ES2620606T3 - Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo Toll - Google Patents

Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo Toll Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en el que es un enlace doble o un enlace sencillo; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R7 se selecciona del grupo que consiste en: **Fórmula** n es 0, 1, 2 ó 3; cada R8 se selecciona, independientemente, de alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halógeno, trihalometilo, alcoxicarbonilo C1-C6 no sustituido o sustituido, nitro, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida o sustituida, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende 1 ó 2 anillos de 5 ó 6 miembros y 1-4 **Fórmula** heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, carbonilamino, y sulfonamida está sustituido opcionalmente, independientemente, con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo(C1-C6), monoalquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6); R9 es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, o -NRhRj, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 está sustituido opcionalmente, independientemente, con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, o alquilo C1-C6 que está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o Rf y Rg, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que comprende 1 ó 2 anillos de 5 ó 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; Rh y Rj son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o arilo C6-C10 que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados 10 independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxilo, o Rh y Rj, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que comprende 1 ó 2 anillos de 5 ó 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; R11 es H, alquil C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; R4 es H, halógeno, alquilo C1-C6 no sustituido, o-C(O)NRcRd, o -C(O)OR10; Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 está sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo; R10 se selecciona de H y alquilo C1-C6, en el que el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más -OH; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-C6 carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-C6 está sustituido opcionalmente con uno o más - OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, y alcoxi C1-C6, está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-C6), y -N(alquilo C1-C6)2; y R1 está ausente cuando es un enlace doble, o cuando es un enlace sencillo, R1 es H, o R1 y uno de Ra o Rb están conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o insaturado que tiene 5- 7 miembros en el anillo y el otro de Ra o Rb puede ser hidrógeno o estar ausente según sea necesario para acomodar la insaturación del anillo; con la condición de que:**Fórmula** cuando R7 es entonces R4 no es -COOR10 en el que R10 es alquilo C1-C6, o -CONRcRd en el que ambos Re y Rd son alquilo C1-C6 no sustituido, y Ra y Rb no se seleccionan ambos de H, alquilo C1-C6 no sustituido y Re, en el que "arilo" es un radical carbocíclico aromático monovalente que tiene un único anillo, múltiples anillos, o múltiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático, que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxi y "heteroarilo" es un radical aromático monovalente con anillos de 5, 6, ó 7 miembros e incluye sistema de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre.

Description

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DESCRIPCION
Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo Toll Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a composiciones para modular la funcion inmune y a su uso. Mas especfficamente, esta invencion se refiere a composiciones adecuadas para modular la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8 y a composiciones farmaceuticas de estas.
Antecedentes de la invencion
La estimulacion del sistema inmune, que incluye estimulacion bien de una o ambas de inmunidad innata e inmunidad adaptativa, es un fenomeno complejo que puede resultar en resultados fisiologicos bien protectores o adversos para el huesped. En anos recientes, ha habido un interes creciente en los mecanismos subyacentes a la inmunidad innata, que se cree que inician y apoyan la inmunidad adaptativa. Este interes se ha alimentado en parte por el descubrimiento reciente de una familia de protefnas receptoras de reconocimiento de patron altamente conservado conocidas como receptores semejantes a Toll (TLR) que se cree que estan implicadas en la inmunidad innata como receptores para patrones moleculares asociados a patogeno (PAMP). Las composiciones y metodos utiles para modular la inmunidad innata tienen por lo tanto un gran interes, ya que pueden afectar a las estrategias terapeuticas para afecciones que implican autoinmunidad, inflamacion, alergia, asma, rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto frente a huesped (GvHD), infeccion, cancer, e inmunodeficiencia.
Los receptores semejantes a Toll (TLR) son protefnas transmembrana de tipo I que permiten a los organismos (incluyendo mamfferos) detectar microbios e iniciar una respuesta inmune innata (Beutler, B., Nature 2004, 430:257263). Contienen dominios citoplasmicos homologos y dominios extracelulares ricos en leucina y tfpicamente forman homodfmeros que detectan senales extracelulares (o internalizadas) y posteriormente inician una cascada de transduccion de la senal a traves de moleculas adaptadoras tales como MyD88 (factor de diferenciacion mieloide 88). Existe una homologfa tan alta en los dominios citoplasmicos de los TLR que. inicialmente, se sugirio que existen rutas de senalizacion similares para todos los TLR (Re, F., Strominger, J. L., Immunobiology 2004, 209:191-198). De hecho, todos los TLR pueden activar NF-kB y quinasas MAP; sin embargo, los perfiles de liberacion de citoquinas/quimioquinas derivados de la activacion de TLR parecen unicos para cada TLR. Adicionalmente, la ruta de senalizacion que los TLR estimulan es muy similar a la ruta que induce el receptor de citoquina IL-1R. Esto puede deberse a la homologfa que comparten estos receptores, es decir, dominios TIR (homologfa Toll/IL-1 R). Una vez esta activado el dominio TIR en los TLR y se recluta MyD88, resulta la activacion de la familia IRAK de serina/treonina quinasas que eventualmente estimula la degradacion de Ik-B y activacion de NF-kB (Means T. K., et al. Life Sci. 2000, 68:241-258). Aunque parece que esta cascada esta disenada para permitir que los estfmulos extracelulares estimulen eventos intracelulares, hay evidencia de que algunos TLR migran a endosomas en los que la senalizacion tambien puede iniciarse. Este proceso puede permitir el contacto fntimo con microbios fagocitados y se ajusta al papel de que estos receptores juegan un papel en la respuesta inmune innata (Underhill, D. M., et al., Nature 1999, 401:811-815). Este proceso tambien podrfa permitir que los acidos nucleicos del huesped, liberados por los tejidos danados (por ejemplo, en enfermedad inflamatoria) o apoptosis desencadenen una respuesta a traves de la presentacion endosomal. Entre los mamfferos, hay 11 TLR que coordinan esta respuesta rapida. Una hipotesis planteada hace anos (Janeway, C. A., Jr., Cold Spring Harb. Syrup. Quant. Biol. 1989, 54:1-13) de que la respuesta inmune innata inicia la respuesta inmune adaptativa a traves del patron de activacion del TLR causada por microbios se ha sustanciado ahora. Asf, los patrones moleculares asociados a patogenos (PAMP) presentados por un grupo diverso de organismos infecciosos resulta en una respuesta inmune innata que implica determinadas citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento seguido de una respuesta inmune adaptativa precisa personalizada para el patogeno infeccioso a traves de la presentacion de antfgeno que resulta en la produccion de anticuerpos y generacion de celulas T citotoxicas.
El lipopolisacarido (LPS) de bacterias Gram-negativas se ha apreciado desde hace tiempo como un adyuvante e inmunoestimulante y como una herramienta farmacologica para inducir una reaccion inflamatoria en mamfferos similar a choque septico. Usando una estrategia genetica, TLR4 se identifico como el receptor para LPS. El descubrimiento de que LPS es un agonista de TLR4 ilustra la utilidad de la modulacion de TLR para una terapia de vacuna y enfermedad humana (Aderem, A.; Ulevitch, R. J., Nature 2000, 406:782-787). Ahora se aprecia que varios agonistas de TLR pueden activar las celulas B, neutrofilos, mastocitos, eosinofilos, celulas endoteliales y varios tipos de epitelios ademas de regular la proliferacion y apoptosis de determinados tipos celulares.
Hasta la fecha, TLR7 y TLR8, que son de alguna manera similares, se han caracterizado como receptores para ARN monocatenario encontrado en compartimentos endosomales y asf se piensa que son importantes para la respuesta inmune frente a un pulso viral. Imiquimod, un farmaco antiviral/anti-cancer topico aprobado, se ha descrito recientemente como un agonista de TLR7 que ha demostrado eficacia clfnica en determinados trastornos de la piel (Miller R. L., et al., Int. J. Immunopharm. 1999, 21:1-14). Este farmaco de molecula pequena se ha descrito como un mimetico estructural de ARNss. TLR8 se describio en primer lugar en 2000 (Du, X., et al., European Cytokine Network 2000 (sept.), 11 (3):362-371) y se adscribio rapidamente como que estaba implicado con la respuesta inmune innata a infeccion viral (Miettinen, M., et al., Genes and Immunity 2001 (cct.), 2(6):349-355).
Recientemente, se reporto que determinados compuestos imidazoquinolina que tienen actividad antiviral son ligandos de TLR7 y TLR8 (Hemmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200; Jurk M., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:499). Las imidazoquinolinas son potentes activadores sinteticos de las celulas inmunes con propiedades antivirales y antitumorales. Usando macrofagos de ratones de tipo salvaje y deficientes en MyD88, Hemmi et al. reportaron 5 recientemente que dos imidazoquinolinas, imiquimod y resiquimod (R848), inducen el factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina-12 (IL-12) y activan NF-icB solo en celulas de tipo salvaje, lo que es consistente con la activacion a traves de un TLR (Hemmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200). Los macrofagos de ratones deficientes en TLR7 pero no otros TLR no produjeron citoquinas detectables en respuesta a estas imidazoquinolinas. Ademas, las imidazoquinolinas indujeron una proliferacion dependiente de la dosis de celulas B esplenicas y la 10 activacion de cascadas de senalizacion intracelular en celulas de ratones de tipo salvaje pero no TLR7-/-. El analisis por luciferasa establecio que la expresion de TLR7 humano, pero no TLR2 o TLR4, en celulas de rinon embrionario humano resulta en la activacion de NF-KB en respuesta a resiquimod. Los descubrimientos de Hemmi et al. sugieren asf que estos compuestos imidazoquinolina son ligandos no naturales de TLR7 que pueden inducir la senalizacion a traves de TLR7. Recientemente, se reporto que R848 tambien es un ligando para TLR8 humano (Jurk M., et al. 15 (2002) Nat. Immunol. 3:499).
Los derivados de benzoazepina como moduladores de TLR se describen en US2008234251 y US2010216989. Los derivados de benzoazepina como mielosupresores se describen en EP0825186. A la vista del gran potencial terapeutico para los compuestos que modulan los receptores semejantes a toll, y a pesar del trabajo que ya se ha hecho, existe una necesidad sustancial en curso para expandir sus beneficios de uso y terapeuticos.
20 Resumen de la invencion
Las composiciones descritas en la presente memoria son utiles para modular respuestas inmunes in vitro e in vivo. Dichas composiciones encontraran uso en varias aplicaciones clfnicas, tal como en metodos para tratar o prevenir afecciones que implican actividad inmune no deseada, incluyendo trastornos inflamatorios y autoinmunes.
Especfficamente, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula I:
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o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
en el que---------- es un enlace doble o un enlace sencillo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, 30 trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o R2 y R3, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
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n es 0, 1, 2 o 3;
cada Re se selecciona, independientemente, de alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halogeno, trihalometilo, alcoxicarbonilo C1-C6 no sustituido o sustituido, nitro, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida 0 sustituida, heterociclo no sustituido 0 sustituido que comprende 1 6 2 anillos de 5 6 6 miembros y 1-4
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heteroatomos seleccionados de N, O y S, y 9 . en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,
alcoxicarbonilo C1-C6, carbonilamino, y sulfonamida esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo(C1-C6),
monoalquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6);
R9 es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, o
-NRhRj, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o Rf y Rg, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rh y Rj son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o arilo C6-C10 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxilo, o Rh y Rj, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
R11 es H, alquil C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
R4 es H, halogeno, alquilo C1-C6 no sustituido, o-C(O)NRcRd, o -C(O)OR10;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo;
R10 se selecciona de H y alquilo C1-C6, en el que el alquilo esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OH;
Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-C6 carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, y alcoxi C1-C6, esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra y Rb junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-C6), y -N(alquilo C1-C6)2; y
Ri esta ausente cuando------------es un enlace doble, o cuando--------------es un enlace sencillo, Ri es H, o Ri y uno
de Ra o Rb estan conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o insaturado que tiene 57 miembros en el anillo y el otro de Ra o Rb puede ser hidrogeno o estar ausente segun sea necesario para acomodar la insaturacion del anillo;
5 con la condicion de que:
cuando R7 es el que ambos sustituido y Re
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entonces R4 no es -COOR10 y Rd son alquilo C1-C6 no sustituido, y Ra y Rb no
R
e
en el que R10 es alquilo C1-C6, o -CONRcRd en se seleccionan ambos de H, alquilo C1-C6 no
en el que "arilo" es un radical carbocfclico aromatico monovalente que tiene un unico anillo, multiples anillos, o 10 multiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromatico, que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxi y
"heteroarilo" es un radical aromatico monovalente con anillos de 5, 6, o 7 miembros e incluye sistema de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromatico) de 5-10 atomos que contienen al menos uno y hasta cuatro 15 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno, y azufre.
En realizaciones, el compuesto que tiene la formula I es un compuesto de formula (II)
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o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, o R2 y R3, junto 20 con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
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n es 0, 1, 2 o 3;
cada Re se selecciona, independientemente, de alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halogeno, trihalometilo, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida o sustituida, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende 1 o 2 anillos
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de 5 6 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y alquilo Ci-Ca, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 carbonilo, carbonilamino, y sulfonamida esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1- Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-Ca)amino, dialquil(C1-Ca)amino, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, aminoalquilo (C1-Ca), monoalquil (C1-Ca)aminoalquilo(C1-Ca) o dialquil(C1-Ca)aminoalquilo (C1-Ca);
Rg es alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca no sustituido o sustituido o -NRhRi, en el que cada uno de dicho alquilo C1-Ca y alcoxi C1-Ca esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-Ca que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o Rf y Rg, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o a miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rh y Ri son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-Ca que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o Rh y Ri, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o a miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
R11 es H, alquil C1-Ca carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho alquil C1-Ca carbonilo o alcoxi C1-Ca carbonilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1- Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
R4 se selecciona de H, -C(O)NRcRd, -C(O)OR10, halogeno, y alquilo C1-Ca no sustituido;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo;
R10 es alquilo C1-Ca sustituido opcionalmente con uno o mas -OH;
Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, alquenilo C2-Ca no sustituido o sustituido, alquinilo C2-Ca no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-Ca carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con uno o mas - OH, -OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, y alcoxi C1-Ca, esta sustituido opcionalmente
con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra o Rb junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-Ca), y -N(alquilo C1-Ca)2.
En una realizacion, R7 es
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y n es 1,2 o 3.
ciyO*
En una realizacion, R7 es ® ■ En otra realizacion, al menos uno de Ra y Rb no es hidrogeno en el
compuesto de formula I o II, o, por ejemplo, uno de Ra y Rb es alquilo y el otro de Ra y Rb es hidrogeno. Ademas, en otra realizacion, uno o mas de Ra y Rb es alquilo sustituido con Re. En una realizacion diferente, ambos Ra y Rb son alquilo o, uno de Ra y Rb es Re y el otro de Ra y Rb es hidrogeno.
En una determinada realizacion, al menos uno de R2 y R3 en el compuesto de formula I o II no es hidrogeno, o, por ejemplo, R2 y R3 estan conectados para formar un carbociclo saturado, en el que el carbociclo saturado es ciclopropilo.
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En una realizacion alternativa, R4 de formula I o II es -C(O)ORio, en el que R10 es alquilo o es etilo. En otra realizacion, R4 es -C(O)NRcRd, en el que ambos Rc y Rd son alquilo o ambos son propilo. Ademas, en determinadas realizaciones, al menos uno de Rc 0 Rd es alquilo sustituido con un -OH. Por ejemplo, uno de Rc y Rd es
OH
y el Rc 0 Rd remanente es propilo.
En una realizacion, R4 es halogeno. Por ejemplo, R4 es Br.
En una realizacion, R4 es alquilo C1-C6 no sustituido. Por ejemplo, R4 es metilo. Por ejemplo, R4 es etilo.
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En realizaciones, el compuesto de formula I es un compuesto que tiene la formula III:
o una sal
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en el que R2' y R3' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o R2' y R3, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3' y uno de Ra' o Rb', junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R4' es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o mas -OH; y
Ra' y Rb' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OH, o R3' y uno de Ra' o Rb' junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros.
En una realizacion, R2' y R3' son cada uno H.
En una realizacion, R2' o R3' es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido. Por ejemplo, R2' o R3' es metilo. Por ejemplo, ambos R2' y R3' son cada uno metilo.
En una realizacion, R2' y R3', junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros. Por ejemplo, R2' y R3', junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo ciclopropilo.
En determinadas realizaciones, la sal de los compuestos de la invencion es una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de formula I es una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de formula II es una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de formula III es una sal farmaceuticamente aceptable. Ademas, el compuesto es un antagonista de TLR8.
En la presente memoria tambien se describe un kit para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 que comprende una primera composicion farmaceutica que comprende los compuestos de la invencion como se describe supra e infra; y opcionalmente instrucciones para uso. Adicionalmente, el kit incluye una segunda composicion farmaceutica, en la que la segunda composicion farmaceutica comprende un segundo compuesto para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8. El kit tambien comprende instrucciones para la administracion simultanea, secuencial o separada de dicha primera y segunda composiciones farmaceuticas a un paciente que lo necesita.
La invencion descrita en la presente memoria tambien se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de este como se describe supra e infra junto con un diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. Adicionalmente, el compuesto de la invencion puede usarse como un
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medicamento para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 en un ser humano o animal, en el que el metodo para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 incluye administrar a un paciente, que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente memoria. Ademas, en determinadas realizaciones, el compuesto se usa en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion autoinmune en un ser humano o animal. En una realizacion alternativa, la invencion se refiere a un metodo para modular el sistema inmune de un paciente que incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto supra e infra.
Por ejemplo, un compuesto de la invencion es un antagonista de TLR8. Un antagonista de TLR8 se caracteriza por la capacidad para inhibir la activacion de un receptor TLR8 con una CI50 de 25 pM o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR8 inhibe la activacion de un receptor TLR8 con una CI50 de aproximadamente 25 pM, 15 pM, 10 pM, 7,5 pM, 5 pM, 2,5 pM, 1,5 pM, 1 pM, 0,5 pM, 0,25 pM, 0,1 pM, 0,05 pM, 0,01 pM, 0,005 pM, 0,001 pM, 0,0005 pM o aproximadamente 0,0002 pM.
Por ejemplo, un compuesto de la invencion es un antagonista de TLR7. Un antagonista de TLR7 se caracteriza por la capacidad para inhibir la activacion de un receptor TLR7 con una CI50 de 25 pM o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR7 inhibe la activacion de un receptor TLR7 con una CI50 de aproximadamente 25 pM, 15 pM, 10 pM, 7,5 pM, 5 pM, 2,5 pM, 1,5 pM, 1 pM, 0,5 pM, 0,25 pM, 0,1 pM, 0,01 pM, o aproximadamente 0,001 pM.
Por ejemplo, un compuesto de la invencion es un antagonista de TLR7/8. Un antagonista de TLR7/8 se caracteriza por la capacidad para inhibir, independientemente, la activacion de ambos receptores TLR7 y TLR8 con una CI50 de 25 pM o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR7/8 inhibe la activacion de ambos receptores TLR7 y TLR8, independientemente, con una CI50 de aproximadamente 25 pM, 15 pM, 10 pM, 7,5 pM, 5 pM, 2,5 pM, 1,5 pM, 1 pM, 0,5 pM, 0,25 pM, 0,1 pM, 0,01 pM, o aproximadamente 0,001 pM.
Los compuestos de la invencion pueden usarse en combinacion con otros agentes terapeuticos conocidos. De acuerdo con esto, esta invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion o una sal de este, en combinacion con un segundo agente terapeutico.
Esta descripcion muestra ademas metodos para modular la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprenden poner en contacto una celula que expresa TLR7 y/o TLR8 con una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion, o una sal de este. En un aspecto, el metodo inhibe la senalizacion inmunoestimuladora mediada por TLR7 y/o TLR8.
Esta descripcion muestra ademas metodos para modular la inmunoestimulacion mediada por TLR7 y/o TLR8 en un sujeto, que comprenden administrar a un paciente que tiene o esta en riesgo de desarrollar inmunoestimulacion mediada por TLR7 y/o TLR8 un compuesto de la invencion, o una sal de este, en una cantidad efectiva para inhibir la inmunoestimulacion mediada por TLR7 y/o TLR8 en el sujeto.
Esta descripcion muestra ademas metodos para tratar o prevenir una enfermedad o afeccion mediante la modulacion de las actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8, que comprenden administrar a un animal de sangre caliente, tal como un mamffero, por ejemplo un ser humano, que tiene o esta en riesgo de desarrollar dicha enfermedad o afeccion, un compuesto de la invencion, o una sal de este.
Esta descripcion muestra ademas metodos para modular el sistema inmune de un mamffero, que comprenden administrar a un mamffero un compuesto de la invencion, o una sal de este, en una cantidad efectiva para modular dicho sistema inmune.
Ademas, se proporciona un compuesto de la invencion, o una sal de este para uso como un medicamento en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria en un mamffero, por ejemplo, un ser humano, que padece dicha enfermedad o afeccion. Tambien se proporciona el uso de un compuesto de la invencion, una sal de este, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria en un mamffero, por ejemplo un ser humano, que padece dicha enfermedad o afeccion.
Ademas, se proporciona un compuesto de la invencion, o una sal de este para uso como un medicamento en la prevencion de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria en un mamffero, por ejemplo, un ser humano, expuesto a o predispuesto a la enfermedad o afeccion, pero el mamffero no experimenta o presenta todavfa sfntomas de dicha enfermedad o afeccion. Tambien se proporciona el uso de un compuesto de la invencion, una sal de este, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria en un mamffero, por ejemplo un ser humano, que padece dicha enfermedad o afeccion.
La enfermedad o afeccion se selecciona de cancer, enfermedad autoinmune, enfermedad infecciosa, trastorno inflamatorio, rechazo de trasplantes, y enfermedad de injerto frente a huesped.
Esta descripcion describe ademas kits que comprenden uno o mas compuestos de la invencion, o una sal de estos. El kit puede comprender ademas un segundo compuesto o formulacion que comprende un segundo agente farmaceutico.
Las ventajas adicionales y caracterfsticas nuevas de esta invencion se mostraran en parte en la descripcion que 5 sigue, y en parte seran evidentes para los expertos en la tecnica despues de examinar la especificacion siguiente o pueden aprenderse por la practica de la invencion. Las ventajas de la invencion pueden alcanzarse y conseguirse mediante los medios instrumentales, combinaciones, composiciones, y metodos senalados particularmente en las reivindicaciones adjuntas.
Descripcion breve de los dibujos
10 La Figura 1 es un grafico que representa la inhibicion dependiente de la dosis de la produccion de IL-8 en PBMC humanas estimuladas con CL075 despues de la administracion de determinados compuestos descritos en la presente memoria.
La Figura 2 es once graficos que representan la inhibicion dependiente de la dosis de la produccion de IL-8 en PBMC humanas estimuladas con CL075 despues de la administracion de determinados compuestos descritos en la 15 presente memoria.
Descripcion detallada de la invencion
En determinados aspectos, la invencion proporciona composiciones utiles para modular la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8 asf como composiciones farmaceuticas de estas y usos medicos como se define en la presente memoria. Mas especfficamente, un aspecto de esta invencion proporciona un compuesto que tiene la formula I:
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o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
en el que ~ es un enlace doble o un enlace sencillo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, 25 trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o R2 y R3, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
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n es 0, 1, 2 o 3;
cada Re se selecciona, independientemente, de alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halogeno, trihalometilo, alcoxi Ci-Ca carbonilo no sustituido o sustituido, nitro, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida o sustituida, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende 1 6 2 anillos de 5 6 6 miembros y 1-4 heteroatomos
O
r\g
seleccionados de N, O y S, y > en el que dicho alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 carbonilo,
carbonilamino, y sulfonamida esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1Ca)amino, dialquil(C1-Ca)amino, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, aminoalquilo(C1-Ca), monoalquil(C1-Ca)aminoalquilo(C1-Ca) o dialquil(C1-Ca)aminoalquilo (C1-Ca);
Rg es alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca no sustituido o sustituido, o
-NRhRj, en el que cada uno de dicho alquilo C1-Ca y alcoxi C1-Ca esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-Ca que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o Rf y Rg, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o a miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rh y Rj son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-Ca que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o arilo Ca-C10 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxilo, o Rh y Rj, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o a miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
R11 es H, alquil C1-Ca carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho alquil C1-Ca carbonilo o alcoxi C1-Ca carbonilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1- Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
R4 es H, halogeno, alquilo C1-Ca no sustituido, o C(O)NRcRd, o -C(O)OR10;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo;
R10 se selecciona de H y alquilo C1-Ca, en el que el alquilo esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OH;
Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, alquenilo C2-Ca no sustituido o sustituido, alquinilo C2-Ca no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-Ca carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con uno o mas - OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, y alcoxi C1-Ca, esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra y Rb junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-Ca), y -N(alquilo C1-Ca)2; y
R1 esta ausente cuando------------es un enlace doble, 0 cuando--------------es un enlace sencillo, R1 es H, 0 R1 y uno
de Ra o Rb estan conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o insaturado que tiene 57 miembros en el anillo y el otro de Ra o Rb puede ser hidrogeno o estar ausente segun sea necesario para acomodar la insaturacion del anillo;
con la condicion de que:
imagen16
CONRcRd en el que ambos Rc y Rd son alquilo (inferior) C1-C6 no sustituido, y Ra y Rb no se seleccionan ambos de H, alquilo C1-C6 no sustituido y Re,
en el que "arilo" es un radical carbocfclico aromatico monovalente que tiene un unico anillo, multiples anillos, o 5 multiples anillos condensados en el que al menos un anillo es aromatico, que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxi y
"heteroarilo" es un radical aromatico monovalente con anillos de 5, 6, o 7 miembros e incluye sistemas de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromatico) de 5-10 atomos que contienen al menos uno y hasta cuatro 10 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno, y azufre.
En realizaciones, el compuesto de la invencion tiene la formula II:
imagen17
o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, o R2 y R3, junto 15 con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
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n es 0, 1, 2 o 3;
cada Re se selecciona, independientemente, de alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halogeno, trihalometilo, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida o sustituida, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende 1 o 2 anillos
5
10
15
20
25
30
35
imagen20
de 5 6 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y dicho alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 carbonilo, carbonilamino, y sulfonamida esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1- C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo(C1-C6), monoalquil(C1-C6)aminoalquilo (C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo (C1-C6);
R9 es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido o -NRfRg, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o Rf y Rg, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rh y Ri son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o Rh y Ri, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
R11 es H, alquil C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
R4 se selecciona de H, -C(O)NRcRd, -C(O)OR10, halogeno, y alquilo C1-C6 no sustituido;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo;
R10 es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o mas -OH;
Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-C6 carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con uno o mas - OH, -OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, y alcoxi C1-C6, esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra o Rb junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-C6), y -N(alquilo C1-C6)2.
En una realizacion, R7 es
imagen21
y n s 1, 2 o 3.
En una realizacion, R7 no ciclopropilo.
es
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en el que n es 1 y Re es carbonilamino sustituido con
5
10
15
20
25
30
n A*
En una realizacion, R7 es u ■ En otra realizacion, al menos uno de Ra y Rb no es hidrogeno en el
compuesto de formula I o II, o, por ejemplo, uno de Ra y Rb es alquilo y el otro de Ra y Rb es hidrogeno. Ademas, en otra realizacion, uno o mas de Ra y Rb es alquilo sustituido con Re. En una realizacion diferente, ambos Ra y Rb son alquilo o, uno de Ra y Rb es Re y el otro de Ra y Rb es hidrogeno.
En una determinada realizacion, al menos uno de R2 y R3 en el compuesto de formula I o II no es hidrogeno, o, por ejemplo, R2 y R3 estan conectados para formar un carbociclo saturado, en el que el carbociclo saturado es ciclopropilo.
En una realizacion alternativa, R4 de formula I o II es -C(O)ORio, en el que R10 es alquilo o es etilo. En otra realizacion, R4 es -C(O)NRcRd, en el que ambos son alquilo o ambos son propilo. Ademas, en determinadas realizaciones, al menos uno de Rc 0 Rd es alquilo sustituido con un -OH y al menos uno de Rc y Rd es OH
y el Rc 0 Rd remanente es propilo.
imagen23
En una realizacion, R4 es halogeno. Por ejemplo, R4 es Br.
En una realizacion, R4 es alquilo C1-C6 no sustituido. Por ejemplo, R4 es metilo. Por ejemplo, R4 es etilo.
En realizaciones, el compuesto de la invencion tiene la formula III:
o una sal
imagen24
en el que R2' y R3' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, o R2' y R3, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3' y uno de Ra' o Rb', junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R4' es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o mas -OH; y
Ra' y Rb' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OH, o R3' y uno de Ra, o Rb' junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros.
En una realizacion, R2' y R3' son cada uno H.
En una realizacion, R2' o R3' es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido. Por ejemplo, R2' o R3' es metilo. Por ejemplo, ambos R2' y R3' son cada uno metilo.
En una realizacion, R2' y R3', junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros. Por ejemplo, R2' y R3', junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo ciclopropilo.
En determinadas realizaciones, la sal de los compuestos de la invencion es una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de formula I es una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de formula II es una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de formula III es una sal farmaceuticamente aceptable. Ademas, el compuesto es un antagonista de TLR8.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La presente descripcion describe un kit para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 que comprende una primera composicion farmaceutica que comprende los compuestos de la invencion descritos supra e infra; y opcionalmente instrucciones para uso. Adicionalmente, el kit incluye una segunda composicion farmaceutica, en el que la segunda composicion farmaceutica comprende un segundo compuesto para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8. El kit tambien comprende instrucciones para la administracion simultanea, secuencial o separada de dicha primera y segunda composiciones farmaceuticas a un paciente que lo necesita.
La invencion descrita en la presente memoria tambien se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto o sal de este como se describe supra e infra junto con un diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. Adicionalmente, el compuesto de la invencion se usa como un medicamento para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 en un ser humano o animal, en el que el metodo para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 incluye administrar a un paciente, que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente memoria. Ademas, en determinadas realizaciones, el compuesto se usa en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion autoinmune en un ser humano o animal. En una realizacion alternativa, la invencion se refiere a un metodo para modular el sistema inmune de un paciente que incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto supra e infra.
Un aspecto de la invencion se refiere a una sal de un compuesto de la invencion, en el que la sal es una sal farmaceuticamente aceptable.
Por ejemplo, un compuesto de la invencion es un antagonista de TLR8. Un antagonista de TLR8 se caracteriza por la capacidad para inhibir la activacion de un receptor TLR8 con una CI50 de 25 pM o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR8 inhibe la activacion de un receptor TLR8 con una CI50 de aproximadamente 25 pM, 15 pM, 10 pM, 7,5 pM, 5 pM, 2,5 pM, 1,5 pM, 1 pM, 0,5 pM, 0,25 pM, 0,1 pM, 0,05 pM, 0,01 pM, 0,005 pM, 0,001 pM, 0,0005 pM o aproximadamente 0,0002 pM.
Por ejemplo, un compuesto de la invencion es un antagonista de TLR7. Un antagonista de TLR7 se caracteriza por la capacidad para inhibir la activacion de un receptor TLR7 con una CI50 de 25 pM o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR7 inhibe la activacion de un receptor TLR7 con una CI50 de aproximadamente 25 pM, 15 pM, 10 pM, 7,5 pM, 5 pM, 2,5 pM, 1,5 pM, 1 pM, 0,5 pM, 0,25 pM, 0,1 pM, 0,01 pM, o aproximadamente 0,001 pM.
Por ejemplo, un compuesto de la invencion es un antagonista de TLR7/8. Un antagonista de TLR7/8 se caracteriza por la capacidad para inhibir, independientemente, la activacion de ambos receptores TLR7 y TLR8 con una CI50 de 25 pM o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR7/8 inhibe la activacion de ambos receptores TLR7 y TLR8, independientemente, con una CI50 de aproximadamente 25 pM, 15 pM, 10 pM, 7,5 pM, 5 pM, 2,5 pM, 1,5 pM, 1 pM, 0,5 pM, 0,25 pM, 0,1 pM, 0,01 pM, o aproximadamente 0,001 pM.
La presente descripcion tambien describe un kit para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende:
a) una primera composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion o sal de este; y
b) opcionalmente, instrucciones para uso.
La presente descripcion tambien describe un kit que comprende ademas (c) una segunda composicion farmaceutica, en el que la segunda composicion farmaceutica comprende un segundo compuesto para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8. En una realizacion, el kit comprende ademas instrucciones para la administracion simultanea, secuencial o separada de dicha primera y segunda composiciones farmaceuticas a un paciente que lo necesita.
Un aspecto de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de la invencion o sal de este, junto con un diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Un aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de la invencion para uso como un medicamento para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 en un ser humano o animal. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la invencion o sal de este, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion de crecimiento celular anormal en un ser humano o animal.
La presente descripcion tambien describe un metodo para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion o sal de este.
La presente descripcion tambien describe un metodo para modular el sistema inmune de un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion o sal de este.
La invencion incluye uno o mas compuestos de formula II seleccionados de los compuestos listados en la Tabla 1 y sales de estos.
Tabla 1.
3010
3009
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3058
2937
2882
3096
3141
3287
3272
3162
3264
3267
3098
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imagen27
imagen28
2-metilfenilo
2-i-Pr-fenilo
3-metilfenilo
4-metilfenilo
2,6 -dimetilfenilo
2-metoxifenilo
3-metoxifenilo
4-metoxifenilo
COOH
H, H
CONH-i-Pr
H, H
COOEt
H, H
H
H
H
COOEt
H, H
H
COOEt
H, H
H
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
3127
3155
3102
3294
3386
3126
3059
3101
3156
2-clorofenilo
2,3-diclorofenilo
3,4-diclorofenilo
2-cloro-3-metilfenilo
2-cloro-3-metoxifenilo
2-trifluorometilfenilo
3-trifl uorometi lfen ilo
4-etoxicarbonilfenilo
4-nitro
3055
3119
3322
3190
3198
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imagen33
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
3199
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COOEt
H, H
3261
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COOEt
H, H
3300
imagen36
COOEt
H, H
3387
imagen37
COOEt
H, H
3290
imagen38
COOEt
H, H
3343
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H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
3342
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imagen42
H, H
3336
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H, H
2946
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COOEt
H, H
3128
imagen46
COOEt
H, H
3125
imagen47
COOEt
H, H
3046
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COOEt
H, H
3093
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COOEt
H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
3057
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COOEt
H, H
H
H
o
3197
3094
3095
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COOEt
H, H
H
H
COOEt
H, H
H
H
COOEt
H, H
H
H
La invencion tambien incluye uno o mas compuestos seleccionados de los compuestos listados en la Tabla 1A y sales de estos.
Tabla 1A.
764
2882
2935
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Claims (21)

1. Un compuesto que tiene la formula I:
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o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
5 en el que---------- es un enlace doble o un enlace sencillo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o R2 y R3, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los atomos a los que estan 10 unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
imagen2
imagen3
15 cada Re se selecciona, independientemente, de alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halogeno, trihalometilo, alcoxicarbonilo C1-C6 no sustituido o sustituido, nitro, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida 0 sustituida, heterociclo no sustituido 0 sustituido que comprende 1 6 2 anillos de 5 6 6 miembros y 1-4
o
imagen4
r\g
heteroatomos seleccionados de N, O y S, y > en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6, alcoxi
C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, carbonilamino, y sulfonamida esta sustituido opcionalmente, independientemente, con 20 halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo(C1-C6), monoalquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Rg es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, o -NRhRj, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, o alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o Rf y Rg, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rh y Rj son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o arilo C6-C10 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxilo, o Rh y Rj, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
R11 es H, alquil C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
R4 es H, halogeno, alquilo C1-C6 no sustituido, o-C(O)NRcRd, o -C(O)OR10;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo;
R10 se selecciona de H y alquilo C1-C6, en el que el alquilo esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OH;
Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-C6 carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con uno o mas - OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, y alcoxi C1-C6, esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo
C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra y Rb junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-C6), y -N(alquilo C1-C6)2; y
R1 esta ausente cuando-----------es un enlace doble, 0 cuando--------------es un enlace sencillo, R1 es H, 0 R1 y uno
de Ra o Rb estan conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o insaturado que tiene 57 miembros en el anillo y el otro de Ra o Rb puede ser hidrogeno o estar ausente segun sea necesario para acomodar la insaturacion del anillo;
con la condicion de que:
imagen5
-CONRcRd en el que ambos Re y Rd son alquilo C1-C6 no sustituido, y Ra y Rb no se seleccionan ambos de H, alquilo C1-C6 no sustituido y Re,
en el que "arilo" es un radical carbocfclico aromatico monovalente que tiene un unico anillo, multiples anillos, o multiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromatico, que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxi y
"heteroarilo" es un radical aromatico monovalente con anillos de 5, 6, o 7 miembros e incluye sistema de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromatico) de 5-10 atomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno, y azufre.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto tiene la formula II
5
10
15
20
25
imagen6
o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en:
imagen7
imagen8
n es 0, 1,2 0 3;
cada Re se selecciona, independientemente, de alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halOgeno, trihalometilo, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida 0 sustituida, heterociclo no sustituido 0 sustituido que comprende 1 6 2 anillos
o
rvq
de 5 6 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y = en el que cada uno de
dicho alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 carbonilo, carbonilamino, y sulfonamida esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halOgeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1- C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halOgeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo (C1-C6), monoalquil (C1-C6)aminoalquilo(C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo (C1-C6);
R9 es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido o -NRhRi, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halOgeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halOgeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o Rf y Rg, junto con el atomo de nitrOgeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 O 2 anillos de 5 O 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rh y Ri son cada uno, independientemente, H, o alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halOgeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o Rh y Ri, junto con el atomo de nitrOgeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 O 2 anillos de 5 O 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
R11 es H, alquil C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho
5
10
15
20
25
30
alquil Ci-Ca carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi Ci- Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
R4 se selecciona de H, -C(O)NRcRd, -C(O)OR10, halogeno, y alquilo C1-Ca no sustituido;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo;
R10 es alquilo C1-Ca sustituido opcionalmente con uno o mas -OH;
Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, alquenilo C2-Ca no sustituido o sustituido, alquinilo C2-Ca no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-Ca carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con uno o mas - OH, -OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, y alcoxi C1-Ca, esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra o Rb junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-Ca), y -N(alquilo C1-Ca)2.
3. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2, en el que R4 es H, halogeno, alquilo C1-Ca no sustituido, C(O)OR10 en el que R10 es alquilo, o -C(O)NRcRd en el que ambos Rc y Rd son alquilo, o en el que al menos uno de Rc o Rd es alquilo sustituido con un -OH.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R4 es -C(0)ORio en el que R10 es etilo; 0 R4 es
Of jO‘ i
-C(0)NRcRd en el que ambos Rc y Rd son propilo, 0 uno de Rc y Rd es y el otro es propilo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R4 es Br, metilo o etilo.
a. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 3.
en el que R7 es
imagen9
y n es 1, 2, o
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones
1-5, R7 es
imagen10
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que al menos uno de Ra y Rb no es hidrogeno; o uno de Ra y Rb es alquilo y el otro es hidrogeno; o uno o mas de Ra y Rb es alquilo sustituido con Re; o ambos Ra y Rb son alquilo; o uno de Ra y Rb es Re y el otro de Ra y Rb es hidrogeno.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que al menos uno de R2 y R3 no es hidrogeno; o R2 y R3 estan conectados para formar un carbociclo saturado, preferiblemente el carbociclo saturado es ciclopropilo.
10. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que el compuesto tiene la formula III:
imagen11
o una sal de este
en el que R2' y R3' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o R2' y R3', junto con el atomo de carbono al que estan 5 unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3' y uno de Ra' o Rb', junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R4' es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o mas -OH; y
Ra' y Rb' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OH, o R3' y uno de Ra' o Rb' junto con los atomos a los que estan unidos, 10 forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros.
11. El compuesto de la reivindicacion 10, en el que R2' y R3' son cada uno H; o R2' o R3' es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido; o R2' o R3' es metilo; o ambos R2' y R3' son cada uno metilo; o R2' y R3', junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, preferiblemente un anillo ciclopropilo.
12. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una 15 sal farmaceuticamente aceptable de este y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
13. El compuesto de la reivindicacion 2 en el que R7, R4, R2, R3, Ra y Rb son como se muestra en la Tabla 1:
Tabla 1
No. de compuesto
3010
3009
3058
2937
2882
R7
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
R4
R2, R3
Ra
Rb
COOH
H, H
CONH-i-Pr
H, H
COOEt
H, H
COOEt
H, H
COOEt
H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
No. de compuesto
R7 R4 R2, R3 Ra Rb
3096
2-metilfenilo COOEt H, H H H
3141
2-i-Pr-fenilo COOEt H, H H H
3287
3-metilfenilo COOEt H, H H H
3272
4-metilfenilo COOEt H, H H H
3162
2,6-dimetilfenilo COOEt H, H H H
3264
2-metoxifenilo COOEt H, H H H
3267
3-metoxifenilo COOEt H, H H H
3098
4-metoxifenilo COOEt H, H H H
3127
2-clorofenilo COOEt H, H H H
3155
2,3-diclorofenilo COOEt H, H H H
3102
3,4-diclorofenilo COOEt H, H H H
3294
2-cloro-3-metilfenilo COOEt H, H H H
3386
2-cloro-3-metoxifenilo COOEt H, H H H
3126
2-trifluorometilfenilo COOEt H, H H H
3059
3-trifluorometilfenilo COOEt H, H H H
3101
4-etoxicarbonilfenilo COOEt H, H H H
3156
4-nitro COOEt H, H H H
3055
- /T1 COOEt H, H H H
3119
COOEt H, H H H
3322
COOEt H, H H H
imagen16
3198
imagen17
COOEt
H, H
3199
imagen18
COOEt
H, H
3261
imagen19
COOEt
H, H
3300
imagen20
COOEt
H, H
3387
imagen21
COOEt
H, H
3290
imagen22
COOEt
H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
imagen23
imagen24
3342
imagen25
imagen26
H, H
H
3336
2946
3128
3125
imagen27
imagen28
H, H
COOEt
H, H
COOEt
H, H
COOEt
H, H
H
H
H
H
3046
imagen29
COOEt
H, H
H
H
H
H
H
H
H
imagen30
3057
3197
imagen31
3094
3095
imagen32
COOEt
H, H
COOEt
H, H
COOEt
H, H
COOEt
H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
14. Un compuesto de la reivindicacion 2 seleccionado de uno de los compuestos de la Tabla 1A: Tabla 1A
2882
2935
imagen33
imagen34
3036
3142
3202
imagen35
3097
imagen36
3444
imagen37
o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
15. Un compuesto seleccionado de compuesto
764
oxOcJ-'~ h"o
,
2895
• C02Et C"
,
2997
0 H
,
3054
0 Cl H
,
3062
o o/tf o
,
3228
0 y-OMe 0 ,
2881
0 , y
2988
0
o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y 13-15 para uso en el tratamiento de una afeccion seleccionada de cancer, una enfermedad asociada con complejos inmunes, enfermedad autoinmune, enfermedad 5 infecciosa, trastorno inflamatorio, inmunodeficiencia, rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto frente a huesped, alergia, enfermedad cardiovascular, enfermedad fibrotica, asma, y sepsis.
CD
CD
imagen38
imagen39
O ILtOO 3.E-W l.L-'JV 3.E-UHS I.E-07 J.E-07 I .E-Oh
W.E^lU } E-<W I.E-U8 J.E-00 I.E-07 3.E-07 I E-06
Compuesto 3348
3E-O0 3E.D9 1.E4M l.E-0% 1.1.07 31.37 1E--D6
0 E-MJU I E-Oa 3 E-O* I .E-07 3 E-07 I E-<16 3.E-06
100.0
i: ::.;i
" * *-■ 1
n m rB IB
IMfl Ml 3.E-0I I.E-07 .I.E-07 l.E-06 3.E-06
DE4«0 1 F.-OX 1E-0I I.E-07 J E 07 l.E-06 3.6 06
Compuesto 2987
Compuesto 3119
100.0
ioo.o
60.0
*0.0
IBM 3.E-Q9 l.E-OI 3 E-0? 1 E-07 3.E-07 I E-06
Q.EtQO 3.64* I.E-W 3E4B l 6-07 J.6-07 I E46
Compuesto 3387
Compuesto 3261
‘I
<?u.u
Compuesto 3448
Compuesto 3386
100.0
100.0
OE*OQ 3 E-1W I h-::s i K-i:v i f-:i7 i k-«o
J EKK) | E-«a ie-0« I.E-07 VE-07 I E-06 31-06
Compuesto 3197
ioo.o
100.0
Compuesto 3202
O.E«OG I F-!)K VF OH I.E-07 VF.-CJ7 I F.-Oft J F.-<J6
Figura 2
ES12734770.6T 2011-01-12 2012-01-12 Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo Toll Active ES2620606T3 (es)

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