。
工程218.1:エタンイミド酸エチル 塩酸塩(492mg)をMeCN(10mL)中に懸濁したものに、Amberlyst A21(1.12g)を添加した。懸濁液をRTにて15min撹拌し、ろ過し、tert−ブチル(2−ヒドラジノ−2−オキソエチル)メチルカーバメート(0.761mL)をろ液に加えた。反応混合物を50℃にて92h、そして100℃で8h撹拌し、蒸発乾固した。残渣をCC(シリカゲル、EA/MeOH 1/0〜9/1)で精製し、メチル−(5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(520mg、黄色のオイル)を得た。LC−MS(B):tR=0.54min;[M+H]+:227.08。
MR(CD3OD):7.39−7.35(m、5H);5.24(s、2H);5.09(s、2H);4.43(m、2H);2.89(m、3H);2.41(s、3H);1.44(d、9H)。Roesyのシグナルは、5.09ppmのCH2と2.41ppmのCH3との間に見られた。
ベンジルエステルを得た。LC−MS(B):tR=0.53min;[M+H]+:275.08。
219.1. 2−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)酢酸:
リチウム ジイソプロピルアミドの溶液(THF/Hept/エチルベンゼン中2M、5mL)に、2,4,6−コリジン(1.26mL)をTHF(5mL)中に溶解したものを添加した。反応混合物をRTにて4h撹拌し、ジエチルカーボネート(1.38mL)をTHF(5mL)中に溶解したものに、15minに渡って滴下により添加した。得られた混合物をRTにて2h撹拌した。LiOH溶液(水中1M、28mL)を添加し、混合物をRTにて2h撹拌し、ろ過した。ろ液を真空蒸発させた。残渣を分取用LC−MS(X)で精製し、2種の位置異性体の混合物として、30mgの黄色のオイルを得た。LC−MS(E):tR=0.17min;[M+H]+:165.97。
中間体219.1(30mg)と中間体51.2(80mg)をDMF(3.1mL)中に混合したものに、HATU(76mg)とDIPEA(0.128mL)を添加した。反応混合物をRTにて20h撹拌し、PL−HCO3(1.87mmol/g、200mg)を添加した。1h撹拌した後、混合物をろ過し、樹脂をDCMで洗浄し、ろ液を真空蒸発させた。残渣を分取用LC−MS(III)で精製し、5mgの淡黄色のオイルを得た。LC−MS(G):tR=0.68min;[M+H]+:515.3。1H−NMR(CDCl3):10.1(s、NH);7.75(d、1H、7.0Hz);7.51(d、1H、6.8Hz);7.30(m、2H);6.91(s、2H);5.04(s、0.5H);4.68(d、0.5H);4.24−3.69(m、5.5H);3.49(m、0.5H);3.06(d、0.5H);2.93−2.82(m、1H);2.69(m、0.5H);2.54(s、6H);1.66(d、1.5H);1.56(d、1.5H)。
)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−エタノン:
本化合物を、実施例219、工程219.2に記載の分取用LC−MSによる精製後の、2番目の位置異性体として得た(4mg、淡黄色のオイル)。LC−MS(G):tR=0.67min;[M+H]+:515.3。1H−NMR(CDCl3):10.0(s、NH);7.75(m、1H);7.49(m、1H);7.30(m、2H);7.03(m、1H);6.89(s、1H);5.01(s、0.5H);4.66(m、1H);4.15(m、0.5H);4.04−3.75(m、4.5H);3.46(m、0.5H);2.98(m、0.5H);2.89−2.79(m、1H);2.72(m、0.5H);2.49(d、3H);2.31(s、3H);1.57(m、3H)。
221.1. 4−(1−カルボキシメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
2−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(867mg)、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(1.2g)及びPd(PPh3)4(232mg)をジオキサン(15mL)と飽和K2CO3(7.5mL)中に混合したものを、100℃にて一晩加熱した。冷却後、EAを添加し、混合物を水と塩水で洗浄した。合わせた水層を、NaHSO4でpH=2に酸性化し、EAで抽出した。2回目の抽出の有機相を、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空蒸発させて、1.05gの褐色の樹脂を得た。これを精製せずに用いた。LC−MS(B):tR=0.72min;[M+H]+:308.26。
中間体14.1を中間体221.1で置き換え、また、MeOH/AcOHの代わりにEtOHを用いて、本化合物を、実施例14、工程14.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.72min;[M+H]+:310.10。
中間体1.4を中間体51.2で置き換え、そしてベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体221.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.85min;[M+H]+:658.99。
中間体113.3を中間体221.3で置き換えて、本化合物を、実施例113、工程113.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.64min;[M+H]+:559.4。
)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピラゾール−1−イル]−エタノン:
(4,5,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−酢酸
ベンジルエステルを実施例221で置き換えて、本化合物を、実施例209の前駆体、工程209.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.64min;[M+H]+:573.5。
223.1. (R)−4−(2−ジメチルアミノメチル−4−メトキシカルボニル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸 エチルエステルを中間体16.1で置き換えて、本化合物を、実施例211の前駆体、工程211.2と類似の方法を用いて製造した。但し、CC精製(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8/2;勾配(%B):2CVの間0、5CVに渡って0から10、3CVの間10、5CVに渡って10から20、3CVの間20、5CVに渡って20から30、3CVの間30)を行った。LC−MS(C):tR=0.58min;[M+H]+:399.41。
中間体223.1(200mg)をMeOH/EtOH(0.7mL/1mL)中に溶解したものに、LiOH(1水和物、23.2mg)を水(0.3mL)に溶解したものを添加した。反応混合物をRTにて19h撹拌し、真空蒸発させて、220mgのベージュ色の固体を得、これをさらに精製すること無く用いた。LC−MS(B):tR=0.59min;[M+H]+:385.05。
中間体16.2を中間体223.2で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(C):tR=0.54min;[M+H]+:457.57。
中間体1.4を中間体223.4で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.47min;[M+H]+:516.3。
224.1. (R)−4−[4−(2−アミノ−フェニルカルバモイル)−2−ブロモ−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体80.1で置き換え、また、中間体1.4をo−フェニレンジアミンで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.89min;[M+H]+:496.43。
(E)−エチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アクリレート(1.81g)、Pd(PPh3)2Cl2(551mg)、中間体224.1(3.9g)をDMF(70mL)と1M Na2CO3(39.3mL)中に混合したものを、アルゴン下、100℃にて24時間撹拌した。反応混合物を冷まし、EAで希釈し、そしてクエン酸(10%)、水及び塩水で洗浄した。水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させ、6.33gの褐色のオイルを得た。CC(Biotage、SNAP100gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8/2;勾配(%B):4CVの間5、4CVに渡って5から15、5CVの間15;2番目のCC:SNAP50gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8/2;勾配(%B):5CVの間5、10CVに渡って5から15、5CVの間15)により、702mgの褐色の樹脂を得た。LC−MS(B):tR=0.78min;[M+H]+:488.54。
中間体14.1を中間体224.2で置き換え、そしてMeOH/AcOHの代わりにEtOHを用いて、本化合物を実施例14、工程14.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.76min;[M+H]+:490.56。
中間体224.3(182mg)をAcOH(2mL)中に溶解したものを、90℃にて17h加熱し、蒸発乾固した。残渣をHCl(ジオキサン中4M、2mL)と水(1mL)中に取り、RTにて1.5h撹拌した。混合物を真空蒸発させ、157mgの褐色のフォームを得た。LC−MS(B):tR=0.46min;[M+H]+:372.30。
中間体51.2を中間体224.4で置き換え、また、中間体219.1を2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例219、工程219.2と類似の方法を用いて製造した。但し、PL−HCO3によるワークアップは行わなかった。LC−MS(G):tR=0.65min;[M+H]+:53
0.4。
225.1. (R)−4−(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシカルボニル−チアゾール−5−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
中間体16.2(150mg)をTHF(2mL)中に溶解したものを、アルゴン下で−78℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド(THF/Hept/エチルベンゼン中2M、0.23mL)を添加し、次いで、3分後にDMF(0.068mL)を添加した。得られた反応混合物を、−78℃にて1h撹拌し、NaBH4(33.2mg)を少しずつ加えた。−78℃にて、撹拌を1.5h継続した。クエン酸(10%)を添加し、混合物をRTまで温まるようにし、EAで抽出した。有機層をクエン酸と塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空蒸発させた。CC(Biotage、SNAP10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:MeOH;勾配(%B):5CVの間1、3CVに渡って1から3、5CVの間3)により、120mgの黄色の固体(出発物質を65%含有)を得、これをさらに精製すること無く用いた。LC−MS(B):tR=0.76min;[M+H]+:372.31。
中間体1.1を中間体225.1で置き換え、また、EtOHに代えてMeOHを、2M
NaOHに代えて1M NaOHを用いて、本化合物を、実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。精製は行わず、したがって化合物の純度は35%であった。LC−MS(B):tR=0.68min;[M+H]+:358.34。
中間体16.2を中間体225.2で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.69min;[M+H]+:430.49。
中間体16.3を中間体225.3で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.41min;[M+H]+:330.45。
中間体1.4を中間体225.4で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.51min;[M+H]+:489.3。
工程51.1の中間体50.1を中間体38.1で置き換えて、本化合物を、実施例51に記載の方法に従って、5工程で製造した。LC−MS(G):tR=0.66min;[M+H]+:513.2。
227.1. 2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−カルボン酸:
中間体16.1をエチル 2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.2と類似の方法を用いて製造した。ワークアップにおいて、水相のpHを抽出前にpH=2とした。LC−MS(B):tR=0.66min。1H−NMR(CD3OD):8.71(s、1H)。
ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体227.2で置き換え、また、中間体1.4をo−フェニレンジアミンで置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.80min;[M+H]+:365.82。
(S)−1−Boc−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン(500mg)をDCM(15mL)中に溶解したものに、RTにて、NaHCO3(369mg)、水(3mL)及びベンジルクロロギ酸エステル(0.464mL)を添加した。得られた乳液を、RTにて一晩激しく撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空蒸発させた。残渣をCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):6CVの間50、3CVに渡って50から70、2CVの間70)で精製し、714mgの無色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.82min;[M+H]+:350.94。
中間体227.4(697mg)とDIPEA(1.02mL)をDCM(35mL)に溶解した溶液に、アルゴン下、三酸化硫黄−ピリジン錯体(711mg)をDMSO(2.82mL)に溶解した溶液を滴下により加えた。得られた混合物を、RTにて67h撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせたもの
を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空蒸発させて、772mgの黄色のオイルを得、これをさらに精製すること無く用いた。LC−MS(B):tR=0.90min;[M+H]+:349.13。
中間体227.5(761mg)、ジメチルアミン(THF中2M、2.19mL)及びAcOH(0.125mL)をDCM(16mL)中に溶解したものをRTにて一晩撹拌した。NaBH(OAc)3(653mg)を添加し、得られた混合物をRTにて20h撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空蒸発させた。残渣をCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8/2+0.1%TEA;勾配(%B):7CVの間5、2CVに渡って5から25、3CVの間25)で精製し、607mgの黄色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.68min;[M+H]+:378.56。
アルゴン下、中間体227.6(592mg)を入れたフラスコに、Pd/C(10%、332mg)を添加し、次いでDIPEA(0.268mL)及びEtOH(7mL)を添加した。フラスコを、アルゴンで3回、脱気及び再充填し、次いで水素で2回、脱気及び再充填した。反応液を、水素下、RTにて5h攪拌し、セライト上でろ過し、セライトをMeOHで洗浄した。ろ液を蒸発させ、真空乾燥して333mgの無色のオイルを得、これを精製せずに用いた。LC−MS(B):tR=0.27min;[M+H]+:244.22。
中間体227.3(489mg)、中間体227.7(325mg)及びDIPEA(0.343mL)をMeCN(10mL)中に溶解したものを、80℃にて5日間加熱した。冷却後、反応混合物をEAで希釈し、水と塩水で洗浄した。水相をEAで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗製物をCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8/2;勾配(%B):3CVの間5、1CVに渡って5から15、5CVの間15、2CVに渡って15から25、5CVの間25、3CVに渡って25から50、2CVの間50)で精製して、382mgの暗黄色のフォームを得た。LC−MS(B):tR=0.75min;[M+H]+:528.84。
中間体227.8(362mg)をAcOH(4mL)中に溶解したものを、90℃にて2、5h撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をCC(Biotage、SNAP10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8/2;勾配(%B):8CVの間25、3CVに渡って25から503CVの間50)で精製し、270mgの黄色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.74min;[M+H]+:510.96。
−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−2−イルメチル}−ジメチル−アミン:
中間体16.3を中間体227.9で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.52min;[M+H]+:411.01。
中間体1.4を中間体227.10で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.64min;[M+H]+:548.4。
(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸を中間体14.2で置き換えて、本化合物を、実施例227、工程227.10と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.67min;[M+H]+:570.3。
229.1. (S)−2−ヒドロキシメチル−4−(4−メトキシカルボニル−チアゾール−5−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
1−Boc−ピペラジンを(S)−1−Boc−2−ヒドロキシメチル−ピペラジンで置き換えて、本化合物を実施例1、工程1.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.71min;[M+H]+:358.16。
中間体227.4を中間体229.1で置き換えて、本化合物を、実施例227、工程227.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.78min;[M+H]+:356.09。
中間体227.5を中間体229.2で置き換えて、本化合物を、実施例227、工程227.6と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.59min;[M+H]+:385.04。
工程16.2において、中間体16.1を中間体229.3で置き換え、また、EtOHに代えてMeOHを用いて、本化合物を、実施例16の工程16.2から16.4に記載の方法に従い、3工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.68min;[M+H]+:378.56。
中間体1.4を中間体229.4で置き換え、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を中間体14.2で置き換え、そしてDCMの代わりにDMFを用いて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.45min;[M+H]+: 502.4.
実施例230: 2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン:
230.1. 5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−カルボン酸 メチルエステル:
(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸を中間体227.2で置き換え、EtOHに代えてMeOHを用い、また、70℃にて加熱して、本化合物を、実施例211の前駆体、工程211.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.83min.F−NMR(CD3OD):−63.59ppm(s)。
中間体227.3を中間体230.1で置き換え、また、中間体227.7を(R)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンで置き換えて、本化合物を実施例227、工程227.8と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.97min;[M+H]+:409.90。
中間体16.3を中間体230.2で置き換えて、本化合物を、実施例16、工程16.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.52min;[M+H]+:309.97。
中間体1.4を中間体230.3で置き換え、また、ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸を(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.68min;[M+H]+:446.92。
中間体1.1を中間体230.4で置き換え、また、EtOHに代えてMeOHを、2M
NaOHに代えて1M NaOHを用いて、本化合物を、実施例1、工程1.2と類似の方法を用いて製造した。さらに、ワークアップを、2M HClに代えてクエン酸(10%)を用いて行った。LC−MS(B):tR=0.60min;[M+H]+:433.00。
ゾール−1−イル)−アセチル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−カルボン酸 (2−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−アミド:
中間体230.5(50mg)と3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(15mg)をDMF(0.65mL)中に混合したものに、HATU(52.8mg)とDIPEA(0.061mL)を添加した。反応混合物をRTにて4h撹拌し、DCMで希釈し、NaHCO3で洗浄した。有機相を真空蒸発させた。残渣を分取用LC−MS(VI)で精製し、2種の位置異性体の混合物として、30mgのベージュ色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.75min及び0.77min;[M+H]+:541.07。
中間体230.6(30mg)をHCl(2M、1.5mL)中に溶解したものを、95℃にて2h撹拌し、真空蒸発させた。残渣を分取用LC−MS(V)で精製し、25mgのベージュ色の固体を得た。LC−MS(G):tR=0.88min;[M+H]+:523.3。
工程230.6の3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを1,2−ジアミノ−3,4−ジフルオロベンゼンで置き換えて、本化合物を実施例230の工程230.6及び230.7に記載の方法に従って、2工程で製造した。LC−MS(G):tR=0.93min;[M+H]+:541.3。
工程230.6の3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを2,3−ジアミノベンゾトリフルオリドで置き換えて、本化合物を、実施例230の工程230.6及び230.7に記載の方法に従って、2工程で製造した。LC−MS(G):tR=1.00min;[M+H]+:573.3。
233.1. 5−モルフォリン−4−イル−2−ニトロ−フェニルアミン:
モルフォリン(0.88mL)及び5−クロロ−2−ニトロアニリン(1.76g)をDMF(50mL)中に溶解したものに、TEA(2.78mL)を添加した。混合物を120℃にて一晩撹拌し、冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をCC(Biotage、SNAP50gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):3CVの間10、6CVに渡って10から30、2CVの間30、4CVに渡って30から50、6CVの間50)で精製し、380mgの黄色の粉末を得た。LC−MS(B):tR=0.69min;[M+H]+:224.15。
中間体14.2を中間体233.1で置き換え、そしてMeOH/AcOHの代わりにEtOHを用いて、本化合物を実施例14、工程14.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.68min.1H−NMR(CDCl3):6.67(d、1H、8.3Hz);6.38(d、1H、2.5Hz);6.33(dd、1H、2.2Hz及び8.3Hz);3.86(m、4H);3.04(m、4H)。 233.3. 2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(6−モルフォリン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン:
中間体181.4を中間体233.2で置き換え、中間体179.2を中間体230.5で置き換えて、本化合物を、実施例181、工程181.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.65min;[M+H]+:590.4。
234.1. N−(2−ニトロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アセタミド:
1−(4’−アミノフェニル)−1,2,4−トリアゾール(500mg)を、無水酢酸(2.3mL)に10minに渡って添加し、混合物を10℃に冷却した。HNO3(水中65%、0.65mL)を、反応混合物の温度が15℃未満に保たれるようにゆっくりと添加した。添加の終了後、反応混合物を1hかけてRTまで温まるようにし、氷冷水でクエンチし、10min撹拌した。得られた混合物を、NH4OH(25%)水溶液でpH=12に塩基性化し、DCMで抽出した。相を分離し、有機相を真空蒸発させた。残渣をH2SO4(2mL)中に取り、得られた溶液を0℃に冷却し、HNO3((水中65%、0.3mL)を添加した。混合物を0℃にて30min撹拌し、氷上に注いだ。10min撹拌した後、NH4OH水溶液(25%)をpH=2になるまで加え、混合物をDCMで抽出した。有機層を真空蒸発させ、130mgの橙色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.61min;[M+H]+: 248.09。
中間体181.2を中間体234.1で置き換えて、本化合物を実施例181、工程181.3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.62min;[M+H]+:206.07。
中間体165.1を中間体234.2で置き換え、また、EtOH/水の代わりにEtOHを用いて、本化合物を、実施例165、工程165.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.35min;[M+H]+:176.27。
中間体181.4を中間体234.3で置き換え、中間体179.2を中間体230.5で置き換え、そしてDCMの代わりにDMFを用いて、本化合物を、実施例181、工程
181.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.73min;[M+H]+:572.3。
235.1. 1−(4−アミノ−3−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−2−オン:
4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを1−(4−アミノフェニル)−2−ピロリドンで置き換えて、本化合物を、実施例102、工程102.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.56min;[M+H]+:222.13。
中間体165.1を中間体235.1で置き換え、また、EtOH/水の代わりにEtOHを用いて、本化合物を、実施例165、工程165.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.25min;[M+H]+:192.17。
中間体181.4を中間体235.2で置き換え、中間体179.2を中間体230.5で置き換え、そしてDCMの代わりにDMFを用いて、本化合物を実施例181、工程181.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.68min;[M+H]+:588.4。
236.1. N−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−ニトロ−フェニル]−アセタミド:
4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アニリン(500mg)を、無水酢酸(2.1mL)に10minに渡って添加し、混合物を10℃に冷却した。HNO3(水中65%、0.59mL)を、反応混合物の温度が15℃未満に保たれるようゆっくりと添加した。添加終了後、反応混合物を1hかけてRTに温まるようにし、氷冷水でクエンチし、10min撹拌した。得られた混合物を、NH4OH水溶液(25%)でpH=12に塩基性化し、DCMで抽出した。相を分離し、有機相を真空蒸発させた。LC−MS(B):tR=0.75min;[M]+:262.05。
中間体181.2を中間体236.1で置き換えて、本化合物を、実施例181、工程181.3と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.75min;[M+H]+:220.03。
中間体165.1を中間体236.2で置き換え、また、EtOH/水の代わりにEtOHを用いて、本化合物を、実施例165、工程165.2と類似の方法を用いて製造した
。LC−MS(B):tR=0.44min;[M+H]+:191.15。
中間体181.4を中間体236.3で置き換え、中間体179.2を中間体230.5で置き換え、そしてDCMの代わりにDMFを用いて、本化合物を、実施例181、工程181.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.84min;[M+H]+:587.3。
237.1. 4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンゼン−1,2−ジアミン:
工程236.1の4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アニリンを4−(1−メチルピペリジン−4−イル)アニリンで置き換えて、本化合物を、実施例236の工程236.1から236.3に記載の方法に従って、3工程で製造した。LC−MS(B):tR=0.17min;[M+H]+:206.10。
中間体181.4を中間体237.1で置き換え、中間体179.2を中間体230.5で置き換え、そしてDCMの代わりにDMFを用いて、本化合物を、実施例181、工程181.5と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.58min;[M+H]+:602.5。
238.1. 2−ニトロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−フェニルアミン:
4−(2−メトキシエトキシ)アニリンを4−(テトラヒドロピラン−4−イル)フェニルアミンで置き換えて、本化合物を実施例102、工程102.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.76min;[M+H]+:223.06。
2−(4−アミノ−3−ニトロフェノキシ)エタン−1−オールを中間体238.1で置き換えて、本化合物を、実施例101、工程101.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.55min;[M+H]+:193.19。
}−ピペラジン−1−イル)−エタノン:
中間体102.2を中間体238.2で置き換え、中間体147.3を中間体230.5で置き換え、そしてDCMの代わりにDMFを用いて、本化合物を、実施例163と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.72min;[M+H]+:589.4。
239.1. [2−(4−アミノ−3−ニトロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸
ベンジルエステル:
フラスコに、4−ブロモ−2−ニトロアニリン(505mg)、カリウム(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)トリフルオロボレート(745mg)、Pd(OAc)2(25.3mg)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシビフェニル(94.6mg)及びCs2CO3(2.2g)をジオキサン/水(20mL/2mL)中に仕込んだ。反応混合物を92h還流し、冷却し、EAで希釈し、そして水と塩水で洗浄した。水層をEAで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして蒸発乾固した。残渣をCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):3CVの間10、3CVに渡って10から30、4CVの間30、3CVに渡って30から50、5CVの間50)で精製し、143mgの赤色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.85min;[M]+:316.07。
中間体239.1(94mg)をDMF/MeOH(1mL/1mL)中に溶解したものに、亜ジチオン酸ナトリウム(307mg)、次いで、水(0.4mL)を添加した。得られた橙色の懸濁液を、RTにて73h撹拌し、EAで希釈し、そして飽和Na2CO3、水及び塩水で洗浄した。水層をEAで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして蒸発乾固した。残渣をCC(Biotage、SNAP10gカートリッジ、溶媒A:DCM;溶媒B:DCM/MeOH 8/2;勾配(%B):7CVの間15、3CVに渡って15から25、5CVの間25)で精製し、29mgの褐色の樹脂を得た。LC−MS(B):tR=0.58min;[M+H]+:286.18。
中間体102.2を中間体239.2で置き換え、中間体147.3を中間体230.5で置き換え、そしてDCMの代わりにDMFを用いて、本化合物を、実施例163と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.74min;[M+H]+:681.87。
2−(4−アミノ−3−ニトロフェノキシ)エタン−1−オールを中間体239.3で置
き換えて、本化合物を、実施例101、工程101.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.56min;[M+H]+:548.4。
240.1. 4−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
1−Boc−4−ピペリドン(3g)をTHF(40mL)に溶解した溶液を−78℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、15mL)を添加した。反応混合物を−78℃にて30min撹拌し、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルフォニル)メタンスルホンアミド(5.3g)をTHF(10mL)に溶解した溶液を、滴下により添加した。反応混合物4hかけてRTまで温まるようにし、RTにてさらに48h撹拌した。水を添加し、混合物をEt2Oで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空蒸発させて、5.3gの黄色のオイルを得、これを精製せずに用い、また同定も行わなかった。
中間体240.1(840mg)をDMF(18mL)中に溶解したものに、3,4−ジアミノフェニルボロン酸 ピナコールエステル(594mg)、K3PO4(1.08g)及びジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II) ジクロロメタン付加体(104mg)を添加した。得られた混合物を、脱気し、アルゴン下、マイクロ波オーブンで85℃にて3h加熱した。水/DCMを加えた。相を分離し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空蒸発させた。残渣を分取用LC−MS(III)で精製し、85mgの褐色の固体を得た。LC−MS(B):tR=0.63min;[M+H]+:290.01。
中間体14.1を中間体240.2で置き換え、また、MeOH/AcOHの代わりにEtOHを用いて、本化合物を、実施例14、工程14.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.63min;[M+H−tBu]+:236.16。
中間体181.4を中間体240.3で置き換え、中間体179.2を中間体230.5で置き換え、そしてDCMの代わりにDMFを用いて、本化合物を、実施例181、工程181.5と類似の方法を用いて製造した。但し、AcOHによる還流後に、分取用LC−MSを行った。LC−MS(B):tR=0.80min;[M+H]+:688.09。
中間体1.3を中間体240.4で置き換えて、本化合物を、実施例1、工程1.4と類
似の方法を用いて製造した。但し、分取用LC−MS(VII、次いでXI)による精製を行った。LC−MS(G):tR=0.57min;[M+H]+:588.4。
中間体147.3を中間体230.5で置き換え、また、4−クロロ−1,2−フェニレンジアミンを4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミンで置き換えて、本化合物を実施例147、工程147.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.98min;[M+H]+:589.3。
242.1. 3−(3−アミノ−4−ニトロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
フラスコに、5−フルオロ−2−ニトロアニリン(329mg)、1−Boc−3−ヒドロキシアゼチジン(346mg)及びNaH(オイル中65%、62.4mg)を、DMF(6mL)中に仕込んだ。混合物を100℃にて7h加熱し、冷却し、水で希釈した。溶媒をトルエンと共蒸発させた。残渣をEA/水中に取り、有機層を真空蒸発させた。残渣をCC(Biotage、SNAP25gカートリッジ、溶媒A:Hept;溶媒B:EA;勾配(%B):4CVの間8、10CVに渡って8から66、2CVの間66)で精製し、519mgの橙色のフォームを得た。LC−MS(B):tR=0.88min.1H−NMR(CDCl3):8.11(d、1H、9.5Hz);6.22(s、NH2);6.19(dd、1H、2.6Hz及び9.5Hz);5.97(d、1H、2.5Hz);4.90(m、1H);4.33(m、2H);4.02(m、2H);1.47(s、9H)。
tert−ブチルエステル:
中間体14.1を中間体242.1で置き換え、そしてMeOH/AcOHの代わりにEtOHを用いて、本化合物を、実施例14、工程14.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(F):tR=0.76min;[M+H]+:280.23。
中間体147.3を中間体230.5で置き換え、また、4−クロロ−1,2−フェニレンジアミンを中間体242.3で置き換えて、本化合物を、実施例147、工程147.4と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(F):tR=0.89min;[M+H]+:676.22。
中間体16.3を中間体242.3で置き換えて、本化合物を実施例16、工程16.4
と類似の方法を用いて製造した。但し、化合物を分取用LC−MS(VI、2回)で精製した。LC−MS(G):tR=0.57min;[M+H]+:576.3。
工程227.8の中間体227.7を(S)−1−N−Boc−2−メチルピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例227の227.8から227.11に記載の方法に従って、4工程で製造した。LC−MS(G):tR=0.68min;[M+H]+:505.3。
244.1. 1−(2−クロロ−エチル)−4−ニトロ−ベンゼン:
シアヌル酸クロリド(1.83g)をDMF(2mL)中に溶解したものを、RTにて1h撹拌した。得られた白色の懸濁液に、DCM(25mL)、次いで4−ニトロフェネチルアルコール(1.59g)を添加した。反応混合物をRTにて4h撹拌し、1M Na2CO3で希釈した。相を分離し、有機層を1M HClと塩水で洗浄し、真空蒸発させて、1.4gの橙色のスラリーを得た。1H−NMR(CDCl3):8.22(m、2H);7.43(m、2H);3.79(t、2H、7.0Hz);3.20(t、2H、6.8Hz)。
中間体244.1(1g)、ピロリジン(0.535mL)及びDIPEA(1.84mL)をTHF(8mL)中に溶解したものを50℃にて20h撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣を水/DCM中に取った。有機相を蒸発乾固させ、940mgの淡黄色のオイルを得た。LC−MS(B):tR=0.52min;[M+H]+:221.08。
2−(4−アミノ−3−ニトロフェノキシ)エタン−1−オールを中間体244.2で置き換えて、本化合物を、実施例101、工程101.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.18min;[M+H]+:191.22。
工程236.1の4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アニリンを中間体244.3で置き換えて、本化合物を、実施例236の工程236.1及び236.2と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.49min;[M+H]+:236.14。
2−(4−アミノ−3−ニトロフェノキシ)エタン−1−オールを中間体244.4で置き換えて、本化合物を実施例101、工程101.1と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(B):tR=0.92min。
1−((R)−2−メチル−4−{4−[6−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン:
中間体102.2を中間体244.5で置き換え、中間体147.3を中間体230.5で置き換え、そしてDCMの代わりにDMFを用いて、本化合物を実施例163と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(G):tR=0.60min;[M+H]+:602.4。
A) FLIPRアッセイ: 化合物の生物活性を、Gタンパク質(Gアルファ(16))に結合したヒトCXCR3Aを発現する改変CHO−K1細胞を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR:Molecular Devices)にて試験する。バイオアッセイの前日に、細胞を、10%FBS並びに組換え体に対する選択性を維持するためのG418及びハイグロマイシンを追加したF12培地に播種する。バイオアッセイの当日に、細胞を洗浄し、5mMのプロベネシドを含み、pH7.4の20mM
Hepes及び重炭酸ナトリウム(0.015%)でバッファーとした、Hanks平衡塩類溶液(Invitrogen)中にて、Fluo−4−AM(Invitrogen)で1時間染色する。色素を含まないがプロベネシドを2.5nMの濃度で含む同じバッファーを、洗浄工程(洗浄バッファー)でも用い、また、色素もプロベネシドも含まないが、BSAを0.1%追加したものを、希釈工程(希釈バッファー)で用いる。細胞を洗浄して余分な色素を除き、60マイクロリットルの洗浄バッファーを加える。試験化合物の原液を、DMSOにて10mMの濃度に調製し、これを希釈バッファーで、阻害−用量反応曲線に必要な濃度に段階希釈する。37℃で10分のインキュベーション時間の後、FLIPR装置にて、メーカーの使用説明書に従い、10マイクロリットルの各化合物希釈液を、化合物のプレートから組換え細胞を含むプレートへと移す。基準読み取りの後、再度FLIPR装置を用いて、濃度20nMのCXCL10アゴニスト(Peprotech製)を10マイクロリットル添加する。試験化合物の添加前及び添加後の蛍光の変化をモニターする。CXCL10添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。プログラムXLfitを使用して、データを単サイト用量応答曲線へ適合させ、IC50値を計算する。
Claims (16)
- 式(I)の化合物又はその塩:
Xは、CH又は(特に)Nを表し;
環Aは、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;任意に1個のヒドロキシにより置換された(C3−6)シクロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;ヒドロキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;(C1−4)アルキル−スルフォニル;フェニル;任意に(C1−4)アルキルにより置換された5員のヘテロアリール;−CO−(C1−4)アルキル;−CO−(C1−4)アルコキシ;−(CH2)q−NR6R7(式中、R6及びR7は、独立に、水素又は(C1−4)アルキルを表し、qは、整数の0、1又は2を表す。);及び−L−ヘテロシクリル(式中、−L−は、−O−又は−(CH2)r−を表し、rは、整数の0、1又は2を表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルは、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びオキソから独立に選択される1個の置換基により任意に置換される。)から成る群よりそれぞれ独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表し;
R2は、水素、(C1−4)アルキル、(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルキル;又はヒドロキシ−(C2−4)アルキルを表し;
R3は、水素、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;ハロゲン;1個の環炭素原子が任意で酸素により置き換えられていてもよい(C3−6)シクロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;−(C1−3)アルキレン−COOH;−(C1−3)アルキレン−NR8R9(式中、R8及びR9は、独立に、(C1−3)アルキルを表す。);又は5若しくは6員の単環式ヘテロアリール若しくはフェニルを表し、当該5若しくは6員の単環式ヘテロアリール若しくはフェニルは、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン及びシアノからなる群より独立に選択され;
R4及びR4’は、独立に、水素、(C1−4)アルキル、(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;R12R13N−(CH2)−(式中、R12及びR13は、独立
に、(C1−3)アルキルを表す。)を表すか;又はR4とR4’は、一緒に架橋−(CH2)m−(式中、mは、整数の1又は2を表す。)を形成し;
pは、整数の1又は2を表し;そして
R5は、アリール又は5〜10員のヘテロアリールを表し、当該アリール又はヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;−CO−(C1−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;−(C1−3)アルキレン−NR10R11(式中、R10及びR11は、独立に(C1−3)アルキルを表す。);フェニル;5員のヘテロアリール;及びヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが1又は2個の窒素原子を含む5〜7員の単環式飽和環であり、かつ、当該ヘテロシクリルが遊離原子価を有する窒素において、任意に(C1−4)アルキルで置換されている、上記ヘテロシクリルからなる群より独立に選択されるか;
又はR5は、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルは、酸素、硫黄及び窒素からなる群より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5又は6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環と縮合した、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール環(特に、フェニル、ピリジン、ピラゾール又はイミダゾール環)で構成され;当該ヘテロシクリルは、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される。 - R3が、水素、(C1−4)アルキル、(C1−3)フルオロアルキル;ハロゲン;又は任意に1個の環炭素原子が酸素で置き換えられていてもよい(C3−6)シクロアルキル;を表す、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- − XがCH又はNを表し;pが整数の1又は2を表し;R4とR4’はどちらも水素を表すか;又は
− XがNを表し;pが整数の1を表し;R4とR4’はどちらも(C1−4)アルキルを表すか;又は
− XがNを表し;pが整数の1又は2を表し;R4が水素を表し;そして、R4’が、(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;R12R13N−(CH2)−(式中、R12及びR13は、独立に、(C1−3)アルキルを表す。);又は(C1−4)アルキルを表すか;又は
− XがNを表し;pが整数の1を表し;R4及びR4’が、一緒にエチレン架橋を形成する;
請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。 - 式(II)の化合物でもある、請求項1に記載の化合物又はその塩;
環Aは、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;任意に1個のヒドロキシにより置換された(C3−6)シクロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;ヒドロキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;(C1−4)アルキル−スルフォニル;フェニル;任意に(C1−4)アルキルにより置換された5員のヘテロアリール;−CO−(C1−4)アルキル;−CO−(C1−4)アルコキシ;−(CH2)q−NR6R7(式中、R6及びR7は、独立に、水素又は(C1−4)アルキルを表し、qは、整数の0、1又は2を表す。);及び−L−ヘテロシクリル(式中、−L−は、−O−又は−(CH2)r−を表し、rは、整数の0、1又は2を表し、ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びオキソから独立に選択される1個の置換基により任意に置換される。)から成る群よりそれぞれ独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表し;
R2は、水素、(C1−4)アルキル又は(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルキルを表し;
R4は水素を表し、R4’はメチルを表し、R4’が結合する炭素原子は、好ましくは、絶対(R)−配置にあるか;又は
R4とR4’は共に水素を表し;そして
R5は、
− アリールを表し、当該アリールが、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;5員のヘテロアリール;及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、1又は2個の窒素原子を含む5〜7員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、任意で、遊離原子価を有する窒素において(C1−4)アルキルで置換されているか;又は
− 5又は6員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキ
ル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;−CO−(C1−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;−(C1−3)アルキレン−NR10R11(式中、R10及びR11は、独立に、(C1−3)アルキルを表す。);フェニル及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、1又は2個の窒素原子を含む5〜7員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、任意で、遊離原子価を有する窒素において(C1−4)アルキルで置換されているか;又は
− 9又は10員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;及びヒドロキシ−(C1−4)アルキルからなる群より独立に選択されるか;又は
− 9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、1個の窒素原子及び任意でさらに酸素及び窒素からなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した、フェニル又は6員のヘテロアリール環(特にフェニル又はピリジン環)で構成され;当該ヘテロシクリルが、分子の残りの部分と、当該非芳香族窒素原子を介して結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換である又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか;又は
− 9員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し、;当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した、ピラゾール又はイミダゾール環で構成され;当該ヘテロシクリルが、分子の残りの部分に、当該ピラゾール又はイミダゾール環の芳香族窒素原子を介して結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル及びオキソから独立に選択されるか;又は
− 9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、酸素、硫黄及び窒素からなる群より独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5又は6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した、フェニル又は6員のヘテロアリール環(特にフェニル又はピリジン環)で構成され;当該ヘテロシクリルが、分子の残りの部分に芳香族炭素原子を介して結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択される。 - 基
− R1a、R1b、R1c及びR1dは、すべて水素を表すか;
又は
− R1aとR1dはどちらも水素を表し;
− R1b及びR1cの一方が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;任意に1個のヒドロキシで置換された(C3−6)シクロアルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;ヒドロキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;(C1−4)アルキル−スルフォニル;フェニル;任意に(C1−4)アルキルで置換された5員のヘテロアリール;−CO−(C1−4)アルキル;−CO−(C1−4)アルコキシ;−(CH2)q−NR6R7(式中、R6及びR7は、独立に、水素又は(C1−4)アルキルを表し;qは、整数の0、1又は2を表す);及び−L−ヘテロシクリル(式中、−L−は、−O−又は−(CH2)r−を表し、rは、整数の0、1又は2を表し;ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式飽和環であって、当該ヘテロシクリルが、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ及びオキソから独立に選択される1個の置換基により任意に置換されている。)からなる群から選択され;
− そして、R1b及びR1cの他方が、水素、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;及びハロゲンからなる群から選択されるか;又は、
− R1a及びR1dの1つはハロゲンであり;R1a、R1b、R1c及びR1dの残りは、すべて水素を表す;
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - − R5が、5員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、1から3個の窒素原子を含み;当該ヘテロアリールが、分子の残りの部分に、当該窒素原子の1つにおいて結合しており;当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;−CO−(C1−4)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−4)アルキル;−(C1−3)アルキレン−NR10R11(式中、R10及びR11は、独立に、(C1−3)アルキルを表す。);フェニル;及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、当該ヘテロシクリルが、1又は2個の窒素原子を含む5〜7員の単
環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、任意に、遊離原子価を有する窒素において、(C1−4)アルキルで置換されているか;又は
− R5が、5又は6員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含み;当該ヘテロアリールは、分子の残りの部分に、環炭素原子において結合しており;当該ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;ハロゲン;及びフェニルからなる群より独立に選択されるか;又は
− R5が、9又は10員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含み;当該ヘテロアリールが、分子の残りの部分に、環炭素原子において結合しており;当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;及びハロゲンからなる群より独立に選択されるか;又は
− R5が、9員のヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、1から3個の窒素原子を含む二環式芳香環であり、当該ヘテロアリールが、当該窒素原子の1つにおいて、分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)アルコキシ−(C1−4)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−4)アルコキシ;ヒドロキシ;及びヒドロキシ−(C1−4)アルキルからなる群より独立に選択されるか;又は
− R5が、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、1個の窒素原子及び任意で酸素及び窒素からなる群から選択されるさらに1個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した、フェニル又は6員のヘテロアリール環(特にフェニル又はピリジン環)で構成され;当該ヘテロシクリルが、当該非芳香族窒素原子を介して、分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン及びオキソから独立に選択されるか;又は
− R5が、9員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルを表し;当該ヘテロシクリルが、酸素及び窒素からなる群から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む6員の飽和した又は部分的に不飽和の非芳香環に縮合した、ピラゾール又はイミダゾール環で構成され;当該ヘテロシクリルが、当該ピラゾール又はイミダゾール環の芳香族窒素原子を介して、分子の残りの部分に結合しており;当該ヘテロシクリル基が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−4)アルキル及びオキソから独立に選択される;
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - R5が5〜10員のヘテロアリールを表す場合は、当該ヘテロアリールが、下記の群A、B、C及びDのいずれか1つから独立に選択される:
A. 3−メチル−ピラゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル、3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、インダゾール−1−イル、ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル、ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、6−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、7−クロロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル、3−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、6−メトキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、インドール−1−イル、5−フルオロ−インドール−1−イル、6−フルオ
ロ−インドール−1−イル、7−フルオロ−インドール−1−イル、4−クロロ−インドール−1−イル、2−メチル−インドール−1−イル、7−メチル−インドール−1−イル、3−シアノ−インドール−1−イル、7−シアノ−インドール−1−イル、5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル、5,6−ジクロロ−インドール−1−イル、4−メトキシ−インドール−1−イル、5−クロロ−6−メトキシ−インドール−1−イル、6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル、イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル、イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル、ベンゾイミダゾール−1−イル、2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル、2−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル;
B. ピラゾール−1−イル、4−クロロ−ピラゾール−1−イル、5−メチル−ピラゾール−1−イル、4−メチル−ピラゾール−1−イル、3−メトキシカルボニル−ピラゾール−1−イル、4−ジメチルアミノメチル−3−メチル−ピラゾール−1−イル、4−ジメチルアミノメチル−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、3−フェニル−ピラゾール−1−イル、5−フェニル−ピラゾール−1−イル、4−ピペリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル、4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピラゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−ブロモ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,2,3]トリアゾール−2−イル、4−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル、2−ヒドロキシメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル;
C. 5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル、5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−3−イル、2−メチル−ピリジン−5−イル、2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル、4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル;
D. 2−メチル−チアゾール−4−イル、2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル、1H−インダゾール−3−イル、インドール−3−イル、インドール−4−イル、5−クロロ−1H−インドール−3−イル、5−フルオロ−1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル、5−メトキシ−1H−インドール−3−イル、5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、ピリジン−3−イル、6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イル、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル、5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル、ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル、5−メトキシ−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル、5−メチル−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル、キノキサリン−6−イル、キノリン−7−イル、キノリン−8−イル、2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル;
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - R5が、9又は10員の部分的に芳香族性の二環式ヘテロシクリルである場合は、当該ヘテロシクリルが、下記の群A及びBのいずれか1つから独立に選択される:
A. 3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−3−イル、2,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン−3−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−4−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン−1−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、4H−ベンゾ[1,
4]オキサジン−3−オン−6−イル;
B. 5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル及び5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、2−オキソ−3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル、4−フルオロ−2−オキソ−3H−ベンゾオキサゾール−3−イル、2,3−ジオキソ−1H−インドール−1−イル、4−メチル−2−オキソ−3H−ベンゾオキサゾール−3−イル、3,3−ジフルオロ−2−オキソ−1,3−ジヒドロ−インドール−1−イル、3,3−ジメチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロ−インドール−1−イル;
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物:
2−ベンゾイミダゾール−1−イル−1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−エタノン;
1−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−インドール−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メトキシ−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−エチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メトキシメチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メトキシメチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−2−メチル−4−[4−(4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−メタンスルフォニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(4,5−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−(2−{4−[4−(4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(7−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−メチル−3−(2−{4−[4−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−メチル−3−(2−オキソ−2−{4−[4−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(5−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−
チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(6−クロロ−7−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ブロモ−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−エチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−フェニル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−クロロ−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(1−ヒドロキシ−エチル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(S)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−エタノン;
1−{(S)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−エチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−イソプロピル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−
ピペラジン−1−イル}−2−(4−メトキシ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5,6−ジクロロ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(6−トリフルオロメチル−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5−フルオロ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(6−フルオロ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(7−メチル−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−メチル−インドール−1−イル)−エタノン;
1−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インドール−3−カルボニトリル;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(4−クロロ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5−クロロ−6−メトキシ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(5−フルオロ−3−メチル−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(6−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(6−メトキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン;
3−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
1−{(2S,6R)−4−[4−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−シクロプロピル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−メチル−3−(2−オキソ−2−{4−[4−(6−トリフルオロメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
2−(5−{4−[2−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−チアゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;
1−(2−{4−[4−(6−ヒドロキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
4−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
1−{(1S*,5R*)−3−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ブロモ−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−o−トリル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
3−(2−{(R)−4−[4−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−tert−ブチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−4−[4−(6−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(4,5−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(4−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(6−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−[2−(4−{4−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−[2−(4−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフ
ルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エタノン;
1−(2−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(7−フルオロ−インドール−1−イル)−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−インダゾール−1−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−エタノン;1−(2−{4−[4−(4−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−オキセタン−3−イル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン。 - 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩:
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−エチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−m−トリル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−p−トリル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−4−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−4−フル
オロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
1−{(R)−4−[4−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(2−ヒドロキシメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−ヒドロキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
3−{4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−[(R)−3−メチル−4−(2−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−チアゾール−2−イル}−プロピオン酸;
3−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
4−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−4H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
1−{(R)−4−[4−(6−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−ヒドロキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−エタノン;
1−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インドール−2,3−ジオン;
2−ベンゾイミダゾール−1−イル−1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロ
メチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−クロロ−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ヒドロキシメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(5−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−キノリン−8−イル−エタノン;
1−((R)−4−{4−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ジメチルアミノメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−フェニル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3,3−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
2−{5−[(R)−4−(2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−アセチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 メチルエステル;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−((R)−4−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−((R)−4−{4−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−((R)−4−{4−[5−(1−ヒドロキシ−シクロプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−3,3−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−ブロモ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール −2−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール −2−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−エタノン;
1−(2−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 メチルエステル;
1−((R)−2−メチル−4−{4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−ジメチルアミノ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル
)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−4−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−2−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
1−((R)−4−{4−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−4−[4−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(9H−プリン−8−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−ジメチルアミノメチル−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−2−メチル−4−[4−(6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(6−ジメチルアミノメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
1−((R)−4−{4−[6−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−2−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−
b]ピリジン−3−イル−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−((R)−4−{4−[5−(2−アミノ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−ピペリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピラゾール−1−イル]−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[6−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(4−ジメチルアミノメチル−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−ジメチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル}−2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン
;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(6−モルフォリン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−((R)−4−{4−[6−(アゼチジン−3−イルオキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(6−ピペリジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[4−(6−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−[2−(5−{(R)−4−[2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−アセチル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−トリフルオロメチル−チアゾール−4−イル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ピロリジン−2−オン;
1−{(S)−4−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−((R)−2−メチル−4−{4−[6−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール −3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−4−[4−(4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
1−{(R)−4−[4−(4,5−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−エタノン;及び
2−(3,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−{(R)−2−メチル−4−[2−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−チアゾール−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン。 - 有効成分としての請求項1又は12に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1又は12に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 自己免疫異常、炎症性疾患,感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項1又は12に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 自己免疫異常、炎症性疾患、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造において使用するための、請求項1又は12に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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