KR20200085295A - 큰 크기의 이속사졸린 입자를 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 출원은 결정화를 개시하고, 이어서 용매의 일부를 제거하고, 재가열하고, 재순환시킴으로써 결정화의 온도를 준안정 영역에서 유지하여, 이로써 더 새로운 보다 작은 결정의 형성을 최소화하면서 이미 존재하는 결정이 보다 크게 성장하도록 하는 것을 포함하는, 큰 이속사졸린 화합물 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

큰 크기의 이속사졸린 입자를 제조하는 방법
이속사졸린 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이들 화합물 및 그의 항기생충제로서의 용도가, 예를 들어, 미국 특허 출원 US 2007/0066617, 및 국제 특허 출원 WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 및 WO 2010/079077에 기재되어 있으며, 상기 출원들의 개시내용, 뿐만 아니라 그에 인용된 참고문헌은 참조로 포함된다. 이러한 부류의 화합물은 외부기생충, 즉, 기생 곤충 및 진드기류, 예컨대 벼룩 및 진드기, 및 내부기생충 예컨대 선충류에 대해 탁월한 활성을 보유하는 것으로 공지되어 있다.
이속사졸린 화합물의 예는 카르바모일 벤즈아미드 페닐 이속사졸린 (CBPI) 화합물이다. CBPI 화합물의 구체적 예는 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드 (CAS RN [864731-61-3]) - USAN 플루랄라너이다.
Figure pct00001
CBPI 화합물 플루랄라너는 특허 출원 WO 2005/085216에 개시되어 있다.
브라벡토(Bravecto)®는 개에서의 벼룩 침입의 치료 및 예방 및 진드기 침입의 치료 및 방제에 대해 승인된 플루랄라너를 함유하는 저작성 정제이다 (참조: NADA 141-426, 2014년 5월 15일).
결정화는 화학 및 제약 물질의 정제를 위해 통상적으로 사용되는 기술이다. 이는 고체를 용액으로부터 분리하는 분리 기술이다. 고체 물질 (용질)을 액체 용매와 혼합하고 교반할 때, 용질은 용매 중에 용해되어 용액을 형성한다. 용매에 점점 더 많은 용질이 첨가될수록, 그 후부터 더 이상의 용질이 용매 중에 용해될 수 없는 시점이 온다. 이 시점이 포화점으로서 공지되어 있으며, 용액은 포화 용액이라 칭해진다. 대부분의 물질에 대해, 용매 중에 용해될 수 있는 용질의 양은 온도의 함수이다. 용매의 온도가 증가할수록, 용해될 수 있는 용질의 양이 증가한다. 가열된 포화 용액이 냉각될 때, 용해된 용질의 일부가 용액으로부터 나오고 용질의 결정이 형성되기 시작한다. 이러한 과정 동안 형성되는 결정의 크기는 냉각 속도에 좌우된다. 용액이 빠른 속도로 냉각되면, 이는 많은 수의 미세 결정을 형성한다. 큰 결정은 느린 냉각 속도에서 형성된다. (참조: "Crystallization: Separation of Substances" 2017년 10월 31일, https://byjus.com/chemistry/crystallization/ 2017년 12월 19일 접속).
결정 형성의 온도 의존성에 관한 이론적인 설명이 하기에 제공되며 도 1에 예시되어 있다:
"다이어그램에서 포화 미만의 포인트 A에서 시작하는 것으로 가정한다. 이 영역에 있는 용액에 첨가된 임의의 결정은 용해될 것이다. 이제 A와 B 사이에 있는 포인트로 냉각시키면, 준안정 영역에 진입하며, 여기서 이미 존재하는 결정은 성장할 것이지만 새로운 결정이 형성되지는 않는다. 더욱 냉각시키면 포인트 B에 있는 불안정 용액이 수득되며, 여기서 새로운 결정의 자발적 형성, 즉, 핵형성이 일어난다. 이는 농도를 현저히 감소시켜 포인트 C에 도달할 것이다. 더욱 냉각시키면, B와 C 사이에서 형성된 결정이 성장하고 발생된 과포화가 어떤 종류의 것이든 냉각에 의해 소비되어, 포인트 D에서의 결정화가 끝날 때까지 준안정 영역에 머무른다."
출처: "Practica in Process Engineering II Crystallization" Spring 2014 https://www.ethz.ch/content/dam/ethz/special-interest/mavt/process-engineering/separation-processes-laboratory-dam/documents/practica%20in%20process%20engineering%202/crystallization.pdf, 2017년 12월 19일 접속.
이들 참고문헌 어느 것에도 이속사졸린 화합물 결정의 입자 크기를 제어하는 방법에 대해서는 개시되어 있지 않다.
이속사졸린 화합물 입자를 제조하는 방법으로서,
여기서 이속사졸린 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이고:
Figure pct00002
여기서
R1 = 할로겐, CF3, OCF3, 또는 CN이고;
n = 0 내지 3의 정수이고;
m = 1 또는 2이고;
R2 = C1-C3 할로알킬이고;
T = 고리 구조: 5- 또는 6-원, 또는 비시클릭이며, 이는 1개 이상의 라디칼 Y에 의해 임의적으로 치환되고;
Y = 메틸, 할로메틸, 할로겐, CN, NO2, NH2-C=S이거나, 또는 2개의 인접한 라디칼 Y는 함께 쇄를 형성하고;
Q = X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3, 또는 5-원 N-헤테로아릴 고리이며, 이는 1개 이상의 라디칼에 의해 임의적으로 치환되고;
X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS이고;
R3 = 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라히드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐시클로프로필, 알킬술파닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 시클로알킬, 하기이며:
Figure pct00003
여기서
ZA = 수소, 할로겐, 시아노, 또는 할로메틸 (CF3)이고;
R4 = 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 시아노메틸아미노카르보닐메틸, 또는 할로에틸아미노카르보닐에틸이고;
R5 = H, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R6 = H, 알킬, 또는 할로알킬이거나;
또는 여기서 R3 및 R4는 함께 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 형성함:
Figure pct00004
하기 단계를 포함하며:
a) 결정화기 용기에서 이속사졸린 화합물의 온도 의존성 용해도를 갖는 용매로 이속사졸린 화합물을 용해시켜 이속사졸린 화합물 용액의 배치를 생성하는 단계;
b) 하기에 의해 결정화를 개시하는 단계:
i) 결정화기 용기를 과포화로 냉각시킴 또는
ii) 결정화기 용기를 진동시킴 또는
iii) 결정화기 용기에 이속사졸린 화합물의 결정질 시드를 첨가함 또는
iv) 상기 중 하나 이상의 조합;
c) 배치의 일부를 제거하고, 제거된 일부를 가열하여 이속사졸린 화합물 입자를 용매 중에 완전히 용해시키고, 용해된 이속사졸린 화합물 용액을 결정화기 용기로 회송시키며; 여기서 회송 속도는 제거 속도와 같으며, 시간당 대략 0.25 내지 0.75 배치 부피이고; 여기서 배치 부피는 단계 a)에서 생성된 이속사졸린 화합물 용액의 부피인 단계; 및
d) 결정화기 용기를 냉각시켜 목적하는 치수의 이속사졸린 화합물 입자를 달성하는 단계;
여기서 목적하는 입자 치수는 광 산란 기기에 의해 측정된, 75 내지 120 μm의 부피 가중 입자 크기 분포 (d50) 및 스캐닝 전자 현미경검사에 의해 측정된, 10 μm 초과, 바람직하게는 20 μm 초과의 평균 입자 두께를 갖는 입자인
방법.
스캐닝 전자 현미경검사 (SEM)에 의해 측정된, 10μm 초과, 바람직하게는 20μm 초과의 두께, 및 심파텍(Sympatec) 헬로스를 사용하여 압력 적정에 의해 측정된, 입자의 입자 크기 분포 (d50)가 1에서부터 3 bar까지의 분산 압력에서 40% 초과의 차이로 감소하지 않는 기계적 탄성을 갖는 입자를 포함하는 이속사졸린 화합물 입자 조성물.
도 1 - 결정 배합물의 온도 의존성
도 2 - 이소프로판올 (IPA) 중 플루랄라너의 용해도의 온도 의존성.
도 3 - 결정화기 용기 및 시스템의 다른 구성요소의 개략적 다이어그램.
도 4 - (3a) 본 발명의 방법에 의해 제조되지 않은 플루랄라너 결정에 대한 입자 크기 분포; 및 (3b) 동일한 결정의 SEM 영상.
도 5 - 본 발명의 방법에 의해 제조되지 않은 플루랄라너 결정의 압력 적정. 심파텍 압력 적정: 압력이 1에서 3 bar로 증가할 때, 입자 크기 (d50)는 50μm에서 25μm로 감소한다. 물질은 비-최적화된 재순환 공정으로부터 제조된다. 이러한 경우에, 1 bar 분산 압력 내지 3 bar 분산 압력에서, x50이 1 bar에서의 110um에서부터, 2bar에서의 80um로, 3bar에서의 60으로 감소하거나, 또는 1bar에서부터 3bar까지에서 크기의 46% 감소가 일어나는 압력 적정 실험으로부터 알 수 있는 것처럼, 결정은 얇고 기계적으로 강건하지 않다.
도 6 - 본 발명의 방법에 의해 제조된 플루랄라너 결정의 입자 크기 분포 및 압력 적정. 심파텍 압력 적정: 압력이 1에서 3 bar로 증가할 때, 입자 크기 (d50)는 100um에서 73um으로 감소한다.
도 7 - 본 발명의 방법에 의해 제조된 플루랄라너 결정의 입자 크기 분포 및 압력 적정.
도 8 - 본 발명의 방법이 아닌 방법에 의해 제조된 플루랄라너 결정의 SEM 영상.
도 9 - 본 발명의 방법에 의해 제조된 플루랄라너 결정의 SEM 영상.
도 10 - 실시예 3으로부터 제조된 물질의 입자 크기 분포. 생성된 물질은 108의 x50, 및 1bar에서부터 3bar까지의 압력 적정으로부터 x50의 대략 24% 감소를 가졌다.
도 11 - 실시예 3으로부터 제조된 물질의 SEM.
도 12 - 실시예 4에서 사용된 파일럿 규모 장비의 개략도.
도 13 - 실시예 4로부터 제조된 물질의 입자 크기 분포. 생성된 물질은 103 μm의 d50 및 47.3 μm의 d10 및 158.8 μm의 d90을 가졌다. 이 샘플에 대한 입자 크기 측정은 마이크로트랙(Microtrac) 정적 광 산란 시스템을 사용하여 습식 방법으로 수행되었다.
도 14 - 실시예 4로부터 제조된 물질의 SEM.
도 15 - 실시예 5로부터 제조된 물질의 입자 크기 분포. 생성된 물질은 99μm의 평균 d50, 및 1bar에서부터 3bar까지의 압력 적정으로부터 d50의 대략 20% 감소를 가졌다.
도 16 - 실시예 5로부터 제조된 물질의 SEM.
결정화를 개시하고, 이어서 용매의 일부를 제거하고, 재가열하고, 재순환시킴으로써 결정화의 온도를 준안정 영역에서 유지하여, 이로써 더 새로운 보다 작은 결정의 형성을 최소화하면서 이미 존재하는 결정이 보다 크게 성장하도록 하는 것을 포함하는, 큰 이속사졸린 화합물 입자를 제조하는 개선된 방법.
결정화는, 자발적으로 발생하거나 또는 진동 또는 시드 입자에 의해 유도되는 핵형성에 의해 개시된다. 핵형성된 결정은 포화 용액의 온도가 강하될 때 형성되는 작은 결정이다. 핵형성이 너무 급속히 시작되면, 너무 작은 결정이 너무 많이 성장할 것이다.
이속사졸린 화합물 및 특히 플루랄라너의 경우에, 시드 결정은 전형적으로 길이가 10 μm 미만이다.
결정화 공정은 성장할 수 있는 출발 결정의 표면 특성을 달성하기 위해 용액으로 이속사졸린 화합물의 용액에 핵형성된 물질 (시드 결정)을 첨가하는 것으로 시작된다. 결정화가 개시됨에 따라, 용매 중 이속사졸린 화합물 입자의 슬러리가 형성된다. 이러한 초기 슬러리는 합리적인 성장 속도를 가능하게 하고 추가의 핵형성을 피하기 위해 상대적으로 높은 온도 (52-54℃)에서 유지된다. 보다 낮은 온도에서는, 성장 속도가 상당히 느려지고 핵형성의 위험이 커진다. 이속사졸린 화합물 입자 슬러리의 배치의 일부가 제거되고, 형성되어 있는 임의의 결정을 용해시키기 위해 가열되고, 결정화기로 회송되어, 결정 성장을 유도하는 연속적인 과포화를 제공한다. 이러한 재순환 속도는 너무 느릴 수 없는데, 이들 성장 조건 하에서는 파괴되기 쉬운 얇은 플레이트가 우선적으로 형성되기 때문이다. 재순환 속도는 너무 빠를 수도 없는데, 이들 조건 하에서는 핵형성 또는 응집이 발생할 수 있기 때문이다. 출발 슬러리가 충분한 시점까지 성장하였을 때, 슬러리는 핵형성을 피하는 속도로, 목적하는 결정 치수가 달성되는 온도로 냉각된다.
용해된 이속사졸린 화합물 용액의 결정화기 용기로의 회송은 이속사졸린 화합물 입자의 연속적인 결정 성장을 달성하기 위해 시간당 대략 0.25 내지 0.75 배치 부피의 속도로 수행된다.
슬러리 물질의 결정화기로부터의 반복된 제거 및 용해된 이속사졸린의 결정화기로의 회송으로부터 충분한 입자 크기 성장이 달성된 후에, 결정화기는 추가로 과포화를 해소하고 목적하는 치수로의 성장을 달성하기 위해 10-48시간, 바람직하게는 12-20시간에 걸쳐 약 0℃, 바람직하게는 약 -10℃로 냉각된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된, 정의된 입자 크기를 갖는 이속사졸린 화합물의 입자를 포함하는 주사가능한 조성물이 주사 부위에서 최소 자극을 유발하면서, 바람직한 생체이용률 및 효능 지속기간을 제시하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 조성물은 또한 온혈 및 조류 동물 수용체에 대해 바람직한 안전성 프로파일을 제공한다. 추가로, 이러한 조성물의 단일 투여가 일반적으로, 활성의 빠른 개시, 활성의 장기 지속기간, 및/또는 바람직한 안전성 프로파일을 제공하는 경향을 또한 가지면서, 1종 이상의 기생충 (예를 들어, 외부기생충, 예를 들어 벼룩, 진드기 또는 응애)에 대해 강력한 활성을 제공한다는 것이 발견되었다.
정의
스캐닝 전자 현미경검사 (SEM)는 고에너지 전자의 집속 빔을 사용하여 고체 시편의 표면에서 다양한 신호를 발생시키는 분석 기기이다. 신호는 샘플에 대한 정보 예컨대 샘플을 구성하는 물질의 외부 형태학 (텍스쳐), 화학 조성, 및 결정질 구조 및 배향을 밝혀낸다.
용질에 대해 온도 의존성 용해도를 갖는 용매란 용매 중 용질의 용해도가 온도에 따라 달라지는 것을 의미한다. 일반적으로, 이는 온도가 증가함에 따라 용해도가 증가하는 것을 의미한다.
이소프로판올 (IPA) 중 플루랄라너 용해도의 온도 감수성이 도 1에 제시되어 있으며, 여기서 x-축은 온도를 제시하고 y-축은 mg/mL 단위로 표현된 플루랄라너의 용해도를 제시한다.
용해도 온도 곡선의 준안정 영역은 이미 존재하는 결정이 성장할 것이지만, 새로운 결정이 형성되지는 않는 영역이다.
결정화기 용기는 결정화가 발생하는 용기이다.
포화는 주어진 온도에서 용해된 물질의 최대 평형상태 양을 보유하는 용액의 상태이다.
과포화는 용액이 평형상태에 있는 포화 용액보다 더 많은 용질을 함유할 때이다.
슬러리는 묽은 현탁액이다.
배치는 용매 플러스 용질이다.
배치 부피는 배치의 부피이다.
본원에 사용된 바와 같이, 보고된 입자 크기 데이터는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 입자 기술, 예컨대 정적 광 산란 (또한 레이저 회절로서 공지됨), 영상 분석 또는 체질에 의해 측정된 부피 가중치이다. 입자 크기 측정에 관한 추가의 논의가 하기에 제공되어 있다.
기계적 탄성은 외부 기원으로부터의 압력 또는 응력에 노출될 때 결정 또는 입자가 보다 작은 결정 또는 입자로 파괴되는 것에 대한 저항성이다. 기계적 탄성은 심파텍 헬로스를 사용하여 압력 적정에 의해 측정될 수 있다. 이 기기는 동시에 입자 크기 분포를 측정할 수 있다. 이러한 실험에서는, 압력을 결정에 적용하여 이들을 분산시키거나 또는 서로로부터 분리한다. 결정에 대한 압력이 1 bar에서 3 bar로 증가할 때의 d50의 입자 크기 분포 측정치에서의 변화가 모니터링된다. 바람직하게는, 본 발명의 이속사졸린 화합물 입자는 d50의 그의 입자 크기 분포 측정치가, 분산 압력이 1에서 3 bar로 증가할 때, 30-40% 초과의 차이로 감소하지 않을 것이다.
본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린의 한 실시양태에서, T는 하기로부터 선택되며:
Figure pct00005
Figure pct00006
여기서 T-1, T-3 및 T-4에서, 라디칼 Y = 수소, 할로겐, 메틸, 할로메틸, 에틸, 또는 할로에틸이다.
본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린의 한 실시양태에서, Q는 하기로부터 선택되며:
Figure pct00007
여기서 R3, R4, X 및 ZA는 상기 정의된 바와 같고,
ZB = 하기이고:
Figure pct00008
ZD = 하기이다:
Figure pct00009
한 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린은 표 1에 제시된 바와 같다.
표 1:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
한 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린은 표 2에 제시된 바와 같다.
표 2:
Figure pct00013
Figure pct00014
한 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린은 하기 화합물이며:
Figure pct00015
여기서 R1a, R1b, R1c는 서로 독립적으로: 수소, Cl 또는 CF3이다.
바람직하게는 R1a 및 R1c는 Cl 또는 CF3이고, R1b는 수소이고,
T는 하기이며:
Figure pct00016
여기서 Y는 메틸, 브로민, Cl, F, CN 또는 C(S)NH2이고; n = 1 또는 2이고; Q는 상기 기재된 바와 같다.
본원에 정의된 바와 같은 이속사졸린의 한 실시양태에서, R3은 H이고, R4는: -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 또는 -CH2-CF3이다.
본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린은 또한 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및/또는 N-옥시드를 포함한다. 추가로, 이속사졸린 화합물에 대한 언급은 임의의 그의 다형체 형태 또는 입체이성질체를 동등하게 지칭한다.
입체특이적 형태와 관련하여, 본 발명에 따른 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 이러한 이속사졸린 화합물의 거울상이성질체를 동등량으로 함유하는, 본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린의 라세미 혼합물을 이용할 수 있다. 대안적으로, 제약 조성물은 라세미 혼합물과 비교하여 본원에 정의된 바와 같은 이속사졸린의 거울상이성질체 중 1종이 풍부화된 입체이성질체를 함유하는 이속사졸린 화합물을 사용할 수 있다. 또한, 제약 조성물은 이러한 이속사졸린 화합물의 본질적으로 순수한 입체이성질체를 사용할 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린의 이러한 풍부화된- 또는 정제된 입체이성질체 제제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그의 예로는 촉매적 비대칭 합성을 이용하는 화학적 공정, 또는 부분입체이성질체 염의 분리가 있다 (참조: 예를 들어 각각 WO 2009/063910 및 JP 2011/051977).
본 발명에 따른 제약 조성물의 한 실시양태에서, 이속사졸린은 플루랄라너, 아폭솔라너, 로틸라너 또는 사롤라너로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드 (CAS RN 864731-61-3 - USAN 플루랄라너)이다.
한 실시양태에서, 플루랄라너는 S-플루랄라너이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 WO2007/079162에 개시된 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복스아미드 (CAS RN 1093861-60-9, USAN - 아폭솔라너)이다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 한 실시양태에서, 이속사졸린은 로틸라너 (CAS RN: 1369852-71-0; 3-메틸-N-[2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸]-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2-옥사졸-3-일]티오펜-2-카르복스아미드)이다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 한 실시양태에서, 이속사졸린은 사롤라너 (CAS RN: 1398609-39-6; 1-(5'-((5S)-5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3'-H-스피로(아제티딘-3,1'-(2) 벤조푸란)-1-일)-2-(메틸술포닐) 에타논)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Z)-4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-N-[(메톡시이미노)메틸]-2-메틸벤즈아미드 (CAS RN 928789-76-8)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 WO2009/0080250에 개시된 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(티에탄-3-일)벤즈아미드 (CAS RN 1164267-94-0)이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 WO 2010/070068에 개시된 5-[5-(3,5-디클로로페닐)-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-3-메틸-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-2-티오펜카르복스아미드 (CAS RN: 1231754-09-8)이다.
본 발명의 한 실시양태는 이속사졸린 화합물 입자를 제조하는 방법으로서, 여기서 이속사졸린 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 하기 단계를 포함하며:
a) 결정화기 용기에서 이속사졸린 화합물을 이속사졸린 화합물의 온도 의존성 용해도를 갖는 용매와 조합하는 단계;
b) 이속사졸린 화합물이 용매 중에 용해될 때까지 결정화기 용기를 가열하는 단계;
c) 결정화기 용기를 48-55℃로 냉각시켜 용매 중 과포화된 이속사졸린 화합물의 배치를 형성하는 단계;
i) 결정화기 용기에 이속사졸린 화합물의 결정질 시드를 첨가하여 결정화 및 입자 성장을 개시하는 단계;
ii) 결정화기 용기에서 이속사졸린 화합물 입자 및 용매의 슬러리를 형성하는 단계;
d) 결정화기 용기의 온도를 48-55℃로 유지하는 단계;
e) 배치의 일부를 제거하고, 제거된 일부를 가열하여 이속사졸린 화합물 입자를 용매 중에 완전히 용해시키며; 여기서 제거 속도는 시간당 대략 0.25 내지 0.75 배치 부피의 속도이고; 여기서 배치 부피는 단계 c)에서 생성된 과포화된 이속사졸린 화합물 용액의 부피인 단계;
f) 용해된 이속사졸린 화합물 용액을 결정화기 용기로 회송시키며; 여기서 회송 속도는 단계 e)의 제거 속도와 같은 것인 단계; 및
g) 결정화기 용기를 냉각시켜 목적하는 치수의 이속사졸린 화합물 입자를 달성하는 단계;
여기서 목적하는 입자 치수는 광 산란 기기에 의해 측정된, 75 내지 120 μm의 부피 가중 입자 크기 분포 (d50) 및 10 μm 초과, 바람직하게는 20 μm 초과의 평균 입자 두께를 갖는 입자인
방법이다.
한 실시양태에서, 이속사졸린 화합물은 플루랄라너이다.
한 실시양태에서, 용매는 메탄올 또는 아세톤이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 아세테이트 또는 아세토니트릴이다. 한 실시양태에서, 용매는 디메틸 아세트아미드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N-디에틸-m-톨루아미드 (DEET), 2-피롤리돈, 아세톤, g-헥사락톤, 글리코푸롤 (테트라글리콜), 메틸 에틸 케톤, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨(Transcutol)®), 에틸 락테이트, 디메틸이소소르비드, 에틸 아세테이트, 마크로골 글리세롤 카프릴로카프레이트 (라브라솔(Labrasol)®), 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 (도와놀(Dowanol)™ DPM), 글리세롤 포르말, 벤질 알콜, 메탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200, 프로필렌 카르보네이트, 1-메톡시-2-프로필 아세테이트 (도와놀™ PMA), 이소프로필리덴 글리세롤 (솔케탈), 에틸 알콜, 글리세롤 트리아세테이트 (트리아세틴), 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 트리글리세리드 중쇄 (미글리올(Miglyol)® 812), 에틸 올레에이트, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합물의 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 용매는 이소프로판올이다.
한 실시양태에서, 용매는 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 단계 b의 결정화기는 60℃ 초과의 온도, 바람직하게는 약 65℃로 가열된다.
한 실시양태에서, 단계 c)에서 결정화기 용기는 과포화를 달성하도록, 바람직하게는 약 48-55℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 52-54℃의 온도로 냉각된다.
한 실시양태에서, 제거된 일부는 60℃ 초과의 온도, 바람직하게는 약 65℃로 가열된다.
한 실시양태에서, 제거된 일부는 열 교환기를 통해 또는 제2 용기에서 가열된다.
한 실시양태에서, 단계 e)에서의 제거 속도는 시간당 0.40 내지 0.46 배치 부피이다.
한 실시양태에서, 제거 속도는 약 4 내지 24시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지된다.
한 실시양태에서, 단계 g)의 결정화기 용기는 대략 0℃ 이하의 온도, 바람직하게는 약 -10℃로 냉각된다.
임의의 상기 방법의 추가의 실시양태는 단계 g)의 이속사졸린 화합물 입자를 여과하는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 여과 온도는 0℃ 이하의 온도, 바람직하게는 -10℃로 유지된다.
한 실시양태에서, 여과된 이속사졸린 입자는 건조된다.
본 발명의 실시양태는 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 제조된 이속사졸린 화합물 입자이다.
본 발명의 한 실시양태는 스캐닝 전자 현미경검사 (SEM)에 의해 측정된, 10μm 초과, 바람직하게는 20μm 초과의 두께, 및 심파텍 헬로스를 사용하여 압력 적정에 의해 측정된, 입자의 입자 크기 분포 (d50)가 1에서부터 3 bar까지의 분산 압력에서 40% 초과의 차이로 감소하지 않는 기계적 탄성을 갖는 입자를 포함하는 이속사졸린 화합물 입자 조성물이다.
한 실시양태에서, 입자의 입자 크기 분포 (d50)는 1에서부터 3 bar까지의 분산 압력에서 35% 초과의 차이로 감소하지 않는다.
한 실시양태에서, 입자의 입자 크기 분포 (d50)는 1에서부터 3 bar까지의 분산 압력에서 30% 초과의 차이로 감소하지 않는다.
한 실시양태에서, 이속사졸린 화합물 입자 조성물은 스캐닝 전자 현미경검사 (SEM)에 의해 측정된, 10μm 초과이지만 100 μm 미만인, 바람직하게는 20μm 초과이지만 90 μm 미만인, 바람직하게는 30μm 초과이지만 80 μm 미만인 두께를 갖는 입자를 포함한다.
한 실시양태에서, 이속사졸린 화합물 입자 조성물은 10μm 초과, 바람직하게는 20μm 초과의 두께를 갖는 입자를 포함한다.
한 실시양태에서, 이속사졸린 화합물은 정적 광 산란 기기에 의해 측정된, 약 25 마이크로미터 내지 약 250 마이크로미터, 약 11 마이크로미터 내지 약 250 마이크로미터의 입자 크기, 약 50 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터의 입자 크기, 약 75 마이크로미터 내지 약 125 마이크로미터의 입자 크기, 약 75 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터의 입자 크기, 약 90 마이크로미터 내지 약 110 마이크로미터의 입자 크기 또는 약 30 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터의 입자 크기의 D50의 입자 크기 분포를 갖는다.
입자 크기 분포는 존재하는 입자의 크기에 따른 상대량을 기재한다. D10은 입자의 10%가 그보다 작은 크기를 나타내는 입자 크기 분포이다. D50은 입자의 50%가 그보다 작은 크기를 나타내는 입자 크기 측정치 분포이다. D90은 입자의 90%가 그보다 작은 크기를 나타내는 입자 크기 측정치 분포이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 10 μm, 약 20 μm, 약 30 μm, 약 40 μm, 약 50 μm, 약 60 μm, 또는 약 80 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D50은 약 50 μm, 약 75 μm, 약 80 μm, 약 90 μm, 약 100 μm, 약 110 μm, 약 120 μm, 약 130 μm, 약 140 μm 또는 약 150 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D90은 약 100 μm, 약 130 μm, 약 150 μm, 약 175 μm, 약 200 μm, 또는 약 250 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 20 내지 35 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 90 내지 105 μm이고, 입자 크기의 D90은 약 155 내지 175 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 25 내지 30 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 95 내지 100 μm이고, 입자 크기의 D90은 약 160 내지 170 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 10 내지 20 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 85 내지 110 μm이고, 입자 크기의 D90은 약 170 내지 185 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 10 내지 15 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 95 내지 105 μm이고, 입자 크기의 D90은 약 175 내지 180 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 10 내지 25 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 40 내지 60 μm이고, 입자 크기의 D90은 약 95 내지 100 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 15 내지 20 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 45 내지 55 μm이고, 입자 크기의 D90은 약 90 내지 95 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 30 내지 50 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 70 내지 130 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 35 내지 45 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 90 내지 110 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 40 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 100 μm이다.
부피 가중 입자 크기는 체질, 현미경검사 또는 레이저 회절 (말번(Malvern) 또는 심파텍)에 의해 측정될 수 있다. 부피 가중 입자 크기 측정은 히드로 2000G 측정 셀을 구비한 말번 마스터사이저 2000, 또는 호리바 LA-910 레이저 산란 입자 크기 분포 분석기를 사용하여 수행될 수 있다. 부피 가중 입자 크기는 심파텍 헬로스 기기에 의해 측정될 수 있다.
한 실시양태에서, 이속사졸린 화합물은 플루랄라너이다.
실시예
실시예 1 - 큰 입자 크기의 플루랄라너를 형성하는 방법
플루랄라너를 IPA 중 100mg/mL의 농도로 첨가하는데, 60g을 600mL의 이소프로판올에 첨가하였다. 이 조성물을 1시간에 걸쳐 65℃로 가열하고, 1시간 동안 에이징시켜 완전한 용해를 보장하였다. 용액을 20분에 걸쳐 50℃로 냉각시키고, 0.6g의 결정질 플루랄라너 시드로 시딩하였다. 배치를 추가로 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켜 출발 입자를 확립하였다. 배치를 54℃로 가열하였고, 이 시점에서 배치의 스트림을 제거하고, 완전히 용해될 때까지 승온으로 가열하였다 (>65℃). 제거 속도 및 결정화기로의 회송 속도는 대략 4.4-4.8mL/min으로 설정되었다. 재순환 루프를 6시간 동안 계속하였고, 이 시점에서 x50 입자 크기 치수는 대략 40μm이다. 배치를 6시간 동안 54℃에서 에이징시켜 과포화를 추가로 해소하고, 이어서 6시간에 걸쳐 45℃로 냉각시키고, 추가로 16시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 공정 장비의 개략도는 도 3을 참조한다. 생성된 슬러리를 여과하고 건조시켜 플루랄라너 입자를 제조하였다. 건조된 플루랄라너 입자를 측정하여 입자 치수 및 기계적 탄성을 결정하였다.
실시예 2 - 플루랄라너 입자의 입자 크기 및 기계적 탄성의 결정.
플루랄라너 결정의 부피 가중 입자 크기를 레이저 회절 (심파텍 헬로스)에 의해 측정하여 입자 크기 분포를 결정하였다. 압력 적정 실험 동안 기계적 탄성 또한 결정되었다. 도 4는 본 발명의 방법에 의해 제조되지 않은 플루랄라너 결정에 대한 입자 크기 분포를 제시한다. 이러한 경우에, 이 물질은 에틸 아세테이트, 톨루엔 용매 시스템으로부터의 시딩되지 않은, 증류 결정화 공정을 사용하는 이전의 상업용 공정의 생성물이다. 보다 작은 입자 크기 및 일반적으로 보다 넓은 입자 크기 분포가 주목된다.
본 발명의 방법을 대표하지 않는 입자의 취성 성질이, 압력 적정 실험의 결과를 제시하는 도 5에 나타나 있다. 이 실험에서는, 입자가 1 bar에서 3 bar로 증가하는 압력에 노출될 때의 입자 크기 분포가 모니터링되었다. 도 5는 압력이 증가할 때, 중앙 입자 크기 (d50)가 110 μm에서 60μm로 감소하여, 대략 45% 줄어든 것을 제시한다. 더욱이, 입자 크기 분포 곡선은 넓어지고 보다 작은 입자 크기 쪽으로 이동한다. 이는 이들 입자가 증가된 압력 하에 파괴된다는 증거이며, 입자가 매우 얇다는 지표이다.
대조적으로, 도 10은 본 발명의 방법에 의해 제조된 플루랄라너 결정의 입자 크기 분포를 제시한다. 이들 입자는 도 5의 입자보다 더 큰 d50을 갖는다. 게다가, 압력 적정 시험에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 입자의 경우에, d50은 원래 값의 대략 25%만 감소되었다. 이는 이들 입자의 증가된 기계적 탄성의 지표이다. 또한, 상승된 압력 하에서의 분포가 도 5에 제시된 최적화되지 않은 공정으로부터의 입자와 동일한 방식으로 넓어지지 않는다는 사실을 주목한다.
도 7은 본 발명의 방법에 의해 제조된 플루랄라너 입자의 추가의 배치의 입자 크기 분포 및 압력 적정을 제시한다. 이러한 경우에, 대략 103 μm의 원래 d50은 대략 35% 줄어든 대략 67 μm로 감소하였다. 도 8은 본 발명의 방법에 의해 제조되지 않은 플루랄라너 입자의 스캐닝 전자 현미경검사 영상이다. 이들 결정이 상당히 얇다는 것을 주목한다. 도 9는 본 발명의 방법에 의해 제조된 플루랄라너 입자의 스캐닝 전자 현미경검사 영상이다. 도 8에 제시된 입자와 달리, 이들 입자는 크고 (대략 100 μm) 두껍다 (대략 10-20 μm).
실시예 3: - 6L 규모에서의 큰 입자 크기의 플루랄라너를 형성하는 방법:
플루랄라너를 이소프로판올 (IPA) 중 100mg/mL의 농도로 첨가하는데, 600g을 6L의 이소프로판올에 첨가하였다. 이 조성물을 1시간에 걸쳐 65℃로 가열하고, 1시간 동안 에이징시켜 완전한 용해를 보장하였다. 용액을 20분에 걸쳐 50℃로 냉각시키고, 6g의 결정질 플루랄라너 시드, 이 경우에는 대략 10 μm의 d50을 갖는 밀링되지 않은 시드로 시딩하였다. 배치를 추가로 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켜 출발 입자를 확립하였다. 배치를 54℃로 가열하였고, 이 시점에서 배치 중 1.2L를 제거하고, 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 승온으로 가열하였다 (>65℃). 이어서, 재순환 루프를 시작하였고, 여기서 제거 속도 및 결정화기로의 회송 속도는 대략 44-48mL/min으로 설정되었다. 재순환 루프를 3시간 동안 계속하였고, 이 시점에서 d50 입자 크기 치수는 대략 45μm이다. 배치를 6시간 동안 54℃에서 에이징시켜 과포화를 추가로 해소하고, 이어서 6시간에 걸쳐 45℃로 냉각시키고, 추가로 16시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 건조시켜 플루랄라너 입자를 제조하였다. 건조된 플루랄라너 입자를 측정하여 입자 치수를 결정하고 입자의 기계적 탄성을 알아내어, 도 10에 제시하였다. 생성된 입자의 SEM 영상은 도 11을 참조한다.
실시예 4: - 파일럿 규모에서의 큰 입자 크기의 플루랄라너를 형성하는 방법:
플루랄라너를 IPA 중 100mg/mL의 농도로 첨가하는데, 60kg을 600L의 이소프로판올에 첨가하였다. 이 조성물을 1시간에 걸쳐 65℃로 가열하고, 1시간 동안 에이징시켜 완전한 용해를 보장하였다. 용액을 20분에 걸쳐 50℃로 냉각시키고, 600g의 결정질 플루랄라너 시드, 이 경우에도 역시 대략 10 μm의 d50을 갖는 밀링되지 않은 시드 결정으로 시딩하였다. 배치를 추가로 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켜 출발 입자를 확립하였다. 배치를 54℃로 가열하였고, 이 시점에서 배치 중 120L를 제거하고, 완전히 용해될 때까지 승온으로 가열하였다 (>65℃). 제거 속도 및 결정화기로의 회송 속도는 대략 4.4-4.8L/min으로 설정되었다. 재순환 루프를 2.75시간 동안 계속하였고, 이 시점에서 d50 입자 크기 치수는 대략 40μm이다. 배치를 6시간 동안 54℃에서 에이징시켜 과포화를 추가로 해소하고, 이어서 6시간에 걸쳐 45℃로 냉각시키고, 추가로 16시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 공정 장비의 개략도는 도 12를 참조한다. 생성된 슬러리를 여과하고 건조시켜 플루랄라너 입자를 제조하였다. 여과 및 건조 동안 교반은 제한되었다. 물질을 원추형 밀에서 느린 속도로 덩어리지지 않게 하였다. 건조된 플루랄라너 입자를 측정하여 입자 치수 및 기계적 탄성을 결정하였다. 입자 크기 분포 및 기계적 탄성은 도 13을 참조한다. 생성된 입자의 SEM 영상은 도 14를 참조한다.
실시예 5: - 대안적 용매 시스템으로부터 큰 입자 크기의 플루랄라너를 형성하는 방법:
플루랄라너를 5:3 (부피 기준)의 톨루엔:에틸 아세테이트 중 100mg/mL의 농도로 첨가하는데, 60g을 600mL의 용매에 첨가하였다. 이 조성물을 1시간에 걸쳐 65℃로 가열하고, 1시간 동안 에이징시켜 완전한 용해를 보장하였다. 용액을 20분에 걸쳐 50℃로 냉각시키고, 0.6g의 결정질 플루랄라너 시드, 이 경우에도 역시 대략 10 μm의 d50을 갖는 밀링되지 않은 시드 결정으로 시딩하였다. 배치를 추가로 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켜 출발 입자를 확립하였다. 배치를 54℃로 가열하였고, 이 시점에서 배치 중 120mL를 제거하고, 완전히 용해될 때까지 승온으로 가열하였다 (>65℃). 제거 속도 및 결정화기로의 회송 속도는 대략 4.3mL/min으로 설정되었다. 재순환 루프를 2.2시간 동안 계속하였고, 이 시점에서 x50 입자 크기 치수는 대략 50μm이다. 배치를 5시간 동안 54℃에서 에이징시켜 과포화를 추가로 해소하고, 이어서 6시간에 걸쳐 45℃로 냉각시키고, 추가로 16시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 건조된 플루랄라너 입자를 측정하여 입자 치수 및 기계적 탄성을 결정하였다. 심파텍 정적 광 산란 시스템으로의 압력 적정에 의해 측정된, 입자 크기 분포 및 기계적 탄성은 도 15를 참조한다. 생성된 입자의 SEM 영상은 도 16을 참조한다. 이들 결과는 재순환 공정을 사용하여 표적 입자 크기 및 기계적 탄성을 달성할 수 있다는 것을 제시한다. 결정의 표면이 이소프로판올로부터 성장한 결정의 표면으로부터 약간 변형이 있는 도 16에서 관찰된 바와 같이, 용매가 형태학에 영향을 줄 수 있다는 것을 주목하여야 한다.

Claims (24)

  1. 이속사졸린 화합물 입자를 제조하는 방법으로서,
    여기서 이속사졸린 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이고:
    Figure pct00017

    여기서
    R1 = 할로겐, CF3, OCF3, 또는 CN이고;
    n = 0 내지 3의 정수이고;
    m = 1 또는 2이고;
    R2 = C1-C3 할로알킬이고;
    T = 고리 구조: 5- 또는 6-원, 또는 비시클릭이며, 이는 1개 이상의 라디칼 Y에 의해 임의적으로 치환되고;
    Y = 메틸, 할로메틸, 할로겐, CN, NO2, NH2-C=S이거나, 또는 2개의 인접한 라디칼 Y는 함께 쇄를 형성하고;
    Q = X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3, 또는 5-원 N-헤테로아릴 고리이며, 이는 1개 이상의 라디칼에 의해 임의적으로 치환되고;
    X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS이고;
    R3 = 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라히드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐시클로프로필, 알킬술파닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 시클로알킬, 하기이며:
    Figure pct00018

    여기서
    ZA = 수소, 할로겐, 시아노, 또는 할로메틸 (CF3)이고;
    R4 = 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 시아노메틸아미노카르보닐메틸, 또는 할로에틸아미노카르보닐에틸이고;
    R5 = H, 알킬, 또는 할로알킬이고;
    R6 = H, 알킬, 또는 할로알킬이거나;
    또는 여기서 R3 및 R4는 함께 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 형성함:
    Figure pct00019

    하기 단계를 포함하며:
    a) 결정화기 용기에서 이속사졸린 화합물의 온도 의존성 용해도를 갖는 용매로 이속사졸린 화합물을 용해시켜 이속사졸린 화합물 용액의 배치를 생성하는 단계;
    b) 하기에 의해 결정화를 개시하는 단계:
    i) 결정화기 용기를 과포화로 냉각시킴 또는
    ii) 결정화기 용기를 진동시킴 또는
    iii) 결정화기 용기에 이속사졸린 화합물의 결정질 시드를 첨가함 또는
    iv) 상기 중 하나 이상의 조합;
    c) 배치의 일부를 제거하고, 제거된 일부를 가열하여 이속사졸린 화합물 입자를 용매 중에 완전히 용해시키고, 용해된 이속사졸린 화합물 용액을 결정화기 용기로 회송시키며; 여기서 회송 속도는 제거 속도와 같으며, 시간당 대략 0.25 내지 0.75 배치 부피이고; 여기서 배치 부피는 단계 a)에서 생성된 이속사졸린 화합물 용액의 부피인 단계; 및
    d) 결정화기 용기를 냉각시켜 목적하는 치수의 이속사졸린 화합물 입자를 달성하는 단계;
    여기서 목적하는 입자 치수는 정적 광 산란 기기에 의해 측정된, 75 내지 120 μm의 부피 가중 입자 크기 분포 (d50) 및 스캐닝 전자 현미경검사 (SEM)에 의해 측정된, 10 μm 초과, 바람직하게는 20 μm 초과의 평균 입자 두께를 갖는 입자인
    방법.
  2. 이속사졸린 화합물 입자를 제조하는 방법으로서,
    여기서 이속사졸린 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이고:
    Figure pct00020

    여기서
    R1 = 할로겐, CF3, OCF3, 또는 CN이고;
    n = 0 내지 3의 정수이고;
    m = 1 또는 2이고;
    R2 = C1-C3 할로알킬이고;
    T = 고리 구조: 5- 또는 6-원, 또는 비시클릭이며, 이는 1개 이상의 라디칼 Y에 의해 임의적으로 치환되고;
    Y = 메틸, 할로메틸, 할로겐, CN, NO2, NH2-C=S이거나, 또는 2개의 인접한 라디칼 Y는 함께 쇄를 형성하고;
    Q = X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3, 또는 5-원 N-헤테로아릴 고리이며, 이는 1개 이상의 라디칼에 의해 임의적으로 치환되고;
    X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS이고;
    R3 = 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라히드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐시클로프로필, 알킬술파닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 시클로알킬, 하기이며:
    Figure pct00021

    여기서
    ZA = 수소, 할로겐, 시아노, 또는 할로메틸 (CF3)이고;
    R4 = 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 시아노메틸아미노카르보닐메틸, 또는 할로에틸아미노카르보닐에틸이고;
    R5 = H, 알킬, 또는 할로알킬이고;
    R6 = H, 알킬, 또는 할로알킬이거나;
    또는 여기서 R3 및 R4는 함께 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 형성함:
    Figure pct00022

    하기 단계를 포함하며:
    a) 결정화기 용기에서 이속사졸린 화합물을 이속사졸린 화합물의 온도 의존성 용해도를 갖는 용매와 조합하는 단계;
    b) 이속사졸린 화합물이 용매 중에 용해될 때까지 결정화기 용기를 가열하는 단계;
    c) 결정화기 용기를 48-55℃로 냉각시켜 용매 중 과포화된 이속사졸린 화합물의 배치를 형성하는 단계;
    i) 결정화기 용기에 이속사졸린 화합물의 결정질 시드를 첨가하여 결정화 및 입자 성장을 개시하는 단계;
    ii) 결정화기 용기에서 이속사졸린 화합물 입자 및 용매의 슬러리를 형성하는 단계;
    d) 결정화기 용기의 온도를 48-55℃로 유지하는 단계;
    e) 배치의 일부를 제거하고, 제거된 일부를 가열하여 이속사졸린 화합물 입자를 용매 중에 완전히 용해시키며; 여기서 제거 속도는 시간당 대략 0.25 내지 0.75 배치 부피의 속도이고; 여기서 배치 부피는 단계 c)에서 생성된 과포화된 이속사졸린 화합물 용액의 부피인 단계;
    f) 용해된 이속사졸린 화합물 용액을 결정화기 용기로 회송시키며; 여기서 회송 속도는 단계 e)의 제거 속도와 같은 것인 단계; 및
    g) 결정화기 용기를 냉각시켜 목적하는 치수의 이속사졸린 화합물 입자를 달성하는 단계;
    여기서 목적하는 입자 치수는 정적 광 산란 기기에 의해 측정된, 75 내지 120 μm의 부피 가중 입자 크기 분포 (d50) 및 스캐닝 전자 현미경검사 (SEM)에 의해 측정된, 10 μm 초과, 바람직하게는 20 μm 초과의 평균 입자 두께를 갖는 입자인
    방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이속사졸린 화합물이 플루랄라너인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 이소프로판올인 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b의 결정화기가 60℃ 초과의 온도, 바람직하게는 약 65℃로 가열되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제거된 일부가 60℃ 초과의 온도, 바람직하게는 약 65℃로 가열되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제거된 일부가 열 교환기를 통해 또는 제2 용기에서 가열되는 것인 방법.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서의 제거 속도가 시간당 0.40 내지 0.46 배치 부피인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제거 속도가 약 4 내지 24시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지되는 것인 방법.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 g)의 결정화기 용기가 대략 0℃ 이하의 온도, 바람직하게는 약 -10℃로 냉각되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화기 용기가 10-48시간, 바람직하게는 12-20시간에 걸쳐 냉각되는 것인 방법.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 g)의 이속사졸린 화합물 입자를 여과하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 여과 온도가 0℃ 이하의 온도, 바람직하게는 -10℃로 유지되는 것인 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 여과된 이속사졸린 입자가 건조되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 이속사졸린 화합물 입자.
  16. 스캐닝 전자 현미경검사 (SEM)에 의해 측정된, 10μm 초과, 바람직하게는 20μm 초과의 두께를 갖는 입자를 포함하는 이속사졸린 화합물 입자 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 입자의 정적 광 산란 기기에 의해 측정된 부피 가중 입자 크기 분포 (d50)가, 압력 적정에 의해 측정된 기계적 탄성이 증가할 때, 1에서부터 3 bar까지의 분산 압력에서 40% 초과의 차이로 감소하지 않는 것인 이속사졸린 화합물 입자 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 이속사졸린 화합물이 플루랄라너인 이속사졸린 화합물 입자 조성물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 입자의 입자 크기 분포 (d50)가 1에서부터 3 bar까지의 분산 압력에서 35% 초과의 차이로 감소하지 않는 것인 이속사졸린 화합물 입자 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 단계 c)에서의 제거 속도가 시간당 0.40 내지 0.46 배치 부피인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 단계 d)의 결정화기 용기가 대략 0℃ 이하의 온도, 바람직하게는 약 -10℃로 냉각되는 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 단계 d)의 이속사졸린 화합물 입자를 여과하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 여과 온도가 0℃ 이하의 온도, 바람직하게는 -10℃로 유지되는 것인 방법.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서, 여과된 이속사졸린 입자가 건조되는 것인 방법.
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