KR880000724B1 - 활성화합물의 방출성이 우수한 항진균 조성물의 제조방법 - Google Patents

활성화합물의 방출성이 우수한 항진균 조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

활성화합물의 방출성이 우수한 항진균 조성물의 제조방법
본 발명은 활성화합물의 방출성이 비교적 우수하여, 단기 치료를 가능하게 하는, 공지된 항진균성 활성화합물의 신규한 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
인체의 진균, 특히 피부 및 피하 부속기관의 치료용 항진균성 유도체 조성물은 이미 공지되어 있다. 이같은 조성물을 사용하는 경우 완전 치료에 소요되는 치료기간은 14 내지 21일이다.
치료기간을 단축하기 위해서, 예를 들면 질 또는 구강진균 또는 피부진균의 경우에 있어서 특히 균을 제거하고 진균학적으로 확실한 치료를 수행하기 위해서는 수성매질 중에서 활성화합물의 방출성이 비교적 우수할 필요가 있다. 공지된 조성물은 감염부위에서 단지 소량의 유효 활성화합물만이 액상으로 방출되기 때문에 제한된 범위에서만 이러한 용도에 적절하다. 활성화합물의 농도를 추가로 증가시키거나 증가시키지 않으면서, 예를 들면 1일 및 1회 투여로 치료기간을 단축하려할 경우에는, 활성화합물의 최적생체 이용도가 보장되어야 한다.
본 발명에 따르면 1개 또는 그 이상의 조성물 보조제외에 3 내지 5%의 벤질 알콜 및 2.5 내지 20%의 확산제를 함유하는 항진균 활성화합물의 조성물이 제공된다.
본 발명 조성물은 활성화합물을 고율로 방출함으로서 치료기간을 1일로 단축시킬 수 있게 한다. 활성화합물의 방출효과는 10배 정도 증가시킬 수 있다.
이같은 방식으로 제형화될 수 있는 활성화합물로는 항진균작용을 갖는 화합물은 어느 것이든지, 특히 이미다졸 유도체 및 트리아졸 유도체이면 가능하다. 이들 활성화합물은 일반적으로 0.05 내지 1중량%, 0.1 내지 1중량%의 양으로 본 발명에 따른 시약에 존재한다.
바람직한 예로서는 다음 일반식을 갖는 활성화합물을 들 수 있다.
Figure kpo00001
항진균 활성을 갖는 수 많은 기타 아졸 유도체는 DE-OS(독일연방공화국 공개 명세서)제 2,430,039호에 공지되어 있다. 이들 화합물 역시 본 발명에 따른 조성물에 있어 활성화합물로 사용될 수 있다.
확산제는 특히 피부상에 아주 용이하게 분포되는 오일상 액체로 이해된다[참조 : R. Keymer Pharm. Ind. 32(1970). 577 내지 581].
다음의 화합물들은 본 발명에 따른 조성물용 확산제로서 특히 적합하다.
각종 점도의 실리콘 오일 : 에틸스테아레이트, 디-n-부틸 아디페이트, 라우르산 헥실 에스테르, 디프로필렌 글리콜 페라고네이트, 중등쇄 길이의 측쇄 지방산과 포화 C16-C18지방 알콜과의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, C12-C18쇄 길이의 포화 지방알콜의 카프릴/카프르산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레산 올레일 에스테르, 올레산 데실 에스테르, 에틸 올리에이트, 락트산 에틸 에스테르, 합성 오리 비뇨기(Duck Uropygial Gland) 지방같은 납질 지방산 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 아디프산 디이소프로필 에스테르 및 후자에 관련된 에스테르 혼합물과 같은 지방산 에스테르 ; 카프릴/카프르산 트리글리세리드, C8내지C12쇄 길이의 식물 지방산 또는 기타 특별히 선정한 천연 지방산과 트리글리세리드와의 혼합물, 경우에 따라 또한 하이드록실 그룹을 함유하는 포화 또는 불포화 지방산의 부분 글리세리드 혼합물과 C8/C10지방산의 모노글리세리드와 같은 트리글리세리드 : 이소트리데실 알콜, 세틸스테아릴 알콜 및 올레일 알콜과 같은 지방알콜 : 및 올레산과 같은 지방산.
다음 화합물은 특히 적합한 확산 오일이다 :
이소프로필 미리스테이트, 이소프리필 팔미테이트, C12-C18쇄 길이의 포화지방 알콜의 카프릴/카프르산 에스테르, (합성 오리 비뇨기 지방과 같은) 납질 지방산 에스테르, 실리콘 오일과 이소프로필 미리스테이트/이소프로필 스테아레이트/이소프로필 팔미테이트 혼합물.
본 발명에 따른 조성물을 제조함에 있어 기타의 다음 보조제 및/또는 조성물 기초 보조제를 사용할 수 있다.
Figure kpo00002
또한, 다음의 조성물 보조제가 또한 사용될 수 있다 : 글리세롤, 점성 파라핀, 고도 액상 파라핀, 트리에탄올아민, 콜라겐, 알란토인, 노반티졸산 및 방향오일.
이밖에 적합한 보조제로서는 다음 물질을 들 수 있다 :
(a) 콜로이드성 규산이나 몬모릴로나이트 등과 같은 현탁액을 안정화시킬 수 있는 물질
(b) 계면활성제(유화제 및 습윤제 포함)
1. Na 라우릴 설페이트, 지방 알콜 에테르-설페이트 및 모노-/디-알킬 폴리글리콜 에테르 오토포스페이트의 모노에탄올아민염과 같은 음이온성 계면활성제 :
2. 세틸 트리메틸암모늄 클로라이드와 같은 양이온성 계면활성제 :
3. 디-Na-N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴과 같은 양성 계면활성제 : 및
4. 폴리옥시에틸화 캐스터 오일, 폴리옥시에틸화 솔비탄 모노올리에이트, 솔비탄 모노스테아레이트, 세틸알콜/글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌스테아레이트 및 알킬페놀 폴리글리콜 에테르와 같은 비이온성 계면활성제
(c) 토코페롤 및 부틸 하이드록시 아니솔 등의 산화 방지제와 같은 약간의 활성화합물의 경우 발생되는 화학적 붕괴를 방지하기 위한 안정화제 : 및
(d) 프로필렌글리콜, 글리세롤, 디프로필렌 및 트리프로필렌글리세롤, 트리에탄올아민과 납질 등과 같은 가소제.
보조제로서 사용될 수 있는 가능한 겔 형성제로는 물과 유기용매 모두에서 용해 또는 부분적으로 팽윤되고 건조후에 필름 형태를 형성할 수 있는 거대분자 화합물을 들 수 있다.
거대분자 보조제를 분류할 경우[참조 : Keipert 등, Die pharmazie 28,145내지 183. (1973)].
염형태의 이온성 거대분자가 우선적으로 사용된다. 이들 보조제중에는 특히 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 및 이들의 염, 나트륨 아밀로펙틴 세미 글리콜레이트, 나트륨염으로서 알길산 및 프로필렌글리콜 알기네이트, 아라비아 고무, 크산탄고무와 구아고무(Guar Gum)이 포함된다.
젤라틴 등의 단백질 유도체와 같은 양쪽성 거대분자 물질은 메틸 셀룰로즈, 하이드록시-프로필 셀룰로즈 및 가용성 전분 등의 상기 조건을 충족하는 비이온성 중합체만큼 적합하다.
본 발명 조성물중에 존재할 수 있는 적합한 용매로는 물 및 수혼화성 용매는 어느 것이나 사용 가능하다.
가능한 용매로는 예를 들면, 에탄올 및 이소프로필 알콜과 알칼올, 프로필렌글리콜, 메틸 셀로솔브, 셀로솔브, 에스테르, 모르폴린, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 및 사이클로헥사논을 들 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 제조에 있어서 1개 또는 그 이상의 용매를 사용할 수도 있다.
다음 실시예 1 내지 15는 본 발명에 따른 조성물을 예시하고 있다.
[실시예1]
유제, 유중수(Oil-in Water)
상 Ⅰ.
"글리세릴 스테아레이트" 8.00g 1,2-프로필렌 글리콜 5.00g
(팔미트산 및 스테아르산의 모노 카프릴/카프르산 트리글리세리드 6.00g
- 및 디-글리세리드의 혼합물) 혼합물은 교반하여 70℃에서
2-옥틸도데칸올 10.00g 용용시킨다.
약 12몰의 에틸렌 옥사이드로 1.50g 상Ⅱ. 58.00g
옥시에틸화시킨 세틸 스테아릴 탈염수
알콜
약 30몰의 에틸렌 옥사이드로 1.50g 상Ⅲ. 1.00g
옥시에틸화시킨 세틸 스테아릴 클로트리마졸
알콜
점성 파라핀 6.00g 벤질 알콜 3.00g에 용해한다.
70℃로 가온한 상Ⅰ물질을 75℃로 가온한 상 물질에 교반하며 가해준다. 혼합물을 40℃로 서서히 냉각하고 상 물질을 첨가하여 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각한다. 조(粗) 유제는 20 내지 25℃의 고압 균질기 내에서 균질화시킨다.
실시예 2 내지 6 및 15는 유사한 방법으로 진행시킨다.
[실시예 2]
유제, 유중수(Oil-in Water)
미세화 트리폰아졸 1.00g 2-옥틸도데칸올 10.00g
팔미트산 및 스테아르산의 모 9.00g 점성 파라핀 5.00g
노-및 디-글리세리드 혼합물 벤질 알콜 5.00g
"글리세릴 스테아레이트" 탈염수로 용해하여 100㎖로 만든다.
약 12몰의 에틸렌 옥사이드로 3.00g
옥시에틸화시킨 세틸 스테아릴
알콜
[실시예 3]
유제, 유중수
미세화 트리폰아졸 1.00g 2-옥틸도데칸올 10.00g
팔미트산 및 스테아르산의 모 9.00g 벤질 알콜 5.00g
노-및 디-글리세리드 혼합물 이소프로필렌 미리스테이트 5.00g
"글리세릴 스테아레이트" 탈염수를 가하여 100㎖로 만든다.
약 12몰의 에틸렌 옥사이드로 3.00g
옥시에틸화시킨 세틸 스테아릴
알콜
[실시예 4]
크림, 연성 경점성, 유중수
미세화 클로트리마졸 1.00g 이소프로필 미리스테이트/이소프로 5.00g
팔미트산 및 스테아르산의 4.00g 필 팔미테이트, 이소프로필 스테아
모노-및 디-글리세리드 레이트혼합물
혼합물 "글리세릴 스테아 극히 고분자량의 약간 가교 0.50g
레이트" 결합된 폴리아크릴산
세틸 팔미테이트 4.00g
약 12몰의 에틸렌 옥사이드로 1.00g 45% 강도의 수산화나트륨 0.11g
옥시 에틸화시킨 세틸 스테아 글리세롤 3.00g
릴 알콜
약 30몰의 에틸렌 옥사이드로 1.00g 벤질 알콜 3.00g
옥시 에틸화시킨 세틸 스테아 탈염수를 가해 100㎖로 만든다.
릴 알콜
[실시예 5]
크림, 연성 경점성, 유중수
미세화 클로트리마졸 1.00g 이소프로필 미리스테이트/이소프로 5.00g
팔미트산 및 스테아르산의 4.00g 필 팔미테이트, 이소프로필 스테아
모노- 및 디-글리세리드 레이트혼합물
와의 혼합물 "글리세릴 스 극히 고분자량의 약간 가교 0.50g
테아레이트"
세틸 팔미테이트 4.00g 결합된 폴리아크릴산
약 12몰의 에틸렌 옥사이드로 1.00g 45% 강도의 수산화나트륨 0.11g
옥시에틸화시킨 세틸 스테아 글리세롤 3.00g
릴 알콜
약 30몰의 에틸렌 옥사이드로 1.00g 벤질 알콜 3.00g
옥시에틸화시킨 세틸 스테아 탈염수를 가해 100㎖로 만든다.
릴 알콜
[실시예 6]
크림, 연성 경점성, 유중수
미세화 트리폰 아졸 1.00g 이소프로필 미리스테이트/이소프로 5.00g
팔미트산 및 스테아르산의 4.00g 필 팔미테이트/이소프로필 스테
모노-및 디-글리세리드와 아레이트 혼합물
의 혼합물 "글리세릴 스테아 매우 고분자량의 약간 가교 0.50g
레이트" 세틸 팔미테이트 4.00g 결합된 폴리아크릴산
약 12몰의 에틸렌 옥사이드로 1.00g 45% 강도의 수산화나트륨 0.11g
옥시에틸화시킨 세틸 스테아 글리세롤 3.00g
릴 알콜
약 30몰의 에틸렌 옥사이드로 1.00g 벤질 알콜 3.00g
옥시에틸화시킨 세틸 스테아 탈염수를 가해 100㎖로 만
릴 알콜 든다
[실시예 7]
유제, 비유지성(Non-greasy), 유중수
상 Ⅰ. 상 Ⅱ.
Figure kpo00003
터렉스(Turrax)로서 분산액을 수득하고 이 분산액을 2시간 동안 팽윤시킨 후 0.155g의 45%강도의 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다.
70℃로 가온한 상Ⅰ물질을 교반시키면서 상Ⅱ에 가하고 이를 75℃로 가열하고, 혼합물을 45℃로 냉각시킨다. 카보플 점액을 45℃에서 교반하고 또 40℃로 냉각한다. 1.00g의 콜라겐을 40℃에서 첨가하고 또 25℃로 냉각시킨다. 이어 1.0g의 롬바졸을 3.0g의 벤질 알콜중에 용해하고 용액을 상Ⅰ과 상Ⅱ에 첨가한다.
그후 0.600g의 향료를 가하고, 조(粗) 유제를 20℃ 내지 25℃의 고압 균질화기중에서 교반하면서 균질화시킨다.
실시예 8, 9, 10 및 11을 유사한 방법으로 수행한다.
[실시예 8]
유제, 비유지성, 유중수
미세화 톰바졸 0.10g 극히 고분자량의 약간 가교 0.70g
올레산 데실 에스테르 2.50g 결합된 폴리아크릴산
이소프로필 미리스테이트 2.50g 콜라겐 1.00g
고액성 파라핀 4.00g 벤질 알콜 3.00g
폴리에틸렌 스테아레이트 0.90g 에탄올 10.00g
솔비탄 및 글리세롤 지방산 0.60g 향수유 0.60g
에스테르
알란토인 0.10g 탈염수로서 100ml을 만든다.
45% 강도의 수산화나트륨 0.155g
[실시예 9]
유제, 비유지성, 유중수
Figure kpo00004
[실시예 10]
유제, 비유지성, 유중수
미세화 트리폰아졸 0.10g 극히 고분자량의 약간 가교 0.70g
올레산 데실 에스테르 2.50g 결합된 폴리아크릴산
이소프로필 미리스테이트 2.50g 콜라겐 1.00g
고액성 파라핀 4.00g 벤질 알콜 3.00g
폴리에틸렌 스테아레이트 0.90g 에탄올 10.00g
솔비탄 및 글리세롤 지방산 0.60g 향수유 0.60g
에스테르
알란토인 0.10g 탈염수를 가해 100ml을 만든다.
45% 강도의 수산화나트륨 0.15g
[실시예 11]
유제, 비유지성, 유중수
미세화 트리폰아졸 0.05g 극히 고분자량의 약간 가교 0.70g
올레산 데실 에스테르 2.50g 결합된 폴리아크릴산
이소프로필 미리스테이트 2.50g 콜라겐 1.00g
고액성 파라핀 4.00g 벤질 알콜 3.00g
폴리에틸렌 스테아레이트 0.90g 에탄올 10.00g
솔비탄 및 글리세롤 지방산 0.60g 향수유 0.60g
에스테르
알란토인 0.10g 탈염수를 가해 100ml을 만든다.
45% 강도의 수산화나트륨 0.155g
[실시예 12]
크림, 연성 경점성, 유중수
미세화 트리폰 아졸 0.10g 이소프로필 미리스테이트/이소프로 5.00g
팔미트산 및 스테아르산의 4.00g 필 팔미테이트/이소프로필 스테아
모노-및 디-글리세리드와 레이트혼합물
의 혼합물 "글리세릴 스테아 극히 고분자량의 약간 가교 0.50g
레이트"
세틸 팔미테이트 4.00g 결합된 폴리아크릴산
약 12몰의 에틸렌 옥사이드로 1.00g 45% 강도의 수산화나트륨 0.11g
옥시에틸화된 세틸 스테아릴 글리세롤 3.00g
알콜
약 30몰의 에틸렌 옥사이드로 1.00g 벤질 알콜 3.00g
옥시에틸화된 세틸 스테아릴 탈염수를 가해 100ml로 만든다.
알콜
[실시예 13]
크림, 연성 경점성, 유중수
미세화 트리폰 아졸 0.05g 이소프로필 미리스테이트/이소프로 5.00g
팔미트산 및 스테아르산의모 4.00g 필 팔미테이트/이소프로필 스테아
모노-및 디-글리세리드와 레이트 혼합물
의 혼합물 "글리세릴 스테아 극히 고분자량의 약간 가교 0.50g
레이트" 결합된 폴리아크릴산
세틸 팔미테이트 4.00g
약 12몰의 에틸렌 옥사이드로 1.00g 45% 강도의 수산화나트륨 0.11g
옥시에틸화된 세틸 스테아릴 글리세롤 3.00g
알콜
약 30몰의 에틸렌 옥사이드로 1.00g 벤질 알콜 3.00g
옥시에틸화시킨 세틸 스테아릴 탈염수를 가해 100ml로 만든다.
알콜
[실시예 14]
크림, 연성 경점성, 유중수
롬바졸 0.10g 2-옥틸도데칸올 2.50g
팔미트산 및 스테아르산의 모 4.00g 코코널 오일산 이소프로필 2.50g
노-및 디-글리세리드와의 에스테르(이소프로필 미리스
혼합물 "글리세릴 스테아 테이트/이소프로필 팔미레이트
레이트" /이소프로필스테아레이트
나트륨 스테아레이트 16.00g 혼합물
약 12몰의 에틸렌 옥사이드로 3.00g 파라핀(고액성) 3.00g
옥시에틸화된 세틸 스테아릴 탈염수를 가해 100.00ml로 만든다.
알콜
벤질 알콜 3.50g
[실시예 15]
(젤형태의 투명 크림)
클로트리마졸 1.00g 2-옥틸도데칸올 5.00g
약 30몰의 에틸렌 옥사이드로 옥시 14.00g 벤질 알콜 3.00g
에틸화된 세틸 스테아릴 알콜 탈염수를 가해 100ml로 만든다.
코코널 오일산 이소프로필 에스테르 22.00g
다음 실시예는 본 발명에 따른 특정 조성물의 활성에 대해 설명하고 있다.....
백선균 감염 기니아 피-그에서의 본 발명에 따른 조성물의 활성시험
본 발명에 따른 조성물 활성의 비교실험을 위한 실험용으로 평균 체중 600g의 백선균 감염 퍼브라이트 화이트(Pirbright white) 기니아 피-그를 사용하였다. 실험동물의 잔등을 전기 모발 삭발기로 면도하여 약 1/10mm의 모발근을 남겼다.
백선균 멘타그로파이트(Mentagrophytes)의 감염은 동물의 면도한 잔등의 약 2×2cm 부위를 사보로우(Sabouraud) 배양액에서 24시간 발아시킨 병원체의 홀씨 현탁액으로 가볍게 비벼줌으로서 이룩된다. 1 내지 3×105감염균 입자를 함유하는 0.5ml의 발아 현탁액을 동물마다 적용시킨다.
이같은 감염의 경우, 피부병의 초기 증상은 감염후 2 내지 3일부터 피부가 붉어지거나 반점이 생긴다. 미처리 동물의 경우, 피부병은 대부분 감염 약 14일후에 판별할 수 있었다. 펫취시험(Patches)과 혈장피(Bloody in tegumentary) 시험에서 모발의 소실은 염증성으로 변화된 반점 부위내에서 결함을 갖게 한다.
시험하고져 하는 조성물을 감염 2일후에 1차로 동물의 붉게 변한 감염부위에 국부적으로 적용시키고 뿔로 된 약숫갈로 가볍게 부벼준다. 각 경우, 0.5ml의 조성물(1% 강도 조성물로서 5mg의 활설화합물)을 적용시킨다. 감염과정은 감염 30일후까지 매일 측정하였다.
시험 결과는 다음 표에서 알 수 있다.
Figure kpo00005
본 발명에 따른 조성물 대신에 벤질 알콜 및 확산제를 함유하지 않는 조성물을 사용한 경우에, 3회 이상 적용시킴으로써만 본 발명 조성물과 상응하는 효과를 수득할 수 있었다.

Claims (8)

1개 또는 그 이상의 제형 보조 제외에 3 내지 5%의 벤질 알콜 및 2.5 내지 20%의 확산제를 혼합시켜 항진균 활성화합물의 조성물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 항진균 활성화합물이 이미다졸 유도체 또는 트리아졸 유도체인 방법.
제2항에 있어서, 항진균 활성화합물이 다음 일반식을 갖는 클로트리마졸인 방법.
Figure kpo00006
제2항에 있어서, 항진균 활성화합물이 다음 구조식을 갖는 트리폰아졸인 방법.
Figure kpo00007
제2항에 있어서, 항진균 활성화합물이 다음 구조식을 갖는 롬바졸인 방법.
Figure kpo00008
제1항 내지 5항중 어느 하나에 있어서, 항진균 활성화합물이 0.05 내지 1중량%의 양으로 존재하는 방법.
제6항에 있어서, 항진균 활성화합물이 0.1 내지 1중량%의 양으로 존재하는 방법.
제1항에 있어서, 확산제가 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, C12내지 C18쇄 길이의 포화 지방 알콜의 카프릴/카프르산 에스테르, 납질 지방산 에스테르, 실리콘 오일 및 이소프로필 미리스테이트/이소프로필 스테아레이트/이소프로필 팔미테이트 혼합물중에서 선택되는 방법.
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