KR900003726B1 - α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산의 제법 - Google Patents

α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산의 제법 Download PDF

Info

Publication number
KR900003726B1
KR900003726B1 KR1019870013880A KR870013880A KR900003726B1 KR 900003726 B1 KR900003726 B1 KR 900003726B1 KR 1019870013880 A KR1019870013880 A KR 1019870013880A KR 870013880 A KR870013880 A KR 870013880A KR 900003726 B1 KR900003726 B1 KR 900003726B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
aspartyl
phenylalanine
apm
sulfuric acid
methanol
Prior art date
Application number
KR1019870013880A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880007003A (ko
Inventor
류이찌 미따
도시오 가또
죠지로 히구찌
다께시 오오우라
아끼히로 야마구찌
Original Assignee
미쯔이도오아쯔가가꾸 가부시기가이샤
사와무라 하루오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP28888986A external-priority patent/JPH07116226B2/ja
Priority claimed from JP61288888A external-priority patent/JPH07116225B2/ja
Application filed by 미쯔이도오아쯔가가꾸 가부시기가이샤, 사와무라 하루오 filed Critical 미쯔이도오아쯔가가꾸 가부시기가이샤
Publication of KR880007003A publication Critical patent/KR880007003A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900003726B1 publication Critical patent/KR900003726B1/ko

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23LFOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30Artificial sweetening agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06104Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113Asp- or Asn-amino acid
    • C07K5/06121Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C07K5/0613Aspartame

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산의 제법
본 발명은 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르(이하,α-APM이라 약칭함) 또는 그 할로겐화 수소산염의 신규의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
감미제로서 유용한 물질이며, 고감미이고 양질의 감미특성 때문에 최근 수요의 증대가 큰 α-APM의 제법에 관하여는, 화학적제조법을 중심으로 이미 다수의 방법이 개시되어 있다. 이들중에서 L-아스파라긴산의 탄산활성 유도체로서, N-보호-L-아스파라긴산 무수물을 사용하는 방법이 일반적이다. 특히 L-아스파라긴산을 개미산 및 무수아세트산과 반응시킴으로서, 1공정으로 용이하게 제조가능한 N-흘밀-L-아스파라긴산 무수물을 이용한 α-APM 제조법이, 원료가 간단하고 또한 염가로 제조할수 있으며, 공정도 비교적 간략하게 할 수 있으므로서 공업적으로는 가장 유리한 방법으로 생각된다.
그런데, 이 N-흘밀-L-아스파라긴산 무수물을 사용하는 α-APM 제조법은, 그 거의가 일본국 특개소46-1350호 등으로 대표되는 것과 같이 또 한쪽의 반응원료로서 L-페닐알라닌 메틸에스테르를 사용하고, N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 중간체로 하여 제조한후, 보호기의 흘밀기를 탈리시켜서 α-APM으로 하는 기술이며, N-흘밀-L-아스파라긴산 무수물과 L-페닐알라닌 메틸에스테르와의 축합방법, 이성체의 억제방법에 관한 기술, 및 흘밀기의 탈리방법에 관한 기술을 중심으로 여러가지의 제법이 제안되어 있다.
그러나, 이 L-페닐알라닌 메틸에스테르를 한쪽의 반응원료로서 사용하는 방법은, L-페닐알라닌을 에스테르화하여 L-페닐알라닌 메틸에스테르로 하고, N-흘밀-L-아스파라긴산 무수물과의 축합반응으로 연결될때까지의 공정이 번잡하게 되는 것에 더하여, 본 발명자등의 식견에 의하여 L-페닐알라닌 메틸에스테르는 유리(遊離)의 형 태에서는, 자기축합, 환화(環化)하여 2,5-디벤질-3,6-디옥시피페라진으로 변화하기쉬운 성질을 가지고 있는 것을 알았다. 이것은 공업적으로 수율의 저하와 α-APM의 품질 열화등 여러가지의 트러블을 야기하는 요인이 되는 것이다.
따라서, N-흘밀-L-아스파라긴산 무수물을 이용하는 α-APM의 제조법으로서는, 또 한쪽의 반응원료로서 L-페닐알라닌 메틸에스테르를 사용하지 않는 제법의 개발이 요망되고 있다.
L-페닐알라닌 메틸에스테르를 사용하지 않는 제조법으로서, N-흘밀-L-아스파라긴산 무수물을 아세트산중 L-페닐알라닌과 직접 축합시켜, N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 제조하고, 이어서흘밀기를 제거하여α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌으로 한 후, 이α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 메탄올중에서 염화수소의 존재하에 에스테르화하여 α-APM을 제조하는 방법(일본국 특공소 55-26133호)및 이 에스테르화의 개량방법으로서 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 염화수소, 메탄올 및 물로 이루어진 매체와 접촉시켜 에스테르화하고, 생성한 α-APM을 고체형상의 염산염으로서 석출시켜서 제조하는 방법(일본국 특공소 60-50200호)이 개시되어 있다.
그러나, 전자의 방법에서는 2개의 카르복시산기의 에스테르화 반응에 선택성은 그다지 없고, 목적의 α-APM 이외에 β-카르복시간기에의 에스테르화나, 디에스테르화 반응도 다량으로 일어나, 그 때문에,α-APM의 선택율이 낮다는 결점이 있다. 또 후자의 방법은, 에스테르화 반응을 염산수용액중에서 실시하여 생성한 α-APM을 염산염으로서 계외로 석출시키므로서 α-APM의 선택율을 올리고는 있으나,α-APM 단리수율(單離收率)은 고작 50∼60%(대 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌)이고, 수율적으로 반드시 충분한 방법이라고 하기 어렵다.
본 발명의 목적은, 높은 선택율 및 수율로 α一L-아스파르틸-L-페닐알라닌 또는 N-보호-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌으로 부터 α-APM를 온화한 조건하에 제조할 수가 있는 방법의 제공에 있다.
본 발명의 기타의 목적은 이하의 기재로 부터 명백해질 것이다. 본 발명의 상기 목적은 다음의 α-APM의 제조법에 의하여 달성된다. 황산, 물 및 에탄올로 부터 이루어진 매체중, 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 할로겐화물의 공존하에 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 또는 N-보호-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 황산수용액중 또는 메탄올을 함유하는 황산수용액중에서 처리하여 그 자리에서 생성되는 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 에스테르화하여 생성한 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 할로겐화 수소산염으로서 반응계로 부터 석출시키고, 이 할로겐화 수소산염을 단리(單離)하여, 필요에 따라 이 할로겐화 수소산염을 중화함으로서 이루어지는 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산염의 제조법.
α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌의 산성매체중에서의 메탄올에 의한 에스테르화에 있어서는,α-APM이외에 본래적으로α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌의β-카르복시산기가 에스테르화된α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌-β-메틸에스테르, 및 2개의 카르복시산기가 다같이 에스테르화된 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 디메틸에스테르가 생성한다.
그리하여 완료와 이들 3종의 에스테르화 생성물을 부여하는 반응은 평형반응이다. 따라서, 목적의 α-APM의 선택율을 높이기 위하여는 에스테르화 생성물중에서 α-APM만을 선택적으로 반응계 밖으로 제거하는 것이 필요하며, 반응액중에 용해하는 α-APM의 용해온도를 저감할 수 있으면, 그 만큼 α-APM의 선택율의 향상에도 연결되는 것으로 생각된다.
본 발명자등은 상기와 같은 생각에 입각하여,α-아스파르틸-L-페닐알라닌을 종래 거의 실시되지 않고 있는 황산수용액중에서 에스테르화하여, 효율좋게 α-APM을 제조하는 방법에 대하여, 예의검토를 거듭하였으나, 이황산중에서는 생성된 α-APM은 황산염으로서 석출되지 않았다. 그래서 더욱 각종 무기염류의 첨가효과를 검토중, 어떤 종류의 금속할로겐화물-알칼리금속 또는 알칼리토류 금속의 할로겐화물-의 공존하에 이 에스테르화 반응을 실시하면, 놀랍게도 생성한 α-APM은 황산염으로서가 아니고 할로겐화 수소산염으로서 선택적으로 반응계로 부터 석출하고, 또한 고수율로 α-APM을 생성하는 것을 발견하였다.
이와같은 현상은, 종래 알려지지 않고 있으며 전혀 예상할수 없었던 일이다. 더우기 이 알칼리금속 또는 알칼리토류 금속의 할로겐화물 이외의 할로겐화물에서는 이와같은 현상은 일어나지 않고, 또 다른 무기염에서는 황산염으로서 석출하는 일도 거의 볼 수 없었다.
본 발명의 출발원료는 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌이다. α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌은 N-보호-아스파라긴산 무수물과 L-페닐알라닌의 축합에 의하여 얻어지는 N-보호-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 상법에 따라 보호기를 탈리시키므로서 제조할 수 있는 화합물이다. 이 경우 보호기로서는 흘밀기 또는 제3급 부톡시카르보닐기등이나 특히 흘밀기가 원료제조면등을 고려하여 호적한 보호기이다.
원료의 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌은 반드시 고순도의 것일 필요는 없고 N-흘밀-α-L-아스파라긴산 무수물과 L-페닐알라닌의 축합시에 부생하는 β-이성체 유래의 β-L-아스파르틸-L-페닐알라닌이나 페닐알라닌 또는 아스파라긴산등은 α-APM의 할로겐화 수소산염의 석출을 저해하지 않는 범위라면 그 혼입은 특별히 문제는 없다. 특히 β-L-아스파르틸-L-페닐알라닌은 약 30%정도까지라면, 그 혼입은 α-APM의 할로겐화 수소산염의 석출을 저해하지 않을뿐 아니라,β-이성체 유래의 화합물의 석출도 일어나지 않고, 단리되는 α-APM의 할로겐화 수소산염의 품질을 열화시키는 일은 없다.
본 발명의 방법에 있어서는,α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 황산, 물 및 메탄올로 이루어진 매체중, 금속염화물의 공존하에 에스테르화하여 α-APM을 할로겐수소산염의 형태로 석출시키는 것이 본질적 요소이다.
생성한 α-APM을 고체형상의 하로겐화 수소산염으로서 석출시킴에는, 반응매체의 조성이 중요한 인자로 된다. 황산은 황산/(황산+물) ×100으로 정의되는 농도로 5∼50중량%, 바람직하기는 8∼40중량%이며, 또 메탄올을 마찬가지로 메탄올/(메탄올+물)×100으로 정의되는 농도로 3∼35중량%, 바람직하기는 5∼30중량%이다. 또 황산 및 메탄올의 량은 원료의 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌에 대하여, 1당량 이상 사용된다.
에스테르화 반응시에 공존시키는 금속 할로겐화물은, 알칼리금속 또는 알칼리토류 금속의 할로겐화합물이고, 바람직하기는 염화물이다. 구체적으로는 엄화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화루비듐, 염화세슘, 염화베릴륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화스토론튬 또는 염화바륩등이다. 이들 금속 염화물 중에서도 더욱 바람직하기는 염화마그네슘이다. 염화마그네슘을 사용한 경우 α-APM이 한층 더 높은 수율로 얻게된다. 이것은 본 발명의 방법이 단순한 산염교환 반응에 의거하는 것이 아니고, 금속 양이온도 어떠한 형태로 반응에 관여하고 있는 것으로 사료된다.
사용하는 이들 금속 할로겐화물은, 상기 반응매체에 반드시 완전용해시킬 필요는 없고, 현탁상태로도 된다. 또 이들 금속 할로겐화물은, 통상은 단독으로도 사용되나 2종류이상을 병용하여도 된다.
금속 할로겐화물의 사용량은,α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌에 대하여 1당량이상, 호적하게는 1.1당량 이상이다.이것보다 적은 사용량으로도 반응은 진행하는 것이나,α-APM의 선택율이 저하하여 바람직하지 않다. 또 사용량의 상한에 대하여는 특히 제한은 없으나, 너무 과잉되게 사용하는 것은 경제적으로 바람직하지 못하고, 또 경우에 따라서는 α-APM과 금속 할로겐화물과의 분리가 번잡화할 경우도 있다. 그 때문에 통상은 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌에 대하여 20당량 이하로 사용된다.
본 발명의 방법에 있어서, 원료, 반응매체 및 금속 할로겐화물의 장입순서는 특히 한정되는 것은 아니다. 일례를 들면 소정량의 황산, 물 및 메탄올을 장입할 매체중에 원료의 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 및 금속 할로겐화물을 장입하고, 그후 소정온도로 에스테르화 반응을 행하게 하면 된다.
에스테르화 반응의 온도는, 0∼60℃ 바람직하기는 10∼50℃이다. 반응온도가 너무 낮으면 에스테르화 반응이 완만하게 되고, 또 과도하게 온도를 높이는 것은 펩티드 결합의 해열을 일으키기 쉽게되는 동시에 α-APM의 할로겐화 수소산염의 용해도를 높이고, 그 결과,α-APM의 수율을 저하시키므로 바람직하지못하다.
본 발명의 방법에 있어서는, 생성한 α-APM은 할로겐화 수소산염으로서 점차 반응계로부터 석출한다. 따라서, 반응후에 필요에 따라서 냉각하고, 원심분리등의 여과조작에 의하여 α-APM의 할로겐화 수소산염으로서 분리된다.
본 발명에 있어서는, 또 N-보호-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 황산수용액중 또는 메탄올 함유의 황산수용액중에서 처리하여 보호기를 제거한 후 생성한 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 달리할것 없이 원료로서 에스테르화에 사용할 수 있다.
이 방법에서의 원료의 N-보호-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌의 보호기로서는 산가수분해로 비교적 간단하게 제거되는 것으로서, 구체적으로는, 흘밀기 또는 제3급 부독시카르보닐기등이다. 원료 제조면을 가미하여 생각하면 특히 흘밀기가 가장 적합하다.
N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌의 제조법으로서는 본 발명자등이 먼저 발견한 방법, 즉, N-흘밀-L-아스파라긴산 무수물과 L-페닐알라닌을 수중축합시킨후 PH3근방에서 정석(晶析)시키는 방법에 의하여 좋은 수율로 제조할 수 있다.이 N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌은 반드시 고순도일 필요는 없고 N-흘밀-L-아스파라긴산 무수물과 L-페닐알라닌의 축합시에 부생하는 B-이성체, 즉, N-흘밀-β-L-아스파르틸-L-페닐알라닌이나, 경우에 따라서는, L-페닐알라닌(N-흘밀)-L-아스파라긴상등 α-APM의 할로겐화 수소산염의 석출을 저해하지 않은 범위이면, 그들의 혼입은 특별히 문제가 되지 않는다. 특히 N-흘밀-β-L-아스파르틸-L-페닐알라닌은 약 30% 정도까지라면 그 혼입은 에스테르화 공정에서의 α-APM 할로겐화 수소산염의 석출을 저해하지 않을뿐 아니라, 이 β-이성체 유래의 화합물의 석출도 일어나지 않고 단리되는 α-APM 할로겐화 수소산염의 품질을 열화시키는 일은 없다.
N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 원료로하는 상기의 방법은 흘밀기를 제거하는 공정과 흘밀기의 제거에 의하여 생성하는 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 에스테르화하는 공정으로 이루어진다. 먼저 에스테르화에 앞서 행하여지는 홀밀기의 제거 공정은 황산수용액 또는 메탄올 함유의 황산수용액중에서 실시된다.
이 공정의 구체적 실시태양으로서는 N-홀밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌에 대하여 l당량이상의황산을 함유하는 수용액 또는 메탄올 함유의 황산수용액의 가온된 용액중에 N-흘밀-αr-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 장입하고, 그 후 또 소정의 시간 교반하에 가온함으로서 달성된다. 황산수용액은
Figure kpo00001
으로 정의되는 농도로하여 약 3∼70중량%의 범위에서 사용되고, 또 메탄올을 함유시킬 경우에 메탄올의 사용량에 한정은 없으나, 다음의 에스테르화 공정에서의 사용량을 고려하여 그 이하의 량으로 사용하는 것이 바람직하다. 물론 그 이상의 메탄올량의 존재하에 흘밀기의 제거를 행할 수도 있으나, 다음의 에스테르화 공정에 있어서 농축에 의한 메탄올의 회수조작이 필요하게 되어 작업상 그다지 바람직하다고는 할 수 없다.
흘밀기를 제거하는 공정의 반응온도는,30∼70℃ 호적하게는 40∼60℃이다. 반응온도가 너무낮으면 흘밀기의 제거에 매우긴 시간을 필요로 하고, 거꾸로, 온도가 너무높으면 펩티드의 개열(開裂)등 부반응이 생기기 쉽게 된다. 반응시간은 황산농도, 사용량 그리고 반응온도등에 따라서 다르며 일률적으로 규정할 수는 없으나, 통상 0.5∼20시간의 범위에서 실시된다. N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌은 상기의 조작에 의하여 흘밀기가 제거되어서 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌이 생성한다. 물론, 메탄올 함유의 황산수용액으로 흘밀기의 제거를 실시한 경우에는, 반응조건에 의하여 그 정도는 다르기는 하나, 탈흘밀화 뿐만아니라 에스테르화 반응도 유기된다. 이 제1의 공정에 의하여 생성한 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌은 반응용액중에 용해상태에 있다. 여기에 생성한 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌은 달리하는 일이없이, 그대로 다음의 에스테르화 공정에 제공된다.
이와 같이하여 얻어지는 α-L一아스파르틸-L-페닐알라닌(경우에 따라서는 그 에스테르화물을 함유하는 일도 있을 수 있다)은 계속 황산, 물, 및 메탄올로 이루어진 매체중, 알칼리금속 또는 알칼리토류 금속의 할로겐화물의 공존하에 에스테르화 하므로서 α-APM의 할로겐화 수소산염으로 변환되어 반응계로부터 석출된다.
에스테르화 공정에서의 황산과 메탄올의 농도 및 사용량 또한 금속 할로겐화물의 종류, 사용량등은 상기의 α一L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 원료로하여 α-APM 염산염을 제조하는 조건과 마찬가지다. 즉,황산은 황산/(황산+물)×100으로 정의되는 농도로 5∼50충량%, 호적하게는 약 8∼40중량%이며, 또 메탄올은 마찬가지로 메탄올/(메탄올+물)×l00으로 정의되는 농도로 3∼30중량% 바람직하기는 5∼30중량%이고, 또 황산 및 메탄올의 량은 원료의 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌에 대하여, 각각 l당량 이상이다. 또 알칼리금속 또는 알갈리토류 금속의 할로겐화물로서는, 염화물이 바람직하며 구체적으로는 염와리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화루비듐, 염화세슘, 염화베릴륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화스트론튬 또는 염화바륨등이고, 특히 염화마그네슘이 호적하다.
그리하여 이들의 금속할로겐화물의 사용량은, N-흘밀-α-아스파르틸-L-페닐알라닌에 대하여 1당량 이상, 바람직하기는 1.1당량 이상이다.
이 에스테르화 공정의 구체척 실시태양으로서는 앞단계의 홀밀기의 제거공정을 통하여 얻어진 반응액을 필요에 따라 냉각후, 황산, 물, 메탄올 및 금속할로겐화물을 장입하고, 각각을 소정의 농도량으로 설정한후 에스테르 반응을 실시하게 하면 된다.
에스테르의 반응온도는 0∼60℃ 바람직하기는 10∼50℃이다.
이 에스테르화 반응에 의하여 생성한 α-APM은 할로겐화 수소산염으로서 점차, 반응계로부터 석출한다. 따라서, 반응후는 필요에 따라 냉각후 원심분리등의 여과조작에 의하여 α-APM의 할로겐화 수소산염으로서 달리된다.
이와 같이하여 달리된 α-APM의 할로겐화 수소산염은 상법에 의하여 수성매체중 가성알칼리, 탄산알칼리 또는 중탄산 알칼리둥의 염기로 중화하므로서 유리의 α-APM으로 변환할 수 있다.
본 발명의 방법에 의하면,α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌의 에스테르화 반응이 온화한 조건하에 진행되고, 또한 금속 할로겐와물로서 염화마그네슘을 사용하면 특히 높은 선택율 및 수율로 α-APM이 생성하는것, 그리하여 생성한 α-APM은 할로겐화 수소산염으로 석출되어 오므로, 반응후는 여과조작만으로 품질 양호한 α-APM의 할로겐화 수소산염을 취득할 수 있는 잇점이 있다. 또 반응과 분리조작이 간편하다, 또한 원료의α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 또는N-보호-α-L-아스파르틸-페닐알라닌이, 그용액중에서의 안정성에 문제가 있는 L-페닐알라닌 메틸에스테르를 사용할 것없이, L-페닐알라닌을 직접 사용하여 제조할 수 있는 물질이기 때문에, 전체의 프로세스도 간략화 되는등 여러가지의 잇점을 가진 방법으로 공업적가치가 높은 α-APM 제조법이다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다.
[실시예1]
메탄올 9.6g, 농황산 21.2g 및 물 44.4g으로 이루어진 매체중에 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 14.0g을 첨가하여 용해하였다. 이어서 이 용액중에 염화 마그네슘의 6수화물 30.5g을 첨가하여 20∼35℃로 에스테르화 반응을 실시하였다. 3일간 반응후 석출되어 있는 결정을 여과하여 냉수로 세정하였다. 습케이크의 량은 20.3g였다. 이것을 고속액체 크로마토그래피로 분석한 결과 α-APM 함유량(유리환산)은 12.0g(수율81.6% 대 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌)였다.
여기에 얻어진 결정의 일부를 물에 용해하여 염화바륨 수용액을 첨가한 바, 거의 침전은 확인되지 않고 한편, 초산은 수용액에서 백탁하였다. 또 습케이크를 물로부터 재결정정제하여 건조한 시료에 대하여 원소분석의 결과,α-APM 염산의 2수화물인 것을 확인하였다.
원소분석치(%)
측정치 : C ; 45.68, H ; 6.45, N ; 7.60, C1 ; 9.74
계산치s: C ; 45.84, H ; 6.32, N ; 7.67, C1 ; 9.61
*C14H23N2O7C1
[실시예2]
농황산 25.5g, 물 72.5g 및 메탄올 8g으로 이루어진 매체중에 무수염화마그네슘 19.0g 첨가하였다. 다음에 이용액중에 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 28.0g을 장입하여 용해한 후 30∼35℃로 반응을 실시하였다. 반응 개시후, 잠깐있다가 α-APM의 염산염이 석출하기 시작하였다. 동일 온도로 2일간반응을 실시한 후 20℃로 냉각하여 석출된 결정을 여별하고, 냉수로 세정하므로서 유리 α-APM 24.6g을 함유한 α-APM 염산염의 습케이크를 얻었다.
수율 83%(대 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌) 여기에 얻은 α-APM 염산염의 습케이크를 물 400m1에 용해하여,20% 탄산나트륨 수용액을 서서히 적하하여 중화하였다. 5℃로 냉각하여 동온도로 30분 교반한후 여과, 냉수세정후 진공건조하므로서 유리 α-APM-얻었다.
수량 21.2g[α]D 20=l5.6(C=4 15규정개미산) 고속액체 그로마토그래피로 분석한 결과, α-APM외에 불순물은 검출되지 않았다.
[비교예 1]
실시예 2에 있어서 염화마그네슘의 대신에 염화수소 7.3g을 사용한 이외는 실시예 2와 마찬가지로 실시하였다. 30℃ 2일간 반응후 α-APM의 석출은 근소하고, 반응혼합물을 고속액체 크로마토그래피로 분석한결과, α-APM의 생성율은 32%(대 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌)에 불과하였다.
[실시예 3]
실시예 2에 있어서 메탄올 사용량을 4.8g으로 하고, 반응시간을30℃ 3일간으로한 이외는 실시예 2와 마찬가지로 실시하고, 단리수율 76.3%(대 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌)로 α-APM 염산염을 얻었다.
[실시예 4]
실시예 2에 있어서 물의 량을 113.5g으로 하고, 반응온도를 30∼35℃ 4일간으로한 이외는 실시예 2와 마찬가지로 실시하여, 단리수율 79.6%로 α-APM 염산염을 얻었다.
[실시예 5∼8]
실시예 1에 있어서 염화마그네슘의 대신에 다른 각종 금속염화물을 사용한 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 반응을 실시하여 α-APM 염산염을 취득하였다. 결과를 종합하여 표-1에 표시한다.
[표 1]
Figure kpo00002
a) L-아스파르틸-L-페닐알라닌대비
[실시예9]
농황산 30g, 물 97.8g 및 메탄올 9.6g으로 이루어진 매체중에 β-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 22중량%을 함유하는 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 35.8g을 장입하여 용해하였다. 다음에 이 용액중에 무수염화마그네슘 23.3g을 첨가한 후 30∼35℃로 4일간 반응시켰다. 그후, 20℃로 냉각하여 석출되어있는 결정을 여별하여, 냉수로 세정하므로서 α-APM의 염산염을 얻었다. 고속액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 23.4g의 α-APM(유리환산)을 함유하고 있었다.
수율 : 79.6% (α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌래비 )
또 얻어진 케이크중에는 β-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 및 그 유래의 화합물은 거의, 함유되어있지 않았다.
[실시예10]
농황산 2l.2g, 물 60.6g 및 메탄올 9.6g으로 이루어진 매체를 50℃로 승온하고, 이 용액중에 50∼55℃로 N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 15.4g(0.05몰)을 약 30분 소요해서 첨가하고, 또한 동온도로 2시간 반응시키므로서 흘밀기를 제거하였다.
반응용액을 20℃로 냉각하고, 무수염화마그네슘 14.3g을 첨가하여 20∼25℃로 4일간 반응시켰다. 반응의 진행에 따라 서서히 α-APM 염산염의 결정이 석출되었다. 반응후 석출되어있는 결정을 여과하여 냉수로 세정하였다. 습케이크의 수량 19.4g, 이것을 고속액체 크로마토그래피로 분석한 결과,α-APM 함유량 유리환산은 11.8g였다.
수율 80.2%(N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌대비), 이 습케이크의 일부를 물로부터 재결정 정제하여, 진공건조한 샘풀은 원소분석한 결과, α-APM 염산염 2수화물에 일치하였다.
원소분석치(%)
실측치 : C ; 45.62, H ; 6.54, N ; 7.51, Cl ; 9.68
계산치*: C : 45.84, H;6.32, N : 7.64, C1;9.67
*C14H23N2O7C1로서
또한, 당해 샘풀의 소량을 물에 용해하여 염화바륨 수용액을 첨가하여도 거의 백탁하지 않고, 초산은 수용액의 첨가로 백탁된 것으로도 염산염인것이 확인되었다.
[실시예 11]
농황산 25.5g과 물 72.5g으로 이루어진 매체를 50℃로 승온하고 이용액에 N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 30.8g(0.1몰)을 약 1시간 소요해서 서서히 장입하였다. 그후 50∼60。로 3시간 반응시키므로서 흘밀기를 제거하고,α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 생성시켰다. 다음에 얻어진 용액을 20℃로 냉각하고, 메탄올 9.6g 및 무수염화마그네슘 18.7g을 장입하였다. 30℃로 승온하여 30∼35℃로 4일간 반응시켰다. 반응의 진행에 따라 서서히 α-APM 염산염의 결정이 석출하였다. 반응후 20℃로 냉각하고, 석출되어있는 결정을 여별하여, 냉수로 세정하므로서 α-APM 23.9g(유리환산)을 함유하는 α-APM 염산염의 습케이크를 얻었다. 수율 81.4%(대 N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌)
여기에 얻은 α-APM 염산염을 물 400ml에 용해하고, 20% 탄산나트륨 수용액을 적하하여 PH5.2로 중화하였다. 5℃로 냉각하여, 여과, 냉수세정후, 진공건조하였다.
수량 20.6g[d]D 2015.8g(C=4 15규정 개미산)
[비교예 2]
실시예 11에 있어서 염화마그네슘의 대신에 염화수소 7.3g을 사용한 이외는 실시예 11과 마찬가지로 반응을 실시하였다. 30℃ 2일간 반응시켜도 α-APM 염산염의 석출은 거의 인정되지않고, 반응용액을 고속액체크로마토그래피로 분석한 결과 α-APM 생성율은 26%(N-흘밀-α-L-아스파르틸-L一페닐알라닌대비)에 불과하였다.
[실시예 12]
농황산 25.5g, 물 72.5g 및 메타놀 4.8g으로 이루어진 매체를 50℃로 승온하고, 이용액중에 N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 30.8g(0.1몰)을 약 30분간으로 서서히 장입하고, 그후 50∼60℃로 2시간 반응시킴으로서 흘밀기를 제거하였다. 다음에 얻어진 반응용액을 20℃로 냉각하고, 무수염화마그네슘 16.8g을 장입한 후 30∼35℃로 5일간 반응시켰다. 반응후 20t로 냉각하고, 석출되어있는 결정을 여과하여, 냉수로 세정하므로서 α-APM 염산염의 습케이크를 얻었다. 고속액체 크로마토그래피로 분석한 결과, α-APM(유리환산)을 22.1g 함유하고 있었다. 수율 75.1%(N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌대비).
[실시예 13]
농황산 25.5g, 물 113.5g 및 메탄올 12.8g으로 이루어진 매체를 50℃로 승온하고, N-흘밀-α一L-아스파르틸-L-페닐알라닌 30.8g(0.1몰)을 약 30분간 소요해서 서서히 장입하고, 또한 50∼55℃로 2시간 반응시켜서 흘밀기를 제거하였다. 그후 20℃로 냉각하고 무수염화마그네슘 28.0g을 장입하여 30∼35℃로 5일간 반응시켰다. 석출한 결정을 여과하여, 냉수로 세정하므로서 α-APM을 21.5g(유리환산)함유하는 α-APM 염산염의 습케이크를 얻었다.
수율 73.1%(N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌대비)
[실시예 14∼16]
실시예 10에 있어서 염화마그네슘의 대신에 여러가지의 금속염화물을 사용하는 이외는 실시예 10과 마찬가지로 반응을 실시하여 α-APM 염산염을 취득하였다. 결과를 표-2에 표시한다.
[표 2]
Figure kpo00003
Figure kpo00004
a) N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌대비
[실시예 17]
농황산 30g, 물 97.8g 및 메탄올 9.6g으로 이루어진 매체중에 N-흘밀-β-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 20중량% 함유하는 N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 38.5g을 50∼55℃로 약 30분간 소요해서 장입하고, 또한 50∼60℃로 2시간 반응시켜서 흘밀기를 제거하였다. 이어서 반응용액을 20℃로 냉각하고 무수염화마그네슘 23.0g을 장입한 후 30∼35℃로 6일간 반응시켰다.20℃로 냉각하고 석출되어 있는 결정을 여별하여 α-APM 염산염을 얻었다.
고속액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 21.9g의 α-APM(유리환산)을 함유하고 있었다. 수율 74.4%(N-흘밀-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌대비)또한, 얻어진 케이크중에는β一이성체유래의 화합물은 거의 함유되어 있지 않았다.

Claims (10)

  1. 황산, 물 및 메탄올로 이루어진 매체중, 알칼리금속 또는 알칼리토류 금속의 할로겐화물의 공존하에α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 에스테르화하여 섕성한 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 할로겐화 수소염산으로서 반응계로부터 석출시켜서 이 할로겐화 수소산염을 달리하고, 상기 메틸에스테르를 제조할 경우에는, 이 할로겐화 수소산염을 중화하므로서 이루어지는 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 할로겐화 수소산의 제법.
  2. 제 1 항에 있어서,α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌이 N-보호-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌을 황산수용액중 또는 메탄올을 함유하는 황산수용액중에서 처리하여 그자리에서 생성하는 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌인 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산의 제법.
  3. 제 1 항에 있어서, 황산농도가 반응계중의 황산과 물과의 합계량을 기준으로 하여 5∼50wt.%, 메탄올 농도가 반응계중의 메탄올과 물과의 합계량을 기준으로하여 3∼35wt%이고, 또한 황산 및 메타놀의 양이 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌에 대하여 적어도 1당량이상이고, 또 공존하는 금속할로겐화물이 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌에 대하여 1당량이상인 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산의 제법.
  4. 제 2 항에 있어서, 황산농도가 반응계중의 황산과 물과의 합계량을 기준으로 하여 5∼50wt%, 메탄올 농도가 반응계중의 메탄올과 물과의 합계량을 기준으로 하여 3∼35wt%이고, 또한 황산 및 메탄올의 양이α-L-아스하르틸-L-페닐알라닌에 대하여 적어도 1당량이상이고, 또 공존하는 금속할로겐화물이 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌에 대하여 1당량 이상인 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산의 제법.
  5. 제 1 항에 있어서, 알칼리금속 또는 알칼리토류 금속 염화물을 사용하는 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산의 제법.
  6. 제 1 항에 있어서, 영화마그네슘을 사용하는 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는, 그 할로겐화 수소산의 제법.
  7. 제 1 항에 있어서, 에스테르화의 반응온도가 0∼60C인 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산의 제법.
  8. 제 2 항에 있어서, 알칼리금속 또는 알칼리토류 금속의 염화물을 사용하는 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 그 함로겐화 수소산의 제법.
  9. 제 2 항에 있어서, 염화마그네슘을 사용하는 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산의 제법.
  10. 제 2 항에 있어서, 에스테르화의 반응온도가 0∼60℃인 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산의 제법.
KR1019870013880A 1986-12-05 1987-12-05 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산의 제법 KR900003726B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP61-288888 1986-12-05
JP61-288889 1986-12-05
JP?61-288889 1986-12-05
JP28888986A JPH07116226B2 (ja) 1986-12-05 1986-12-05 α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはそのハロゲン化水素酸塩の製法
JP?61-288888 1986-12-05
JP61288888A JPH07116225B2 (ja) 1986-12-05 1986-12-05 α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルのハロゲン化水素酸塩の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880007003A KR880007003A (ko) 1988-08-26
KR900003726B1 true KR900003726B1 (ko) 1990-05-30

Family

ID=26557366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870013880A KR900003726B1 (ko) 1986-12-05 1987-12-05 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산의 제법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4918216A (ko)
EP (1) EP0270345B1 (ko)
KR (1) KR900003726B1 (ko)
AU (1) AU587351B2 (ko)
BR (1) BR8706569A (ko)
CA (1) CA1298682C (ko)
DE (1) DE3780585T2 (ko)
ES (1) ES2042583T3 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3239431B2 (ja) * 1991-05-31 2001-12-17 味の素株式会社 α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833553A (en) * 1970-01-31 1974-09-03 Ajinomoto Kk Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine alkyl esters
BE791544A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Stamicarbon Preparation d'esters alkyliques de dipeptide
JPS4896557A (ko) * 1972-03-22 1973-12-10
CA1028197A (en) * 1973-04-02 1978-03-21 Jeffrey H. Berg Concentrated liquid low calorie sweetener
US3933781A (en) * 1973-11-05 1976-01-20 Monsanto Company Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters
JPS5113737A (en) * 1974-07-23 1976-02-03 Ajinomoto Kk Arufua ll asuparuchiru ll fueniruaraninteikyuarukiruesuteruno seizoho
JPS5140069A (ko) * 1974-10-02 1976-04-03 Hitachi Ltd
JPS5823380B2 (ja) * 1974-12-05 1983-05-14 味の素株式会社 ホルミルキノ ダツリホウ
JPS51113841A (en) * 1975-03-28 1976-10-07 Ajinomoto Co Inc Process for preparing lower alkyl esters of n-formyl-alpha -l-aspartyl-l-phenylalanine
US4088649A (en) * 1975-07-02 1978-05-09 Firmenich S.A. Process for preparing a diketo-piperazine
JPS5223001A (en) * 1975-08-14 1977-02-21 Ajinomoto Co Inc Process for elimination of formyl group
US4173562A (en) * 1976-12-27 1979-11-06 Monsanto Company Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
MX4704E (es) * 1976-12-27 1982-08-04 Monsanto Co Procedimiento mejorado para la preparacion de ester metilico de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina
US4333872A (en) * 1980-05-27 1982-06-08 Chimicasa Gmbh Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methylester
JPS58185545A (ja) * 1982-04-22 1983-10-29 Ajinomoto Co Inc α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法
GB2133409B (en) * 1983-01-13 1986-03-05 Erba Farmitalia Aspartame synthesis
GB8300810D0 (en) * 1983-01-13 1983-02-16 Erba Farmitalia Aspartame synthesis
JPS59219258A (ja) * 1983-05-28 1984-12-10 Ajinomoto Co Inc α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法
JPH0613550B2 (ja) * 1983-06-03 1994-02-23 味の素株式会社 α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニン―低級アルキルエステルの製造法
JPS59225152A (ja) * 1983-06-02 1984-12-18 Ajinomoto Co Inc α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法
JPS6050200A (ja) * 1983-08-30 1985-03-19 Nippon Kokan Kk <Nkk> 金属ストリップのクリーニング洗浄液の浄化装置
JPS60174799A (ja) * 1984-02-21 1985-09-09 Ajinomoto Co Inc α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法
ES8703487A1 (es) * 1984-12-27 1987-03-01 Mitsui Toatsu Chemicals Procedimiento para la preparacion de a-l-aspartil-l-fenila- lanina metil ester
JPH0680074B2 (ja) * 1985-07-01 1994-10-12 味の素株式会社 N―ホルミル―L―α―アスパルチル―L―フェニルアラニンの製法
AU561384B2 (en) * 1985-03-26 1987-05-07 Mitsui Toatsu Chemicals Inc. Preparation of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof
JPH07637B2 (ja) * 1985-03-26 1995-01-11 三井東圧化学株式会社 α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する方法
AU586669B2 (en) * 1985-03-29 1989-07-20 Mitsui Toatsu Chemicals Inc. Preparation process of ```-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0270345A2 (en) 1988-06-08
BR8706569A (pt) 1988-07-12
US4918216A (en) 1990-04-17
ES2042583T3 (es) 1993-12-16
DE3780585T2 (de) 1993-03-18
AU8204987A (en) 1988-06-09
KR880007003A (ko) 1988-08-26
EP0270345B1 (en) 1992-07-22
CA1298682C (en) 1992-04-07
DE3780585D1 (de) 1992-08-27
EP0270345A3 (en) 1989-05-24
AU587351B2 (en) 1989-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0127411B1 (en) Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride
US4173562A (en) Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
JPS6050200B2 (ja) α‐L‐アスパルチル‐L‐フエニルアラニンメチルエステルの改良された製法
JPH07636B2 (ja) N−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法
KR900003726B1 (ko) α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르 또는 그 할로겐화 수소산의 제법
CA1155453A (en) Method of producing n-benzyloxycarbonyl-l-aspartic acid
US4333872A (en) Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methylester
US4332718A (en) Process for producing an α-L-aspartyl-L-phenylalanine lower alkyl ester
US4801732A (en) Preparation process of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
KR910006286B1 (ko) α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 분리방법
JPH07116226B2 (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはそのハロゲン化水素酸塩の製法
KR910001722B1 (ko) 용해성이 개량된 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸 에스테르의 제조법
IE57662B1 (en) Aspartame isolation
JPH07116225B2 (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルのハロゲン化水素酸塩の製造方法
KR910006287B1 (ko) N-보호기-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법
JP2647420B2 (ja) N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法
JP2598470B2 (ja) N−ベンジルオキシカルボニル―αーL―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法
KR20010023821A (ko) 감미료의 정제 및 회수법
JP2976609B2 (ja) α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製造法
JP2598467B2 (ja) N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法
KR850000059B1 (ko) α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 알킬에스테르의 제조방법
JPH07640B2 (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法
JPH07116228B2 (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法
JPH0570479A (ja) N−ベンジルオキシカルボニル−α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法
JPH07637B2 (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19940516

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee