MX2013008219A - Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll. - Google Patents

Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll.

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Abstract

Se proveen composiciones y métodos útiles para modular la señalización a través de los receptores de tipo TolI TLR7 y/o TLR8; las composiciones y métodos se usan en el tratamiento o prevención de enfermedades que incluyen el cáncer, enfermedades auto inmunes, enfermedades fibróticas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastorno inflamatorio, rechazo a injertos, o enfermedad de injerto contra huésped.

Description

BENZOAZEPINAS SUSTITUIDAS COMO MODULADORES DE RECEPTORES TIPO TOLL SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud provisional estadounidense N.° 61/432,068, presentada el 12 de enero de 2011 , cuyo contenido se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y composiciones para modular la función inmune. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones y métodos para modular la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La estimulación del sistema inmunitario, que incluye la estimulación de ya sea la inmunidad innata o la inmunidad adaptativa, o ambas, es un fenómeno complejo que puede tener consecuencias fisiológicas protectoras o adversas para el hospedador. En los años recientes ha existido un interés aumentado en los mecanismos subyacentes a la inmunidad innata, que se cree inicia y respalda la inmunidad adaptativa. Este interés ha sido impulsado en parte por el reciente descubrimiento de una familia de proteínas receptoras de reconocimiento de patrones altamente conservadas conocidas como receptores tipo Toll (TLR) que se cree participan en la inmunidad innata como receptores para los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Por lo tanto, las composiciones y métodos útiles para modular la inmunidad innata son de gran interés, dado que pueden afectar los enfoques terapéuticos de afecciones que involucran autoinmunídad, inflamación, alergia, asma, rechazo de injerto, enfermedad de injerto versus huésped (GvHD), infección, cáncer e inmunodeficiencia.
Los receptores tipo Toll (TLR) son proteínas transmembrana de tipo I que permiten a los organismos (incluyendo mamíferos) detectar microbios e iniciar un respuesta inmune innata (Beutler, B., Nature 2004, 430:257-263). Contienen dominios citoplasmáticos homólogos y dominios extracelulares ricos en leucina y típicamente forman homodímeros que perciben señales extracelulares (o internalizadas) y posteriormente inician una cascada de transducción de señales a través de moléculas adaptadoras tales como MyD88 (factor 88 de diferenciación mieloide). La homología en los dominios citoplasmáticos de los TLR es tan alta que, inicialmente, se sugirió que vías de señalización similares existen para todos los TLR (Re, F., Strominger, J. L., Immunobiology 2004, 209:191-198). De hecho, todos los TLR pueden activar las quinasas NF-kB y MAP; sin embargo, los perfiles de liberación de citocina/quimiocinas derivados de la activación de TLR parecen ser únicos para cada TLR. Adicionalmente, la vía de señalización que los TLR estimulan es muy similar a la vía que el receptor de citocina IL-1 R induce. Esto puede deberse a la homología que estos receptores comparten, es decir, los dominios TIR (homología Toll/IL-IR). Una vez que el dominio TIR se activa en los TLR y se recluta el MyD88, ocurre la activación de la familia IRAK de quinasas de serina/treonina, que finalmente promueve la degradación de Ik-B y la activación de IMF-kB (Means T. K., et ál. Life Sci. 2000, 68:241 -258). Aunque pareciera que esta cascada está diseñada para permitir que los estímulos extracelulares promuevan los eventos intracelulares, hay pruebas de que algunos TLR migran a endosomas donde la señalización también puede iniciarse. Este proceso puede permitir el contacto íntimo con microbios incorporados y se ajusta a la función que estos receptores cumplen en la respuesta inmune innata (Underhill, D. M., et ál., Nature 1999, 401 :811-815). Este proceso también puede permitir a los ácidos nucleicos huéspedes, liberados por tejidos dañados (por ejemplo, en enfermedades inflamatorias) o apoptosis, activar una respuesta a través de la presentación endosomal. Entre los mamíferos, hay 1 1 TLR que coordinan esta respuesta rápida. Una hipótesis planteada años atrás (Janeway, C. A., Jr., Cold Spring Harb. Syrup. Quant. Biol. 1989, 54:1-13) de que la respuesta inmune innata inicia la respuesta inmune adaptativa a través del patrón de activación de TLR causada por microbios ahora se ha confirmado. Por lo tanto, los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) presentados por un grupo diverso de organismos infecciosos causan una respuesta inmune innata que involucra determinadas citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento seguida de una respuesta inmune adaptativa precisa adaptada al patógeno infeccioso a través de la presentación del antígeno, lo que resulta en la producción de anticuerpos y la generación de células T citotóxicas.
El lipopolisacárido bacterial Gram negativo (LPS) ha sido reconocido hace ya mucho tiempo como un adyuvante y estimulante inmune y como una herramienta farmacológica para inducir una reacción inflamatoria en mamíferos similar al shock séptico. Usando un enfoque genético, el TLR4 se identificó como el receptor para LPS. El descubrimiento de que LPS es un agonista de TLR4 ilustra la utilidad de la modulación de TLR para terapias de vacunas y enfermedades humanas (Aderem, A.; Ulevitch, R. J., Nature 2000, 406:782-787). Ahora se aprecia que varios agonistas de TLR pueden activar células B, neutrófilos, mastocitos, eosinófilos, células endoteliales y diversos tipos de epitelios, además de regular la proliferación y la apoptosis de determinados tipos de células.
A la fecha, TLR7 y TLR8, que son en cierta forma similares, han sido caracterizados como receptores para ARN de cadena sencilla que se encuentran en los compartimientos endosomales y, por lo tanto, se cree son importantes para la respuesta inmune a la exposición viral. Imiquimod, un fármaco anticanceroso/antiviral tópico aprobado, se ha descrito recientemente como un agonista de TLR7 que ha demostrado eficacia clínica en determinados trastornos de la piel (Miller R. L., et ál., Int. J. Immunopharm. 1999, 21 :1-14). Este fármaco de molécula pequeña ha sido descrito como un mimético estructural de ARNcs. El TLR8 se describió por primera vez en 2000 (Du, X., et ál, European Cytokine Network 2000 (Set.), 11 (3):362-371 ) y rápidamente se le atribuyó la participación en la respuesta inmune innata a la infección viral (Miettinen, M., et ál, Genes and Immunity 2001 (Oct.), 2(6):349-355).
Recientemente se informó que determinados compuestos de imidazoquinolina con actividad antiviral son ligandos de TLR7 y TLR8 (Hemmi H., et ál. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200; Jurk M., et ál. (2002) Nat. Immunol. 3:499). Las imidazoquinolinas son activadores sintéticos potentes de células inmunitarias con propiedades antivirales y antitumorales. Usando macrófagos de ratones deficientes de MyD88 y de tipo salvaje, Hemmi et ál. recientemente informó que dos imidazoquinolinas, imiquimod y resiquimod (R848), inducen el factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina-12 (IL-12) y activan NF-icB solo en células de tipo salvaje, lo que es coherente con la activación mediante un TLR (Hemmi H, et ál. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200). Los macrófagos de ratones deficientes de TLR7 pero no otros TLR no produjeron citocinas detectables en respuesta a estas imidazoquinolinas. Además, las imidazoquinolinas indujeron la proliferación dependiente de la dosis de células B esplénicas y la activación de cascadas de señalización intracelular en células de ratones de tipo salvaje pero no TLR7-/-. El análisis de luciferasa estableció que la expresión de TLR7 humano, pero no TLR2 o TLR4, en células de riñón embrionarias humanas causa la activación de NF-KB en respuesta a resiquimod. Los hallazgos de Hemmi et ál., por lo tanto, sugieren que estos compuestos de imidazoquinolina son ligandos no naturales de TLR7 que pueden inducir la señalización a través de TLR7. Recientemente se informó que R848 también es un ligando para el TLR8 humano. (Jurk M., et ál. (2002) Nat. Immunol. 3:499).
En vista del gran potencial terapéutico para los compuestos que modulan los receptores tipo Toll, y a pesar del trabajo que ya ha sido realizado, existe una considerable y constante necesidad de expandir su uso y beneficios terapéuticos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las composiciones descritas en la presente son útiles para modular las respuestas inmunes in vitro e in vivo. Dichas composiciones serán útiles en una cantidad de aplicaciones clínicas, como en métodos para tratar o prevenir afecciones que involucren actividad inmunitaria no deseada, incluyendo trastornos inflamatorios y autoinmunitarios.
Específicamente, la invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I: o una sal de este, donde - ---- es un enlace doble o un enlace simple; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1 -C6 sustituido o no sustituido, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclico de 5-7 miembros; R7 se selecciona del grupo que consiste en: n es 0, 1 , 2 o 3; cada R8 es, de forma independientemente, seleccionado de alquilo CrC6, sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, halógeno, trihalometilo, alcoxicarbonilo d-C6 sustituido o no sustituido, nitro, carbonilamino sustituido o no sustituido, sulfonamida sustituida o no sustituida, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y 1 -4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y R9 es alquilo Ci-C6, alcoxi C1 -C6 sustituido o no sustituido, o -NRhRj; cada uno de Rf y Rg es, independientemente, H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido o Rf y Rg, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; cada uno de Rh y Rj es, independientemente, H, alquilo d-C6sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido o Rh y R¡, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; R11 es H, alquilcarbonilo C C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros; R4 es H, halógeno, alquilo C C6 no sustituido, o -C(0)NRcRd, o - C(O)OR10; Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C i-C6 sustituido o no sustituido, donde el alquilo Ci-C6 se selecciona opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo; R10 se selecciona de H y alquilo Ci -C6, donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más -OH; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C -C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C 1 -C6 sustituido o no sustituido, amino sustituido con alcoxicarbonilo C1-C6 , y Re, donde el alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más -OR10 o Re, o Re y uno de Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C-i-C6) y -N(alquilo d-c6)2; y R está ausente cuando es un enlace doble, o cuando es un enlace simple, R1 es H, o R1 y uno de Ra o Rb se conectan para formar un heterociclo saturado, parcialmente no saturado, o no saturado con 5-7 miembros en el anillo y el otro de Ra o Rb puede ser hidrógeno o estar ausente según sea necesario para adaptar la insaturación del anillo; con la condición de que: cuando R7 sea , R4 no sea -COOR10 donde R10 es alquilo C C6, o -CONRcRd donde tanto Rc como Rd son alquilo C i-C6 (inferior) no sustituido, y Ra y Rb no se seleccionan ambos de H, alquilo C C6 no sustituido y Re.
En algunas modalidades, el compuesto que tiene la fórmula I compuesto de fórmula (II) o una sal de este, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo CrCeSustituido o no sustituido, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclico de 5-7 miembros; R7 se selecciona del grupo que consiste en: n es 0, 1 , 2 o 3; cada Re se selecciona independientemente de alquilo C 1 -C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, halógeno, trihalometilo, alcoxicarbonilo C C6 sustituido o no sustituido, carbonilamino sustituido o no sustituido, sulfonamida sustituida o no sustituida, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, y ¡ Rg es alquilo C C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C C6 sustituido o no sustituido o -NRhR¡; cada uno de Rf y Rg es, independientemente, H, alquilo C-i-C6 sustituido o no sustituido o Rf y Rg, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; cada uno de Rh y R¡ es, independientemente, H, alquilo Cn-Ce sustituido o no sustituido o Rh y R¡, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; RH es H, alquilcarbonilo C C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo C-i-C6 sustituido o no sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros; R4 se selecciona de H, -C(O)NRcRd, -C(0)OR 0, halógeno, y alquilo C ^Ce no sustituido; Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, donde el alquilo d-C6 se sustituye opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo; R10 es alquilo C i -C6 opcionalmente sustituido con uno o más - OH; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C C6 sustituido o no sustituido, amino sustituido con alcoxicarbonilo d-C6 , y Re, donde el alquilo CrC6 se sustituye opcionalmente con uno o más -OH, -OR10 o Re, o R3 y uno de Ra o Rb junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C-i-C6) y -N(alquilo C c6)2; con la condición de que. cuando R4 sea -C(0)ORio y R7 sea ninguno de Ra o Rb sea H o alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido.
En una modalidad, R4 no es -C(O)NRcRd.
En una modalidad, R4 no es -C(O)NRcRd donde Rc y Rd son ambos alquilo C C6 sustituido o no sustituido.
En una modalidad, R7 es y n es 1 , 2 o 3.
En una modalidad, R7 no es 3-metilfenilo.
En una modalidad, R7 no es 3,4-diclorofenilo.
En una modalidad, R7 no es donde n es 1 y Re es carbonilamino sustituido con ciclopr En una modalidad, R7 no es otra modalidad, al menos uno de Ra y Rb no es hidrógeno en el compuesto de fórmula I o II, o, por ejemplo, uno de Ra y R es alquilo y el otro de Ra y Rb es hidrógeno. Adicionalmente, en otra modalidad, uno o más de Ra y Rb es alquilo sustituido con Re. En una modalidad diferente, tanto Ra como R son alquilo, o uno de Ra y Rb es Re y el otro de Ra y Rb es hidrógeno.
En una modalidad determinada, al menos uno de R2 y R3 en el compuesto de fórmula I o II no es hidrógeno, o, por ejemplo, R2 y R3 se conectan para formar un carbociclo saturado, donde el carbociclo saturado es ciclopropilo.
En una modalidad alternativa, R4 de fórmula I o II es -C(0)ORio, donde R10 es alquilo o es etilo. En otra modalidad, R es -C(0)NRcRd, donde tanto Rc como Rd son alquilo o ambos son propilo. Además, en determinadas modalidades, al menos uno de Rc o Rd es alquilo sustituido con un -OH. Por ejemplo, uno de Rc y Rd es y el Rc o Rd restante es propilo.
En una modalidad, R4 es halógeno. Por ejemplo, R4 es Br.
En una modalidad, R4 es alquilo C1-C6 no sustituido. Por ejemplo, R4 es metilo. Por ejemplo, R4 es etilo.
En algunas modalidades, el compuesto de fórmula I es un compuesto que tiene la fórmula III: o una sal de este, donde R2' y R3' se seleccionan independientemente de H y alquilo CrC6 sustituido o no sustituido, o R2> y R3 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3' y uno de Ra' o Rb', junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclico de 5-7 miembros; R4' es alquilo C i-C6 opcionalmente sustituido con uno o más - OH; y Ra' y F¾se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1 -C6 sustituido o no sustituido, donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más -OH, o R3' y uno de Ra- o Rb' junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; con la condición de que el compuesto no sea o una sal de este.
En una modalidad, cada uno de R2> y es H.
En una modalidad, R2' o Ry es alquilo C i -C6 sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R2> o R3> es metilo. Por ejemplo, tanto R2 como Ry son metilo.
En una modalidad, R2> y Ry, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros. Por ejemplo, R2- y R3', junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo.
En determinadas modalidades, la sal de los compuestos de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de fórmula I es una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de fórmula II es una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de fórmula III es una sal farmacéuticamente aceptable. Además, el compuesto es un antagonista de TLR8.
Otro aspecto de la invención incluye un kit para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 que comprende una primera composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención descritos en lo que antecede y a continuación; y opcionalmente instrucciones para su uso. Adicionalmente, el kit incluye una segunda composición farmacéutica, donde la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8. El kit también comprende instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesita.
La invención descrita en la presente también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o sal de este descrito en lo que antecede o a continuación junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, el compuesto de la invención se usa como un medicamento para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 en un humano o animal, donde el método para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente. Además, en determinadas modalidades, el compuesto se usa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección autoinmunitaria en un humano o animal. En una modalidad alternativa, la invención se refiere a un método para modular el sistema inmunitario de un paciente que incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto descrito en lo que antecede y a continuación.
Por ejemplo, un compuesto de la invención es un antagonista de TLR8. Un antagonista de TLR8 se caracteriza por la capacidad de inhibir la activación de un receptor TLR8 con una IC50 de 25 µ? o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR8 inhibe la activación de un receptor TLR8 con una IC50 de alrededor de 25 µ?, 15 µ?, 10 µ?, 7.5 µ?, 5 µ , 2.5 µ?, 1.5 µ?, 1 µ?, 0.5 µ?, 0.25 µ?, 0.1 µ?, 0.05 µ?, 0.01 µ?, 0.005 µ?, 0.001 µ?, 0.0005 µ? o alrededor de 0.0002 µ?.
Por ejemplo, un compuesto de la invención es un antagonista de TLR7. Un antagonista de TLR7 se caracteriza por la capacidad de inhibir la activación de un receptor TLR7 con una IC50 de 25 µ? o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR7 inhibe la activación de un receptor TLR7 con una IC50 de alrededor de 25 µ?, 15 µ?, 10 µ?, 7.5 µ?, 5 µ?, 2.5 µ?, 1.5 µ?, 1 µ?, 0.5 µ?, 0.25 µ?, 0.1 µ?, 0.01 µ?, o alrededor de 0.001 µ?.
Por ejemplo, un compuesto de la invención es un antagonista de TLR7/8. Un antagonista de TLR7/8 se caracteriza por la capacidad de inhibir, independientemente, la activación de receptores tanto TLR7 como TLR8 con una IC50 de 25 µ? o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR7/8 inhibe la activación de receptores tanto TLR7 como TLR8, independientemente, con una IC50 de alrededor de 25 µ?, 15 µ?, 10 µ?, 7.5 µ?, 5 µ?, 2.5 µ?, 1.5 µ?, 1 µ?, 0.5 µ?, 0.25 µ?, 0.1 µ?, 0.01 µ?, o alrededor de 0.001 µ?.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal de este, en combinación con un segundo agente terapéutico.
La presente invención proporciona además métodos para modular la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende poner en contacto una célula que expresa TLR7 y/o TLR8 con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal de este. En un aspecto, el método inhibe la señalización inmunoestimulante mediada por TLR7 y/o TLR8.
La presente invención proporciona además métodos para modular la inmunoestimulación mediada por TLR7 y/o TLR8 en un sujeto, que comprende administrar a un paciente que padece o tiene el riesgo de desarrollar inmunoestimulación mediada por TLR7 y/o TLR8, un compuesto de la invención, o una sal de este, en una cantidad eficaz para inhibir la inmunoestimulación mediada por TLR7 y/o TLR8 en el sujeto.
La presente invención proporciona además métodos para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediante la modulación de las actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8, que comprenden administrar a un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, por ejemplo, un humano, que padece o tiene el riesgo de desarrollar dicha enfermedad o afección, un compuesto de la invención, o una sal de este.
La presente invención proporciona además métodos para modular el sistema inmunitario de un mamífero, que comprende administrar a un mamífero un compuesto de la invención, o una sal de este, en una cantidad eficaz para modular dicho sistema inmunitario.
Se proporciona adicionalmente un compuesto de la invención, o una sal de este, para usar como un medicamento en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en la presente en un mamífero, por ejemplo, un humano, que padece dicha enfermedad o afección. También se proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal de este, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en la presente en un mamífero, por ejemplo, un humano, que padece dicha enfermedad o afección.
Se proporciona adicionalmente un compuesto de la invención, o una sal de este, para usar como un medicamento en la prevención de las enfermedades o afecciones descritas en la presente en un mamífero, por ejemplo, un humano, expuesto o predispuesto a la enfermedad o afección, pero el mamífero aún no experimenta o muestra síntomas de dicha enfermedad o afección. También se proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal de este, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en la presente en un mamífero, por ejemplo, un humano, que padece dicha enfermedad o afección.
La enfermedad o afección se selecciona de cáncer, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad infecciosa, trastorno inflamatorio, rechazo de injerto y enfermedad de injerto contra huésped.
La presente invención proporciona además kits que comprenden uno o más compuestos de la invención, o una sal de estos. El kit puede comprender además un segundo compuesto o formulación que comprende un segundo agente farmacéutico.
Se establecerán ventajas adicionales y características novedosas de la presente invención en parte en la descripción que sigue y en parte resultarán evidentes para el experto en la técnica tras el examen de la siguiente memoria descriptiva o podrán conocerse al poner en práctica la invención. Las ventajas de la invención podrán obtenerse y lograrse mediante las instrumentaciones, combinaciones, composiciones y métodos que se señalan particularmente en las reivindicaciones adjuntas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que ilustra la inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-8 en PBMC humanas estimuladas con CL075 tras la administración de determinados compuestos descritos en la presente.
Las Figuras 2A a 2K son once gráficas que ilustran la inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-8 en PBMC humanas estimuladas con CL075 tras la administración de determinados compuestos descritos en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En determinados aspectos, la invención proporciona composiciones y métodos útiles para la modulación de la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8. Más específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I: o una sal de este, donde es un enlace doble o un enlace simple; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1 -C6 sustituido o no sustituido, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R7 se selecciona del grupo que consiste en: n es O, 1 , 2 o 3; cada R8, independientemente, se selecciona de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C C6 sustituido o no sustituido, halógeno, trihalometilo, alcoxicarbonilo Ci -C6 sustituido o no sustituido, nitro, carbonilamino sustituido o no sustituido, sulfonamida sustituida o no sustituida, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, y Rg es alquilo Ci -C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C 1 - C 6 sustituido o no sustituido, o -NRhRj; cada uno de R{ y Rg es, independientemente, H, alquilo C C6 sustituido o no sustituido o R| y Rg, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O y S; cada uno de Rh y Rj es, independientemente, H, alquilo C i-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C 1 0 sustituido o no sustituido o Rh y Rj, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; R11 es H, alquilcarbonilo C-i-C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo C 1 - C 6 sustituido o no sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros; R4 es H, halógeno, alquilo C Ce no sustituido, o -C(0)NRcRd, o - C(0)OR10¡ Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo CrC6 sustituido o no sustituido, donde el alquilo C -i -C6 se sustituye opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo; R10 se selecciona de H y alquilo C-i-C6, donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más -OH; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C -C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2- C 6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C ^ Ce sustituido o no sustituido, amino sustituido con alcoxicarbonilo Ci -C6, y Re, donde el alquilo C 1 - C 6 se sustituye opcionalmente con uno o más - O R 10 o Re, o Re y uno de Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclico de 5-7 miembros; Re se selecciona de -NH2, -NH(alqu¡lo C-i-C6), y -N(alquilo C Ceh; y R1 está ausente cuando es un enlace doble, o cuando es un enlace simple, R1 es H, o R1 y uno de Ra o R se conectan para formar un heterociclo saturado, parcialmente no saturado, o no saturado con 5-7 miembros en el anillo y el otro de Ra o Rb puede ser hidrógeno o estar ausente según sea necesario para adaptar la insaturación del anillo; con la condición de que: cuando R7 sea R4 no sea -C OOR 10 donde Río es alquilo C 1 -C6, o -CONRcRd donde tanto Rc como Rd son alquilo C i-C6 (inferior) no sustituido, y Ra y Rb no se seleccionan ambos de H, alquilo d -C6 no sustituido y Re.
En algunas modalidades, el compuesto de la invención tiene la fórmula II: o una sal de este, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C C6 sustituido o no sustituido, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, 0 R3 y uno de Ra o Rb, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R7 se selecciona del grupo que consiste en: n es O, 1, 2 o 3; cada Re se selecciona independientemente de alquilo C C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C-i-C6 sustituido o no sustituido, halógeno, trihalometilo, alcoxicarbonilo C-i-C6 sustituido o no sustituido, carbonilamino sustituido o no sustituido, sulfonamida sustituida o no sustituida, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, y ; R9 es alquilo C C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido o -NRfRg¡ cada uno de Rf y Rg es, independientemente, H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido o Rf y Rg, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, OyS; R11 es H, alquilcarbonilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros; R4 se selecciona de H, -C(0)NRcRd, -C(O)OR10, halógeno y alquilo CrC6 no sustituido; Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C-|-C6, sustituido o no sustituido, donde el alquilo C^Ce se sustituye opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo; Río es alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más - OH; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, amino sustituido con alcoxicarbonilo C-I-C6, y Re, donde el alquilo ?^?T se sustituye opcionalmente con uno o más -OH, -OR10 o Re, o R3 y uno de Ra o Rb junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclico de 5-7 miembros; Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C-pCe), y -N(alquilo CrC6) 2; con la condición de que: , ni Ra ni Rb sea H o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
En una modalidad, R4 no es -C(O)NRcRd.
En una modalidad, R4 no es -C(0)NRcRd donde Rc y Rd son ambos alquilo C-1 - C 6 sustituido o no sustituido.
En una modalidad, R7 es y n es 1 , 2 o 3.
En una modalidad, R7 no es 3-metilfenilo.
En una modalidad, R7 no es 3,4-diclorofenilo.
En una modalidad, R7 no donde n es 1 y R8 es carbonilamino sustituido con ciclopr En una modalidad, R7 es E n otra modalidad, al menos uno de Ra y Rb no es hidrógeno en el compuesto de fórmula I o II, o, por ejemplo, uno de Ra y Rb es alquilo y el otro de Ra y Rb es hidrógeno. Adicionalmente, en otra modalidad, uno o más de Ra y Rb es alquilo sustituido con Re. En una modalidad diferente, tanto Ra como Rb son alquilo, o uno de Ra y Rb es Re y el otro de Ra y R es hidrógeno.
En una modalidad determinada, al menos uno de R2 y R3 en el compuesto de fórmula I o II no es hidrógeno, o, por ejemplo, R2 y R3 se conectan para formar un carbociclo saturado, donde el carbociclo saturado es ciclopropilo.
En una modalidad alternativa, R4 de fórmula I o II es -C(0)ORio, donde R 0 es alquilo o es etilo. En otra modalidad, R4 es -C(0)NRcRd, donde ambos son alquilo o ambos son propilo. Adicionalmente, en determinadas modalidades, al menos uno de Rc o Rd es alquilo substituido con un -OH y al menos uno de Rc y Rd es ?5" ^-""" - y el Rc o Rd restante es propilo.
En una modalidad, R4 es halógeno. Por ejemplo, R4 es Br.
En una modalidad, R4 es alquilo C-i-C6 no sustituido. Por ejemplo, R4 es metilo. Por ejemplo, R4 es etilo.
En algunas modalidades, el compuesto de la invención tiene la fórmula III: o una sal de este, donde R2' y R3' se seleccionan independientemente de H y alquilo C C6 sustituido o no sustituido, o R2' y R3', junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o Ry y uno de Ra' o Rb', junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclico de 5-7 miembros; R4' es alquilo C C6 opcionalmente sustituido con uno o más - OH; y Ra' y se seleccionan independientemente de H y alquilo C-i -C6 sustituido o no sustituido, donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más -OH, o F*3' y uno de Ra' o Rb' junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; con la condición de que el compuesto no sea o una sal de este.
En una modalidad, cada uno de R2> y R3' es H.
En una modalidad, R2> o R3' es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R2- o R3' es metilo. Por ejemplo, tanto R? como Ry son cada uno metilo.
En una modalidad, R2r y 3', junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros.
Por ejemplo, R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo.
En determinadas modalidades, la sal de los compuestos de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de fórmula I es una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de fórmula II es una sal farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la sal de un compuesto de fórmula III es una sal farmacéuticamente aceptable. Además, el compuesto es un antagonista de TLR8.
Otro aspecto de la invención incluye un kit para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 que comprende una primera composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención descritos en lo que antecede y a continuación; y opcionalmente instrucciones para su uso. Adicionalmente, el kit incluye una segunda composición farmacéutica, donde la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8. El kit también comprende instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesita.
La invención descrita en la presente también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o sal de este descrito en lo que antecede o a continuación junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, el compuesto de la invención se usa como un medicamento para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 en un humano o animal, donde el método para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente. Además, en determinadas modalidades, el compuesto se usa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección autoinmunitaria en un humano o animal. En una modalidad alternativa, la invención se refiere a un método para modular el sistema inmunitario de un paciente que incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto descrito en lo que antecede y a continuación.
Un aspecto de la invención se refiere a una sal de un compuesto de la invención, donde la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, un compuesto de la invención es un antagonista de TLR8. Un antagonista de TLR8 se caracteriza por la capacidad de inhibir la activación de un receptor TLR8 con una IC50 de 25 µ? o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR8 inhibe la activación de un receptor TLR8 con una IC5o de alrededor de 25 µ?, 15 µ?, 10 µ?, 7.5 µ?, 5 µ?, 2.5 µ , 1.5 µ?, 1 µ?, 0.5 µ?, 0.25 µ?, 0.1 µ?, 0.05 µ?, 0.01 µ?, 0.005 µ?, 0.001 µ?, 0.0005 µ? o alrededor de 0.0002 µ?.
Por ejemplo, un compuesto de la invención es un antagonista de TLR7. Un antagonista de TLR7 se caracteriza por la capacidad de inhibir la activación de un receptor TLR7 con una IC50 de 25 µ? o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR7 inhibe la activación de un receptor TLR7 con una IC50 de alrededor de 25 µ?, 15 µ , 10 µ?, 7.5 µ?, 5 µ?, 2.5 µ?, 1.5 µ?, 1 µ?, 0.5 µ?, 0.25 µ?, 0.1 µ , 0.01 µ?, o alrededor de 0.001 µ?.
Por ejemplo, un compuesto de la invención es un antagonista de TLR7/8. Un antagonista de TLR7/8 se caracteriza por la capacidad de inhibir, independientemente, la activación de receptores tanto TLR7 como TLR8 con una IC50 de 25 µ? o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR7/8 inhibe la activación de receptores tanto TLR7 como TLR8, independientemente, con una IC50 de alrededor de 25 µ?, 15 µ?, 10 µ?, 7.5 µ?, 5 µ?, 2.5 µ?, 1.5 µ?, 1 µ?, 0.5 µ?, 0.25 µ?, 0.1 µ?, 0.01 µ?, o alrededor de 0.001 µ?.
Un aspecto de la invención se refiere a un kit para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal de este; y b) opcionalmente instrucciones para su uso.
En una modalidad, la invención se refiere al kit que comprende además (c) una segunda composición farmacéutica, donde la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8. En una modalidad, la invención se refiere al kit, que comprende adicionalmente instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesita.
Un aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la invención o sal del mismo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la invención para usar como un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por TLR7 y/o TLR8 en un humano o animal. En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la invención o sal de este, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección de crecimiento celular anormal en un humano o animal.
Un aspecto de la invención se refiere a un método para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o sal de este.
Un aspecto de la invención se refiere a un método para modular el sistema inmunitario de un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o sal de este.
La invención incluye uno o más compuestos de fórmula II seleccionados de los compuestos enumerados en la Tabla 1 y las sales de estos.
TABLA 1 ?? ?? La invención también comprende uno o más compuestos seleccionados de los compuestos enumerados en la Tabla 1A y sales de estos.
TABLA 1A La invención también comprende uno o más compuestos seleccionados de los compuestos enumerados en la Tabla 1 B y sales de estos. 44 En un aspecto, la invención incluye un compuesto, o sal de este, e IC50 < 25 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye o sal de este, con un valor de IC50= 15 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50 < 10 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC5o = 7.5 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 5 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 2.5 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 1 .5 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50 < 1 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50 = 0.5 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 0.25 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 0.1 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 0.01 µ? para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50 < 0.001 µ? para TLR8.
En un aspecto, la invención incluye un compuesto, o sal de este, con un valor de IC50 < 25 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50 < 15 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50 10 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50 = 7 5 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 5 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 2.5 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 1.5 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50 = 1 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50 = 0.5 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 0.25 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 0.1 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 0.01 µ? para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50= 0.001 µ para TLR7.
En un aspecto, la invención no incluye un compuesto o sal de este, con un valor de ICso > 25 µ? para TLR7. En un aspecto, la invención no incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50 > 25 µ? para TLR8. En un aspecto, la invención no incluye un compuesto o sal de este, con un valor de IC50 > 25 µ? para TLR7 y para TLR8.
En una modalidad, la actividad antagonista de TLR7, TLR8 o TLR7/8 de un compuesto de la invención se mide con relación a la actividad de un agonista de TLR7, TLR8 o TLR7/8 conocido. Ver, por ejemplo, los compuestos descritos en la publicación PCT WO 2007/024612.
El término "compuesto de la invención" se refiere a los compuestos ejemplificados y los compuestos comprendidos por las fórmulas descritas en la presente.
El término "sustituido", como se usa en la presente, significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo designado se remplaza con una selección de los grupos indicados, siempre que la valencia normal del átomo designado no se exceda y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =0), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Enlaces dobles de anillo, como se usa en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N).
Una estructura química que muestra una representación de línea discontinua para un enlace químico indica que el enlace está presente opcionalmente. Por ejemplo, una línea discontinua dibujada junto a un enlace simple continuo indica que el enlace puede ser un enlace simple o bien un enlace doble.
El término "alquilo", como se usa en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de uno a doce, incluyendo de uno a diez átomos de carbono (C1-C10), de uno a seis átomos de carbono (CrCe) y de uno a cuatro átomos de carbono (CrC4), donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. Alquilo inferior significa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono (d-C6). Ejemplos de radicales alquilo incluyen restos de hidrocarburo tales como, de modo no taxativo: metilo (Me, -CH3), etilo (Et, - CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), ¡-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil- 1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), . 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo y 1 -octilo.
Los restos que remplazan un átomo de hidrógeno en un radical "sustituido" incluyen, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ceto, amino, alquilamino, díalquilamino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxilo.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a 10 átomos de carbono (C2-C10), incluyendo de dos a seis átomos de carbono (C2-C6) y de dos a cuatro átomos de carbono (C2-C ), y al menos un enlace doble, e incluye, de modo no taxativo, etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1 -pent-3-enilo, 1 -hex-5-enilo y similares, donde el radical alquenilo se puede sustituir opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyente descritos en la presente, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z". El término "alquenilo" incluye alilo.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono (C2-C12), incluyendo de dos a 10 átomos de carbono (C2-Cio), de dos a seis átomos de carbono (C2-C6) y de dos a cuatro átomos de carbono (C2-C4) , que contiene al menos un enlace triple. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares, donde el radical alquinilo puede sustituirse opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente.
El término "carbonilamino" se refiere a -NHCOR o -NHCOOR, donde R es H, alquilo, carbociclo, heterociclilo, amino u otros restos descritos en la presente.
Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o "cicloalquilo" se usan indistintamente en la presente y se refieren a un radical hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente no saturado que tiene de tres a doce átomos de carbono (C3-C12), incluyendo de tres a diez átomos de carbono (C3-C10) y de tres a seis átomos de carbono (C3-C6). El término "cicloalquilo" incluye estructuras de cicloalquilo monociclicas y policiclicas (por ejemplo, bicíclicas y triciclicas), donde las estructuras policiclicas opcionalmente incluyen un cicloalquilo saturado o parcialmente no saturado fusionado a un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo saturado o parcialmente no saturado o un anillo arilo o heteroarilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, de modo no laxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los carbociclos biciclicos tienen de 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o de 9 o 10 átomos en el anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas puenteados tales como biciclo[2.2.1 ]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. El cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente de forma independiente en una o más posiciones sustituibles con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Dichos grupos cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con, por ejemplo, uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo CrC6, alcoxi Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquilamino(CrC6), dialquilamino(Ci-C6), alqueniloC2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, aminoalquilo(C-i-C6), monoalquilamino(CrC6)alquilo(Ci-C6) y dialquilamino(Cr CeJalquiloíC Ce).
Los términos "heterocicloalquilo", "heterociclo" y "heterociclilo" se utilizan indistintamente en la presente y hacen referencia a un radical carbociclico saturado o parcialmente no saturado de 3 a 8 átomos en el anillo donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, y los átomos anulares restantes son C, donde uno o más átomos del anillo se sustituyen opcionalmente de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. El radical puede ser un radical de carbono o radical heteroátomo. El término "heterociclo" incluye heterocicloalcoxi. El término incluye además sistemas de anillos fusionados que incluyen un heterociclo fusionado a un grupo aromático. "Heterocicloalquilo" también incluye radicales donde los radicales heterociclo están fusionados con anillos aromáticos o heteroaromáticos. Los ejemplos de anillos heterocicloalquilo incluyen, de modo no taxativo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabicico[3.1 OJhexanilo, 3-azabiciclo[4.1 0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolil quinolizinililo y N-piridil ureas. Los restos espiro también están incluidos dentro del alcance de esta definición. Los grupos que anteceden, al derivarse de los grupos indicados anteriormente, pueden estar unidos en C o unidos en N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrólo puede ser pirrol-1-ilo (unido en N) o pirrol-3-ilo (unido en C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-l-ilo (unido en N) o ¡midazol-3-ilo (unido en C). Un ejemplo de un grupo heterociclico donde 2 átomos de carbono anulares están sustituidos con porciones oxo (=0) es 1 ,1-dioxo-tiomorrfolinilo. Los grupos heterociclo en la presente no están sustituidos o, como se especificó, están sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, dichos grupos heterociclo pueden estar sustituidos opcionalmente, por ejemplo, con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C C6, alcoxi C -i-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquilaminoíCT-Ce), dialquilamino(CrC66), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C C6, haloalcoxi C C6, amino alquilo(CrC6), monoalquilamino(CrC6)alquilo(Ci-C6) o dialquilamino(CrC6)alquilo(CrC6).
El término "arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático monovalente que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo), anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo) o anillos condensados múltiples donde al menos uno es aromático, (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, etc.), que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxi.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5, 6 o 7 miembros e incluye sistemas de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, ¡ndolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, isobenzofuran-1 (3H)-ona y furopiridinilo. Los restos espiro también están incluidos dentro del alcance de esta definición. Los grupos heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos pueden producirse como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de estos. A menos que se indique lo contrario, se pretende que la descripción o el nombre de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluya tanto enantiómeros individuales como mezclas de diastereómeros, racémicas o de otro tipo, de estos. Por consiguiente, la presente invención también incluye todos estos isómeros, incluyendo mezclas diastereoméricas, diastereómeros puros y enantiómeros puros de los compuestos.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en función de sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla de enantiómeros en una mezcla diasteromérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), la separación de los diastereómeros y la conversión (por ejemplo, hidrólisis) de los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también se pueden separar usando una columna HPLC quiral. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros se conocen en la técnica (ver exposición en el Capitulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4.a edición, J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).
En las estructuras que se muestran en la presente, en los casos en que no se especifica la estereoquímica de un átomo quiral particular, entonces todos los estereoisómeros se contemplan e incluyen como los compuestos de la invención. Cuando se especifica la estereoquímica por una cuña sólida o linea discontinua representando una configuración particular, entonces ese estereoisómero se especifica y define de esa forma.
Un estereoisómero individual, por ejemplo, un enantiómero sustancialmente libre de su estereoisómero, puede obtenerse mediante la resolución de la mezcla racémica usando un método tal como la formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 1 13(3):283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención pueden separarse y aislarse mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diastereoméricas iónicas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos quirales de derivación, separación de los diastereómeros y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales. Ver: Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1993).
En el método (1 ), las sales diastereoméricas se pueden formar mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-13-feniletilamina (anfetamina) y similares con compuestos asimétricos que tienen funcionalidad acidica, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas se pueden inducir para separar mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos de amino, la adición de ácidos sulfónicos o carboxílicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico, pueden dar como resultado la formación de las sales diaestereoméricas.
De manera alternativa, mediante el método (2), el sustrato a resolver se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Los compuestos diastereoméricos se pueden formar haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivatización quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido de la separación de los diaestereómeros e hidrólisis para proporcionar el enantiómero puro o enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica implica producir ésleres quirales, por ejemplo, un éster de mentilo tal como (-) cloroformato de mentilo, en presencia de base o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III, (1982) J. Org. Chem. 47:4165), de la mezcla racémica y analizar el espectro de NMR para determinar la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos. Los diastereómeros estables de compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía de fase normal e inversa siguiendo métodos para la separación de naftilo-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Por el método (3), se puede separar una mezcla de dos enantiómeros mediante cromatografía usando una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir mediante métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroismo circular.
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos presentes en los compuestos de la presente invención. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Además de los compuestos de la invención, la invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Una "sal farmacéuticamente aceptable", a menos que se indique lo contrario, incluye sales que conservan la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo funcional suficientemente ácido, suficientemente básico o ambos, y reaccionar por consiguiente con cualquiera de una cantidad de bases orgánicas o inorgánicas, y ácidos orgánicos e inorgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, y tales sales incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenfosfatos, dihidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-l,4-dioatos, hexin-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, feilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno- -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos. Dado que un compuesto individual de la presente invención puede incluir uno o más restos ácidos o básicos, los compuestos de la presente invención pueden incluir monosales, disales o trisales en un compuesto individual.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un compuesto ácido, particularmente un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido de piranosidilo como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido de alfa hidroxi como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático como ácido benzoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico o similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica. Los ejemplos de sales inorgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos, tal como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Los ejemplos de sales de bases orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2- hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina, dibenciletilendiamina y sales similares. Otras sales o restos ácidos pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas con procaína, quinina y N-metilglucosamina, además de sales formada con aminoácidos básicos, tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina.
La presente invención también proporciona sales de compuestos de la invención que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, pero que pueden ser útiles como intermedios para preparar y/o purificar compuestos de la invención y/o para separar enantiómeros de compuestos de la invención.
Cabe destacar que algunas de las preparaciones de compuestos de la invención descritas en la presente pueden requerir la protección de funcionalidades remotas. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad y de las condiciones usadas en los métodos de preparación, y puede ser determinada fácilmente por expertos en la técnica. Dichos métodos de protección/desprotección son conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden usarse en una variedad de aplicaciones. Por ejemplo, en ciertos aspectos la invención proporciona métodos para modular la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8. Los métodos de la invención son útiles, por ejemplo, cuando se desea alterar la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8 en respuesta a un ligando de TLR7 y/o TLR8 adecuado, o un agonista de la señalización de TLR7 y/o TLR8.
Tal como se usa en la presente, los términos "ligando de TLR7 y/o TLR8", "ligando para TLR7 y/o TLR8" y "agonista de la señalización de TLR7 y/o TLR8" se refieren a una molécula, sin ser un compuesto de la invención, que interactúa directa o indirectamente con TLR7 y/o TLR8 e induce la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8. En determinadas modalidades, un ligando de TLR7 y/o TLR8 es un ligando natural, es decir, un ligando de TLR7 y/o TLR8 que se encuentra en la naturaleza. En determinadas modalidades, un ligando de TLR7 y/o TLR8 se refiere a una molécula distinta de un ligando natural de TLR7 y/o TLR8, por ejemplo, una molécula preparada por actividad humana.
El término "modular", como se usa en la presente, con respecto a los receptores de TLR7 y/o TLR8 significa la mediación de una respuesta farmacodinámica en un sujeto (i) inhibiendo el receptor, o (ii) afectando directa o indirectamente la regulación normal de la actividad del receptor.
El término "agonista" se refiere a un compuesto que, en combinación con un receptor (por ejemplo, un TLR), puede producir una respuesta celular. Un agonista puede ser un ligando que se une directamente al receptor. De manera alternativa, un agonista puede combinarse con un receptor indirectamente mediante, por ejemplo, (a) la formación de un complejo con otra molécula que se une directamente al receptor, o (b) de otra manera, dando como resultado la modificación de otro compuesto, de manera que el otro compuesto se una directamente al receptor. Puede hacerse referencia a un agonista como un agonista de un TLR particular (por ejemplo, un agonista de TLR7 y/o TLR8). El término "agonista parcial" se refiere a un compuesto que produce una respuesta celular parcial pero no una respuesta total.
El término "antagonista", tal como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que compite con un agonista o un agonista parcial para unirse al receptor, que bloquea de esta manera la acción de un agonista o agonista parcial en el receptor. Más específicamente, un antagonista es un compuesto que inhibe la actividad de un agonista de TLR7 o TLR8 en el receptor de TLR7 o TLR8, respectivamente. "Inhibir" se refiere a una reducción mensurable de la actividad biológica. Por lo tanto, como se usa en la presente, "inhibir" o "inhibición" pueden mencionarse como un porcentaje de un nivel normal de actividad.
En un aspecto de esta invención, un método para tratar o prevenir una afección o trastorno tratable mediante la modulación de las actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8 en un sujeto comprende administrarle a dicho sujeto una composición que comprende un compuesto de la invención en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la afección o trastorno. El término "mediada por TLR7 y/o TLR8" se refiere a una actividad biológica o bioquímica que resulta del accionamiento de TLR7 y/o TLR8.
Las afecciones y trastornos que pueden tratarse mediante los métodos de la presente invención incluyen, de modo no taxativo, cáncer, enfermedades asociadas con complejos inmunitarios, enfermedades o trastornos autoinmunitarios, trastornos inflamatorios, inmunodeficiencia, rechazo al injerto, enfermedad de injerto contra huésped, alergias, enfermedad cardiovascular, enfermedad fibrótica, asma, infección y sepsis. Más específicamente, los métodos útiles en el tratamiento de estas afecciones emplearán compuestos de la invención que inhiban la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8. En algunas circunstancias las composiciones pueden usarse para inhibir la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8 en respuesta a un ligando o agonista de la señalización de TLR7 y/o TLR8. En otras instancias las composiciones pueden usarse para inhibir la inmunoestimulación mediada por TLR7 y/o TLR8 en un sujeto.
El término "tratar", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa al menos la mitigación de una enfermedad o afección e incluye, de modo no taxativo, modular y/o inhibir una enfermedad o afección existente, y/o aliviar la enfermedad o afección a la cual se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicha enfermedad o afección. El término "tratamiento", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a la acción de tratar, como se acaba de definir en "tratar". El tratamiento terapéutico se refiere al tratamiento iniciado después de la observación de síntomas y/o después de que se sospecha hubo una exposición a un agente causante de la enfermedad o afección. En general, el tratamiento terapéutico puede reducir la gravedad y/o la duración de los síntomas asociados con la enfermedad o afección.
Como se usa en la presente, "prevenir" significa provocar que los síntomas clínicos de una enfermedad o afección no se desarrollen, es decir, inhibir el comienzo de la enfermedad o afección en un sujeto que puede haber estado expuesto o esté predispuesto a la enfermedad o afección, pero aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad o afección. El tratamiento profiláctico significa que un compuesto de la invención se administra a un sujeto antes de la observación de síntomas y/o la sospecha de una exposición a un agente causante de la afección (por ejemplo, un patógeno o carcinógeno). En general, el tratamiento profiláctico puede reducir (a) la probabilidad de que un sujeto que recibe el tratamiento desarrolle la afección y/o (b) la duración y/o gravedad de los síntomas en caso de que el sujeto desarrolle la afección.
Tal como se usa en la presente, los términos "enfermedad autoinmunitaria", "trastorno autoinmunitario" y "autoinmunidad" se refieren a una lesión aguda o crónica mediada inmunológicamente en un tejido u órgano derivado del hospedador. Los términos abarcan tanto fenómenos autoinmunitarios celulares y mediados por anticuerpos, así como también autoinmunidad específica y no específica de un órgano. Las enfermedades autoinmunitarias incluyen diabetes mellitus dependiente de la insulina, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, aterosclerosis y enfermedad inflamatoria intestinal. Las enfermedades autoinmunitarias también incluyen, de modo no taxativo, espondilitis anquilosante, anemia hemolítica autoinmunitaria, síndrome de Bechet, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain Barre, tiroiditis de Hashimoto, trombocitopenia ¡diopática, miastenia grave, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, polimiositis/dermatomiositis, esclerosis biliar primaria, psoriasis, sarcoidosis, colangitis esclerosante, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémíca (escleroderma y síndrome de CREST), arteritis de Takayasu, arteritis temporal y granulomatosis de Wegener. Las enfermedades autoinmunitarias incluyen determinadas enfermedades asociadas con complejos inmunitarios.
Tal como se usa en la presente, el término "enfermedad fibrótica" se refiere a enfermedades o trastornos que involucran una formación excesiva y persistente de tejido cicatricial asociado con la disfunción de órganos en una variedad de enfermedades crónicas que afectan los pulmones, ríñones, ojos, corazón, hígado y piel. Aunque la remodelación y cicatrización de tejidos es una parte normal del proceso de la cicatrización de heridas, las lesiones o daños repetidos pueden causar una cicatrización persistente y excesiva y, finalmente, la disfunción del órgano.
Las afecciones fibróticas incluyen enfermedad pulmonar fibrótica difusa, enfermedad renal crónica, incluyendo enfermedad renal diabética; fibrosis hepática (por ejemplo, enfermedad hepática crónica (CLD) causada por daños continuos y repetidos al hígado por causas tales como el virus de la hepatitis B y C, cirrosis alcohólica o enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), o colangitis esclerosante primaria (PSC), una enfermedad rara caracterizada por la destrucción fibrosa inflamatoria de los ductos biliares dentro y fuera del hígado, lo cual lleva a la estasis biliar, fibrosis hepática y, finalmente a la cirrosis, y enfermedad hepática de etapa final); fibrosis pulmonar (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática (IPF)), y esclerosis sistémica (un trastorno degenerativo que ocurre en múltiples sistemas de órganos, incluyendo la piel, vasos sanguíneos, corazón, pulmones y ríñones).
Otros ejemplos incluyen la fibrosis quística del páncreas y los pulmones; fibrosis por inyección, que puede ocurrir como complicación de inyecciones intramusculares, especialmente en niños; fibrosis endomiocárdica; fibrosis mediastínica, mielofibrosis; fibrosis retroperitoneal; fibrosis masiva progresiva, una complicación de la pneumoconiosis de los mineros del carbón; fibrosis nefrogénica sistémica; y complicaciones de determinados implantes quirúrgicos (por ejemplo, que ocurren en intentos de crear un páncreas artificial para el tratamiento de la diabetes mellitus).
Tal como se usa en la presente, el término "enfermedad cardiovascular" se refiere a enfermedades o trastornos del sistema cardiovascular que involucran un componente inflamatorio, y/o la acumulación de placa, incluyendo, de modo no taxativo, enfermedad coronaria arterial, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica, aterosclerosis y arteriesclerosis.
Tal como se usa en la presente, los términos "cáncer" y "tumor" se refieren a una afección en la cual las células que se multiplican anormalmente en el hospedador están presentes en una cantidad detectable en un sujeto. El cáncer puede ser un cáncer maligno o benigno. Los cánceres y tumores incluyen, de modo no taxativo, cáncer del tracto biliar; cáncer cerebral; cáncer de mama; cáncer de cuello uterino, coriocarcinoma; cáncer de colon; cáncer de endometrio; cáncer de esófago; cáncer gástrico (de estómago); neoplasias intraepiteliales; leucemias; linfomas; cáncer hepático; cáncer de pulmón (por ejemplo, microcítico y no microcítico); melanoma; neuroblastomas; cáncer oral; cáncer de ovarios; cáncer de páncreas; cáncer de próstata; cáncer rectal; cáncer renal (de riñon); sarcomas; cáncer de piel; cáncer testicular; cáncer de tiroides; asi como otros carcinomas y sarcomas. Los cánceres pueden ser primarios o metastásicos.
Tal como se usa en la presente, los términos "enfermedad inflamatoria" y "trastorno inflamatorio" se refieren a una afección caracterizada por la inflamación, por ejemplo, una reacción protectora localizada de un tejido frente a una irritación, lesión o infección, caracterizada por dolor, enrojecimiento, hinchazón y en ocasiones pérdida de función. Las enfermedades o trastornos inflamatorios incluyen, por ejemplo, alergia, asma y sarpullido alérgico.
Tal como se usa en la presente, el término "enfermedad asociada a un complejo inmunitario" se refiere a cualquier enfermedad caracterizada por la producción y/o deposición de tejido de complejos inmunitarios (es decir, cualquier conjugado que incluye un anticuerpo y un antigeno específicamente unido por el anticuerpo), incluyendo, de modo no taxativo, lupus eritematoso sistémico (SLE) y enfermedades del tejido conectivo relacionadas, artritis reumatoide, enfermedad de complejo inmunitario relacionado con la hepatitis B o la hepatitis C (por ejemplo, crioglobulinemia), síndrome de Bechet, glomerulonefritis autoínmunitaria y vasculopatía asociada con la presencia de complejos inmunitarios LDL/anti-LDL.
Tal como se usa en la presente, "inmunodeficiencia" se refiere a una enfermedad o trastorno en el que el sistema inmunitario del sujeto no funciona a capacidad normal o en el que seria útil estimular la respuesta inmunitaria del sujeto, por ejemplo, para eliminar un tumor o cáncer (por ejemplo, tumores cerebrales, de pulmón (por ejemplo, de células pequeñas y de células no pequeñas), de ovario, de mama, de próstata, de colon, asi como como otros carcinomas y sarcomas) o una infección en un sujeto. La inmunodeficiencia puede ser adquirida o puede ser congénita.
Tal como se usa en la presente, "rechazo al injerto" se refiere a la lesión hiperaguda, aguda o crónica mediada de forma inmunológica de un tejido u órgano derivado de una fuente distinta del hospedador. Por lo tanto, el término comprende el rechazo tanto celular como mediado por anticuerpos, asi como el rechazo de tanto aloinjertos como xenoinjertos.
La "enfermedad de injerto versus huésped" (GvHD) es una reacción de médula ósea donada contra el tejido del propio paciente. La GVHD se ve más frecuentemente en casos donde el donante de médula ósea no está relacionado con el paciente o cuando el donante está relacionado con el paciente pero no es una coincidencia perfecta. Existen dos formas de GVHD: una forma temprana llamada GVHD aguda que ocurre enseguida del trasplante cuando los glóbulos blancos están elevándose y una forma tardía llamada GVHD crónica.
Las enfermedades atópicas mediadas por TH2 incluyen, de modo no taxativo, dermatitis atópica o eccema, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alérgica y síndrome de Ommen.
Tal como se usa en la presente, "alergia" se refiere a la hipersensibilidad adquirida a una sustancia (alérgeno). Las afecciones alérgicas incluyen eccema, rinitis alérgica o coriza, fiebre del heno, asma, urticaria (erupción) y alergias a los alimentos, y otras afeccionas atópicas.
Tal como se usa en la presente, "asma" se refiere a un trastorno del sistema respiratorio caracterizado por la inflamación, el estrechamiento de las vías respiratorias y una reactividad aumentada de las vías respiratorias a agentes inhalados. El asma se asocia frecuentemente aunque no exclusivamente con síntomas atópicos o alérgicos. Por ejemplo, el asma puede provocarse por la exposición a un alérgeno, la exposición al aire frío, una infección respiratoria y por el esfuerzo.
Tal como se usa en la presente, los términos "infección" y, de manera equivalente, "enfermedad infecciosa" se refieren a una afección en la cual un organismo o agente infeccioso está presente en una cantidad detectable en la sangre o en un tejido normalmente estéril o en un compartimento normalmente estéril de un sujeto. Los organismos y agentes infecciosos incluyen virus, bacterias, hongos y parásitos. Los términos abarcan tanto infecciones agudas como crónicas, así como sepsis.
Tal como se usa en la presente, el término "sepsis" se refiere a la presencia de bacterias (bacteremia) u otros organismos infecciosos o sus toxinas en la sangre (septicemia) o en otro tejido corporal.
Se proporciona adicionalmente un compuesto de la invención, o una sal de este, para usar como un medicamento en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas anteriormente en un mamífero, por ejemplo, un humano, que padece dicha enfermedad o afección. También se proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal de este, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas anteriormente en un mamífero, por ejemplo, un humano, que padece dicho trastorno.
La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención y métodos para tratar o prevenir afecciones y trastornos mediante la modulación de actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8 mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal de este, a un paciente que lo necesita.
Para usar un compuesto de la invención o una sal de este para el tratamiento farmacéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, este se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal de este, tal como se define anteriormente en la presente, asociado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico o profiláctico de un compuesto de la invención o una sal de este (solo o junto con un agente terapéutico adicional como se describe en la presente) se mezcla profundamente, por ejemplo, con un portador farmacéuticamente aceptable de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales para producir una dosis. Un portador puede tomar una variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral. Los ejemplos de portadores adecuados incluyen cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, adyuvantes, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y para retrasar la absorción, endulzantes, estabilizantes (para mejorar el almacenamiento a largo plazo), emulsionantes, agentes aglutinantes, agentes espesantes, sales, conservantes, solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y para retrasar la absorción, agentes saborizantes, y materiales varios, tales como amortiguadores y absorbentes que puedan ser necesarios para preparar una composición terapéutica particular. El uso de dichos medios y agentes con sustancias farmacéuticamente activas se conoce en la técnica. Salvo en la medida en que algún medio o agente convencional sea incompatible con un compuesto de la invención, se contempla su uso en las composiciones y preparaciones terapéuticas. También pueden incorporarse ingredientes activos complementarios en las composiciones y preparaciones como se describe en la presente.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol liquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). Por ejemplo, las composiciones previstas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, endulzantes, saboreantes y/o conservantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación en comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido alginico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar recubiertas o no recubiertas, ya sea para modificar su desintegración y la posterior absorción del principio activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquiera de los casos, usando procedimientos y agentes de revestimiento convencionales conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura, en las cuales el principio activo se encuentra mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o de cápsulas de gelatina blanda, en las cuales el principio activo se encuentra mezclado con agua o un aceite tal como aceite de maní, parafina liquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen los ingredientes activos en forma de polvo fino junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tal como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo); antioxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes endulzantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de arachís, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas asimismo pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetilico. Se pueden agregar agentes endulzantes tales como los establecidos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable al gusto. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por medio de la adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados están ejemplificados mediante los ya mencionados anteriormente. Otros excipientes tales como agentes endulzantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral tal como, por ejemplo, parafina liquida o una mezcla de cualquiera de estos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural tales como goma acacia o goma tragacanto, fosfatidas de origen natural tales como semillas de soja, lecitina, ésteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como sorbitán monooleato de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes, saborizantes y conservantes.
Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes endulzantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y pueden también contener agentes demulcentes, conservantes, saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas también pueden encontrarse en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que puede formularse de acuerdo con procedimientos conocidos, utilizando uno o más agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que fueron mencionados anteriormente. Para las formulaciones parenterales, el portador comprenderá usualmente agua estéril, solución de cloruro de sodio acuoso, 1 ,3-butanodiol o cualquier otro diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico. Pueden incluirse otros ingredientes, incluyendo aquellos que mejoran la dispersión. Por supuesto que, cuando se usa agua estéril y ha de mantenerse estéril, las composiciones y portadores también deben esterilizarse. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión adecuados y similares.
Se pueden preparar formulaciones para supositorios mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se disolverá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, pueden obtenerse generalmente mediante la formulación de un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional tópicamente aceptable, usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica.
Las composiciones para la administración mediante insuflación pueden estar en forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de un diámetro promedio de, por ejemplo, 30 micrones o mucho menos, el polvo en sí comprende ya sea el ingrediente activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables, tal como lactosa. Luego el polvo para la insuflación se retiene convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, de 1 a 50 mg de ingrediente activo para su uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como el que se usa para insuflación de cromoglicato de sodio, un agente conocido.
Las composiciones para la administración por inhalación pueden encontrarse en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para administrar el principio activo como un aerosol que contiene gotitas sólidas o liquidas finamente divididas. Pueden utilizarse propelentes de aerosol convencionales, tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos, y el dispositivo de aerosol se dispone de manera conveniente para dispensar una cantidad cuantificada del ingrediente activo.
Las composiciones para la administración transdérmica pueden estar en forma de parches transdérmicos para la piel que son conocidos por los expertos en la técnica. Otros sistemas de administración pueden incluir sistemas de administración por liberación en el tiempo, liberación retrasada o liberación sostenida. Dichos sistemas pueden evitar las administraciones repetidas de los compuestos, aumentando la conveniencia para el sujeto y el médico. Muchos tipos de sistemas de administración por liberación están disponibles y son conocidos por los expertos en la técnica. Incluyen sistemas a base de polímeros, tales como poli(láctido-glicólido), copolioxa latos, policaprolactonas, poliesteramidas, poliortoésteres, ácido polihidroxibutirico y polianhídridos. Las microcápsulas de los polímeros que contienen fármacos antemencionados se describen en, por ejemplo, la patente estadounidense N.° 5,075,109. Los sistemas de liberación también incluyen sistemas no poliméricos, que son: lipidos, incluyendo esteróles, tales como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos o grasas neutrales, tales como mono, di y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas a base de péptidos; recubrimientos de cera; comprimidos que usan aglutinantes y excipientes convencionales; implantes parcialmente fusionados; y similares. Los ejemplos específicos incluyen, de modo no taxativo: (a) sistemas erosiónales en los cuales el agente de la invención está contenido en una forma dentro de una matriz, como los descritos en las patentes estadounidenses N.° 4,452,775, 4,675,189 y 5,736, 152, y (b) sistemas difusionales en los cuales el componente activo se permea a una velocidad controlada a partir de un polímero, tales como los descritos en las patentes estadounidenses N.° 3,854,480, 5, 133,974 y 5,407,686. Además, se pueden usar sistemas de administración a base de bombas, algunos de los cuales se adaptan para la implantación.
Las composiciones pueden administrarse en forma de una solución, por ejemplo, solución salina acuosa o isotónica, amortiguada o no amortiguada, o como una suspensión, para su administración intranasal como gotas o como un spray. Preferentemente, dichas soluciones o suspensiones son isotónicas con relación a las secreciones nasales y de aproximadamente el mismo pH, en el rango de, por ejemplo, entre alrededor de pH 4.0 y alrededor de pH 7.4 o entre pH 6.0 y pH 7.0. Los amortiguadores deberían ser fisiológicamente compatibles e incluyen, simplemente a modo de ejemplo, amortiguadores de fosfato. Por ejemplo, un descongestivo nasal representativo se describe como amortiguado a un pH de alrededor de 6.2 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. por Arthur Osol, p. 1445 (1980)). Por supuesto que el experto en la técnica puede determinar fácilmente un contenido de solución salina y un pH adecuados para un portador acuoso inocuo para administración nasal.
Otros ejemplos no taxativos de formas de dosificación intranasales que contienen la composición incluyen geles, cremas, pastas o ungüentos nasales con una viscosidad de, por ejemplo, entre alrededor de 10 y alrededor de 3000 cps, o entre alrededor de 2500 y 6500 cps, o mayor, que puede proporcionar un contacto más sostenido con las superficies mucosas nasales. Dichas formulaciones viscosas de portador pueden ser a base de, simplemente a modo de ejemplo, portadores poliméricos tales como alquilcelulosas y/u otros portadores biocompatibles de alta viscosidad conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's, citado anteriormente). El portador que contiene la composición también puede embeberse en un material de tela, tal como gaza, que puede aplicarse a las superficies de la mucosa nasal para permitir que las sustancias activas en la fracción aislada penetren la mucosa.
Otros ingredientes, tales como conservantes, colorantes, aceites minerales o vegetales lubricantes o viscosos, perfumes, extractos vegetales naturales o sintéticos como aceites aromáticos, y humectantes y potenciadores de viscosidad tales como, por ejemplo, glicerol, conocidos en la técnica, también pueden incluirse para proporcionar viscosidad adicional, retención de humedad y una textura y aroma agradables para la formulación.
Además, para la administración nasal de soluciones o suspensiones de la composición, existen varios dispositivos disponibles en la técnica para la generación de gotas, gotitas y aerosoles. Por ejemplo, las soluciones que comprenden la fracción aislada pueden administrarse a los conductos nasales por medio de un simple gotero (o pipeta) que incluye un tubo dispensador de vidrio, plástico o metal desde el cual se expele el contenido gota a gota mediante presión de aire proporcionada por una bomba accionada manualmente, por ejemplo, un bulbo de goma flexible acoplado a un extremo. Se pueden proporcionar gotas y sprays finos mediante un dispensador de bomba intranasal accionado manual o eléctricamente o una botella para apretar, conocidos en la técnica, por ejemplo, que están diseñados para expulsar una mezcla de aire y gotas finas en los conductos nasales.
La cantidad de un compuesto de la presente invención que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente dependiendo del sujeto que será tratado, de la gravedad del trastorno o afección, la velocidad de la administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico tratante. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de alrededor de 0.001 a alrededor de 100 mg por kg de peso corporal por día, por ejemplo, de alrededor de 0.05 a alrededor de 35 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, una dosificación es de alrededor de 0.0005 a 2.5 g/día. Por ejemplo, una dosificación es de alrededor de 0.0005 a alrededor de 1 g/dia. En algunas instancias, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antemencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos dosis incluso más grandes pueden emplearse sin causar ningún efecto secundario dañino, siempre que dichas dosis más grandes se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
Para obtener más información sobre las vías de administración y regímenes de dosificación, véase el Capítulo 25.3 del Tomo 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que se incorpora específicamente a la presente mediante esta referencia.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la invención variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las afecciones, edad y sexo del animal o paciente y de la vía de administración, de acuerdo con principios conocidos de la medicina. Se entenderá que el nivel de dosificación y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier sujeto particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico de la invención, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo, y dieta del sujeto, el modo y momento de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular, sin embargo, el experto en la técnica podrá determinarlos de forma rutinaria.
Un compuesto de la invención o sal de este, en algunas modalidades se administra a un sujeto junto con (por ej., en la misma formulación o en formulaciones separadas) con otro agente terapéutico ("terapia de combinación"). El compuesto de la invención se administra junto con otro agente terapéutico o se administra en una formulación separada. Cuando se administra en formulaciones separadas, un compuesto de la invención y otro agente terapéutico se administra básicamente de forma simultánea o secuencial. En un aspecto, un compuesto de la invención se administra a un sujeto junto con otro agente terapéutico para tratar una afección o enfermedad. En un aspecto, un compuesto de la invención se administra a un sujeto junto con otro agente terapéutico para prevenir una afección o enfermedad. En un aspecto, un compuesto de la invención se administra a un sujeto junto con una vacuna para prevenir una afección o enfermedad. En un aspecto, un compuesto de la invención se administra a un sujeto junto con una vacuna contra una enfermedad infecciosa. En un aspecto, un compuesto de la invención se administra a un sujeto junto con una vacuna contra el cáncer.
Un compuesto de la invención también puede ser útil en individuos cuya función inmunitaria se encuentra comprometida. Por ejemplo, un compuesto de la invención se puede usar para tratar o prevenir las infecciones y tumores oportunistas que surgen luego de la supresión de la inmunidad mediada por células en, por ejemplo, pacientes trasplantados, pacientes con cáncer y pacientes con VIH.
Dicho tratamiento de combinación puede implicar, además de un compuesto de la invención, cirugía convencional, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorias de agentes antitumorales: (i) fármacos antiproliferativos/ antineoplásicos y combinaciones de estos; (ii) agentes citostáticos; (iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento; (v) agentes anti-angiogénicos; (vi) agentes perjudiciales para el sistema vascular; (vii) terapias antisentido; (viii) enfoques de terapia génica; (ix) interferón y (x) enfoques de inmunoterapia.
Los agentes terapéuticos para tratar o prevenir las enfermedades respiratorias que se pueden administrar junto con un compuesto de la invención en un método de la presente incluyen, de modo no taxativo, beta adrenérgicos que incluyen broncodilatadores que incluyen albuterol, isoproterenol sulfato, metaproterenol sulfato, terbutalina sulfato, pirbuterol acetato y salmeterol formotorol; esteroides que incluyen beclometasona dipropionato, flunisolida, fluticasona, budesonida y triamcinolona acetonida. Los fármacos antiinflamatorios utilizados con relación al tratamiento o prevención de enfermedades respiratorias incluyen esteroides, tales como beclometasona dipropionato, triamcinolona acetonida, flunisolida y fluticasona. Otros fármacos antiinflamatorios incluyen cromoglicatos, tales como cromolin sódico. Otros fármacos respiratorios que podrían considerarse broncodilatadores incluyen anticolinérgicos que incluyen bromuro de ipratropio. Las antihistaminas incluyen, de modo no taxativo, difenhidramina, carbinoxamina, clemastina, dimenhidrinato, pirilamina, tripelennamia, clorfeniramina, bromfeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, clorciclizina, prometazina, doxilamina, loratadina y terfenadina. Las anti- histaminas particulares incluyen rinolast (Astelin®), claratina (Claritin®), claratina D (Claritin D®), telfast (Allegra®), Zyrtec® y beconas.
En algunas modalidades, se administra un compuesto de la invención como terapia de combinación con ¡nterferón-gamma (IFN-gamma), un corticosteroide tal como prednisona, prednisolona, prednisolona de metilo, hidrocortisona, cortisona, dexametasona, betametasona, etc., o una combinación de estos, para el tratamiento o prevención de enfermedad pulmonar intersticial, por ej., fibrosis pulmonar idiopática.
En algunas modalidades, se administra un compuesto de la invención junto con un agente terapéutico conocido usado en el tratamiento de fibrosis cística ("CF"). Los agentes terapéuticos usados en el tratamiento de CF incluyen, de modo no taxativo, antibióticos; agentes antiinflamatorios; DNAsa (por ej., DNAsa humana recombinante; pulmozima; dornasa alfa); agentes mucolíticos (por ej., N-acetilcisteina; Mucomyst™; Mucosil™); descongestivos; broncodilatadores (por ej., teofilina, bromuro de ipatropio) y similares.
En algunas modalidades, se administra un compuesto de la invención de forma profiláctica para la prevención de una enfermedad cardiovascular, por ej., aterosclerosis.
En otra modalidad de la invención, se proporciona un articulo de fabricación, o "kit", que contiene materiales útiles para el tratamiento o prevención de las enfermedades descritas anteriormente.
En una modalidad, el kit comprende un recipiente que comprende una composición de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable de esta. En una modalidad, la invención proporciona un kit para tratar o prevenir un trastorno mediado por TLR7 y/o TLR8. En otra modalidad, la invención proporciona un kit para una afección o trastorno tratable mediante la modulación selectiva del sistema inmunitario en un sujeto. El kit puede comprender además una etiqueta o prospecto en o asociado con el recipiente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frascos, jeringas, blister, etc. El recipiente se puede formar a partir de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente contiene un compuesto de la invención o una formulación farmacéutica de este en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la afección y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un frasco con un tapón que puede perforarse mediante una aguja de inyección hipodérmica). La etiqueta o prospecto indica que la composición se utiliza en el tratamiento o prevención de la afección en cuestión. En una modalidad, la etiqueta o el prospecto indica que la composición que comprende un compuesto de la invención puede utilizarse, por ejemplo, para tratar o prevenir una afección tratable mediante la modulación de actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8. La etiqueta o el prospecto puede también indicar que la composición puede utilizarse para tratar o prevenir otros trastornos. De manera alternativa o adicional, el kit puede comprender además un segundo recipiente que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
El kit puede comprender también instrucciones para la administración del compuesto de la invención y, de incluirse, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composición que comprende un compuesto de la invención y una segunda formulación farmacéutica, el kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de la primera y la segunda composición farmacéutica a un paciente que las necesita.
En otra modalidad, los kits son adecuados para la administración de formas sólidas orales de un compuesto de la invención, como comprimidos o cápsulas. Tales kits incluyen, por ejemplo, una cantidad de dosis unitarias. Dichos kits pueden incluir una tarjeta en que se presenten las dosis ordenadas según el uso que se pretende. Un ejemplo de dicho kit es un "blíster". Los blísters son bien conocidos en la industria del envasado y se usan comúnmente para envasar formas de dosificación de unidades farmacéuticas. Si se desea, se puede suministrar un ayuda memoria, por ejemplo en forma de números, letras u otras marcas o con un calendario que indique los días del programa de tratamiento en que se pueden administrar las dosis.
De acuerdo con una modalidad, el kit puede comprender (a) un primer recipiente que contiene un compuesto de la invención; y opcionalmente (b) un segundo recipiente que contiene una segunda formulación farmacéutica, donde la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto que puede ser eficaz para el tratamiento o la prevención de una afección o un trastorno mediante la modulación selectiva de actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8. De manera alternativa o adicional, el kit puede comprender además un tercer recipiente que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
En otras determinadas modalidades donde el kit comprende una formulación farmacéutica de un compuesto de la invención y una segunda formulación que comprende un segundo agente terapéutico, el kit puede comprender un recipiente para contener las formulaciones separadas, como una botella dividida o un paquete dividido de papel metálico; sin embargo, las composiciones separadas pueden también encontrarse dentro de un único recipiente sin dividir. Usualmente, el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran en diferentes formas de dosificación (p. ej., oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificaciones o cuando el médico que la receta busca la titulación de los componentes individuales de la combinación.
A lo largo de la descripción, donde se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también consten esencialmente de, o consten de, los componentes mencionados. De manera similar, donde se describe que los métodos o procesos tienen, incluyen o comprenden etapas de proceso específicas, los procesos también pueden constar esencialmente de, o constar de, las etapas del proceso mencionadas. Además, deberá entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar ciertas acciones no es importante siempre que la invención siga siendo funcional. Más aun, se pueden llevar a cabo dos o más etapas o acciones de manera simultánea.
Los procesos sintéticos de la invención pueden tolerar una amplia variedad de grupos funcionales; por lo tanto, se pueden utilizar diferentes materiales de partida. Generalmente los procesos proporcionan el compuesto final deseado en o cerca del final del proceso global, aunque puede ser deseable que en ciertas instancias el compuesto se convierta adicionalmente en una sal, un éster o un fármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diferentes maneras utilizando materiales de partida disponibles comercialmente, compuestos conocidos en el material publicado, o de intermedios que se preparan fácilmente, mediante el uso de procedimientos y métodos sintéticos estándar, ya sea conocidos por los expertos en la técnica o los cuales resulten aparentes para el experto en la técnica a la vista de lo dispuesto en la presente. Los métodos y procedimientos estándar para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales se pueden obtener de la bibliografía científica pertinente o de manuales estándar del área. Sin limitarse a ninguna ni a varias fuentes, textos clásicos como Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5.a edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 2001 ; y Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 1999, que se incorporan a la presente mediante esta referencia, son manuales de referencia para la síntesis orgánica útiles y reconocidos por los expertos en la técnica. Las siguientes descripciones de métodos sintéticos están diseñadas para ilustrar, de modo no taxativo, procedimientos generales para la preparación de compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante diversos métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de esta invención con cada una de las fórmulas descritas en la presente pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos a partir de materiales de partida disponibles comercialmente o de materiales de partida que se pueden preparar utilizando procedimientos de la bibliografía. Estos procedimientos muestran la preparación de compuestos representativos de esta invención.
Caracterización de los compuestos de la invención Los compuestos diseñados, seleccionados y/u optimizados por los métodos descritos anteriormente, una vez que se producen, pueden caracterizarse utilizando diversos ensayos conocidos por los expertos en la técnica para determinar si los compuestos presentan actividad biológica. Por ejemplo, las moléculas se pueden caracterizar mediante ensayos convencionales, incluyendo, de modo no taxativo, los ensayos que se describen a continuación, para determinar si tienen una actividad predicha, actividad de unión y/o especificidad de unión.
Además, se puede usar análisis de alto rendimiento para acelerar el análisis usando dichos ensayos. Como resultado, es posible analizar rápidamente las moléculas descritas en la presente para determinar la actividad, usando métodos conocidos en la técnica. Las metodologías generales para realizar análisis de alto rendimiento se describen, por ejemplo, en Devlin (1998) Hiqh Throuqhput Screening, Marcel Dekker, y en la patente estadounidense N.° 5,763,263. Los ensayos de alto rendimiento pueden utilizar una o más técnicas de ensayo distintas que incluyen, de modo no taxativo, las que se describen a continuación.
Todas las publicaciones y documentos de patentes citados en la presente se incorporan a la presente mediante esta referencia como si cada publicación o documento se indicara especifica e individualmente para incorporarse a la presente mediante esta referencia. La mención de las publicaciones y documentos de patente no es una admisión de que ninguno de los anteriores es técnica previa pertinente ni constituye admisión alguna de los contenidos o la fecha de estas publicaciones o documentos. La invención que se ha descrito a modo de descripción escrita, los expertos en la técnica reconocerán que la invención se puede poner en práctica de varias modalidades y que la descripción que antecede y los ejemplos que figuran a continuación tienen fines ilustrativos y no restrictivos de las siguientes reivindicaciones.
EJEMPLOS A los efectos de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, cabe destacar que estos ejemplos no limitan la invención y únicamente tienen la finalidad de sugerir un método para poner en práctica la invención.
EJEMPLO 1 Procedimientos sintéticos Abreviaciones usadas RT: temperatura ambiente SM: material de partida LC: cromatografía liquida LCMS: cromatografía liquida-espectrometría de masas HPLC: cromatografía liquida de alto rendimiento TLC: cromatografía de capa fina NMR: resonancia magnética nuclear DCM: diclorometano MeOH: metanol EtOH: etanol EtOAc: acetato de etilo TFA: ácido trifluoroacético MTBE: metil terc-butil éter AcOH: ácido acético HOBt: 1-hidroxibenzotriazol Síntesis del compuesto 3173 2-amino-3-metil-7-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenill-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo 2-amino-7-bromo-3-metil-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (0.351 g, 0.988 mmol), ácido 4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenilborónico (0.325 g, 1.48 mmol), carbonato de cesio (0.48 g, 1.5 mmol), agua (1.4 mL), etanol (0.36 ml_) y tolueno (3.51 mL) se combinaron a temperatura ambiente y se desgasificaron mediante burbujeo de N2 a través de la suspensión durante 20 min. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.018 g, 0.016 mmol) y la desgasificación continuó durante 5 min. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. LC muestra cierta reacción pero la mayor parte del SM estaba presente. La mezcla se trató con 50 mg adicionales de catalizador y el calentamiento continuó durante la noche. LCMS mostró reacción completa. El producto bruto se aisló con EtOAc luego de verterlo en agua. El bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice con 1000:125: 10 DCM:MeOH:amoníaco. Esto proporcionó alrededor de 400 mg de aceile bruto que se absorbió en EtOAc para cristalizar el producto. LC mostró que no era lo suficientemente puro, de modo que se recristalizó a partir de EtOAc recogiendo los sólidos en DCM y evaporando el DCM. Esto dio como resultado una lenta cristalización para dar 74 mg de producto. El material aún no era lo suficientemente puro mediante LC (96%). Se recogió una segunda cosecha de 12 mg que era 95% pura. Estas dos cosechas se combinaron y disolvieron en EtOAc-DCM y el DCM se retiró mediante evaporación. Se dejó reposar la solución a RT para cristalizar el producto. HPLC mostró >97% de pureza. El producto se colocó a alto vacío a 60 °C durante la noche para expulsar el EtOAc. El rendimiento final del producto deseado fue de 75 mg (18% de rendimiento).
Síntesis del compuesto 3348 2-amino-3l3-dimetil-7-[4-(p¡rrolidin-1-ilcarbon¡l)fenill-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo 2-amino-7-bromo-3,3-dimetil-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (0.326 g, 0.967 mmol), ácido 4(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenilborónico (0.339 g, 1.55 mmol), tolueno (3.6 mL), etanol (0.362 ml_), agua (1.41 ml_) y carbonato de cesio (0.945 g) se combinaron y desgasificaron con N2. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.08 g, 0.07 mmol) y la desgasificación continuó durante 5 min. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 4 h. LCMS mostró que no había más bromuro y un pico con casi el mismo tiempo de retención que el SM. La mezcla se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró y el producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice con 1000:50:2 DCM:MeOH:amon¡aco. Se aislaron 360 mg de producto pero no era lo suficientemente puro. El material volvió a someterse a cromatografía y las fracciones más limpias se agruparon y cristalizaron a partir de DCM-heptano para dar un sólido blanco. Esto se secó durante el fin de semana a 50 °C al vacio, luego de lo cual el DCM básicamente desapareció mediante NMR. El rendimiento final del producto deseado fue de 320 mg (76.7%).
Síntesis del compuesto 3260 2-amino-7-f4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fen¡nespiro[1-benzazepina-3, 1'-ciclopropanol-4-carboxilato de etilo 2-amino-7-bromoespiro[1-benzazepína-3,1'-ciclopropano] -4-carboxilato de etilo (0.130 g, 0.388 mmol), ácido [4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenilborónico (0.127 g, 0.582 mmol), tolueno (5 ml_), agua (0.699 mL), etanol (0.70 ml_) y carbonato de cesio (0.190 g, 0.582 mmol) se combinaron y desgasificaron mediante burbujeo de N2 a través de la mezcla durante 10 min. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.018 g, 0.016 mmol) y la desgasificación continuó durante un par de min. Luego, la mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. LCMS muestra la presencia de producto y la desaparición de SM. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El producto orgánico se lavó dos veces con un poco de agua, se secó en MgS04, filtró y concentró hasta un aceite viscoso. El producto se sometió a cromatografía en gel de sílice con 1000:25:2.5 DCM:MeOH:amoníaco. Luego, el producto bruto se filtró a través de un filtro de 0.45 µ y el producto se trituró con MeOH. La filtración proporcionó un sólido amarillo pálido, con 100% de pureza mediante HPLC. El rendimiento final del producto deseado fue de 59 mg (35%).
Síntesis del compuesto 2931 2-amino-7-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fen¡n-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de metilo 2-amino-7-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (0.200 g, 0.496 mmol) se disolvió en MeOH (10.0 mL) y trietilamina (0.3 mL, 2 mmol) y se calentó hasta 80 °C durante la noche. La LCMS mostró conversión completa. El MeOH se evaporó para proporcionar un producto cristalino. El producto se trituró con MeOH y se secó al vacío a 70 °C durante la noche. El rendimiento final del producto deseado fue de 148 mg (76.7%).
Síntesis del compuesto 2984 2-amino-7-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenin-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de isopropilo 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-7-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]- 3H-1-benzazepina-4-carboxilato de isopropilo (420 mg, 0.41 mmol) se disolvió en DCM (8.0 mL), se trató con ácido trifluoroacético (1.0 mL, 14 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material de partida se desprotegió por completo. La mezcla contenía el producto deseado en alrededor de 70% de pureza mediante LC. El producto bruto se aisló mediante concentración directa y evaporación a alto vacío durante la noche de TFA residual. Luego, el producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con (3-10%) de NH4OH en metanol con DCM. A partir de la purificación inicial, se aisló una muestra de 150 mg con 93% de pureza. Este material no logró mejorar luego de la cristalización a partir de acetato de etilo. Luego, se volvió a purificar con 100% de acetato de etilo en una columna de gel de sílice y las fracciones se analizaron mediante HPLC en lugar de TLC. Esto permitió la combinación de las fracciones puras únicamente. El rendimiento final del producto deseado de alta pureza fue de 38 mg (22%, 100% de pureza).
Síntesis del compuesto 3009 2-Amino-N-isopropil-7-[4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)fenill-3H-1-benzazepina-4-carboxamida {4-(isopropilcarbamoil)-7-|4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]-3H-1-benzazepin-2-il}imidodicarbonato de dí-terc-butilo (390 mg, 0.63 mmol) se disolvió en DCM (4 ml_), se trató con ácido trifluoroacético (0.8 ml_, 10 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material de partida se consumió y el producto deseado se había formado de forma muy limpia (95% mediante LC). El producto bruto se aisló mediante concentración de un residuo. El residuo se disolvió en DCM/MeOH/NH OH y se lavó con agua. Luego, el producto aislado se trituró con DCM para dar un sólido blanco transparente (140 mg) con buenos datos espectrales salvo que parecía ser sal de TFA mediante NMR. Luego, la muestra se recogió en DCM con 10% de metanol y se agitó con NaHC03 acuoso (2X volumen de producto orgánico) durante 10 minutos. Esta neutralización se repitió 3 veces adicionales. El producto acuoso combinado se volvió a extraer dos veces con DCM y el producto orgánico combinado se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró hasta dar un polvo blanquecino. Los datos espectrales en este material indican que es la base libre y altamente puro (100%). El rendimiento final del producto deseado fue de 60 mg (20%).
Síntesis del compuesto 2986 2-Amino-N,N-dimetil-7-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenill-3H-1-benzazepina-4-carboxamida Paso 1 Ácido 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-7-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]-3H-1-benzazepina-4-carboxilico (230 mg, 0.40 mmol) se disolvió en DCM (17 mL) y se trató con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (191 mg, 0.999 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (64.8 mg, 0.479 mmol), ?,?-diisopropiletilamina (278 uL, 1 .60 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (12.2 mg, 0.100 mmol). Luego de 30 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 3 M de dimetilamina en etanol (146 uL, 0.440 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material de partida se consumió y una mezcla de productos di y mono-Boc amidados estaba presente (alrededor de 70% del total del producto bruto en una relación de 1.5:1 ). La mezcla de producto (230 mg) se aisló lavando con 1 N HCI, agua, NaHC03 saturado y sacando sobre Na2SC04 anhidro, y se usó directamente en el próximo paso.
Paso 2 La mezcla de intermedios di y mono-Boc amidados del paso anterior (230 mg, aprox. 0.27 mmol) se disolvió en DCM (8.0 mL), se trató con ácido trifluoroacético (1.0 mL, 14 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego de lo cual se completó la desprotección. El producto bruto se aisló mediante centrifugación directa de la reacción y luego remoción de TFA adicional a alto vacio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 5-10% de metanol que contiene NH4OH en DCM. El corte central de las fracciones puras se combinó y evaporó. Luego de mantenerse a 80 °C durante la noche a alto vacío, el material aún contenía casi 9% en peso de DCM. Las fracciones mixtas (150 mg) se volvieron a purificar mediante columna análoga; luego de mantenerse a 80 °C durante la noche a alto vacío el material aún contenia solventes residuales (EtOAc, MeOH, DCM) a casi 7% en peso. Ambos materiales se combinaron y disolvieron (MeOH y DCM) y la solución se concentró parcialmente para producir una suspensión. Los sólidos resultantes se recogieron y secaron a alto vacío, primero durante la noche a 60 °C, luego durante la noche a 75 °C, y finalmente durante la noche a 95 °C. El contenido de solvente residual se redujo a 2.8% en peso, y la pureza química mediante HPLC era 100% en área. El rendimiento final del producto deseado fue de 87 mg (78%).
Síntesis del compuesto 2987 2-Amino-N,N-dipropil-7-f4-(pirrolidin- -ilcarbonil)fenill-3H-1- benzazepina-4-carboxamida Paso 1 Ácido 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-7-[4-(pirrolidin-1- ilcarbonil)fenil]-3H-1-benzazepina-4-carboxilico (330 mg, 0.57 mmol) se disolvió en DCM (25 ml_) y se trató con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)- N'-etilcarbodiimida (275 mg, 1.43 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (93.0 mg, 0.688 mmol), ?,?-diisopropiletilamina (399 uL, 2.29 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (17.5 mg, 0.143 mmol). Luego de 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó dipropilamina (94.3 uL, 0.688 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se procesó lavando con 1 N HCI, agua, NaHC03 acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre Na2SO.i anhidro. El producto bruto obtenido luego de la evaporación de (di-terc-butil [4-(dipropilcarbamoil)-7-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]-3H-1-benzazepin-2-il} imidodicarbonato; 410 mg; rendimiento = 81%; pureza = 75%) se usó directamente en el próximo paso.
Paso 2 Se disolvió {4-(dipropilcarbamoil)-7-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]-3H-1-benzazepin-2-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (410 mg, 0.47 mmol) del paso anterior se disolvió en DCM (8 mL) y se trató con TFA (1 mL, 10 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego de lo cual la reacción se completó, y la LCMS muestra alrededor de 75% en área del producto deseado. El producto bruto se combinó con el producto bruto de una ejecución más pequeña del Paso 1 (aprox. 100 mg a escala) y se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH/NH4OH/DCM para aislar el producto deseado (188 mg, pureza del 88% en área mediante HPLC). Esto se cristalizó a partir de EtOAc para mejorar la pureza a 93-94% en área (170 mg). Una segunda cristalización no logró mejorar aun más la pureza, por lo que el material se purificó en una segunda columna de gel de sílice, recogiendo únicamente las fracciones del centro. Luego de la evaporación y calentamiento a 95 °C a alto vacio durante la noche, el EtOAc residual se redujo a 3% en peso, y la pureza química fue del 100%. El rendimiento final del producto deseado fue de 70 mg (30%).
Síntesis del compuesto 3058 2-amino-7-[3-(dimetilcarbamoinfenin-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo 2-amino-7-bromo-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (543 mg, 1.76 mmol), ácido [3-(dimetilcarbamoil)fenil]borónico (364 mg, 1.88 mmol) y carbonato de cesio (862 mg, 2.64 mmol) se combinaron en tolueno (10 ml_), EtOH (1 mL) y agua (3 mL). Esta suspensión se desgasificó con una purga de nitrógeno, se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (44 mg, 0.038 mmol), y luego de una desgasificación final, se calentó en un baño de aceite mantenido a 75-80 °C durante 10 horas, luego se enfrió durante la noche. El material de partida se consumió y el producto deseado fue el componente principal mediante HPLC a 80% en área (254 nm). El producto bruto se aisló diluyendo con agua y extrayendo con EtOAc. El producto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na2S04l se filtró y concentró a un bajo volumen para dar una suspensión.
La suspensión se filtró y enjuagó con EtOAc. La torta de producto se secó en una prensa de nitrógeno y luego a alto vacio para dar 392 mg (59%) del producto deseado con alta pureza.
Síntesis del compuesto 2937 2-amino-7-f4-(dimetilcarbamoil)fenill-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo 2-amino-7-bromo-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (180 mg, 0.58 mmol) y ácido [4-(dimetilcarbamoil)fenil]borónico (168 mg, 0.873 mmol) se suspendieron en tolueno (4 mL) y EtOH (0.4 mL) y se desgasificaron con nitrógeno. A esto se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (13.4 mg, 0.01 16 mmol) y continuó la desgasificación. Luego de alrededor de 5 minutos de desgasificación adicional se agregó una solución de carbonato de cesio preparada disolviendo carbonato de cesio (284 mg, 0.873 mmol) en agua (1 mL). A una desgasificación final le siguió el calentamiento en un baño de aceite mantenido a 80 °C durante la noche. El producto bruto se aisló y purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con MeOH que contiene NH4OH en DCM (2-6%) para aislar 77 mg (34%) del producto deseado con 98% de pureza.
Síntesis del compuesto 3096 2-amino-7-(2-metilfenil)-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo 2-amino-7-bromo-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (255 mg, 0.825 mmol), ácido 2-metilfenilborónico (1 18 mg, 0.866 mmol) y carbonato de cesio (403 mg, 1.24 mmol) se suspendieron en tolueno (7 mL), EtOH (0.7 mL) y agua (0.7 mL) y se desgasificaron con nitrógeno. La mezcla se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (19.1 mg, 0.0165 mmol) y luego se calentó en un baño de aceite mantenido a 75 °C durante la noche. La reacción se completó en la mañana. El producto bruto se aisló usando extracciones de EtOAc y lavados de NaHC03. El producto bruto se adsorbió en gel de sílice y se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 10% de MeOH en DCM para recuperar el producto deseado en un rendimiento de 76 mg (29%).
Síntesis del compuesto 3141 2-amino-7-(2-isopropilfenil)-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo Etil-2-amino-7-bromo-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato (630 mg, 2.0 mmol), ácido (2-isopropilfenil)borónico (435 mg, 2.65 mmol) y carbonato de cesio (996 mg, 3.06 mmol) se suspendieron en EtOH (1.3 mL), tolueno (10 mL) y agua (5.0 mL) y se desgasificaron pasando Isb a través de la mezcla durante 20 min. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.177 g, 0.153 mmol) y la desgasificación continuó durante 5 min. La mezcla se calentó a 80 °C durante la noche y luego se enfrió. El producto bruto se aisló usando EtOAc y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con DCM-MeOH-amoníaco ( 500:75:0.75). Esto proporcionó una espuma luego de la concentración. Luego de mantenerla al vacío durante la noche aún contenía EtOAc. El material se absorbió en DCM y se concentró para retirar el EtOAc. El rendimiento final del producto deseado fue de 390 mg (55%).
Síntesis del Compuesto 3272 2-amino-7-(4-metilfen¡l)-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo 2-amino-7-bromo-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo (0.400 g, 1.29 mmol), ácido 4-tolilborónico (0.264 g, 1.94 mmol), etanol (0.665 ml_), agua (2.33 ml_) y carbonato de cesio (0.632 g, 1 .94 mmol) se combinaron y desgasificaron con N2. Luego, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.0448 g, 0.0388 mmol) y la mezcla se desgasificó durante algunos minutos más. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. La solución se enfrió, se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y luego se concentró. El producto bruto se trituró con éter pero esto no logró retirar una impureza no polar. El producto se sometió a cromatografía en sílice con 1000:50:2 DCM:MeOH:amoníaco para dar un sólido amarillo. Esto se trituró con MeOH, se recogió por filtración y se secó al vacío a 50 °C. El rendimiento final del producto deseado fue 21 5 mg (rendimiento 52%). MS (ESI+) concuerda con C20H20 2O2 (M+H)+: m/z 321 .2. 2-amino-7-(2-metoxifenil)-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo Se combinaron etil-2-amino-7-bromo-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato (0.400 g, 1 .29 mmol), ácido 2-metoxifenilborónico (0.295 g, 1 .94 mmol), etanol (0.665 mL), agua (2.33 mL) y carbonato de cesio (0.632 g, 1.94 mmol) y se desgasificaron con N2. Luego, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.0448 g, 0.0388 mmol) y la mezcla se desgasificó durante algunos minutos más. La mezcla se calentó a 80 °C durante la noche. HPLC mostró conversión limpia. El producto se extrajo en EtOAc, se concentró y sometió a cromatografía en sílice con 1000:50:2 DCM:MeOH:amoníaco. El material aislado se cristalizó a partir de MeOH, se recogió por filtración y se secó al vacío a 50 °C durante la noche. El rendimiento final del producto deseado fue de 218 mg (50%). MS (ESI+) concuerda con C20H20N2O3 (M+H)+: m/z 337.3.
Síntesis del compuesto 3267 2-amino-7-(3-metoxifenil)-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo Se combinaron 2-amino-7-bromo-3H-1 -benzazepina-4- carboxilato de etilo (0.400 g, 1.29 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (0.295 g, 1 .94 mmol), tolueno (8.27 mL), etanol (0.665 mL), agua (2.33 ml_) y carbonato de cesio (0.632 g, 1.94 mmol) y se desgasificaron con N2 burbujeante. Luego, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o(0) (0.0448 g, 0.0388 mmol) y la desgasificación continuó durante un minuto. Luego, la suspensión se calentó a 80 °C durante la noche. Los sólidos se retiraron de la solución al enfriarse. Estos se retiraron por filtración. HPLC mostró una impureza menos polar. La trituración con MeOH no pudo retirar esto como sí lo hizo la cristalización a partir de MeOH-DCM. El producto se sometió a cromatografía en sílice con 1000:50:2 DCM:MeOH:amoníaco. Esto separó la impureza no polar de acuerdo con TLC. Los sólidos blancos se obtuvieron a partir de MeOH. La filtración y el secado proporcionaron el producto, que se secó al vacio a 50 °C durante 3 horas. El rendimiento final del producto deseado fue de 199 mg (46%). MS (ESI+) concuerda con C2oH2oN2O3 (M+H)+: m/z 337.3.
Síntesis del Compuesto 3098 2-amino-7-(4-metoxifen¡l)-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo 2-amino-7-bromo-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (255 mg, 0.825 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (132 mg, 0.866 mmol) y carbonato de cesio (403 mg, 1.24 mmol) se combinaron con tolueno (7 ml_), etanol (0.7 ml_) y agua (0.7 ml_). La mezcla se desgasificó, se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (19.1 mg, 0.0165 mmol) y se calentó a 75 °C durante la noche. El producto deseado fue el producto principal. El producto bruto se aisló usando acetato de etilo y lavando con NaHCC>3 acuoso. El producto se aisló en buena pureza usando una columna de gel de sílice, pero la NMR indicó que era la sal de acetato. El material se disolvió en DCM y se lavó 3 veces con NaHC03 acuoso para dar el producto como la base libre. El rendimiento final del producto deseado fue de 50 mg (20%). MS (ESI+) concuerda con C2oH2oN203 (M+H)+: m/z 337.1.
Síntesis de 3127 2-amino-7-(2-clorofenil)-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo Se combinaron ácido 2-clorofenilborónico (21 1 mg, 1.35 mmol), 2-amino-7-bromo-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (319 mg, 1.03 mmol), tolueno (6 ml_), etanol (0.6 mL), carbonato de cesio (553 mg, 1.70 mmol) y agua (1 mL) y la suspensión se desgasificó con nitrógeno. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (60 mg, 0.052 mmol), la mezcla se desgasificó nuevamente, luego se calentó en un baño de aceite a 80 °C. El producto bruto se aisló luego de diluirlo con acetato de etilo y lavarlo con NaHC03 acuoso. La purificación mediante cristalización no funcionó; el material era una espuma y contenía una impureza. La purificación en columna fue satisfactoria, usando primero eOH en DCM (5%), luego se pasó a MeOH que contiene 10% de NH4OH acuoso. El rendimiento final del producto deseado fue de 148 mg (42%). MS (ESI+) concuerda con C19H17CIN202 (M+H)+: m/z 341.0.
Síntesis del Compuesto 3155 2-amino-7-(2,3-diclorofenil)-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de Se combinaron ácido (2,3-diclorofenil)borónico (764 mg, 4.00 mmol), 2-amino-7-bromo-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (399 mg, 1 .29 mmol), tolueno (15.0 ml_), etanol (1.5 ml_), carbonato de cesio (1 .74 g, 5.34 mmol) y agua (3.0 mL) y la suspensión se desgasificó con nitrógeno. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (147 mg, 0.127 mmol), se desgasificó la mezcla nuevamente y luego se calentó en un baño de aceite a 72 °C durante la noche. En la mañana se consumió 2-amino-7-bromo-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo y la reacción se completó. El producto bruto se aisló usando acetato de etilo y lavados de NaHC03 acuoso. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo y se enfrió para dar una cosecha de cristales con suficiente pureza. El rendimiento final del producto deseado fue de 180 mg (37%). MS (ESI+) concuerda con C19H16Cl2N2O2 (M+H)+: m/i 375.0.
Síntesis del Compuesto 3294 2-amino-7-(2-cloro-3-metilfenil)-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo Se combinaron (2-doro-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.551 g, 2.18 mmol), 2-amino-7-bromo-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo (0.450 g, 1 .46 mmol), tolueno (10.0 mL), agua (2.5 mL), etanol (0.70 mL) y carbonato de cesio (1 .42 g, 4.37 mmol) y se desgasificaron con una purga de N2. Luego, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.0841 g, 0.0728 mmol) y la mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El producto bruto se sometió a cromatografía en sílice con 1000:50:2 DCM:MeOH:amoníaco. El sólido amarillo aislado se trituró en MeOH y se filtró. El producto se recristalizó disolviendo en MeOH-DCM y luego dejando escapar el DCM para dar un sólido pesado. Esto se filtró y secó a 60 °C durante 2 horas. El rendimiento final del producto deseado fue de 284 mg (55%). MS (ESI+) concuerda con C20H19CIN2O2 (M+H)+: m/z 355.2.
Síntesis del compuesto 3386 carboxilato de etilo Paso 1 2-[bis(terc-butoxicarbon¡l)amino]-7-bromo-3H-1-benzazepina-4- carboxilato de etilo (354 mg, 0.695 mmol), ácido (2-cloro-3- metoxifenil)borónico (154 mg, 0.826 mmol) y carbonato de cesio (359 mg, 1 .10 mmol) se disolvieron en tolueno (4 ml_), etanol (0.4 ml_) y agua (1 ml_). La mezcla se desgasificó, se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (36 mg, 0.031 mmol), y se calentó en un baño de arena mantenido a 85 °C durante 2 horas, luego de lo cual la reacción prácticamente se había completado. La mezcla se trató con ácido (2-cloro-3-metoxifenil)borónico y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) adicionales y se desgasificó. La mezcla se calentó durante una hora más y luego la reacción se completó. El producto bruto se aisló usando acetato de etilo y NaCH03 acuoso, y se purificó en gel de sílice eluyendo con 20-40% de EtOAc en hexanos. El producto intermedio obtenido luego de la evaporación de (2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-7-(2- cloro-3-metoxifenil)-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo; 360 mg; rendimiento = 82%; pureza = 91 %) se usó directamente en el próximo paso.
Paso 2 Se disolvió 2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-7-(2-cloro-3- metoxifenil)-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo (360 mg, 0.57 mmol) del paso anterior en DCM (4.0 mL) y se trató con TFA (2.0 mL, 26 mmol). Luego de 1 hora a temperatura ambiente la reacción se completó. Se retiraron los volátiles y el residuo oleoso se trató con 5 mL de éter para dar una suspensión. La suspensión se filtró, mediante la transferencia con 2.5 mL de éter, y la torta se enjuagó con 2.5 mL de éter. Luego de secarlo, el producto (como la sal de TFA) se convirtió en la base libre usando NaHC03 acuoso/DCM. El rendimiento final del producto deseado fue de 120 mg (56% para este paso). MS (ESI+) concuerda con C20H19CIN2O3 (M+H)+: m/z 371.1 .
Síntesis del compuesto 3126 2-amino-7-[2-(trifluorometil)fen¡ll-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo Se combinaron ácido 2-trifluorometilfenilborónico (233 mg, 1 .23 mmol), etil-2-am¡no-7-bromo-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato (269 mg, 0.870 mmol), tolueno (5 mL), etanol (0.5 mL), carbonato de cesio (479 mg, 1 .47 mmol) y agua (1 mL) y la suspensión se desgasificó con nitrógeno. Se agregó tetrakis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (50 mg, 0.044 mmol), la mezcla se desgasificó nuevamente y se calentó en un baño de aceite mantenido a 80 °C durante la noche. La suspensión amarilla se convirtió en una solución amarilla. Los ensayos indican conversión razonablemente limpia y completa del producto deseado. La reacción se filtró a través de un lecho de magnesol, enjuagando con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y solución de NaCI acuoso y se secó en Na2SO4 anhidro. Luego de la concentración, se aisló un sólido amarillo bruto. El sólido se disolvió en EtOAc casi a reflujo, luego la solución se enfrió, primero a temperatura ambiente, luego a -10 a 0 °C. La suspensión filtrada se lavó con EtOAc frío y se secó para aislar 91 mg del producto deseado (rendimiento = 28%; pureza = 100%). Se aisló una segunda cosecha de 100 mg (rendimiento = 30%; pureza = 98%) del filtrado luego de la concentración y trituración con MTBE. El rendimiento combinado de las dos cosechas del material deseado fue de 191 mg (58%). MS (ESI+) concuerda con C2oH17F3N202 (M+H)+: m/z 375.0.
Síntesis del Compuesto 3059 2-amino-7-|3-(trifluorometil)fenill-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo Ácido 3-trifluorometilfenilborónico (553 mg, 2.91 mmol), 2-amino-7-bromo-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo (600 mg, 2 mmol) y carbonato de cesio (948 mg, 2.91 mmol) se suspendieron en tolueno (10 ml_), etanol (1 mL) y agua (4 mL) y se desgasificaron con N2 soplado a través de la solución durante 20 min. Luego, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (44.8 mg, 0.0388 mmol) y la purga de N2 continuó durante 5 min. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. La solución se enfrió y se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, y luego se pasaron a través de un tapón de magnesol y se concentraron hasta convertirse en un sólido. El producto se volvió a cristalizar tres veces a partir de EtOAc y luego una vez a partir de MeOH. El rendimiento final del producto deseado fue de 21 3 mg (30%). MS (ESI+) concuerda con C2oH17F3N2O2 (M+H)+: m/z 375.0.
Síntesis del Compuesto 3101 2-amino-7-f4-(etoxicarbonil)fenil1-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo 2-amino-7-bromo-3H-1-benzazepina-4-carbox¡lato de etilo (255 mg, 0.825 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborónico (168 mg, 0.866 mmol), carbonato de cesio (403 mg, 1.24 mmol), tolueno (7 ml_) y etanol (0.7 ml_), se combinaron, se desgasificaron y trataron con tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o(0) (19.1 mg, 0.0165 mmol). La suspensión se calentó en un baño de aceite mantenido a 75 °C durante la noche. En la mañana, básicamente no había ocurrido ninguna reacción. La mezcla aun era una suspensión por lo que era obvio que la solubilidad era una limitación. Se agregó una pequeña cantidad de agua y la mezcla se calentó otra vez. Luego de 4-5 horas, la mezcla era una solución y el ensayo mediante HPLC indicó buena conversión en el producto deseado. El producto bruto se aisló diluyendo con EtOAc y lavando con NaHC03 acuoso y secando sobre Na2S04 El producto se purificó en una columna de gel de silice luego de adsorberlo en gel de sílice. La elución se proporcionó con 5-10% de MeOH en DCM. El material purificado en columna contenía alrededor de 15% de un pico anterior que tenía la masa del ácido borónico de partida. El producto se absorbió en DCM, se trató con NaHC03 acuoso, y se agitó durante la noche, pero el pico anterior solamente se redujo a alrededor de 5%. En este momento la cristalización a partir de EtOAc retiró la impureza de forma limpia. El rendimiento final del producto deseado fue de 150 mg (48%). MS (ESI+) concuerda con C22H22N2O4 (M+H)+: m/z 379.1.
Síntesis del Compuesto 3055 2-amino-7-{4-[(dimetilamino)sulfon¡nfenil)-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo Se suspendieron 2-amino-7-bromo-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (644 mg, 2.08 mmol), ácido 4-[(dimetilamino)sulfonil]fenilborónico (716 mg, 3.12 mmol) y carbonato de cesio (1020 mg, 3.12 mmol) en etanol (1.1 mL), tolueno (10 ml_) y agua (4 ml_) y se desgasificaron pasando N2 a través de la mezcla durante 20 min.
Luego, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (48.1 mg, 0.0417 mmol) y la desgasificación continuó durante 5 min. La mezcla se calentó hasta 75 °C durante la noche y luego se enfrió. Los sólidos que se precipitaron a partir de la mezcla se filtraron y lavaron con agua y EtOAc. Los sólidos brutos se absorbieron en EtOAc y se calentaron para tratar de recristalizar el producto pero no fueron solubles por lo que la mezcla se concentró y absorbió en EtOH y se calentó. Todavía no era soluble por lo que se trituró en EtOH caliente, se enfrió y la suspensión se filtró y lavó con MTBE para retirar el EtOH. Luego de secar al vacio, el rendimiento final del producto deseado fue de 540 mg (63%). MS (ESI+) concuerda con C21 H23N3O4S (M+H)+: m/z 414.0, y MS (ESI-) concuerda con C21 H23N3O4S (M-H)": m/z 412.1 .
Síntesis del Compuesto 31 19 2-amino-7-[2-metil-4-(pirrolid¡n-1 -ilcarbonil)fenil1-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo Se combinaron 1-[3-Metil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]pirrolidina (720 mg, 2.3 mmol), 2-amino-7-bromo-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo (538 mg, 1 .74 mmol), tolueno (20 mL), etanol (2 mL), carbonato de cesío (999 mg, 3.07 mmol) y agua (4 mL) y la suspensión se desgasificó con N2.
Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1 10 mg, 0.0956 mmol), se desgasificó la mezcla nuevamente y se calentó en un baño de aceite que se mantuvo a 80 °C. Luego de 3 horas la reacción era una solución. Luego de 4 horas la reacción se sometió a ensayo y, aunque quedaba una pequeña cantidad del bromuro, el reactivo de boronato se consumió. Se enfrió la reacción y se mantuvo durante la noche hasta su procesamiento. El producto bruto se aisló con un tratamiento de NaHC03/EtOAc acuoso estándar como un semi-sólido con una pureza de alrededor de 85%. Los intentos por cristalizar a partir de EtOAc proporcionaron material solo 94-97% puro y que retuvo EtOAc. El mejor solvente que se encontró para la recristalización fue MeOH, aunque la recuperación no fue muy buena. El rendimiento final de producto deseado fue de 1 10 mg (15%), con 98.3% de pureza mediante LC y que contenía 0.3% en peso de MeOH. MS (ESI+) concuerda con C25H27 3O3 (M+H)+: m/z 418.2. 2-amino-7-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fen¡n-3H-1-benzazep¡na-4-carboxilato de etilo Paso 1 Se combinaron 5-Bromo-2-nitrobenzaldehído (1 .0 g, 4.3 mmol), 1 -[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-2-ona (1.40 g, 4.87 mmol), carbonato de cesio (2.12 g, 6.52 mmol), tolueno (9.9 ml_), agua(3.3 ml_) y etanol (0.99 ml_) en un matraz y se desgasificaron mediante el burbujeo de N2 a través de la mezcla. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg, 0.03 mmol) y la mezcla se calentó hasta 75 °C durante la noche. La HPLC mostró la formación de un nuevo producto. La mezcla se enfrió hasta TA y se vertió en agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La concentración de las capas de EtOAc combinadas proporcionó solo una traza de un sólido naranja. La capa acuosa se acidificó con HCI y se filtró con la ayuda de DCM para eliminar algunos sólidos. Esto dio como resultado la lixiviación lenta de un material naranja. La concentración del extracto de DCM dejó un sólido naranja. Mediante RMN el sólido pareció ser producto junto con algo de boronato. El producto bruto se cristalizó a partir de EtOAc-DCM mediante evaporación del DCM, lo que produjo un sólido naranja cristalino. La RMN mostró que este era el producto deseado, 4-nitro-4'-(2-oxopirrolidin-1-il)bifenil-3-carbaldehido (1 .18 g, 87%).
Paso 2 Se combinaron 4-Nitro-4'-(2-oxopirrolidin-1-il)bifenil-3-carbaldehido (0.800 g, 2.58 mmol) y 3-ciano-2-(trifenilfosforanilideno)propanoato de etilo (1.10 g, 2.84 mmol) en tolueno (15 mL) y se calentaron hasta 80 °C durante 2 horas, luego de lo cual el color naranja había desaparecido. La solución se dejó enfriar hasta TA, momento en el cual algunos sólidos se cristalizaron de la reacción. Estos se eliminaron mediante filtración y resultaron ser 625 mg del producto deseado mediante RMN. El licor madre se sometió a cromatografía en sílice con 75% de EtOAc-heptano para proporcionar 410 mg adicionales de producto. Los extractos combinados del producto deseado, (2E)-2-(cianometil)-3-[4-nitro-4'-(2-oxopirrolidin-1 -il)bifenil-3-il]acrilato de etilo, (1.03 g, 95%) se usaron directamente en el siguiente paso.
Paso 3 Se absorbió (2E)-2-(cianometil)-3-[4-nitro-4'-(2-oxopirrolidin-1 -¡l)bifenil-3-il]acrilato de etilo (1.04 g, 2.48 mmol) en etanol (15 mL) y AcOH (3.0 mL) y se trató con hierro (0.415 g, 7.44 mmol) y se calentó hasta 80 °C. La reacción se completó en 2 horas. Se agregó sal disódica de ácido etilenodiaminotetraacético dihidrato (2.77 g, 7.44 mmol) y 15 mL de agua a la mezcla de reacción enfriada, lo que dio como resultado que casi todas las sales de hierro entraran en solución. El color de la solución cambió de café a amarillo. El producto se extrajo con dos partes de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con NaHC03 saturado y una vez con agua. La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta proporcionar un aceite. La RMN del material naranja mostró que aún era la forma de anilina sin ciclar. El material bruto se absorbió en AcOH y se calentó hasta 80 °C para impulsar la ciclación. Después de 1 hora, una muestra mostró alrededor de 80% de conversión. Luego del calentamiento durante el fin de semana, la reacción mostró producto limpio mediante HPLC. Se eliminó la mayoría del AcOH a presión reducida. Los intentos por disolver el producto con EtOAc y NaHCO3 saturado fallaron. Se eliminó el EtOAc y se remplazó con DCM (-300 mL). Luego de agitar durante unos minutos, se disolvió la suspensión y la mezcla se volvió transparente. Se separó la capa de DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido. El sólido se redisolvió en DCM y luego se concentró parcialmente para cristalizar el producto. Esto se filtró, se lavó con EtOAc y se secó. La RMN mostró alrededor de 1 % en peso de EtOAc. El rendimiento final del producto deseado fue de 540 mg (56%). MS (ESI+) concuerda con C23H23N3O3 (M+H)+: m/z 390.1.
Síntesis del Compuesto 3199 2-amino-7-(4-[(etoxicarbonil)aminofenil)-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo Paso 1 Se combinaron 5-Bromo-2-nitrobenzaldehído (0.512 g, 2.22 mmol), [4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de etilo (0.780 g, 2.68 mmol), carbonato de cesio (1.09 g, 3.34 mmol), tolueno (20 ml_), etanol (2 mL) y agua (4 ml_) y se desgasificaron. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (51.0 mg, 0.0441 mmol) y se calentó la mezcla en un baño de aceite a 75 °C durante 20 horas. El producto bruto se extrajo en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El producto bruto, (3'-formil-4'-nitrobifenil-4-il)carbamato de etilo, se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 2 (3'-formil-4'-nitrobifenil-4-il)carbamato de etilo (690 mg, 2.2 mmol) y 3-ciano-2-(trifenilfosforanilideno)propanoato de etilo (1.02 g, 2.63 mmol) se suspendieron en tolueno (7 ml_) y se calentaron a 100 °C. Luego de 45 minutos el material de partida se consumió. El tolueno se eliminó y el residuo se mantuvo a alto vacio. Luego de un periodo breve no se habían formado sólidos y la muestra se preparó para la purificación en columna disolviendo en DCM mínimo. Antes de cargar la columna se observaron sólidos en el matraz. La sonicación de la solución de DCM proporcionó una suspensión espesa. La suspensión se diluyó con éter, se sónico adicionalmente, luego se recolectaron los sólidos mediante filtración. Esto proporcionó 770 mg del producto deseado, (2E)-2-(cianometil)-3-{4'-[(etoxicarbonil)amino]-4-nitrobifenil-3-il}acrilato de etilo (80% de rendimiento; 96% de pureza), que se usó directamente en el próximo paso.
Paso 3 (2E)-2-(c¡anometil)-3-{4'-[(etoxicarbonil)am¡no)-4-nitrob¡fenil-3-il}acrilato de etilo (770 mg, 1.8 mmol) se suspendió en etanol (20 mL) y AcOH (2 mL). Esto se trató con hierro (0.33 g, 5.9 mmol) y se calentó a 80 °C. Luego de 2 horas se consumió el material de partida y el producto deseado fue el producto principal. Estaban presentes algo del material ciclado y una pequeña cantidad de óxido de trifenilfosfina. El producto se aisló mediante extracción con DCM después de agitar la mezcla de reacción con una solución acuosa de disodio EDTA. El rendimiento bruto del producto deseado, (2E)-3-{4-amino-4'-[(etoxicarbonil)amino]bifenil-3-il]-2-(cianometil)acrilato de etilo, fue 690 mg (96%). Este material se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Paso 4 Se disolvió (2E)-3-{4-amino-4'-[(etoxicarbonil)amino]bifenil-3-il}- 2-(cianometil)acrilato de etilo (0.690 g, 1.75 mmol) en AcOH (12 ml_) y se calentó a 80 °C durante 2 horas, luego de lo cual se consumió el material de partida. El AcOH se eliminó al vacío y los sólidos se trituraron con MTBE y se filtraron para recuperar el producto deseado como la sal de acetato. La sal se disolvió en DCM y luego se agitó con NaHCO3 acuoso durante 5 minutos. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó 2 veces más con NaHCO3 acuoso. Luego de secar sobre Na2S04 anhidro, la capa orgánica se concentró a un volumen bajo, se recolectó la suspensión resultante y la torta de producto se lavó con éter. El rendimiento final del producto deseado fue de 490 mg (71 %). MS (ESI+) concuerda con C22H23N3O4 (M+H)+: m/z 394.2.
Sintesis del Compuesto 3261 2-amino-7-{2-cloro-4-[(etoxicarbonil)amino1fenil)-3H-1 : benzazepina-4-carboxilato de etilo 2-amino-7-bromo-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (282 mg, 0.91 1 mmol), [3-cloro-4(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de etilo (445 mg, 1.37 mmol) y carbonato de cesio (445 mg, 1.37 mmol) se suspendieron en etanol (0.47 mL), tolueno (6 ml_) y agua (2 mL), y se desgasificaron pasando N2 a través de la mezcla durante 20 min. Luego se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (21.0 mg, 0.0182 mmol) y la desgasificación continuó durante 5 min. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. Quedó algo de material de partida, por lo que se continuó el calentamiento durante 4 horas más. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc. Algo de material de partida se cristalizó y se retiró por filtración. El filtrado se sometió a cromatografía en sílice con 1000:50:2.5 DCM:MeOH:amoníaco. Una fracción temprana demostró ser material de partida. El producto eluyó en una fracción más tardía y más polar. Esta se cristalizó a partir de MeOH y se secó al vacio a 50 °C para eliminar el solvente residual. El rendimiento final de producto deseado fue de 57 mg (15%). MS (ESI+) concuerda con C22H22CIN3O4 (M+H)+: m/z 428.2, y MS (ESI-) concuerda con C22H22CIN3O4 (M-H)": m/z 426.2.
Síntesis del Compuesto 3300 2-amino-7-[4-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)fenill-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo Se combinaron 3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona (0.631 g, 2.18 mmol), 2-amino-7-bromo-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (0.450 g, 1.46 mmol), tolueno (10.0 mL), agua (2.5 mL), etanol (0.70 mL) y carbonato de cesio (1.42 g, 4.37 mmol) y se desgasificaron burbujeando N2 a través de la mezcla. Luego se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.0841 g, 0.0728 mmol) y la desgasificación continuó. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. Al día siguiente, la LC no mostró ninguna reacción. Se agregó dioxano (4 mL) para mejorar la solubilidad junto con 80 mg adicionales de Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Luego de volver a calentar a 80 °C durante la noche, la mezcla se había vuelto negra. La HPLC mostró la disminución del boronato de oxazolidinona. La LCMS mostró producto, que tuvo un tiempo de retención similar a SM. La mezcla se enfrió y se vertió en agua y se extrajo con EtOAc y luego con DCM. Las emulsiones hicieron difícil la extracción. Se hizo un intento por someter el producto a cromatografía, pero el producto parecía ser tan insoluble que quedaba en la parte superior de la columna. La columna se enjuagó con 500:50:2 DCM: eOH:amoníaco. El producto recuperado se suspendió en MeOH en un intento por purificarlo mediante trituración. La HPLC mostró que esto falló. La trituración con DCM también falló. Un intento por cristalizar el producto a partir de DCM también falló (el material no se disolvía). La suspensión de DCM se trató con una pequeña cantidad de AcOH para producir la sal. Esto dio como resultado una solución y luego la sal se precipitó. Esta se enfrió y el sólido se recolectó mediante filtración. La pureza del sólido fue casi del 97%. El sólido se disolvió en DCM y se trató con NaHC03 saturado al 50% durante 1 hora. Las fases se separaron, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concentración del filtrado proporcionó un sólido amarillo que se trituró en MeOH. La HPLC mostró que la pureza del producto había mejorado a >97%. Luego de secar al vacío a 70 °C, el rendimiento final de producto deseado fue de 135 mg (24%). El producto era altamente insoluble. MS (ESI+) concuerda con C22H2-| N3O4 (M+H)+: m/z 392.1.
Síntesis del Compuesto 3387 2-amino-7-[2-cloro-4-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)fenill-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo 2-amino-7-bromo-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (440 mg, 1.4 mmol), 3-[3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona (691 mg, 2.13 mmol) y carbonato de cesio (696 mg, 2.13 mmol) se suspendieron en etanol (0.73 mL), tolueno (9 mL) y agua (3 mL) y se desgasificaron pasando N2 a través de la mezcla durante 20 min. Luego se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (32.9 mg, 0.0285 mmol) y se continuó la desgasificación durante 5 min. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. Quedó algo de SM. Se continuó el calentamiento durante 4 horas más y luego se enfrió la mezcla de reacción, se vertió en agua y el producto se extrajo con EtOAc caliente. La solución de EtOAc se concentró para proporcionar un sólido. Este se trituró con MeOH y se filtró para proporcionar un sólido blancuzco, 95% puro. Los sólidos se trituraron nuevamente con MeOH caliente, se enfriaron y se filtraron para proporcionar 410 mg (68%) del producto deseado, con excelente pureza mediante NMR. MS (ESI+) concuerda con C22H20CIN3O4 (M+H)+: m/z 426.1. 2-amino-7-{4-[(dimetilcarbamoil)aminolfenil|-3H-1 -benzazepina-4-carboxilato de etilo 2-amino-7-bromo-3H-1-benzazepina-4-carboxilato de etilo (279 mg, 0.901 mmol), 1 ,1-dimetil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 >3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea (320 mg, 1.1 mmol), fosfato de potasio (1.91 g, 9.01 mmol) y [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (1 :1) (81.0 mg, 0.0991 mmol) se combinaron y el matraz se rellenó tres veces con nitrógeno. A esto se agregó 1 ,4-dioxano (6.1 ml_) y agua (3.3 mL). La mezcla se desgasificó hasta que se disolvió el fosfato de potasio, proporcionando una mezcla bifásica oscura. Luego la mezcla se colocó en un baño de aceite precalentado a 100 °C. Pasados 30 minutos, la reacción se completó y pareció estar bastante limpia, salvo por el color oscuro. El producto bruto se aisló extrayendo con exceso de DCM y lavando con agua. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo primero con 10% de metanol en DCM, luego con 5% de metanol (que contenia 10% de NH30.7 M) en DCM. El producto se aisló. Una muestra de este material se purificó en 5 inyecciones en un instrumento Prepstar LC para recuperar 55 mg (16%) del producto deseado. MS (ESI+) concuerda con C22H24 4O3 (M+H)+: m/z 393.1.
Síntesis del Compuesto 3336 (4-(2-amino-4-[(2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-3H-1-benzazepin-7-il)-3-clorofenil)carbamato de etilo Paso 1 Ácido 2-[Bis(terc-butoxicarbonil)arnino]-7-bromo-3H-1-benzazepina-4-carboxílico (1 .21 g, 2.51 mmol) y cloruro de N-(2-amino-2-oxoetil)propan-1-aminio (403 mg, 2.64 mmol) en DCM (20 mL) se trataron con ?,?-diisopropiletilamina (1.09 mL, 6.28 mmol) seguida de HOBt (357 mg, 2.64 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, momento en el cual el HOBt se había disuelto. A esto se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (723 mg, 3.77 mmol) y se continuó la agitación a TA. Luego de 6 horas se había formado el producto deseado. La reacción se procesó mediante dilución con NaHCO3 saturado acuoso. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar producto bruto, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 10-25% de acetona en DCM, para proporcionar 790 mg (54%) de {4-[(2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil]-7-bromo-3H-1-benzazepin-2-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo.
Paso 2 {4-[(2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil]-7-bromo-3H-1-benzazepin-2-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (320 mg, 0.55 mmol), [3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de etilo (205 mg, 0.630 mmol) y carbonato de cesio (270 mg, 0.83 mmol) se combinaron y suspendieron en tolueno (6 ml_), etanol (0.6 mL) y agua (2 ml_). La mezcla se desgasificó con N2 y luego se trató con tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (32 mg, 0.028 mmol). La mezcla se desgasificó nuevamente y luego se calentó en un baño de aceite mantenido a 80 °C. Luego de alrededor de 3 horas se formó algo de producto deseado pero quedaba material de partida. La reacción se trató con [3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de etilo (55 mg; total de 1.4 equiv.) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (68 mg; total de 0.16 equiv.) adicionales y luego de desgasificar la mezcla se calentó en un baño de aceite mantenido a 80 °C durante la noche. Los materiales de partida se consumieron y se había formado un producto principal. El producto bruto se aisló extrayendo con EtOAc y lavando con agua. El producto se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 30% de acetona en DCM para aislar 200 mg (60%) de (4-{4-[(2-amino-2-oxoetil) (propil)carbamoil]-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3H-1-benzazepin-7-il}-3-clorofenil)carbamato de etilo. El material se usó tal como estaba en el paso siguiente.
Paso 3 Se disolvió (4-{4-[(2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3H-1-benzazepin-7-il}-3-clorofenil)carbamato de etilo (200 mg, 0.3 mmol) en DCM (2 mL) y se trató con TFA (0.6 ml_, 8 mmol). La mezcla se agitó a TA y luego de 2-3 horas el o los grupos BOC se habían eliminado. Se retiraron los volátiles y el aceite resultante se trituró dos veces con éter para proporcionar un sólido. Luego se trató el sólido con NaHC03 acuoso en una mezcla de MeOH/DCM para proporcionar 55 mg (30%) de la base libre de producto final deseado. MS (ESI+) concuerda con C25H28CIN5O4 (M+H)+: m/z 498.1 , y MS (ESI-) concuerda con Czs^eCINgO,, (M-H)": m/z 496.1.
Síntesis del Compuesto 3342 2-Amino-N-(2-amino-2-oxoetil)-7-[2-cloro-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil1-N-propil-3H-1-benzazep¡na-4-carboxam¡da Paso 1 {4-[(2-am¡no-2-oxoetil)(prop¡l)carbamoil]-7-bromo-3H-1-benzazepin-2-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (444 mg, 0.766 mmol), 1-[3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l) benzo¡l]pirrol¡dina (312 mg, 0.930 mmol) y carbonato de cesio (393 mg, 1.21 mmol) se combinaron y suspendieron en tolueno (8 mL), etanol (0.9 ml_) y agua (3 ml_). La mezcla se desgasificó con N2 y luego se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (92 mg, 0.080 mmol). Luego de la desgasificación adicional, la mezcla se calentó en un baño de aceite mantenido a 80 °C durante la noche. La reacción proporcionó un nuevo producto con la masa deseada. El producto bruto se aisló usando EtOAc y aHC03 acuoso, luego se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 40-60% de acetona en DCM para recuperar 350 mg (64%) de {4-[(2-amino-2-oxoetil) (propil)carbamoil]-7-[2-cloro-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]-3H-1-benzazepin-2-il} imidodicarbonato de di-terc-butilo.
Paso 2 Se disolvió [4-[(2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil]-7-[2-cloro-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]-3H-1-benzazepin-2-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (350 mg, 0.49 mmol) en DCM (10 mL) y se trató con TFA (3 mL). La reacción se completó después de aproximadamente 5 horas. Se eliminaron los volátiles y el compuesto se absorbió en una mezcla de acetona/DCM (alrededor de 10% de acetona). La solución se agitó con tres partes consecutivas de NaHC03 acuoso y luego la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. El filtrado y la concentración dieron un rendimiento final de 240 mg (96%) del producto deseado. MS (ESI+) concuerda con C27H30CIN5O3 (M+H)+: m/z 508.2, y MS (ESI-) concuerda con C27H30CIN5O3 ( -H)": m/z 506.2.
Síntesis del Compuesto 3343 2-Amino-N-(2-amino-2-oxoetil)-7-[2-metil-4-(pirrolidin-1- ¡lcarbonil)fenil1-N-propil-3H-1 -benzazepina-4-carboxamida Paso 1 (4-[(2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil]-7-bromo-3H-1- benzazepin-2-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (379 mg, 0.654 mmol), 1 -[3- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) benzoiljpirrolidina (250 mg, 0.793 mmol)y carbonato de cesio (335 mg, 1.03 mmol) se combinaron y suspendieron en tolueno (10 mL), etanol (1 mL) y agua (3 mL). La mezcla se desgasificó con N2 y luego se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (78 mg, 0.068 mmol). Luego de la desgasificación adicional, la mezcla se calentó en un baño de aceite mantenido a 80 °C durante la noche. La reacción proporcionó un nuevo producto con la masa deseada. El producto bruto se aisló usando EtOAc y NaHC03 acuoso, luego se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 40-60% de acetona en DCM para recuperar 320 mg (71%) de {4-[(2-amino-2-oxoetil) (propil)carbamoil]-7-[2-metil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)íenil]-3H-1-benzazepin-2-il} imidodicarbonato de di-terc-butilo.
Paso 2 Se disolvió {4-[(2-amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil]-7-[2-metil-4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)fenil]-3H-1-benzazepin-2-il]imidodicarbonato de di-terc-butilo (320 mg, 0.46 mmol) en DCM (10 ml_) y se trató con TFA (3 ml_). Luego de 2 horas la reacción se completó. Se eliminaron los volátiles y el producto (como la sal de TFA) se redisolvió en alrededor de 100 mL de 10% de acetona/DCM y se trató con tres partes consecutivas de NaHC03 acuoso. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar un rendimiento final de 220 mg (97%) del producto deseado. MS (ESI+) concuerda con C28H33 5O3 (M+H)+: m/z 488.2, y MS (ESI-) concuerda con C28H33N503 (M-H)": m/2 486.3.
EJEMPLO 2 Ensayos de HEK/TLR La actividad de los compuestos de la presente invención puede determinarse mediante los siguientes ensayos.
El ensayo de transfectante hTLR de HEK-293 emplea células HEK293 transfectadas de manera estable con varios hTLR y co-transfectadas transitoriamente con un plásmido que contiene un gen reportero de fosfato alcalino embrionario secretado (SEAP) accionado por NF-??. La estimulación de los TLR activa sus vías de señalización corriente abajo e induce la translocación nuclear del factor de transcripción NF-??. La actividad del gen reportero se mide usando un ensayo espectrofotométrico.
Para medir la actividad antagonista, se preparan células de riñon embrionario humano (HEK) (por ejemplo, células 293XL-hTLR8 disponibles de InvivoGen, San Diego, CA) de acuerdo con las instrucciones del proveedor e incubadas con varias concentraciones de compuesto de prueba durante la noche. La cantidad de luciferasa inducida se mide mediante la lectura de la absorbancia a 650 nm. Los compuestos de la invención tienen una MC50 de 25 µ? o menos, donde MC50 se define como la concentración a la cual se observa el 50% de inducción máxima.
Para los ensayos de antagonista de TLR8 se transfectaron de manera transitoria las células con el gen reportero en el Dia 1 según las instrucciones del proveedor. Los compuestos antagonistas se agregaron a los cultivos en el Dia 2 seguido de la adición de un antagonista de TLR8 aproximadamente 2 horas después. Los cultivos se incubaron durante la noche y se midió la actividad de SEAP en el Dia 3.
En un ensayo típico, 50,000 células de hTLR8 HEK239 se cultivan en pocilios de cultivo y se transfectan transitoriamente con el gen reportero de SEAP. Se agregan antagonistas a los cultivos en medio de cultivo y >1 % de DMSO en un rango de concentración de 0.1 nanomolar a 10 micromolar. Se agregan agonistas de TLR8 a los cultivos 2 horas después a una concentración fija (por ejemplo, 1 micromolar o 10 micromolar de Compuesto A) y los cultivos entonces se incuban durante 16-24 horas a 37 °C en una incubadora de CO humidificada. Los antagonistas también se evalúan para verificar la actividad en la ausencia de agonista.
El Compuesto A agonista de TLR8 (también descrito en la presente como VTX-378) tiene la estructura: . Véase WO 2007/024612. 3M002 (descrito en la presente) tiene la estructura La actividad antagonista de TLR8 se midió en un formato de ensayo de hTLR8, midiendo valores de IC50. Los compuestos se incubaron con células reporteras de hTLR8 durante dos horas, luego se agregó Compuesto A 1 µ? para inducir TLR8 durante la noche. Luego se calcularon las IC50- Los resultados de IC50 se muestran a continuación en la Tabla 2, donde + indica una IC50 (nM) mayor que o igual a 10,000, ++ indica un valor de 1 ,000-10,000, +++ indica un valor menor que 1 ,000.
TABLA 2 EJEMPLO 3 Ensayos de PBMC humanas La actividad antagonista de los compuestos de la presente invención se demostró adicionalmente usando células mononucleares de sangre periférica humanas (PBMC). Las PBMC contienen una mezcla de células que incluye monocitos y células dendriticas mieloides (mDC) que expresan TLR8. Cuando se estimulan las PBMC con agonistas de TLR8 de molécula pequeña, estas producen grandes niveles de IL-8. Se evaluó la capacidad de los antagonistas de TLR8 de inhibir la producción de TLR8 en PBMC humanas. Se observó una inhibición dependiente de la dosis cuando se estimularon las células con CL075, una tiazoquinolina agonista de TLR8 estructuralmente diferente. La Figura 1 muestra la inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-8 en PBMC humanas estimuladas con CL075. Los datos que muestra la Figura 1 son representativos del experimento de un donante evaluado en pocilios de cultivo duplicados. Se agregaron concentraciones en aumento (de 3 a 1000 nM) de los Compuestos 3348, 2987, 3261 , 3387 y 3448 (etiquetados como VTX-3348, VTX-2987, VTX-3261 , VTX-3387, VTX-3448 en la Figura 1 ) a las PBMC humanas (50,000 células/pocilio en RPMI) y se incubaron durante 2 horas en una incubadora de C02 humidificada a 37 °C. CL075 (Invivogen) se agregó a una concentración final de 100 ng/ML (400 nM) y las células se incubaron durante la noche. Al final de la incubación, las células se centrifugaron y los sobrenadantes de cultivo celular se analizaron para detectar IL-8 mediante ELISA (kit eBiosciene) según las instrucciones del fabricante. La absorbancia (OD 450 n = representativa de los niveles de IL-8 se muestra en el eje y de la Figura 1 . En la ausencia de cualquier agonista o antagonista de TLR8 (NS) la OD fue de 0.417 y la adición de CL075 aumentó la OD a 1.3777 (primeras dos barras a la izquierda de la Figura 1). Como se demuestra en la Figura 1 , en la presencia de concentraciones en aumento de antagonistas de TLR8, los niveles de IL-8 se redujeron en una manera dependiente de la dosis.
El experimento que se muestra en la Figura 1 se repitió en múltiples donantes y con moléculas de antagonista de TLR8 adicionales (véase las Figuras 2A a 2K). Las células se estimularon con CL075 (100 ng/mL) y la inhibición de la producción de IL-8 se midió como se describe en la Figura 1. El porcentaje de inhibición se muestra en el eje "y" y las concentraciones de antagonistas de TLR8 (3-1000 nM) se muestran en el eje "x" en las Figuras 2A a 2K.
Se considera que la descripción precedente es meramente ilustrativa de los principios de la invención. Además, dado que numerosas modificaciones y cambios serán evidentes para los expertos en la técnica, no se desea que la invención se limite a las construcciones y procesos exactos mostrados como se describe anteriormente. Por consiguiente, todas las modificaciones y equivalentes adecuados pueden considerarse dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones más adelante.
Las palabras "comprende", "comprendiendo", "incluye", "incluyendo" e "incluyen", cuando se utilizan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones más adelante, pretenden especificar la presencia de características, enteros, componentes o etapas establecidos, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, enteros, componentes, etapas o grupos de estos.
Incorporación mediante referencia La divulgación completa de cada documento de patente y artículo científico mencionado en la presente se incorpora mediante referencia para todo propósito.
Equivalentes La invención puede realizarse en otras formas especificas sin apartarse del espíritu o características esenciales de esta. Las siguientes modalidades se consideran por ende ilustrativas en todo sentido y no limitantes de la invención descrita en la presente. El alcance de la invención es indicado por ende mediante las reivindicaciones adjuntas y no mediante la descripción que antecede, y todos los cambios dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones pretenden estar incluidas en esta.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde es un enlace doble o un enlace simple; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C C6 sustituido o no sustituido, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbocicio saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o R , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R7 se selecciona del grupo que consiste en: n es O, 1 , 2 ó 3; cada R8 se selecciona independientemente de alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C C6 sustituido o no sustituido, halógeno, trihalometilo, alcoxicarbonilo C C6 sustituido o no sustituido, nitro, carbonilamino sustituido o no sustituido, sulfonamida sustituida o no sustituida, heterocicio sustituido o no sustituido que comprende 1 o 2 anillos de 5 ó 6 miembros y 1-4 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, y Rg es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C-i-C6 sustituido o no sustituido, o -NRhRj; cada uno de Rf y Rg es, independientemente, H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido o Rf y Rg, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicio que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O y S; cada uno de Rh y j es, independientemente, H, alquilo d-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-Ci0 sustituido o no sustituido o Rh y Rj, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicio que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1 -3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; Rn es H, alquilcarbonilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo C C6 sustituido o no sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros; R4 es H, halógeno, alquilo C ^Ce no sustituido, o -C(0)NRcRd, o -C(O)ORi0; Rc y d se seleccionan independientemente de H y alquilo C-1-C6 sustituido o no sustituido, donde el alquilo Ci-C6 se sustituye opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo; R-i0 se selecciona de H y alquilo C^Ce, donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más -OH; Ra y b se seleccionan independientemente de H, alquilo C C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, amino sustituido con alcoxicarbonilo CrC6, y Re, donde el alquilo CrC6 se sustituye opcionalmente con uno o más -OR10 o Re, o Re y uno de Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclico de 5-7 miembros; Re se selecciona de -NH2, -NH(alquiloCrC6), y -N(alquilo C C6)2; y R1 está ausente cuando es un enlace doble, o cuando es un enlace simple, Rn es H, o R1 y uno de Ra o Rb se conectan para formar un heterociclo saturado, parcialmente no saturado, o no saturado con 5-7 miembros en el anillo y el otro de Ra o Rb puede ser hidrógeno o estar ausente según sea necesario para adaptar la insaturación del anillo; con la condición de que: , entonces R4 no sea -COOR10 donde R 0 es alquilo C C6, o -CONRcRd donde tanto Rc como Rd son alquilo Ci-C6 (inferior) no sustituido, y Ra y Rb no se seleccionan ambos de H, alquilo C C6 no sustituido y Re. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizdo además porque el compuesto es de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R7 se selecciona grupo que consiste en: n es 0, 1 , 2 ó 3; cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C^-C^ sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, halógeno, trihalometilo, alcoxicarbonilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, carbonilamino sustituido o no sustituido, sulfonamida sustituida o no sustituida, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende 1 o 2 anillos de 5 ó 6 miembros y 1 -4 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, y ; R9 es alquilo C-i-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi CrC6 sustituido o no sustituido o -NRhRi, cada uno de Rf y Rg es, independientemente, H, alquilo CrC6 sustituido o no sustituido o Rf y Rg, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; cada uno de Rh y R¡ es, independientemente, H, alquilo C C6 sustituido o no sustituido o Rh y R¡, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; Rn es H, alquilcarbonilo C C6 sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo CrC6 sustituido o no sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros; R4 se selecciona de H, -C(0)NRcRd, -C(O)OR10, halógeno y alquilo C C6 no sustituido; Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido, donde el alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo; Río es alquilo C-i-C6 opcionalmente sustituido con uno o más -OH; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi CrC6 sustituido o no sustituido, amino sustituido con alcoxicarbonilo C C6, y Re, donde el alquilo C-I-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más -OH, -OR10 o Re, o R3 y uno de Ra o Rb junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclico de 5-7 miembros; Re se selecciona de -NH2, -NH(alquiloCi-C6) y -N(alquilo C C6)2; con la condición de que: cuando R4 sea -C(0)ORio y R7 sea _ entonces ni Ra ni Rb sea H o alquilo CrC6 sustituido o no sustituido. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque donde R4 es H, halógeno, alquilo C C6 no sustituido, o -C(O)OR10 4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R4 es -C(O)OR10, donde Río es alquilo. 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Río es etilo. 6. - El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, donde R4 es -C(0)NRcRd, donde tanto Rc como Rd son alquilo. 7. -El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque tanto Rc como Rd son propilo. 8. -El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque al menos uno de Rc o Rd es alquilo sustituido con un -OH. 9. -El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque uno de Rc y d es y el otro es propilo. 10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R4 es Br. 1. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R4 es metilo o etilo. 12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque R7 es y n es 1 , 2 ó 3. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R7 no es 3-metilfenilo ni 3,4-diclorofenilo. 14 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R7 no es donde n es 1 y Re es carbonilamino sustituido con ciclopropilo. 15.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque R7 i es O 16 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, caracterizado además porque al menos uno de Ra y Rb no es hidrógeno. 17.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado además porque uno de Ra y R es alquilo y el otro es hidrógeno. 18.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado además porque uno o más de Ra y Rb es alquilo sustituido con Re. 19.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado además porque tanto Ra como Rb son alquilo. 20 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado además porque uno de Ra y Rb es Re y el otro de Ra y Rb es hidrógeno. 21. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado además porque al menos uno de R2 y R3 no es hidrógeno. 22. -El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado además porque R2 y R3 se conectan para formar un carbociclo saturado. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, el caracterizado además porque carbociclo saturado es ciclopropilo. 24 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula III: o una sal de este, donde R2' y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o R2> y Ry, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o Ry y uno de Ra> o Rb', junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclico de 5-7 miembros; R4' es alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más -OH; y Ra> y Rb' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más -OH, o Ry y uno de Ra> o R > junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclico de 5-7 miembros; con la condición de que el compuesto no sea o una sal de este. compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque cada uno de R2' y R3' es H. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24 , caracterizado además porque R2> o R3> es alquilo C C6 sustituido o no sustituido. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R2 o R3 es metilo. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque tanto R2' como R3' son cada uno metilo. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R2' y Ry, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R2' y R3', junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo. 31. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -30 o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable. 32. - Un compuesto seleccionado de entre los de la Tabla 1 o Tabla 1A. 33. - Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -32 para su uso en el tratamiento de una afección mediada por TLR7 y/o TLR8. 34. - Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -32 para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria. 35. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para preparar un medicamento para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8. 36.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad autoinmunitaria.
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