RU2575121C2 - Кристаллическая форма 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-n-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к кристаллическому полиморфу гидрата 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида, представляющему форму B, характеризуемую наличием в порошковой рентгеновской дифрактограмме по меньшей мере рефлексов при следующих значениях угла 2θ: 17,433, 18,586, 20,207, 20,791, 21,41, 22,112, 23,182, 24,567, 27,844. Изобретение относится к композиции для защиты животного от беспозвоночного вредителя-паразита, содержащей паразитицидно эффективное количество полиморфной формы B. Также изобретение относится к способу борьбы с беспозвоночным вредителем-паразитом, включающему взаимодействие беспозвоночного вредителя-паразита или среды его обитания с биологически эффективным количеством полиморфной формы B. При этом среда обитания представляет собой растение или животное. Технический результат - термически стабильный кристаллический полиморф гидрата 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл., 20 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к твердой форме 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Твердая форма химических соединений может быть аморфной (т.е. в расположении атомов отсутствует дальний порядок) или кристаллической (т.е. атомы расположены упорядоченным повторяющимся мотивом). Хотя для твердой формы многих соединений известна лишь одна кристаллическая форма, для некоторых соединений были обнаружены полиморфы. Термин «полиморф» относится к конкретной кристаллической форме (т.е. структуре кристаллической решетки) химического соединения, которое в твердом состоянии может существовать более чем в одной кристаллической форме. Полиморфы могут различаться по таким химическим и физическим (т.е. физико-химическим) свойствам, как форма кристалла, плотность, твердость, окраска, химическая устойчивость, температура плавления, гигроскопичность, скорость суспендирования и растворения, а также таким биологическим свойствам, как биодоступность.

Предсказание физико-химических свойств, таких как температура плавления, для кристаллической формы или кристаллических форм, в которых химическое вещество может существовать в твердом состоянии, остается нерешенной задачей. Более того, невозможно даже предсказать, может ли химическое вещество в твердом состоянии существовать в более чем одной кристаллической форме.

В патентной публикации PCT WO 09/002809 описаны 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид и способы его получения, а также возможность применения данного соединения в качестве средства для борьбы с беспозвоночными вредителями. В настоящее время обнаружена новая твердая форма данного соединения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердой форме 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида (соединение 1). Более конкретно настоящее изобретение относится к кристаллическому полиморфу соединения 1, представляющему форму B, характеризуемую наличием в порошковой рентгеновской дифрактограмме по меньшей мере рефлексов при значениях угла 2θ, равных 17,433; 18,586; 20,207; 20,791; 21,41; 22,112; 23,182; 24,567 и 27,844 градусов.

Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим твердую форму соединения 1, и способам борьбы с беспозвоночными вредителями, включающим взаимодействие беспозвоночного вредителя или среды его обитания с биологически эффективным количеством твердой формы соединения 1 или композиции, содержащей твердую форму соединения 1.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг.1 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы полиморфных и псевдополиморфных кристаллических форм соединения 1 в виде абсолютной интенсивности рефлекса в зависимости от его положения по углу 2θ.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в настоящем документе термины «содержит», «содержащий», «включает», «включающий», «имеет», «имеющий» или любые другие их варианты означают неисключающее включение. Например, композиция, способ, изделие или устройство, содержащее список элементов, не обязательно ограничено только перечисленными элементами, но может также включать и другие элементы, не указанные явно или подразумеваемые для такой композиции, процесса, способа, изделия или устройства. Кроме того, если в прямой форме не установлено иное, союз «или» относится к включающему «или», а не к исключающему «или». Например, условие «A или B» выполняется в любой из следующих ситуаций: A истинно (или присутствует) и B ложно (или не присутствует), A ложно (или не присутствует) и B истинно (или присутствует), и оба условия A и B истинны (или присутствуют).

Также употребление единственного числа при описании элемента или компонента, составляющего предмет настоящего изобретения, не ограничивает количество копий (экземпляров) элемента или компонента. Следовательно, элемент или компонент в единственном числе должен восприниматься как «один или по меньшей мере один», и употребление элемента или компонента в единственном числе также включает и множественное число, за исключением случаев, когда число очевидным образом равно единице.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают

Вариант осуществления 1. Кристаллическая твердая форма 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида, в которой по меньшей мере 90% твердой формы представляют собой полиморфную форму B.

Вариант осуществления 2. Кристаллическая твердая форма 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида, в которой по меньшей мере 80% твердой формы представляют собой полиморфную форму B.

Вариант осуществления 3. Кристаллическая твердая форма 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида, в которой по меньшей мере 70% твердой формы представляют собой полиморфную форму B.

Вариант осуществления 4. Кристаллическая твердая форма 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида, в которой по меньшей мере 60% твердой формы представляют собой полиморфную форму B.

Вариант осуществления 5. Композиция, содержащая соединение 1, причем соединение 1 находится по меньшей мере на 90% в полиморфной форме B, и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ (ПАВ), твердых разбавителей и жидких разбавителей, причем указанная композиция необязательно дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство.

Вариант осуществления 6. Композиция, содержащая соединение 1, причем соединение 1 находится по меньшей мере на 80% в полиморфной форме B, и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из ПАВ, твердых разбавителей и жидких разбавителей, причем указанная композиция необязательно дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство.

Вариант осуществления 7. Композиция, содержащая соединение 1, причем соединение 1 находится по меньшей мере на 70% в полиморфной форме B, и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из ПАВ, твердых разбавителей и жидких разбавителей, причем указанная композиция необязательно дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство.

Вариант осуществления 8. Композиция, содержащая соединение 1, причем соединение 1 находится по меньшей мере на 60% в полиморфной форме B, и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из ПАВ, твердых разбавителей и жидких разбавителей, причем указанная композиция необязательно дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство.

Кристаллический полиморф соединения 1, представляющий форму B, а также любые варианты осуществления настоящего изобретения можно использовать для защиты животного от беспозвоночного вредителя при помощи введения соединения животному.

Следовательно, подразумевается, что настоящее изобретение включает применение кристаллического полиморфа соединения 1, представляющего форму B, или любых вариантов осуществления настоящего изобретения в качестве ветеринарного лекарственного средства, или, более конкретно, антипаразитарного ветеринарного лекарственного средства. Лекарственное средство можно приготовить в любой стандартной лекарственной форме, включая формы для перорального, топического или парентерального введения.

Также предполагается, что настоящее изобретение включает использование кристаллического полиморфа соединения 1, представляющего форму B, или любых вариантов осуществления настоящего изобретения для производства лекарственного средства для защиты животного от беспозвоночного вредителя. Лекарственное средство можно приготовить в любой стандартной лекарственной форме, включая формы для перорального, топического или парентерального введения.

Также предполагается, что настоящее изобретение включает кристаллический полиморф соединения 1, представляющий форму B, или любые варианты осуществления настоящего изобретения, упакованный и представленный для защиты животного от беспозвоночного вредителя. Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, можно упаковать и приготовить в виде лекарственной формы для перорального, топического или парентерального введения.

Также предполагается, что настоящее изобретение включает способ производства композиции для защиты животного от беспозвоночного вредителя-паразита, характеризуемый тем, что кристаллический полиморф соединения 1, представляющий форму B, или любые варианты осуществления настоящего изобретения смешивают с по меньшей мере одним носителем. Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, можно упаковать и приготовить в виде любой стандартной в данной области лекарственной форме, включая лекарственные формы для перорального, топического или парентерального введения.

Соединение 1 представляет собой 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид и имеет следующую химическую структуру:

Соединение 1 может существовать в более чем одной кристаллической форме (т.е. полиморфе). Специалист в данной области определит, что полиморф соединения 1 может иметь благоприятные свойства (например, возможность применения для получения подходящих составов, улучшенные биологические характеристики) по сравнению с другим полиморфом или смесью полиморфов того же соединения 1. Различия в таких характеристиках, как химическая устойчивость, фильтруемость, растворимость, гигроскопичность, температура плавления, плотность твердого вещества и текучесть, могут оказать значительное влияние на разработку способов производства и составов, а также на качество и эффективность средств для обработки растений.

Молекулярная структура соединения 1 может существовать в форме двух различных стереоизомеров (т.е. энантиомеров). Настоящее изобретение охватывает рацемическую смесь соединения 1, содержащую равные количества двух возможных энантиомеров.

Было обнаружено, что соединение 1 в твердом состоянии может быть получено в более чем одной твердой форме. Данные твердые формы включают аморфную твердую форму, в которой в расположении молекул отсутствует дальний порядок (например, пены и стекла). Данные твердые формы также включают кристаллические формы, в которых составляющие вещество молекулы расположены упорядоченным повторяющимся мотивом, проходящим во всех трех пространственных направлениях. Термин «полиморф» относится к конкретной кристаллической форме химического соединения, которое в твердом состоянии может существовать в более чем одной кристаллической структуре (например, решетке). Кристаллические формы соединения 1, составляющего предмет настоящего изобретения, относятся к вариантам осуществления, которые включают единственный полиморф (т.е. единственную кристаллическую форму), и к вариантам осуществления, которые включают смесь полиморфов (т.е. различных кристаллических форм). Полиморфы могут различаться по таким химическим, физическим и биологическим свойствам, как форма кристалла, плотность, твердость, окраска, химическая устойчивость, температура плавления, гигроскопичность, скорость суспендирования, скорость растворения и биодоступность. Специалист в данной области определит, что полиморф соединения 1 может иметь благоприятные свойства (например, возможность применения для получения подходящих составов, улучшенные биологические характеристики) по сравнению с другим полиморфом или смесью полиморфов соединения 1. Различия в таких характеристиках, как химическая устойчивость, фильтруемость, растворимость, гигроскопичность, температура плавления, плотность твердого вещества и текучесть, могут оказать значительное влияние на разработку способов производства и составов, а также на качество и эффективность средств для обработки растений. Было осуществлено получение и выделение конкретных полиморфов соединения 1.

Большинство полиморфов соединения 1 представляют собой псевдополиморфы (различные типы кристаллов, получаемые в результате гидратации или сольватации). Сольват представляет собой кристаллическую форму, в которой присутствует стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Гидрат представляет собой сольват, в котором вода выступает в качестве растворителя.

Для исследования профиля кристаллического тела соединения 1 в твердом состоянии использовали различные экспериментальные процедуры. Были получены твердые кристаллические формы с восемью индивидуальными порошковыми рентгеновскими дифрактограммами (XRPD), а также рентгеноаморфный материал. Порошковые рентгеновские дифрактограммы для различных твердых форм показаны на фиг.1. Большинство твердых форм представляют собой сольваты или гидраты. Твердые формы, которые определенно состоят из единственной кристаллической фазы, обозначены как «форма Х», а твердые формы, указанные как «дифрактограмма Х», могут представлять собой смесь твердых форм. Идентифицировали две полиморфные формы (форма A и форма B). Эксперименты по исследованию профиля кристаллического тела в твердом состоянии можно суммировать, как показано в схеме 1.

Схема 1

Соединение 1 может существовать в форме аморфного твердого тела. На порошковой рентгеновской дифрактограмме соединения 1 в форме аморфного твердого тела отсутствуют выраженные рефлексы, и поэтому ее легко можно отличить от дифрактограмм кристаллических форм соединения 1.

Аморфную форму соединения 1 также можно охарактеризовать при помощи циклической дифференциальной сканирующей калориметрии. Как описано в примере характеристики 2, температура стеклования аморфной формы соединения 1 составила приблизительно 72°C. Аморфная форма соединения 1 в чистой твердой форме физически неустойчива и легко кристаллизуется (показано в примере характеристики 3).

Аморфную твердую форму получали при помощи плавления полиморфной формы A с последующим быстрым охлаждением в бане из смеси ацетона и сухого льда.

Одна кристаллическая полиморфная форма соединения 1 представляет собой форму A. Данная твердая форма представляет собой десольватированный сольват. Десольватированный сольват образуется из сольватной кристаллической формы (содержащей соединение 1 и молекулы растворителя) в результате ухода молекул растворителя через каналы в кристалле в условиях нагревания при пониженном давлении, что приводит к получению десольватированной кристаллической формы с той же молекулярной упаковкой, что и в исходной сольватированной кристаллической форме. Форму A можно охарактеризовать при помощи порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

Порошковая рентгеновская дифрактограмма полиморфной формы А соединения 1 показана на фиг.1. Соответствующие величины углов 2θ приведены в таблице 1 примера характеристики 1. Полиморфную форму A соединения 1 можно идентифицировать при помощи порошковой рентгеновской дифрактограммы, имеющей рефлексы по меньшей мере при следующих величинах угла 2θ:

2θ
16,196
19,389
20,324
21,494
22,263
22,797
23,766
25,672
27,492

Полиморфную форму A соединения 1 также можно охарактеризовать при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). По результатам ДСК, температура плавления полиморфной формы A составляет приблизительно 113°C. Подробное описание эксперимента по ДСК приведено в примере характеристики 2. Полиморфная форма A является негигроскопичной и представляет собой десольватированный сольват твердой фазы с дифрактограммой G, которая представляет собой ацетонитриловый сольват формы A (показано в примерах характеристики 3 и 5).

Полиморфную форму A соединения 1 можно получить при помощи процедуры, описанной в патентной публикации PCT WO 09/025983 (например, см. пример синтеза 7). После перекристаллизации неочищенного твердого продукта из ацетонитрила обычно получают смесь твердой фазы с дифрактограммой G и формы A соединения 1. Смешанный сольватированный/десольватированный продукт перекристаллизации можно перевести в форму A при помощи вакуумной сушки (50°C, 4-24 часа).

Вторая кристаллическая полиморфная форма соединения 1 представляет собой форму B. Данная твердая форма представляет собой гидрат.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма полиморфной формы B соединения 1 показана на фиг.1. Соответствующие величины углов 2θ приведены в таблице 2 примера характеристики 1. Полиморфную форму B соединения 1 можно идентифицировать при помощи порошковой рентгеновской дифрактограммы, имеющей рефлексы по меньшей мере при следующих величинах угла 2θ:

2θ
17,433
18,586
20,207
20,791
21,41
22,112
23,182
24,567
27,844

Полиморфную форму B соединения 1 также можно охарактеризовать при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). По результатам ДСК, температура плавления полиморфной формы B составляет приблизительно 147°C. Подробное описание эксперимента по ДСК приведено в примере характеристики 2. Полиморфная форма B в чистой твердой форме физически устойчива и гидратирована (показано в примере характеристики 3). Более высокая температура плавления полиморфной формы B является благоприятной для использования в составах, приготовление которых включает измельчение активного компонента или суспензии активного компонента в жидких носителях.

Первую очищенную порцию кристаллов формы B получали медленной перекристаллизацией формы A из смеси метанол/вода, как описано в примере получения 1. Полиморфную форму B также получали при помощи суспендирования полиморфной формы A в смеси метанол/вода (1:2) при температуре 60°C в течение 3 дней с последующим охлаждением до 22°C и фильтрованием. Эффективное крупномасштабное получение формы B облегчается при помощи добавления предварительно приготовленных затравочных кристаллов формы B в раствор соединения 1 в смеси метанол/вода, что приводит к кристаллизации продукта в полиморфной форме B (см. примеры получения 2 и 3).

Относительную устойчивость полиморфных форм A и B соединения 1 охарактеризовали при помощи экспериментов по их взаимному превращению в суспензии (см. пример характеристики 4). Относительная физическая устойчивость твердых форм соединения 1 зависит от растворителя, используемого в эксперименте с суспензией. Твердая фаза с дифрактограммой G является наиболее устойчивой твердой формой в ацетонитриле. Полиморфная форма A представляет собой метастабильную твердую форму по отношению к твердой фазе с дифрактограммой G в ацетонитриле и иногда образуется из ацетонитрила в смеси с твердой фазой с дифрактограммой G. Твердую фазу с дифрактограммой G можно перевести в полиморфную форму A при помощи десольватации при вакуумной сушке. Полиморфная форма B является наиболее устойчивой твердой формой в смесях органический растворитель/вода, особенно в смеси метанол/вода.

Другая кристаллическая твердая форма соединения 1 представляет собой «твердую фазу с дифрактограммой C». Твердую фазу с дифрактограммой C охарактеризовали при помощи порошковой рентгеновской дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии. Порошковая рентгеновская дифрактограмма твердой фазы соединения 1 с дифрактограммой C показана на фиг.1. По результатам ДСК, твердая фаза с дифрактограммой C показала единственный эндотермический пик при температуре 101°C, сопровождавшийся потерей 9,4% массы образца. В ¹H ЯМР спектре материала обнаружили сигнал этилацетата, указывающий, что твердая форма представляет собой сольват с этилацетатом. Твердую фазу с дифрактограммой C получали растворением соединения 1 в этилацетате при температуре 80°C с последующим медленным охлаждением до 22°C и фильтрованием.

Другая кристаллическая твердая форма соединения 1 представляет собой «твердую фазу с дифрактограммой D». Твердую фазу с дифрактограммой D охарактеризовали при помощи порошковой рентгеновской дифрактометрии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Порошковая рентгеновская дифрактограмма твердой фазы соединения 1 с дифрактограммой D показана на фиг.1. По результатам ДСК, твердая фаза с дифрактограммой D показала единственный эндотермический пик при температуре 105°C, сопровождавшийся потерей 5,1% массы образца. В ¹H ЯМР спектре материала обнаружили сигнал диоксана, указывающий, что данная твердая форма представляет собой сольват с диоксаном. Твердую фазу с дифрактограммой D получали путем растворения соединения 1 в диоксане с последующим быстрым выпариванием под струей газообразного азота при температуре 22°C.

Другая кристаллическая твердая форма соединения 1 представляет собой «твердую фазу с дифрактограммой E». Твердую фазу с дифрактограммой E охарактеризовали только при помощи порошковой рентгеновской дифракции (фиг.1). Твердую фазу с дифрактограммой E получали путем растворения соединения 1 в изопропиловом спирте с последующим быстрым выпариванием под струей газообразного азота при температуре 22°C.

Другая кристаллическая твердая форма соединения 1 представляет собой «твердую фазу с дифрактограммой F». Твердую фазу с дифрактограммой F охарактеризовали при помощи порошковой рентгеновской дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии. Порошковая рентгеновская дифрактограмма твердой фазы соединения 1 с дифрактограммой F показана на фиг.1. По результатам ДСК, твердая фаза с дифрактограммой F показала единственный эндотермический пик при температуре 87°C, сопровождавшийся потерей 10% массы образца. В ¹H ЯМР спектре материала обнаружили сигнал 1-пропанола, указывающий, что твердая форма представляет собой сольват с 1-пропанолом. Твердую фазу с дифрактограммой F получали суспендированием соединения 1 в смеси 1-пропанол/вода (9:1) при температуре 40°C в течение 4 дней с последующим охлаждением до 22°C и фильтрованием.

Другая кристаллическая твердая форма соединения 1 представляет собой «твердую фазу с дифрактограммой G». Твердую фазу с дифрактограммой G охарактеризовали при помощи порошковой рентгеновской дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии. Порошковая рентгеновская дифрактограмма твердой фазы соединения 1 с дифрактограммой G показана на фиг.1. По результатам ДСК, твердая фаза с дифрактограммой G показала единственный эндотермический пик при температуре 73°C, сопровождавшийся потерей 7% массы образца. В ¹H ЯМР спектре материала обнаружили сигнал ацетонитрила, указывающий, что твердая форма представляет собой сольват с ацетонитрилом. Твердую фазу с дифрактограммой G получали суспендированием соединения 1 в смеси ацетонитрил/вода (1:1) при температуре 40°C с последующим медленным охлаждением до 22°C и фильтрованием. Твердую фазу с дифрактограммой G воспроизводимо получали из ацетонитрила в различных условиях перекристаллизации.

Другая кристаллическая твердая форма соединения 1 представляет собой «твердую фазу с дифрактограммой H». Твердую фазу с дифрактограммой H охарактеризовали при помощи порошковой рентгеновской дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии. Порошковая рентгеновская дифрактограмма твердой фазы соединения 1 с дифрактограммой H показана на фиг.1. По результатам ДСК, твердая фаза с дифрактограммой H показала единственный эндотермический пик при температуре 97°C, сопровождавшийся потерей 3,5% массы образца. В ¹H ЯМР спектре материала обнаружили сигнал изопропанола, указывающий, что твердая форма представляет собой сольват с изопропанолом. Твердую фазу с дифрактограммой H получили суспендированием соединения 1 в смеси изопропанол/вода (1:1) при температуре 40°C в течение 4 дней с последующим охлаждением до 22°C и фильтрованием.

ПРИМЕР ХАРАКТЕРИСТИКИ 1

Эксперименты по порошковой рентгеновской дифракции

Для определения кристаллизированных фаз соединения 1 использовали порошковую рентгеновскую дифрактометрию. Анализ методом порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) проводили при помощи дифрактометра Inel XRG-3000, оснащенного изогнутым позиционно-чувствительным детектором (CPS) с диапазоном по углу 2θ 120°. Использовали прорези размером 5 мм на 160 мкм.

Анализ методом XRPD также проводили при помощи дифрактометра Shimadzu XRD-6000 с излучением Cu (Kα).

В качестве источника излучения использовали трубку Cu (Kα), 40 кВ, 30 мА. Образцы представляли собой упакованные порошки во вращающемся капилляре. Данные собирали с эквивалентным шагом по углам 2θ, равным 0,03 градуса, полное время исследования составляло 300 секунд.

Таблица 1
Значения 2θ для рефлексов в дифрактограмме для полиморфной формы A соединения 1
2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ
7,937	18,804	24,97	32,824	40,012	49,287
11,233	19,389	25,672	33,443	41,447	50,022
13,021	20,324	27,492	34,197	43,486	75,486
13,707	21,494	28,262	34,963	44,001
14,574	22,263	29,586	36,598	44,675
16,196	22,797	30,335	37,908	45,726
16,797	23,766	30,969	38,338	47,079
17,203	24,218	31,955	39,073	48,453

Таблица 2
Значения 2θ для рефлексов в дифрактограмме для полиморфной формы B соединения 1
2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ
9,393	17,433	23,182	28,828	39,273	48,635
11,117	18,586	24,567	29,967	40,593	50,172
12,452	20,207	25,103	32,39	42,034	59,533
14,023	20,791	25,853	34,83	43,237
14,744	21,41	26,942	36,301	44,906
15,361	22,112	27,844	37,286	47,078

ПРИМЕР ХАРАКТЕРИСТИКИ 2

Эксперименты по дифференциальной сканирующей калориметрии

Эксперименты по дифференциальной сканирующей калориметрии проводили на дифференциальном сканирующем калориметре Thermal Analysis Q2000. Образец помещали в алюминиевый поддон для ДСК и точно фиксировали вес. Лунку с образцом приводили в равновесие при температуре 25°C или -30°C и нагревали при продувке азотом со скоростью 10°C/мин до конечной температуры 250°C. В качестве калибровочного стандарта использовали металлический индий.

Эксперимент по циклической ДСК также проводили при помощи дифференциального сканирующего калориметра Thermal Analysis Q2000. Образец помещали в алюминиевый поддон для ДСК и точно фиксировали вес. Лунку с образцом приводили в равновесие при температуре 25°C и нагревали при продувке азотом со скоростью 10°C/мин до конечной температуры 140°C, затем быстро охлаждали до температуры -40°C и снова нагревали до конечной температуры 250°C. В качестве калибровочного стандарта использовали металлический индий. Температура стеклования (T_g) аморфного соединения 1 составила 72°C на полувысоте.

На кривой ДСК для полиморфной формы A соединения 1 присутствовал острый эндотермический пик при температуре 113°C.

На кривой ДСК для полиморфной формы B соединения 1 присутствовал острый эндотермический пик при температуре 147°C.

ПРИМЕР ХАРАКТЕРИСТИКИ 3

Эксперименты по определению устойчивости твердых форм соединения 1

Охарактеризовали физическую устойчивость аморфного материала. Аморфное соединение 1 в течение 2 дней выдерживали под парами ацетонитрила при температуре 25°C, что привело к появлению кристаллов неправильной формы, которые по результатам XRPD идентифицировали как материал с дифрактограммой G. Аморфное соединение 1 в течение 5 дней также суспендировали в смеси метанол/вода (1:1) при температуре 60°C, что привело к появлению кристаллов неправильной формы, которые по результатам XRPD идентифицировали как форму B. Это указывает на то, что аморфное твердое вещество было физически неустойчиво и легко кристаллизировалось.

Охарактеризовали физическую устойчивость полиморфной формы A. Образцы формы A после выдержки при относительной влажности в диапазоне от 5 до 95% при температуре 25°C (5 часов) лишь незначительно изменили свой вес, что указывает на негигроскопичность материала.

Охарактеризовали физическую устойчивость полиморфной формы B. Образцы формы B после выдержки при относительной влажности 75% (40°C) и относительной влажности 60% (25°C) в течение 1 месяца также не изменились по результатам XRPD, что указывает на устойчивость формы B в условиях проведенного теста.

ПРИМЕР ХАРАКТЕРИСТИКИ 4

Эксперименты по определению относительной устойчивости для полиморфной формы A и полиморфной формы B

Проводили эксперименты по взаимному превращению в суспензии в различных растворителях при разных температурах. Во флаконы с растворителями добавляли достаточные количества соединения 1, чтобы остался избыток нерастворившегося твердого вещества. Смеси перемешивали в запечатанных флаконах при выбранной температуре, по истечении выбранного времени твердый остаток отделяли фильтрованием и анализировали при помощи XRPD. После суспендирования соединения 1 в ацетонитриле в течение 3 дней при температуре 83°C или в течение 8 дней при температуре 0°C получили твердую фазу с дифрактограммой G. После суспендирования соединения 1 в смеси ацетонитрил/вода (9:1) в течение 3 дней при температуре 83°C получили полиморфную форму B. После суспендирования соединения 1 в смеси ацетонитрил/вода (9:1) в течение 8 дней при температуре 0°C получили твердую фазу с дифрактограммой G.

ПРИМЕР ХАРАКТЕРИСТИКИ 5

Эксперимент по вакуумной сушке

Превращение твердой фазы с дифрактограммой G в форму A осуществляли при помощи вакуумной сушки (4,80-9,07 Па (36-68 мТорр)) твердой фазы с дифрактограммой G при температуре 50°C в течение 4 часов. Проведение вакуумной сушки (6,80 Па (51 мТорр)) при температуре 70°C в течение 5 часов привело к превращению твердой фазы с дифрактограммой G в твердое стекло.

Соединение 1 можно получить в соответствии с процедурами, описанными в патентных публикациях PCT WO 09/025983 и WO 09/126668.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1

Первичное получение полиморфной формы B соединения 1

Неочищенное соединение 1 (10,2 г) добавляли в кипящий метанол (60 мл). Медленно добавляли воду (12 мл), а затем небольшое количество метанола. Убирали нагрев, реакционной смеси давали быстро остыть, а затем добавляли затравочные кристаллы формы A соединения 1. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры (снова добавляли затравочные кристаллы до тех пор, пока они не переставали растворяться), а затем дополнительно охлаждали до температуры приблизительно 0°C в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали для получения 6,0 г твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 100-105°C (ЯМР указывает на контаминацию растворителя).

Полученный выше фильтрат выдерживали в течение приблизительно 30 дней при комнатной температуре, что привело к образованию второй порции кристаллов. Кристаллы выделяли фильтрованием, промывали водой, быстро подсушивали на воздухе, а затем досушивали при пониженном давлении при температуре 50°C для получения 2,9 г твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 144-150°C.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 2

Получение полиморфной формы B соединения 1 из полиморфной формы A

Форму A соединения 1 (15,3 г) добавляли в смесь метанола (120 г) и воды (50,4 г). Реакционную смесь нагревали до температуры 40°C и через 10 минут добавляли затравочные кристаллы соединения 1 (форма B). Реакционную смесь перемешивали при температуре 35°C в течение 72 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Выделенное твердое вещество высушивали в вакуумной печи при температуре 50-60°C для получения 13,4 г твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 147-149°C.

ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 3

Получение полиморфной формы B соединения 1

при помощи затравочных кристаллов

Соединение 1 (95 г) добавляли в метанол (408 г). Смесь механически перемешивали и нагревали до температуры 30°C для полного растворения твердого вещества. Затем по каплям добавляли воду (129 г) до помутнения раствора и добавляли затравочные кристаллы формы B. Смеси давали остыть до температуры 25°C, а затем перемешивали ее в течение 3,5 часа. Началось выпадение густого твердого осадка белого цвета, после чего смесь нагревали до температуры 45°C в течение 1 часа, а затем охлаждали до температуры 25°C в течение 45 минут. Смесь снова нагревали до температуры 45°C в течение 50 минут, а затем охлаждали до температуры 25°C в течение 40 минут и фильтровали. Данное циклическое изменение температуры позволяет кристаллам вырасти до большего размера, чтобы сделать возможным фильтрование. Кристаллы промывали холодной смесью метанол/вода (95 мл, 3:1) и высушивали в вакуумной печи при температуре 50°C в течение 16 часов для получения 82 г твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 145-148°C.

Состав/применение в агрономических целях

Соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, будет по существу применяться в качестве активного компонента в композиции, т.е. составе, для борьбы с беспозвоночными вредителями вместе с по меньшей мере одним дополнительным компонентом, выбранным из группы, состоящей из ПАВ, твердых разбавителей и жидких разбавителей, который выполняет функцию носителя. Компоненты состава или композиции выбирают так, чтобы они были совместимы с физическими свойствами активного компонента, способом применения и факторами окружающей среды, такими как тип почвы, влажность и температура.

Подходящие составы включают как жидкие, так и твердые композиции. Жидкие композиции включают растворы (включая эмульгируемые концентраты), суспензии, эмульсии (включая микроэмульсии и/или суспоэмульсии) и т.п., которые необязательно могут загустевать до консистенции геля. Общие типы водных жидких композиций представляют собой растворимый концентрат, концентрат суспензии, капсульную суспензию, концентрированную эмульсию, микроэмульсию и суспоэмульсию. Общие типы неводных жидких композиций представляют собой эмульгируемый концентрат, микроэмульгируемый концентрат, диспергируемый концентрат и масляную дисперсию.

Общие типы твердых композиций представляют собой мелкие порошки, порошки, гранулы, пеллеты, мелкокусковые композиции, пастилки, таблетки, наполненные пленки (включая дражирование семян) и т.п., которые могут быть диспергируемыми в воде («смачиваемыми») или растворимыми в воде. Для обработки семян особенно полезны пленки и покрытия, образованные из пленкообразующих растворов или текучих суспензий. Активный компонент можно (микро)капсулировать и дополнительно переводить в форму суспензии или твердого состава; в альтернативном варианте осуществления весь включающий активный компонент состав можно капсулировать (или «покрыть оболочкой»). Капсулированием можно регулировать или задерживать высвобождение активного компонента. Эмульгируемая гранула объединяют в себе как преимущества состава типа эмульгируемого концентрата, так и сухого гранулированного состава. Высококонцентрированные композиции преимущественно применяют в качестве промежуточных продуктов для получения дополнительных составов.

Распыляемые составы перед распылением, как правило, разводят в допустимой среде. Такие жидкие и твердые составы готовят для возможности простого разведения в распыляемой среде, обычно воде. Распыляемые объемы могут составлять от приблизительно одного до нескольких тысяч литров на гектар, но чаще находятся в диапазоне от приблизительно десяти до нескольких сотен литров на гектар. Распыляемые составы можно смешивать с водой или другой допустимой средой в баках для листовой обработки при помощи воздушного или наземного распыления, либо для обработки ростовой среды для растений. Жидкие и сухие составы можно дозированно вводить непосредственно в системы орошения или вносить в борозды при посадке растений. Жидкие и сухие составы можно наносить на семена возделываемых культур и другой желаемой растительности в качестве средства для обработки семян перед посадкой для защиты развивающихся корней и других подпочвенных частей растений и/или листвы при систематическом поступлении препарата в растение.

Составы, как правило, будут содержать эффективные количества активного компонента, разбавителя и ПАВ в пределах следующих приблизительных диапазонов, которые в сумме составляют 100% вес.

	% вес.
	Активный компонент	Разбавитель	ПАВ
Диспергируемые в воде гранулы, таблетки и порошки	0,001-90	0-99,999	0-15
Масляные дисперсии, водные суспензии	1-50	40-99	0-50
Мелкие порошки	1-25	70-99	0-5
Гранулы и пеллеты	0,001-95	5-99,999	0-15
Композиции с высокой концентрацией	90-99	0-10	0-2

Твердые разбавители включают, например, глины, такие как бентонит, монтмориллонит, аттапульгит и каолин, гипс, целлюлозу, диоксид титана, оксид цинка, крахмал, декстрин, сахара (например, лактозу, сахарозу), кремнезем, тальк, слюду, диатомовую землю, мочевину, карбонат кальция, карбонат и бикарбонат натрия, а также сульфат натрия. Обычные твердые разбавители описаны в справочнике Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2-е издание, Dorland Books, г. Колдуэлл, штат Нью-Джерси.

Жидкие разбавители включают, например, воду, N,N-диметилалканамиды (например, N,N-диметилформамид), лимонен, диметилсульфоксид, N-алкилпирролидоны (например, N-метилпирролидинон), этиленгликоль, триэтиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, парафины (например, белые минеральные масла, нормальные парафины, изопарафины), алкилбензолы, алкилнафталины, глицерин, триацетат глицерина, сорбит, ароматические углеводороды, деароматизированные алифатические соединения, алкилбензолы, алкилнафталины, кетоны, такие как циклогексанон, 2-гептанон, изофорон и 4-гидрокси-4-метил-2-пентанон, ацетаты, такие как изоамилацетат, гексилацетат, гептилацетат, октилацетат, нонилацетат, тридецилацетат и изоборнилацетат, другие сложные эфиры, такие как алкиллактаты, двухосновные эфиры и γ-бутиролактон, а также спирты, которые могут быть линейными, разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропиловый спирт, н-бутанол, изобутиловый спирт, н-гексанол, 2-этилгексанол, н-октанол, деканол, изодециловый спирт, изооктадеканол, цетиловый спирт, лауриловый спирт, тридециловый спирт, олеиловый спирт, циклогексанол, тетрагидрофурфуриловый спирт, диацетоновый спирт и бензиловый спирт. Жидкие разбавители также включают глицериновые эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных кислот (как правило, C₆-C₂₂), такие как растительные и фруктовые масла (например, оливковое, касторовое, льняное, кунжутное, кукурузное (maize), арахисовое, подсолнечное, виноградное, шафрановое, хлопковое, соевое, рапсовое, кокосовое и пальмовое масла), жиры животного происхождения (например, говяжье сало, свиное сало, свиной жир, жир печени трески, рыбий жир), а также их смеси. Жидкие разбавители также включают алкилированные жирные кислоты (например, метилированные, этилированные, бутилированные), в которых жирные кислоты можно получить при помощи гидролиза глицериновых эфиров растительного и животного происхождения и очистить перегонкой. Типичные жидкие разбавители описаны в справочнике Marsden, Solvents Guide, 2-е издание, Interscience, г. Нью-Йорк, 1950 г.

Твердые и жидкие композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, часто включают один или более ПАВ. При добавлении в жидкость ПАВ (также известные как «поверхностно-активные вещества») по существу изменяют, чаще снижают, коэффициент поверхностного натяжения жидкости. В зависимости от природы гидрофильных и липофильных групп, присутствующих в молекуле ПАВ, ПАВ могут быть полезны в качестве смачивающих агентов, диспергаторов, эмульгаторов или антивспенивающих агентов.

ПАВ можно классифицировать на неионные, анионные или катионные. Подходящие для целей настоящего изобретения неионные ПАВ включают, без ограничений, алкоксилаты спиртов, такие как алкоксилаты спиртов на основе натуральных и синтетических спиртов (которые могут быть разветвленными или линейными), получаемые из соответствующих спиртов и этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей; этоксилаты аминов, алканоламиды и этоксилированные алканоламиды; алкоксилированные триглицериды, такие как этоксилированные соевое, касторовое и рапсовое масла; алкилфенолалкоксилаты, такие как октилфенолэтоксилаты, нонилфенолэтоксилаты, динонилфенолэтоксилаты и додецилфенолэтоксилаты (получаемые из соответствующих фенолов и этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей); блок-полимеры, получаемые из этиленоксида или пропиленоксида, и обращенные блок-полимеры, в которых концевые блоки получены из пропиленоксида; этоксилированные жирные кислоты; этоксилированные эфиры жирных кислот и масла; этоксилированные метиловые эфиры; этоксилированный тристирилфенол (включая получаемые из этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей); эфиры жирных кислот, сложные эфиры глицерина, производные на основе ланолина, полиэтоксилатные эфиры, такие как полиэтоксилированные эфиры сорбитана и жирных кислот, полиэтоксилированные эфиры жирных кислот и сорбита и полиэтоксилированные эфиры жирных кислот и глицерина; другие производные сорбита, такие как сложные эфиры сорбита; полимерные ПАВ, такие как статистические сополимеры, блок-сополимеры, алкидные ПЭГ (полиэтиленгликоль) смолы, привитые или гребнеобразные полимеры и звездообразные полимеры; полиэтиленгликоли (ПЭГ); полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот; силиконовые ПАВ; а также производные сахаров, такие как эфиры сахарозы, алкилполигликозиды и алкилполисахариды.

Подходящие для целей настоящего изобретения анионные ПАВ включают, без ограничений, алкиларилсульфоновые кислоты и их соли; карбоксилированные спирты или алкилфенолэтоксилаты; дифенилсульфонатные производные; лигнин и производные лигнина, такие как лигносульфонаты; малеиновые или янтарные кислоты или их ангидриды; олефинсульфонаты; фосфатные эфиры, такие как фосфатные эфиры алкоксилатов спиртов, фосфатные эфиры алкилфенолалкоксилатов и фосфатные эфиры стирилфенолэтоксилатов; белковые ПАВ; производные метилглицина; сульфат стирилфенольного эфира; сульфаты и сульфонаты масел и жирных кислот; сульфаты и сульфонаты этоксилированных алкилфенолов; сульфаты спиртов; сульфаты этоксилированных спиртов; сульфонаты аминов и амидов, такие как N,N-алкилтаураты; сульфонаты бензола, кумола, толуола, ксилола и додецил- и тридецилбензолы; сульфонаты конденсированных нафталинов; сульфонаты нафталина и алкилнафталина; сульфонаты фракционированной нефти; сульфосукцинаматы; а также сульфосукцинаты и их производные, такие как соли диалкилсульфосукцинатов.

Подходящие для целей настоящего изобретения катионные ПАВ включают, без ограничений, амиды и этоксилированные амиды; амины, такие как N-алкилпропандиамины, трипропилентриамины и дипропилентетрамины и этоксилированные амины, этоксилированные диамины и пропоксилированные амины (получаемые из соответствующих аминов и этиленоксида, пропиленоксида, бутиленоксида или их смесей); соли аминов, такие как аминацетаты и диаминовые соли; четвертичные аммониевые соли, такие как четвертичные соли, этоксилированные четвертичные соли и дичетвертичные соли; а также оксиды аминов, такие как алкилдиметиламиноксиды и бис-(2-гидроксиэтил)-алкиламиноксиды.

Также подходящими для целей настоящего изобретения являются смеси неионных и анионных ПАВ или смеси неионных и катионных ПАВ. Неионные, анионные и катионные ПАВ и их рекомендуемое использование описано в ряде опубликованных работ, включая McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, ежегодные американское и международное издания, издаваемые McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964; и A. S. Davidson и B. Milwidsky, Synthetic Detergents, седьмое издание, John Wiley and Sons, New York, 1987.

Композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, также могут содержать вспомогательные формулирующие компоненты и добавки, известные специалистам в данной области как вспомогательные формулирующие добавки (некоторые из которых можно рассматривать как добавки, также выполняющие функции твердых разбавителей, жидких разбавителей или ПАВ). Такие вспомогательные формулирующие компоненты и добавки могут регулировать pH (буферы), вспенивание в процессе производства (антивспенивающие агенты, такие как полиорганосилоксаны), выпадение активных компонентов в осадок (суспендирующие агенты), вязкость (тиксотропные загустители), размножение микробов в закрытой упаковке (противомикробные агенты), замерзание продукта (антифризы), цвет (красители/дисперсии пигментов), смывание (пленкообразователи или склеивающие агенты), выпаривание (замедлители выпаривания) и другие свойства состава. Пленкообразователи включают, например, поливинилацетаты, сополимеры поливинилацетатов, сополимер поливинилпирролидон-винилацетата, поливиниловые спирты, сополимеры поливинилового спирта и воски. Примеры вспомогательных формулирующих компонентов и добавок включают компоненты и добавки, перечисленные в справочнике McCutcheon's Volume 2: Functional Materials, ежегодных северо-американских и международных изданиях, издаваемых McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; а также в публикации PCT, WO 03/024222.

Соединение формулы 1 и любые другие активные компоненты, как правило, вводят в описываемые композиции при помощи растворения активного компонента в растворителе или его размельчения в жидком или твердом разбавителе. Растворы, включая эмульгируемые концентраты, можно получить при помощи простого смешивания компонентов. Если растворитель, входящий в состав жидкой композиции, предназначенной для использования в качестве эмульгируемого концентрата, не смешивают с водой, как правило, в состав композиции вводят эмульгатор для превращения содержащего активный компонент растворителя в эмульсию при разведении водой. Суспензии активного компонента с диаметром частиц до 2000 мкм можно приготовить при помощи мокрого помола в мельницах мокрого помола для получения частиц со средним диаметром менее 3 мкм. Водные суспензии можно перевести в состояние готовых концентратов суспензии (см., например, патент США № 3060084) или дополнительно обработать распылительной сушкой для получения диспергируемых в воде гранул. Для получения сухих составов обычно требуется обработка сухим помолом, при которой средний диаметр получаемых частиц находится в диапазоне от 2 до 10 мкм. Мелкие порошки и порошки можно получить при помощи смешивания и обычно размельчения (например, при помощи молотковой мельницы или струйной мельницы). Гранулы и пеллеты можно получить при помощи распыления активного материала на предварительно приготовленные гранулы-носители или при помощи методов агломерации. См. Browning, “Agglomeration”, Chemical Engineering, 04 декабря 1967 г., стр. 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4-е издание, McGraw-Hill, New York, 1963, стр. 8-57 и далее, а также WO 91/13546. Пеллеты можно получить способом, описанным в патенте США № 4172714. Диспергируемые в воде и растворимые в воде гранулы можно получить способом, описанным в патентах США № 4144050, 3920442 и патенте Германии № 3246493. Таблетки можно получить способом, описанным в патентах США № 5180587, 5232701 и 5208030. Пленки можно получить способом, описанным в патенте Великобритании № 2095558 и патенте США № 3299566.

См. более подробную информацию о формировании составов в работе T. S. Woods, “The Formulator's Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture” в Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, под ред. T. Brooks и T.R. Roberts, Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, стр. 120-133. См. также патент США № 3235361, с графы 6, строки 16 до графы 7, строки 19, а также примеры 10-41; патент США № 3309192, с графы 5, строки 43 до графы 7, строки 62, а также примеры 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 и 169-182; патент США № 2891855, с графы 3, строки 66 до графы 5, строки 17, а также примеры 1-4; работы Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, стр. 81-96; Hance et al., Weed Control Handbook, 8-е издание, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989; а также Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, Великобритания, 2000.

В следующих примерах все составы приготовлены стандартными способами. Без дальнейшего углубления в детали можно считать, что специалист в данной области может, опираясь на предшествующее описание, в полной мере реализовать весь потенциал настоящего изобретения. Следовательно, следующие примеры следует воспринимать как исключительно иллюстрирующие и ни в коей мере не ограничивающие описание настоящего изобретения. Если не указано иное, все процентные доли даны в весовых процентах (% вес.).

Пример A

Высокопроцентный концентрат

Соединение 1	98,5%
Силикааэрогель	0,5%
Синтетический аморфный мелкодисперсный кремнезем	1,0%

Пример B

Смачиваемый порошок

Соединение 1	65,0%
Эфир додецилфенола и полиэтиленгликоля	2,0%
Лигнинсульфонат натрия	4,0%
Алюмосиликат натрия	6,0%
Монтмориллонит (обожженный)	23,0%

Пример C

Гранула

Соединение 1	10,0%
Гранулы аттапульгита (малолетучее вещество; 0,71/0,30 мм, сита 25-50 по номенклатуре США)	90,0%

Пример D

Экструдированные пеллеты

Соединение 1	25,0%
Безводный сульфат натрия	10,0%

Неочищенный лигнинсульфонат кальция	5,0%
Алкилнафталинсульфонат натрия	1,0%
Кальциевый/магниевый бентонит	59,0%

Пример E

Эмульгируемый концентрат

Соединение 1	10,0%
Гексолеат полиоксиэтиленсорбита	20,0%
Метиловый эфир C6-C10 жирных кислот	70,0%

Пример F

Микроэмульсия

Соединение 1	5,0%
Сополимер винилпирролидона и винилацетата	30,0%
Алкилполигликозид	30,0%
Моноолеат глицерина	15,0%
Вода	20,0%

Пример G

Обработка семян

Соединение 1	20,00%
Сополимер винилпирролидона и винилацетата	5,00%
Буроугольный воск	5,00%
Лигнинсульфонат кальция	1,00%
Блок-сополимеры полиоксиэтилена/полиоксипропилена	1,00%
Стеариловый спирт (POE 20)	2,00%
Полиорганосилан	0,20%
Красный краситель	0,05%
Вода	65,75%

Пример H

Палочка для удобрения

Соединение 1	2,50%
Сополимер пирролидона и стирола	4,80%

Тристирилфенил 16-этоксилат	2,30%
Тальк	0,80%
Кукурузный крахмал	5,00%
Удобрение замедленного высвобождения	36,00%
Каолин	38,00%
Вода	10,60%

Пример I

Концентрат суспензии

Соединение 1	35%
Блок-сополимер бутилполиоксиэтилена/полипропилена	4,0%
Сополимер стеариновой кислоты/полиэтиленгликоля	1,0%
Стирол-акриловый полимер	1,0%
Ксантановая камедь	0,1%
Пропиленгликоль	5,0%
Силиконовый антивспенивающий агент	0,1%
1,2-бензизотиазолин-3-он	0,1%
Вода	53,7%

Пример J

Эмульсия в воде

Соединение 1	10,0%
Блок-сополимер бутилполиоксиэтилена/полипропилена	4,0%
Сополимер стеариновой кислоты/полиэтиленгликоля	1,0%
Стирол-акриловый полимер	1,0%
Ксантановая камедь	0,1%
Пропиленгликоль	5,0%
Силиконовый антивспенивающий агент	0,1%
1,2-бензизотиазолин-3-он	0,1%
Ароматический нефтяной углеводород	20,0%
Вода	58,7%

Пример K

Масляная дисперсия

Соединение 1

25%

Гексаолеат полиоксиэтиленсорбита	15%
Органически модифицированная бентонитовая глина	2,5%
Метиловый эфир жирной кислоты	57,5%

Пример L

Суспоэмульсия

Соединение 1	10,0%
Фипронил (второй активный компонент)	5,0%
Блок-сополимер бутилполиоксиэтилена/полипропилена	4,0%
Сополимер стеариновой кислоты/полиэтиленгликоля	1,0%
Стирол-акриловый полимер	1,0%
Ксантановая камедь	0,1%
Пропиленгликоль	5,0%
Силиконовый антивспенивающий агент	0,1%
1,2-бензизотиазолин-3-он	0,1%
Ароматический нефтяной углеводород	20,0%
Вода	53,7%

Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, проявляют активность против широкого спектра беспозвоночных вредителей. Эти вредители включают беспозвоночных, населяющих различные среды обитания, такие как, например, лиственный покров растений, корни растений, почва, собранный урожай или иные продукты питания, конструкции зданий или кожные покровы животных. Эти вредители включают, например, беспозвоночных, питающихся лиственным покровом (включая листья, стебли, цветы и плоды), семенами, древесиной, текстильными волокнами, кровью или тканями животных, и тем самым вызывающих повреждение или наносящих вред, например, растущим или хранимым сельскохозяйственным культурам, лесам, парниковым культурам, декоративным культурам, саженцам, хранимым продуктам питания или продуктам из волокна, либо домам или иным конструкциям или их содержимому, или приносящих вред здоровью животных или людей. Специалисты в данной области определят, что не все соединения одинаково эффективны при борьбе со всеми вредителями и на всех стадиях роста.

Таким образом, данные соединения и композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, можно использовать в агрономических целях для защиты полевых культур от травоядных беспозвоночных вредителей, а также за пределами агротехники для защиты других плодовых культур и растений от травоядных беспозвоночных вредителей. Данное применение включает защиту сельскохозяйственных культур и иных растений (т.е. как сельскохозяйственных, так и несельскохозяйственных), содержащих генетический материал, введенный методами генной инженерии (т.е. трансгенный), или модифицированных при помощи мутагенеза для получения благоприятных характеристик. Примеры таких характеристик включают переносимость гербицидов, сопротивляемость травоядным вредителям (например, насекомым, клещам, тлям, паукам, червям, улиткам, фитопатогенным грибкам, бактериям и вирусам), улучшение роста растений, повышенную устойчивость к неблагоприятным условиям выращивания, таким как высокие или низкие температуры, высокое или низкое содержание влаги в почве и засоленность почвы, повышенную цветоносность или плодоносность, большие урожаи, более быстрое созревание, более высокое качество и/или пищевую ценность собранного продукта, либо улучшенные характеристики сохраняемости и обрабатываемости собранных продуктов. Трансгенные растения можно модифицировать для одновременного экспрессирования множества характеристик-признаков. Примеры растений, содержащих признаки, полученные способами генной инженерии или мутагенеза, включают сорта кукурузы, хлопка, сои и картофеля с экспрессией инсектицидного токсина Bacillus thuringiensis, такие как YIELD GARD^®, KNOCKOUT^®, STARLINK^®, BOLLGARD^®, NuCOTN^® и NEWLEAF^®, и устойчивые к гербицидам сорта кукурузы, хлопка, сои и рапса, такие как ROUNDUP READY^®, LIBERTY LINK^®, IMI^®, STS^® и CLEARFIELD^®, а также культуры, экспрессирующие N-ацетилтрансферазу (GAT) для обеспечения устойчивости к глифосатным гербицидам, или культуры, содержащие ген HRA, который обеспечивает устойчивость к гербицидам, ингибирующим ацетолактатсинтазу (ALS). Соединения и композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут синергически взаимодействовать с признаками, введенными способами генной инженерии или модифицированными при помощи мутагенеза, тем самым повышая фенотипическую экспрессию или эффективность признаков или повышая эффективность соединений и композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, в борьбе с беспозвоночными вредителями. В частности, соединения и композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут синергически взаимодействовать с фенотипической экспрессией белков или иными естественными продуктами, токсичными для беспозвоночных вредителей, для обеспечения более чем аддитивного эффекта в борьбе с такими вредителями.

Композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также необязательно содержать питательные вещества для растений, например, удобряющую композицию, содержащую по меньшей мере одно питательное вещество для растений, выбранное из азота, фосфора, калия, серы, кальция, магния, железа, меди, бора, марганца, цинка и молибдена. Следует отметить композиции, содержащие по меньшей мере одну удобряющую композицию, содержащую по меньшей мере одно питательное вещество для растений, выбранное из азота, фосфора, калия, серы, кальция и магния. Композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, которые дополнительно содержат по меньшей мере одно питательное вещество для растений, можно приготовить в жидкой или в твердой форме. Следует отметить твердые составы в форме гранул, маленьких палочек или таблеток. Твердые составы, содержащие удобряющую композицию, можно получить путем смешивания соединения или композиции, составляющих предмет настоящего изобретения, с удобряющей композицией вместе с дополнительными формулирующими компонентами, а затем приготовления состава такими способами, как гранулирование или экструзия. В альтернативном варианте осуществления твердые составы можно получить при помощи распыления раствора или суспензии соединения или композиции, составляющих предмет настоящего изобретения, в летучем растворителе на предварительно приготовленную удобряющую композицию в форме смесей с элементами стабильных размеров, например, гранулами, маленькими палочками или таблетками, а затем испарения растворителя.

Агрономические и неагрономические вредители

Примеры агрономических или неагрономических беспозвоночных вредителей включают яйца, личинки и взрослые особи отряда Lepidoptera, такие как совки, подгрызающие совки, пяденицы и представители подсемейства Heliothines семейства Noctuidae (например, розовый сверлильщик (Sesamia inferens Walker), кукурузный сверлильщик (Sesamia nonagrioides Lefebvre), совка южная (Spodoptera eridania Cramer), совка травяная (Spodoptera fugiperda J. E. Smith), совка свекольная (Spodoptera exigua Hübner), совка хлопковая (Spodoptera littoralis Boisduval), совка желтополосная (Spodoptera ornithogalli Guenée), совка черная подгрызающая (Agrotis ipsilon Hufnagel), гусеница бархатная бобовая (Anticarsia gemmatalis Hübner), плодожорка зеленая (Lithophane antennata Walker), совка капустная (Barathra brassicae Linnaeus), пяденица соевая (Pseudoplusia includens Walker), металловидка серая (Trichoplusia ni Hübner), листовертка табачная (Heliothis virescens Fabricius)); сверлильщики, чехлоноски, бабочки, строящие паутинные гнезда, конусные бабочки, мермитиды и вредители, скелетирующие листья, из семейства Pyralidae (например, мотылек кукурузный (Ostrinia nubilalis Hübner), гусеницы, повреждающие рубчики цитрусовых (Amyelois transitella Walker), бабочки огневки (Crambus caliginosellus Clemens), мотыльки луговые (Pyralidae: Crambinae), такие как мотылек луговой (Herpetogramma licarsisalis Walker), сверлильщик сахарного тростника (Chilo infuscatellus Snellen), малый томатный сверлильщик (Neoleucinodes elegantalis Guenée), листовертка зеленая (Cnaphalocerus medinalis), листовертка виноградная (Desmia funeralis Hübner), гусеница дынная (Diaphania nitidalis Stoll), огневка капустная (Helluala hydralis Guenée), огневка стеблевая рисовая (Scirpophaga incertulas Walker), сверлильщик ранних побегов (Scirpophaga infuscatellus Snellen), огневка белая рисовая (Scirpophaga innotata Walker), сверлильщик верхних побегов (Scirpophaga nivella Fabricius), огневка темноголовая рисовая (Chilo polychrysus Meyrick), капустница (Crocidolomia binotalis English)); листовертки, листовертки-почкоеды, плодожорки и гусеницы-вредители плодов семейства Tortricidae (например, плодожорка яблонная (Cydia pomonella Linnaeus), листовертка виноградная (Endopiza viteana Clemens), листовертка восточная персиковая (Grapholita molesta Busck), цитрусовая ложная плодожорка яблонная (Cryptophlebia leucotreta Meyrick), совка цитрусовая (Ecdytolopha aurantiana Lima), листовертка краснополосная (Argyrotaenia velutinana Walker), листовертка волнистая (Choristoneura rosaceana Harris), моль светло-коричневая яблочная (Epiphyas postvittana Walker), моль европейская виноградная (Eupoecilia ambiguella Hübner), вертунья почковая (Pandemis pyrusana Kearfott), листовертка всеядная (Platynota stultana Walsingham), листовертка кривоусая смородинная (Pandemis cerasana Hübner), листовертка кривоусая ивовая (Pandemis heparana Denis & Schiffermüller)); и много других экономически важных представителей отряда Lepidoptera (например, моль капустная (Plutella xylostella Linnaeus), червь розовый хлопковый (Pectinophora gossypiella Saunders), шелкопряд непарный (Lymantria dispar Linnaeus), плодожорка персиковая (Carposina niponensis Walsingham), плодожорка урюковая (Anarsia lineatella Zeller), моль картофельная клубневая (Phthorimaea operculella Zeller), моль-пестрянка плодовая нижнесторонняя (Lithocolletis blancardella Fabricius), моль-пестрянка азиатская яблочная (Lithocolletis ringoniella Matsumura), листовертка рисовая (Lerodea eufala Edwards), моль кружковая боярышниковая (Leucoptera scitella Zeller)); яйца, нимфы и взрослые особи отряда Blattodea, включая тараканов семейств Blattellidae и Blattidae (например, таракан черный (Blatta orientalis Linnaeus), таракан азиатский (Blatella asahinai Mizukubo), таракан рыжий (Blattella germanica Linnaeus), таракан полосатый (Supella longipalpa Fabricius), таракан американский (Periplaneta americana Linnaeus), таракан коричневый (Periplaneta brunnea Burmeister), таракан мадейрский (Leucophaea maderae Fabricius)), таракан бурый (Periplaneta fuliginosa Service), таракан австралийский (Periplaneta australasiae Fabr.), таракан серый (Nauphoeta cinerea Olivier) и таракан гладкий (Symploce pallens Stephens)); яйца, питающиеся листьями, фруктами, корнями, семенами и везикулярной тканью личинки и взрослые особи отряда Coleoptera, включая долгоносиков семейств Anthribidae, Bruchidae и Curculionidae (например, долгоносик хлопковый (Anthonomus grandis Boheman), долгоносик рисовый водяной (Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel), долгоносик амбарный (Sitophilus granarius Linnaeus), долгоносик рисовый (Sitophilus oryzae Linnaeus)), долгоносик мятлика однолетнего (Listronotus maculicollis Dietz), долгоносик мятлика (Sphenophorus parvulus Gyllenhal), долгоносик рыскающий (Sphenophorus venatus vestitus), долгоносик денверский (Sphenophorus cicatristriatus Fahraeus)); земляные блошки, огуречные блошки, корнееды, листоеды, колорадские жуки и жуки-листоеды семейства Chrysomelidae (например, колорадский жук (Leptinotarsa decemlineata Say), листоед-корнежил (Diabrotica virgifera virgifera LeConte)); хрущи и других жуки семейства Scarabaeidae (например, хрущик японский (Popillia japonica Newman), хрущик восточный (Anomala orientalis Waterhouse, Exomala orientalis (Waterhouse) Baraud), хрущик северный (Cyclocephala borealis Arrow), хрущик южный (Cyclocephala immaculata Olivier или C. lurida Bland), жук-навозник и майский хрущ (виды Aphodius), хрущ черный (Ataenius spretulus Haldeman), хрущ блестящий зеленый (Cotinis nitida Linnaeus), хрущик азиатский садовый (Maladera castanea Arrow), майские/июньские жуки (виды Phyllophaga) и хрущ обыкновенный (Rhizotrogus majalis Razoumowsky)); кожееды семейства Dermestidae; проволочники семейства Elateridae; жуки-короеды семейства Scolytidae и мучные хрущики семейства Tenebrionidae. Кроме того, агрономические и неагрономические вредители включают яйца, взрослые особи и личинки отряда Dermaptera, включая уховерток семейства Forficulidae (например, уховертка обыкновенная (Forficula auricularia Linnaeus), уховертка черная (Chelisoches morio Fabricius)); яйца, неполовозрелые особи, взрослые особи и нимфы отрядов Hemiptera и Homoptera, такие как клопы-слепняки семейства Miridae, цикады семейства Cicadidae, цикадки (например, виды Empoasca) семейства Cicadellidae, клопы постельные (например, Cimex lectularius Linnaeus) семейства Cimicidae, дельфациды семейств Fulgoroidae и Delphacidae, горбатки семейства Membracidae, листоблошки семейства Psyllidae, белокрылки семейства Aleyrodidae, тля семейства Aphididae, филлоксеры семейства Phylloxeridae, червецы семейства Pseudococcidae, щитовки семейств Coccidae, Diaspididae и Margarodidae, клопы-кружевницы семейства Tingidae, клопы-щитники семейства Pentatomidae, клопы-черепашки (например, пшеничный клоп-черепашка (Blissus leucopterus hirtus Montandon) и южный клоп-черепашка (Blissus insularis Barber)) и другие плодовые клопы семейства Lygaeidae, пенницы семейства Cercopidae, тыквенные клопы семейства Coreidae и красноклопы семейства Pyrrhocoridae. Также такие вредители включают яйца, личинки, нимфы и взрослые особи отряда Acari (клещи), такие как паутинный клещик и красный клещ семейства Tetranychidae (например, клещик паутинный (Panonychus ulmi Koch), клещик паутинный двупятнистый (Tetranychus urticae Koch), клещик МакДаниэла (Tetranychus mcdanieli McGregor)); плоские клещи семейства Tenuipalpidae (например, клещик плоский цитрусовый (Brevipalpus lewisi McGregor)); ржавчинные и почковые клещи семейства Eriophyidae и другие поедающие листья клещи и клещи, причиняющие вред здоровью человека и животных, например пылевые клещи семейства Epidermoptidae, железницы семейства Demodicidae, зерновые клещи семейства Glycyphagidae, клещи отряда Ixodidae, также известные как твердые клещи (например, клещ олений (Ixodes scapularis Say), клещ австралийский парализующий (Ixodes holocyclus Neumann), клещ иксодовый изменчивый (Dermacentor variabilis Say), клещ американский (Amblyomma americanum Linnaeus)) и клещи семейства Argasidae, также известные как мягкие клещи (например, клещ аргасовый (Ornithodoros turicata), клещ персидский (Argas radiatus)); конские клещи и чесоточные клещи семейств Psoroptidae, Pyemotidae и Sarcoptidae; яйца, взрослые и неполовозрелые особи отряда Orthoptera, включая саранчу, цикад и сверчков (например, кобылки (например, Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. differentialis Thomas), саранча американская (например, Schistocerca americana Drury), саранча пустынная (Schistocerca gregaria Forskal), саранча мигрирующая (Locusta migratoria Linnaeus), саранча кустовая (виды Zonocerus), сверчок домовый (Acheta domesticus Linnaeus), медведки (например, медведка бурая (Scapteriscus vicinus Scudder) и медведка южная (Scapteriscus borellii Giglio-Tos)); яйца, взрослые особи и недоразвитые особи отряда Diptera, включая мушек-минеров (например, виды Liriomyza, такие как томатный листовой минер (Liriomyza sativae Blanchard)), мелких двукрылых насекомых, дрозофил (Tephritidae), мушек шведских (например, Oscinella frit Linnaeus), живущих в почве личинок насекомых, домашних мух (например, Musca domestica Linnaeus), журчалок домашних (например, Fannia canicularis Linnaeus, F. femoralis Stein), жигалок осенних (например, Stomoxys calcitrans Linnaeus), мух обыкновенных полевых, жигалок коровьих малых, падальных мух (например, виды Chrysomya, Phormia) и других мухообразных летающих вредителей, слепней (например, виды Tabanus), оводов (например, виды Gastrophilus, Oestrus), личинок бычьего полосатого овода (например, виды Hypoderma), мух оленьих (например, виды Chrysops), рунца овечьего (например, Melophagus ovinus Linnaeus) и других представителей подотряда Brachycera, комаров (например, виды Aedes, Anopheles, Culex), мошек (например, виды Prosimulium, Simulium), мокрецов, мошек, сциарид и других представителей подотряда Nematocera; яйца, взрослые особи и неполовозрелые особи отряда Thysanoptera, включая трипсов табачных (Thrips tabaci Lindeman), трипсов цветочных (виды Frankliniella) и других поедающих листья трипсов; насекомые-вредители отряда Hymenoptera, включая муравьев семейства Formicidae, включая муравьев-древоточцев флоридских (Camponotus floridanus Buckley), муравьев-древоточцев красных (Camponotus ferrugineus Fabricius), муравьев-древоточцев пенсильванских (Camponotus pennsylvanicus De Geer), муравьев домашних (Technomyrmex albipes fr. Smith), муравьев большеголовых (виды Pheidole), муравьев-приведений (Tapinoma melanocephalum Fabricius); фараонова муравья (Monomorium pharaonis Linnaeus), муравьев огненных малых (Wasmannia auropunctata Roger), муравьев Рихтера (Solenopsis geminata Fabricius), красных муравьев Рихтера (Solenopsis invicta Buren), муравьев аргентинских (Iridomyrmex humilis Mayr), паратрехина (Paratrechina longicornis Latreille), муравьв дерновых (Tetramorium caespitum Linnaeus), муравьев кукурузных (Lasius alienus Forster) и домашних муравьев (Tapinoma sessile Say). Другие представители отряда Hymenoptera включают пчел (включая пчел-плотников), шершней, настоящих ос, общественных ос и настоящих пилильщиков (виды Neodiprion; Cephus); насекомых-вредителей отряда Isoptera, включая термитов семейств Termitidae (например, виды Macrotermes, Odontotermes obesus Rambur), Kalotermitidae (например, виды Cryptotermes) и Rhinotermitidae (например, виды Reticulitermes, Coptotermes, Heterotermes tenuis Hagen), термита желтоногого (Reticulitermes flavipes Kollar), термита западного (Reticulitermes hesperus Banks), термита тайваньского подземного (Coptotermes formosanus Shiraki), термита индийского древесного (Incisitermes immigrans Snyder), термита-древогрыза (Cryptotermes brevis Walker), термита древесного (Incisitermes snyderi Light), термита юго-восточного подземного (Reticulitermes virginicus Banks), термита западного (Incisitermes minor Hagen), древесных термитов, таких как виды Nasutitermes и других термитов, имеющих экономическое значение; насекомых-вредителей отряда Thysanura, таких как чешуйницы (Lepisma saccharina Linnaeus) и чешуйницы домашние (Thermobia domestica Packard); насекомых-вредителей отряда Mallophaga, включая головных вшей (Pediculus humanus capitis De Geer), нательных вшей (Pediculus humanus Linnaeus), пухоедов (Menacanthus stramineus Nitszch), власоеда собачьего (Trichodectes canis De Geer), пухоеда куриного пестробрюхого (Goniocotes gallinae De Geer), вшей овечьих (Bovicola ovis Schrank), вшей коровьих коротконосых (Haematopinus eurysternus Nitzsch), вшей коровьих долгоносых (Linognathus vituli Linnaeus) и других кровососущих и кусающих паразитов, атакующих человека и животных; насекомых-вредителей отряда Siphonoptera, включая восточную крысиную блоху (Xenopsylla cheopis Rothschild), блоху кошачью (Ctenocephalides felis Bouche), блоху собачью (Ctenocephalides canis Curtis), блоху куриную (Ceratophyllus gallinae Schrank), блоху присасывающуюся (Echidnophaga gallinacea Westwood), блоху человеческую (Pulex irritans Linnaeus) и других блох, поражающих млекопитающих и птиц. Дополнительные членистоногие вредители, соответствующие целям настоящего изобретения, включают пауков отряда Araneae, таких как коричневый паук-затворник (Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik) и паук черная вдова (Latrodectus mactans Fabricius), а также многоножек отряда Scutigeromorpha, таких как мухоловка обыкновенная (Scutigera coleoptrata Linnaeus). Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, также оказывают воздействие на членов классов Nematoda, Cestoda, Trematoda и Acanthocephala, включая экономически важных членов отрядов Strongylida, Ascaridida, Oxyurida, Rhabditida, Spirurida и Enoplida, включая, без ограничений, экономически важных сельскохозяйственных вредителей (например, нематоды корневых наростов рода Meloidogyne, повреждающие нематоды рода Pratylenchus, корневые нематоды рода Trichodorus и т.д.) и вредителей для здоровья человека и животных (например, все экономически важные виды трематод, ленточных червей и круглых червей, такие как Strongylus vulgaris у лошадей, Toxocara canis у собак, Haemonchus contortus у овец, Dirofilaria immitis у собак, Anoplocephala perfoliata у лошадей, Fasciola hepatica Linnaeus у жвачных животных и т.д.).

Соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, проявляет особенно сильное действие против вредителей из отряда Lepidoptera (например, Alabama argillacea Hübner (гусеница совки хлопковой американской), Archips argyrospila Walker (листовертка), A. rosana Linnaeus (листовертка европейская) и другие представители семейства Archips, Chilo suppressalis Walker (огневка), Cnaphalocrosis medinalis Guenée (листовертка рисовая), Crambus caliginosellus Clemens (огневка), Crambus teterrellus Zincken (гусеница мятлика), Cydia pomonella Linnaeus (плодожорка яблонная), Earias insulana Boisduval (совка хлопковая), Earias vittella Fabricius (совка хлопковая пятнистая), Helicoverpa armigera Hübner (совка американская), Helicoverpa zea Boddie (совка хлопковая), Heliothis virescens Fabricius (листовертка табачная), Herpetogramma licarsisalis Walker (мотылек луговой), Lobesia botrana Denis & Schiffermüller (листовертка виноградная), Pectinophora gossypiella Saunders (червь розовый хлопковый), Phyllocnistis citrella Stainton (мушка-минер цитрусовая), Pieris brassicae Linnaeus (белянка большая), Pieris rapae Linnaeus (белянка малая), Plutella xylostella Linnaeus (моль капустная), Spodoptera exigua Hübner (совка свекольная), Spodoptera litura Fabricius (табачная совка, гусеница, пожирающая соцветия), Spodoptera frugiperda J. E. Smith (совка осенняя), Trichoplusia ni Hübner (металловидка серая) и Tuta absoluta Meyrick (мушка-минер томатная)).

Соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, также проявляет активность против представителей отряда Homoptera, включая: Acyrthosiphon pisum Harris (тля гороховая), Aphis craccivora Koch (тля черная люцерновая), Aphis fabae Scopoli (тля бобовая), Aphis gossypii Glover (тля хлопковая, тля дынная), Aphis pomi De Geer (тля яблонная), Aphis spiraecola Patch (тля таволговая), Aulacorthum solani Kaltenbach (тля вьюнковая), Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (тля земляничная), Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (тля пшеничная русская), Dysaphis plantaginea Paaserini (тля розовая), Eriosoma lanigerum Hausmann (тля кровяная яблонная), Hyalopterus pruni Geoffroy (тля мучнистая сливовая), Lipaphis erysimi Kaltenbach (тля ложнокапустная), Metopolophium dirrhodum Walker (тля злаковая), Macrosiphum euphorbiae Thomas (тля картофельная листовая), Myzus persicae Sulzer (тля картофельно-персиковая, тля персиковая зеленая), Nasonovia ribisnigri Mosley (тля латуковая), виды Pemphigus (тля корневая и тля галлообразующая), Rhopalosiphum maidis Fitch (тля кукурузная листовая), Rhopalosiphum padi Linnaeus (тля овсовая), Schizaphis graminum Rondani (тля злаковая обыкновенная), Sitobion avenae Fabricius (тля злаковая), Therioaphis maculata Buckton (тля люцерновая пятнистая), Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (тля чайная) и Toxoptera citricida Kirkaldy (тля цитрусовая); виды Adelges (хермесы); Phylloxera devastatrix Pergande (филлоксера гикори); Bemisia tabaci Gennadius (белокрылка табачная), Bemisia argentifolii Bellows & Perring (белокрылка), Dialeurodes citri Ashmead (белокрылка цитрусовая) и Trialeurodes vaporariorum Westwood (белокрылка тепличная); Empoasca fabae Harris (цикадка картофельная), Laodelphax striatellus Fallen (цикадка малая коричневая), Macrolestes quadrilineatus Forbes (цикадка астровая), Nephotettix cinticeps Uhler (цикадка зеленая), Nephotettix nigropictus Stål (цикадка рисовая), Nilaparvata lugens Stål (цикадка коричневая), Peregrinus maidis Ashmead (цикадка кукурузная), Sogatella furcifera Horvath (цикадка белоспинная), Sogatodes orizicola Muir (дельфацида рисовая), Typhlocyba pomaria McAtee (цикадка яблонная), виды Erythroneoura (цикадка виноградные); Magicidada septendecim Linnaeus (цикада); Icerya purchasi Maskell (червец австралийский желобчатый), Quadraspidiotus perniciosus Comstock (щитовка); Planococcus citri Risso (червец виноградный мучнистый); виды Pseudococcus (другие червецы); Cacopsylla pyricola Foerster (медяница грушевая), Trioza diospyri Ashmead (листоблошка хурмовая).

Соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, также проявляет активность против представителей отряда Hemiptera, включая: Acrosternum hilare Say (клоп-щитник зеленый), Anasa tristis De Geer (клоп тыквенный), Blissus leucopterus leucopterus Say (клоп-черепашка), Cimex lectularius Linnaeus (клоп постельный) Corythuca gossypii Fabricius (клоп хлопковый), Cyrtopeltis modesta Distant (клоп томатный), Dysdercus suturellus Herrich-Schäffer (красноклоп хлопковый), Euchistus servus Say (клоп-щитник коричневый), Euchistus variolarius Palisot de Beauvois (клоп-щитник пятнистый), виды Graptosthetus (некоторые виды плодовых клопов), Leptoglossus corculus Say (клоп-краевик сосновый), Lygus lineolaris Palisot de Beauvois (клопик луговой), Nezara viridula Linnaeus (клоп хлопково-огородный), Oebalus pugnax Fabricius (клоп-щитник рисовый), Oncopeltus fasciatus Dallas (клоп молочайный большой), Pseudatomoscelis seriatus Reuter (блошка хлопковая). Другие отряды насекомых, с которыми могут бороться соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, включают отряд Thysanoptera (например, Frankliniella occidentalis Pergande (трипс пшеничный), Scirthothrips citri Moulton (трипс цитрусовый), Sericothrips variabilis Beach (трипс соевый) и Thrips tabaci Lindeman (трипс табачный); и отряд Coleoptera (например, Leptinotarsa decemlineata Say (колорадский жук), Epilachna varivestis Mulsant (жук мексиканский бобовый) и проволочники родов Agriotes, Athous или Limonius).

Следует отметить, что в некоторых современных системах классификации Homoptera относится к подотряду отряда Hemiptera.

Следует отметить применение соединения 1, составляющего предмет настоящего изобретения, для борьбы с белокрылкой магнолиевой (Bemisia argentifolii). Следует отметить применение соединения 1, составляющего предмет настоящего изобретения, для борьбы с трипсом пшеничным (Frankliniella occidentalis). Следует отметить применение соединения 1, составляющего предмет настоящего изобретения, для борьбы с цикадкой картофельной (Empoasca fabae). Следует отметить применение соединения 1, составляющего предмет настоящего изобретения, для борьбы с молью капустной (Plutella xylostella). Следует отметить применение соединения 1, составляющего предмет настоящего изобретения, для борьбы с совкой осенней (Spodoptera frugiperda).

Агрономические смеси/композиции

Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, также можно смешать с одним или более другими биологически активными соединениями или средствами, включая инсектициды, фунгициды, нематоциды, бактерициды, акарициды, гербициды, антидоты для гербицидов, регуляторы роста, такие как ингибиторы линьки насекомых и стимуляторы укоренения, хемостерилизаторы, химические сигнальные вещества, репелленты, аттрактанты, феромоны, стимуляторы питания, другие биологически активные соединения или энтомопатогенные бактерии, вирусы или грибки, для получения многокомпонентного пестицида, обладающего более широким спектром применения в агрономических и неагрономических целях. Таким образом, настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим биологически эффективное количество соединения формулы 1 и эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного биологически активного соединения или средства, и которые дополнительно могут содержать по меньшей мере один из ПАВ, твердых разбавителей и жидких разбавителей. Для смесей, составляющих предмет настоящего изобретения, другие биологически активные соединения или средства можно вводить в композицию вместе с описываемыми соединениями, включая соединение формулы 1, для получения готовой смеси, или же другие биологически активные соединения или средства можно готовить отдельно от настоящих соединений, включая соединение формулы 1, и два состава можно смешать перед нанесением (например, в баке распылителя) или, в альтернативном варианте осуществления, можно наносить последовательно.

Соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, также можно смешать с одним или более другими биологически активными соединениями или средствами, включая инсектициды, фунгициды, нематоциды, бактерициды, акарициды, гербициды, антидоты для гербицидов, регуляторы роста, такие как ингибиторы линьки насекомых и стимуляторы укоренения, хемостерилизаторы, химические сигнальные вещества, репелленты, аттрактанты, феромоны, стимуляторы питания, другие биологически активные соединения или энтомопатогенные бактерии, вирусы или грибки, для получения многокомпонентного пестицида, обладающего более широким спектром применения в агрономических и неагрономических целях. Таким образом, настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей биологически эффективное количество соединения формулы 1, по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из ПАВ, твердых разбавителей и жидких разбавителей, а также по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство. Для смесей, составляющих предмет настоящего изобретения, другие биологически активные соединения или средства можно вводить в композицию вместе с описываемыми соединениями, включая соединение формулы 1, для получения готовой смеси, или же другие биологически активные соединения или средства можно готовить отдельно от настоящих соединений, включая соединение формулы 1, и два состава можно смешать перед нанесением (например, в баке распылителя) или, в альтернативном варианте осуществления, можно наносить последовательно.

Примеры таких биологически активных соединений или средств, которые можно вводить в композиции вместе с соединениями, составляющими предмет настоящего изобретения, представляют собой инсектициды, такие как абамектин, ацефат, ацехиноцил, ацетамиприд, акринатрин, амидофлумет, амитраз, авермектин, азадирактин, азинфос-метил, бифентрин, бифеназат, бистрифлурон, борат, 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[4-циано-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1H-пиразол-5-карбоксамид, бупрофезин, кадусафос, карбарил, карбофуран, картап, карзол, хлорантранилипрол, хлорфенапир, хлорфлуазурон, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хромафенозид, клофентезин, клотианидин, цифлуметофен, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, дзета-циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диафентиурон, диазинон, диэлдрин, дифлубензурон, димефлутрин, димегипо, диметоат, динотефуран, диофенолан, эмамектин, эндосульфан, эсфенвалерат, этипрол, этофенпрокс, этоксазол, фенбутатиноксид, фенотиокарб, феноксикарб, фенпропатрин, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флуцитринат, флуфенерим, флуфеноксурон, флувалинат, тау-флувалинат, фонофос, форметанат, фостиазат, галофенозид, гексафлумурон, гекситиазокс, гидраметилнон, имидаклоприд, индоксакарб, инсектицидные мыла, изофенфос, луфенурон, малатион, метафлумизон, метальдегид, метамидофос, метидатион, метиодикарб, метомил, метопрен, метоксихлор, метоксифенозид, метофлутрин, милбемициноксим, монокротофос, никотин, нитенпирам, нитиазин, новалурон, новифлумурон, оксамил, паратион, паратион-метил, перметрин, форат, фосалон, фосмет, фосфамидон, пиримикарб, профенофос, профлутрин, пропаргит, протрифенбут, пиметрозин, пирафлупрол, пиретрин, пиридабен, пиридалил, пирифлухиназон, пирипрол, пирипроксифен, ротенон, рианодин, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, сульпрофос, тебуфенозид, тебуфенпирад, тефлубензурон, тефлутрин, тербуфос, тетрахлорвинфос, тетраметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тиодикарб, тиосультап-натрий, тольфенпирад, тралометрин, триазамат, трихлорфон, трифлумурон, дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis, энтомопатогенные бактерии, энтомопатогенные вирусы и энтомопатогенные грибки.

Следует отметить такие инсектициды, как абамектин, ацетамиприд, акринатрин, амитраз, авермектин, азадирактин, бифентрин, 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[4-циано-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1H-пиразол-5-карбоксамид, бупрофезин, кадусафос, карбарил, картап, хлорантранилипрол, хлорфенапир, хлорпирифос, клотианидин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, дзета-циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диэлдрин, динотефуран, диофенолан, эмамектин, эндосульфан, эсфенвалерат, этипрол, этофенпрокс, этоксазол, фенотиокарб, феноксикарб, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флуфеноксурон, флувалинат, форметанат, фостиазат, гексафлумурон, гидраметилнон, имидаклоприд, индоксакарб, луфенурон, метафлумизон, метиодикарб, метомил, метопрен, метоксифенозид, нитенпирам, нитиазин, новалурон, оксамил, пиметрозин, пиретрин, пиридабен, пиридалил, пирипроксифен, рианодин, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, тебуфенозид, тетраметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тиодикарб, тиосультап-натрий, тралометрин, триазамат, трифлумурон, дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis, все штаммы Bacillus thuringiensis и все штаммы вирусов Nucleo polyhydrosis.

Один вариант осуществления биологических средств для смешивания с соединениями, составляющими предмет настоящего изобретения, включает энтомопатогенные бактерии, такие как Bacillus thuringiensis, и инкапсулированные дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis (например, Cellcap, MPV, MPVII); энтомопатогенные грибки, такие как Metarhizium anisopliae; и энтомопатогенные (как естественные, так и генетически модифицированные) вирусы, включая бакуловирус, нуклеполиэдравирус (NPV), такой как нуклеполиэдравирус Helicoverpa zea (HzNPV), нуклеполиэдравирус Anagrapha falcifera (AfNPV); и вирус гранулеза (GV), такой как вирус гранулеза Cydia pomonella (CpGV).

Особенно следует отметить такую комбинацию активных компонентов, в которой другой активный компонент для борьбы с беспозвоночными вредителями принадлежит другому классу химических соединений или имеет другое место воздействия по сравнению с соединением формулы 1. В ряде случаев комбинация с по меньшей мере одним другим активным компонентом для борьбы с беспозвоночными вредителями, имеющим сходный спектр антипаразитарного действия, но другое место воздействия, может, в частности, оказаться благоприятной для преодоления устойчивости вредителей к обработке. Таким образом, композиция, составляющая предмет настоящего изобретения, может дополнительно содержать биологически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного компонента для борьбы с беспозвоночными вредителями, имеющего сходный спектр антипаразитарного действия, но принадлежащего другому классу химических соединений или имеющего другое место воздействия. Такие дополнительные биологически активные соединения или средства включают, без ограничений, модуляторы натриевых каналов, такие как бифентрин, циперметрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, дельтаметрин, димефлутрин, эсфенвалерат, фенвалерат, индоксакарб, метофлутрин, профлутрин, пиретрин и тралометрин; ингибиторы холинэстеразы, такие как хлорпирифос, метомил, оксамил, тиодикарб и триазамат; неоникотиноиды, такие как ацетамиприд, клотианидин, динотефуран, имидаклоприд, нитенпирам, нитиазин, тиаклоприд и тиаметоксам; инсектицидные макроциклические лактоны, такие как спинеторам, спиносад, абамектин, авермектин и эмамектин; антагонисты регулируемых ГАМК (γ-аминомасляная кислота) хлоридных каналов, такие как авермектин, или их блокаторы, такие как этипрол и фипронил; ингибиторы синтеза хитина, такие как бупрофезин, циромазин, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфенурон, новалурон, новифлумурон и трифлумурон; миметики ювенильного гормона, такие как диофенолан, феноксикарб, метопрен и пирипроксифен; лиганды рецептора октопамина, такие как амитраз; ингибиторы линьки и агонисты экдизона, такие как азадирактин, метоксифенозид и тебуфенозид; лиганды рецептора рианодина, такие как рианодин, антраниловые диамиды, такие как хлорантранилипрол (см. патент США № 6747047, публикации PCT, WO 2003/015518 и WO 2004/067528) и флубендиамид (см. патент США № 6603044); аналоги нереистоксина, такие как картап; ингибиторы митохондриального транспорта электронов, такие как хлорфенапир, гидраметилнон и пиридабен; ингибиторы биосинтеза липидов, такие как спиродиклофен и спиромезифен; циклодиеновые инсуктициды, такие как диэлдрин или эндосульфан; пиретроиды; карбаматы; инсектицидные мочевины; а также биологические средства, включающие нуклеополиэдровирусы (NPV), представители семейства Bacillus thuringiensis, инкапсулированные дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis и другие естественные или генномодифицированные инсектицидные вирусы.

Дополнительные примеры биологически активных соединений или средств, которые можно вводить в композиции вместе с соединениями, составляющими предмет настоящего изобретения, являются фунгициды, такие как ацибензолар, альдиморф, аметоктрадин, амисульбром, азаконазол, азоксистробин, беналаксил, беномил, бентиаваликарб, бентиаваликарб-изопропил, биномиал, бифенил, битертанол, бластицидин-S, бордосская смесь (сульфат меди трехосновный), боскалид/никобифен, бромуконазол, бупиримат, бутиобат, карбоксин, карпропамид, каптафол, каптан, карбендазим, хлоронеб, хлорталонил, хлозолинат, клотримазол, оксихлорид меди, соли меди, такие как сульфат меди и гидроксид меди, циазофамид, цифлунамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дихлофлуанид, диклоцимет, дикломезин, диклоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, диметоморф, димоксистробин, диниконазол, диниконазол-M, динокап, дискостробин, дитианон, додеморф, додин, эконазол, этаконазол, эдифенфос, эпоксиконазол, этабоксам, этиримол, этридиазол, фамоксадон, фенамидон, фенаримол, фенбуконазол, фенкарамид, фенфурам, фенгексамид, феноксанил, фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фентинацетат, фентингидроксид, фербам, ферфуразоат, феримзон, флуазинам, флудиоксонил, флуметовер, флуопиколид, флуоксастробин, флухинконазол, флусилазол, флусульфамид, флутоланил, флутриафол, фолпет, фосетил-алюминий, фуберидазол, фуралаксил, фураметапир, гексаконазол, гимексазол, гуазатин, имазалил, имибенконазол, иминоктадин, йодикарб, ипконазол, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб, изоконазол, изопротиолан, казугамицин, крезоксим-метил, манкозеб, мандипропамид, манеб, мапанипирин, мефеноксам, мепронил, металаксил, метконазол, метасульфокарб, метирам, метоминостробин/феноминостробин, мепанипирим, метрафенон, миконазол, миклобутанил, нео-азозин (метанарсонат железа(III)), нуаримол, октилинон, офурас, орисастробин, оксадиксил, оксолиновая кислота, окспоконазол, оксикарбоксин, паклобутразол, пенконазол, пенцикурон, пенфлуфен, пентиопирад, пенфуразоат, фосфоновая кислота, фталид, пикобензамид, пикоксистробин, полиоксин, пробеназол, прохлораз, процимидон, пропамокарб, пропамокарб-гидрохлорид, пропиконазол, пропинеб, прохиназид, протиоконазол, пираклостробин, пираметостробин, пираоксистробин, пиразофос, пирифенокс, пириметанил, пирифенокс, пиролнитрин, пирохилон, хиноконазол, хиноксифен, хинтозен, силтиофам, симэконазол, спироксамин, стрептомицин, сера, тебуконазол, тебуфлохин, техразен, теклофталам, текназен, тетраконазол, тиабендазол, тифлузамид, тиофанат, тиофанат-метил, тирам, тиадинил, толклофос-метил, толифлуанид, триадимефон, триадименол, триаримол, триазоксид, тридеморф, триморфамидтрициклазол, трифлоксистробин, трифорин, тритиконазол, униконазол, валидамицин, валифеналат, винклозолин, зинеб, зирам и зоксамид; нематоциды, такие как альдикарб, имициафос, оксамил и фенамифос; бактерициды, такие как стрептомицин; акарициды, такие как амитраз, хинометионат, хлорбензилат, цигексатин, дикофол, диенохлор, этоксазол, феназахин, фенбутатиноксид, фенпропатрин, фенпироксимат, гекситиазокс, пропаргит, пиридабен и тебуфенпирад.

В ряде случаев комбинации соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, с другими биологически активными (в особенности активными в отношении борьбы с беспозвоночными вредителями) соединениями или средствами (т.е. активными компонентами) могут привести к более чем аддитивному (т.е. синергическому) эффекту. Всегда желательным является снижение выводимого в среду обитания количества активных компонентов при обеспечении эффективной борьбы с вредителями. Если наблюдается синергический эффект активных компонентов для борьбы с беспозвоночными вредителями при расходах активных компонентов, обеспечивающих агрономически приемлемые уровни эффективности борьбы с беспозвоночными вредителями, такие комбинации могут быть благоприятными для снижения себестоимости производства сельскохозяйственных культур и снижения нагрузки на окружающую среду.

Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, и их композиции можно наносить на растения, прошедшие генетическую модификацию для экспрессирования белков, токсичных для беспозвоночных вредителей (таких как дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis). Такое применение может обеспечить более широкий спектр защиты растений и быть благоприятным для преодоления устойчивости вредителей к обработке. Эффект экзогенно наносимых соединений для борьбы с беспозвоночными вредителями, составляющих предмет настоящего изобретения, а также эффект экспрессируемых белковых токсинов может оказаться синергическим.

Общие ссылки по подобным средствам защиты сельскохозяйственных продуктов (т.е. инсектицидам, фунгицидам, нематоцидам, акарицидам, гербицидам и биологическим средствам) включают The Pesticide Manual, 13-е издание, по ред. C. D. S. Tomlin, British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Великобритания, 2003, и The BioPesticide Manual, 2-е издание, под ред. L. G. Copping, British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Великобритания, 2001.

Для вариантов осуществления, в которых используют один или более данных различных партнеров для смешивания, отношение весовой доли данных различных партнеров для смешивания (суммарная) к весу соединения формулы 1, как правило, находится в диапазоне от приблизительно 1:3000 до приблизительно 3000:1. Следует отметить весовые соотношения в диапазоне от приблизительно 1:300 до приблизительно 300:1 (например, весовые соотношения в диапазоне от приблизительно 1:30 до приблизительно 30:1). Специалист в данной области при помощи простых экспериментов легко определит биологически эффективные количества активных компонентов, необходимые для получения желаемого спектра биологической активности. Должно быть понятно, что включение данных дополнительных компонентов может расширить спектр беспозвоночных вредителей, против которых будет эффективна композиция, за пределы спектра активности, обеспечиваемого только одним соединением формулы 1.

В таблице A перечислены конкретные комбинации соединения формулы 1 с другими средствами для борьбы с беспозвоночными вредителями, которые иллюстрируют смеси, композиции и способы, составляющие предмет настоящего изобретения. В первой колонке таблицы A указаны конкретные средства для борьбы с беспозвоночными вредителями (например, «абамектин» в первой строке). Во второй колонке таблицы A указаны пути воздействия (если они известны) или химический класс средств для борьбы с беспозвоночными вредителями. В третьей колонке таблицы A указан(ы) вариант(ы) осуществления для диапазонов весовых соотношений для расхода компонентов, с которыми можно наносить средство для борьбы с беспозвоночными вредителями относительно соединения формулы 1 (например, «от 50:1 до 1:50» абамектина относительно соединения формулы 1 по весу). Таким образом, например, в первой строке таблицы A конкретно описано, что комбинацию соединения формулы 1 с абамектином можно наносить с весовыми отношениями в диапазоне от 50:1 до 1:50. Остальные строки таблицы A несут аналогичную информацию. Дополнительно следует отметить, что в таблице A перечислены конкретные комбинации соединения формулы 1 с другими средствами для борьбы с беспозвоночными вредителями, иллюстрирующие смеси, композиции и способы, составляющие предмет настоящего изобретения, и приведены дополнительные варианты осуществления для весовых соотношений для расходов компонентов.

Таблица A
Средство для борьбы с беспозвоночными вредителями	Пути воздействия или химический класс	Типичные весовые соотношения
абамектин	макроциклические лактоны	от 50:1 до 1:50
ацетамиприд	неоникотиноиды	от 150:1 до 1:200
амитраз	лиганды рецептора октопамина	от 200:1 до 1:100
авермектин	макроциклические лактоны	от 50:1 до 1:50
азадирактин	агонисты экдизона	от 100:1 до 1:120
бета-цифлутрин	модуляторы натриевых каналов	от 150:1 до 1:200
бифентрин	модуляторы натриевых каналов	от 100:1 до 1:10
бупрофезин	ингибиторы синтеза хитина	от 500:1 до 1:50
картап	аналоги нереизотоксина	от 100:1 до 1:200
хлорантранилипрол	лиганды рецептора рианодина	от 100:1 до 1:120
хлорфенапир	ингибиторы митохондриального транспорта электронов	от 300:1 до 1:200
хлорпирифос	ингибиторы холинэстеразы	от 500:1 до 1:200
клотианидин	неоникотиноиды	от 100:1 до 1:400
цифлутрин	модуляторы натриевых каналов	от 150:1 до 1:200
цигалотрин	модуляторы натриевых каналов	от 150:1 до 1:200
циперметрин	модуляторы натриевых каналов	от 150:1 до 1:200
циромазин	ингибиторы синтеза хитина	от 400:1 до 1:50
дельтаметрин	модуляторы натриевых каналов	от 50:1 до 1:400
диэлдрин	циклодиеновые инсектициды	от 200:1 до 1:100
динотефуран	неоникотиноиды	от 150:1 до 1:200
диофенолан	ингибитор линьки	от 150:1 до 1:200
эмамектин	макроциклические лактоны	от 50:1 до 1:10
эндосульфан	циклодиеновые инсектициды	от 200:1 до 1:100
эсфенвалерат	модуляторы натриевых каналов	от 100:1 до 1:400
этипрол	блокаторы ГАМК-регулируемых хлоридных каналов	от 200:1 до 1:100
фенотиокарб		от 150:1 до 1:200
феноксикарб	миметики ювенильного гормона	от 500:1 до 1:100
фенвалерат	модуляторы натриевых каналов	от 150:1 до 1:200
фипронил	блокаторы ГАМК-регулируемых хлоридных каналов	от 150:1 до 1:100
флоникамид		от 200:1 до 1:100
флубендиамид	лиганды рецептора рианодина	от 100:1 до 1:120
флуфеноксурон	ингибиторы синтеза хитина	от 200:1 до 1:100
гексафлумурон	ингибиторы синтеза хитина	от 300:1 до 1:50
гидраметилнон	ингибиторы митохондриального транспорта электронов	от 150:1 до 1:250
имидаклоприд	неоникотиноиды	от 1000:1 до 1:1000
индоксакарб	модуляторы натриевых каналов	от 200:1 до 1:50
лямбда-цигалотрин	модуляторы натриевых каналов	от 50:1 до 1:250
луфенурон	ингибиторы синтеза хитина	от 500:1 до 1:250
метафлумизон		от 200:1 до 1:200
метомил	ингибиторы холинэстеразы	от 500:1 до 1:100
метопрен	миметики ювенильного гормона	от 500:1 до 1:100
метоксифенозид	агонисты экдизона	от 50:1 до 1:50
нитенпирам	неоникотиноиды	от 150:1 до 1:200
нитиазин	неоникотиноиды	от 150:1 до 1:200
новалурон	ингибиторы синтеза хитина	от 500:1 до 1:150
оксамил	ингибиторы холинэстеразы	от 200:1 до 1:200
пиметрозин		от 200:1 до 1:100
пиретрин	модуляторы натриевых каналов	от 100:1 до 1:10
пиридабен	ингибиторы митохондриального транспорта электронов	от 200:1 до 1:100
пиридалил		от 200:1 до 1:100
пирипроксифен	миметики ювенильного гормона	от 500:1 до 1:100
рианодин	лиганды рецептора рианодина	от 100:1 до 1:120
спинеторам	макроциклические лактоны	от 150:1 до 1:100
спиносад	макроциклические лактоны	от 500:1 до 1:10
спиродиклофен	ингибиторы биосинтеза липидов	от 200:1 до 1:200
спиромезифен	ингибиторы биосинтеза липидов	от 200:1 до 1:200
тебуфенозид	агонисты экдизона	от 500:1 до 1:250
тиаклоприд	неоникотиноиды	от 100:1 до 1:200
тиаметоксам	неоникотиноиды	от 1250:1 до 1:1000
тиодикарб	ингибиторы холинэстеразы	от 500:1 до 1:400
тиосультап-натрий		от 150:1 до 1:100
тралометрин	модуляторы натриевых каналов	от 150:1 до 1:200
триазамат	ингибиторы холинэстеразы	от 250:1 до 1:100
трифлумурон	ингибиторы синтеза хитина	от 200:1 до 1:100
Bacillus thuringiensis	биологические средства	от 50:1 до 1:10
дельта-эндотоксин Bacillus thuringiensis	биологические средства	от 50:1 до 1:10
NPV (например, Gemstar)	биологические средства	от 50:1 до 1:10
(a)	лиганды рецептора рианодина	от 100:1 до 1:120

(a) 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[4-циано-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1H-пиразол-5-карбоксамид

Следует отметить композицию, составляющую предмет настоящего изобретения, в которой по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство выбрано из средств для борьбы с беспозвоночными вредителями, перечисленными в приведенной выше таблице A.

Весовые соотношения соединения, включая соединение формулы 1, и дополнительного средства для борьбы с беспозвоночными вредителями, как правило, находятся в диапазоне от 1000:1 до 1:1000, в одном варианте осуществления - от 500:1 до 1:500, в другом варианте осуществления - от 250:1 до 1:200, а в другом варианте осуществления - от 100:1 до 1:50.

В приведенной ниже таблице B перечислены варианты осуществления конкретных композиций, содержащих соединение формулы 1 и дополнительное средство для борьбы с беспозвоночными вредителями.

Таблица B
№ смеси	Соединение №	и	средство для борьбы с беспозвоночными вредителями
A-1	1	и	абамектин
A-2	1	и	ацетамиприд
A-3	1	и	амитраз
A-4	1	и	авермектин
A-5	1	и	азадирактин
A-6	1	и	бета-цифлутрин
A-7	1	и	бифентрин
A-8	1	и	бупрофезин
A-9	1	и	картап
A-10	1	и	хлорантранилипрол
A-11	1	и	хлорфенапир
A-12	1	и	хлорпирифос
A-13	1	и	клотианидин
A-14	1	и	цифлутрин
A-15	1	и	цигалотрин
A-16	1	и	циперметрин
A-17	1	и	циромазин
A-18	1	и	дельтаметрин
A-19	1	и	диэлдрин
A-20	1	и	динотефуран
A-21	1	и	диофенолан
A-22	1	и	эмамектин
A-23	1	и	эндосульфан
A-24	1	и	эсфенвалерат
A-25	1	и	этипрол
A-26	1	и	фенотиокарб
A-27	1	и	феноксикарб
A-28	1	и	фенвалерат
A-29	1	и	фипронил
A-30	1	и	флоникамид
A-31	1	и	флубендиамид
A-32	1	и	флуфеноксурон
A-33	1	и	гексафлумурон
A-34	1	и	гидраметилнон
A-35	1	и	имидаклоприд
A-36	1	и	индоксакарб
A-37	1	и	лямбда-цигалотрин
A-38	1	и	луфенурон
A-39	1	и	метафлумизон
A-40	1	и	метомил
A-41	1	и	метопрен
A-42	1	и	метоксифенозид
A-43	1	и	нитенпирам
A-44	1	и	нитиазин
A-45	1	и	новалурон
A-46	1	и	оксамил
A-47	1	и	пиметрозин
A-48	1	и	пиретрин
A-49	1	и	пиридабен
A-50	1	и	пиридалил
A-51	1	и	пирипроксифен
A-52	1	и	рианодин
A-53	1	и	спинеторам
A-54	1	и	спиносад
A-55	1	и	спиродиклофен
A-56	1	и	спиромезифен
A-57	1	и	тебуфенозид
A-58	1	и	тиаклоприд
A-59	1	и	тиаметоксам
A-60	1	и	тиодикарб
A-61	1	и	тиосультап-натрий
A-62	1	и	тралометрин
A-63	1	и	триазамат
A-64	1	и	трифлумурон
A-65	1	и	Bacillus thuringiensis
A-66	1	и	дельта-эндотоксин Bacillus thuringiensis
A-67	1	и	NPV (например, Gemstar)
A-68	1	и	(a)

(a) 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[4-циано-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1H-пиразол-5-карбоксамид

Перечисленные в таблице B конкретные смеси, как правило, содержат в своем составе соединение формулы 1 и другое средство для борьбы с беспозвоночными вредителями в соотношениях, указанных в таблице A.

Применение в агрономических целях

Борьбу с беспозвоночными вредителями в агрономических и неагрономических целях осуществляют при помощи нанесения соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, как правило, в форме некоторой композиции, в биологически эффективном количестве, на среду обитания вредителей, включая агрономический и/или неагрономический очаг заражения, на защищаемый участок или непосредственно на уничтожаемых вредителей.

Таким образом, настоящее изобретение содержит способ борьбы с беспозвоночными вредителями в агрономических и/или неагрономических целях, включающий взаимодействие беспозвоночного вредителя или среды его обитания с биологически эффективным количеством одного или более соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, или с композицией, содержащей по меньшей мере одно такое соединение, или композицией, содержащей по меньшей мере одно такое соединение и биологически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного биологически активного соединения или средства. Примеры допустимых для целей настоящего изобретения композиций, содержащих соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, и биологически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного биологически активного соединения или средства, включают гранулированные композиции, в которых дополнительное активное соединение находится на той же грануле, что и соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, или на других гранулах, отделенных от гранул, на которых находится соединение, составляющее предмет настоящего изобретения.

Для взаимодействия с соединением или композицией, составляющими предмет настоящего изобретения, для защиты полевой культуры от беспозвоночных вредителей соединение или композицию, как правило, наносят на семена культуры перед посадкой, на лиственный покров (например, листья, стебли, цветы, плоды) растений или почву или другую питательную среду до или после высадки культуры.

Один вариант осуществления способа взаимодействия представляет собой распыление. В альтернативном варианте осуществления гранулированную композицию, содержащую соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, можно наносить на лиственный покров или почву. Соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, также можно эффективно вводить через систему усвоения растением питательных веществ при помощи взаимодействия растения с композицией, содержащей соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, нанесением в качестве полива почвы жидким составом, нанесением гранулированного состава на почву, обработкой саженцев или обмакиванием рассады. Следует отметить композицию, составляющую предмет настоящего изобретения, в форме жидкого состава для полива почвы. Также следует отметить способ борьбы с беспозвоночными вредителями, включающий взаимодействие беспозвоночного вредителя или среды его обитания с биологически эффективным количеством соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, или с композицией, содержащей биологически эффективное количество соединения, составляющего предмет настоящего изобретения. Следует дополнительно отметить такой способ, в котором среда обитания представляет собой почву, а композицию наносят на почву в форме жидкого состава для полива почвы. Следует дополнительно отметить, что соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, также эффективны при локализованном применении на очаге заражения. Другие способы взаимодействия включают применение соединения или композиции, составляющих предмет настоящего изобретения, при помощи опрыскивания растворами непосредственного действия и растворами последействия, воздушного распыления, нанесения гелей, дражирования семян, микроинкапсулирования, системного поглощения растением питательных веществ, в виде приманок, ушных бирок, болюсов, при помощи аэрозольных генераторов, распыления фумигантов, аэрозолей, мелких порошков и многое другое. Один вариант осуществления способа взаимодействия представляет собой использование удобрений с элементами стабильных размеров, например, гранул, маленьких палочек или таблеток, содержащих соединение или композицию, составляющие предмет настоящего изобретения. Соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, также можно использовать для пропитки материалов для изготовления устройств для борьбы с беспозвоночными вредителями (например, сети для насекомых).

Соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, может быть полезно при обработке семян для их защиты от беспозвоночных вредителей. В контексте настоящего описания и приведенных ниже пунктов формулы изобретения обработка семян означает взаимодействие семян с биологически эффективным количеством соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, состав которого, как правило, представляет собой композицию, составляющую предмет настоящего изобретения. Данная обработка семян защищает семена от почвенных беспозвоночных вредителей и по существу также может обеспечить защиту корневой системы и других взаимодействующих с почвой частей всходов растений, развивающихся из проросших семян. Обработка семян также может обеспечить защиту лиственного покрова при помощи переноса соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, или второго активного компонента внутри развивающегося растения. Обработку можно проводить с семенами всех типов, включая такие семена, из которых прорастут всходы растений, генетически модифицированных для экспрессирования специальных признаков. Типичные примеры включают растения, экспрессирующие токсичные для беспозвоночных вредителей белки, такие как токсин Bacillus thuringiensis, или экспрессирующие признаки, обеспечивающие устойчивость к гербицидам, такие как глифосатацетилтрансфераза, которая обеспечивает устойчивость к глифосату.

Один способ обработки семян представляет собой распыление или опыление семян соединением, составляющим предмет настоящего изобретения (т.е. в виде приготовленной композиции), перед засеванием семян. В состав композиций для обработки семян по существу входит пленкообразователь или склеивающий агент. Следовательно, как правило, композиция для дражирования семян, составляющая предмет настоящего изобретения, содержит биологически эффективное количество соединения формулы 1, а также пленкообразователь или склеивающий агент. Покрытие можно наносить на семена при помощи распыления текучего суспендируемого концентрата непосредственно на перемешиваемый слой семян и последующей сушки семян. В альтернативном варианте осуществления на семена можно распылять состав других типов, таких как смоченные порошки, растворы, суспоэмульсии, эмульгируемые концентраты и эмульсии в воде. Данный способ особенно подходит для нанесения на семена пленочного покрытия. Специалистам в данной области доступны различные процессы и способы для нанесения покрытий. Допустимые для целей настоящего изобретения способы включают способы, описанные в публикации P. Kosters et al., Seed Treatment: Progress and Prospects, 1994 BCPC Mongraph No. 57 и в процитированных в ней работах.

Обработанные семена, как правило, содержат соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, в количестве от приблизительно 0,1 г до 1 кг на 100 кг семян (т.е. от приблизительно 0,0001 до 1% вес. от веса семян до обработки). Текучая суспензия, приготовленная для обработки семян, как правило, содержит от приблизительно 0,5 до приблизительно 70% активного компонента, от приблизительно 0,5 до приблизительно 30% пленкообразующего адгезива, от приблизительно 0,5 до приблизительно 20% диспергирующего агента, от 0 до приблизительно 5% загустителя, от 0 до приблизительно 5% пигмента и/или красителя, от 0 до приблизительно 2% антивспенивающего агента, от 0 до приблизительно 1% консерванта, а также от 0 до приблизительно 75% летучего жидкого разбавителя.

Соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, можно вводить в состав композиции для приманки, которую поедает беспозвоночный вредитель или которую используют в таком устройстве, как ловушка, мышеловка и т.п. Такую композицию для приманки можно изготовить в виде гранул, которые содержат (a) активные компоненты, а именно, биологически эффективное количество соединения формулы 1, N-оксид, или их соли; (b) один или более кормовых материалов; необязательно (c) аттрактант, а также необязательно (d) один или более увлажнителей. Следует отметить гранулы или композиции для приманки, которые содержат приблизительно 0,001-5% активных компонентов, приблизительно 40-99% кормового материала и/или аттрактанта; и необязательно приблизительно 0,05-10% увлажнителей, причем такие композиции эффективны для борьбы с почвенными беспозвоночными вредителями при очень малых расходах наносимой композиции, в частности, при дозировках активного компонента, которые смертельны при проглатывании, а не при непосредственном контакте. Некоторые кормовые материалы могут одновременно выполнять функцию как источника кормления, так и аттрактанта. Кормовые материалы включают углеводы, белки и липиды. Примеры кормовых материалов включают овощную муку, сахар, крахмалы, животный жир, растительное масло, дрожжевые экстракты и сухие вещества молока. Примерами аттрактантов являются ароматизаторы и отдушки, такие как плодовые или растительные экстракты, духи или иные животные или растительные компоненты, феромоны или другие агенты, известные своей способностью привлекать целевого беспозвоночного вредителя. Примерами увлажнителей, т.е. удерживающих влагу агентов, являются гликоли и другие многоатомные спирты, глицерин и сорбит. Следует отметить композицию для приманки (и способ, в котором применяют такую композицию для приманки), используемую для борьбы с по меньшей мере одним беспозвоночным вредителем, выбранным из группы, состоящей из муравьев, термитов и тараканов. Устройство для борьбы с беспозвоночным вредителем может содержать описываемую композицию для приманки и корпус, выполненный с возможностью размещения в нем композиции для приманки, причем корпус имеет по меньшей мере одно отверстие, размер которого позволяет беспозвоночному вредителю проходить через отверстие, так что беспозвоночный вредитель может получить доступ к композиции для приманки из места, находящего снаружи корпуса, и при этом корпус дополнительно выполнен с возможностью размещения внутри или в непосредственной близости от места предполагаемой или известной активности беспозвоночного вредителя.

Соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, можно наносить без использования вспомогательных компонентов, однако чаще всего будут применять состав, содержащий один или более активных компонентов с допустимыми носителями, разбавителями и ПАВ, а также возможно в комбинации с кормами, в зависимости от предполагаемой цели использования такой композиции. Один способ применения включает распыление водной дисперсии или очищенного масляного раствора соединения, составляющего предмет настоящего изобретения. Комбинации масел для распыления, концентратов масла для распыления, адгезивных склеивающих агентов, вспомогательных компонентов, других растворителей и синергистов, таких как пиперонилбутоксид, часто способствует повышению эффективности описываемого соединения. Для неагрономических сфер применения такое распыление можно проводить при помощи контейнеров-распылителей, таких как баллон, бутыль или иной контейнер, либо при помощи насоса, либо путем распыления из находящегося под давлением контейнера, например, находящегося под давлением аэрозольного баллона. Такие композиции для распыления можно изготавливать в различных формах, таких как распылители, легкие или плотные туманы, пены или дым. Таким образом, такие композиции для распыления могут при необходимости дополнительно содержать пропелленты, пенообразующие агенты и т.п. Следует отметить композицию для распыления, содержащую биологически эффективное количество соединения или композиции, составляющих предмет настоящего изобретения, а также носитель. Один вариант осуществления такой композиции для распыления содержит биологически эффективное количество соединения или композиции, составляющих предмет настоящего изобретения, а также пропеллент. Типичные примеры пропеллентов включают, без ограничений, метан, этан, пропан, бутан, изобутан, бутен, пентан, изопентан, неопентан, пентен, фторуглеводороды, хлорфторуглероды, диметиловый эфир, а также смеси перечисленных выше веществ. Следует отметить композицию для распыления (и способ, при котором применяют такую композицию для распыления, подаваемую из контейнера для распыления), применяемую для борьбы с по меньшей мере одним беспозвоночным вредителем, выбранным из группы, состоящей из москитов, мошек, жигалок, оленьих слепней, лошадиных слепней, ос, настоящих ос, шершней, клещей, пауков, муравьев, комаров и т.п., включая вредителей по отдельности или их комбинации.

Применение в неагрономических и ветеринарных целях

Под неагрономическими сферами применения понимается борьба с беспозвоночными вредителями в сферах, отличных от полевого выращивания сельскохозяйственных культур. Неагрономические сферы применения описываемых соединений и композиций включают борьбу с беспозвоночными вредителями при хранении зерна, бобовых и других продуктов питания, а также в текстильных изделиях, таких как одежда и ковры. Неагрономические сферы применения описываемых соединений и композиций также включают борьбу с беспозвоночными вредителями в декоративных растениях, леса, во дворах, вдоль дорог и железных дорог, а также на дернах, таких как лужайки, поля для гольфа и пастбища. Неагрономические сферы применения описываемых соединений и композиций также включают борьбу с беспозвоночными вредителями в жилых домах и других строениях, которые могут быть заняты людьми и/или животными-компаньонами, животными на фермах, ранчо, в зоопарках или другими животными. Неагрономические сферы применения описываемых соединений и композиций также включают борьбу с такими вредителями, как термиты, которые могут повреждать дерево или другие конструкционные материалы, используемые в строительстве.

Неагрономические сферы применения описываемого соединения 1 и его композиций также включают защиту здоровья человека и животных путем борьбы с беспозвоночными вредителями, которые являются паразитами или переносят инфекционные заболевания. Борьба с паразитами животных включает борьбу с внешними паразитами, которые паразитируют на внешней поверхности тела животного-хозяина (например, на плечах, под мышками, на животе, внутренней поверхности бедер), и внутренними паразитами, которые паразитируют внутри тела животного-хозяина (например, в желудке, кишечнике, легких, венах, под кожей, в лимфатических тканях). Внешние паразитирующие или переносящие заболевания вредители включают, например, клещей, клещиков, вшей, комаров, мух, пылевых клещей и блох. Внутренние паразиты включают гельминтов, сердечных гельминтов и нематод. Соединения и композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, в частности, подходят для борьбы с внешними паразитирующими или переносящими заболевания вредителями. Соединение 1 и композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, подходят для системной и/или несистемной борьбы с заражением животного паразитами.

Соединение 1 и композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, подходят для борьбы с паразитами, которые заражают животные субъекты, включая диких животных, домашний скот и рабочих животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, свиньи, ослы, верблюды, быки, кролики, куры, индейки, утки, гуси и пчелы (например, разводимые для получения мяса, молока, масла, яиц, меха, кожи, перьев и/или шерсти). Борьба с паразитами позволяет снизить смертность и падение качественных характеристик животного (в значении получаемого мяса, молока, шерсти, кож, яиц, меда и т.п.), так что нанесение композиции, содержащей соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, делает содержание животных более дешевым и простым.

Соединение 1 и композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, особенно подходят для борьбы с паразитами, которые поражают животных-компаньонов и домашних животных (например, собак, кошек, комнатных птиц и аквариумных рыб), животных, используемых в исследовательских и экспериментальных целях (например, хомяков, морских свинок, крыс и мышей), а также животных, выращиваемых в или для зоопарков, природных парков и/или цирков.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения животное предпочтительно представляет собой позвоночное животное, и более предпочтительно - млекопитающее, птицу или рыбу. В конкретном варианте осуществления животный субъект представляет собой млекопитающее (включая высших приматов, таких как люди). Другие животные объекты включают приматов (например, обезьян), крупный рогатый скот (например, мясные или молочные коровы), свиных (например, кабанов или свиней), овечьих (например, коз или овец), лошадиных (например, лошадей), собачьих (например, собак), кошачьих (например, домашних кошек), верблюдов, оленей, ослов, быков, антилоп, кроликов и грызунов (например, морских свинок, белок, крыс, мышей, песчанок и хомяков). Птицы включают представителей семейств Anatidae (лебеди, утки и гуси), Columbidae (например, дикие и домашние голуби), Phasianidae (например, куропатки, рябчики и индейки), Thesienidae (например, домашние куры), Psittacines (например, длиннохвостые попугаи, попугаи ара и попугаи-говоруны), промысловую птицу и бескилевых (например, страусов).

Птицы, для обработки или защиты которых можно использовать соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть связаны с коммерческим или некоммерческим птицеводством. Данные птицы, среди прочего, включают представителей семейств Anatidae, таких как лебеди, утки и гуси, Columbidae, таких как дикие и домашние голуби, Phasianidae, таких как куропатки, рябчики и индейки, Thesienidae, таких как домашние куры, а также Psittacines, таких как длиннохвостые попугаи, попугаи ара и попугаи-говоруны, разводимых для рынка домашних животных или коллекционеров.

Для целей настоящего изобретения термин «рыба» следует понимать как включающий, без ограничения, подгруппу Teleosti, т.е. любую рыбу из подгруппы костистых рыб. В подгруппу Teleosti входит как отряд Salmoniformes (который включает семейство Salmonidae), так и отряд Perciformes (который включает семейство Centrarchidae). Примеры потенциальных рыб-пациентов включают, среди прочих, представителей семейств Salmonidae, Serranidae, Sparidae, Cichlidae и Centrarchidae.

Способы настоящего изобретения также могут подойти и для других животных, включая сумчатых (таких как кенгуру), рептилий (таких как разводимые черепахи) и других экономически важных домашних животных, для которых способы настоящего изобретения обеспечивают надежную и эффективную терапию или профилактику заражения паразитами.

Вредители/паразиты животных

Примеры беспозвоночных вредителей-паразитов, с которыми можно бороться при помощи введения защищаемому животному паразитицидно эффективного количества соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, включают эктопаразитов (членистоногих, клещей и т.п.) и эндопаразитов (гельминты, например, нематоды, трематоды, цестоды, скребни и т.п.).

Болезнь или группа болезней, по существу описываемая как гельминтоз, обусловлена заражением животного-хозяина червями-паразитами, известными как гельминты. Термин «гельминты» включает нематоды, трематоды, цестоды и скребни. Гельминтоз является широко распространенной и серьезной экономической проблемой для одомашненных животных, таких как свиньи, овцы, лошади, крупный рогатый скот, козы, собаки, кошки и птица.

Среди гельминтов группа червей, называемых нематодами, вызывает широко распространенную и временами очень серьезную инфекцию у различных видов животных. Нематоды, борьба с которыми предусматривает использование соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, и способов, составляющих предмет настоящего изобретения, включают, без ограничений, представителей следующих видов: Acanthocheilonema, Aelurostrongylus, Ancylostoma, Angiostrongylus, Ascaridia, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Crenosoma, Dictyocaulus, Dioctophyme, Dipetalonema, Diphyllobothrium, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Filaroides, Haemonchus, Heterakis, Lagochilascaris, Loa, Mansonella, Muellerius, Necator, Nematodirus, Oesophagostomum, Ostertagia, Oxyuris, Parafilaria, Parascaris, Physaloptera, Protostrongylus, Setaria, Spirocerca, Stephanofilaria, Strongyloides, Strongylus, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichinella, Trichonema, Trichostrongylus, Trichuris, Uncinaria и Wuchereria.

Наиболее распространенными видами нематод, поражающих перечисленных выше животных, из указанных выше являются виды Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. Некоторые из них, такие как представители видов Nematodirus, Cooperia и Oesophagostomum, атакуют преимущественно кишечный тракт, тогда как другие, такие как представители видов Haemonchus и Ostertagia, более распространены в желудке, а другие, такие как представители вида Dictyocaulus, обнаруживают в легких. Другие паразиты могут размещаться в других тканях, таких как сердце и кровеносные сосуды, подкожная и лимфатическая ткань и т.п.

Трематоды, борьба с которыми предусматривает использование соединения 1, составляющего предмет настоящего изобретения, и способов, составляющих предмет настоящего изобретения, включают, без ограничений, представителей следующих видов: Alaria, Fasciola, Nanophyetus, Opisthorchis, Paragonimus и Schistosoma.

Цестоды, борьба с которыми предусматривает использование соединения 1, составляющего предмет настоящего изобретения, и способов, составляющих предмет настоящего изобретения, включают, без ограничений, представителей следующих видов: Diphyllobothrium, Diplydium, Spirometra и Taenia.

Наиболее распространенными паразитами желудочно-кишечного тракта человека являются представители видов Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris и Enterobius. Другими медицински значимыми видами паразитов, которые существуют в крови или других тканях и органах за пределами желудочно-кишечного тракта, являются филярии, такие как представители видов Wuchereria, Brugia, Onchocerca и Loa, а также представители видов Dracunculus и внежелудочно-кишечные фазы кишечных червей видов Strongyloides и Trichinella.

Специалистам в данной области известно множество других видов и типов гельминтов, и борьба с ними также предусматривает использование соединений, составляющих предмет настоящего изобретения. Подробный перечень данных гельминтов можно найти в справочнике Textbook of Veterinary Clinical Parasitology, том 1, Helminths, E. J. L. Soulsby, F. A. Davis Co., Philadelphia, Pa.; Helminths, Arthropods and Protozoa, (6-е издание Monnig's Veterinary Helminthology and Entomology), E. J. L. Soulsby, The Williams and Wilkins Co., Baltimore, Md.

Также предусматривается, что соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, является эффективным в борьбе против ряда эктопаразитов животных, например, членистоногих эктопаразитов млекопитающих и птиц, хотя понимается, что некоторые членистоногие могут также являться эндопаразитами.

Таким образом, вредители-насекомые и клещи включают, например, жалящих насекомых, таких как мухи и москиты, клещи и клещики, вши, блохи, клопы, личинки паразитов и т.п.

Взрослые мухи включают, например, жигалку коровью малую, или Haematobia irritans, слепней, или вид Tabanus, жигалку обыкновенную, или Stomoxys calcitrans, мошек, или вид Simulium, слепня оленьего, или вид Chrysops, рунцы, или Melophagus ovinus, муху цеце, или вид Glossina. Паразиты-личинки мух включают, например, личинки оводов овечьих (Oestrus ovis и вид Cuterebra), личинки падальных мух, или вид Phaenicia, личинки мясных мух, или Cochliomyia hominivorax, личинки овода бычьего, или вид Hypoderma, личинки мух Phormia regina и личинки желудочного овода Gastrophilus у лошадей. Москиты включают, например, виды Culex, Anopheles и Aedes.

Клещи включают виды Mesostigmata, например, мезостигматиды, такие как клещ куриный, Dermanyssus gallinae; конские, или чесоточные, клещи, такие как представители семейства Sarcoptidae, например, Sarcoptes scabiei; зудни чесоточные, такие как вид Psoroptidae, включая Chorioptes bovis и Psoroptes ovis; клещи вида Trombiculidae, например, североамериканский клещ, Trombicula alfreddugesi.

Клещи включают, например, мягкие клещи, включая вид Argasidae, например, виды Argas и Ornithodoros; твердые клещи, включая вид Ixodidae, например, Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor variabilis, Dermacentor andersoni, Amblyomma americanum, Ixodes scapularis и вид Boophilus.

Вши включают, например, сосущие вши, например, виды Menopon и Bovicola; пухоеды, например, виды Haematopinus, Linognathus и Solenopotes.

Блохи включают, например, вид Ctenocephalides, такие как блоха собачья (Ctenocephalides canis) и блоха кошачья (Ctenocephalides felis); вид Xenopsylla, такие как восточная крысиная блоха (Xenopsylla cheopis); и вид Pulex, такие как блоха человеческая (Pulex irritans).

Клопы включают, например, представителей семейства Cimicidae или, например, клопа постельного (Cimex lectularius); вид Triatominae, включая триатомовых клопов, также известных как поцелуйные клопы; например, Rhodnius prolixus и вид Triatoma.

Как правило, мухи, блохи, вши, москиты, мошкара, клещи, клещики и гельминты наносят огромный ущерб секторам домашнего скота и животных-компаньонов. Членистоногие паразиты также доставляют значительные неудобства людям и могут служить переносчиками болезнетворных организмов для человека и животных.

Специалистам в данной области известно множество других членистоногих паразитов и эктопаразитов, и борьба с ними также предусматривает использование соединения 1, составляющего предмет настоящего изобретения. Подробный перечень данных паразитов можно найти в справочнике Medical and Veterinary Entomology, D. S. Kettle, John Wiley & Sons, New York and Toronto; Control of Arthropod Pests of Livestock: A Review of Technology, R. O. Drummand, J. E. George и S. E. Kunz, CRC Press, Boca Raton, Fla.

Также предусматривается, что соединение 1 и композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть эффективными в борьбе против ряда простейших эктопаразитов животных, включая перечисленных в следующей таблице 3.

Таблица 3
Примеры паразитов-простейших и связанные с ними болезни человека
Тип		Подтип		Типичные виды	Болезнь или расстройство человека
Sarcomastigophora (включая flagella, pseudopodia или оба)		Mastigophora (Flagella)		Leishmania	Кожные, кожно-слизистые инфекции и инфекции внутренних органов
			Trypansoma			Сонная болезнь (летаргический энцефалит)
						Болезнь Шагаса (американский трипаносомоз)
			Giardia			Диарея
			Trichomonas			Вагинит
	Sarcodina (pseudopodia)		Entamoeba			Дизентерия, абсцесс печени
			Dientamoeba			Колит
			Naegleria и Acanthamoeba			Поражение центральной нервной системы и язва роговицы
			Babesia			Бабезиоз
Apicomplexa (апикальный комплекс)			Plasmodium			Малярия
			Isospora			Диарея
			Sarcocystis			Диарея
			Cryptosporidum			Диарея
			Toxoplasma			Токсоплазмоз
			Eimeria			Куриный кокцидиоз
Microspora			Enterocytozoon			Диарея
Ciliaphora (включая cilia)			Balantidium			Дизентерия
Неклассифицировано			Pneumocystis			Пневмония

В частности, соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, является эффективным против эктопаразитов, включающих мух, таких как Haematobia (Lyperosia) irritans (жигалка коровья малая), Stomoxys calcitrans (жигалка осенняя), виды Simulium (мошки), виды Glossina (муха цеце), Hydrotaea irritans (зубоножка), Musca autumnalis (муха осенняя), Musca domestica (комнатная муха), Morellia simplex (потовая муха), виды Tabanus (слепни), Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Lucilia sericata, Lucilia Cuprina (зеленая мясная муха), виды Calliphora (мясные мухи), виды Protophormia, Oestrus ovis (овод овечий), виды Culicoides (мошки), Hippobosca equine, Gastrophilus instestinalis, Gastrophilus haemorrhoidalis и Gastrophilus naslis; вшей, таких как Bovicola (Damalinia) bovis, Bovicola equi, Haematopinus asini, Felicola subrostratus, Heterodoxus spiniger, Lignonathus setosus и Trichodectes canis; рунцов, таких как Melophagus ovinus; клещей, таких как виды Psoroptes, Sarcoptes scabei, Chorioptes bovis, Demodex equi, виды Cheyletiella, Notoedres cati, виды Trombicula и Otodectes cyanotis (ушные клещи); виды Ixodes, виды Boophilus, виды Rhipicephalus, виды Amblyomma, виды Dermacentor, виды Hyalomma и Haemaphysalis; и блох, таких как Ctenocephalides felis (блоха кошачья) и Ctenocephalides canis (блоха собачья).

Ветеринарные смеси

Биологически активное соединение 1 или средства, которые могут быть полезны в композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, включают органофосфатные пестициды. Пестициды данного класса имеют очень широкую активность в качестве инсектицидов и, в ряде случаев, антигельминтную активность. Органофосфатные пестициды включают, например, дикротофос, тербуфос, диметоат, диазинон, дисульфотон, трихлорфон, азинфос-метил, хлорпирифос, малатион, оксидеметон-метил, метамидофос, ацефат, этилпаратион, метилпаратион, мевинфос, форат, карбофентион и фосалон. Также предусматривается включение комбинаций способов и соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, с пестицидами карбаматного типа, включая, например, карбарил, карбофуран, альдикарб, молинат, метомил, карбофуран и т.п., а также комбинаций с пестицидами хлорорганического типа. Дополнительно предусматривается включение комбинаций с биологическими пестицидами, включая репелленты, пиретрины (а также их синтетические варианты, например, такие как аллетрин, резметрин, перметрин, тралометрин), и никотином, который часто используют в качестве акарицида. Также предусматриваются комбинации различными пестицидами, включая bacillus thuringensis, хлорбензилат, формамидинами (например, амитраз), соединениями меди (например, гидроксид меди и оксихлоридсульфат меди (II)), цифлютрин, циперметрин, дикофол, эндосульфан, эсенфенвалерат, фенвалерат, лямбда-цигалотрин, метоксихлор и серу.

Следует отметить дополнительные биологически активные соединения или средства, выбранные из известных специалистам в данной области антигельминтных средств, таких как, например, авермектины (например, ивермектин, моксидектин, милбемицин), бензимидазолы (например, альбендазол, триклабендазол), салициланилиды (например, клозантел, оксиклозанид), замещенные фенолы (например, нитроксинил), пиримидины (например, пирантел), имидазотиазолы (например, левамизол) и празиквантел.

Другие биологически активные соединения или средства, которые могут быть полезны в композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, можно выбирать из известных регуляторов роста насекомых (IGR) и аналогов ювенильного гормона (JHA), таких как дифлубензурон, трифлумурон, флуазурон, циромазин, метопрен и т.п., тем самым обеспечивая как первичный, так и продолжительный контроль паразитов (на всех стадиях развития насекомых, включая яйца) на животном субъекте, а также в среде обитания животного субъекта.

Следует отметить биологически активные соединения или средства, которые могут быть полезны в композициях, составляющих предмет настоящего изобретения, выбранные из антипаразитарного класса авермектиновых соединений. Как указано выше, семейство авермектиновых соединений представляет собой ряд очень сильных антипаразитарных средств, которые могут быть полезны в борьбе с широким спектром эндопаразитов и эктопаразитов у млекопитающих.

Предпочтительным соединением для использования в рамках настоящего изобретения является ивермектин. Ивермектин представляет собой полусинтетическое производное авермектина и по существу выпускается в виде смеси по меньшей мере 80% 22,23-дигидроавермектина B_1a и менее чем 20% 22,23-дигидроавермектина B_1b. Ивермектин описан в патенте США № 4199569.

Абамектин представляет собой авермектин, который описан как авермектин B_1a/B_1b в патенте США № 4310519. Абамектин содержит по меньшей мере 80% авермектина B_la и не более чем 20% авермектина B_1b.

Другим предпочтительным авермектином является дорамектин, также известный как 25-циклогексилавермектин B₁. Структура и получение дорамектина описаны в патенте США № 5089480.

Другим предпочтительным авермектином является моксидектин. Моксидектин, также известный как LL-F28249 альфа, описан в патенте США № 4916154.

Другим предпочтительным авермектином является селамектин. Селамектин представляет собой моносахарид 25-циклогексил-25-де(1-метилпропил)-5-деокси-22,23-дигидро-5-(гидроксиимино)-авермектина B₁.

Милбемицин, или B41, представляет собой вещество, отделяемое из ферментативного бульона вырабатывающего милбемицин штамма Streptomyces. Микроорганизм, условия ферментации и процедуры выделения продуктов более подробно описаны в патентах США № 3950360 и 3984564.

Эмамектин (4"-деокси-4"-эпи-метиламиноавермектин B₁), который можно получить способом, описанным в патентах США № 5288710 или 5399717, представляет собой смесь двух гомологов, 4"-деокси-4"-эпи-метиламиноавермектина B_1a и 4"-деокси-4"-эпи-метиламиноавермектина B_1b. Предпочтительно используют соль эмамектина. Неограничивающие примеры солей эмамектина, которые можно использовать в целях настоящего изобретения, включают соли, описанные в патенте США № 5288710, например, соли бензойной кислоты, замещенной бензойной кислоты, бензолсульфоной кислоты, лимонной кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты и т.п. Наиболее предпочтительно солью эмамектина для использования в целях настоящего изобретения является эмамектинбензоат.

Эприномектин известен под химическим названием 4"-эпи-ацетиламино-4"-деокси-авермектин B₁. Эприномектин специально разработали для использования во всех классах и возрастных группах крупного рогатого скота. Он стал первым авермектином, который продемонстрировал широкий спектр активности в борьбе против как эндо-, так и эктопаразитов, остающихся в минимальных количествах в мясе и молоке. Эприномектин имеет дополнительное преимущество высокой активности при топическом применении.

Композиция, составляющая предмет настоящего изобретения, необязательно содержит комбинации одного или более следующих антипаразитарных соединений: имидазо[1,2-b]пиридазиновых соединений, описанных в заявке на патент США № 11/019597, поданной 22 декабря 2004 года; 1-(4-моно- и дигалометилсульфонилфенил)-2-ациламино-3-фторпропаноловых соединений, описанных в заявке на патент США № 11/018156, поданной 21 декабря 2004 года; производных трифторметансульфонанилидоксимового эфира, описанных в заявке на патент США № 11/231423, поданной 21 сентября 2005 года; а также производных н-[(фенилокси)фенил]-1,1,1-трифторметансульфонамида и н-[(фенилсульфанил)фенил]-1,1,1-трифторметансульфонамида, описанных в предварительной заявке на патент США № 60/688898, поданной 9 июня 2005 года.

Композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут дополнительно содержать флукицид. Допустимые для целей настоящего изобретения флукициды включают, например, триклабендазол, фенбендазол, альбендазол, клорсулон и оксибендазол. Следует понимать, что указанные выше комбинации могут дополнительно включать комбинации активных соединений, выполняющих функции антибиотиков, антипаразитарных и флукицидных средств.

В дополнение к указанным выше комбинациям также предусматриваются комбинации способов и соединений, обладающих признаками изобретения, как описано в настоящем документе, с другими ветеринарными средствами, такими как микроэлементы, противовоспалительные, противоинфекционные средства, гормоны, дерматологические композиции, включая антисептики и дезинфицирующие средства, а также иммунобиологические препараты, такие как вакцины и антисыворотки для предупреждения болезней.

Например, такие противоинфекционные средства включают один или более антибиотиков, которые необязательно вводят параллельно с обработкой при помощи соединений или способов, обладающих признаками изобретения, например, в виде комбинированной композиции и/или отдельных лекарственных форм. Известные специалистам в данной области антибиотики, допустимые для использования в данных целях, включают, например, перечисленные ниже препараты.

Одним из подходящих антибиотиков является флорфеникол, известный также как D-(трео)-1-(4-метилсульфонилфенил)-2-дихлорацетамидо-3-фтор-1-пропанол. Другим предпочтительным соединением-антибиотиком является D-(трео)-1-(4-метилсульфонилфенил)-2-дифторацетамидо-3-фтор-1-пропанол. Другим подходящим антибиотиком является тиамфеникол. Способы производства данных соединений-антибиотиков и используемые в таких способах промежуточные продукты описаны в патентах США № 4311857; 4582918; 4973750; 4876352; 5227494; 4743700; 5567844; 5105009; 5382673; 5352832 и 5663361. Описаны другие аналоги и/или пролекарства флорфеникола, которые также можно применять в композициях и способах, составляющих предмет настоящего изобретения (см. например, публикацию заявки на патент США № 2004/0082553, а также заявку на патент США № 11/016794).

Другим подходящим антибиотическим соединением является тилмикозин. Тилмикозин представляет собой макролидный антибиотик с химическим названием 20-дигидро-20-деокси-20-(цис-3,5-диметилпиперидин-1-ил)десмикозин, который описан в патенте США № 4820695.

Другим подходящим антибиотиком для использования в целях настоящего изобретения является тулатромицин. Тулатромицин можно идентифицировать как 1-окса-6-азациклопентадекан-15-он, 13-[(2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-4-C-[(пропиламино)метил]-альфа-L-рибо-гексопиранозил]окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-11-[[3,4,6-тридеокси-3-(диметиламино)-бета-D-ксило-гексопиранозил]окси]-, (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R). Тулатромицин можно получить в соответствии с процедурами, изложенными в патентной публикации США № 2003/0064939 A1.

Дополнительные антибиотики для использования в целях настоящего изобретения включают цефалоспорины, такие как, например, цефтиофур, цефхином и т.п. Концентрация цефалоспорина в составе, составляющем предмет настоящего изобретения, необязательно варьируется в диапазоне от приблизительно 1 мг/мл до 500 мг/мл.

Другие подходящие антибиотики включают фторхинолоны, такие как, например, энрофлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, орбифлоксацин и марбофлоксацин. Энрофлоксацин можно вводить в концентрации приблизительно 100 мг/мл. Данофлоксацин может присутствовать в концентрации приблизительно 180 мг/мл.

Другие подходящие макролидные антибиотики включают соединения из класса кетолидов, или, более конкретно, азалиды. Такие соединения описаны, например, в патентах США № 6514945, 6472371, 6270768, 6437151, 6271255, 6239112, 5958888, 6339063 и 6054434.

Другие подходящие антибиотики включают тетрациклины, в частности, хлортетрациклин и окситетрациклин. Другие антибиотики могут включать β-лактамы, такие как пенициллины, например, пенициллин, ампициллин, амоксициллин или комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой или другими ингибиторами беталактамазы.

Ветеринарный состав/применение в ветеринарных целях

Неагрономические сферы применения в ветеринарном секторе включают стандартные способы, такие как энтеральное введение в форме, например, таблеток, капсул, напитков, пропитывающих препаратов, гранул, паст, болюсов, добавления в кормушку или суппозиториев; или парентеральное введение, такое как инъекция (включая внутримышечную, подкожную, внутривенную, внутрибрюшинную) или имплантация; назальное введение; топическое введение, например, в форме погружения или окунания, распыления, смачивания, покрытия порошком или нанесения на небольшой участок тела животного при помощи таких устройств, как ошейники, ушные бирки, хвостовые кольца, ножные кольца или поводки, которые содержат соединения или композиции, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, или допустимую композицию такого соединения можно непосредственно вводить животному субъекту и/или вводить косвенно при помощи нанесения в локальную среду обитания животного (такую как подстилки, загоны и т.п.). Непосредственное введение включает взаимодействие кожи, меха или перьев животного субъекта с соединением либо введение соединения животному при помощи кормления или инъекции.

Соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, можно вводить в виде формы с контролируемым высвобождением, например, в виде состава для подкожного введения с замедленным высвобождением, либо в форме закрепленного на животном устройства с контролируемым высвобождением, такого как ошейник-блошеловка. Ошейники для контролируемого высвобождения инсектицидного средства для обеспечения продолжительной защиты животного-компаньона от заражения блохами хорошо известны специалистам в данной области и описаны, например, в патентах США № 3852416; 4224901; 5555848 и 5184573.

Как правило, паразитицидная композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит смесь соединения формулы 1 с одним или более фармацевтически или ветеринарно приемлемыми носителями, содержащими наполнители и вспомогательные вещества, выбранные в соответствии с предполагаемым способом введения (например, пероральным, топическим или парентеральным, таким как инъекция) и в соответствии с общепринятой практикой. Кроме того, допустимый носитель выбирают на основе совместимости с одним или более активными компонентами композиции, включая такие факторы, как устойчивость при заданных показателях pH и содержания влаги. Следовательно, следует отметить композицию для защиты животного от беспозвоночного вредителя-паразита, содержащую паразитарно эффективное количество соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, и по меньшей мере один носитель.

Для парентерального введения, включая внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию, соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, можно приготовить в виде суспензии, раствора или эмульсии в водных или масляных средах, причем соединение может содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, также можно приготовить для болюсного введения или непрерывного вливания. Как известно специалистам в области фармацевтических составов, фармацевтические композиции для инъекций включают водные растворы водорастворимых форм активных компонентов (например, соль активного соединения), предпочтительно в физиологически совместимых буферных растворах, содержащих другие наполнители или вспомогательные вещества. Кроме того, можно приготовить суспензии активного соединения в липофильной среде. Допустимые для целей настоящего изобретения липофильные среды включают жирные масла, такие как кунжутное масло, синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат и триглицериды, или такие материалы, как липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Составы для инъекций можно приготовить в виде лекарственной формы для однократного введения, например, ампул, или в виде контейнеров, содержащих несколько дозировок. В альтернативном варианте осуществления перед использованием активный компонент может находиться в виде порошка для восстановления в допустимой среде, например, стерильной апирогенной воде.

В дополнение к описанным выше составам соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, также можно приготовить в виде композиции пролонгированного действия. Такие составы пролонгированного действия можно вводить при помощи имплантирования (например, подкожно или внутримышечно) или подкожной или внутримышечной инъекции. Соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, можно приготовить в виде композиции для данного способа введения при помощи допустимых полимерных или гидрофобных материалов (например, в виде эмульсии в фармакологически приемлемом масле), при помощи ионообменных смол или в виде умеренно растворимых производных, включая, без ограничений, умеренно растворимую соль.

Для введения путем ингаляции соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, можно поставлять в форме аэрозольного спрея при помощи баллона под давлением или распылителя с допустимым пропеллентом, включая, без ограничений, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан или диоксид углерода. Для аэрозолей под давлением единицу дозирования можно контролировать предоставлением клапана, отмеряющего заданное количество композиции. Можно приготовить капсулы и картриджи, например желатиновые, для использования в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и допустимую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.

Было обнаружено, что соединение 1, составляющее предмет настоящего изобретения, имеет благоприятные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, обеспечивая системную доступность после перорального введения и проглатывания. Следовательно, после приема внутрь защищаемым животным паразитицидно эффективных концентраций соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, вещество в кровотоке защищает обработанное животное от кровососущих паразитов, таких как блохи, клещи и вши. Следовательно, следует отметить композицию для защиты животного от беспозвоночного вредителя-паразита в форме для перорального введения (т.е. содержащую в дополнение к паразитицидно эффективному количеству соединения, составляющего предмет настоящего изобретения, один или более носителей, выбранных из связующих веществ и наполнителей, допустимых для перорального введения, и носителей для кормовых концентратов).

Для перорального введения в форме растворов (наиболее доступной для абсорбции формы), эмульсий, суспензий, паст, гелей, капсул, таблеток, болюсов, порошков, гранул, удерживающихся в рубце блоков и кормовых блоков соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, можно смешивать со связующими/наполнителями, которые, как известно специалистам в данной области, можно использовать для композиций для перорального введения, такими как сахара и производные сахаров (например, лактоза, сахароза, маннит, сорбит), крахмал (например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал), целлюлоза и ее производные (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилгидроксицеллюлоза), производные белков (например, зеин, желатин) и синтетические полимеры (например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон). В случае необходимости также можно добавлять смазывающие вещества (например, стеарат магния), дезинтегрирующие агенты (например, поперечно-сшитый поливинилпирролидинон, агар, альгиновую кислоту) и красители или пигменты. Пасты и гели часто также содержат клейкие вещества (например, гуммиарабик, альгиновую кислоту, бентонит, целлюлозу, ксантановую камедь, коллоидный алюмосиликат магния), способствующие удержанию в полости рта композиции, которую становится трудно выплюнуть.

Если паразитицидные композиции находятся в форме кормовых концентратов, то носитель обычно выбирают из высококачественного корма, кормовых злаков или белковых концентратов. Такие содержащие кормовые концентраты композиции могут, в дополнение к паразитицидным активным компонентам, содержать добавки, улучшающие здоровье или рост животных, улучшающие качество мяса животных, выращиваемых на убой, или иным образом полезные для сельского хозяйства. Данные добавки могут включать, например, витамины, антибиотики, химиотерапевтические, бактериостатические, фунгистатические вещества, кокцидиостаты и гормоны.

Соединение формулы 1 также можно приготовить в виде композиций для ректального введения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, при помощи, например, стандартных суппозиториев на основе масла какао или других глицеридов.

Составы для топического введения, как правило, изготавливают в форме порошка, крема, суспензии, спрея, эмульсии, пены, пасты, аэрозоля, мази, бальзама или геля. Обычно состав для топического применения представляет собой водорастворимый раствор, например, в форме концентрата, разбавляемого перед применением. Паразитицидные композиции, допустимые для топического введения, как правило, содержат соединение, составляющее предмет настоящего изобретения, а также один или более носителей, допустимых для топического введения. При топическом применении паразитицидной композиции, наносимой на поверхность тела животного в виде линии или пятна (т.е. «точечной» обработки), активный компонент мигрирует по поверхности животного, покрывая большую часть или всю внешнюю поверхность. В результате обработанное животное оказывается, в частности, защищено от беспозвоночных вредителей, которые питаются на эпидермисе животного, таких как клещи, блохи и вши. Следовательно, составы для локализованного топического введения часто содержат по меньшей мере один органический растворитель, облегчающий перемещение активного компонента по коже и/или проникновение в эпидермис животного. Носители, используемые в таких составах, включают пропиленгликоль, парафины, ароматические углеводороды, сложные эфиры, такие как изопропилмиристат, простые гликолевые эфиры и спирты, такие как этанол, н-пропанол, 2-октилдодеканол или олеиловый спирт; растворы в эфирах одноосновных карбоновых кислот, таких как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, оксалиловый эфир лауриновой кислоты, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, гексиллаурат, олеилолеат, децилолеат, эфиры капроновой кислоты и насыщенных жирных спиртов с длиной цепи C₁₂-C₁₈; растворы эфиров двухосновных карбоновых кислот, таких как дибутилфталат, диизопропилизофталат, диизопропиловый эфир адипиновой кислоты, ди-н-бутиладипат или растворы эфиров алифатических кислот, например, гликоли. Также благоприятным может оказаться наличие ингибитора кристаллизации или диспергирующего вещества, известного в фармацевтической или косметической промышленности.

Для борьбы с паразитами у имеющих сельскохозяйственное значение животных также можно приготовить составы для нанесения на спину животным. Составы для нанесения на спину животным, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть в форме жидкости, порошка, эмульсии, пены, пасты, аэрозоля, мази, бальзама или геля. Как правило, составы для нанесения на спину животным представляют собой жидкости. Данные составы можно эффективно наносить овцам, крупному рогатому скоту, козам, другим жвачным животным, верблюдовым, свиньям и лошадям. Как правило, составы для нанесения на спину животным применяют путем нанесения одной или нескольких линий или пятен в районе средней линии спины или плечевого пояса животного. Чаще состав применяют путем нанесения его вдоль спины животного, по линии позвоночника. Состав также можно наносить на животное при помощи других стандартных способов, включая втирание пропитанного композицией материала в по меньшей мере небольшую часть поверхности животного либо нанесение при помощи коммерчески доступного аппликатора, при помощи шприца, путем распыления или с использованием раскола для распыления. Составы для нанесения на спину животным включают носитель и также могут включать один или более дополнительных компонентов. Примеры допустимых для целей настоящего изобретения дополнительных компонентов представляют собой стабилизаторы, такие как антиоксиданты, растекатели, консерванты, склеивающие вещества, активные солюбилизаторы, такие как олеиновая кислота, модификаторы вязкости, УФ-блокаторы или поглотители, а также красители. Данные составы также могут включать поверхностно-активные вещества, включая анионные, катионные, неионные и амфолитные поверхностно-активные вещества.

Составы, составляющие предмет настоящего изобретения, как правило, включают антиоксидант, такой как BHT (бутилгидрокситолуол). Как правило, антиоксидант присутствует в количестве 0,1-5% (вес./об.). Некоторые составы требуют введения солюбилизатора, такого как олеиновая кислота, для растворения активного средства, в частности, при использовании спиносада. Растекатели, обычно используемые в данных составах для нанесения на спину животным, включают следующие вещества: IPM, IPP, эфиры каприловой/каприновой кислоты и насыщенных жирных спиртов C₁₂-C₁₈, олеиновую кислоту, олеиловый эфир, этилолеат, триглицериды, силиконовые масла и DPM. Составы для нанесения на спину животным, составляющие предмет настоящего изобретения, изготавливают известными способами. Если композиция для нанесения на спину животным представляет собой раствор, паразитицид/инсектицид смешивают с носителем или несущей средой, при необходимости используя нагревание и перемешивание. Вспомогательные или дополнительные компоненты можно вводить в смесь активного средства и носителя или можно смешивать с активным средством перед добавлением носителя. Если композиция для нанесения на спину животным представляет собой эмульсию или суспензию, данные составы изготавливают подобным образом с применением известных техник.

Для относительно гидрофобных фармацевтических соединений можно использовать другие системы доставки. Хорошо известными примерами доставляющей несущей среды или носителей для гидрофобных лекарственных средств являются липосомы и эмульсии. Кроме того, при необходимости можно применять органические растворители, такие как диметилсульфоксид.

Для агрономических сфер применения расход композиции, требуемый для эффективной борьбы с вредителями (т.е. «биологически эффективное количество») будет зависеть от таких факторов, как вид уничтожаемого беспозвоночного, жизненный цикл вредителя, его стадия развития, размер, местонахождение, время года, культура-хозяин или животное-хозяин, пищевое поведение, брачное поведение, влажность окружающей среды, температура и т.п. В нормальных условиях для борьбы с вредителями в агрономических экосистемах достаточным является расход активных компонентов от приблизительно 0,01 до 2 кг на гектар, однако достаточным может быть расход всего лишь 0,0001 кг/гектар или необходимым может быть расход вплоть до 8 кг/гектар. Для неагрономических сфер применения эффективный расход находится в диапазоне от приблизительно 1,0 до 50 мг/квадратный метр, однако достаточным может быть расход всего лишь 0,1 мг/квадратный метр или необходимым может быть расход вплоть до 150 мг/квадратный метр. Специалист в данной области легко определит биологически эффективное количество, необходимое для достижения желательного уровня эффективности в борьбе с беспозвоночными вредителями.

Как правило, для ветеринарных целей соединение формулы 1 вводят в паразитицидно эффективном количестве животному, защищаемому от беспозвоночных вредителей-паразитов. Паразитицидно эффективное количество представляет собой количество активного компонента, необходимое для достижения наблюдаемого эффекта снижения частоты проявления или активности целевых беспозвоночных вредителей-паразитов. Специалист в данной области определит, что паразитицидно эффективная дозировка может варьироваться для разных соединений и композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, требуемого антипаразитарного эффекта и его продолжительности, вида целевых беспозвоночных вредителей-паразитов, вида защищаемого животного, способа применения и т.п., и что количество, необходимое для достижения желаемого результата, можно определить путем простого экспериментирования.

Для перорального введения животным с постоянной температурой тела ежедневная дозировка соединения 1, составляющего предмет настоящего изобретения, как правило, находится, в расчете на вес тела животного, в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, более часто - в диапазоне от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг. Для топического (например, дермального) введения композиции для окунания и распыления, как правило, содержат от приблизительно 0,5 м.д. до приблизительно 5000 м.д., более часто - от приблизительно 1 м.д. до приблизительно 3000 м.д. соединения 1, составляющего предмет настоящего изобретения.

Claims (6)

1. Кристаллический полиморф гидрата 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида, представляющий форму B, характеризуемую наличием в порошковой рентгеновской дифрактограмме по меньшей мере рефлексов при следующих значениях угла 2θ:
2θ   17,433   18,586   20,207   20,791   21,41   22,112   23,182   24,567   27,844  

2. Композиция для защиты животного от беспозвоночного вредителя-паразита, содержащая паразитицидно эффективное количество полиморфной формы B по п.1 и по меньшей мере один носитель.

3. Композиция по п.2 в виде лекарственной формы для перорального введения.

4. Способ борьбы с беспозвоночным вредителем-паразитом, включающий взаимодействие беспозвоночного вредителя-паразита или среды его обитания с биологически эффективным количеством полиморфной формы B по п.1.

5. Способ по п.4, в котором среда обитания представляет собой растение.

6. Способ по п.4, в котором среда обитания представляет собой животное.

Images