MX2012013758A - Forma cristalina de 4-[5-[3-cloro-5-trifluorometil)fenil]-4,5-dihi dro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoro etil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida. - Google Patents

Abstract

Se describe una forma sólida de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fe nil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2, 2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (Compuesto 1). Se describe, además, composiciones que contienen una forma sólida del Compuesto 1 y métodos para controlar una plaga de invertebrados; los métodos comprenden poner la plaga de invertebrados o su entorno en contacto con una cantidad con eficacia biológica de una forma sólida del Compuesto 1 o una composición que contienen una forma sólida del Compuesto 1.

Description

FORMA CRISTALINA DE 4- [5- [3-CLORO-5- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] - 4 , 5-DIHIDRO-5- (TRIFLUOROMETIL) -3-ISOXAZOLIL] -N- [2-0X0-2- [(2,2 , 2-TRIFLUOROETIL) AMINO] ETIL] -1-NAFTALENOCARBOXAMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una forma sólida de 4-[5-[3-cloro-5- ( trifluorometil ) fenil ] -4 , 5-dihidro-5- ( trifluorometil ) -3-isoxazolil ] -N- [2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil ) amino] etil ] -1-naftalenocarboxamida .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El estado sólido de los compuestos químicos puede ser amorfo (es decir, sin ningún orden de gran alcance en las posiciones de los átomos) o cristalino (es decir, átomos dispuestos en un patrón ordenado de repetición) . Aunque se conoce una sola forma cristalina para el estado sólido de muchos compuestos, se ha descubierto polimorfos para algunos compuestos. El término "polimorfo" se refiere a una forma cristalina particular (por ejemplo, una estructura de red cristalina) de un compuesto químico que puede existir en más de una forma cristalina en el estado sólido. Los polimorfos pueden diferir en tales propiedades químicas y físicas (es decir, fisicoquímicas) , tales como forma cristalina, densidad, dureza, color, estabilidad química, punto de fusión, higroscopicidad, suspensibilidad y velocidad de REF. : 237189 disolución, y tales propiedades biológicas como la disponibilidad biológica.

Permanece imposible predecir propiedades fisicoquímicas, tales como el punto de fusión, para una forma cristalina o formas cristalinas en las cuales puede existir el estado sólido de un compuesto químico. Además, aun predecir si el estado sólido de un compuesto puede estar presente en más de una forma cristalina es imposible.

La publicación de patente del PCT núm. WO 09/002809 describe 4- [ 5- [ 3-cloro-5- ( trifluorometil ) fenil ] -4 , 5-dihidro-5- (trifluorometil ) -3-isoxazolil ] -N- [2-oxo-2- [ (2,2,2-trifluoroetil) amino] etil] -1-naftalenocarboxamida y métodos para prepararlo, así como la utilidad de este compuesto como agente de control de plagas de invertebrados. Ahora se ha descubierto una forma sólida nueva de este compuesto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una forma sólida de 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil ) fenil] -4, 5-dihidro-5- (trifluorometil) -3-isoxazolil] -N- [2-oxo-2- [ (2,2,2-trifluoroetil) amino] etil] -1-naftalenocarboxamida (Compuesto 1) . Más particularmente, la presente invención está dirigida a un polimorfo cristalino del Compuesto 1 llamado Forma B, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene por lo menos las posiciones de reflexión 17.433, 18.586, 20.207, 20.791, 21.41, 22.112, 23.182, 24.567 y 27.844 de 2T.

La presente invención se relaciona, además, con composiciones que contienen una forma sólida del Compuesto 1 y métodos para controlar una plaga de invertebrados; los métodos comprenden poner la plaga de invertebrados o su entorno en contacto con una cantidad con eficacia biológica de una forma sólida del Compuesto 1 o una composición que contiene una forma sólida del Compuesto 1.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS FIGURAS La Figura 1 presenta los patrones de difracción de rayos X de polvo del polimorfo y las formas cristalinas seudopolimorfas del Compuesto 1 que muestran la cuantificación de intensidad absoluta graficada en comparación con las posiciones de reflexión de 2T.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente descripción, los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluyen", "tiene", "que tiene", "contiene" o "que contiene" o cualquier otra variación de estos pretenden abarcar una inclusión no excluyente. Por ejemplo, una composición, un proceso, método, articulo o aparato que comprende una lista de elementos no se limita necesariamente solo a esos elementos, sino que puede incluir otros que no estén expresamente listados o sean inherentes a tal composición, proceso, método, articulo o aparato. Además, a menos que se especifique expresamente lo contrario, la disyunción se relaciona con un "o" incluyente y no con un "o" excluyente. Por ejemplo, una condición A o B se satisface mediante cualquiera de los siguientes criterios: A es verdadero (o actual) y B es falso (o no actual) , A es falso (o no actual) y B es verdadero (o actual), y tanto A como B son verdaderos (o actuales).

Además, los artículos indefinidos "un (a)" y "unos (as)" que preceden un elemento o componente de la invención están previstos para ser no restrictivos con respecto a la cantidad de instancias (es decir, ocurrencias) del elemento o componente. Por consiguiente, "un (a)" o "unos (as)" deben interpretarse para incluir uno o al menos uno, y la forma singular de la palabra del elemento o componente incluye, además, el plural, a menos que el número, obviamente, indique que es singular.

Las modalidades de la presente invención incluyen: Modalidad 1. La forma sólida cristalina de 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil ) fenil] - 4, 5-dihidro-5- (trifluorometil) -3-isoxazolil ] -N- [2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil ) amino] etil ] -1-naftalenocarboxamida, en donde por lo menos 90 % de la forma sólida es el polimorfo Forma B.

Modalidad 2. La forma sólida cristalina de 4- [5- [3-eloro-5- ( trifluorornetil ) fenil ] - 4 , 5-dihidro-5- ( trifluorometil) -3-isoxazolil] -N- [2-oxo-2- [ (2,2,2-trifluoroetil ) amino] etil] -1-naftalenocarboxamida, en donde por lo menos 80 % de la forma sólida es el polimorfo Forma B.

Modalidad 3. La forma sólida cristalina de 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil ) fenil] - 4 , 5-dihidro-5- ( trifluorometil) -3-isoxazolil ] -N- [2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil) amino] etil] -1-naftalenocarboxamida, en donde por lo menos 70 % de la forma sólida es el polimorfo Forma B.

Modalidad 4. La forma sólida cristalina de 4- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil ) fenil] - 4, 5-dihidro-5- ( trifluorometil) -3-isoxazolil ] -N- [2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil) amino] etil] -1-naftalenocarboxamida, en donde por lo menos 60 % de la forma sólida es el polimorfo Forma B.

Modalidad 5. Una composición que comprende el Compuesto 1, en donde el Compuesto 1 está presente en por lo menos 90 % del polimorfo Forma B y por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en surfactantes, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos; además, la composición comprende, opcionalmente, por lo menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo.

Modalidad 6. Una composición que comprende el Compuesto 1, en donde el Compuesto 1 está presente en por lo menos 80 % del polimorfo Forma B, y por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en surfactantes, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos; además, la composición comprende, opcionalmente, por lo menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo.

Modalidad 7. Una composición que comprende el Compuesto 1, en donde el Compuesto 1 está presente en por lo menos 70 % del polimorfo Forma B, y por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en surfactantes , diluyentes sólidos y diluyentes líquidos; además, la composición comprende, opcionalmente, por lo menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo.

Modalidad 8. Una composición que comprende el Compuesto 1, en donde el Compuesto 1 está presente en por lo menos 60 % del polimorfo Forma B, y por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en surfactantes, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos; además, la composición comprende, opcionalmente, por lo menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo.

El polimorfo cristalino del Compuesto 1 llamado Forma B y cualquiera de las modalidades de la invención pueden usarse para proteger a un animal de una plaga de invertebrados al administrar el compuesto al animal.

Por lo tanto, se entiende que la presente invención incluye el polimorfo cristalino del Compuesto 1 llamado Forma B o cualquiera de las modalidades de la invención para usar como un medicamento para animales o, más particularmente, un medicamento para animales contra parásitos. El medicamento puede ser en cualquiera de las formas farmacéuticas reconocidas en la técnica que incluyen las formas de dosificación oral, tópica o parenteral.

Además, se entiende que la presente invención incluye el uso del polimorfo cristalino del Compuesto 1 llamado Forma B o cualquiera de las modalidades de la invención para elaborar un medicamento para proteger a un animal de una plaga de invertebrados. El medicamento puede ser en cualquiera de las formas farmacéuticas reconocidas en la técnica que incluyen las formas de dosificación oral, tópica o parenteral.

Además, se entiende que la presente invención incluye el polimorfo cristalino del Compuesto 1 llamado Forma B o cualquiera de las modalidades de la invención, envasado y presentado para proteger a un animal de una plaga de invertebrados. Los compuestos de la invención se pueden envasar y presentar como formas de dosificación oral, tópica o parenteral.

Además, se entiende que la presente invención incluye un proceso para elaborar una composición para proteger un animal de una plaga parasitaria de invertebrados; la composición se caracteriza en que el polimorfo cristalino del Compuesto 1 llamado Forma B o cualquiera de las modalidades de la invención se mezcla con por lo menos un vehículo. Los compuestos de la invención se pueden envasar y presentar en cualquiera de las formas de dosificación reconocidas en la técnica que incluyen formas de dosificación oral, tópica o parenteral .

El Compuesto 1 es 4- [5- [3-cloro-5-(trifluorometil) fenil] - , 5-dihidro-5- (trifluorometil ) -3-isoxazolil] -N- [2-oxo-2- [ (2,2, 2-trifluoroetil) amino] etil] -1-naftalenocarboxamida y tiene la siguiente estructura química: El Compuesto 1 puede existir en más de una forma cristalina (por ejemplo, polimorfo). Una persona con experiencia en la técnica apreciará que un polimorfo del Compuesto 1 puede mostrar efectos positivos (por ejemplo, la idoneidad para la preparación de formulaciones útiles y un rendimiento biológico mejorado) con relación a otro polimorfo o una mezcla de polimorfos del mismo Compuesto 1. Las diferencias con respecto a la estabilidad química, filtrabilidad, solubilidad, higroscopicidad, punto de fusión, densidad de sólidos y fluidez pueden tener un efecto importante en el desarrollo de los métodos de producción y formulaciones, y la calidad y eficacia de los agentes para el tratamiento de plantas.

La estructura molecular del Compuesto 1 puede existir como dos estereoisómeros distintos (por ejemplo, enantiomeros). La presente invención incluye una mezcla racémica del Compuesto 1 que comprende cantidades iguales de los dos enantiomeros posibles.

Se ha descubierto que el estado sólido del Compuesto 1 se puede preparar en más de una forma sólida. Estas formas sólidas incluyen una forma sólida amorfa, en la cual no hay ningún orden de gran alcance en las posiciones de las moléculas (por ejemplo, espumas y cristales) . Estas formas sólidas incluyen, además, formas cristalinas, en las que las moléculas constituyentes están dispuestas en un patrón ordenado de repetición que se extiende en las tres dimensiones espaciales. El término "polimorfo" se refiere a una forma cristalina particular de un compuesto químico que puede existir en más de una estructura cristalina (por ejemplo, tipo red cristalina) en el estado sólido. Las formas cristalinas del Compuesto 1 en la presente invención se relacionan con las modalidades que incluyen un solo polimorfo (por ejemplo, una sola forma cristalina) y con las modalidades que incluyen una mezcla de polimorfos (por ejemplo, distintas formas cristalinas) . Los polimorfos pueden diferir en las propiedades químicas, físicas y biológicas según la forma del cristal, la densidad, la dureza, el color, la estabilidad química, la temperatura de fusión, la higroscopicidad, la suspensibilidad, la velocidad de disolución y la disponibilidad biológica. Una persona con experiencia en la técnica apreciará que un polimorfo del Compuesto 1 puede mostrar efectos positivos (por ejemplo, la idoneidad para la preparación de formulaciones útiles y un rendimiento biológico mejorado) con relación a otro polimorfo o una mezcla de polimorfos del Compuesto 1. Las diferencias con respecto a la estabilidad química, filtrabilidad, solubilidad, higroscopicidad, punto de fusión, densidad de sólidos y fluidez pueden tener un efecto importante en el desarrollo de los métodos de producción y formulaciones, y la calidad y eficacia de los agentes para el tratamiento de plantas. Ya se ha logrado la preparación y aislamiento de polimorfos particulares del Compuesto 1.

La mayoría de polimorfos del Compuesto 1 son seudopolimorfos (distintos tipos de cristales que son el resultado de la hidratación o la solvatación) . Un solvato es una forma cristalina ya sea con una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de solvente. Un hidrato es un solvato con agua como solvente.

Se llevó a cabo una gran variedad de procedimientos experimentales para explorar el perfil de los sólidos cristalinos para el Compuesto 1. Se genera sólidos cristalinos con ocho patrones de difracción de rayos X de polvo (XRPD) únicos, asi como material amorfo de rayos X. Los patrones de XRPD para los diversos sólidos se muestran en la Figura 1. La mayoría de sólidos son solvatos o hidratos. Los sólidos conocidos por estar compuestos de una sola fase se denominan 'Forma X' y los sólidos marcados como 'Patrón X' pueden representar una mezcla de formas sólidas. Se identificó dos polimorfos (Forma A y Forma B) . Los experimentos del perfil sólido cristalino pueden resumirse tal como se muestran en el Esquema de reacción 1.

Esquema de reacción 1 Patrón C Solvato de EtOAc Patrón Enfriamiento de rayos X Secado al vacio Patrón F Patrón H Solvato de nPrOH Solvato de iPrOH Patrón G Solvato de ACN El Compuesto 1 puede existir como un sólido amorfo. El patrón de XRPD para el Compuesto 1 sólido amorfo no muestra ninguna señal significativa y, por lo tanto, se distingue fácilmente de los patrones del Compuesto 1 cristalino.

La forma amorfa del Compuesto 1 puede caracterizarse, además, mediante calorimetría de barrido diferencial cíclico. Como se describe en el Ejemplo de caracterización 2, se determinó que la temperatura de transición vitrea de una forma amorfa del Compuesto 1 era de aproximadamente 72 °C. La forma amorfa del Compuesto 1 es físicamente inestable y se cristaliza fácilmente en su forma sólida pura (que se muestra en el Ejemplo de caracterización 3) .

La forma sólida amorfa se preparó al fundir el polimorfo Forma A y, después, enfriar rápidamente en un baño de hielo seco/acetona .

Una forma polimorfa cristalina del Compuesto 1 se denomina Forma A. Esta forma sólida es un solvato desolvatado. Un solvato desolvatado se forma a partir de la forma cristalina de un solvato (que contiene el Compuesto 1 y moléculas de solvente) que pierde las moléculas del solvente por medio de canales en el cristal en condiciones de vacío y calentamiento, lo que produce una forma cristalina desolvatada con el mismo revestimiento molecular que la forma cristalina genitora del solvato. La Forma A puede caracterizarse mediante difracción de rayos X de polvo (XRPD) y calorimetría de barrido diferencial (DSC).

El patrón de difracción de rayos X de polvo del polimorfo Forma A del Compuesto 1 se muestra en la Figura 1. Los valores 2T correspondientes se tabulan en la Tabla 1 del Ejemplo de caracterización 1. El polimorfo Forma A del Compuesto 1 se puede identificar por medio de un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene por lo menos las posiciones de reflexión de 2T El polimorfo Forma A del Compuesto 1 se puede caracterizar, además, por calorimetría de barrido diferencial. La DSC indica que el punto de fusión del polimorfo Forma A es de aproximadamente 113 °C. Los detalles de un experimento de DSC se proporcionan en el Ejemplo de caracterización 2. El polimorfo Forma A es no higroscópico y un solvato desolvatado relacionado con el sólido del Patrón G que es el solvato de acetonitrilo de la Forma A (que se muestra en los Ejemplos de caracterización 3 y 5) .

El polimorfo Forma A del Compuesto 1 se puede preparar mediante el procedimiento descrito en la publicación de patente del PCT núm. WO 09/025983 (ver, por ejemplo, el Ejemplo de síntesis 7) . La recristalización del producto sólido crudo a partir de acetonitrilo produce, usualmente, una mezcla del sólido del Patrón G y la Forma A del Compuesto 1. La conversión del producto recristalizado mixto de solvato/desolvato en Forma A se puede obtener mediante secado al vacío (50 °C, 4-24 horas) .

Una segunda forma polimorfa cristalina del Compuesto 1 se denomina Forma B. Esta forma sólida es un hidrato.

El patrón de difracción de rayos X de polvo del polimorfo Forma B del Compuesto 1 se muestra en la Figura 1. Los valores 2T correspondientes se tabulan en la Tabla 2 del Ejemplo de caracterización 1. El polimorfo Forma B del Compuesto 1 se puede identificar por medio de un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene por lo menos las posiciones de reflexión de 2T. 2T 17.433 18.586 20.207 20.791 21.41 2T 22.112 23.182 24.567 27.844 El polimorfo Forma B del Compuesto 1 se puede caracterizar, además, por calorimetría de barrido diferencial. La DSC indica que el punto de fusión del polimorfo Forma B es de aproximadamente 147 °C. Los detalles de un experimento de DSC se proporcionan en el Ejemplo de caracterización 2. El polimorfo Forma B es físicamente estable y se hidrata en su forma sólida pura (que se muestra en el Ejemplo de caracterización 3) . El punto de fusión superior del polimorfo Forma B es favorable para usar en las formulaciones que incluyen la molienda del ingrediente activo o una suspensión del ingrediente activo en vehículos líquidos .

La recristalización lenta de la Forma A a partir de metanol/agua produjo un primer cultivo purificado de los cristales de la Forma B, como se describe en el Ejemplo de preparación 1. El polimorfo Forma B se produjo, además, al suspender el polimorfo Forma A en metanol/agua (1:2) a 60 °C durante 3 días y, después, enfriar hasta 22 °C y filtrar. La preparación eficiente a gran escala de la Forma B se facilita con la adición de los núcleos cristalinos de la Forma B previamente preparados en la solución del Compuesto 1 en metanol/agua para hacer que el producto se cristalice en polimorfo Forma B (ver los Ejemplos de preparación 2 y 3) .

La estabilidad relativa de las Formas polimórficas A y B del Compuesto 1 se caracterizó con experimentos de suspensión de interconversión (ver el Ejemplo de caracterización 4). La estabilidad física relativa de las formas sólidas del Compuesto 1 depende del solvente usado en el experimento de suspensión. El sólido del Patrón G es la forma sólida más estable en acetonitrilo . El polimorfo Forma A es una forma sólida metaestable con respecto al sólido del Patrón G en acetonitrilo, y algunas veces se forma en una mezcla con el sólido del Patrón G a partir de acetonitrilo. El sólido del Patrón G se puede convertir en el polimorfo Forma A mediante desolvatación por medio de secado al vacío. El polimorfo Forma B es la forma sólida más estable en mezclas orgánicas de solvente/agua, especialmente, en metanol/agua.

Otra forma sólida cristalina del Compuesto 1 se denominó sólido del Patrón C. El sólido del Patrón C se caracterizó mediante difracción de polvo de rayos X y calorimetría de barrido diferencial. El patrón de difracción de rayos X de polvo del Patrón C del Compuesto 1 se muestra en la Figura 1. Mediante DSC el sólido del Patrón C mostró una sola endotermia a 101 °C acompañada por una pérdida de peso de 9.4 %. Se detectó acetato de etilo en la 1lí NMR del material, lo que indicó que el sólido es un solvato de acetato dé etilo. El sólido del Patrón C se preparó al disolver el Compuesto 1 en acetato de etilo a 80 °C y, después, enfriar lentamente hasta 22 °C y filtrar.

Otra forma sólida cristalina del Compuesto 1 se denominó sólido del Patrón D. El sólido del Patrón D se caracterizó mediante difracción de polvo de rayos X y calorimetría de barrido diferencial. El patrón de difracción de rayos X de polvo del Patrón D del Compuesto 1 se muestra en la Figura 1. Por DSC el sólido del Patrón D mostró una sola endotermia a 105 °C acompañada por una pérdida de peso de 5.1 %. Se detectó dioxano en la 1H NMR del material, lo que indicó que el sólido es un solvato de dioxano. El sólido del Patrón D se preparó al disolver el Compuesto 1 en dioxano y, después, evaporar rápidamente bajo una corriente de gas nitrógeno a 22 °C.

Otra forma sólida cristalina del Compuesto 1 se denominó sólido del Patrón E. El sólido del Patrón E se caracterizó únicamente por difracción de polvo de rayos X (Figura 1) . El sólido del Patrón E se preparó al disolver el Compuesto 1 en alcohol isopropílico y, después, evaporar rápidamente bajo una corriente del gas nitrógeno a 22 °C.

Otra forma sólida cristalina del Compuesto 1 se denominó sólido del Patrón F. El sólido del Patrón F se caracterizó mediante difracción de polvo de rayos X y calorimetría de barrido diferencial. El patrón de difracción de rayos X de polvo del Patrón F del Compuesto 1 se muestra en la Figura 1. Por DSC el sólido del Patrón F mostró una sola endotermia a 87 °C acompañada por una pérdida de peso de 10 %. Se detectó 1-propanol en la 1H NMR del material, lo que indica que el sólido es un solvato de 1-propanol. El sólido del Patrón F se preparó al suspender el Compuesto 1 en 1-propanol/agua (9: 1) a 40 °C durante 4 días y, después, enfriar hasta 22 °C y filtrar .

Otra forma sólida cristalina del Compuesto 1 se denominó sólido del Patrón G. El sólido del Patrón G se caracterizó mediante difracción de rayos X de polvo y calorimetría de barrido diferencial. El patrón de difracción de rayos X de polvo del Patrón G del Compuesto 1 se muestra en la Figura 1. Mediante DSC el sólido del Patrón G mostró una sola endotermia a 73 °C acompañada por una pérdida de peso de 7 % . Se detectó acetonitrilo en la XH NMR del material, lo que indicó que el sólido es un solvato de acetonitrilo. El sólido del Patrón G se preparó al suspender el Compuesto 1 en acetonitrilo/agua (1:1) a 40 °C y, después, enfriar lentamente hasta 22 °C y filtrar. El sólido del Patrón G se preparó consistentemente a partir de acetonitrilo bajo una gran variedad de condiciones de recristalización.

Otra forma sólida cristalina del Compuesto 1 se denominó sólido del Patrón H. El sólido del Patrón H se caracterizó mediante difracción de rayos X de polvo y calorimetría de barrido diferencial. El patrón de difracción de rayos X de polvo del Patrón H del Compuesto 1 se muestra en la Figura 1. Mediante DSC el sólido del Patrón H mostró una sola endotermia a 97 °C acompañada por una pérdida de peso de 3.5 %. Se detectó iso-propanol en la 1H NMR del material, lo que indicó que el sólido es un solvato de iso-propanol. El sólido del Patrón H se preparó al suspender el Compuesto 1 en iso-propanol/agua (1:1) a 40 °C durante 4 días y, después, enfriar hasta 22 °C y filtrar.

Ejemplo de caracterización 1 Experimentos de difracción de rayos X de polvo Se usó la difracción de rayos X para identificar las fases cristalizadas del Compuesto 1. Los análisis de difracción de rayos X de polvo (XRPD) se llevaron a cabo con el uso de un difractómetro Inel XRG-3000 equipado con un detector CPS (curvado sensible a la posición) con un intervalo de 2T de 120°. Los cortes usados fueron de 5 mm por 160 m.

Los análisis de XRPD se llevaron a cabo, además, con el uso de un difractómetro Shimadzu XRD-6000 con radiación Cu (Ka) .

La radiación fue Cu (Ka) , 40 kV, 30 mA. Las muestras eran polvos compactados en un capilar giratorio. Los datos se recolectaron a ángulos de 2T con un tamaño de etapa equivalente de 0.03 grados y el tiempo de captación fue de 300 segundos.

Tabla 1 Máxima de rayos X de 2T para el polimorfo A del Compuesto 1 Tabla 2 Máxima de rayos X de 2T para el polimorfo B del Compuesto 1 Ejemplo de caracterización 2 Experimentos de calorimetría de barrido diferencial La calorimetría de barrido diferencial se llevó a cabo en un calorímetro diferencial de barrido Thermal Analysis Q2000. Una muestra se colocó en un recipiente de aluminio para DSC y el peso se registró con precisión. La celda de la muestra se equilibró a 25 °C o -30 °C y se calentó en una purga de nitrógeno a razón de 10 °C/minuto hasta una temperatura final de 250 °C. Se usó el metal indio como la calibración estándar.

Además, se realizó un experimento de DSC cíclico con el uso de un calorímetro diferencial de barrido Thermal Analysis Q2000. Una muestra se colocó en un recipiente de aluminio para DSC y el peso se registró con precisión. La celda de la muestra se equilibró a 25 °C y se calentó en una purga de nitrógeno a un índice de 10 °C/minuto hasta una temperatura final de 140 °C, se enfrió rápidamente hasta -40 °C y se recalentó hasta una temperatura final de 250 °C. Se usó el metal indio como la calibración estándar. Se determinó que la temperatura de transición vitrea (Tg) del Compuesto 1 amorfo era de 72 °C a media altura.

Se observó que la curva de DSC para el polimorfo Forma A del Compuesto 1 mostraba una endotermia intensa a 113 °C.

Se observó que la curva de DSC para el polimorfo Forma B del Compuesto 1 mostraba una endotermia intensa a 147 °C.

Ejemplo de caracterización 3 Experimentos de estabilidad para formas sólidas del Compuesto 1 Se caracterizó la estabilidad física del material amorfo. El Compuesto 1 amorfo se sometió a tensión de vapor en acetonitrilo a 25 °C durante 2 días, lo que produjo la formación de fragmentos irregulares de cristales que se determinaron como material del Patrón G por XRPD. El Compuesto 1 amorfo se suspendió, además, en metanol\agua (1: 1) durante 5 días a 60 °C, lo que produjo fragmentos irregulares de cristales que se determinaron como Forma B por XRPD. Esto indica que el sólido amorfo era físicamente inestable y fácilmente cristalizado.

Se caracterizó la estabilidad física del polimorfo Forma A. Una muestra de la Forma A expuesta a 5-95 % de humedad relativa a 25 °C (5 horas) mostró únicamente un cambio insignificante en el peso, lo que indica que el material es no higroscópico.

Se caracterizó la estabilidad física del polimorfo Forma B. Las muestras de la Forma B se sometieron a tensión bajo 75 % de humedad relativa (40 °C) y 60 % de humedad relativa (25 °C) durante 1 mes y, además, no hubo cambios según la XRPD, lo que indicó que la Forma B es estable bajo las condiciones a prueba.

Ejemplo de caracterización 4 Experimentos de estabilidad relativa para los polimorfos Forma A y Forma B Los experimentos de suspensión de interconversión se llevaron a cabo en una gran variedad de solventes a distintas temperaturas. Se agregó cantidades suficientes del Compuesto 1 en los solventes en viales, de manera que hubiera exceso de sólidos. Las mezclas se agitaron -en viales sellados a la temperatura seleccionada y los sólidos se aislaron por filtración después del tiempo seleccionado y se analizaron por XRPD. El Compuesto 1 suspendido en acetonitrilo durante 3 días a 83 °C o durante 8 días a 0 °C produjo el sólido del Patrón G. El Compuesto 1 suspendido en acetonitrilo/agua (9: 1) durante 3 días a 83 °C produjo el polimorfo Forma B. El Compuesto 1 suspendido en acetonitrilo/agua (9: 1) durante 8 días a 0 °C produjo el sólido del Patrón G.

Ejemplo de caracterización 5 Experimento de secado al vacío La conversión del sólido del Patrón G en la Forma A se obtuvo al secar al vacío (4.80-9.07 Pa (36-68 mtorr) ) el sólido del Patrón G a 50 °C durante 4 horas. El secado al vacío (6.80 Pa (51 mtorr)) a 70 °C durante 5 horas produjo el sólido del Patrón G para convertirse en un vidrio sólido.

El Compuesto 1 se puede preparar de conformidad con los procedimientos descritos en las publicaciones de patentes del PCT núm. WO 09/025983) y núm. WO 09/126668.

Ejemplo de preparación 1 Preparación inicial del polimorfo Forma B del Compuesto 1 El Compuesto 1 crudo (10.2 g) se agregó en metanol en ebullición (60 mi). El agua (12 mi) se agregó lentamente, seguido por una pequeña cantidad de metanol. Se eliminó el calor, se dejó que la mezcla de reacción enfriara en poco tiempo y, después, se agregó los núcleos cristalinos de la Forma A del Compuesto 1. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente (se agregó nuevamente núcleos cristalinos hasta que ya no se disolvieron) y, después, se enfrió adicionalmente hasta aproximadamente 0 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró para producir 6.0 g de un sólido blanco que se funde a 100-105 °C (la NMR indica contaminación del solvente) .

Se dejó que el filtrado a partir de lo mencionado anteriormente reposara durante aproximadamente 30 días a temperatura ambiente, lo que resultó en la formación de un segundo cultivo de cristales. Los cristales se aislaron por filtración, se lavaron con agua, se secaron al aire en poco tiempo y, finalmente, se secaron al vacio a 50 °C para producir 2.9 g de un sólido blanco que se funde a 144-150 °C.

Ejemplo de preparación 2 Preparación del polimorfo Forma B del Compuesto 1 a partir del polimorfo Forma A La Forma A del Compuesto 1 (15.3 g) se agregó a metanol (120 g) y agua (50.4 g) . La mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C y después de 10 min se agregó los núcleos cristalinos del Compuesto 1 (Forma B) . La mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 72 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El sólido aislado se secó en un horno de vacio a 50-60 °C para producir 13.4 g de un sólido blanco que se funde a 147-149 °C.

Ejemplo de preparación 3 Preparación del polimorfo Forma B del Compuesto 1 con el uso de núcleos cristalinos El Compuesto 1 (95 g) se agregó a metanol (408 g) . La mezcla se agitó mecánicamente y se calentó hasta 30 °C para disolver el sólido completamente. Se agregó el agua (129 g) gota a gota hasta que la solución se hizo turbia y se agregó los núcleos cristalinos de la Forma B. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta 25 °C y se agitó durante 3.5 horas. Se empezó a precipitar un sólido blanco y denso y, después, la mezcla se calentó hasta 45 °C durante 1 hora y se enfrió hasta 25 °C durante 45 minutos. La mezcla se calentó nuevamente hasta 45 °C durante 50 minutos y, después, se enfrió hasta 25 °C durante 40 minutos y se filtró. El ciclo de temperatura permite que los cristales crezcan más para permitir la filtración. Los cristales se lavaron con una mezcla fría de metanol\agua (95 mi de 3: 1) y se secaron en un horno de vacio a 50 °C durante 16 horas para producir 82 g de un sólido blanco que se funde a 145-148 °C.

Formulación/utilidad agronómica Generalmente, un compuesto de esta invención se usará como ingrediente activo en una composición para controlar una plaga de invertebrados, es decir, formulación, con por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en surfactantes , diluyentes sólidos y diluyentes líquidos, que sirven como portador. Los ingredientes de la formulación o composición se seleccionan de acuerdo con las propiedades físicas del ingrediente activo, el modo de aplicación y los factores ambientales, tales como tipo de suelo, humedad y temperatura.

Las formulaciones útiles incluyen composiciones líquidas y sólidas. Las composiciones líquidas incluyen soluciones (que incluyen concentrados emulsificables ) , suspensiones, emulsiones (que incluyen microemulsiones y/o suspoemulsiones ) y similares que, opcionalmente, pueden espesarse para formar geles. Los tipos comunes de composiciones líquidas acuosas son concentrados solubles, concentrados de suspensión, suspensión en cápsulas, emulsión, microemulsión y suspoemulsión . Los tipos comunes de composiciones liquidas no acuosas son el concentrado emulsionable, concentrado microemulsionable, concentrado dispersable y dispersión oleosa.

Los tipos comunes de composiciones sólidas son polvos, gránulos, microesferas , globulillos, pastillas, tabletas, películas con carga (que incluyen revestimientos para semillas) y similares, que pueden ser dispersables en agua ("humectables") o solubles en agua. Las películas y recubrimientos que se forman a partir de las soluciones formadoras de películas o suspensiones autodispersables son particularmente útiles para el tratamiento de semillas. El ingrediente activo se puede (micro) encapsular y, después, convertir en una suspensión o formulación sólida; alternativamente, se puede encapsular (o "recubrir") la formulación completa del ingrediente activo. La encapsulación puede controlar o retardar la liberación del ingrediente activo. Los gránulos emulsionables combinan las ventajas de las formulaciones concentradas emulsionables y de las formulaciones de gránulos secos. Las composiciones de alta resistencia se usan, principalmente, como intermedios para más formulaciones.

Típicamente, las formulaciones rociables se dispensan en un medio apropiado antes de rociar. Estas formulaciones líquidas y sólidas se formulan para diluirse fácilmente en el medio de rociado, comúnmente, agua. Los volúmenes de rociado pueden variar de aproximadamente uno a varios miles de litros por hectárea, pero, más generalmente, están en el intervalo de aproximadamente diez a varios cientos de litros por hectárea. Las formulaciones rociables pueden mezclarse en un tanque con agua u otro medio adecuado para tratamiento foliar mediante aplicación aérea o terrestre, o para aplicación al medio de cultivo de la planta. Las formulaciones liquidas y secas se pueden dosificar directamente en los sistemas de irrigación por goteo o en los surcos durante la siembra. Las formulaciones liquidas y sólidas pueden aplicarse sobre semillas de cultivos y otra vegetación que se desee como tratamientos de semillas antes de la siembra para proteger las raices en desarrollo y otras partes subterráneas de la planta y/o follaje por absorción sistémica.

Típicamente, las formulaciones contienen cantidades eficaces de un ingrediente activo, diluyente y surfactante dentro de los siguientes intervalos aproximados que equivalen al 100 por ciento en peso.

Porcentaje en peso Ingrediente Diluyente Surfactante activo Gránulos, tabletas y 0.001-90 0-99.999 0-15 polvos dispersables en agua Ingrediente Diluyente Surfactante activo Dispersiones oleosas, 1-50 40-99 0-50 suspensiones acuosas Polvos 1-25 70-99 0-5 Gránulos y 0.001-95 5-99.999 0-15 microesferas Composiciones de alta 90-99 0-10 0-2 resistencia Los diluyentes sólidos incluyen, por ejemplo, arcillas tales como bentonita, montmorillonita, atapulguita y caolín, yeso, celulosa, dióxido de titanio, óxido de zinc, almidón, dextrina, azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa), sílice, talco, mica, tierra de diatomeas, urea, carbonato cálcico, carbonato sódico y bicarbonato, y sulfato de sodio. Los diluyentes sólidos típicos se describen en Watkins et al., "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers" , 2.° ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey.

Los diluyentes líquidos incluyen, por ejemplo, agua, ?,?-dimetilalcanamidas (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida) , limoneno, sulfóxido de dimetilo, W-alquilpirrolidonas (por ejemplo, N-metilpirrolidinona ) , etilenglicol , trietilenglicol, propilenglicol , dipropilenglicol , polipropilenglicol, carbonato de propileno, carbonato de butileno, parafinas (por ejemplo, aceites minerales blancos, parafinas normales, isoparafinas ) , alquilbencenos, alquilnaftalenos, glicerina, triacetato de glicerol, sorbitol, hidrocarburos aromáticos, alifáticos desaromatizados, alquilbencenos, alquilnaftalenos, cetonas, tales como ciclohexanona, 2-heptanona, isoforona y 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona, acetatos, tales como acetato de isoamilo, acetato de hexilo, acetato de heptilo, acetato de octilo, acetato de nonilo, acetato de tridecilo y acetato de isobornilo, otros ésteres, tales como ésteres de lactato alquilatados , ésteres dibásicos y ?-butirolactona, y alcoholes, que pueden ser lineales, ramificados, saturados o insaturados, tales como metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropilico, n-butanol, alcohol isobutilico, n-hexanol, 2-etilhexanol, n-octanol, decanol, alcohol isodecilico, isooctadecanol, alcohol cetilico, alcohol laurilico, alcohol tridecilico, alcohol oleilico, ciclohexanol, alcohol tetrahidrofurfurilico, diacetona-alcohol y alcohol bencílico, los diluyentes líquidos incluyen, además, ésteres de glicerol de ácidos grasos saturados e insaturados (típicamente, C6~ C22) , tales como semillas de plantas y aceites de frutos (por ejemplo, aceites de oliva, ricino, linaza, ajonjolí, maíz, cacahuate, girasol, semilla de uva, cártamo, semilla de algodón, soja, semilla de colza, coco y almendra de palma) , grasas de origen animal (por ejemplo, sebo de res, sebo porcino, manteca, aceite de hígado de bacalao, aceite de pescado) y mezclas de estos. Los diluyentes líquidos incluyen, además, ácidos grasos alquilatados (por ejemplo, metilados, etilados, butilados), en donde los ácidos grasos pueden obtenerse por hidrólisis de ásteres de glicerol de origen animal y vegetal y pueden purificarse por destilación. Los diluyentes líquidos típicos se describen en Marsden, "Solvents Guide" , 2.° ed., Interscience, New York, 1950.

Las composiciones líquidas y sólidas de la presente invención incluyen, frecuentemente, uno o más surfactantes . Generalmente, cuando se agregan a un líquido, los surfactantes (también conocidos como "agentes tensoactivos") modifican y, con mayor frecuencia, reducen, la tensión superficial del líquido. Dependiendo de la naturaleza de los grupos hidrófilo y lipófilo en una molécula surfactante, los surfactantes pueden ser útiles como agentes humidificadores, dispersantes, emulsionadores o agentes desespumantes.

Los surfactantes pueden clasificarse como no iónicos, aniónicos o catiónicos. Los surfactantes no iónicos útiles para las presentes composiciones incluyen, pero no se limitan a: alcoxilatos de alcohol, tales como alcoxilatos de alcohol basados en alcoholes naturales y sintéticos (que pueden ser ramificados o lineales) y preparados a partir de los alcoholes y óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos; etoxilatos de amina, alcanolamidas y alcanolamidas etoxiladas; triglicéridos alcoxilados tales como frijol de soja, castor y aceite de semilla de colza etoxilados; alcoxilatos de alquilfenol tales como etoxilatos de octilfenol, etoxilatos de nonilfenol, etoxilatos de dinonilfenol y etoxilatos de dodecilfenol (preparados a partir de los fenoles y el óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos); polímeros de bloques preparados a partir de óxido de etileno u óxido de propileno y polímeros de bloques inversos en donde los bloques terminales se preparan a partir de óxido de propileno; ácidos grasos etoxilados; ésteres grasos y aceites etoxilados; ésteres de metilo etoxilados; tristirilfenol etoxilado (incluso los preparados a partir de óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos) ; ésteres de ácido graso, ésteres de glicerina, derivados a base de lanolina, ésteres de polietoxilato tales como ésteres de ácido graso de sorbitán polietoxilados, ésteres de ácido graso de sorbitol polietoxilados y ésteres de ácido graso de glicerina polietoxilados; otros derivados de sorbitán tales como ésteres de sorbitán; surfactantes poliméricos tales como copolímeros aleatorios, copolímeros de bloque, resinas de peg (polietilenglicol ) de alquido, polímeros de injerto o tipo peine y polímeros principales; polietilenglicoles (peg) ; ésteres de ácido graso de polietilenglicol; surfactantes a base de silicona; y derivados del azúcar tales como ésteres de sacarosa, poliglicósidos de alquilo y polisacáridos de alquilo.

Los surfactantes aniónicos incluyen, pero no se limitan a: ácidos sulfónicos de alquilarilo y sus sales; alcohol carboxilado o etoxilatos de alquilfenol; derivados del sulfonato de difenilo; lignina y derivados de lignina tales como lignosulfonatos ; ácido maleico o succinico o sus anhídridos; sulfonatos de olefina; ésteres de fosfato tales como ésteres de fosfato de alcoxilatos de alcohol, ésteres de fosfato de alcoxilatos de alquilfenol y ésteres de fosfato de etoxilatos de estirilfenol ; surfactantes a base de proteínas; derivados de sarcosina; éter sulfato de estirilfenol; sulfatos y sulfonatos de aceites y ácidos grasos; sulfatos y sulfonatos de alquilfenoles etoxilados; sulfatos de alcoholes; sulfatos de alcoholes etoxilados; sulfonatos de aminas y amidas, tales como N,N-alquiltauratos ; sulfonatos de benceno, eumeno, tolueno, xileno y dodecil y tridecilbenceno; sulfonatos de naftalenos condensados; sulfonatos de naftaleno y alquilnaftaleno; sulfonatos de petróleo fraccionado; sulfosuccinamatos ; y sulfosuccinatos y sus derivados, tales como sales de sulfosuccinato de dialquilo.

Los surfactantes catiónicos incluyen, pero no se limitan a: amidas y amidas etoxiladas; aminas, tales como propanodiaminas de -alquilo, tripropilentriaminas y dipropilentetraminas , y aminas etoxiladas, diaminas etoxiladas y aminas propoxiladas (preparadas a partir de las aminas y óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos); sales de aminas tales como acetatos de aminas y sales de diaminas; sales de amonio cuaternario tales como sales cuaternarias, sales cuaternarias etoxiladas y sales dicuaternarias ; y óxidos de amina tales como óxidos de alquildimetilamina y óxidos de bis- (2-hidroxietil) -alquilamina .

Además, son útiles para las presentes composiciones las mezclas de surfactantes no iónicos y aniónicos o mezclas de surfactantes no iónicos y catiónicos. Los surfactantes no iónicos, aniónicos y catiónicos y sus usos recomendados se describen en una gran variedad de referencias publicadas que incluyen McCutcheon 's Emulsifiers and Detergents, annual American and International Editions publicadas por McCutcheon' s División, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; Sisely y Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ . Co . , Inc., New York, 1964; y A. S. Davidson and B. Mil idsky, Synthetic Detergents, séptima edición, John Wiley and Sons, New York, 1987.

Las composiciones de esta invención pueden contener, además, auxiliares y aditivos para formulaciones, conocidos por los experimentados en la industria como auxiliares para formulaciones (algunos de los cuales se considera que también pueden funcionar como diluyentes sólidos, diluyentes líquidos o surfactantes). Tales auxiliares y aditivos de formulaciones pueden controlar: el pH (reguladores), la producción de espuma durante el procesamiento (antiespumantes, tales como poliorganosiloxanos ) , la sedimentación de los ingredientes activos (agentes de suspensión) , la viscosidad (aglomerantes tixotrópicos ) , el crecimiento microbiano en el envase (antimicrobianos) , la congelación de los productos (anticongelantes), el color (dispersiones de tintes/pigmentos), los lavados (formadores o adhesivos de películas), la evaporación (retardantes de evaporación) y otros atributos de las formulaciones. Los formadores de película incluyen, por ejemplo, acetatos de polivinilo, copolímeros de acetato de polivinilo, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, alcoholes polivinílicos, copolímeros y ceras de alcohol polivinílico . Los ejemplos de auxiliares y aditivos de formulación incluyen los enumerados en el Volumen 2 de McCutcheon : Functional Materials, ediciones anuales norteamericanas e internacionales publicadas por McCutcheo ' s División, The Manufacturing Confectioner Publishing Co . ; y la publicación del PCT núm. WO 03/024222.

Típicamente, el compuesto de Fórmula 1 y cualquier otro ingrediente activo se incorporan en las presentes composiciones al disolver el ingrediente activo en un solvente o al molerlo en un diluyente líquido o seco. Las soluciones, incluso los concentrados emulsionables, pueden prepararse, simplemente, al mezclar los ingredientes. Si el solvente de una composición liquida para uso como concentrado emulsionable es inmiscible en agua, se añade, típicamente, un emulsionante para emulsionar el solvente que contiene el activo después de diluirlo con agua. Las lechadas de ingredientes activos con diámetros de partícula de hasta 2000 µp\ pueden molerse en húmedo en molinillos de medios de molienda a fin de obtener partículas con diámetros menores que 3 µp?. Las lechadas acuosas se pueden convertir en concentrados de suspensión terminados (ver, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos núm. 3,060,084) o se pueden procesar adicionalmente mediante secado por aspersión para formar gránulos dispersables en agua. Usualmente, las formulaciones secas requieren procesos de molienda en seco, que producen diámetros promedio de partícula en el intervalo de 2 a 10 µp?. Los polvos pueden prepararse mediante mezcla y, usualmente, mediante trituración (por ejemplo, con un molino triturador o un molino con energía fluida) . Los gránulos y bolillas pueden prepararse por medio de rociar el material activo sobre portadores granulares preformados o mediante técnicas de aglomeración. Ver Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, diciembre 4 de 1967, págs. 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4.° ed. McGraw-Hill, New York, 1963, páginas 8-57 y siguiente, y la patente núm. WO 91/13546. Las bolillas se pueden preparar como se describe en la patente de los Estados Unidos núm. U.S. 4,172,714. Los gránulos dispersables en agua y solubles en agua se pueden preparar como se enseña en las patentes de los Estados Unidos núm. U.S. 4,144,050 y U.S. 3,920,442 y en la patente núm. DE 3,246,493. Las tabletas se pueden preparar como se enseña en las patentes de los Estados Unidos núm. U.S. 5,180,587, U.S. 5,232,701 y U.S. 5,208,030. Las películas se pueden preparar como se enseña en la patente británica núm. GB 2,095,558 y en la patente de los Estados Unidos núm. 3,299,566.

Para más información con respecto a la técnica de formulación, ver T. S. oods, "The Formulator's Toolbox -Product Forms for Modern Agriculture" en Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks and T. R. Roberts, Eds . , Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, págs . 120-133. Ver, además, la patente de los Estados Unidos núm. U.S. 3,235,361, col. 6, línea 16 a col. 7, línea 19 y los Ejemplos 10-41; patente de los Estados Unidos núm. U.S. 3, 309, 192, col. 5, línea 43 a col. 7, línea 62 y los Ejemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 y 169-182; la patente de los Estados Unidos núm. 2,891,855, Col. 3, línea 66 a Col. 5, línea 17 y Ejemplos 1-4; lingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, págs. 81-96; Hance et al., Weed Control Handbook, 8.° Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989; y Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, Reino Unido, 2000.

En los siguientes ejemplos, todas las formulaciones se preparan de manera convencional. Sin entrar en otros detalles innecesarios se considera que, basándose en la descripción precedente, una persona con experiencia en la técnica puede usar al máximo la presente invención. Por lo tanto, los siguientes ejemplos se interpretarán de manera simplemente ilustrativa, sin limitar la descripción en ningún sentido. Los porcentajes son en peso, excepto donde se indique de otra manera.

Ejemplo A Concentrado de alta resistencia Compuesto 1 98.5 % Aerogel de sílice 0.5 % Sílice sintético fino y amorfo 1.0 % Ejemplo B Polvo humectable Compuesto 1 0 % Dodecilfenol polietilenglicol éter 0 % Sulfonato sódico de lignina 0 % Silicoaluminato sódico 0 % Montmorillonita (calcinada) 0 % Ejemplo C Gránulo Compuesto 1 10.0 % Gránulos de atapulguita (materia con baja 90.0 % volatilidad, 0.71/0.30 mm; tamices estándar de los Estados Unidos núm. 25-50) Ejemplo D Bolilla extrudida Compuesto 1 Sulfato sódico anhidro Sulfonato de lignina de calcio crudo Alquilnaftalenosulfonato sódico Bentonita de calcio/magnesio Ejemplo E Concentrado emulsionable Compuesto 1 10.0 % Hexoleato de polioxietileno sorbitol 20.0 % Ester metílico de ácidos grasos de 70.0 % C6-Cio Ejemplo F Microemulsión Compuesto 1 Copolímero de polivinilpirrolidona acetato de vinilo Alquilpoliglicósido Monooleato de glicerilo Agua Ejemplo G Tratamiento de la semilla Compuesto 1 Copolimero de polivinilpirrolidona acetato de vinilo Ácido de cera de montana Sulfonato de lignina de calcio Copolimeros en bloque de polioxietileno/polioxipropileno Alcohol estearilico (POE 20) Poliorganosilano Colorante rojo/tintura Agua 41 Ejemplo J Emulsión en agua Compuesto 1 10.0 % Copolímero de bloque butil 4.0 % polioxietileno/polipropileno Copolímero de ácido 1.0 % esteárico/polietilenglicol Polímero estireno acrílico 1.0 % Goma xantana 0.1 % Propilenglicol 5.0 % Desespumante a base de silicona 0.1 % 1, 2-bencisotiazolin-3-ona 0.1 % Hidrocarburo aromático a base de petróleo 20.0 Agua 58.7 % Ejemplo K Dispersión oleosa Compuesto 1 25 % Hexaoleato de sorbitol polioxietileno 15 % Arcilla de bentonita orgánicamente 2.5 % modificada Metil éster de ácidos grasos 57.5 % Ejemplo L Suspoemulsión Compuesto 1 10.0 % Fipronil (segundo ingrediente activo) 5.0 % Copolímero de bloque butil 4.0 % polioxietileno/polipropileno Copolímero de ácido 1.0 % esteárico/polietilenglicol Polímero estireno acrílico 1.0 % Goma xantana 0.1 % Propilenglicol 5.0 % Desespumante a base de silicona 0.1 % 1 , 2-bencisotiazolin-3-ona 0.1 % Hidrocarburo aromático a base de petróleo 20.0 % Agua 53.7 % Los compuestos de esta invención exhiben actividad contra un amplio espectro de plagas de invertebrados. Estas plagas incluyen invertebrados que se encuentran en una variedad de hábitats, tales como, por ejemplo, el follaje de las plantas, raíces, suelo, cosechas u otros elementos comestibles, estructuras de construcción o tegumentos animales. Estas plagas incluyen, por ejemplo, invertebrados que se alimentan de follaje (que incluye hojas, tallos, flores y frutos) , semillas, madera, fibras textiles o sangre o tejido animal, y que de este modo causan daño o perjuicios a, por ejemplo, cultivos agronómicos en crecimiento o almacenados, bosques, cultivos de invernaderos, viveros u ornamentales, comestibles o productos de fibra almacenados, o casas u otras estructuras o su contenido, o que son nocivas para la salud pública o la salud animal. Los experimentados en la técnica comprenderán que no todos los compuestos son igualmente eficaces contra todos los estadios de crecimiento de todo tipo de plagas.

Los compuestos y composiciones de la presente descripción son, por consiguiente, agronómicamente útiles para proteger cultivos de campo contra plagas de invertebrados fitófagos y también, desde un punto de vista no agronómico, para proteger otros cultivos hortícolas y plantas contra plagas de invertebrados fitófagos. Esta utilidad incluye proteger cultivos y otras plantas (es decir, tanto agronómicas como no agronómicas) que contienen material genético introducido por ingeniería genética (es decir, transgénica) o modificado por mutagénesis para proporcionar características ventajosas. Los ejemplos de estas características incluyen tolerancia a herbicidas, resistencia a plagas fitófagas (por ejemplo, insectos, ácaros, áfidos, arañas, nemátodos, caracoles terrestres, hongos, bacterias y virus patogénicos de las plantas) , crecimiento mejorado de la planta, aumento de la tolerancia ante condiciones adversas de crecimiento, tales como temperaturas altas y bajas, humedad del suelo alta o baja, y alta salinidad, aumento en la floración o los frutos, mayor rendimiento de la cosecha, aceleración de la maduración, calidad o y/o valor nutricional más alto del producto cosechado, o propiedades mejoradas de almacenamiento o proceso de los productos cosechados. Las plantas transgénicas se pueden modificar para expresar múltiples características. Los ejemplos de plantas que contienen características proporcionadas por ingeniería genética o mutagénesis incluyen variedades de maíz, algodón, frijol de soja y papa que expresan una toxina insecticida de Bacillus thuringiensis, tal como YIELD GARD®, KNOCKOUT®, STARLINK®, BOLLGARD®, NuCOTN® y NEWLEAF®, y variedades tolerantes a herbicidas de maíz, algodón, frijol de soja y semilla de colza, tales como ROUNDUP READY®, LIBERTY LINK®, IMI®, STS® y CLEARFIELD®, así como cultivos que expresan N-acetiltransferasa (GAT) para producir resistencia a herbicidas de glifosato o cultivos que contienen el gen HRA que proporciona resistencia a los herbicidas inhibidores de la acetolactato sintasa (ALS) . Los compuestos y composiciones de la presente descripción pueden interactuar sinérgicamente con características introducidas por ingeniería genética o modificadas por mutagénesis y así mejorar la expresión o efectividad fenotípica de las características o aumentar la eficacia de los compuestos y composiciones de la presente descripción para controlar plagas de invertebrados. Particularmente, los compuestos y composiciones de la presente descripción pueden interactuar sinérgicamente con la expresión fenotipica de proteínas u otros tóxicos de productos naturales para plagas de invertebrados y proporcionar un mayor control por efectos que se combinan de manera aditiva para estas plagas.

Las composiciones de esta invención también pueden comprender, opcionalmente, nutrientes vegetales, por ejemplo, una composición fertilizante que comprende al menos un nutriente vegetal seleccionado de nitrógeno, fósforo, potasio, azufre, calcio, magnesio, hierro, cobre, boro, manganeso, zinc y molibdeno. Destacan las composiciones que comprenden por lo menos una composición fertilizante que comprende al menos un nutriente vegetal seleccionado de nitrógeno, fósforo, potasio, azufre, calcio y magnesio. Las composiciones de la presente invención, que comprenden, además, al menos un nutriente vegetal, pueden estar en la forma de líquidos o sólidos. Destacan las formulaciones sólidas en la forma de gránulos, barras o tabletas pequeñas. Las formulaciones sólidas que comprenden una composición fertilizante se pueden preparar al mezclar el compuesto o la composición de la presente invención con la composición fertilizante junto con los ingredientes de formulación para después preparar la formulación por medio del uso de métodos tales como granulación o extrusión. Alternativamente, las formulaciones sólidas se pueden preparar al rociar una solución o suspensión de un compuesto o una composición de la presente invención en un solvente volátil sobre una composición fertilizante preparada previamente en la forma de mezclas dimensionalmente estables, por ejemplo, gránulos, pequeñas tabletas o barras, y luego evaporar el solvente.

Plagas agronómicas y no agronómicas Los ejemplos de plagas agronómicas o no agronómicas de invertebrados incluyen huevos, larvas y adultos del orden Lepidópteros, tales como orugas militares, gusanos cortadores, orugas medidoras y heliotinas en la familia Noctuidae (por ejemplo, barrenador rosado del tallo (Sesamia injerens alker) , barrenador del maíz {Sesamia nonagrioides Lefebvre) , gusano soldado sureño {Spodoptera eridania Cramer) , orugas militares de otoño (Spodoptera fugiperda J. E. Smith) , gusano soldado del betabel {Spodoptera exigua Hiibner) , oruga de la hoja del algodonero {Spodoptera littoralis Boisduval), gusano soldado de manchas amarillas {Spodoptera ornithogalli Guenee) , gusano trozador (Agrotis ípsilon Hufnagel) , oruga de las leguminosas (Antícarsia gemmatalis Hiibner), gusano verde del fruto {Lithophane antennata Walker) , gusano de la col (Barathra brassicae Linnaeus), falso medidor de la soja (Pseudoplusia includens Walker), gusano falso medidor de la col (Trichoplusia ni Hiibner) , gusano bellotero del algodonero {Heliothis virescens Fabricius) ) ; barrenadores, taladrillos, gusanos tejedores, gusanos de las bellotas del pino, orugas del col y gusanos esqueletizadores de la familia Pyralidae (por ejemplo, taladro europeo del maíz {Ostrinia nubilalis Hiibner) , gusano de la naranja de California {Amyelois transitella Walker), oruga tejedora de la raíz del maíz {Crambus caliginosellus Clemens), gusanos del césped (Pyralidae: Crambinae) , tales como gusano blanco (Herpetogramma licarsísalis Walker), barrenador del tallo de la caña de azúcar {Chilo infuscatellus Snellen) , barrenador del fruto del tomate (Neoleucinodes elegantalis Guenee) , gusano verde enrollador de la hoja [Cnaphalocerus medinalis) , gusano enrollador de la uva (Desmia funeralis Hiibner) , gusano del melón (Diaphania nitidalis Stoll) , larva del corazón de la col {Helluala hydralis Guenee) , barrenador amarillo del tallo (Scirpophaga incertulas Walker), taladrador de primeros brotes {Scirpophaga infuscatellus Snellen) , taladrador blanco de tallo {Scirpophaga innotata Walker), taladrador de brotes superiores {Scirpophaga nivella Fabricius), barrenador de cabeza negra del tallo del arroz {Chilo polychrysus Meyrick) , gusano de la cabeza de la col {Crocidolomia binotalis English) ) ; enrolladores de hojas, gusanos del capullo, gusanos de semilla y gusanos de frutos en la familia Tortricidae (por ejemplo, gusano de la pera y la manzana {Cydia pomonella Linnaeus) , palomilla de la vid {Endopiza viteana Clemens) , palomilla oriental de la fruta {Grapholita molesta Busck) , polilla falsa de los cítricos (Cryptophlebia leucotreta Meyrick) , taladrador de cítricos (Ecdytolopha aurantiana Lima) , enrollador de hojas bandas rojas {Argyrotaenia velutinana Walker) , enrollador de hojas de bandas oblicuas {Choristoneura rosaceana Harris), polilla de la manzana {Epiphyas postvittana Walker) , polilla de bayas de la uva europea {Eupoecilia ambiguella Hiibner) , polilla de brotes de la manzana {Pandemis pyrusana Kearfott), enrollador de hojas omnívoro {Platynota stultana Walsingham), tortrícido de la corteza de los frutales {Pandemis cerasana Hiibner), tortrícido marrón de la manzana {Pandemis heparana Denis & Schiffermuller ) ) ; y muchos otros lepidópteros económicamente importantes (por ejemplo, polilla de dorso de diamante {Plutella xylostella Linnaeus), oruga rosada { Pectinophora gossypiella Saunders), polilla gitana {Lymantria dispar Linnaeus), barrenador del fruto del melocotonero {Carposina niponensis Walsingham) , minadora del melocotonero (Anarsia lineatella Zeller) , palomilla de la papa {Phthorimaea operculella Zeller), minador moteado teniforme {Lithocolletis blancardella Fabricius) , minador asiático de las hojas del manzano {Lithocolletis ringoniella Matsumura) , enrollador de hojas del arroz {Lerodea eufala Edwards), minador de hojas del manzano {Leucoptera scitella Zeller) ) ; huevos, ninfas y adultos del orden Blatodeos que incluyen cucarachas de las familias Blattellidae y Blattidae (por ejemplo, cucaracha común o negra (Blatta orientalis Linnaeus) , cucaracha asiática [Blatella asahinai Mizukubo) , cucaracha alemana {Blattella germánica Linnaeus) , cucaracha de banda café {Supella longipalpa Fabricius) , cucaracha americana o voladora (Periplaneta americana Linnaeus), cucaracha café (Periplaneta brunnea Burmeister) , cucaracha de Madeira {Leucophaea maderae Fabricius)), cucaracha marrón-ahumada {Periplaneta fuliginosa Service), cucaracha australiana (Periplaneta australasiae Fabr.), cucaracha langosta {Nauphoeta cinérea Olivier) y cucarachas adaptadas a la vida subterránea (Symploce pattens Stephens) ) ; huevos, larvas y adultos que se alimentan de las hojas, de las frutas, de las raices, de las semillas y del tejido vesicular del orden Coleópteros, que incluyen gorgojos de las familias Anthribidae, Bruchidae y Curculionidae (por ejemplo, picudo del algodón (Anthonomus granáis Boheman) , gorgojo acuático del arroz (Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel), gorgojo del trigo {Sitophilus granarius Linnaeus) , gorgojo del arroz (Sitophilus oryzae Linnaeus)), picudo de las gramíneas (Listronotus maculicollis Dietz) , picudo de la hierba que se usa como forraje (Sphenophorus parvulus Gyllenhal), picudo de los céspedes (Sphenophorus venatus vestitus) , picudo de Denver (Sphenophorus cicatristriatus Fahraeus)); pulguillas americanas, escarabajos del pepino, gusanos de la raiz, escarabajos de las hojas, escarabajos de la patata y minadores de hojas de la familia Chrysomelidae (por ejemplo, escarabajo de patata de Colorado (Leptinotarsa decemlineata Say) , crisomela del maíz (WCR) (Diabrotica virgifera virgifera LeConte) ) ; escarabideos y otros escarabajos de la familia Scarabaeidae (por ejemplo, escarabajo japonés (Popillia japónica Newman) , escarabajo oriental (Anómala orientalis Waterhouse, Exórnala orientalis (Waterhouse) Baraud) , gusano blanco del norte (Cyclocephala borealis Arrow), gusano blanco del sur (Cyclocephala immaculata Olivier o C. lurida Bland) , escarabajo coprófago y escarabedidos (Aphodius spp.), escarabajo negro del césped del género Ataenius (Ataenius spretulus Haldeman) , mayate o escarabajo de mayo (Cotinis nítida Linnaeus) , escarabajo asiático de jardín (Maladera castanea Arrow) , escarabajos de mayo y junio (Phyllophaga spp.) y escarabidos europeos (Rhizotrogus majalis Razoumowsky) ) ; escarabajos de las alfombras de la familia Dermestidae ; gusanos alambre de la familia Elateridae; escarabajos o escolítidos de la corteza de la familia Scolytidae y escarabajos de la harina de la familia Tenebrionidae . Adicionalmente, las plagas agronómicas y no agronómicas incluyen: huevos, adultos y larvas del orden Dermápteros, que incluyen tijerillas de la familia Forficulidae (por ejemplo, tijerilla europea (Forfícula auricularia Linnaeus) , tijerilla negra {Chelisoches morio Fabricius)); huevos, inmaduros, adultos y ninfas de los órdenes Hemipteros y Homópteros, tales como chinches de las plantas de la familia Miridae, cigarras o chicharras de la familia Cicadidae, insectos saltadores (por ejemplo, Empoasca spp.) de la familia Cicadellidae, chinches de cama (por ejemplo, Cimex lectularius Linnaeus) de la familia Cimicidae, saltadores de las plantas de las familias Fulgoroidae y Delphacidae, saltadores de árboles de la familia Membracidae, psilidos de la familia Psyllidae, moscas blancas de la familia Aleyrodidae, áfidos de la familia Aphididae, filoxeras de la familia Phylloxeridae, chinches harinosas de la familia Pseudococcidae, escamas de las familias Coccidae, Diaspididae y Margarodidae, insectos de encaje de la familia Tingidae, chinches apestosas de la familia Pentatomidae, chinches (por ejemplo, chinche de las raices (Blissus leucopterus hirtus Montandon) y chinche del pasto {Blissus insularis Barber) ) y otras chinches de las semillas de la familia Lygaeidae, salivazos o mosca pinta de la familia Cercopidae, insectos de la calabaza de la familia Coreidae, y chinches rojas y manchadores del algodón de la familia Pyrrhocoridae . Se incluye, además, huevos, larvas, ninfas y adultos del orden Acari (ácaros) , tales como ácaros araña y ácaros rojos en la familia Tetranychidae (por ejemplo, ácaros rojos europeos (Panonychus ulmi Koch) , ácaro araña manchado {Tetranychus urticae Koch) , ácaros de McDaniel {Tetranychus mcdanieli McGregor) ) ; ácaros planos de la familia Tenuipalpidae (por ejemplo, ácaro plano de los cítricos (Brevipalpus lewisi McGregor) ) ; ácaros de las yemas y de la erinosis de la familia Eriophyidae y otros ácaros folífagos y ácaros importantes para la salud de ser humano y de los animales, es decir, ácaros del polvo de la familia Epidermoptidae, ácaros foliculares de la familia Demodicidae, ácaros de los grano de la familia Glycyphagidae; garrapatas de la familia Ixodidae, comúnmente llamadas garrapatas duras (por ejemplo, garrapata de pata negra o de los ciervos (Ixodes scapularis Say) , garrapata de Australia que produce parálisis (Ixodes holocyclus Neumann) , garrapata americana del perro (Dermacentor variabilis Say) , garrapata estrella solitaria {Amblyommá americanum Linnaeus) ) y garrapatas de la familia Argasidae, comúnmente llamadas garrapatas suaves (por ejemplo, garrapata que produce fiebre recurrente (Ornithodoros turicata) , garrapata común de las aves de corral (Argas radiatus) ) ; ácaros de la sarna de las familias Psoroptidae, Pyemotidae y Sarcoptidae ; huevos, adultos e inmaduros del orden Ortópteros que incluyen saltamontes, langostas y grillos (por ejemplo, saltamontes migratorios (por ejemplo, Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. differentialis Thomas) , saltamontes americanos (por ejemplo, Schistocerca americana Drury) , langosta del desierto (Schistocerca gregaria Forskal) , langosta migratoria {Locusta migratoria Linnaeus), langosta de arbusto (Zonocerus spp.), grillo doméstico {Acheta domesticus Linnaeus) , grillos topo (por ejemplo, grillo topo leonado {Scapteriscus vicinus Scudder) y grillo topo del sur {Scapteriscus borellii Giglio-Tos) ) ; huevos, adultos e inmaduros del orden Dípteros que incluyen minadores de hojas (por ejemplo, Liriomyza spp., tales como minador serpentina de la hoja {Liriomyza sativae Blanchard) ) , mosquitos, moscas de la fruta (Tephritidae) , moscas "frit" (por ejemplo, Oscinella frit Linnaeus), moscas del suelo o del sustrato, moscas domésticas (por ejemplo, Musca domestica Linnaeus), moscas domésticas menores (por ejemplo, Fannia canicularis Linnaeus, F. femoralis Stein) , mosca estable (por ejemplo, Stomoxys calcitrans Linnaeus), moscas faciales, moscas de los cuernos, moscas de la muerte (por ejemplo, Chrysomya spp., Phormia spp.) y otras plagas de moscas muscoides, mosca del caballo (por ejemplo, Tabanus spp.), colmoyotes (por ejemplo, Gastrophilus spp., Oestrus spp.), tórsalos o gusanos blancos del ganado (por ejemplo, Hypoderma spp.), mosca del ciervo (por ejemplo, Chrysops spp.), mosca o piojo de la oveja (por ejemplo, Melophagus ovinus Linnaeus) y otros braquíceros, mosquitos (por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp.), mosca negra (por ejemplo, Prosimulium spp., Simulium spp.), jejenes, mosquitos simúlidos, ciáridos y otros nematóceros ; huevos, adultos e inmaduros del orden Tisanópteros , que incluyen trips de la cebolla {Thrips tabaci Lindeman) , trips de las flores ( Frankliniella spp.) y otros trips que se alimentan de las hojas; plagas de insectos del orden Himenopteros que incluyen hormigas de la familia Formicidae que incluyen hormigas carpintero de Florida (Camponotus floridanus Buckley) , hormiga carpintera roja {Camponotus ferrugineus Fabricius), hormiga carpintera negra {Camponotus pennsylvanicus De Geer), hormiga de pie blanco ( Technomyrmex albipes fr. Smith) , hormigas cabezonas (Pheidole sp.), hormiga fantasma (Tapinoma melanocephalum Fabricius) ; hormiga faraona (Monomorium pharaonis Linnaeus), hormiga de fuego pequeña u hormiga colorada (Wasmannia auropunctata Roger) , hormiga de fuego (Solenopsis geminata Fabricius), hormiga de fuego roja importada (Solenopsis invicta Burén), hormiga argentina ( Iridomyrmex humilis Mayr) , hormiga loca ( Paratrechina longicornis Latreille) , hormiga del pavimento (Tetramorium caespitum Linnaeus), hormiga del maizal (Lasius alienus Forster) y hormiga olorosa doméstica (Tapinoma sessile Say) . Otros himenopteros que incluyen abejas (que incluyen abejas carpintero) , avispones, avispas de chaqueta amarilla, avispas y moscas de sierra (Neodiprion spp.; Cephus spp.); plagas de insectos del orden Isópteros que incluyen termitas en las familias Termitidae (por ejemplo, Macrotermes sp., Odontotermes obesus Rambur) , Kalotermitidae (por ejemplo, Cryptotermes sp.) y Rhinotermitidae (por ejemplo, Reticuli termes sp., Coptotermes sp., Heterotermes tenuis Hagen) , la termita subterránea oriental {Reticulitermes flavipes Kollar) , termita subterránea occidental {Reticulitermes hesperus Banks) , termita subterránea de Formosa (Coptotermes formosanus Shiraki), termita de la madera seca de las Indias Occidentales ( Incisitermes immigrans Snyder) , termita de los muebles ( Cryptoterjnes brevis Walker) , termita de la madera seca (Incisitermes snyderi Light), termita subterránea sudoriental (Reticulitermes virginicus Banks) , termita de la madera seca occidental (Incisitermes inor Hagen), termitas arbóreas, tales como Nasutitermes sp. y otras termitas de importancia económica; plagas de insectos del orden Tisanuros, tales como lepisma (Lepisma saccharina Linnaeus) e insecto de fuego (Thermobia domestica Packard) ; plagas de insectos del orden Malófagos y que incluyen el piojo de la cabeza (Pediculus humanus capitis De Geer), piojo del cuerpo (Pediculus humanus Linnaeus) , piojo del cuerpo de la gallina (Menacanthus stramineus Nitszch) , piojo mordedor del perro (Trichodectes canis De Geer) , piojo del plumón (Goniocotes gallinae De Geer), piojo del cuerpo de la oveja (Bovicola ovis Schrank) , piojo de nariz corta del ganado (Haematopinus eurysternus Nitzsch) , piojo de nariz larga del ganado (Linognathus vituli Linnaeus) y otros piojos parasíticos succionadores y mordedores que atacan hombres y animales; plagas de insectos del orden Sifonápteros que incluyen la pulga de rata (Xenopsylla cheopis Rothschild) , pulga de gato (Ctenocephalides felis Bouche) , pulga de perro (Ctenocephalides canis Curtís), pulga de gallina {Ceratophyllus gallinae Schrank) , pulga pegajosa de las aves (Echidnophaga gallinácea estwood) , pulga del ser humano [Pulex irritans Linnaeus) y otras pulgas que afectan mamíferos y aves. Las plagas adicionales de artrópodos cubiertos incluyen: arañas en el orden Araneae, tales como la araña café o violinista {Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik) y la araña viuda negra {Latrodectus mactans Fabricius) y centípedos en el orden Scutigeromorpha, tales como el ciempiés doméstico (Scutigera coleoptrata Linnaeus). Los compuestos de la presente invención tienen, además, actividad sobre miembros de las clases Nematodos, Cestodos, Tremátodos y Acantocéfalos , que incluyen miembros de importancia económica de los órdenes Estrongilidos , Ascáridos, Oxiúridos, Rabdítidos, Espirúridos y Enóplidos, tales como, pero sin limitarse a, plagas agrícolas de importancia económica (es decir, nematodos agalladores del género Meloidogyne, nematodos lesionadores del género Pratylenchus, nematodo grueso de la raíz del género Tríchodorus, etc.) y plagas que afectan la salud de humanos y de animales (es decir, todos los tremátodos, tenias y ascáridos de importancia económica, tales como Strongylus vulgaris en caballos, Toxocara canis en perros, Haemonchus contortus en ovejas, Dirofilaría immitis Leidy (1856) en perros, Anoplocephala perfoliata en caballos, Fasciola hepática Linnaeus en rumiantes, etc.).

El Compuesto 1 de la invención muestra una actividad particularmente alta contra las plagas en el orden Lepidópteros (por ejemplo, Alabama argillacea Hiibner (oruga de la hoja del algodón), Archips argyrospila alker (enrollador de hojas de los frutos), A. rosana Linnaeus (enrollador de hojas europeo) y otras especies Archips, Chilo suppressalis Walker (barrenador del tallo del arroz) , Cnaphalocrosis medinalis Guenee (enrollador de hojas de arroz) , Crambus caliginosellus Clemens (oruga tejedora de la raíz del maíz) , Crambus teterrellus Zincken (gusanos tejedores del pasto azul) , Cydia pomonella Linnaeus (gusano de la pera y la manzana) , Earias insulana Boisduval (oruga espinosa del algodonero), Earias vittella Fabricius (gusano moteado) , Helicoverpa armígera Hiibner (gusano americano) , Helicoverpa zea Boddie (gusano de la mazorca) , Heliothis virescens Fabricius (gusano bellotero del algodonero) , Herpetogramma licarsisalis Walker (palomilla) , Lobesia botrana Denis & Schiffermiiller (palomilla de la vid) , Pectinophora gossypiella Saunders (oruga rosada) , Phyllocnistis citrella Stainton (minador de cítricos), Pieris brassicae Linnaeus (mariposa blanca grande de la col) , Pieris rapae Linnaeus (mariposa blanca pequeña de la col) , Plutella xylostella Linnaeus (polilla de dorso de diamante) , Spodoptera exigua Hiibner (gusano soldado del betabel), Spodoptera litura Fabricius (gusano gris del tabaco, gusano medidor del algodonero), Spodoptera frugiperda J. E. Smith (gusano cogollero) , Trichoplusia ni Hiibner (gusano falso medidor de la col) y Tuta absoluta Meyrick (polilla minadora del tomate) ) .

El Compuesto 1 de la invención tienen, además, actividad en miembros del orden Homópteros que incluyen: Acyrthosiphon pisum Harris (pulgón del chícharo) , Aphis craccivora Koch (pulgón negro de las leguminosas) , Aphis fabae Scopoli (pulgón negro del frijol), Aphis gossypii Glover (pulgón del algodón, pulgón del melón) , Aphis pomi De Geer (pulgón del manzano) , Aphis spiraecola Patch (pulgón verde de los cítricos), Aulacorthum solani Kaltenbach (pulgón de la patata) , Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (pulgón de la fresa) , Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (pulgón ruso del trigo) , Dysaphis plantaginea Paaserini (pulgón ceniciento del manzano) , Eriosoma lanigerum Hausmann (pulgón lanígero del manzano) , Hyalopterus pruni Geoffroy (pulgón harinoso de la ciruela), Lipaphis erysimi Kaltenbach (pulgón verde de la col), Metopolophium dirrhodum Walker (pulgón de los cereales), Macrosiphum euphorbiae Thomas (pulgón de la papa), Myzus persicae Sulzer (pulgón del melocotón-patata, pulgón verde del melocotonero) , Nasonovia ribisnigri Mosley (pulgón de la lechuga) , Pemphigus spp. (pulgones rizófagos y áfidos formadores de agallas), Rhopalosiphum maidis Fitch (pulgón del maíz), Rhopalosiphum padi Linnaeus (pulgón del tallo o negrilla) , Schizaphis graminum Rondani (pulgón verde de los cereales), Sitobion avenae Fabricius (pulgón verde oscuro de la espiga) , Therioaphis maculata Buckton (pulgón manchado de la alfalfa) , Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (pulgón negro de los cítricos) y Toxoptera citricida Kirkaldy (pulgón café de los cítricos); Adelges spp. (adelgids) ; Philloxera devastatrix Pergande (filoxera del nogal americano); Bemisia tabaci Gennadius (mosca blanca del tabaco, mosca blanca del camote) , Bemisia argentifolii Bellows & Perring (mosca blanca de la hoja plateada) , Dialeurodes citri Ashmead (mosca blanca de los cítricos) y Trialeurodes vaporariorum Westwood (mosca blanca de los invernaderos); Empoasca fabae Harris (saltador de la patata), Laodelphax striatellus Fallen (saltador de plantas marrón) , Macrolestes quadrilineatus Forbes (saltador del áster), Nephotettix cinticeps Uhler (saltador verde), Nephotettix nigropictus Stál (saltador del arroz), Nilaparvata lugens Stál (saltador de plantas marrón), Peregrinus maidis Ashmead (saltador de la planta del maíz), Sogatella furcifera Horvath (saltador de lomo blanco) , Sogatodes orizicola Muir (delfácidos del arroz) , Typhlocyba pomaria McAtee chicharrita blanca del manzano, Erythroneoura spp. (chicharritas de la vid) ; Magicidada septendecim Linnaeus (cigarra periódica) ; Icerya purchasi Maskell (escama algodonosa) , Quadraspidiotus perniciosus Comstock (escama de San José) ; Planococcus citri Risso (piojo harinoso de los cítricos); Pseudococcus spp. (otros complejos de bichos); Cacopsylla piricola Foerster (psílido del peral) , Trioza diospiri Ashmead (psilido del caqui) .

El Compuesto 1 de la presente invención tiene, además, actividad en miembros del orden Hemípteros que incluyen: Acrosternum hilare Say (chinche apestosa verde), Anasa tristis De Geer (chinche de la calabaza) , Blissus leucopterus leucopterus Say (chinche de las raíces) , Cimex lectularius Linnaeus (chinche) Corythuca gossypii Fabricius (chinche de encaje del algodonero), Cyrtopeltis modesta Distant (chinche del tomate) , Dysdercus suturellus Herrich-Schaffer (manchadores de la fibra del algodón) , Euchistus servus Say (chinche apestosa café) , Euchistus variolarius Palisot de Beauvois (chinche apestosa manchada) , Graptosthetus spp. (complejo de chinches de semillas), Leptoglossus corculus Say (insecto de la semilla del pie de la hoja del pino), Lygus lineolaris Palisot de Beauvois (chinche manchadora) , Nezara viridula Linnaeus (chinche verde) , Oebalus pugnax Fabricius (chinche apestosa del arroz) , Oncopeltus fasciatus Dallas (chinche grande del algodón de seda) , Pseudatomoscelis seriatus Reuter (pulga saltona del algodonero) . Otros órdenes de insectos controlados por los compuestos de la invención incluyen los Thysanoptera (por ejemplo, Frankliniella occidentalis Pergande (trips occidental de las flores), Scirthothrips citri Moulton (trips de los cítricos), Sericothrips variabilis Beach (trips del frijol de soja) y Thrips tabaci Lindeman (trips de la cebolla) ; y el orden Coleópteros (por ejemplo, Leptinotarsa decemlineata Say (escarabajo de patata de Colorado) , Epilachna varivestis Mulsant (escarabajo mexicano del frijol) y gusanos alambre de los géneros Agriotes, Athous o Limonius) .

Obsérvese que algunos sistemas de clasificación contemporáneos sitúan a los homópteros como un suborden dentro del orden de los hemípteros.

Debe destacarse el uso del Compuesto 1 de la presente invención para controlar la mosca blanca de la hoja plateada (Bemisia argentifolii) . Debe destacarse el uso del Compuesto 1 de la presente invención para controlar el trip occidental de las flores [Frankliniella occidentalis) . Debe destacarse el uso del Compuesto 1 de la presente invención para controlar el saltador de la patata (Empoasca fabae) . Debe destacarse el uso del Compuesto 1 de la presente invención para controlar la polilla de dorso de diamante (Plutella xylostella) . Debe destacarse el uso del Compuesto 1 de la presente invención para controlar el gusano cogollero (Spodoptera frugiperda).

Mezclas/composiciones agronómicas Los compuestos de esta invención pueden mezclarse, además, con uno o más compuestos o agentes biológicamente activos que incluyen insecticidas, fungicidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, herbicidas, protectores de herbicidas, reguladores del crecimiento, tales como inhibidores de muda de los insectos y estimulantes radiculares, quimioesterilizantes, semioquimicos , repelentes, atrayentes, feromonas, estimulantes de la alimentación, bacterias, virus u hongos entomopatogénicos u otros compuestos biológicamente activos para formar un pesticida multicomponente que ofrece un espectro aún más amplio de utilidad agronómica y no agronómica. Por lo tanto, la presente invención se refiere, además, a una composición que comprende una cantidad con eficacia biológica de un compuesto de la Fórmula 1 y una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo y puede comprender, además, por lo menos un surfactante, diluyente sólido o diluyente liquido. Para las mezclas de la presente invención, los otros compuestos o agentes biológicamente activos se pueden formular junto con los compuestos de la presente descripción, que incluyen el compuesto de la Fórmula 1, para formar una premezcla, o los otros compuestos o agentes biológicamente activos pueden formularse por separado a partir de los compuestos de la presente descripción, que incluyen el compuesto de la Fórmula 1, y las dos formulaciones pueden combinarse entre si antes de la aplicación (por ejemplo, en un tanque rociador) o, alternativamente, pueden aplicarse secuencialmente .

El Compuesto 1 de la presente invención puede mezclarse, además, con uno o más compuestos o agentes biológicamente activos que incluyen insecticidas, fungicidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, herbicidas, protectores de herbicidas, reguladores del crecimiento, tales como inhibidores de muda de los insectos y estimulantes radiculares, quimioesterilizantes, semioquimicos , repelentes, atrayentes, feromonas, estimulantes de la alimentación, bacterias, virus u hongos entomopatogénicos u otros compuestos biológicamente activos para formar un pesticida multicomponente que ofrece un espectro aún más amplio de utilidad agronómica y no agronómica. Por lo tanto, la presente invención se refiere, además, a una composición que comprende una cantidad con eficacia biológica de un compuesto de la Fórmula 1 y por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en surfactantes, diluyentes sólidos y diluyentes líquidos, y por lo menos un agente o compuesto adicional biológicamente activo. Para las mezclas de la presente invención, los otros compuestos o agentes biológicamente activos se pueden formular junto con los compuestos de la presente descripción, que incluyen el compuesto de la Fórmula 1, para formar una premezcla, o los otros compuestos o agentes biológicamente activos pueden formularse por separado a partir de los compuestos de la presente descripción, que incluyen el compuesto de la Fórmula 1, y las dos formulaciones pueden combinarse entre si antes de la aplicación (por ejemplo, en un tanque rociador) o, alternativamente, pueden aplicarse secuencialmente .

Los ejemplos de tales compuestos o agentes biológicamente activos con los cuales los compuestos de la presente invención pueden formularse son insecticidas, tales como abamectina, acefato, acequinocilo, acetamiprida, acrinatrina, amidoflumet, amitraz, avermectina, azadiractina, azinfos-metilo, bifentrina, bifenazato, bistriflurona, borato, 3-bromo-l- ( 3-cloro-2-piridinil ) -N- [4-ciano-2-metil-6-[ (metilamino) carbonil] fenil] -lfí-pirazol-5-carboxamida, buprofezina, cadusafos, carbarilo, carbofurano, cartap, carzol, clorantraniliprol , clorfenapir, clorfluazurona, clorpirifos, clorpirifos-metilo, cromafenozida , clofentezina, clotianidina, ciflumetofeno, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, gamma-cihalotrina, lambda-cihalotrina, cipermetrina, alfa-cipermetrina , zeta-cipermetrina, ciromacina, deltametrina, diafentiurona, diazinona, dieldrina, diflubenzurona, dimeflutrina , dimehipo, dimetoato, dinotefurano, diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol, etofenprox, etoxazol, óxido de fenbutanina, fenotiocarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenvaleriato, fipronil, flonicamida, flubendiamida, flucitrinato, flufenerim, flufenoxurona , fluvalinato, tau-fluvalinato, fonofós, formetanato, fostiazato, halofenozida, hexaflumurona , hexitiazox, hidrametilnona, imidacloprida, indoxacarb, jabones insecticidas, isofenfos, lufenurona, malationa, metaflumizona, metaldehido, metamidofos, metidationa, metiodicarb, metomilo, metopreno, metoxicloro, metoxifenozida, metoflutrina , milbemicina oxima, monocrotofós , nicotina, nitenpiram, nitiacina, novalurona, noviflumurona, oxamil, parationa, parationa-metilo, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidona, pirimicarb, profenofós, proflutrina, propargita, protrifenbuto, pimetrozina, pirafluprol, piretrina, piridabeno, piridalil, pirifluquinazona, piriprol, piriproxifeno, rotenona, rianodina, espinetoram, espinosad, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramato, sulprofós, tebufenocida, tebufenpirad, teflubenzurona, teflutrina, terbufós, tetraclorvinfós , tetrametrina, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap- sodio, tolfenpirad, tralometrina, triazamato, triclorfona, triflumurona, delta-endotoxinas de Bacillus thuringiensis, bacteria entomopatogénica, virus entomopatogénicos y hongos entomopatogénicos .

Deben destacarse los insecticidas tales como abamectina, acetamiprida, acrinatrina, amitraz, avermectina, azadiractina, bifentrina, 3-bromo-l- ( 3-cloro-2-piridinil ) -N-[4-ciano-2-metil-6- [ (metilamino) carbonil] fenil] -lfí-pirazol-5-carboxamida, buprofezina, cadusafos, carbarilo, cartap, clorantraniliprol , clorfenapir, clorpirifos, clotianidina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, gamma-cihalotrina, lambda-cihalotrina, cipermetrina, alfa-cipermetrina, zeta-cipermetrina, ciromacina, deltametrina, dieldrina, dinotefurano, diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol, etofenprox, etoxazol, fenotiocarb, fenoxicarb, fenvaleriato, fipronil, flonicamida, flubendiamida, flufenoxurona, fluvalinato, formetanato, fostiazato, hexaflumurona, hidrametilnona, imidacloprida, indoxacarb, lufenurona, metaflumizona, metiodicarb, metomilo, metopreno, metoxifenozida, nitenpiram, nitiacina, novalurona, oxamil, pimetrozina, piretrina, piridabeno, piridalil, piriproxifeno, rianodina, espinetoram, espinosad, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramato, tebufenocida, tetrametrina, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodio, tralometrina, triazamato, triflumurona , delta-endotoxinas de Bacillus thuringiensis, todas las cepas de Bacillus thuringiensis y todas las cepas de virus de polihidrosis nuclear.

Una modalidad de los agentes biológicos para mezclar con los compuestos de la presente invención incluyen bacterias entomopatogénicas, tales como Bacillus thuringiensis, y las delta-endotoxinas encapsuladas de Bacillus thuringiensis (por ejemplo, Cellcap, MPV, MPVII) hongos entomopatogénicos, tales como el hongo de la muscardina verde; y virus entomopatogénicos (tanto de origen natural como modificados genéticamente) , que incluyen baculovirus, virus nucleopolihedros (NPV) , tales como nucleopplihedrovirus de Helicoverpa zea (HzNPV) , nucleopolihedrovirus de Anagrapha falcifera (AfNPV) ; y virus de la granulosis (GV) , tales como el virus de la granulosis Cydia pomonella (CpGV) .

Destaca, particularmente, una combinación en la cual el otro ingrediente activo de control de plagas invertebradas pertenece a una clase química diferente o tiene un sitio de acción distinto al del compuesto de la Fórmula 1. En algunos casos, una combinación con por lo menos otro ingrediente activo para controlar plagas de invertebrados que tenga un espectro similar de control, pero un sitio distinto de acción, será especialmente ventajoso para el manejo de la resistencia. Por lo tanto, una composición de la presente invención puede comprender, además, una cantidad con eficacia biológica de al menos un ingrediente activo adicional para el control de plagas de invertebrados que tiene un espectro similar de control, pero que pertenece a una clase química diferente o que tiene un sitio de acción diferente. Estos compuestos o agentes adicionales biológicamente activos incluyen, pero no se limitan a, moduladores del canal de sodio, tale's como bifentrina, cipermetrina, cihalotrina, lambda-cihalotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, deltametrina, dimeflutrina, esfenvalerato, fenvaleriato, indoxacarb, metoflutrina, proflutrina, piretrina y tralometrina; inhibidores de colinesterasa, tales como clorpirifos, metomilo, oxamilo, tiodicarb y triazamato; neonicotinoides, tales como acetamiprida, clotianidina, dinotefurano, imidacloprida, nitenpiram, nitiacina, tiacloprid y tiametoxam; lactonas macrociclicas insecticidas, tales como espinetoram, espinosad, abamectina, avermectina y emamectina; antagonistas del canal de cloruro mediados por GABA (ácido ?-aminobutirico) , tales como avermectina, o bloqueadores, tales como etiprol y fipronil; inhibidores de la síntesis de quitina, tales como buprofezina, ciromacina, flufenoxurona, hexaflumurona, lufenurona, novalurona, noviflumurona y triflumurona; imitadores de la hormona juvenil, tales como diofenolano, fenoxicarb, metopreno y piriproxifeno; ligandos de los receptores de octopamina, tales como amitraz; inhibidores de muda y agonistas de ecdisona, tales como azadiractina, metoxifenozida y tebufenocida ; ligandos receptores de rianodina, tales como rianodina, diamidas antranílicas, tales como clorantraniliprol (ver la patente de los Estados Unidos núm. 6,747,047, las publicaciones del PCT núm. WO 2003/015518 y O 2004/067528) y flubendiamida (ver la patente de los Estados Unidos núm. 6,603,044); análogos de nereistoxina, tales como cartap; inhibidores del transporte de electrones en la mitocondria, tales como clorfenapir, hidrametilnona y piridabeno; inhibidores de la síntesis de lípidos, tales como espirodiclofeno y espiromesifeno; insecticidas de ciclodieno, tales como dieldrina o endosulfano; piretroides; carbamatos; ureas insecticidas; y agentes biológicos, que incluyen virus de nucleopolihedro (NPV) , miembros de Bacillus thuringiensis, delta-endotoxinas encapsuladas de Bacillus thuringiensis, y otros virus insecticidas de origen natural o modificados genéticamente .

Los ejemplos adicionales de compuestos o agentes biológicamente activos con los que se pueden formular los compuestos de la presente invención son: fungicidas, tales como acibenzolar, aldimorf, ametoctradina, amisulbrom, azaconazol, azoxistrobina, benalaxil, benomilo, bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropilo, binomial, bifenilo, bitertanol, blasticidina-S, caldo bordelés (sulfato tribásico de cobre), boscalid/nicobifeno, bromuconazol , bupirimato, butiobato, carboxina, carpropamid, captafol, captán, carbendazima, cloroneb, clorotalonil , clozolinato, clotrimazol, oxicloruro de cobre, sales de cobre, tales como sulfato de cobre e hidróxido de cobre, ciazofamida, ciflunamida, cimoxanil, ciproconazol , ciprodinilo, diclofluanida , diclocimet , diclomezina, diclorano, dietofencarb, difenoconazol, dimetomorf, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dinocap, discostrobina, ditianona, dodemorf, dodina, econazol, etaconazol, edifenfos, epoxiconazol , etaboxam, etirimol, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramida, fenfuram, fenhexamida, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorf , acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferfurazoato, ferirazona, fluazinam, fludioxonil, flumetover, fluopicolida, fluoxastrobina, fluquinconazol, fluquinconazol , flusilazol, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxil, furametapir, hexaconazol, himexazol, guazatina, imazalil, imibenconazol, iminoctadina, yodicarb, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isoconazol, isoprotiolano, kasugamicina , kresoxim-metilo, mancozeb, mandipropamida, maneb, mapanipirina, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazol, metasulfocarb, metiram, metominostrobina/fenominostrobina, mepanipirim, metrafenona, miconazol, miclobutanilo, neoasozina (metanoarsonato férrico) , nuarimol, octilinona, ofurace, orisastrobina , oxadixil, ácido oxolinico, oxpoconazol, oxicarboxina, paclobutrazol , penconazol, pencicurona, penflufeno, pentiopirad, perfurazoato, ácido fosfónico, ftalida, picobenzamida, picoxistrobina, polioxina, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, propamocarb-clorhidrato, propiconazol, propineb, proquinazida, protioconazol, piraclostrobina, pirametostrobina, piraoxistrobina, pirazofos, pirifenox, pirimetanil, pirifenox, pirolnitrina, piroquilona, quinconazol, quinoxifeno, quintoceno, siltiofam, simeconazol, espiroxamina , estreptomicina, azufre, tebuconazol, tebufloquina, tecraceno, tecloftalam, tecnaceno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato, tiofanato-metilo, tiram, tiadinil, tolclofos-metilo, tolifluanida, triadimefona, triadimenol, triarimol, triazoxida, tridemorf, trimopramida triticonazol , trifloxistrobina, triforina, triticonazol , uniconazol, validamicina, valifenalato, vinclozolina, zineb, ziram y zoxamida; nematocidas tales como aldicarb, imiciafos, oxamil y fenamifos; bactericidas tales como estreptomicina; acaricidas, tales como amitraz, quinometionat , clorobenzilato, cihexatina, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquina, óxido de fenbutatina, fenpropatrina, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridabeno y tebufenpirad.

En algunos casos, las combinaciones de un compuesto de esta invención con otros compuestos o agentes (específicamente para el control de plagas de invertebrados) biológicamente activos (es decir, ingredientes activos) pueden producir un efecto mayor que el efecto aditivo (es decir, sinérgico) . Siempre es deseable reducir la cantidad de ingredientes activos liberados en el ambiente y, al mismo tiempo, asegurar un control eficaz de las plagas. Cuando se produce una sinergia de los ingredientes activos para controlar la plaga de invertebrados con índices de aplicación que dan niveles agronómicamente satisfactorios de control de la plaga de invertebrados, estas combinaciones pueden ser ventajosas para reducir el costo de producción del cultivo y disminuir la carga ambiental.

Los compuestos de esta invención y las composiciones que los contienen pueden aplicarse a plantas modificadas genéticamente para expresar proteínas que son tóxicas para las plagas de invertebrados (tales como las delta endotoxinas de Bacillus thuringiensis) . Una aplicación de este tipo puede proporcionar un espectro más amplio de protección de la planta y ser ventajosa para el manejo de la resistencia. El efecto de los compuestos de esta invención aplicados exogenamente para el control de plagas de invertebrados puede ser sinérgico con las proteínas tóxicas expresadas.

Las referencias generales para estos protectores agrícolas (es decir, herbicida, insecticida, fungicida, nematocida, acaricida y agentes biológicos) incluyen The Pesticide Manual, 13.° edición, C. D. Tomlin, ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2003 y The BioPesticide Manual, 2.° edición, L. G. Copping, ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2001.

Para las modalidades en donde se usa uno o más de estos distintos elementos para las mezclas, la relación de peso de estos elementos (en total) con respecto al compuesto de la Fórmula 1 se encuentra, típicamente, entre aproximadamente 1:3000 y aproximadamente 3000:1. Deben destacarse las relaciones de peso entre aproximadamente 1:300 y aproximadamente 300: 1 (por ejemplo, las relaciones entre aproximadamente 1:30 y aproximadamente 30: 1). Una persona con experiencia en la técnica podrá determinar fácilmente mediante experimentación simple las cantidades biológicamente eficaces de ingredientes activos necesarios para el espectro deseado de actividad biológica. Es evidente que incluir estos componentes adicionales puede ampliar el espectro de las plagas de invertebrados controladas más allá del espectro controlado por el compuesto de Fórmula 1 por sí solo.

La Tabla A contiene las combinaciones específicas de un compuesto de la Fórmula 1 con otros agentes para el control de plagas invertebradas que ilustran las mezclas, composiciones y métodos de la presente invención. La primera columna de la Tabla A enumera los agentes para el control de plagas de invertebrados (por ejemplo, "abamectina" en la primera línea) . La segunda columna de la Tabla A enumera el modo de acción (de ser conocido) o la clase química de los agentes para el control de plagas de invertebrados. La tercera columna de la Tabla A enumera la modalidad o modalidades de intervalos de relaciones en peso para concentraciones en las que puede aplicarse el agente de control de plagas de invertebrados con relación a un compuesto de la Fórmula 1 (por ejemplo, "de 50:1 a 1:50" de abamectina con relación a un compuesto de la Fórmula 1 en peso). Por lo tanto, por ejemplo, la primera linea de la tabla describe específicamente que la combinación de un compuesto de la Fórmula 1 con abamectina puede aplicarse con una relación en peso de 50:1 a 1:50. Las líneas restantes de la Tabla A no se interpretarán de manera similar. Además, se destaca que la Tabla A contiene combinaciones específicas de un compuesto de la Fórmula 1 con otros agentes para el control de plagas invertebradas que ilustran las mezclas, las composiciones y los métodos de la presente invención e incluyen modalidades adicionales de intervalos de relaciones en peso para las concentraciones de aplicación.

Tabla A (a) 3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil ) -N- [ 4-ciano-2-metil-6- [ (metilamino) carbonil ] - fenil ] -lH-pirazol-5 -carboxamida Destaca la composición de la presente invención en donde por lo menos uno de los compuestos o agentes adicionales biológicamente activos se selecciona de los agentes para el control de plagas de invertebrados enumerados anteriormente en la Tabla A.

Las relaciones en peso de un compuesto, que incluyen un compuesto de la Fórmula 1 y el agente de control de plagas de invertebrados se encuentran, típicamente, entre 1000:1 y 1:1000, con una modalidad entre 500:1 y 1:500, otra modalidad entre 250:1 y 1:200 y otra modalidad entre 100:1 y 1:50.

La Tabla B a continuación enumera modalidades de composiciones específicas que comprenden un compuesto de la Fórmula 1 y un agente adicional para el control de plagas de invertebrados .

Tabla B ) 3-bromo-l- ( 3-croro-2-piridinil ) -N- [ 4-ciano-2-metil-6- [ (metilamino) carbonil] -fenil] -lH-pirazol-5 -carboxamida Las mezclas especificas enumeradas en la Tabla combinan, típicamente, un compuesto de Fórmula 1 con otro agente para plagas de invertebrados en las proporciones especificadas en la Tabla A.

Aplicación agronómica Las plagas de invertebrados se controlan en aplicaciones agronómicas y no agronómicas al aplicar el compuesto de la presente invención, típicamente, en forma de una composición, en una cantidad con eficacia biológica, en el entorno de las plagas, que incluye el sitio agronómico y/o no agronómico de infestación, en el área a proteger o directamente sobre las plagas a controlar.

Por consiguiente, la presente invención comprende un método para controlar una plaga de invertebrados en aplicaciones agronómicas y/o no agronómicas; el método comprende poner en contacto la plaga de invertebrados o su hábitat con una cantidad biológicamente eficaz de uno o más de los compuestos de la invención, o con una composición que comprende por lo menos uno de esos compuestos, o una composición que comprende por lo menos uno de esos compuestos y una cantidad biológicamente eficaz de por lo menos un agente o compuesto adicional biológicamente activo. Algunos ejemplos de composiciones adecuadas que comprenden un compuesto de la invención y una cantidad biológicamente eficaz de al menos un agente o compuesto adicional biológicamente activo incluyen composiciones granulares, en donde el compuesto adicional activo está presente en el mismo gránulo que el compuesto de la invención o en gránulos separados de aquellos del compuesto de la invención.

A fin de poner en contacto un compuesto o una composición de la invención para proteger un cultivo de campo contra plagas de invertebrados, el compuesto o la composición se aplican, típicamente, a la semilla del cultivo antes de la siembra, al follaje (por ejemplo, hojas, tallos, flores y frutos) de las plantas de cultivo, o al suelo u otro medio de crecimiento antes o después de plantar la cosecha.

Una modalidad de un método de contacto es por rociado. Alternativamente, una composición granular que comprende un compuesto de la invención puede aplicarse al follaje de la planta o al suelo. El compuesto de la presente invención puede suministrarse eficazmente, además, por captación de la planta al poner la planta en contacto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención que se aplica como una formulación líquida para la impregnación del suelo, una formulación granular para el suelo, un tratamiento para cajas de viveros o un baño de inmersión de trasplantes. Destaca una composición de la presente invención en la forma de una formulación líquida para la impregnación del suelo. Destaca, además, un método para controlar una plaga de invertebrados; el método comprende poner en contacto la plaga de invertebrados o su hábitat con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención o con una composición que comprende una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Destaca, además, un método en donde el hábitat es el suelo y la composición se aplica como una formulación para la impregnación del suelo. Destaca, además, que los compuestos de esta invención también son eficaces para aplicarse localmente en el sitio de infestación. Otros métodos de contacto incluyen la aplicación de un compuesto o una composición de la invención mediante rociado directo y residual, rociado aéreo, geles, recubrimiento de semillas, microencapsulaciones , absorción sistémica, cebos, placas auriculares, bolos de alimentos, nebulizadores, fumigadores, aerosoles y polvos, entre muchos otros. Una modalidad de un método de contacto es un gránulo, barra o tableta fertilizante dimensionalmente estable que comprende un compuesto o composición de la invención. El compuesto de la presente invención puede estar, además, impregnado en materiales usados para fabricar dispositivos para el control de invertebrados (por ejemplo, redes para insectos) .

El Compuesto 1 de la presente invención es útil, además, en tratamientos de semillas para proteger las semillas contra plagas de invertebrados. En el contexto de la descripción y reivindicaciones de la presente invención, "tratar una semilla" significa poner en contacto la semilla con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de la invención, formulado, por lo general, como una composición de la invención. Este tratamiento de la semilla protege la semilla contra plagas de invertebrados del suelo y, generalmente, también puede proteger las raices y otras partes de la planta en contacto con el suelo de la plántula que se desarrolla a partir de la semilla germinadora. El tratamiento de la semilla también puede proteger el follaje por traslocación del compuesto de esta invención o un segundo ingrediente activo dentro de la planta en desarrollo. Los tratamientos de semillas pueden aplicarse a todo tipo de semillas, que incluyen las provenientes de plantas modificadas genéticamente para expresar características especializadas en la germinación. Los ejemplos representativos incluyen los que expresan proteínas tóxicas para las plagas de invertebrados, tales como la toxina Bacillus thuringiensis o las que expresan resistencia a los herbicidas, tales como glifosato acetiltransferasa, que proporciona resistencia al glifosato.

Un método para tratar la semilla es rociar o espolvorear la semilla con un compuesto de la invención (es decir, como una composición formulada) antes de sembrar las semillas. Las composiciones formuladas para el tratamiento de semillas comprenden, generalmente, un agente adhesivo o formador de película. Por lo tanto, típicamente, una composición de revestimiento de semillas de la presente invención comprende una cantidad con eficacia biológica de un compuesto de la Fórmula 1 y un formador de película o agente adhesivo. La semilla se puede recubrir mediante la rociado de concentrados fluidos en suspensión directamente sobre un lecho giratorio para semillas y luego secar las semillas. Alternativamente, se pueden rociar sobre las semillas otros tipos de formulaciones, tales como polvos humedecidos, soluciones, suspoemulsiones, concentrados emulsificables y emulsiones en agua. Este proceso es especialmente útil para aplicar recubrimientos peliculares sobre las semillas. Existen diversos procesos y equipos de recubrimiento para una persona experimentada en la técnica. Los procesos adecuados incluyen los enumerados en P. Kosters et al., Seed Treatment: Progress and Prospects, 1994 monografía núm. 57 de BCPC, y referencias indicadas en ella.

La semilla tratada comprende, típicamente, un compuesto de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0.1 g a 1 kg por 100 kg de semilla (es decir, de aproximadamente 0.0001 a 1 % en peso de la semilla antes del tratamiento) . Una suspensión autodispersable formulada para tratamiento de semillas comprende, típicamente, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 70 % del ingrediente activo, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30 % de un adhesivo formador de película, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 % de un agente dispersante, de 0 a aproximadamente 5 % de un espesante, de 0 a aproximadamente 5 % de un pigmento y/o colorante, de 0 a aproximadamente 2 % de un producto antiespumante, de 0 a aproximadamente 1 % de un conservante y de 0 a aproximadamente 75 % de un diluyente liquido volátil.

El Compuesto 1 de la presente invención puede incorporarse en una composición cebo que la plaga de invertebrados consumirá o puede usarse dentro de un dispositivo, tal como una trampa, estación de cebo y similares. Tal composición cebo puede estar en forma de gránulos que comprenden (a) ingredientes activos, particularmente, una cantidad con eficacia biológica de un compuesto de la Fórmula 1, un N-óxido o sal de este; (b) uno o más materiales alimenticios; opcionalmente, (c) un agente atrayente y, opcionalmente, (d) uno o más humectantes. Destacan las composiciones de cebo o gránulos que comprenden entre aproximadamente 0.001-5 % de ingredientes activos, aproximadamente 40-99 % de material alimenticio y/o agente atrayente; y, opcionalmente, aproximadamente 0.05-10 % de humectantes, que son eficaces para controlar las plagas de invertebrados del suelo a concentraciones de aplicación muy bajas, particularmente, a dosis de ingredientes activos que son letales por ingestión y no por contacto directo. Algunos materiales alimenticios pueden funcionar como fuente alimenticia y como agente atrayente. Los materiales alimenticios incluyen carbohidratos, proteínas y lípidos. Los ejemplos de materiales alimenticios son harinas vegetales, azúcar, almidones, grasa de origen animal, aceite vegetal, extractos de levadura y sólidos lácteos. Los ejemplos de agentes atrayentes son odorantes y saborizantes , tales como extractos de plantas o frutas, perfumes, u otro componente de origen animal o vegetal, feromonas u otros agentes conocidos para atraer a la plaga de invertebrados objetivo. Los ejemplos de humectantes, es decir, agentes que retienen la humedad, son glicoles y otros polioles, glicerina y sorbitol. Destaca una composición cebo (y un método para usar la composición cebo) empleada para controlar por lo menos una plaga de invertebrados seleccionada del grupo que consiste en hormigas, termitas y cucarachas. Un dispositivo para controlar una plaga de invertebrados puede comprender la composición cebo de la presente descripción y un alojamiento adaptado para recibir la composición cebo, en donde el alojamiento tiene por lo menos una abertura dimensionada para permitir que la plaga de invertebrados pase a través de la abertura y pueda tener acceso a la composición cebo desde un lugar externo al alojamiento y, en donde el alojamiento está adaptado, además, para colocarse en o cerca de un sitio de actividad potencial o conocida para la plaga de invertebrados .

El Compuesto 1 de la presente invención puede aplicarse sin otros adyuvantes, aunque, con la máxima frecuencia, la aplicación será de una formulación que comprende uno o más ingredientes activos con vehículos, diluyentes y surfactantes adecuados y, posiblemente, en combinación con un alimento, dependiendo del uso final contemplado. Un método de aplicación implica rociar una dispersión de agua o solución de aceite refinado de un compuesto de la presente invención. Las combinaciones con aceites rociables, concentraciones de aceites rociables, adhesivos extendedores, adyuvantes, otros solventes y sinergistas, tales como el butóxido de piperonilo, suelen aumentar la eficacia del compuesto. Para usos no agronómicos, estas aspersiones pueden aplicarse desde recipientes para rocíos, tales como una lata, una botella u otro recipiente, ya sea por medio de una bomba o liberarlas desde un recipiente presurizado, por ejemplo, una lata de aerosol presurizada. Estas composiciones de rocío pueden adoptar diversas formas, por ejemplo, rocíos, vaporizaciones, espumas, humos o brumas. Estas composiciones de rocío pueden comprender, además, propulsores, agentes espumantes, etc. según cada caso. Se destaca, particularmente, una composición de rocío que comprende una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto o una composición de la presente invención y un vehículo. Una modalidad de la composición de rocío comprende una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto o una composición de la presente invención y un propulsor. Los propulsores ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metano, etano, propano, butano, isobutano, buteno, pentano, isopentano, neopentano, penteno, hidrofluorocarbonos, clorofluorocarbonos , éter dimetilico y mezclas de estos. Destaca una composición rociable (y un método que usa esa composición rociable dosificada desde un recipiente rociador) empleada para controlar por lo menos una plaga de invertebrados seleccionada del grupo que consiste en mosquitos, mosca negra, mosca de los establos, mosca del ciervo, mosca del caballo, avispas, avispas de chaqueta amarilla, avispones, garrapatas, arañas, hormigas, jejenes, y similares, tomadas individualmente o combinadas.

Utilidad no agronómica y de salud animal Los usos no agronómicos se refieren al control de plagas de invertebrados en áreas que no son campos de plantas de cultivo. Los usos no agronómicos de los compuestos y las composiciones de la presente descripción incluyen el control de plagas de invertebrados en granos, semillas de leguminosas y otros productos alimenticios almacenados y en textiles, tales como ropa y alfombras. Los usos no agronómicos de los compuestos y las composiciones de la presente descripción incluyen, además, el control de plagas de invertebrados en plantas ornamentales, bosques, jardines, a lo largo de caminos y derechos de paso de ferrocarriles, y en céspedes, tales como en parques, campos de golf y pasturas. Los usos no agronómicos de los compuestos y las composiciones de la presente descripción también incluyen el control de plagas de invertebrados en casas y otros edificios que pueden estar ocupados por seres humanos y/o animales de compañía, granja, hacienda, zoológico u otros animales. Los usos no agronómicos del compuesto y las composiciones de la presente descripción incluyen, además, el control de plagas, tales como termitas, que pueden dañar la madera u otros materiales estructurales usados en edificios.

Los usos no agronómicos del Compuesto 1 y las composiciones de la presente descripción incluyen, además, proteger la salud humana y animal al controlar las plagas de invertebrados que son parasíticas o que transmiten enfermedades infecciosas. El control de parásitos en animales incluye controlar parásitos externos que parasitan la superficie del cuerpo del animal huésped (por ejemplo, hombros, axilas, abdomen, parte interna de los muslos) y parásitos internos que parasitan el interior del cuerpo del animal huésped (por ejemplo, estómago, intestino, pulmones, venas, debajo de la piel, tejido linfático). Las plagas parasitarias externas o transmisoras de enfermedades incluyen, por ejemplo, ácaros colorados, garrapatas, piojos, mosquitos, moscas, ácaros y pulgas. Los parásitos internos incluyen los parásitos cardíacos de los perros, anquilostomas y helmintos. Los compuestos y composiciones de la presente invención son especialmente adecuados para combatir plagas externas parasitarias o transmisoras de enfermedades. El Compuesto 1 y las composiciones de la presente invención son adecuados para el control sistémico y/o no sistémico de infestaciones o infecciones causadas por parásitos en animales .

El Compuesto 1 y las composiciones de la presente invención son adecuados para combatir parásitos que infestan sujetos animales que incluyen aquellos en su estado natural, ganado y animales para trabajo agrícola, tales como ganado, ovejas, cabras, caballos, cerdos, asnos, camellos, búfalos, conejos, gallinas, pavos, patos, gansos y abejas (por ejemplo, destinados para obtener carne, leche, mantequilla, huevos, pieles, cuero, plumas y/o lana) . Al combatir los parásitos, disminuyen las muertes y la reducción del rendimiento (en términos de carne, leche, lana, pieles, huevos, miel, etc.) de manera que la aplicación de una composición que comprende un compuesto de la presente invención permite un manejo más económico y sencillo en la crianza de estos animales.

El Compuesto 1 y las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para combatir a los parásitos que infestan los animales de compañía y mascotas (por ejemplo, perros, gatos, aves domésticas y peces de acuario) , los animales para investigación y experimentos (por ejemplo, hámsters, cobayos, ratas y ratones) y también los animales criados para o en zoológicos, hábitats silvestres y/o circos.

En una modalidad de esta invención, el animal es, preferentemente, un vertebrado y, con mayor preferencia, un mamífero, ave o pez. En una modalidad específica, el sujeto animal es un mamífero (que incluye los grandes simios, tales como los seres humanos) . Otros sujetos mamíferos incluyen primates (por ejemplo, monos), bovinos (por ejemplo, ganado vacuno o vacas lecheras), porcinos (por ejemplo, puercos y cerdos), ovinos (por ejemplo, cabras u ovejas), equinos (por ejemplo, caballos), cánidos (por ejemplo, perros), felinos (por ejemplo, gatos domésticos) , camellos, ciervos, burros, búfalos, antílopes, conejos y roedores (por ejemplo, cobayos, ardillas, ratas, ratones, gerbos y hámsters). Las aves incluyen los Anatidae (cisnes, patos y gansos), Columbidae (por ejemplo, palomas y pichones), Phasianidae (por ejemplo, perdices, aves silvestres y pavos) , Thesienidae (por ejemplo, gallinas domésticas) , Psittacines (por ejemplo, pericos, papagayos y loros), aves salvajes, y ñandúes (por ejemplo, avestruces) .

Las aves tratadas o protegidas con los compuestos de la invención pueden estar relacionadas con la avicultura comercial o no comercial. Estas incluyen, entre otros, los Anatidae, tales como cisnes, gansos y patos, Columbidae, tales como palomas y pichones domésticos, Phasianidae, tales como perdices, aves silvestres y pavos, Thesienidae, tales como gallinas domésticas, y Psittacines, tales como pericos, papagayos y loros criados para el mercado de coleccionistas o mascotas .

Para los fines de la presente invención, el término "pez" debe interpretarse que incluye, sin limitación, la agrupación de peces Teleosti, es decir, los teleósteos. Dentro del grupo de los Teleosti se incluyen tanto el orden de los Salmoniformes (que incluye la familia de los salmónidos) como el orden de los Perciformes (que incluye la familia de los centrárquidos) . Los ejemplos de receptores potenciales de peces incluyen, entre otros, los Salmonidae, Serranidae, Sparidae, Cichlidae y Centrarchidae .

Además, se contemplan otros animales para beneficiarse con los métodos de la invención, que incluyen marsupiales (tales como canguros) , reptiles (tales como tortugas campestres), y otros animales domésticos de importancia económica para los que los métodos de la invención sean seguros y eficaces para tratar o prevenir la infección o infestación por parásitos.

Plagas/parásitos para la salud animal Los ejemplos de plagas parasíticas invertebradas controladas mediante la administración de una cantidad con eficacia parasítica de un compuesto de esta invención a un animal que se protegerá incluyen ectoparásitos (artrópodos, acarinos, etc.) y endoparásitos (helmintos, por ejemplo, nemátodos, tremátodos, cestodos, acantocéfalos, etc.).

La enfermedad o grupo de enfermedades descritas, generalmente, como helmintiasis , se deben a la infección de un huésped animal con gusanos parasitarios conocidos como helmintos. El término 'helmintos' pretende incluir nematodos, tremátodos, cestodos y acantocéfalos . La helmintiasis es un problema económico predominante y serio en animales domésticos, tales como cerdos, ovejas, caballos, ganado vacuno, cabras, perros, gatos y aves de corral.

Entre los helmintos, el grupo de gusanos descritos como nemátodos causa infecciones extendidas y, a veces, graves en diversas especies animales. Los nematodos contemplados para tratarse con las composiciones y los métodos de la invención incluyen, sin limitación, los siguientes géneros: Acanthocheilonema, Aelurostrongylus, Ancylostoma, Angiostrongylus, Ascaridia, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Crenosoma, Dictyocaulus , Dioctophyme, Dipetalonema, Diphyllobothrium, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Filaroides, Haemonchus, Heterakis, Lagochilascaris, Loa, ansonella, Muellerius, Necator, Nematodirus, Oesophagostomum, Ostertagia, Oxyuris, Parafilaria, Parascaris, Physaloptera, Protostrongylus , Setaria, Spirocerca, Stephanofilaria, Strongyloides, Strongylus, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichinella, Trichonema, Trichostrongylus , Trichuris, Uncinaria y Wuchereria .

De los géneros anteriores, los géneros de nematodos más comunes que infectan a los animales mencionados anteriormente son Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus , Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris. Algunos de estos, tales como Nematodirus, Cooperia y Oesophagostomum atacan principalmente el tracto intestinal mientras que otros, tales como Haemonchus y Ostertagia, son más comunes en el estómago, y otros, tales como Dictyocaulus se encuentran en los pulmones. Sin embargo, otros parásitos pueden localizarse en otros tejidos, tales como el corazón y los vasos sanguíneos, tejido subcutáneo y linfático, y similares.

Los tremátodos previstos para tratar con el Compuesto 1 de la presente invención y mediante los métodos de la presente invención incluyen, sin limitación, los siguientes géneros: Alaria, Fasciola, Nanophyetus, Opisthorchis, Paragonimus y Schistosoma.

Los cestodos previstos para tratar con el Compuesto 1 de la presente invención y mediante los métodos de la presente invención incluyen, sin limitación, los siguientes géneros: Diphyllobothrium, Diplydium, Spirometra y Taenia.

Los géneros más comunes de parásitos del tracto gastrointestinal en humanos son Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris y Enterobius. Otros géneros de parásitos importantes desde un punto de vista médico que se encuentran en la sangre u otros tejidos y órganos fuera del tracto gastrointestinal son los gusanos filariales, tales como uchereria, Brugia, Onchocerca y Loa, asi como también Dracunculus y las etapas extra intestinales de los gusanos intestinales Strongyloides y Trichinella .

En la técnica se conocen muchos otros géneros y especies de helmintos, y también están contemplados para tratarse con los compuestos de la invención. Estos se enumeran en gran detalle en Textbook of Veterinary Clinical Parasitology, volumen 1, Helminths, E. J. L. Soulsby, F. A. Davis Co., Philadelphia, Pa . ; Helminths, Arthropods and Protozoa, (6.° edición de Monnig's Veterinary Helminthology and Entomology) , E. J. L. Soulsby, The Williams and Wilkins Co . , Baltimore, Md.

Se contempla, además, que el compuesto de la presente invención es eficaz contra un número de ectoparásitos de animales, por ejemplo, ectoparásitos artrópodos de mamíferos y aves, aunque se reconoce, además, que algunos artrópodos también pueden ser endoparásitos .

Por lo tanto, las plagas de insectos y ácaros incluyen, por ejemplo, insectos mordedores, tales como moscas y mosquitos, ácaros, garrapatas, piojos, pulgas, chinchetas, gusanos parasíticos, y similares.

Las moscas adultas incluyen, por ejemplo, moscas de los cuernos o Haematobia irritans, moscas del caballo o Tabanus spp., moscas de establos o Stomoxis calcitrans, moscas negras o Simulium spp., moscas del ciervo o Chrysops spp., moscas piojo o Melophagus ovinus y la mosca tse-tse o Glossina spp. Las larvas parasíticas de moscas incluyen, por ejemplo, el moscardón (Oestrus ovis y Cuterebra spp.), la mosca azul o Phaenicia spp., el gusano barrenador o Cochliomyia hominivorax, el gusano del ganado vacuno o Hypoderma spp., el gusano de la lana y el Gastrophilus de los caballos. Los mosquitos incluyen, por ejemplo, Culex spp., Anopheles spp. y Aedes spp.

Los ácaros incluyen Mesostigmata spp., por ejemplo, los mesostigmátidos , tales como el ácaro de las gallinas, Dermanyssus gallinae; ácaros de la sarna, tales como Sarcoptidae spp., por ejemplo, Sarcoptes scabiei; ácaros de roña, tales como Psoroptidae spp., que incluyen Chorioptes bovis y Psoroptes ovis; ácaros colorados, por ejemplo, Trombiculidae spp., por ejemplo, el ácaro de Norteamérica, Trombicula alfreddugesi .

Las garrapatas incluyen, por ejemplo, las garrapatas de cuerpo blando que incluyen Argasidae spp. por ejemplo, Argas spp. y Ornithodoros spp.; las garrapatas de cuerpo duro que incluyen Ixodidae spp., por ejemplo, Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor variabilis, Dermacentor andersoni, Amblyomma americanum, Ixodes scapularis y Boophilus spp.

Los piojos incluyen, por ejemplo, los piojos succionadores , por ejemplo, Menopon spp. y Bovicola spp.; los piojos masticadores , por ejemplo, Haematopinus spp., Linognathus spp. y Solenopotes spp.

Las pulgas incluyen, por ejemplo, Ctenocephalides spp., tales como pulga de perro (Ctenocephalides canis) y pulga de gato (Ctenocephalides felis) ; Xenopsylla spp., tal como la pulga de rata (Xenopsylla cheopis) ; y Pulex spp., tal como la pulga del ser humano (Pulex irritans) .

Los hemípteros incluyen, por ejemplo, Cimicidae o, por ejemplo, el chinche de cama común (Cimex lectularius) ; Triatominae spp. que incluye insectos triatóminos, también denominados insectos besadores; por ejemplo, Rhodnius prolixus y Triatoma spp.

Generalmente, las moscas, pulgas, piojos, mosquitos, jejenes, ácaros, garrapatas y helmintos causan tremendas pérdidas en el área de ganadería y animales de compañía. Los parásitos artrópodos también son un problema para los seres humanos y pueden ser el vector de organismos que causan enfermedades en humanos y animales.

Muchas otras plagas de artrópodos y ectoparásitos se conocen en la técnica y se consideran, además, para el tratamiento con el Compuesto 1 de la presente invención. Estos se enumeran en gran detalle en Medical and Veterinary Entomology, D. S. Kettle, John Wiley & Sons, New York y Toronto; Control of Arthropod Pests of Lívestock : A Review of Technology, R. O. Drummand, J. E. George, y S. E. Kunz, CRC Press, Boca Ratón, Fia.

Además, se contempla que el Compuesto 1 y las composiciones de la presente invención pueden ser eficaces contra un número de endoparásitos protozoos de animales, que incluyen los que se resumen en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3 Parásitos protozoarios ilustrativos y enfermedades relacionadas en seres humanos Particularmente, el Compuesto 1 de la presente invención es efectivo contra los ectoparásitos, que incluyen: moscas, tales como Haematobia (Lyperosia) irritans (mosca de los cuernos) , Stomoxys calcitrans (mosca de establo) , Simulium spp. (mosca negra), Glossina spp. (moscas tse-tse) , Hydrotaea irritans (moscas de la cabeza) , Musca autumnalis (mosca de la cara) , Musca domestica (mosca doméstica) , Morellia símplex (mosca del sudor), Tabanus spp. (mosca del caballo), Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Lucilia sericata, Lucilia cuprina (mosca verde) , Cailiphora spp. (moscarda) , Protophormia spp., Oestrus ovis (moscardón de la nariz), Culicoides spp. (mosquitos) , Hippobosca equine, Gastrophilus instestinalis, Gastrophilus haemorrhoidalis y Gastrophilus naslis; piojos, tales como Bovicola (Damalinia) bovis, Bovicola equi, Haematopinus asini, Felicola subrostratus, Heterodoxus spiniger, Lignonathus setosus y Trichodectes canis; mosca o piojo de la oveja, tal como Melophagus ovinus; ácaros, tales como Psoroptes spp., Sarcoptes scabei, Chorioptes bovis, Demodex equi, Cheyletiella spp., Notoedres cati, Trombicula spp. y Otodectes cyanotis (ácaros de las orejas); garrapatas, tales como Ixodes spp., Boophilus spp., Rhipicephalus spp., Amblyomma spp., Dermacentor spp., Hyalomma spp. y Haemaphysalis spp.; y pulgas, tales como Ctenocephalides felis (pulga de gato) y Ctenocephalides canis (pulga de perro) .

Mezclas para la salud animal El Compuesto 1 o agentes biológicamente activos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen los pesticidas de organofosfatos . Esta clase de pesticidas presenta una actividad insecticida muy amplia y, en algunos casos, actividad antihelmíntica. Los pesticidas a base de organofosfatos incluyen, por ejemplo, dicrotofos, terbufós, dimetoato, diazinona, disulfotón, triclorfón, azinfos-metilo, clorpirifos, malationa, oxidemeton-metilo, metamidofós, acefato, paratión de etilo, paratión de metilo, mevinfós, forato, carbofenotión y fosalona. Se contempla, además, incluir combinaciones de los métodos y compuestos de la presente invención con pesticidas de tipo carbamato, que incluyen, por ejemplo, carbarilo, carbofurano, aldicarb, molinato, metomilo, carbofurano, etc., además de combinaciones con los pesticidas de tipo organocloro. También se contempla incluir combinaciones con pesticidas biológicos, que incluyen repelentes, piretrinas (asi como variaciones sintéticas de estas, por ejemplo, aletrina, resmetrina, permetrina, tralometrina) , y nicotina, que suele emplearse como acaricida. Otras combinaciones contempladas son con pesticidas misceláneos que incluyen: bacillus thuringensis, clorobenzilato, formamidinas (por ejemplo, amitraz) , compuestos de cobre (por ejemplo, hidróxido de cobre y sulfato de oxicloruro cúprico) , ciflutrina, cipermetrina, dicofol, endosulfano, esenfenvalerato, fenvaleriato, lambda-cihalotrina, metoxiclor y azufre.

Destacan los agentes o compuestos adicionales biológicamente activos seleccionados de antihelmínticos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, avermectinas (por ejemplo, ivermectina, moxidectina, milbemicina) , bencimidazoles' (por ejemplo, albendazol, triclabendazol) , salicilanilidas (por ejemplo, closantel, oxiclozanida) , fenoles sustituidos (por ejemplo, nitroxinil), pirimidinas (por ejemplo, pirantel), imidazotiazoles (por ejemplo, levamisol) y praziquantel .

Otros compuestos o agentes biológicamente activos útiles en las composiciones de la presente invención pueden seleccionarse de los reguladores del crecimiento de insectos (RCI) y análogos de hormonas juveniles (AHJ) , tales como diflubenzurón, triflumurona, fluazurona, ciromacina, metopreno, etc., que proporcionan un control inicial y sostenido de los parásitos (en todas las etapas de desarrollo del insecto, que incluye los huevos) en el sujeto animal, y también dentro del ambiente del sujeto animal.

Se destacan los agentes o compuestos biológicamente activos útiles en las composiciones de la presente invención seleccionados de las clases antiparasiticas de los compuestos de avermectina. Como se declaró anteriormente, la familia de la avermectina de los compuestos es una serie de agentes antiparasiticos muy potentes conocidos por ser útiles contra un amplio espectro de endoparásitos y ectoparásitos en mamíferos .

Un compuesto preferido para usarse dentro del alcance de la invención es ivermectina. La ivermectina es un derivado semisintético de avermectina y se produce, generalmente, como una mezcla de por lo menos 80 % de 22 , 23-dihidroavermectina Bia y menos de 20 % de 22, 23-dihidroavermectina Bib. La ivermectina se describe en la patente de los Estados Unidos núm. U.S. 4,199,569.

La abamectina es una avermectina descrita como avermectina Bia/Bib en la patente de los Estados Unidos núm. U.S. 4,310,519. La abamectina contiene por lo menos 80 % de avermectina Bla y no más de 20 % de avermectina Bib.

Otra avermectina preferida es la doramectina, también conocida como 25-ciclohexil-avermectina ??. La estructura y preparación de doramectina se describe en la patente de los Estados Unidos núm. 5,089,480.

Otra avermectina preferida es la moxidectina. La moxidectina, también denominada LL-F28249 alfa, se conoce de la patente de los Estados Unidos núm. U.S. 4,916,154.

Otra avermectina preferida es la selamectina. La selamectina es monosacárido de 25-ciclohexil-25-de ( 1-metilpropil) -5-deoxi-22, 23-dihidro-5- (hidroxiimino) -avermectina Bi.

La milbemicina o B41 es una sustancia que se aisla del caldo de fermentación de una cepa de Streptomyces productora de milbemicina. El microorganismo, las condiciones de fermentación y los procedimientos de aislamiento se describen más completamente en la patente de los Estados Unidos núm. 3,950,360 y la patente de los Estados Unidos núm. 3,984,564.

La emamectina ( 4 "-deoxi-4 "-epi-metilaminoavermectina Bi) , que se puede preparar como se describe en la patente de los Estados Unidos núm. U.S. 5,288,710 o U.S. 5,399,717, es una mezcla de dos homólogos, 4 "-deoxi-4"-epi-metilaminoavermectina Bia y 4"-deoxi-4"-epi-metilaminoavermectina Bib. Preferentemente, se usa una sal de emamectina. Los ejemplos no limitantes de sales de emamectina que pueden usarse en la presente invención incluyen las sales descritas en la patente de los Estados Unidos núm. 5,288,710, por ejemplo, las sales derivadas de ácido benzoico, ácido benzoico sustituido, ácido bencenosulfónico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido maleico y similares. Con la máxima preferencia, la sal de emamectina que se usa en la presente invención es benzoato de emamectina.

La eprinomectina se conoce químicamente como 4"-epi-acetilamino- "-deoxi-avermectina Bi. La iprinomectina se desarrolló específicamente para usar en todas las clases de ganado y grupos de edad. Fue la primera avermectina en mostrar una actividad de amplio espectro contra los endo y ectoparásitos y, al mismo tiempo, dejar residuos mínimos en la carne y la leche. Tiene la ventaja adicional de ser sumamente potente cuando se suministra tópicamente.

La composición de la presente invención comprende, opcionalmente, combinaciones de uno o más de los siguientes compuestos antiparasitarios: compuestos de imidazo [1, 2-b]piridazina como lo describe la solicitud de los Estados Unidos serie, núm. 11/019,597, presentada el 22 de diciembre de 2004; compuestos de l-(4-mono y di-halometilsulfonilfenil ) -2-acilamino-3-fluoropropanol, como lo describe la solicitud de los Estados Unidos serie núm. 11/018,156, presentada el 21 de diciembre de 2004; derivados de éter de trifluorometanosulfonanilida oxima, como lo describe la solicitud de los Estados Unidos serie núm. 11/231,423, presentada el 21 de septiembre de 2005; y derivados de n- [ (feniloxi) fenil] -1, 1, 1-trifluorometanosulfonamida y n- [( fenilsulfañil ) fenil ] -1 , 1 , 1-trifluorometanosulfonamida, como lo describe la solicitud provisional de los Estados Unidos serie núm. 60/688,898, presentada el 9 de junio de 2005.

Las composiciones de la presente invención también pueden comprender, además, un trematicida. Los trematicidas adecuados incluyen, por ejemplo, triclabendazol, fenbendazol, albendazol, clorsulón y oxibendazol. Se comprenderá que las combinaciones anteriores también pueden incluir combinaciones de antibióticos, antiparasiticos y compuestos activos para combatir tremátodos.

Además de las combinaciones anteriores, se contempla, además, proporcionar combinaciones de los métodos y compuestos de la invención, tal como se describe en la presente descripción, con otros remedios para la salud animal, tales como elementos traza, antiinflamatorios, antiinfecciosos, hormonas, preparaciones dermatológicas que incluyen antisépticos y desinfectantes, e inmunobiológicos, tales como vacunas y antisueros para la prevención de enfermedades .

Por ejemplo, tales antiinfecciosos incluyen uno o más antibióticos que se coadministran, opcionalmente, durante el tratamiento con el uso de los compuestos o métodos de la invención, por ejemplo, en una composición combinada y/o en formas de dosificación separadas. Los antibióticos conocidos en la técnica adecuados para este fin incluyen, por ejemplo, los que se enumeran a continuación.

Un antibiótico útil es el florfenicol, también denominado D- (treo) -1- ( 4-metilsulfonilfenil ) -2-dicloroacetamido-3-fluoro-l-propanol . Otro compuesto antibiótico preferido es el D- (treo) -1- (4-metilsulfonifenil) -2-difluoroacetamido-3-fluoro-l-propanol . Otro antibiótico útil es tiamfenicol. Los procesos para la fabricación de estos compuestos antibióticos e intermedios útiles en tales procesos se describen en la patente de los Estados Unidos núm. 4,311,857; patente de los Estados Unidos núm. 4,582,918; patente de los Estados Unidos núm. 4,973,750; patente de los Estados Unidos núm. 4,876,352; patente de los Estados Unidos núm. 5,227,494; patente de los Estados Unidos núm. 4,743,700; patente de los Estados Unidos núm. 5,567,844; patente de los Estados Unidos núm. 5,105,009; patente de los Estados Unidos núm. 5,382,673; patente de los Estados Unidos núm. 5,352,832; y la patente de los Estados Unidos núm. 5,663,361. Se describieron otros análogos de florfenicol y/o profármacos y tales análogos pueden usarse, además, en las composiciones y métodos de la presente invención (ver por ejemplo, la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos núm. 2004/0082553, y solicitud de patente de Estados Unidos con núm. de serie 11/016,794).

Otro compuesto antibiótico útil es la tilmicosina. La tilmicosina es un antibiótico macrólido químicamente definido como 20-dihidro-20-deoxi-20- {cis-3, 5-dimetilpiperidin-l-il ) -desmicosina y descrito, según se reporta, en la patente de los Estados Unidos núm. U.S. 4,820,695.

Otro antibiótico útil para usarse en la presente invención es la tulatromicina . La tulatromicina se puede identificar como l-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona, 13-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-4-C- [ (propilamino) metil] -alfa-L— ribo-hexopiranosil] oxi] -2-etil-3, 4 , 10-trihidroxi- 3, 5, 8, 10, 12, 14-hexameti-l-ll- [ [ 3 , , 6-tridesoxi-3- (dimetilamino) -beta-D-xilo-hexopiranosil] oxi] -, (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R) . La tulatromicina se puede preparar de conformidad con los procedimientos que se expone en la publicación de patente de los Estados Unidos núm. 2003/0064939 Al.

Otros antibióticos para usarse en la presente invención incluyen cefalosporinas tales como, por ejemplo, ceftiofur, cefquinona, etc. La concentración de la cefalosporina en la formulación de la presente invención varía, opcionalmente , de aproximadamente 1 mg/ml a 500 mg/ml.

Otro antibiótico útil incluye las fluoroquinolonas, tales como, por ejemplo, enrofloxacina, danofloxacina , difloxacina, orbifloxacina y marbofloxacina . En el caso de la enrofloxacina, esta puede administrarse en una concentración de aproximadamente 100 mg/ml. La danofloxacina puede estar presente en una concentración de aproximadamente 180 mg/ml.

Otros antibióticos macrólidos útiles incluyen compuestos de la clase de los quetolidos o, más específicamente, las azalidas. Tales compuestos se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos núms . 6,514,945, 6,472,371, 6,270,768, 6,437,151, 6,271,255, 6,239,112, 5,958,888, 6,339,063 y 6,054,434.

Otros antibióticos útiles incluyen las tetraciclinas, específicamente, clortetraciclina y oxitetraciclina . Otros antibióticos pueden incluir ß-lactamas tales como penicilinas, por ejemplo, penicilina, ampicilina, amoxicilina o una combinación de amoxicilina con ácido clavulánico u otros inhibidores de la beta lactamasa.

Formulación/aplicación para la salud animal Las aplicaciones no agronómicas en el sector veterinario se hacen por medios convencionales, tales como por la administración intestinal en forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, bebidas, preparaciones desparasitantes , granulados, pastas, boli, procedimientos mediante la alimentación o supositorios; o por administración parenteral, tal como por inyección (que incluye inyección intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal ) o implantes; por administración nasal; por administración tópica, por ejemplo, en forma de sumersión o inmersión, rociado, lavado, recubrimiento con polvo, o la aplicación en un área pequeña del animal, y a través de artículos, tales como collares para el cuello, caravanas insecticidas, bandas para la cola, bandas para las extremidades o cabestrillos que comprenden compuestos o composiciones de la presente invención.

El Compuesto 1 de la presente invención, o una combinación adecuada de tal compuesto, puede administrarse directamente al sujeto animal y/o indirectamente al hacer la aplicación en el entorno local en el cual vive el animal (tal como la cama, recintos o similares) . La administración directa incluye poner el cuero, la piel o las plumas de un animal sujeto en contacto con el compuesto, o al alimentar o inyectar al animal con el compuesto.

El Compuesto 1 de la presente invención se puede administrar en una forma de liberación controlada, por ejemplo, en una formulación subcutánea de liberación lenta, o en forma de un dispositivo de liberación controlada que se coloca en un animal, tal como un collar antipulgas. Los collares para la liberación controlada de un agente insecticida para la protección de largo plazo contra la infestación de pulgas de un animal de compañía son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos núms. 3,852,416, 4,224,901, 5,555,848 y 5,184,573.

Típicamente, una composición parasiticida de conformidad con la presente invención comprende una mezcla de un compuesto de Fórmula 1 con uno o más portadores farmacéutica o veterinariamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares seleccionados en relación con la ruta prevista de administración (por ejemplo, administración oral, tópica o parenteral, tal como inyectable) y de conformidad con prácticas estándar. Además, el portador adecuado se selecciona con base en la compatibilidad con uno o más de los ingredientes activos de la composición, que incluyen consideraciones tales como la estabilidad relativa al pH y contenido de humedad. Por lo tanto, se destaca una composición para proteger un animal de una plaga parasítica invertebrada; la composición comprende una cantidad eficaz como parasiticida de un compuesto de la invención y al menos un portador.

Para administrarse por vía parenteral, que incluye inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea, un compuesto de la presente invención puede formularse en una suspensión, solución o emulsión en vehículos oleosos o acuosos y puede contener adyuvantes, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Los compuestos de la presente invención pueden formularse, además, para inyección en bolo o infusión continua. Las composiciones farmacéuticas para inyección incluyen soluciones acuosas de formas solubles en agua de ingredientes activos (por ejemplo, una sal de un compuesto activo) , preferentemente, en amortiguadores fisiológicamente compatibles gue contienen otros excipientes o auxiliares tal como se conocen en la técnica de la formulación farmacéutica. Además, es posible preparar suspensiones del compuesto activo en un vehículo lipofílico. Los vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, tal como aceite de ajonjolí, ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo y triglicéridos , o materiales tales como liposomas. Las suspensiones acuosas inyectables pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrina. Las formulaciones inyectables pueden presentarse en una forma de dosificación única, por ejemplo, en ampollas, o en recipientes de múltiples dosis. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constituirse con un vehículo adecuado antes del uso, por ejemplo, un vehículo estéril o agua libre de pirógenos.

Adicionalmente a las formulaciones descritas anteriormente, el Compuesto 1 de la presente invención puede formularse, además, como una preparación de depósito. Las formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente ) o por inyección intramuscular o subcutánea. El Compuesto 1 de la presente invención se puede formular para esta vía de administración con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, en una emulsión con un aceite farmacológicamente aceptable) , con resinas de intercambio de iones, o como un derivado bastante soluble, tal como, pero sin limitarse a, una sal bastante soluble.

Para la administración por inhalación, el Compuesto 1 de la presente invención puede suministrarse en forma de un rociador en aerosol que usa un paquete presurizado o un nebulizador y un propulsor adecuado, por ejemplo, pero sin limitarse a, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, se puede controlar la unidad de dosificación al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Por ejemplo, las cápsulas y cartuchos de gelatina para usarse en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón .

Se ha descubierto que el Compuesto 1 de la presente invención tiene propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas favorables que proporcionan disponibilidad sistémica a partir de la administración oral e ingestión. Por lo tanto, después de la ingestión por parte del animal que se protegerá, las concentraciones parasiticidamente eficaces de los compuestos de la invención en el torrente sanguíneo del animal protegen al animal tratado contra plagas que chupan la sangre, tales como pulgas, garrapatas y piojos. Por consiguiente, es de interés una composición para proteger a un animal contra una plaga de parásitos invertebrados en una forma para administrarse por vía oral (es decir, que comprende, además de una cantidad con eficacia parasítica de un compuesto de la invención, uno o más portadores seleccionados de cargas y aglomerantes adecuados para administrarse oralmente y portadores concentrados que se usan como alimento) .

Para administración oral en la forma de soluciones (la forma más fácilmente disponible para absorción) , emulsiones, suspensiones, pastas, geles., cápsulas, tabletas, bolos, polvos, gránulos, bloques de alimento y retención rumenal, de agua/para lamer, un compuesto de la presente invención puede formularse con cargas/aglomerantes conocidos en la técnica adecuados para composiciones de administración oral, tales como azúcares, derivados de azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol), almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa), celulosa y derivados (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxicelulosa) , derivados de proteínas (por ejemplo, zeína, gelatina), y polímeros sintéticos (por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona) . Si se deseara, se pueden adicionar lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), agentes desintegradores (por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido alginico) y colorantes o pigmentos. Las pastas y geles también suelen contener adhesivos (por ejemplo, acacia, ácido alginico, bentonita, celulosa, goma xantana, silicato de aluminio y magnesio coloidal) para ayudar a mantener la composición en contacto con la cavidad oral para que no sea fácilmente expulsada.

Si las composiciones parasiticidas están en la forma de concentrados alimenticios, el portador se selecciona, típicamente, de alimentos de alto rendimiento, cereales alimenticios o concentrados de proteínas. Estas composiciones que contienen concentrados alimenticios pueden comprender, además de los ingredientes activos parasiticidas, aditivos que favorecen la salud o el crecimiento del animal, mejoran la calidad de la carne de los animales destinados para sacrificio o son de otra manera útiles para la crianza de animales. Estos aditivos pueden incluir, por ejemplo, vitaminas, antibióticos, quimioterapéuticos, bacteriostatos, fungistatos, coccidiostatos y hormonas.

El compuesto de la Fórmula 1 puede formularse, además, en composiciones para administración rectal, tales como supositorios o enemas de retención, con el uso de, por ejemplo, bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Las formulaciones para administración tópica están, típicamente, en la forma de un polvo, crema, suspensión, rociado, emulsión, espuma, pasta, aerosol, ungüento, emplasto o gel. Más típicamente, una formulación tópica es una solución soluble en agua que puede estar en la forma de un concentrado que se diluye antes del uso. Las composiciones parasiticidas adecuadas para administrarse tópicamente comprenden, típicamente, un compuesto de la presente invención y uno o más portadores tópicamente adecuados. En las aplicaciones de una composición parasiticida en forma tópica en el exterior de un animal como una línea o sitio (por ejemplo, tratamiento "en el sitio") , el ingrediente activo migra sobre la superficie del animal para cubrir toda o la mayor parte del área de superficie externa. En consecuencia, el animal tratado queda especialmente protegido de la plaga de invertebrados que se alimenta de la epidermis del animal, tales como garrapatas, pulgas y piojos. Por consiguiente, las formulaciones para administración tópica y localizada comprenden, a menudo, por lo menos un solvente orgánico para facilitar el transporte del ingrediente activo sobre la piel y/o la penetración en la epidermis del animal. Los vehículos en tales formulaciones incluyen propilenglicol, parafinas, aromáticos, ásteres, tales como miristato de isopropilo, éteres de glicol, alcoholes, tales como etanol, n-propanol, dodecanol de 2-octilo o alcohol oleílico; soluciones en ésteres de ácidos monocarboxilicos, tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, éster oxálico de ácido láurico, éster oleilico de ácido oleico, éster decilico de ácido oleico, laurato de hexilo, oleato de oleilo, oleato de decilo, ésteres de ácido caproico de alcoholes grasos saturados de longitud de la cadena C12-C18; soluciones de ésteres de ácidos dicarboxilicos , tales como ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo, ácido adipico éster de diisopropilo, adipato de di-n-butilo o soluciones de ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo, glicoles. Puede ser ventajoso que también esté presente un inhibidor de cristalización o un dispersante conocido de la industria farmacéutica o cosmética.

Puede prepararse, además, una formulación vertible para controlar los parásitos en un animal de importancia para la agricultura. Las formulaciones vertibles de esta invención pueden estar en la forma de un liquido, polvo, emulsión, espuma, pasta, aerosol, ungüento, emplasto o gel. Típicamente, la formulación vertible es líquida. Estas formulaciones vertibles pueden aplicarse eficazmente a ovejas, ganado vacuno, cabras, otros rumiantes, camélidos, cerdos y caballos. La formulación vertible se aplica, típicamente, al verterla en una o varias líneas o en un lugar específico de la línea media dorsal (lomo) u hombro de un animal. Más típicamente, la formulación se aplica al verterla por el lomo del animal, a lo largo de la espina dorsal. Además, la formulación puede aplicarse al animal por medio del uso de otros métodos convencionales que incluyen frotar un material impregnado sobre por lo menos un área pequeña del animal o realizar la aplicación con un aplicador comercialmente disponible, por medio de una jeringa, por rociado o con un dispositivo de túnel o manga de aspersión. Las formulaciones vertibles incluyen un portador y también pueden incluir uno o más ingredientes adicionales. Los ejemplos de ingredientes adicionales adecuados son estabilizantes, tales como antioxidantes, agentes extendedores, conservantes, promotores de adhesión, solubilizantes activos, tales como ácido oleico, modificadores de la viscosidad, bloqueadores u absorbedores UV y colorantes. Los agentes superficiales activos, que incluyen agentes superficiales activos aniónicos, catiónicos, no iónicos y anfolíticos, pueden incluirse, además, en estas formulaciones .

Las formulaciones de la presente invención incluyen, típicamente, un antioxidante, tal como BHT (hidroxitolueno butilado) . El antioxidante se presenta, generalmente, en cantidades de 0.1-5 % (p/vol). Algunas de las formulaciones requieren un solubilizante, tal como ácido oleico, para disolver el agente activo, en especial, si se usa espinosad.

Los agentes extendedores comunes usados en estas formulaciones vertibles son: IPM, IPP, ásteres de ácido caprilico/cáprico de los alcoholes grasos Ci2-Ci8 saturados, ácido oleico, éster de oleilo, oleato de etilo, triglicéridos , aceites de silicona y DPM. Las formulaciones vertibles de esta invención se preparan de acuerdo con técnicas conocidas. Cuando la formulación vertible es una solución, el parasiticida/insecticida se mezcla con el portador o vehículo mediante el uso de calor y agitación cuando es necesario. Los ingredientes auxiliares o adicionales pueden adicionarse a la mezcla de agente activo y portador, o pueden mezclarse con el agente activo antes de la adición del portador. Si la formulación vertible es una emulsión o suspensión, las suspensiones se preparan de la misma manera por medio del uso de técnicas conocidas.

Se pueden usar otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos relativamente hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos muy conocidos de portadores o vehículos de suministro para fármacos hidrófobos. Además, si fuera necesario, pueden usarse solventes orgánicos, tales como sulfóxido de dimetilo.

Para aplicaciones agronómicas, la concentración de aplicación requerida para el control eficaz (es decir, la "cantidad con eficacia biológica") depende de tales factores como la especie de invertebrado a controlar, el ciclo de vida de la plaga, la etapa de vida, su tamaño, localización, tiempo del año, cultivo o animal huésped, conducta alimenticia, conducta de apareamiento, humedad del ambiente, temperatura y similares. En circunstancias normales, una concentración de aplicación de aproximadamente 0.01 a 2 kg de ingredientes activos por hectárea es suficiente para controlar plagas en ecosistemas agronómicos, pero puede ser suficiente una cantidad tan pequeña como 0.0001 kg/hectárea o pueden requerirse cantidades tan grandes como 8 kg/hectárea. Para aplicaciones no agronómicas, las concentraciones de uso eficaces variarán de aproximadamente 1.0 a 50 mg/metro cuadrado, pero puede ser suficiente una cantidad tan pequeña como 0.1 mg/metro cuadrado o pueden requerirse cantidades tan grandes como 150 mg/metro cuadrado. Una persona con experiencia en la técnica podrá determinar fácilmente la cantidad biológicamente eficaz necesaria para el nivel de control deseado para la plaga de invertebrados.

Generalmente, para uso veterinario, un compuesto de Fórmula 1 se administra en una cantidad con eficacia parasítica a un animal que se protegerá de una plaga de parásitos invertebrados. Una cantidad con eficacia parasítica es la cantidad de ingrediente activo necesaria para obtener un efecto visible que diminuya la aparición o actividad de la plaga parásita invertebrada objetivo. Una persona de experiencia en la técnica comprenderá que la dosis parasiticidamente eficaz puede variar para los diversos compuestos y composiciones de la presente invención, el efecto y duración parasíticos deseados, la especie de la plaga invertebrada objetivo, el animal que se protegerá, el modo de aplicación y similares, y la cantidad necesaria para obtener un resultado específico podrá determinarse con una experimentación simple.

Para la administración oral en animales homeotérmicos, la dosificación diaria del Compuesto 1 de la presente invención se encuentra, típicamente, en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, más típicamente, de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de peso corporal del animal. Para la administración tópica (por ejemplo, dérmica), las inmersiones y aspersiones contienen, típicamente, de aproximadamente 0.5 ppm a aproximadamente 5000 ppm, más típicamente, de aproximadamente 1 ppm a aproximadamente 3000 ppm, del Compuesto 1 de la presente invención. ' Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un polimorfo cristalino de 4- [5- [3-cloro-5-( trifluorometil ) fenil ] - , 5-dihidro-5- (trifluorometil ) -3-isoxazolil] -N- [2-0X0-2- [ (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) amino] etil] -1-naftalenocarboxamida denominado Forma B, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene por lo menos las posiciones de reflexión de 2T.

2. Una composición caracterizada porque comprende el polimorfo Forma B de conformidad con la reivindicación 1 y por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en surfactantes , diluyentes sólidos y diluyentes líquidos; la composición comprende, opcionalmente, además, por lo menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo .

3. Una composición para proteger un animal contra una plaga parasitaria de invertebrados, caracterizada porque comprende una cantidad con eficacia parasítica del polimorfo Forma B de conformidad con la reivindicación 1 y por lo menos un vehículo.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada por una forma farmacéutica para administración oral.

5. Un método para controlar una plaga de invertebrados, caracterizado porque comprende poner la plaga de invertebrados o su entorno en contacto con una cantidad con eficacia biológica del polimorfo Forma B de conformidad con la reivindicación 1.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el hábitat es una planta.

7. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el entorno es un animal.