KR860000062B1

KR860000062B1 - 아닐린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR860000062B1
Application number: KR8202007A
Authority: KR
Inventors: 미찌아끼 도미나가; 양영웅; 히데노리 오가와; 가즈유끼 나까가와
Original assignee: 오오쓰까 아끼히꼬; 오오쓰까 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1981-05-08
Filing date: 1982-05-08
Publication date: 1986-02-06
Also published as: DK159971B; ES8306733A1; EP0064878A1; ES512024A0; FI823575A0; SU1316560A3; DE3264889D1; FI74704B; WO1982003861A1; CA1201121A; DK465282A; FI823575L; FI74704C; EP0064878B1; PT74858A; ES519853A0; ES8403469A1; KR830010090A; AU535498B2; DK159971C

Abstract

내용 없음.

Description

아닐린 유도체의 제조방법

본 발명은 신규 아닐린 유도체 및 그의 염, 그의 제법 및 유효성분으로서 이를 함유하는 강심제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 아닐린 유도체 및 그의 염은 하기 일반식(I)로 표시된다.

〔여기서, R⁰, R¹및 R²는 동일 또는 상이하며, 이들은 각각 수소원자, 할로겐원자,니트로기, 아미노기, 카르복시기, 시아노기, 히드록시기, 술폰아미도기, 저급알킬기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알콕시기, 저급알카노일기, 저급알킬아미노기, 저급알킬티오기, 저급알카노일아미노기 또 구조식

의 기(여기서, R⁵및 R⁶은 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 저급알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 이들 R⁵및 R⁶은 그에 인접한 질소원자와 함께, 또는 더나아가 질소원자나 산소원자와 함께 또는 없이, 5-또는 6-원 포화 복소환기를 형성할 수 있음)이고, R³는 시아노기, 니트로기, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기이고; m은 1∼3의 정수이고; R⁴는 수소원자 또는 저급알킬기이고; A는 저급알킬렌기이고; 만약 R³가 저급알콕기시, 할로겐원자 또는 저급알킬기이고; R⁰는 수소원자이고 A가 메틸렌기인 경우에는, R¹및 R²는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기는 될 수 없으며; 또한 R³가 저급알콕시기, 할로겐원자 또는 저급알킬기이고, R⁰가 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기이며, A가 메틸렌기일 경우에는, R¹또는 R²중의 어느 하나는 수소원자이고, 나머지 하나는 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시가 될 수 없다. 〕

일반식( I )로 표시되는 아닐린 유도체 및 그의 염은 심장에 직접적으로 작용하고, 심근 수축증가작용(양성변력작용) 및 관혈류량 증가작용을 가지고 있어서, 급성 좌심실부전, 심장쇽크, 저배출 심장마비징후군 등의 각종심장질환 치료용 강심제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 일반식( I )로 표시되는 아닐린 유도체 및 그의 염은 심장에 대한 저독성이 특징이므로, 따라서 이들은 심박동증가작용을 거의 가지고 있지 않다.

본 발명의 아닐린 유도체와 유사한 화학구조를 갖는 화합물이 공지되어 있는데, 즉 DOS 2304155, 영국 특허명세서 번호 1434323 및 일본국 특허출원 고까이(공개)번호 소 505389(1975)에는 예를 들어 관 확장작용을 가지고 있어서, 말초성 혈류질환 치료용의 순화제로서 유용한 화합물들이 기재되어 있다. 본 발명의 일반식( I )로 표시되는 아닐린 유도체의 화학구조는 상술의 참고자료에 기재되어 있는 화합물과 매우 흡사하나, 실제로는, 이들 아릴린 유도체는 종래의 화합물에는 전혀 속하지 않는다.

본 발명의 목적은, 강심제 작용은 갖는, 일반식( I )로 표시되는 신규 아닐린 유도체 및 그이 염을 제공하는데 있다. 본 발명의 또다른 목적은 일반식( I )로 표시되는 상술의 아닐린유도체 및 그의 염의 제조 방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은, 일반식( I )로 표시되는 아닐린 유도체를 유효성분으로 함유하는 강심제 조성물을 제공하는데 있다.

본 명세서 중에서 언급되는 저급 알콕시카르보닐기로는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 3급-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 또는 헥실옥시카르보닐기 등과 같이, 알콕시 잔기 내에 탄소원자 1∼6개를 함유하는 알콕시카르보닐기를 예로 들 수가 있다. 본 명세서 중에서 언급되는 저급알콕시기로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시기 등과 같은 탄소원자수 1∼6의 알콕시기를 예로 들수가 있다.

본 명세서에 기재된 저급 알킬렌기로는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌기와 같은 탄소원자수 1∼6의 알킬렌기를 예로 들수가 있다 식

의 기(여기서, R⁵및 R⁶은 동일 또는 상이하며, 이들은 각각 수소원자, 저급알킬기 또는 시클로 알킬기임) 로는, 카르바모일, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 부틸아미노카르보닐, 3급-부틸아미노카르보닐, 펜틸아미노카르보닐, 헥실아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, 디이소프로필아미노카르보닐, 디부틸아미노카를보닐, 디-3급-부틸아미노카르보닐, 디펜틸아미노카르보닐, 디헥실아미노카르보닐, 메틸에틸아미노카르보닐, 메틸프로필아미노카르보닐, 메틸이소프로필아미노카르보닐 메틸부틸아미노카르보닐, 메틸-3-부틸아미노카르보닐, 에틸프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 시클로헥실아미노카르보닐, 시클로헵틸아미노카르보닐, 시클로옥틸아미노카르보닐, 디시클로펜틸아미노카르보닐, 디시클로헥실아미노카르보닐 시클로펜틸시클로헥실아미노카르보닐, 시클로헥실메틸아미노카르보닐, , 디시클로펜틸에틸아미노카르보닐, 시클로헥실-n-부틸아미노카르보닐, 또는 시클로옥틸메틸아미노카르보닐기 등을 예로 들수가 있다.

또한, 식

의 기(인접한 질소원자와 함께, 또는 더나아가 질소원자 혹은 산소원자와 함께 또는 없이, 형성된 5-또는-6원포화복소환기)로는, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 피롤리디노기를 그 예로 들 수가 있다.

본 명세서 중에서 언급되는 할로겐원자로는, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 예로 들수가 있다. 본 명세서 중에서 언급되는 저급알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 3급-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기등과 같은 탄소원자수 1∼6의 알킬기를 예를 들수가 있다. 본 명세서 중의 알카노일아미노기로는, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부틸카르보닐아미노, 3급-부틸카르보닐아미노, 펜타노일아미노 또는 헥사노일아미노기 등과 같이, 알카노일 잔기 내에 탄소원자를 1∼6개 함유하는 알카노일아미노기를 예로 들수가 있다.

본 명세서중의 저급알카노일기로는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부틸릴, 이소부틸카르보닐, 3급-부틸카르보닐, 펜타노일 또는 헥사노일기 등과 같은 탄소원자수 1∼6의 알카노일기를 예로 들수가 있다. 본 명세서에서 언급되는 알킬아미노기로는, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 3급-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디-3급-부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 메틸부틸아미노, 메틸-3급-부틸아미노 또는 에틸프로필아미노기 등과 같이, 알킬잔기 내의 탄소원자수가 1∼6인 알킬기를 1∼2개 함유하는 아미노기를 예로 들수가 있다.

본 명세서에서 언급되는 저급알킬티오기로는, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 3급-부틸티오, 펜틸티오 또는 헥실티오기 등을 예로 들수가 있다. 본 명세서에서 언급되는 시클로알킬기로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등과 같은, 탄소원자수수 3∼8의 시클로알킬기를 예로 들 수가 있다. 본 발명의 일반식( I )로 표시되는 아닐린 유도체 및 그의 염의 하기 반응공정도의 방법으로 제조할 수 있다.

반응공정도-1

여기서, R⁰, R¹, R², R³,R⁴, A 및 m은 전술한 바와 동일하고, X는 할로겐 원자이다. 따라서, 본 발명의 일반식( V )로 표시되는 아닐린 유도체는, 일반식(2)로 표시되는 아닐리드 유도체 및 일반식(3)으로 표시되는 피페라진 유도체의 에 의해 제조된다.

상기의 반응은 보통 실온∼약 100℃, 바람직하기는 실온∼80℃의 온도 조건에서, 불활성 용매중 수행되고, 약 1시간∼24시간 동안에 완결된다. 불활성 용매로는 에테르(예 : 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸에테르 등), 방향족탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 저급알코올(예 : 메탄올, 에탄올 등) 및 극성용매(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드, 아세톤, 아세토니트릴 등) 등을 사용할 수가 있다.

상기 반응은 탈산제와 같은 염기성화합물을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 이와 같은 염기성화합물로는, 탄산 칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 나트륨아미드, 수소화나트륨, 3급아민(예 : 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀리) 등을 예로 들수가 있다.

상기의 반응은, 만약 필요하다면, 요오드화알칼리금속(예 : 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 등), 또는 반응촉진제로서 헥사메틸인산 트리아미드를 첨가시켜 수행할 수도 있다. 상기 반응에서, 일반식(3)으로 표시된는 화합물의 양에 대한 일반식(2)로 표시되는 화합물양의 비에는 특별한 제한이 없고, 광범위하게 선택될 수 있으나, 보통 동몰량∼과량, 바람직하게는 동몰량∼5배의 몰량, 좀 더 바람직하게는 일반식(2) 화합물에 대해 일반식(3) 화합물의 1∼1.2배 사용하는것이 좋다.

반응공정도-1에서 사용되는 일반식(2) 및 일반식(3)의 화합물은 모두 하기의 반응공정도-2 및 3-의 방벙에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

반응공정도-2

여기서, R⁰, R¹, R², R³,R⁴, A 및 X는 전술한 바와 같다. 일반식(2)로 표시되는 화합물은, 통상의 아미드-결합 형성반응의 조건화, 일반식(4)로 표시되는 공지의 아닐린 유도체를 일반식(5)로 표시되는 카르복실산 유도체와 반응시킴으로써 제조된다. 이런 경우, 활성화된 카르복시기를 함유하는 화합물을, 일반식(5)의 화합물 대신에 사용할 수 있고, 또한 활성화된 아미노기함유 화합물을 일반식(4)의 화합물 대신에 사용할 수 있다.

아미드-결합 형성반응에 있어서, 아미드-결합 형성반응의 통상 반응조건을 채택할 수 있는데, 예를들어 (a) 카르복실산(5)과 알킬하로카르복실산을 반으시켜서 혼합산 무수물을 수득한 뒤, 이 혼합산 무수물을 일반식(4)의 화합물과 반응시키는 혼합산 무술법 : (b) 카르복실산(5)을 활성에스테르(예 : p-니트로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르 등)로 변환 시킨 다음 이 활성 에스테르를 일반식(4)의 화합물과 반응 시키는 활성에스테르법 : (c) 탈수제(예 : 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐이미다졸 등) 존재하, 카르복실산(5)을 일반식(4)의 화합물과 탈수축합시키는 카르보디이미드법 : (d) 카르복실산(5)을 카르복실산할라이드로 전환시킨 다음, 이 할리이드를 일반식(4)의 화합물과 반응 시키는 카르복실산 할라이드법 : (e) 그외의 기타 방법으로는, 탈수제로서 아세트산 무수물을 사용하여 카르복실산(5)을 카르복실산 무수물로 전환시킨 다음, 이 카르복실산과 무수물과 일반식(4)의 화합물을 반응시키는 방법 : 또는 고압 및 고온하, 저급알코올의 카르복실산(5) 에스테르 및 일반식(4)의 화합물을 반응시키는 방법 등이 있다. 이들 방법들 중, 혼합산 무수물법 및 카르복실산 할라이드법이 바람직하다.

혼합산 무수물법에서 사용되는 알킬 하리로카르복실산으로는, 메틸클로로포르메이트, 메틸브로모포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 에틸브로모포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트 등을 예로 들수가 있다. 이 혼합산 무수물은, 종래의 쇼텐-바우만 반응에 의해 제조되는데, 이 혼합산 무수물을, 반응계로부터 분리시키지 않고, 일반식(4)의 화합물과 반응 시켜서, 일반식(2)의 화합물을 수득한다. 이 쇼텐-바우만 반응은 보통 염기성 화합물 존재 하에 수행된다. 염기성 화합물로는, 쇼텐-바우만 반응에서 통상으로 사용되는 화합물은 어느 것이든 사용할 수가 있는데, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로-〔4,3,0〕노넨-5(DBN), 1,5-디아자비시클로-〔5,4,0〕운 데켄-5(DBU), 1,4-아자비시클로〔2,2,2〕 옥탄(DABCO) 등과 같은 유기염기, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기염기성 화합물이 그 예에 속한다.

이 반응은 -20°∼100℃, 바람직하게는 0∼50℃에서 수행되고 반응 시간은 약5분∼10시간이다. 상기와 같이 수득된 혼합산무수물 및 일반식(4) 화합물의 반응은, 약 -20°∼150℃, 바람직하게는 10∼50℃에서, 약 5분∼10시간동안 수행된다. 혼합산 무수물법은 보통, 용매 중에서 수행된다. 이 반응에서 사용되는 용매로는, 혼합산 무수물법에서 사용되는 용매는 어느 것이나 사용이 가능한데, 구체적으로는, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화탄화 수소 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족탄화수소 : 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르 : 메틸아세테이트 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르 : 디메틸포름아미드, 디메틸슬폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드 등의 비양자성극성용매를 예로 들수가 있다. 반응을 수행하는데 있어서, 알킬할로카르복실산의 양 및 일반식(4) 화합물의 양에 대한 카르복실산(5)의 양의 비는 제한되어 있지 않고, 보통 각각의 이들 반응물의 동몰량이 사용되는데, 바람직하게는 카르복실산(5)에 대해 알킬할로카르복실산 및 일반식(4)의 화합물이 1∼1.5배의 몰량으로 사용되는 것이 바람직하다.

카르복실산 할라이드법을 수행하는 경우에는, 카르복실산(5)을 할로겐화제와 반응시켜 카르복실산 할라이드를 수득한 뒤, 이 카르복실산 할라이드를 반응계로부터 분리시키거나, 또는 반응계로부터 분리시키지 않고 일반식(4)의 화합물과 반응시켜서 일반식(2)의 화합물을 제조한다.

카르복실산(5) 및 할로겐화제의 반응은 용매 존재 또는 부재하에 수행된다. 용매로는, 반응에 역효과를 나타내지 않는 용매는 어느 것이나 사용이 가능한데, 예를들어, 벤젠톨루엔 및 크실렌 등의방향족 탄화수소 : 클로로포름, 염화메틸렌 및 사염화탄소 등의 할로겐화탄호수소 : 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디에틸레테르등과 같은 에테르 : 및 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드를 예로 들수가 있다. 할로겐화제로는, 히드록실기를 카르복시기로 전환 시킬 수 있는 통상의 할로겐화제를 사용하면되는데, 염화디오닐, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 오염화인 및 오브롬화인 등을 예로들 수가 있다.

할로겐화제의 양에 대한 카르복실산(5)의 양의 비는 특정하게 제한되어 있지 않고, 광범위하게 선택할 수가 있다. 용매 부재 하에 반응이 수행될 경우, 보통 카르복실산에 대해 할로겐화제를 과량으로 사용한다. 반면에, 용매 존재하에 반응을 수행하는 경우에는, 할로겐화제를 보통, 카르복실산에 대해 동몰량으로, 바람직하게는 2∼4배의 몰량으로 사용한다. 반응온도 (그리고, 반응시간)는 일정하게 정해져 있는 것이 아니고, 보통 실온∼100℃ 바람직하게는 50∼80℃에서 약 30분∼3시간동안 진행된다.

상기와 같이 수득된 카르복실산 할라이드 및 일반식(4)의 화합물의 반응은 탈하로겐하 수소반응 시약 존재하에 수행된다 할로겐화수소 반응시약으로는, 보통 염기성화합물이 사용되는데, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 및 탄산은 등과 같은 무기염기성화 합물 : 나트륨 메틸레이트 또는 나틀륨 에틸레이트 등과 같은 알코올레이트 : 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로〔4, 3, 0〕-노넨-5(DBN), 1,5-디아자비시클로〔5,4,0〕운데켄-5(DBU) 및 1,4-디아자비시클로〔2,2,2〕옥탄(DABCO)등과 같은 유기염기성 화합물을 예로 들수가 있다. 한편, 식(4)의 화합물을 과량 사용함으로써, 원료물질 및 탈할로겐화 수소반응시약으로 작용시킬 수가 있다.

상기의 반응은 용매 부재 또는 존재하에 수행될 수 있다. 이 반응에 역효과를 나타내지 않는 불활성 용매는 어느것이든 사용이 가능한데, 예를 들어 클로로포름, 염화메틸렌 및 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 : 디에테르 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소 : 메틸아세테이트 및 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르 : N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 헥사메틸 인산 삼아미드 등의 비양자성 극성용매 등을 예로 들수가 있다.

일반식(4)의 화합물량에 대한 카르복실산 할라이드 양의 비는 특별히 제한되어 있지 않고, 용매 존재하에 반응을 수행하는 경우에는 일반식(4)의 화합물에 대해 카르복실산의 양이 동몰량으로, 또는 바람직하게는 1∼2배의 몰량으로 사용된다. 반응 온도 및 반응시간에도 특별한 제한이 없고, 보통 -30∼100℃, 바람직하게는 0∼50℃에서 약 30분∼12시간동안 반응이 수행된다.

반응공정도-3

여기서, R³및 m은 상기에서 정의한 바와 같다. 일반식(3)으로 표시되는 화합물은, 일반식(6)의 화합물 및 피페라진(9)의 반응에 의해, 또는 일반식(6)의 화합물 및 N-벤질피페라진(7)의 반응에 의해 수득된 일반식(8)의 화합물을 탈벤질시킴으로써 수득할 수가 있다.

일반식(6) 화합물 및 피페라진(9)의 반응은, 일반식(4) 화합물 및 일반식(5) 화합물의 반응과 유사한 반응 조건에 의해 수행될 수 있는 데, 일반식(6)의 화합물에 대해 피페라진이 약 동몰량으로 사용된다. 일반식(6)의 화합물 및 N-벤질피페라진(7)의 반응은, 일반식(4)의 화합물 및 일반식(5) 화합물의 반응에서와 유사한 반응조건에 의해 수행이 가능하다. 일반식(8) 화합물의 탈벤질은 종래의 탈벤질화 반응의 반응조건으로 부터 광범위하게 선택된 조건하에서 수행될 수 있는데, 예를들어, 이 탈벤질은, 팔라듐 카본, 팔라듐 블랙 및 백금흑분 등과 같은 매환원용 촉매 존재하, 0℃∼실온에서 0.5∼5시간동안 적당한 용매 내에서 수행될 수 있다. 용매로는, 물, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등과 같은 저급알코올, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르, 또는 아세트산을 예로 들 수가 있다. 촉매 환원용 촉매는 보통, 일반식(8)의 화합물량에 대해 약 10∼50중량% 만큼 사용된다. 또한, 반응을 촉진시키기 위해 농축염산과 같은 산을 반응계 내에 첨가시킬 수로 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 하기의 반응공정도-4에 기재된 방법으로도 제조가 가능하다.

반응공정도-4

여기서,R⁰, R¹, R², R³, R⁴, A 및 m은 전기 정의 한 바와 같다.

일반식(4)의 화합물 및 일반식(10)의 화합물의 반응은, 일반식(4) 화합물 및 일반식(5) 화합물의 반응과 유사한 반응조건에 의해 수행될 수 있다. 반응공정도-4에서 사용된 일반식(10)의 화합물은, 하기의 예를 들어, 반응공정도-5 또는 -6의 방법에 따라 제조할 수 있다.

반응공정도-5

여기서, R³, A, m 및 X는 상기에서 정의한 바와 동일하고, R⁷은 저급알킬기이다.

일반식(3) 화합물 및 일반식(5) 화합물의 반응은, 일반식(2) 화합물 및 일반식(3) 화합물의 반응과 유사한 반응조건에 의해 수행될 수 있는데, 탈산제로서의 염기성화합물을, 일반식(5)의 화합물량에 대해 2배 이상의 몰량으로, 바람직하게는 2∼4배의 몰량으로 사용한다. 일반식(3)의 화합물 및 일반식(11)의 화합물의 반응은, 일반식(2) 화합물 및 일반식(3) 화합물의 반응에서와 유사한 반응조건에 의해 수행될 수 있다.

일반구조식(12)의 화합물의 가수분해는 보통 촉매 존재하에서 수행되고, 통상의 가수분해용 촉매는 어느 것이든 사용이 가능한데, 대표적인 촉매로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨 등과 같은 염기성화합물, 황산, 염산 또는 질산 등과 같은 무기산을 예로 들 수가 있다. 촉매의 양에는 특별한 제한이 없으며, 광범위하게 선택할 수가 있다. 가수분해는 종래의 방법으로도 수행할 수가 있는데, 보통 용매존제하에 수행도는 것이 유리하고, 반응에 역효과를 나타내지 않는 용매는 어느 것이나 사용이 가능하며, 그 예로는 물, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판을 등과 같은 저급알코올이 포함된다. 반응 온도는 역시 특별한 제한이 없고, 광범위하게 선택할 수 있는 데, 보통 실온∼약 150℃, 바람직하게는 50∼110℃에서 반응을 수행할 수 있다. 이 반응은 보통 30분∼10시간 내에 완료된다.

반응공정도-6

여기서, R³, A, m 및 R⁷은 전기에서 정의한 바와 같다.

일반식(13)의 화합물 및 실시예(6)의 카르복실간 유도체의 반응은, 일반식(4)의 화합물 및 일반식(5)의 카르복실산 유도체의 반응 조건과 유사한 조건하에 수행될 수 있다. 일반식(12)의 화합물의 가수분해는, 상술이 반응공정도 -5에서 설명한 대로 실시하면 된다.

본 발명의 일반식(1)로 표시되는 화합물은, 하기의 반응공정도 -7의 방법에 따라서 제조할 수 있다.

반응공정도-7

여기서, R⁰, R¹, R², R³, R⁴, A, 및 m는 상술한 바와 동일하다.

일반식(14)의 화합물 및 일반식(6)의 화합물의 반응은, 일반식(4)의 화합물 및 일반식(5)의 화합물의 반응 조건과 비슷한 조건하에 수행될 수 있다. 반응공정도-7에서 사용된 일반식(14)의 화합물은, 예를들어 하기의 반응공정도-8의 방법으로 제조할 수 있다.

반응공정도-8

여기서, R⁰, R¹, R², R³, R⁴, A 및 X는 전술한 바와 같다.

일반식(4)의 화합물 및 일반식(15)의 화합물의 반응은, 일반식(4)의 화합물 및 일반식(5)의 화합물의 반응조건과 비슷한 조건하에 수행될 수 있다.

또한, 일반식(2)의 화합물 및 N-벤질피페라진(7)의 반응은, 일반식(2)의 화합물 및 일반식(3)의 화합물의 반응 조건과 비슷한 조건하에 수행될 수 있다.

일반식(16) 화합물의 탈벤질은, 일반식(8) 화합물의 탈벤질과 비슷한 조건하에 수행될 수 있다.

일반식(1)로 표히되는화합물 가운데, R⁴가 저급알킬기인 화합물〔1b〕은, 하기의 반응공정도-9에 나타낸 바와같이 R⁴가 수소원자인 화합물〔일반식(1a)〕을 일반식(17)의 화합물과 반응시킴으로써 제조가 가능하다.

반응공정도-9

여기서, R⁰, R¹, R², R³, R⁴, A, m 및 X는 전술한 바와 같고, R⁴'는 저급알킬기이다.

일반식(1a)의 화합물의 알킬화반응은 염기성화합물 존재하 적당한 용매내에서, 일반식(17)의 화합물과 반응시킴으로써 수행된다.

용매로는, 이 반응에 역효과를 나타내지 않는 용매는 어느 것이든 사용이 가능한데, 예를들어, 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화탄화수소 : 톨루엔, 크실렌등과 같은 방향족탄화수소 : 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르 : N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산 삼아미드 등과 같은 비양자성 극성용매 : 디옥산, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디에틸에테르 등과 같은 에테르를 그 예로 들수가 있다. 염기성화합물로는, 수소화나트륨, 칼륨금속, 나트륨금소, 나트륨아미드, 칼륨아미드 등을 예로들 수 있다.

일반식(17) 화합물의 양에 대한 일반식(1a) 화합물양의 비에는 특별한 제한이 없고, 넓은 범위에 걸쳐서 적절히 선택되는데, 일반식(1a) 화합물의 양에 대해, 일반식(17)의 화합물이 일반적으로 동몰량이상, 바람직하게는 동몰량∼약 2배의 몰량으로 사용될 수 있다. 이 반응온도는 보통 0°∼70℃, 바람직하게는 0°∼실온이고, 0.5∼12시간 내에 반응이 완결된다.

일반식(1)로 표시되는 화합물에 있어서, R⁰,R¹및 R²의 치환된 기들 중의 2개는 수소원자이고, 나머지 하나는 카르복실기인 화합물을, 하기의 반응공정도 -10에 표시된 방법에 따라, 에스테르 또는 아미드화합물〔일반식(1d)〕로 변환시킬 수가 있다. 또는, 일반식(1d)의 화합물을 일반식(1c)의 화합물로 변화시킬 수 있다.

반응공정도-10

여기서, R₃, R₄,

및

은 전기 정의한 바와 동일하고, R⁸은 식

(여기서, R⁵및 R⁶은 전기 정의한 바와 동일함)의 기이다.

일반식(1c) 화합물의 에스테르화는, 종래의 에스테르화 반응의 방법에 의해 수행될 수 있는데, 예를들어, (a) 무기산(예 : 황산 또는 염산 등), 또는 촉매로서 삼플로오르화붕소의 과량 존재 하, 일반식(1c) 화합물과 저급알코올을 반응 시키는 방법 : (b) 일반식(1c)의 화합물을 알킬화제(예 : 디아조메탄, 디알킬술페이트)와 반응 시키는 방법이 그 예에 속한다.

일반식(1c)의 화합물 및

의 아미도-결합 형성 반응은, 화합물(4) 및 (5)의 반응 조건과 유사한 조건하에 수행될 수 있다. 또한, 일반식(1d) 화합물의 가수분해는 일반식(12) 화합물의 가수분해와 수행될 수 있다.

본 발명의 일반식(1)로 표시되는 화합물중에서, 페닐환상에 치환체(들)로서 아미노기(들)를 함유하는 화합물은, 페닐환상에 치환체(들)로서 니트로기(들)를 함유하는 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 이 환원 반응은, 방향족 니트로기를 이에 대응하는 방향족 아미노기로 환원 시킬 때에 통상으로 사용되는 조건하에 수행될 수 있는데, 특히 철이나 아연과 같은 금속 또는 염화제일주석을 무기산(예 : 염산 또는 황산)과 함께 사용하는 방법, 떠는 환원제로서 아황산나트륨, 이산화황 기체를 사용하는 방법, 또는 촉매로서 팔라듐흑분 등을 사용하는 촉매환원법 등이 있다.

상기와 같이 수득된 본 발명의 아닐린 유도체는, 약학적으로 허용되는 산과의 반응에 의해, 산부가염으로 전환될 수 있다. 본 발명은 이와 같은 산부가염도 포함한다. 상기와 같은 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 브륨화수소산 등의 무기산 : 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말론산, 메탄술폰산, 벤조산 등의 유기산 등이 포함된다.

본 발명의 일반식(1)로 표시되는 아닐린 유도체중에서, 산성기를 함유하는 것들은 염기성 화합물을 반응시킴으로써 쉽게 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 그와 같은 염기성화합물의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등이 포함된다.

상술의 각종 반응공정도의 방법에 따라 제조된 목적 화합물은 용매 추출법, 희석법, 증류법, 재결정법, 컬럼크로마토그래피, 분리박막 크로마토그래피등과 같은 종래의 분리방법에 따라 용이하게 분리 및 정제시킬 수 있다.

본 발명의 아닐린 유도체 또한 그의 광학 이성체를 포함한다.

일반식의 아닐린 유도체들은 종래에 일반적으로 사용되어온 약학적 조성물의 형태로 사용되기도 한다. 이와 같은 약학적 조성물은 첨가제, 희석제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 표면활성제, 윤활제등과 같은 희석제 또는 부형제를 사용함으로써 제조할 수 있다. 이 약학적 조성물은 정제, 환, 분말, 액제, 서스팬션, 에멀션, 과립제, 캡술, 좌제, 주사제(용액및 서브팬션)등과 같은 어떤 종류의 소기 단위형태로도 선택이 가능하다.

정제형태로 성형하기 위해서는 이 분야에서 공지되어 있는 담체를 사용할 수가 있는데, 예를들어 락토오스, 슈크로오스, 염화나트륨, 글루코오스, 뇨, 전부, 탄산칼슘, 카놀린, 결정질셀룰로오즈, 또는 규산등과 같은 부형제 : 물, 에탄올, 프로판올, 단미시럽, 글루코오스액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀룰로오즈, 셀락, 메틸셀룰로오즈, 인산칼슘 또는 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 결합제 : 건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나리아분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 라우틸황산나트륨, 스테아르산의 모노글리세리드, 전분, 락토오스 등의 결합제 : 슈크로오스, 스테아린, 코코넛버터, 경화유 등의 붕해제 : 4차 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수촉진제 : 글리세린, 전분 등의 습윤제 : 전분, 락토오스, 카놀린, 벤토나이트, 콜로이드질규산 등의 흡착제 : 정제활석, 스테아르산염, 붕산분말, 폴리에틸글리콜 등의 윤활제가 그 예에 포함된다. 정제를 제조하는 경우, 당의정, 젤라틴필름 제피정, 장용정, 필름제피정 또는 이중층정제(double layerd tablets)및 다층정제로 만들기 위해서 통상의 피복물질을 사용하여 이들을 피복시킬 수가 있다. 환의 형태로 성형시키기 위해서는, 또한 이 분야에 공지되어 있고 널리 사용되는 담체를 사용할 사가 있는데, 예를들어 글루코오스, 락토오스, 전분, 코코넛 버터, 경화식물유, 카놀린, 활석등의 부형제 : 분말의 아리비아고무, 분말의 트라간트고무, 젤라틴, 에탄올등의 결합제 : 라미나리아, 한천등의 붕해제등이 그 에에 포함된다.

좌제의 형태로 성형키 위해서는 또한 이 분야에서 공지되어 있고 널리 사용되고 있는 담체를 사용할 수가 있는데, 예를들어 폴리에틸렌글리콜, 코코넛버터고급알코올, 고급알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성글리세리드류 등을 예로 들수가 있다.

주사제의 형태로 만들기 위해서는, 용액 및 서스펜션을 멸균시키고, 바람직하게는 혈액과 동장이 되게한다. 주사제의 조제시에는, 이 분야에서 통상으로 사용되는 담체는 모두 사용이 가능한데, 예를 들어 물, 에틸알코올, 프로필렌글리클, 에톡실화 이소스테아릴알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르 등이 여기에 포함된다. 이들 경우에, 이들을 동장으로 만들기 위해 적당량의 염화나트륨, 글루코오스, 또는 글리세린을 첨가하여 소기의 강심제 조성물 내에 이를 함유시킬 수가 있다. 또 통상의 용해제, 완충액, 진통제를 첨가할 수 있을 뿐만 아니라, 만약 필요하다면 착색제, 향료, 방출제, 조미제, 감미제 및 기타 약물도 이 소기의 조제에 첨가시킬 수가 있다.

본 발명의 강심제에 포함되는 일반식(1) 화합물의 양에는 특별한 제한이 없고, 넓은 범위에 걸쳐서 적절히 선택할 수가 있는데, 보통 전체 조성물의 1~70중량%, 바람직하기는 1~30중량%이다.

본 발명의 강심제 조성물은 아무런 제한없이 목적하는 바에 따라 각종 형태로 투여할 수가 있고, 그에 따라 본 강심제 조성무은 조제형, 환자의 연령, 성별, 증상 및 기타 요인에 따라 적당한 방법으로 투여된다. 예를들어 정제, 환, 용액, 서스펜선, 에멀션, 과립제 및 캡술은 경구 투여되고 : 주사제는 단독으로 또는 글루코오스용액 및 아미노산 용액과 같은 주사주입제와 혼합하여 정맥내 투여되고 : 만약 필요하다면 이 주사제는 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내로 투여되고 : 좌제는 직장내로 투여된다.

본 발명의 강심제 조성물의 투여량은 용법, 환자연령, 성별, 증상 및 기타 요인에 따라 적절히 선택되는데, 보통 하루에 유효성분인 일반식(1) 화합물이 몸무게의 0.1~10mg/kg 만큼, 바람직하게는 0.1~10mg/kg만큼 투여되고, 투여 단위형 내에는 유효성분이 0.1~200mg, 바람직하게는 1~200mg 함유된다.

본 발명의 일반식(1) 화합물의 약리작용을, 하기의 결과로 다음과 같이 나타낸 시험 방법에 따라 측정한다.

시험에서 사용된 화합물은 다음과 같다:

(비교 화합물)

약리시험 -1

무개가 8~13kg인, 한쪽의 성을 가진 다자란 잡종의 개를, 나트륨 펜토 바르비탈을 30mg/kg의 비율로 정맥내 투여하여 마취를 시킨다. 나트륨헤파린을 1,000U/kg의 비율로 또 정맥투여한 다음, 사혈(blood-letting)에 의해 시험시킬 개를 죽인다. 이 개의 심장을 절제하여, 즉시 로크씨액을 담근 다음, 우관동맥을 동맥에 캐눌시키고, 우심방을 조심스럽게 분리해낸다.

그런 다음 급혈자로서 무개가 18~27kg 인, 한편의 성을 가진 다자란 잡종 개를 나트륨 펜토바르비탈을 30mg/kg의 비율로 정맥내 투여하여 마취를 시킨다음, 나프륨 혜파린을 1,000U/kg의 비율로 정맥내 투여한다. 페리스타릭펌프를 사용하여, 수혈개의 경동맥으로부터 채취한 혈액을 상술의 우심방에 채운다. 관류압을 100mm-Hg로 일정하게 유지시킨다. 우심방의 운동을, 2g의 정적장력 하에서 힘변위 변환계를 통해 측정한다. 관상동맥내에 흐르는 혈액의 양을 전자유량계를 사용하여 측정한다. 모든 데이타를 잉크-필기 기록기 상에 기재한다. 〔이 테스트 방법은 Chiba 등에 의해 작성된 기사 속에 보고되어 있음. 일본 약학지, 25, 433-329, (1975), Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmakol. Exp. Pathol., 289, 315-325 (1975).〕

시험 화합물을 함유하는 용액을 10~30마이크로리터의 양으로, 배출관 근처에 연결된 고무관을 통해 동맥내에 주사한다.

시험 화합물의 양성 변력작용을 화합물 주사 전후의 진전된 장력의 퍼센트로서 나타낸다. 관상동맥내의 혈류량에 대한 이 화합물의 작용을, 화합물 주사 전으로부터 측정된 절대부피(ml/분)로 표시한다. 결과를 하기표 1에 나타낸다.

[표 1]

약리시험-2

무게가 8~13kg인, 어느 한쪽의 성을 가진 다자란 잡종개를 나트륨 펜토바르비탈을 30mg/kg의 비율로 정맥내 투여하여, 마취시키다. 나트륨 헤파린을 1,000U/kg의 비율로 정맥내 투여한 다음 시험개를 사혈에 의해 죽인다.

이 개의 심장을 절제하는데 있어, 이것은 반드시 복축 유두근 및 심실중격으로 구성되어야 한다. 수혈자인 개로부터 채취한 혈액을 100mm-Hg의 일정압력으로, 배관된 복축 중격동맥을 통해 상기의 심장에 관류시킨다. 수혈자로 사용되는 개는 무게가 18~27kg이고, 펜토바르비탈나트륨을 30mg/kg의 비율로 정맥내 투여하여 마취시킨 다음, 다시 나트륨 헤파린을 1,000U/kg의 비로 정맥내 투여 처리된 것이다.

임계전압(0.5~3볼트)의 약 1.5배인 장방향파를 사용하여, 이 극성격전극을 통해, 120 박동/분의 고정 비율로 5초동안 상기의 유두근을 처리한다. 이 유두근에 의해 진전된 장력을 스트레인-게이지 변환기를 사용하여 측정한다. 이 근육은 약 1.5g 중량의 하중을 받는다. 복축 중격동맥을 통하는 혈류량을 전자 유량계로 측정한다. 진전된 장력 및 혈류량의 데이타를 잉크-필기 직선 그래프를 사용하여 차아트에 기록한다. 〔이 테스트 방법의 자세한 내용은 Endoh 및 Hashimot에 의해 쓰여진 American Journal of Physiology, 218, 1459-1463, (1970)의 기사 속에 기록되어 있다.〕

시험화합물을 10~30μl의 양으로 4초 내에 동맥내 투여한다.

이 화합물의 변력작용을 화합물 주사 전의 진전된 장력의 퍼센트로서 나타낸다.

혈류량에 대한 이 화합물의 작용을, 화합물 주사 전후의 값의 차이(ml/분)로 표시한다. 결과를 하기표 2에 나타낸다.

[표 2]

약리시험-3

무게가 9~15kg인 어느 한쪽의 성별을 갖는 잡종개를, 주입펌프를 사용하여, 나트륨 펜토바르비탈을 먼저 30mg/kg의 양만큼 정맥내 투여하고, 뒤이어 4mg/kg/시의 비로 다시 정맥내 투여하여 마취를 시킨다. 호흡계를 사용하여, 일호흡량 20ml/kg 만큼의 실내 공기를 18박동/분의 비로 개에게 호흡시킨다. 가슴을 조심스럽게 절개하여 열고, 심장을 심낭크레이들에 현탁시킨다.

심근의 수축력을, 좌심실상에 봉합되어 있는 월톤-브로디(Walton-Brodie)형 변형게이지 아아치를 사용하여 측정한다. 압력변환기를 사용하여, 좌측 대퇴동맥으로부터 전신혈압을 측정한다. 이 모든 데이타를 직선 기록기를 사용하여 차아트에 기록한다. 시험화합물을 좌측 대퇴정맥에 주사한다. 이 화합물의 변력작용을 화합물 주사 전의 진전된 장력의 퍼센트로서 나타낸다.

이 화합물의 혈압(mm-Hg)에 미치는 작용을, 이 화합물주사 전후의 값의 차이로서 나타낸다. 결과를 하기표 3에 표시한다.

[표 3]

본 발명은 하기 실시예에 의하여 더 상세히 설명되어질 것인데, 출발물질로서 사용될 화합물의 제법은 참고예에서, 그리고 목적화합물의 제법은 실시예에서 설명될 것이다.

[참고예 1]

38g의 메틸아트라닐레이트 및 35g의 탄산칼륨을 아세톤-물(2 : 1)의 혼합물 300ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 교반 및 빙냉 조건 하 30g의 염화클로로아세틸을 적가한다. 적가 완료 후, 반응을 실온에서 2시간 동안 행한 다음, 반응혼합물에 200ml의 물을 가하고 이렇게하여 얻은 혼합물의 빙냉하고, 침전된 결정을 여과로 수집한다. 수집된 결정을 물 및 에탄올로 세척하여 메탄올로 재결정시키면 무색침상 결정형의 메틸 o-(α-클로로아세틸아미노) 벤조에이트 48.6g이 수득된다

융점 : 97~99℃.

상기와 유사한 방법으로 하기의 화합물들이 수득된다.

α-클로로아세닐토아리드

무색 편상 결정(이소프로파놀로부터)

융점 : 135~136℃.

메틸-m-(α-클로로아세틸아미노)벤조에이트

융점 : 92.5~95℃

메틸 p-(α-클로로아세틸아미노)벤조에이트

융점 : 137.5~141.0℃

[참고예 2]

4.3g의 피페라진을 50ml의 에탄올에 가하고, 이 용액에 2.3g의 메틸 o-(α-클로로아세틸아미노) 벤조에이트를 40~50℃에서 교반시키면서 가한다. 반응혼합물을 동 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 반응혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물에 20ml의 물을 가한 다음 염화나트륨으로 포화시켜 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 10% 수산화나트륨 용액으로 세척한 다음, 소량의 물로 세척하여 건조시킨다. 증류에 의하여 용매를 제거시킨후, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에테르로 재결정하면 무색침상 결정의 o-메톡시카므로질-α-(1-피페라지닐)-아세타닐리드 2g이 수득된다.

융점 : 94~96℃

유사하게, 메틸 o-(α-클로로아세틸아미노)벤조에이트 대신 α-클로로아세타닐리드를 사용함으로써 무색 무정형 결정상의 α-(1-피페라지닐) 아세타닐리드가 수득된다(테트라히드로푸란-n-핵산으로부터)

융점 : 71~72℃

유사한 방법으로, 메틸 o-(α-클로로아세틸아미노)벤조에이트 대신 o-카르바모일 α-클로로아세타닐리드를 사용함으로써 무색 면섬유상의 o-카르바모일-α-(1-피페라지닐)아세타닐리드 디히드로클로라이드가 수득된다. (물-아세톤으로부터).

융점 : 239.5~242.0℃ (분해).

[참고예 3]

25g의 메틸 o-메틸아미노벤조에이트를 125ml의 아세톤에 용해시키고, 이 용액에 20.92g의 탄산칼륨을 60ml의 물에 용해시켜 제조한 용액을 가한다 빙냉하, 여기에 17.95g의 클로로아세틸클로라이드를 적가한 다음, 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 아세톤을 증류로 제거하여 얻어진 잔류물을 콜로로포름으로 추출한 다음, 클로로포름 층을 수세하여 건조시키고 용매를 증류로 제거한다. 이와 같이 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼으로 제거하면 무색 유상의 N-메틸-o-메톡시카르보닐-α-클로로아세타닐리드 16.80이 수득된다.

NMR(CDCl₃)

: 3.21(s. 3H), 3.87 (s. 3H), 7.23~7.73(m. 3H), 7.98(d-d, J=8 및 2Hz).

상기와 유사한 방법에 의하여, 하기의 화합물이 수득된다 :

o-카르바모일-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 187.5~189.0℃.

o-니트로-α-클로로아세타닐리드

밟은 황색 편상 결정(이소프로필에테르로부터) 융점 : 85.5~87.0℃.

o-디메틸아미노-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 141~142℃.

o-아세틸-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정(이소프로필에테르로부터) 융점 : 78~80.5℃.

m-메틸티오-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정 (메탄올을 함유하는 70%물로부터) 융점 : 105.5~107.0℃.

o-히드록시-α-클로로아세타닐리드

무색 편상 결정(메탄올을 함유하는 70%물로부터) 융점 : 140.5~141.5℃.

o-시아노-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정(메탄올을 함유하는 70%물로부터) 융점 : 117.0~119.0℃.

p-술폰아미도-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 220.0~221.0℃.

m-카르바모일-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 208.0~209.5℃ (분해)

p-카르바모일-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정(메탄올을 함유하는 75%물로부터) 융점 : 231.0~233.0℃ (분해).

o-히드록실-m-니트로-α-클로로아세타닐리드

밝은 황색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 243.0~245.5℃ (분해).

o-카르바모일-α-브로모부티로아닐리드

무색 침상 결정(메탄올-물로부터) 융점 : 143.5~145.5℃.

o-카르바모일-γ-클로로부티로아닐리드

무색 침상 결정(메탄올-물로부터) 융점 : 112.5~114.0℃.

o-카르바모일-ε-브로모카프로아닐리드

무색 프리즘상 결정(메탄올-물로부터) 융점 : 93.5~95.5℃.

p-카르복시-α-클로로아세타닐리드

밝은 황색 침상 결정 (에탄올-물로부터) 융점 : 262.5~264.0℃.

[참고예 4]

30g의 o-니트로아닐린 및 55.7g의 무수클로로아세트산을 함께 혼합하고 혼합물을 교반하 70~80℃에서 30분간 가열한 다음, 물을 반응 혼합물에 가하고, 이와 같이 생성된 결정을 여과로 수집하여 이소프로필 에테르로 재결정하면 밝은 황색 편상 결정형의 o-니트로-α-클로로아세토아닐리드 49.42g이 수득된다. 융점 : 85.5~87.0℃.

상기와 유사한 방법에 의해 하기의 화합물들이 수득된다 :

o-카르바모일-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 187.5~189.0℃.

p-디메틸아미노-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 141~142℃.

o-아세틸-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정(이소프로필에테르로부터) 융점 : 78~80.5℃.

m-메틸티오-α-클로로아세타닐리드

o-히드록시-α-클로로아세타닐리드

무색 편상 결정(메탄올을 함유하는 50%물로부터) 융점 : 140.5~141.5℃.

o-시아노-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정(메탄올을 함유하는 50%물로부터) 융점 : 117.0~119.0℃.

p-술폰아미도-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 220.0~221.0℃.

m-카르바모일-α-클로로아세타닐리드

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 208.0~209.5℃ (분해)

p-카르바모일-α-클로로아세타닐리드

o-히드록실-m-니트로-α-클로로아세타닐리드

o-카르바모일-α-브로모부티로아닐리드

무색 침상 결정(메탄올-물로부터) 융점 : 143.5~145.5℃.

o-카르바모일-γ-클로로부티로아닐리드

무색 침상 결정(메탄올-물로부터) 융점 : 112.5~114.0℃.

o-카르바모일-ε-브로모카프로아닐리드

무색 프리즘상 결정(메탄올-물로부터) 융점 : 93.5~95.5℃.

o-메톡시카르보닐-N-메틸-α-클로로아세타닐리드 무색 유상물

NMR(CDCl₃)

: 3.21(s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.87(s, 3H), 7.23~7.73(m, 3H), 7.98(d-d, J=8 및 2Hz).

p-카르복시-α-클로로아세타닐리드

밝은 황색 침상 결정 (에탄올-물로부터) 융점 : 262.5~264.0℃.

[참고예 5]

32g의 4-(3, 4-디메톡시벤조일)피페라진 및 13.1g의 수산화칼륨을 300ml의 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨 다음, 빙냉 및 교반하, 10g의 α-클로로아세트산을 가한 다음 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하 가열한다. 반응완결후, 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고 수득된 잔류물을 물에 용해시킨다. 수득된 용액을 클로로포름으로 세척하고, 수층을 농염산으로 중화시켜 생성된 결정을 여과로 수집하면 9.8g의 α-〔4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐〕 아세트산이 수득된다.

[참고예 6]

a) 40g의 o-카르바모일-α클로로아세타닐리드, 40g의 벤질피페라진, 52.4ml의 트리에틸아민 및 250ml의 아세토니트릴을 50℃에서 5시간동안 교반하 가열하고, 생성된 결정을 여과로 수집한다. 수집된 결정을 클로로포름 및 1N-수산화나트륨 수용액으로 추출하여 클로로포름층을 수세하여 건조시킨 다음 클로로포름을 유거한다. 수득된 잔류물에 에탄올을 가하여 생성된 불용물을 여과로 수집한다. 그런 다음, 불용물을 에탄올에 현탁시키고 혼합물의 pH를 약 1로 만들기 위하여 염산/에탄올을 가한 다음, 용매를 유거한다. 수득된 잔류물을 아세톤을 가하여 결정화시켜 메탄올로 재결정하면 54g의 o-카르바모일-α-(4-벤질-1-피페라지닐) 아세타닐리드디히드로 콜로라이드가 수득된다. 무색 분말상의 결정.

융점 : 218.5~219.5℃ (분해).

b) 50g의 o-카르바모일-α-(4-벤질-1-피페라지닐)아세타닐리드 디히드로클로라이드, 4g의 10% 팔라듐 탄소, 70ml의 물 및 300ml의 메탄올을 함께 혼합하여 혼합물을 실온에서 촉매 환원시킨다. 그런 다음, 촉매르 모액으로부터 제거하여 모액을 무수상태까지 농축시킨다. 수득된 잔류물을 아세톤으로 결정화하고 물-아세톤으로 재결정하면 35.2g의 o-카르바모일-α-(4-벤질-1-피페라지닐)아세타닐리드 디히드로클로라이드가 수득된다. 무색 면섬유상의 결정.

융점 : 239.5~242℃ (분해).

[실시예 1]

6.5g o-메톡시카르보닐-α-(1-피페라지닐)아세타닐리드 및 2.4g의 트리에틸아민을 50ml의 염화메틸렌에 용해시킨 다음, 여기에 5.4g의 3, 4-디메톡시벤조일클로라이드를 함유하는 염화 메틸렌 용액을 빙냉 및 교반하 적가한다. 반응을 동온도에서 1시간동안 진행시킨 다음, 반응 혼합물을 물, 5% 중탄산나트륨 수용액, 다음으로 탄산칼륨 수용액으로 세척하여 건조시킨다. 염화메틸렌을 유거하여 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정하고, 생성된 결정을 여과로 수집한다. 에탄올로 재결정하면 무색 침상 결정상의 o-메톡시카르보닐-α-〔4-(3, 4-디메톡시-벤조일)-1-피페라지닐〕아세타닐리드 7.5g이 수득된다.

융점 : 167.5~169℃.

원소분석(C₂₃H₂₇O₆N₃에 대한 것)

계산치(%) C 62.57 H 6.16 N 9.52

실측치(%) C62.71 H 6.10 N 9.48

[실시예 2]

3.3g p-메톡시카르보닐-α-(1-피페라지닐) 아세타닐리드 및 1.7g의 탄산칼륨을 50ml의 DMF에 용해시킨 다음, 여기에 2.7g의 3, 4-디메톡시벤조일 클로라이드를 함유하는 염화메틸렌 용액을 빙냉 및 교반하 적가한다.

동온도에서 2시간동안 반응을 계속한 다음 반응혼합물에 100ml의 염화메틸렌을 가하고 염화메틸렌 층을 물, 5%-중탄산나트륨 수용액, 다음 탄산칼륨 수용액으로 세척하여 건조시킨다. 염화메틸렌을 유거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 유상물 형태의 p-메톡시카르보닐-α-〔4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐〕아세타닐리드 3.3g이 수득된다.

원소분석(C₂₃H₂₇O₆N₃에 대한 것)

계산치(%) C 62.57 H 6.16 N 9.52

실측치(%) C62.67 H 6.05 N 9.41

NMR :

=2.63(m, 4H), 3.17(s, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.85(s, 9H), 6.74~7.03(m, 3H), 7.58(d, J=8.5Hz, 2Hz), 7.97(d, J=8.5Hz, 2H), 9.14(br s, 1H).

이 유상물을 이소프로파놀에 용해시켜 염산-에탄올을 가하여 용액의 pH를 l로 조절하고 에테르로 결정화시킨 메탄올로 재결정하면 무색 프리즘 결정상의 p-메톡시카르보닐-α-〔4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐〕아세타닐리드·모노히드로클로라이드세미하이드레이트가 수득된다.

융점 : 225.5~227.5℃ (분해)

[실시예 3]

3.3g의 3, 4-디메톡시벤조산을 30ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 다음, 여기에 2.4g의 트리에틸아민을 가한다. 빙냉하, 이 용액에 2.75G의 이소부틸클로로포르메이트를 교반하 적가하고 30분간 더 교반시킨다. 그런 다음, 이 반응 혼합물에 5.8g의 o-메톡시카르보닐-α-(1-피페라지닐〕아세타닐리드를 함유하는 DMF 용액을 적가하여 5시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 건조상태까지 농축하여 클로로포름 및 1N-수산화나트륨으로 추출한다.

클로로포름층을 수세하여 건조시켜 유거시키고 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트를 가하여 결정하시켜 생성된 결정을 여과로 수집한다. 에탄올로 재결정하면 무색 침상의 결정인 o-메톡시카르보닐-2-〔4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐〕아세타닐리드2.3g이 수득된다.

융점 : 167.5~169.0℃

[실시예 4]

실시예 1 및 3에 언급한 것과 유사한 방법에 의하여 하기의 화합물들이 수득된다 :

m-메톡시카르보닐-α-〔4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐〕아세타닐리드

유상물

NMR :

=2.63(m,4H), 3.17(s,2H), 3.70 (m,4H), 3.86(s,6H), 3.88(s,3H), 6.73~7.03(m,3H), 7.33~7.46(m,1H), 7.66~7.82(m,1H), 7.90~8.03(m,2H), 9.05(s,1H).

상술한 화합물의 모노히드로클로라이드

무색 침상의 결정(메탄올 이소프로판올로부터 (융점 : 234~235℃ (분해)

[실시예 5]

10.06g의 메틸 o-(α-클로로아세틸아미노)벤조에이트, 15.2g의 N-(3, 4-디메톡시벤조일)피페라진, 모노히드로클로라이드 및 16g의 트리에틸아민을 55ml의 아세토니트릴에 현탁시키고, 혼합물을 49~50℃에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응 완결후, 반응 혼합물을 빙냉하고, 생성된 결정을 여과로 수집한다. 에탄올로 재결정하면 무색 침상의 결정인 o-메톡시카르보틸-α-〔4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐〕아세타닐리드 14.68g이 수득된다.

융점 : 165.5~169.0℃

원소분석(C₂₃H₂₇O₆N₃에 대한 것)

계산치(%) C 62.57 H 6.16 N 9.52

실측치(%) C62.48 H 6.15 N 9.43

[실시예 6]

5g의 메틸 m-(α-클로로아세틸아미노)벤조에이트, 7.56g의 N-(3, 4-디메톡시벤조일)피페라진, 모노히드로클로라이드,7.76g의 트리에틸아민을 및 30ml의 아세토니트릴을 함께 혼합하여 49~50℃에서 5시간 동안 반응시킨다. 반응완결 후, 반응 혼합물을 빙냉하고 생성된 결정을 유거한다. 모액을 건조상태까지 농축하고, 1N-수산화나트륨 수용액 및 클로로포름을 가하여 추출한다. 클로로포름층을 수세하여 건조시켜 유거한다 수득한 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 무색 유상물인 m-메톡시카르보틸-α-〔4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐〕아세타닐리드 10.08g이 수득된다.

원소분석(C₂₃H₂₇O₆N₃에 대한 것)

계산치(%) C 62.57 H 6.16 N 9.52

실측치(%) C62.42 H 6.23 N 9.61

NMR :

염산-에탄올을 가함으로써, m-메톡시카르보틸-α-〔4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐〕아세타닐리드·모노 히드로클로라이드가 수득된다.

무색침상결정(메탄올-이소프로판올로부터) 융점 : 234.0~235.0℃ (분해)

[실시예 7]

실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법에 의하여, 다음과 같은 화합물이 수득된다 :

p-메톡시카르보틸-α-〔4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐〕아세타닐리드

무색 유상물

NMR :

=2.63(m,4H), 3.17(s,2H), 3.70 (m,4H), 3.85(s,9H), 6.74~7.03(m,3H), 7.58(d, J=8.5Hz,2H), 7.97(d, J=8.5Hz,2H), 9.14(br s,1H).

상술한 화합물의 모노히드로클로라이드 세미하이드레이트

무색프리즘상 결정(메탄올로부터) 융점 : 225.5∼227.5℃

[실시예 8]

8.28g의 탄산칼륨을 50ml의 물-아세톤(1 : 2)에 용해시키고, 이 용액에 15.1g의 0-메톡시카르보닐아닐린을 가한다. 빙냉하, 거기에 34.4g의 4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐 아세틸클로라이드의 아세톤 용액을 적가한다. 다가한 후, 반응을 실온에서 3시간 동안 행한 다음 아세톤을 유거한다. 수득된 잔류물을 클로로포름으로 추출한 다음, 추출물을 수세하여 건조시키고 클로로포름을 유거한다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트를 가하여 결정화하여 결정을 여과로 수집한다. 에탄올로 재결정하면 무색침상결정형의 ｏ-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타틸리드 29g이 수득된다.

융점 : 167.5∼169.0℃.

[실시예 9]

2.5g의 4-(4-메톡시벤조일)-1-피페라지닐 아세트산 30ml의 DMF에 용해시킨 다음 여기에 1.2g의 트리에틸아민을 가한다. 빙냉 및 교반하, 여기에 1.4g의 이소부틸 플로로포르메이트를 적가하고 30분간 교반시킨다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 1.6g의 o-메톡시카르보닐아닐린의 DMF용액을 반응 혼합물에 적가하여 6시간동안 교반시킨다. 수득된 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하여 얻은 잔류물을 클로로포름 및 1N-수산화 나트륨으로 추출한다. 클로로포름층을 수세 및 건조시킨 다음 클로로포름을 유거한다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트를 가하여 결정화시키고 생성된 결정을 여과로 수집한다. 에탄올로 재결정하면 무색 침상 결정형의 o-메톡시카르보닐-α-[4-(4-메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 2.1g이 수득된다. 융점 : 167.5∼169.0℃.

[실시예 10]

실시예 8 및 9에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 다음과 같은 화합물들이 수득된다.

m-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드

무색 유상물

NMR;

2.63(m,4H), 3.17(s,2H), 3.70(m,4H), 3.86(s,6H),3,88(s,3H), 6.73∼7.03(m,3H), 7.33∼7.46(m,1H), 7.66∼7.82(m,1H), 7.90∼8.03(m,2H), 9, 05(s,1H).

상술한 화합물의 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정(메탄올-이소프로판올로부터) 융점 : 234∼235℃ (분해)

p-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드

무색 유상물

NMR;

2.63(m,4H), 3.17(s,2H), 3.70(m,4H), 3.85(s,9H), 6.74∼7.03(m,3H), 7.58(s,J=8.5Hz,2H), 7.97(d, J=8.5Hz,2H), 9.14(br s,1H).

상술한 화합물의 모노히드로클로라이드 세미하이드레이트

무색 프리즘상의 결정(메탄올로부터) 융점 : 225.5∼227.5℃ (분해)

[실시예 11]

5.00g의 o-카르바모일-α-클로로 아세타닐리드, 8,09g의 3,4-디메톡시벤조일피페라진 모노히드로클로라이드, 8.31g의 트리에틸아민 및 30g의 아세토니트릴을 함께 혼합하여 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 그런 다음 반응 혼합물을 빙냉하고, 생성된 결정을 여거하여 얻은 여액을 건조상태까지 농축한다. 수득된 잔류물을 클로로포름-1N 수산화나트륨 수용액으로 추출하고 클로로포름층을 수세 및 건조한 다음 클로로포름을 유거한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 소기의 생성물을 염산-에탄올을 사용하여 염산염으로 전환시킨 다음, 물-아세톤으로 재결정하면 무색 침상 결정형의 o-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로 클로라이드 모노하이드레이트 7.43g이 수득된다. 융점 : 122.0∼125.0℃ (분해)

상기와 유사한 방법에 의하여, 다음과 같은 화합물들이 수득된다.

o-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드 세미하이드레이트

무색 무정형 결정(에탄올-에테르로부터 융점 : 99∼101℃ (분해)

m-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정(메탄올-이소프로판올로부터) 융점 : 234.0∼235.0℃ (분해)

p-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 프리즘상 결정(메탄올로부터) 융점 : 22.5∼227.5℃ (분해)

o-카르복시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 면섬유상의 결정(80%물 함유 메탄올로부터) 융점 :250.5∼251.5℃ (분해)

o-모르폴리노카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 면섬유상의 결정(에탄올로부터) 융점 : 201.5∼203.0℃ (분해)

o-니트로-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 모노히드로클로라이드

밝은 황색 분말상 결정(에탄올로부터) 융점 : 187.5∼188.5℃ (분해)

o-아미노-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 디히드로클로라이드 세미하이드레이트

무색 분말상 결정(메탄올로부터) 융점 : 204.0∼205.0℃ (분해)

o-아세타미도-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(에탄올로부터) 융점 : 174.5∼176.0℃ (분해)

o-아세틸-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 153.5∼155.5℃ (분해)

o-시아노-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(메탄올로부터) 융점 : 198.0∼199.5℃ (분해)

p-디메틸아미노-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 디히드로클로라이드 디하이드레이트

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 159.0∼162.0℃ (분해)

m-메틸티오-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 188.5∼190.5℃ (분해)

p-슬폰아미도오-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 189.0∼192.0℃ (분해)

o-히드록시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 209.0∼210.5℃ (분해)

m-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(물-아세톤으로부터) 융점 : 206.5∼207℃ (분해)

p-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드 모노하이드레이트

무색 침상 결정(물-아세톤으로부터) 융점 : 237.5∼239.0℃ (분해)

o-히드록시-m-니트로-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드 3/4-하이드레이트

황색 분말상 결정(메탄올-에테르로부터) 융점 : 185.8∼188.0℃ (분해)

o-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-부티로아닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(메탄올-에테르로부터) 융점 : 169∼170.5℃ (분해)

o-카르바모일-γ-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-부티로아닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(물-아세톤으로부터) 융점 : 206∼206.5℃ (분해)

o-카르바모일-ε-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-카프로아닐리드 모노옥살레이트

무색 편상 결정(에탄올로부터) 융점 : 130∼132℃ (분해)

o-카르바모일-α-[4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 198.0∼199.5℃ (분해)

o-카르바모일-α-[4-(3,4-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 모노하이드로클로라이드 세스퀴하이드레이드

무색 분말상 결정(물로부터) 융점 : 158∼160℃ (분해)

o-카르바모일-α-[4-(4-니트로벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드

황색 침상 결정(에탄올-물로부터) 융점 : 222.0∼224.0℃ (분해)

o-메톡시카르보닐-N-메틸-α-[4-(3,4-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 디옥살레이트

무색 분말상 결정(메탄올-에테르로부터) 융점 : 181.0∼182.0℃ (분해)

3,4,5-트리메톡시-α-[4-(3,4,-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정(메탄올로부터) 융점 : 234.0∼235.0℃ (분해)

o-시클로헥실아미노카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드

무색 프리즘상 결정(메탄올로부터) 융점 : 194.5∼196.0℃ (분해)

o-n-부틸아미노 카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(메탄올-에테르로부터) 융점 : 167∼168℃ (분해)

o-디에틸아미노카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드

무색 입상 결정(아세톤으로부터) 융점 : 160∼109℃ (분해)

o-카르바모일-α-[4-(4-메틸벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 182.5∼185.5℃ (분해)

o-카르바모일-α-[4-(4-시아노벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드

무색 편상 결정(메탄올로부터) 융점 : 213∼215.5℃ (분해)

p-카프복시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 모노히드로클로라이드 세스퀴하이드레이트

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 170∼174℃

[실시예 12]

6.15g의 o-카르바모일-α-(1-피페라지닐)아세타닐리드 및 2. 4g의 트리에틸아민을 50ml의 염화메틸렌에 용해시킨 다음, 이 용액에 5. 4g의 3, 4-디메톡시벤조일 클로라이드의 염화 메틸렌 용액을 빙냉 및 교반하 적가한다. 반응을 동온도에서 1시간 동안 행한 다음, 반응 혼합물을 물, 5%중탄산 나트륨 수용액 및 탄산 칼륨 수용액으로 세척하여 건조시킨다. 염화메틸렌을 유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 얻은 생성물을 염산-에탄올을 가하여 염산염으로 전환시킨 다음, 물-아세톤으로 재결정하면 무색 침상 결정형의 o-카르바오일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트 5.1g이 수득된다.

융점 : 122.0∼125.0℃ (분해)

상술한 바와 유사한 방법에 의하여, 다음과 같은 화합물이 수득된다.

o-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노하이드로클로라이드 세미하이드레이트

무색 무정형 결정(에탄올-에테르로부터) 융점 : 99∼101℃ (분해)

m-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노하이드로클로라이드

무색 침상 결정(메탄올-이소프로판올로 부터) 융점 : 234.0∼235.0℃ (분해)

p-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노하이드로클로라이드

무색 프리즘상 결정(에탄올로 부터) 융점 : 225.5∼227.5℃ (분해)

o-카르복시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 모노하이드로클로라이드

무색 면섬유상 결정(80%물 함유 메탄올로 부터) 융점 : 250.5∼251.5℃ (분해)

o-모르폴리노카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노하이드로클로라이드

무색 면섬유상 결정(에탄올로부터) 융점 : 201.5∼203.0℃ (분해)

o-니트로-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드

o-아미노-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 디히드로클로라이드 세미하이드레이트

무색 분말상 결정(메탄올로부터) 융점 : 204.0∼205.0℃ (분해)

무색 분말상 결정(에탄올로부터) 융점 : 174.5∼176.0℃ (분해)

o-아세틸-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 198.0∼199.5℃ (분해)

p-디메틸아미도-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 디히드로클로라이드 디히드레이트

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 159.0∼162.0℃ (분해)

m-메틸티오-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 1885.5∼190.5℃ (분해)

p-술폰아미도-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정(메탄올로부터) 융점 : 189.0∼192.0℃ (분해)

o-히드록시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 모노히드로클로라이드

m-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노옥살레이트

p-카르바모일-α-[4-(-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드 모노히드레이트

무색 침상 결정(물-아세톤으로부터) 융점 : 237.5∼239..0℃ (분해)

o-히드록시-m-니트로-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드 3/4-히드레이트

황색 분말상 결정(메탄올-에테르부터) 융점 : 185.8∼188.0℃ (분해)

o-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]부티아로아닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(메탄올-에테르르부터) 융점 : 169∼170.5℃ (분해)

o-카르바모일-γ-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]부티로아닐리드 모노옥살레이트

o-카르바모일-ε-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]카프로아닐리드 모노옥살레이트

무색 편상 결정(에탄올로부터) 융점 : 130∼132℃ (분해)

o-카르바모일-α-[4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드

o-카르바모일-α-[4-(3-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 모노히드로클로라이드 세스퀴하이드레이트

무색 분말상 결정(물로부터) 융점 : 158∼160℃ (분해)

황색 침상 결정(에탄올-물로부터) 융점 : 222.0∼224.0℃ (분해)

o-메톡시카르보닐-N-메틸-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 디옥사레이트

3,4,5-트리메톡시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 234.0∼235.5℃ (분해)

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 194.5∼196.0℃ (분해)

o-n-부틸아미노카르바보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(에탄올-에테르로부터) 융점 : 167∼168℃ (분해)

o-디에틸아미노카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드

무색 입상 결정(아세톤으로 부터) 융점 : 106∼109℃ (분해)

o-카르바모일-α-[4-(4-메틸벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드

o-카르바모일-α-[4-(4-시아노벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드

무색 편상 결정(메탄올로부터) 융점 : 213∼215.5℃ (분해)

p-카르복시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드 세스퀴하이드레이트

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 170∼174℃ (분해)

[실시예 13]

3. 3g의 3, 4-디메톡시벤조산을 30ml의 디메틸포름 아미드에 용해시키고, 이 용액에 2. 4g의 트리에틸아민을 가한다. 빙냉 및 교반하, 2.75g의 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하고 수득된 혼합물을 30분간 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 5. 5g의 o-카르바모일-α-(1-피페라지닐)아세타닐리드의 디메틸포름아미드 용액을 적가하여 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하고 클로로포름-1N 수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 클로로포름 층을 물로 세척하고 건조시켜 클로로포름을 유거하고, 이와같이 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 얻은 생성물을 염산-에탄올 가하여 염산염으로 전환시켜 물-아세톤으로 재결정하면 무색 침상 결정상의 o-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드 모노하이드레이트 1. 5g이 수득된다.

융점 : 122.0∼125.0℃ (분해)

상술한 바와같은 방법으로 다음과 같은 화합물들이 수득된다.

무색 침상 결정(메탄올-이소프로판올로부터) 융점 : 234.0∼235.5℃ (분해)

무색 프리즘상 결정(메탄올로부터) 융점 : 225.5∼227.5℃ (분해)

무색 면섬유상 결정(80%물 함유 메탄올로부터) 융점 : 250.5∼251.5℃ (분해)

o-모르폴리카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드

o-아미노-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 디히드로클로라이드 세미히드레이트

무색 분말상 결정(메탄올로부터) 융점 : 204.0∼205.0℃ (분해)

o-아세타미드-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(에탄올로부터) 융점 : 174.5∼176.0℃ (분해)

무색 프리즘상 결정(메탄올로부터) 융점 : 153.5∼155.5℃ (분해)

o-시아노-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-아세타닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(메탄올로부터) 융점 : 198.0∼199.5℃ (분해)

p-디메틸아미노-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 디히드로클로라이드 디히드레이트

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 159.0∼162.0℃ (분해)

m-메틸티오-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐[아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 188.5∼190.5℃ (분해)

무색 프리침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 189.0∼192.0℃ (분해)

무색 분말상 결정(물-아세톤로부터) 융점 : 206.5∼207℃ (분해)

p-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드 모노히드레이트

o-히드록시-m-니트로α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드 3/4-히드레이트

o-카르바모일-γ-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]부틸로아닐리드 모노옥살레이트

무색 편상 결정(에탄올로부터) 융점 : 130∼132℃ (분해)

o-카르바모일-α-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드 세스퀴하이드레이트

무색 분말상 결정(물로부터) 융점 : 158∼160℃

황색 침상 결정(에탄올-물로부터) 융점 : 222.0∼224.0℃ (분해)

o-메톡시카르보닐-N-메틸-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐 리드모노옥살레이트

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 234.0∼235.5℃ (분해)

o-n-부틸아미노카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노옥살레이트

o-디에틸아미노카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드

무색 입상결정(아세톤로부터) 융점 : 106∼109℃ (분해)

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 182.5∼185.5℃

무색 편상결정(메탄올로부터) 융점 : 213∼215.5℃ (분해)

p-카르복시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로라이드 세스퀴히드레이트

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 170∼174℃ (분해)

[실시예 14]

8. 28g의 탄산칼륨을 50ml의 물-아세톤 (1 : 2)에 용해시킨 다음, 여기에 13. 6g의 o-카르바모일아닐린을 가한다. 빙냉하, 34. 4g의[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세틸 클로라이드의 아세톤 용액을 상기 혼합물에 적가한 다음, 실온에서 3시간 동안 반응을 행한다. 아세톤을 유거하여 얻은 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 그 추출물을 수세 및 건조시킨 다음, 클로로포름을 유거한다. 수득된 잔류물울 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 얻은 생성물을 염산-에탄올을 가하여 염산염으로 전환시키고 물-아세톤으로 재결정하면 무색 침상 결정형의 o-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세타닐리드 모노히드로클로 라이드 모노하이드레이트 16g이 수득된다.

융점 : 122.0∼125.0℃ (분해)

상술한 바와 유사한 방법에 의하여 다음과 같은 화합물들이 수득된다.

o-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드세미하이드레이트

무색 무정형 결정(에탄올-에테르로부터) 융점 : 99∼101℃ (분해).

o-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정(메탄올-이소프로판올로부터) 융점 : 234.0∼235.0℃ (분해).

p-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 프리즘상 결정(메탄올로부터) 융점 : 225.5∼227.50℃ (분해).

o-카르복시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 면섬유상 결정(80%물-함유 메탄올로부터) 융점 : 250.5∼251.5℃ (분해).

o-모르폴리노카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 면섬유상 결정(에탄올로부터) 융점 : 201.5∼203.0℃ (분해).

밝은 황색 분말상 결정(에탄올로부터) 융점 : 187.5∼188.5℃ (분해).

o-아미드-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 디히드로클로라이드 세미하이드레이트

무색 분말상 결정(메탄올로부터) 융점 : 204.0∼205.0 (분해).

o-아세마티도-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(에탄올로부터) 융점 : 174.5∼176.0℃ (분해).

o-아세틸-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 153.5∼155.5℃

o-시아노-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(메탄올로부터) 융점 : 198.0∼199.5℃ (분해).

p-디메틸아미노-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 디히드로클로라이드 디하이드레이트

무색 침상 결정 (에탄올로부터) 융점 : 159.0∼162.0 (분해).

m-메틸티오-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 188.5∼190.5℃

p-술폰아미도-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 189.0∼192.0℃ (분해).

o-히드록시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 209.0∼210.5℃ (분해).

m-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(물-아세톤으로부터) 융점 : 206.5∼207℃ (분해).

p-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드 모노하이드레이트

무색 침상 결정(물-아세톤으로부터) 융점 237.5∼239.0℃ (분해).

o-히드록시-m-니트로-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드 3/4-하이드레이트

황색 분말상 결정(메탄올-에테르로부터) 융점 : 185.2∼188.0℃ (분해).

o-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 부티로아닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(메탄올-물로부터) 융점 : 169∼170.5℃ (분해).

o-카르바모일-γ-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 부티로아닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정(물-아세톤으로부터) 융점 : 206∼206.5℃ (분해).

o-카르바모일-ε-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 카프로아닐리드 모노옥살레이트

무색 편상 결정(에탄올로부터) 융점 : 130∼132℃ (분해).

o-카르바모일-α-[4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 198.0∼199.5℃.

o-카르바모일-α-[4-(3-클로로벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드 세스퀴하이드레이트

무색 분말상 결정(물로부터) 융점 : 158∼160℃.

o-카르바모일-α-[4-(4-니트로벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드

황색 침상 결정 (에탄올-물로부터) 융점 : 222.0∼224.0℃ (분해).

o-메톡시카르보닐-N-메틸-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 디옥살레이트

무색 분말상 결정(메탄올-에테르로부터) 융점 : 181.0∼182.0℃ (분해).

3,4,5-트리메톡시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 324.0∼235.5℃ 분해).

o-시클로헥실아미노카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 194.5∼196.0℃.

o-n-부틸아미노카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드모노옥살레이트

무색 분말상 결정(에탄올-에테르로부터) 융점 : 167∼168℃ (분해).

o-디에틸아미노카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드

무색 입상 결정(아세톤으로부터) 융점 : 106∼109℃.

o-카르바모일-α-[4-(4-메틸벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 182.5∼185.5℃.

o-카르바모일-α-[4-(4-시아노벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드

무색 편상 결정(메탄올로부터) 융점 : 213∼215.5℃.

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 170∼174℃.

[실시예 15]

2.77g의[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐]아세트산을 30ml의 DMF에 용해시킨 다음 이용액에 1.2g의 트리에틸아민을 가한다. 빙냉 및 교반하, 여기에 1.4g의 이소부틸클로로포르메이트를 적가하여 30분간 교반시킨다. 또, 반응혼합물을 실온에서 교반시키고, 1.46g의 o-카르바모일아닐린의 DMF용액을 혼합물에 적가하여 6시간동안 교반시킨다. 수득된 반응 혼합물을 건조 상태까지 농축한 잔류물을 클로로포름 및 1N-수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 클로로포름층을 수세 및 건조시킨 다음 클로로포름을 유거한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 얻은 생성물을 염산-에탄올을 가하여 염산염으로 전환시킨 다음 물-아세톤으로 재결정하면 무색 침상 결정형의 o-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드 모노하이드레이트 0.7g이 수득된다.

융점 : 122.0∼125.0℃ (분해). 상술한 바와 유사한 방법에 의하여, 다음과 같은 화합물이 수득된다.

m-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 프리즘상 결정(메탄올로부터) 융점 : 225.5∼227.5℃ (분해).

-모르폴리노 카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드

무색 면섬유상 결정(에탄올로부터) 융점 : 201.5∼303.0℃ (분해).

o-니트로-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드

o-아미노-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드 세미하이드레이트

무색 분말상 결정(메탄올로부터) 융점 : 204.0∼205.0℃ (분해).

o-아세타미도-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노옥살레이트

무색 분말상 결정 (에탄올로부터) 융점 : 174.5∼176.0℃ (분해).

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 153.5∼155.5℃.

무색 분말상 결정(메탄올로부터) 융점 : 198.0∼199.5℃ (분해).

p-디메틸아미노-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드 디하이드레이트

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 159.0∼162.0℃ (분해).

무색 침상 결정(에탄올로부터) 융점 : 188.5∼190.5℃.

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 189.0∼192.0 (분해).

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 209.0∼210.5℃ (분해).

m-카르복시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노옥살레이트

p-카르복시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드모노하이드레이트

무색 침상결정(물-아세톤으로부터) 융점 : 237.5∼239.0℃ (분해).

황색 분말상 결정(메탄올-에테르로부터) 융점 : 185.8∼188.0℃ (분해).

무색 분말상 결정(메탄올-에테르로부터) 융점 : 169∼170.5℃ (분해).

o-카르바모일-ε-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노옥살레이트

무색 편상 결정(에탄올로부터) 융점 : 130∼132℃ (분해).

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 198.0∼199.5℃.

무색 분말상 결정(물로부터) 융점 : 158∼160℃.

황색 침상 결정(에탄올-물로부터) 융점 : 222.0∼224.0℃ (분해).

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 234.0∼235.5℃ (분해).

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 194.5∼196.0℃.

o-n-부틸아미노카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노옥살레이르

무색 입상 결정(아세톤으로부터) 융점 : 106∼109℃.

무색 프리즘상 결정(에탄올로부터) 융점 : 182.5∼185.5℃.

무색 편상 결정(메탄올로부터) 융점 : 213∼215.5℃.

p-카르복시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드 세스퀴하이드레이트

무색 침상 결정(메탄올로부터) 융점 : 170∼174℃.

[실시예 16]

20g의 o-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드, 400ml의 메탄올 및 25ml의 3.5N-수산화칼륨 메탄올 용액을 함께 혼합하고 그 혼합물을 8.5시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 반응혼합물을 냉각시키기 위하여 방치한 다음, 염산의 에탄올 용액을 혼합물에 가하여 pH를 약 1로 조절한다. 생성된 결정을 여거하고, 그 여액을 빙냉한다. 결정을 여과로 수집하여 80% 물-함유 메탄올로 재결정하면 무색 면섬유상 결정형의 o-카르복시-α-[4-(3,4디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드 13.28g이 수득된다. 융점 : 250.5∼251.5℃ (분해).

[실시예 17]

5g의 o-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드를 50ml의 디메틸포름 아미드에 현탁시킨 다음, 이 현탁액에 50% 유상의 나트륨 하이드라이드 621mg을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 다음, 빙냉하, 2.5g의 요오드화 메틸을 현탁액에 적가하여 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하 유거하여 얻은 잔류물을 클로로포름 및 1N-수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 클로로포름층을 수세 및 건조시킨 다음 클로로포름을 유거한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 수득된 생성물을 옥살레이트로 전환시켜 메탄올-에테르로 재결정하면, 무색분말상의 결정형 N-메틸-o-아세타닐리드 디옥살레이트 3.11g이 수득된다 융점 : 181.0∼182.0℃ (분해).

[실시예 18]

5g의 o-카르복시-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 히드로클로라이드에 50ml의 디메틸포름아미드 및 3.27g의 트리에틸아민을 가하고, 수득된 혼합물을 교반 하 빙냉한 다음, 혼합물에 1.91g의 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하고, 실온에서 반응을 1시간 동안 수행한다. 반응 혼합물을 교반 하 다시 빙냉하고, 1.32g의 모르폴린을 혼합물에 적가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 건조 상태까지 농축하여 1N-수산화나트륨 수용액 및 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 수세 및 건조시켜 클로로포름을 유거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 수득된 유상물을 아세톤에 용해시킨 다음, 염산의 에탄올 용액을 가하여 이 용액의 pH를 약 1로 조절하고, 에테르를 가하여 소기의 생성물을 고체화(분말형)시키고 에탄올로 재결정하면 면섬유상 결정형의 o-모르폴리노 카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드 860mg이 수득된다. 융점 : 201.5∼203.0℃ (분해).

[실시예 19]

10.53g이 90% 염화 제1주석 디하이드레이트를 30ml의 농염산에 용해시킨 다음 거기에 5g의 o-니트로-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 를 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨 다음, 혼합물에 물 및 클로로포름을 가하고, 빙냉 및 교반 하, 여기에 10N-수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 10∼11로 조절한다. 클로로포름층을 분리하여 수세하고 건조시킨 다음 클로로포름을 유거한다. 수득된 잔류물을 에탄올에 용해시키고 이 용액에 염산의 에탄올 용액을 가하여 pH를 약 1로 조절하면 결정이 생성된다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 메탄올로 재결정하면 무색 분말 결정상의 o-아미노-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드 모노히드로클로라이드 세미하이드레이트 2.73g이 수득된다. 융점 : 204.0∼205.0℃ (분해).

약학적 제제예 1

통상의 방법을 사용하여 다음과 같은 제제형을 갖는 정제를 제조한다.

α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐] 아세타닐리드

모노히드로클로라이드 5mg

전 분 132mg

테아르산 마그네슘 18mg

락토오즈 45mg

총 200mg

약학적 제제예 2

o-메톡시카르보닐-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-

피페라지닐]아세타닐리드 500mg

폴리에틸렌글리콜(분자량 : 4000) 0.3g

염화나트륨 0.9g

폴리옥시에틸렌 소르비탈 모노올레에이트 0.4g

메타중아황산나트륨 0.1g

메틸 p-히드록시벤조에이트 0.18g

프로필 p-히드록시벤조에이트 0.02g

주사용 증류수 100ml

상술한 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 메타중아황산나트륨 및 염화나트륨을 교반 하 80℃의 증류수에 용해시킨다. 수득된 용액을 40℃로 냉각시킨 다음, 본 발명의 화합물, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌소르비탈 모노올레에이트를 순서대로 상기 용액에 용해시킨다. 그런 다음, 이 용액에 최종적으로 부치를 조절하기 위하여 적절한 여과지를 사용하여 멸균 여과한 충분량의 주사용 증류수를 가한다. 수득된 용액 1ml씩을 각각 앰풀에 넣어 주사제를 만든다.

약학적 제제예 3

o-카르바모일-α-[4-(3,4-디메톡시벤조일)-1-

피페라지닐] 아세타닐리드모노히드로클로라이드 모노하이드레이트 5mg

전 분 132mg

스테아르산 마그네슘 18mg

락토오즈 45mg

총 200mg

Claims

하기일반식(2)로 표시되는 아닐리드 유도체를 하기 일반식(3)으로 표시되는 피페라진 유도체와 반응시킴으로써 하기 일반식(1)로 표시되는 아닐린 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R⁰는 수소원자이며, R¹은 수소원자, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 시아노기, 히드록시기, 술폰아미도기, 알콕시 부분이 1∼6개의 탄소원자로된 알콕시 카르보닐기, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬아미노기, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬티오기, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알카노일아미노기, 식
(식중 R⁵와 R⁶는 같거나 다르며, 각각 수소원자, 알킬기 또는 3∼8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기이거나, R⁵와 R⁶가 서로 결합하여 모르폴리노기를 형성할 수 있음)을 나타내며, R²는 수소원자 또는 히드록시기이며, R³는 시아노기, 니트로기, 할로겐원자, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알콕시이며, R⁴는 수소원자 또는 1∼6개의 정수를 나타내거나, 또는 R⁰,R¹및 R²가 각각 1∼6개의 탄소원자를 갖는알콕시기를 나타내고, R³가 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기를 나타내며 R⁴가 수소원자를 나타내며, A는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 나타내며, m은 2를 나타내며, X는 할로겐원자를 나타낸다.
하기 일반식(18)로 표시되는 아닐리드 유도체를 일반식(19)로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1)로 표시되는 아닐린 유도체 및 그의 염의 제조방법.

상기식에서, R⁰는 수소원자이며, R¹은 수소원자, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 시아노기, 히드록시기, 술폰아미도기, 알콕시 부분이 1∼6개의 탄소원자로된 알콕시카르보닐기, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬아미노기 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬티오기, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알카노일아미노기, 식
(식중 R⁵와 R⁶는 같거나 다르며, 각각 수소원자 알킬기 또는 3-8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기이거나, R⁵와 R⁶가 서로 결합하여 모르폴리노기를 형성할 수 있음)을 나타내며, R²는 수소원자 또는 히드록시기이며, R³는 시아노기, 니트로기, 할로겐원자, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알콕시이며, R⁴는 수소원자 또는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬기이며, A는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이며, m은 1∼3개의 정수를 나타내거나, 또는 R⁰,R¹및 R²가 각각 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기를 나타내고, R³가 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기를 나타내며, R⁴가 수소원자를 나타내며, A는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 나타내며, m은 2를 나타내며, Z는 수소원자, 식
(식중 A는 전술한 바와 같음)을 나타내며, Q는 카르복시기, 카르복시기의 활성기, 식
(식중, A는 전술한 바와 같음) 또는 이 기의 카르복시기의 활성기를 나타내며, Z가 수소원자일 때, Q는 식
(식중 A는 전술한 바와 같음)기 또는 이기의 카르복시기의 활성기를 나타내며, (식 중 A는 전술한 바와 같음) Z가
일 때, Q는 카르복시 또는 카르복시기의 활성기이다.