JP7486763B2 - 安定なアジルサルタン微細結晶の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、アジルサルタン微細結晶を工業的に製造する方法に関する。詳しくは、製剤化の際に粉砕を行わずにそのまま使用できる安定なアジルサルタンの微細結晶を製造する方法に関する。
アジルサルタン［２－エトキシ－１－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸：一般式（Ｉ）］：
は、血管平滑筋のアンジオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体の拮抗剤であり、アンジオテンシンＩＩとＡＴ１受容体との間の結合を選択的に抑制することにより、血管収縮及びアルドステロン分泌作用を抑制して血圧を低下させる（特許文献１、非特許文献１）。
アジルサルタンメドキソミル［２－エトキシ－１－［［２’－（２，５－ジヒドロ－５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ビフェニル－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル：一般式（ＩＩ）］：
は、生体内で速やかにアジルサルタンへ加水分解されるプロドラック（Ｐｒｏ－ｄｒｕｇ）であり、カリウム塩の形態で高血圧の治療薬としてアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）に認可された。特許文献２にはアジルサルタンメドキソミル及びアジルサルタンメドキソミルカリウム塩の薬理学応用及び薬理学活性が開示されている。
アジルサルタンの水に対する溶解性は、一般的に非常に低いため、医薬品として製剤化する際には、溶解性向上のための微粒子化操作が必要となる。
特許文献２には、微粉化するために通常実施される粉砕により、アジルサルタンの分解物、特に式（ＩＩＩ）で示されるアジルサルタンデスエチル体が生成することが記載されている。
特許文献３には、平均粒子径４８．３５μｍのアジルサルタンを高速粉砕機により粉砕することで３．２７μｍと５．２２μｍを調製している。これら粉砕品を温度約２５℃、湿度約６０％で６ヵ月保管した場合、式（III）で示されるデスエチルアジルサルタン及び式（ＩＶ）で示されるアジルサルタンエチルエステルが増加することが記載されている。
さらに特許文献３には、粉砕操作によるアジルサルタンの分解を回避した安定な微細結晶の製造方法が記載されている。すなわち、アジルサルタンをテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等で懸濁撹拌、濾過、乾燥した後、アルコール系溶媒あるいはアセトンによる再結晶で、平均粒子径５．１９～８．６６μｍの優れた安定性を有するアジルサルタンが得られることが記載されている。しかし、この製造方法では粒度調節がされていないため、所望の粒度有するアジルサルタンを製造することは困難である。
Journal of Medicinal Chemistry. 1996, 39, 5228.
本発明は、所望の粒度のアジルサルタンの簡便かつ効率的な製造方法を提供することを目的とする。さらに本発明は、保管中にデスエチルアジルサルタン、及びアジルサルタンエチルエステルの増加による品質低下を起こすことのない、高品質と高い安定性を維持可能なアジルサルタン微細結晶の製造方法を提供することを目的とする。
すなわち本発明は、粒度分布が、平均粒子径で３～１８μｍである安定なアジルサルタンの製造方法において、アジルサルタン原体粉末と、アジルサルタン原体粉末に対して１～４０倍体積量の溶媒とを、攪拌温度０℃～溶媒還流温度、攪拌時間５分～１００時間で攪拌する工程を含み、かつ再結晶工程を含まない製造方法である。
本発明により、平均粒子径が３～１８μｍである高品質のアジルサルタンを、簡便かつ高収率で製造することができる。さらに、保管中にデスエチルアジルサルタン、及びアジルサルタンエチルエステルの増加が少なく安定性の高いアジルサルタン微細結晶を得ることができる。また本発明により、製剤化の際に粉砕なしで利用可能なアジルサルタン微細結晶を得ることができる。
以下、本発明につき詳述する。
本発明の製造方法は、粒度分布が、平均粒子径で３～１８μｍである安定なアジルサルタンの製造方法において、アジルサルタン原体粉末と、アジルサルタン原体粉末に対して１～４０倍体積量の溶媒とを、攪拌温度０℃～溶媒還流温度、攪拌時間５分～１００時間で攪拌する工程を含み、かつ再結晶工程を含まない製造方法である。
原料として使用するアジルサルタン原体は、文献記載の方法（例えば、特許文献１、非特許文献１等）に従って製造したアジルサルタン、あるいは市販されているアジルサルタンを使用することができる。このようなアジルサルタン原体の平均粒子径はおよそ１８μｍより大きく、本発明の原料として使用するアジルサルタン原体粉末を準備するためには、あらかじめ微細化する。微細化方法は特に制限はなく、目的に応じ適宜選択することができる。微細化は、例えば、ジェットミル、ピンミル、フェザーミル、ボールミル、ハンマーミル、あるいは乳鉢等を用いて行う。
アジルサルタン原体粉末の撹拌に使用する溶媒は、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、及びｔｅｒｔ－ブタノール等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、及び酢酸ｔｅｒｔ－ブチル等）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、及び１，４－ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、及びｎ－へプタン等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、及び２－ブタノン等）、またはハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、及び１，２－ジクロロエタン等）を単一あるいは混合して使用することができる。好ましい溶媒は、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン、アセトニトリル、及びクロロホルムから選ばれる一以上であり、より好ましくはエタノールである。
溶媒の量は、アジルサルタン原体粉末に対して１～４０倍体積量とすることができる。好ましい溶媒の量は、３～２０倍体積量である。
アジルサルタン原体粉末と溶媒との攪拌温度は、０℃～溶媒還流温度の範囲であり、好ましくは、０～８０℃、０～７０℃、または５０～６０℃である。ここで、「溶媒還流温度」とは、溶媒が、大気圧下に還流または沸騰する温度を意味する。
アジルサルタン原体粉末と溶媒との撹拌時間は、５分～１００時間であり、好ましくは５分～４８時間、５分～３０時間、または３０分～３０時間とすることができる。
本発明の製造方法は、再結晶工程を含まない。これは、アジルサルタン原体粉末を溶媒中で撹拌することにより、再結晶工程を経ることなく所望の粒度（平均粒子径３～１８μｍ）を有する安定なアジルサルタンへ変換することができるためである。
本発明のより好ましい態様は、アジルサルタン原体粉末と、アジルサルタン原体粉末に対して３～２０倍体積量のエタノールとを、攪拌温度５０～６０℃で攪拌する方法である。攪拌時間は、５分～１００時間、５分～４８時間、５分～３０時間、または３０分～３０時間とすることができる。
本発明により得られるアジルサルタンの粒度分布は、平均粒子径で３～１８μｍである。本発明においては、製造条件、特に攪拌時間と攪拌温度を調整することにより、所望の粒度分布を有するアジルサルタンを自在に得ることができる。得られるアジルサルタンの粒度分布は、例えば、約３μｍ以上、約４μｍ以上、約７μｍ以上、約９μｍ以上、約１３μｍ以上、または約１７μｍ以上であり、かつ約１８μｍ以下、約１４μｍ以下、約１１μｍ以下、約８μｍ以下、約５μｍ以下、または４μｍ以下とすることができる。粒子径は、従来公知の方法、例えばレーザー回折方式粒度分布計で測定することができる。
以下、本発明をさらに下記の実施例で詳しく説明するが、これらは単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を変化させても良い。また、比較例として特許文献３記載の方法に準じてアジルサルタンを製造した。製造例、実施例、並びに比較例で得られたアジルサルタンの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、また粒子径はレーザー回折方式粒度分布計により測定した。
（製造例１）
非特許文献１記載の方法に従って製造したアジルサルタン原体を乳鉢ですりつぶし、平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末を得た。得られたアジルサルタン原体粉末の粒度分布を図１に示す。
非特許文献１記載の方法に従って製造したアジルサルタン原体を乳鉢ですりつぶし、平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末を得た。得られたアジルサルタン原体粉末の粒度分布を図１に示す。
（実施例１）
製造例１で得た平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末６．００ｇにエタノール３０．００ｇを加え、０℃で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥してアジルサルタン４．４４ｇを得た。得られたアジルサルタンの粒度分布は、平均粒子径が３．２μｍであった。このアジルサルタンの粒度分布を図２に示す。
製造例１で得た平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末６．００ｇにエタノール３０．００ｇを加え、０℃で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥してアジルサルタン４．４４ｇを得た。得られたアジルサルタンの粒度分布は、平均粒子径が３．２μｍであった。このアジルサルタンの粒度分布を図２に示す。
（実施例２）
製造例１で得た平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末６．００ｇにエタノール３０．００ｇを加え、５０℃で２時間撹拌した。結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥してアジルサルタン５．００ｇを得た。得られたアジルサルタンの粒度分布は、平均粒子径で４．６μｍであった。このアジルサルタンの粒度分布を図３に示す。
製造例１で得た平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末６．００ｇにエタノール３０．００ｇを加え、５０℃で２時間撹拌した。結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥してアジルサルタン５．００ｇを得た。得られたアジルサルタンの粒度分布は、平均粒子径で４．６μｍであった。このアジルサルタンの粒度分布を図３に示す。
（実施例３）
製造例１で得た平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末６．００ｇにエタノール３０．００ｇを加え、５０℃で６時間撹拌した。結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥してアジルサルタン５．２５ｇを得た。得られたアジルサルタンの粒度分布は、平均粒子径で７．９μｍであった。得られたアジルサルタンの粒度分布を図４に示す。
製造例１で得た平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末６．００ｇにエタノール３０．００ｇを加え、５０℃で６時間撹拌した。結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥してアジルサルタン５．２５ｇを得た。得られたアジルサルタンの粒度分布は、平均粒子径で７．９μｍであった。得られたアジルサルタンの粒度分布を図４に示す。
（実施例４）
製造例１で得た平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末６．００ｇにエタノール３０．００ｇを加え、５０℃で１４時間撹拌した。結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥してアジルサルタン５．２５ｇを得た。得られたアジルサルタンの粒度分布は、平均粒子径で１０．０μｍであった。得られたアジルサルタンの粒度分布を図５に示す。
製造例１で得た平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末６．００ｇにエタノール３０．００ｇを加え、５０℃で１４時間撹拌した。結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥してアジルサルタン５．２５ｇを得た。得られたアジルサルタンの粒度分布は、平均粒子径で１０．０μｍであった。得られたアジルサルタンの粒度分布を図５に示す。
（実施例５）
製造例１で得た平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末６．００ｇにエタノール３０．００ｇを加え、５０℃で２６時間撹拌した。結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥してアジルサルタン４．８２ｇを得た。得られたアジルサルタンの粒度分布は、平均粒子径で１３．５μｍであった。得られたアジルサルタンの粒度分布を図６に示す。
製造例１で得た平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末６．００ｇにエタノール３０．００ｇを加え、５０℃で２６時間撹拌した。結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥してアジルサルタン４．８２ｇを得た。得られたアジルサルタンの粒度分布は、平均粒子径で１３．５μｍであった。得られたアジルサルタンの粒度分布を図６に示す。
（実施例６）
製造例１で得た平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末６．００ｇにエタノール３０．００ｇを加え、６０℃で４８時間撹拌した。結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥してアジルサルタン５．６４ｇを得た。得られたアジルサルタンの粒度分布は、平均粒子径で１７．１μｍであった。得られたアジルサルタンの粒度分布を図７に示す。
製造例１で得た平均粒子径が２．３μｍのアジルサルタン原体粉末６．００ｇにエタノール３０．００ｇを加え、６０℃で４８時間撹拌した。結晶をろ取し、得られた結晶をエタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥してアジルサルタン５．６４ｇを得た。得られたアジルサルタンの粒度分布は、平均粒子径で１７．１μｍであった。得られたアジルサルタンの粒度分布を図７に示す。
（比較例１）
非特許文献１記載の方法に従って製造したアジルサルタン原体２５．００ｇを、特許文献３の実施例３に記載の方法に従って製造し、アジルサルタン２１．９５ｇを得た。得られたアジルサルタンの平均粒子径は２２．２μｍ、９０％粒子径は４８．４μｍであった。このアジルサルタンの粒度分布を図８に示す。
非特許文献１記載の方法に従って製造したアジルサルタン原体２５．００ｇを、特許文献３の実施例３に記載の方法に従って製造し、アジルサルタン２１．９５ｇを得た。得られたアジルサルタンの平均粒子径は２２．２μｍ、９０％粒子径は４８．４μｍであった。このアジルサルタンの粒度分布を図８に示す。
（試験例１）保存安定性試験
製造例１、実施例１～６、及び比較例１で得られたアジルサルタンをそれぞれ褐色瓶に入れ、密封後、５０℃の恒温槽中に１ヵ月間放置した。サンプルを７日目、１４日目及び３０日目に取り出し、ＨＰＬＣで純度を測定した。結果を表１に示す。
製造例１、実施例１～６、及び比較例１で得られたアジルサルタンをそれぞれ褐色瓶に入れ、密封後、５０℃の恒温槽中に１ヵ月間放置した。サンプルを７日目、１４日目及び３０日目に取り出し、ＨＰＬＣで純度を測定した。結果を表１に示す。
本発明により、所望の粒度分布を有し、製剤化の際に粉砕を行わずにそのまま使用できる安定なアジルサルタンの微細結晶を提供することが可能となる。
Claims (6)
- レーザー回折方式粒度分布計により測定して、平均粒子径が３～１８μｍであるアジルサルタン粒子の製造方法であって、
再結晶工程を含まずに、アジルサルタン粉末と、アジルサルタン粉末に対して３～２０倍体積量のエタノールとを、攪拌温度０℃～溶媒還流温度、攪拌時間５分～３０時間で攪拌してアジルサルタン粒子を得て、
得られたアジルサルタン粒子を乾燥する工程からなり、
ここで、乾燥後に得られたアジルサルタン粒子は、５０℃で１ヵ月間放置したあとにＨＰＬＣで測定した場合、デスエチル体の増加率が０．０１％以下であり、かつ、エチルエステル体の増加率が０．０１％以下である、製造方法。 - 再結晶工程を含まずに、アジルサルタン粉末と、アジルサルタン粉末に対して３～２０倍体積量のエタノールとを、攪拌温度０℃～溶媒還流温度、攪拌時間５分～３０時間で攪拌してアジルサルタン粒子を得て、
得られたアジルサルタン粒子を乾燥する工程からなる、
レーザー回折方式粒度分布計により測定した平均粒子径が３～１８μｍの範囲となる、所望の平均粒子径を有するアジルサルタン粒子を製造する方法。 - 溶媒の量が、アジルサルタン粉末に対して５倍体積量である、請求項１または２に記載の方法。
- 撹拌時間が、３０分～３０時間である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 攪拌温度が０℃～８０℃、または０℃～７０℃である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 攪拌温度が５０～６０℃である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
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