FI74704B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anilinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anilinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI74704B
FI74704B FI823575A FI823575A FI74704B FI 74704 B FI74704 B FI 74704B FI 823575 A FI823575 A FI 823575A FI 823575 A FI823575 A FI 823575A FI 74704 B FI74704 B FI 74704B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
piperazinyl
crystals
acetanilide
dimethoxybenzoyl
compound
Prior art date
Application number
FI823575A
Other languages
English (en)
Other versions
FI823575A0 (fi
FI823575L (fi
FI74704C (fi
Inventor
Kazuyuki Nakagawa
Michiaki Tominaga
Yung-Hsiung Yang
Hidenori Ogawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56069690A external-priority patent/JPS57185273A/ja
Priority claimed from JP56178722A external-priority patent/JPS5879986A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of FI823575A0 publication Critical patent/FI823575A0/fi
Publication of FI823575L publication Critical patent/FI823575L/fi
Publication of FI74704B publication Critical patent/FI74704B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI74704C publication Critical patent/FI74704C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aniliinijohdan- naisten valmistamiseksi ! 74704 Tämä keksintö koskee menetelmää aniliinijohdannaisten 5 ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, joita ei ole kuvattu kirjallisuudessa, ja jotka ovat seuraavan yleiskaavan mukaisia 10 4 ° /TV(r3) m
R -N-C-A-N N-C-( V
. Af jossa RJ on nitro, amino, karboksi, syaani, hydroksi, sulfonamido, C^_g-alkoksikarbonyyli, alempi alkoksi, alempi 20 alkanoyyli, alempi alkyyliamino, alempi alkyyltio alempi 0 R5 alkanoyyliamino tai ryhmä, jonka kaava on -c-tr ,
V
5 6 jossa R ja R ovat samat tai erilaiset ja kumpikin on vety, 5 6 25 alempi alkyyli tai sykloalkyyli tai R ja R yhdessä vie-
reisen typpiatomin kanssa muodostavat morfolinoryhmän, R
2 on vety, nitro tai alempi alkoksi, R on vety tai alempi alkoksi, R3 on syaani, nitro, halogeeni, alempi alkyyli tai 4 alempi alkoksi, m on kokonaisluku 1-3, R on vety tai alem- 30 pi alkyyli, A on alempi alkyleeni, edellyttäen, että kun 3 1
R on alempi alkoksi, halogeeni tai alempi alkyyli ja R
ja R^ kumpikin on vety ja A on metyleeni, niin R® ei ole 3 alempi alkoksi, ja kun R on alempi alkoksi, halogeeni tai alempi alkyyli ja Ru on alempi alkoksi ja A on metyleeni, 1 2 35 niin toinen R :stä 3a R :sta on vety ja toinen ei ole alempi alkoksi; tai sen suoloja.
2 74704
Yleiskaavan (1) mukaiset aniliinijohdannaiset ja niiden suolat ovat uusia lääkkeitä ja ne vaikuttavat suoraan sydämeen, ja niillä on on sydänlihaksen supistumista lisäävä vaikutus (positiivinen vaikutus lihaksen supistumiseen) 5 ja veren virtaamista sepelvaltimossa lisäävä vaikutus, ja täten ne ovat käyttökelpoisia sydänlääkkeinä erilaisten sydänsairauksien kuten äkillisen vasemman sydänkammion toiminnanvajavuuden, sydämestä johtuvan verenkiertohäiriön, sydämestä työntyvän alhaisen verimäärän aiheuttaman sydämen 10 toiminnanvajausoireiston ja näiden kaltaisten tilojen hoitamiseksi. Erityisesti tämän keksinnön piiriin kuuluville yleiskaavan (1) mukaisille aniliinijohdannaisille ja niiden suoloille on tyypillistä niiden vähäinen toksisuus sydämen suhteen, ja näin ollen niillä ei ole juuri lainkaan sydämen 15 sykintätiheyttä lisäävää vaikutusta.
Tämän keksinnön mukaisesti yleiskaavan (1) mukaisia aniliinijohdannaisia ja niiden suoloja voidaan valmistaa seuraavien reaktioprosessikaavioiden esittämin menetelmin:
Reaktioprosessikaavio - 1 20 (menetelmä a)
O
4 "
R -N-C-A-X
&*’ R° R (2) ,—. O _ ^<r3> 30 - -' R-N-C-A-N N-C-T ' 3 74704 jossa R^, R^, R^, r\ R^, A ja m ovat samoja kuin aikaisemmin on määritelty; ja X on halogeeniatomi.
Tällä menetelmällä yleiskaavan (1) mukaisia aniliini-johdannaisia valmistetaan antamalla yleiskaavan (2) mukai-5 sen anilidijohannaisen reagoida yleiskaavan (3) mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa.
Edellä esitetty reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa olosuhteissa, joissa lämpötila on huoneen lämpötilan ja noin 100°C:n välillä, ensisijaisesti 10 huoneen lämpötilan ja 80°C:n välillä olevassa lämpötilassa, ja se tapahtuu loppuun noin 1 - noin 24 tunnin kuluessa.
Inerttinä liuottimena voidaan käyttää eetteriä, esim. dioksaania, tetrahydrofuraania, etyleeniglykolidimetyyli-eetteriä, dietyylieetteriä tai näiden kaltaista eetteriä; 15 aromaattista hiilivetyä, esimerkiksi bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä tai näiden kaltaista hiilivetyä; alempaa alkoholia, esimerkiksi metanolia, etanolia tai näiden kaltaista alkoholia; polaarista liuotinta, esimerkiksi dimetyyliform-amidia, dimetyylisulfoksidia, heksametyylifosforitriamidia, 20 asetonia, asetonitriiliä tai näiden kaltaista polaarista liuotinta.
Edellä esitetty reaktio voidaan suorittaa edullisesti käyttämällä hapon sitovana aineena emäksistä yhdistettä. Esimerkkeinä emäksisestä yhdisteestä voidaan mainita kalium-25 karbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydroksidi, natrium-vetykarbonaatti, natriumamidi, natriumhydridi, tertiäärinen amiini kuten trietyyliamiini, tripropyyliamiini, pyridiini, kinoliini tai näiden kaltainen emäs.
Edellä esitetty reaktio voidaan suorittaa lisäämällä 30 tarvittaessa reaktioita edistäväksi aineeksi alkalimetalli-jodidia, esimerkiksi kaliumjodidia, natriumjodidia tai näiden kaltaista yhdistettä, tai heksametyylifosforihappo-triamidia.
Yleiskaavan (2) mukaisen yhdisteen määrän suhde yleis-35 kaavan (3) mukaisen yhdisteen määrään edellä mainitussa reaktiossa ei ole erityisen rajoitettu, ja suhde voidaan 4 74704 valita avarissa rajoissa; yleensä jälkimmäistä yhdistettä voidaan käyttää edelliseen yhdisteeseen nähden ekvimooli-määrin - ylimäärin, ensisijaisesti ekvimoolimäärin - viisinkertaisin moolimäärin, edullisimmin moolia kohden edellistä 5 yhdistettä 1-1,2 kertainen moolimäärä jälkimmäistä yhdistettä.
Yleiskaavan (2) mukaista yhdistettä ja yleiskaavan (3) mukaista yhdistettä, joita kumpaakin käytetään reaktio-prosessikaaviossa 1, voidaan valmistaa helposti seuraavien 10 reaktioprosessikaavioiden 2 ja 3 mukaisin menetelmin:
Reaktioprosessikaavio - 2
O
4 4 "
R -NH R -N-C-A-X
y +j—r1 hooc-a-x (5) Y |1 Ri I?*2 ,n (4. ,2> 20 jossa R^, R^, R^, R^, A ja X ovat samoja kuin aikaisemmin on määritelty.
Yleiskaavan (2) mukaista yhdistettä valmistetaan an-25 tamalla yleiskaavan (4) mukaisen tunnetun aniliinijohdannaisen reagoida yleiskaavan (5) mukaisen karboksyylihappo-johdannaisen kanssa tavallisen amidi-sidoksen muodostamis-reaktion mukaisissa olosuhteissa. Tässä tapauksessa yleiskaavan (5) mukaisen yhdisteen asemesta voidaan käyttää yh-30 distettä, jossa on karboksiryhmä, joka aktivoidaan, ja edelleen yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen asemesta voidaan käyttää yhdistettä, jossa on aminoryhmä, joka aktivoidaan.
Amidi-sidoksen muodostamisreaktiossa voidaan käyttää 35 yleisiä amidi-sidoksen muodostamisreaktion yhteydessä sovellettavia olosuhteita, esimerkiksi 5 74704 a) sekahappoanhydridi-menetelmää, se on menetelmää, jossa karboksyylihapon (5) annetaan reagoida alkyylihalo-geenikarboksyylihapon kanssa, jolloin saadaan sekahappoan-hydridiä, minkä jälkeen mainitun sekahappoanhydridin anne- 5 taan reagoida, yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa; b) aktivoitu esteri-menetelmää, se on menetelmää, jossa karboksyylihappo (5) muutetaan aktivoiduksi esteriksi, esimerkiksi p-nitrofenyyliesteriksi, N-hydroksimeripihka-happoimidiesteriksi, 1-hydroksibentsotriatsoliesteriksi tai 10 näiden kaltaiseksi esteriksi, minkä jälkeen mainitun aktivoidun esterin annetaan reagoida yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa; c) karbodi-imidi-menetelmää, se on menetelmää, jossa vettä poistaen kondensoidaan karboksyylihappo (5) yleiskaa- 15 van (4) mukaisen yhdisteen kanssa vettä poistavan aineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidin, karbonyylidi-imidatsolin tai näiden kaltaisen aineen läsnäollessa: d) karboksyylihappohalogenidimenetelmää, se on menetelmää, jossa karboksyylihappo (5) muutetaan karboksyyli- 20 happohalogenidiksi, minkä jälkeen mainitun halogenidin annetaan reagoida yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa; e) muina menetelminä, esimerkiksi, menetelmää, jossa karboksyylihappo (5) muutetaan karboksyylihappoanhydridiksi käyttämällä dehydratoivana aineena esimerkiksi etikkahappo.
25 anhydridiä, minkä jälkeen mainitun karboksyylihappoanhydri-din annetaan reagoida yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa; tai menetelmää, jossa karboksyylihapon (5) ja alemman alkoholin esterin annetaan reagoida yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa korkeassa paineessa ja normaalia 30 korkeammassa lämpötilassa. Näistä menetelmistä ovat ensisijaisia sekahappoanhydridi-menetelmä ja karboksyylihappo-halogenidimenetelmä.
Esimerkkeinä sekahappoanhydridi-menetelmässä käytettävästä alkyylihalogeenikarboksyylihaposta, voidaan maini- 35 ta metyyliklooriformiaatti, metyylibromiformiaatti, etyyli-klooriformiaatti, etyylibromiformiaatti, isobutyylikloori- 6 74704 formiaatti tai näiden kaltainen yhdiste. Sekahappoanhydri-diä valmistetaan tavallisen Schotten-Baumann-reaktion mukaisesti, ja mainitun sekahappoanhydridin annetaan reagoida, reaktioseoksesta eristämättä, yleiskaavan (4) mukaisen 5 yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yleiskaavan (2) mukaista yhdistettä. Schotten-Baumann-reaktio suoritetaan yleensä emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää myös mitä tahansa Schotten-Baumann-reaktion yhteydessä tavallisesti käytettävää yhdistettä, esimerkiksi 10 orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia, trimetyyliamiinia, pyridiiniä, dimetyylianiliinia, N-metyylimorfoliinia, 1,5-diatsabisyklo-£4,3,07-noneeni-5:ttä (DBN), 1,5-diatsabi-syklo£5,4,Q7undekeeni-5:ttä (DBU) , 1,4-diatsabisyklo^, 2,Q7“ oktaania (DABCO) tai näiden kaltaista yhdistettä; esimerk-15 keinä epäorgaanisesta emäksisestä yhdisteestä voidaan mainita kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaiiumvetykarbonaatti, natriumvetykarbonaatti tai näiden kaltaiset yhdisteet. Mainittu reaktio suoritetaan -20 - +100°C:ssa, ensisijaisesti 0-50°C;ssa, ja reaktioaika on noin 5 minuut-20 tia - 10 tuntia. Näin saadun sekahappoanhydridin reaktio yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan noin -20 - +150°C:ssa, ensisijaisesti 10-50°C:ssa noin 5 minuutin - 10 tunnin kuluessa. Sekahappoanhydridi-menetelmä suoritetaan tavallisesti liuottimessa. Reaktiossa käytettävä-25 nä liuottimena voidaan käyttää myös mitä tahansa liuotinta, jota tavallisesti käytetään sekahappoanhydridimenetelmässä, konkreettisesti halogenoitua hiilivetyä kuten metyleeniklo-ridia, kloroformia, dikloorietaania tai näiden kaltaista liuotinta; aromaattista hiilivetyä kuten bentseeniä, tolu-30 eenia, ksyleeniä tai näiden kaltaista liuotinta; eetteriä kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dimetoksietaa-nia tai näiden kaltaista liuotinta; esteriä kuten metyyli-asetaattia, etyyliasetaattia tai näiden kaltaista esteriä; aproottista polaarista liuotinta kuten dimetyyliformamidia, 35 dimetyylisulfoksidia, heksametyyliforsforitriamidia tai näiden kaltaista liuotinta. Reaktiota suoritettaessa kar- 7 74704 boksyylihapon (5) määrän suhde alkyylihalogeenikarboksyyli-hapon määrään ja yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen määrään ei ole erityisen rajoitettu, ja yleensä näitä reagensseja käytetään ekvimoolimäärin, ja ensisijaisesti moolia kohden 5 karboksyylihappoa (5) voidaan käyttää mooleina 1-1,5-ker-taisin määrin alkyylihalogeenikarboksyylihappoa ja yleiskaavan (4) mukaista yhdistettä.
Karboksyylihappohalogenidimenetelmää suoritettaessa karboksyylihapon (5) annetaan reagoida halogenointiaineen 10 kanssa, jolloin saadaan karboksyylihappohalogenidia, minkä jälkeen mainittu karboksyylihappohalogenidi eristetään reak-tioseoksesta, tai sitä ei eristetä reaktioseoksesta, ja sen annetaan reagoida yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa yleiskaavan (2) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
15 Karboksyylihapon (5) reaktio halogenointiaineen kanssa voidaan suorittaa liuottimetta tai liuottimen läsnäollessa. Liuottimena voidaan esimerkkeinä mainiten käyttää mitä tahansa liuotinta, jolla ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon, esimerkiksi aromaattista hiilivetyä kuten bent-20 seeniä, tolueenia, ksyleeniä tai näiden kaltaista liuotinta; halogenoitua hiilivetyä kuten kloroformia, metyleeni-kloridia, hiilitetrakloridia tai näiden kaltaista liuotinta; eetteriä kuten dioksaania, tetrahydrofuraania, dietyyli-eetteriä tai näiden kaltaista liuotinta; dimetyyliformami-25 dia tai dimetyylisulfoksidia. Halogenointiaineena voidaan esimerkkeinä mainiten käyttää tavallista halogenointiainet-ta, joka voi muuttaa hydroksyyliryhmän karboksiryhmäksi, esimerkiksi tionyylikloridia, fosforioksikloridia, fosfori-oksibromidia, fosforipentakloridia, fosforipentabromidia 30 tai näiden kaltaisten halogenointiainetta. Karboksyylihapon (5) määrän suhteen halogenointiaineen määrään ei ole erityisen rajoitettu, ja se voidaan valita avarissa rajoissa. Siinä tapauksessa, että reaktio suoritetaan liuottimetta, jälkimmäistä käytetään tavallisesti edelliseen nähden yli-35 määrin. Siinä tapauksessa, että reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa, jälkimmäistä käytetään yleensä ainakin 8 74704 ekvimolimäärin, ensisijaisesti 2-4-kertaisin moolimäärin edellisen moolimäärää kohden. Reaktiolämpötila (ja reaktioaika) ei ole erityisen rajoitettu, ja yleensä reaktio suoritetaan lämpötilavälillä huoneen lämpötila - 100°C, ensi-5 sijaisesti 50-80°C:ssa noin 30 minuutin - 6 tunnin kuluessa.
Näin saadun karboksyylihappohalogenidin reaktio yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan halo-geenivetyä lohkaisevan aineen läsnäollessa. Halogeenivetyä lohkaisevana aineena käytetään tavallisesti emäksistä yhdis-10 tettä, joista voidaan mainita esimerkkeinä epäorgaaninen emäksinen yhdiste kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaat-ti, kaliumvetykarbonaatti, hopeakarbonaatti tai näiden kaltaiset emäkset; alkoholaatti kuten natriummetylaatti, nat-15 riumetylaatti, tai näiden kaltaiset aineet, orgaaninen emäksinen yhdiste kuten trietyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyy-lianiliini, N-metyylimorfoliini, 4-dimetyyliaminopyridiini, 1,5-diatsabisyklo/4,3,07noneeni-5 (DBN), 1,5-diatsabisyklo-Z3,4,07undekeeni-5 (DBU), 1,4-diatsabisykloZ^,2,27oktaani 20 (DABCO) tai näiden kaltaiset aineet. Toisaalta käyttämällä ylimäärin kaavan (4) mukaista yhdistettä, se voi toimia sekä lähtöaineena että halogeenivetyä lohkaisevana aineena. Mainittu reaktio voidaan suorittaa liuottimetta tai liuottimen läsnäollessa. Tällöin voidaan käyttää mitä tahansa 25 neutraalia liuotinta, jolla ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktion kulkuun, esimerkiksi halogenoitua hiilivetyä kuten kloroformia, metyleenikloridia, hiilitetraklo-ridia tai näiden kaltaista liuotinta, eetteriä kuten di-etyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania tai näiden 30 kaltaista eetteriä, aromaattista hiilivetyä kuten bentsee-niä, tolueenia, ksyleeniä tai näiden kaltaista liuotinta, esteriä, kuten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia tai näiden kaltaista esteriä, aproottista polaarista liuotinta kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia, heksa-35 metyylifosforitriamidia. Karboksyylihappohalogenidin määrän suhde yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen määrään ei ole 9 74704 erityisen rajoitettu; siinä tapauksessa, että reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa, edellistä käytetään yleensä ekvimoolimäärin, ensisijaisesti mooleina 1-2 kertaa enemmän kuin jälkimmäistä. Reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät 5 ole erityisen rajoitettuja, tavallisesti reaktio suoritetaan välillä -30 - +100°C, ensisijaisesti välillä 0-50°C olevassa lämpötilassa noin 30 minuutin - 12 tunnin kuluessa. Reaktioprosessikaavio - 3 " CC ’’χβ-Ο^Ό (6)--> (8) HN HN / \_t /
(9) X
20 X
,R3 X Debentsylointi Ι^χΐ-C— N NH 25 N ' (3) jossa R^:lla ja m:llä on sama merkitys kuin edellä on mää-30 ritelty.
Yleiskaavan (3) mukaista yhdistettä voidaan saada antamalla yleiskaavan (6) mukaisen yhdisteen reagoida pipe-ratsiinin (9) kanssa, tai debentsyloimalla yleiskaavan (8) mukaista yhdistettä, jota on saatu antamalla yleiskaavan 35 (6) mukaisen yhdisteen reagoida N-bentsyylipiperatsiinin (7) kanssa.
10 74704
Yleiskaavan (6) mukaisen yhdisteen reaktio piperatsii-nin (9) kanssa voidaan suorittaa samanlaisissa reaktio-olosuhteissa, kuin yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen reaktio yleiskaavan (5) mukaisen yhdisteen kanssa, ja piperat-5 siinia voidaan käyttää suunnilleen ekvimoolimäärin yleiskaavan (6) mukaisen yhdisteen kanssa.
Yleiskaavan (6) mukaisen yhdisteen reaktio N-bentsyy-lipiperatsiinin (7) kanssa voidaan suorittaa reaktio-olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin yleiskaavan (4) mu-10 kaisen yhdisteen ja yleiskaavan (5) mukaisen yhdisteen välissä reaktiossa.
Yleiskaavan (8) mukaisen yhdisteen debentsylointi voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka on yleisesti valittu debentsylointireaktiossa tavallisesti käytetyistä reaktio-15 olosuhteista, debentsylointi voidaan esimerkiksi suorittaa sopivassa liuottimessa katalyyttisessä pelkistyksessä käytetyn katalyytin, kuten palladium-hiilen, platinamustan tai näiden kaltaisten katalyytin läsnäollessa lämpötilan ollessa välillä 0°C - huoneen lämpötila 0,5-5 tunnin kuluessa.
20 Esimerkkeinä liuottimesta voidaan mainita vesi, alempi alkoholi kuten metanoli, etanoli, isopropanoli tai näiden kaltainen liuotin, eetteri kuten dioksaani, tetrahydrofuraani tai näiden kaltainen eetteri, tai etikkahappo. Katalyyttisessä pelkistyksessä käytettävää katalyyttiä voidaan ta-25 vallisesti käyttää noin 10-50 paino-% yleiskaavan (8) mukaisen yhdisteen määrästä. Reaktion jouduttamiseksi reaktio-seokseen voidaan edelleen lisätä happoa kuten väkevää suolahappoa .
Yleiskaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan tämän 30 keksinnön mukaisesti valmistaa myös menetelmällä, joka on esitetty alla olevassa reaktioprosessikaaviossa 4: 11 74704
Reaktioprosessikaavio - 4 (menetelmä b; Z on H)
R -NH
5 fV*1 R° R2 (4) 10 0 /(R3)m '-x n /n/ HOOC-A-N N-C — W \—/ (10) Ί (R 3)
0 0 / m 15 4 11 /“λ II /rV
R -M-C-A-N N-C—ν' Λ 20 R° R2 (1) jossa R°/ R^, R2, R2, R^, A ja m ovat samoja kuin aikaisemmin on määritelty.
25 Yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen reaktio yleis kaavan (10) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa reaktio-olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (5) mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa.
30 Reaktioprosessikaaviossa 4 käytettyä yleiskaavan (10) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan reaktioprosessikaavion 5 tai 6 mukaisella menetelmällä.
12 74704
Reaktioprosessikaavio - 5 5 '"N™ 0 X-A-COOR7 'R% fC|i ii / \ (id rS h / \ 7 (3) (12) 10 /
X-A-COOH X
(5) // (R3) ^ y/ 15 ym / Hydrolyysi
Yu ^
_^N-A-COOH
20 (1°) jossa R"*, A, m ja X ovat samoja kuin aikaisemmin on määritelty, ja R^ on alempi alkyyliryhmä.
Yleiskaavan (3) mukaisen yhdisteen reaktio yleis-25 kaavan (5) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa reaktio-olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin yleiskaavan (2) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (3) mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa, ja hapon neutraloivana aineena käytettävää emäksistä yhdistettä voidaan käyttää 30 mooleina ainakin 2 kertaa, ensisijaisesti 2-4 kertaa yleiskaavan (5) mukaisen yhdisteen moolimäärä.
Yleiskaavan (3) mukaisen yhdisteen reaktio yleiskaavan (11) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa reaktio-olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin yleis-35 kaavan (2) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (3) mukaisen 13 74704 yhdisteen välisessä reaktiossa käytetyt reaktio-olosuhteet.
Yleiskaavan (12) mukaisen yhdisteen hydrolyysi suoritetaan tavallisesti katalyytin läsnäollessa, ja tällöin 5 voidaan käyttää mitä tahansa hydrolyysireaktiossa tavallisesti käytettävää katalyyttiä, jolloin esimerkkeinä tyypillisestä katalyytistä voidaan mainita emäksinen yhdiste kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, bariumhydrok-sidi tai näiden kaltainen yhdiste, epäorgaaninen happo 10 kuten rikkihappo, suolahappo, typpihappo tai näiden kaltainen happo. Katalyytin määrä ei ole erityisen rajoitettu ja voidaan valita avarissa rajoissa. Hydrolyysi voidaan suorittaa tavanomaista menetelmää käyttäen, ja yleensä se suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, ja 15 esimerkkeinä voidaan mainita mikä tahansa liuotin, jolla ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon, esimerkiksi vesi, alempi alkoholi, kuten metanoli, etanoli, iso-propanoli tai näiden kaltainen liuotin. Reaktiolämpötila ei ole erityisen rajoitettu ja voidaan valita sopivasti 20 avarissa rajoissa, ja yleensä reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa välillä huoneen lämpötila - noin 150°C, ensisijaisesti 50-110°C. Reaktio on tavallisesti päättynyt 30 minuutin - 10 tunnin kuluessa.
Reaktioprosessikaavio - 6 25 ^^ (R (R3)m hn^n-a-coor7 Yycooh Vs, fi
(13) ('6)W ^Y-C-N^N-A-COOR
30 (12)
Hydrolyysi 0 35 ^ i^jLLQ^-COOH (10) it 74704 3 7 jossa R , A, m ja R ovat samoja kuin aikaisemmin on määritelty.
Yleiskaavan (13) mukaisen yhdisteen reaktio yleiskaavan (6) mukaisen karboksyylihappojohdannaisen kanssa voidaan 5 suorittaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (5) mukaisen karboksyylihappojohdannaisen välisessä reaktiossa. Yleiskaavan (12) mukaisen yhdisteen hydrolyysi voidaan suorittaa edellä mainitussa reaktioprosessikaaviossa 5 selostetulla ta-10 valla.
Tämän keksinnön mukaisesti yleiskaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa myös seuraavalla reaktiopro-sessikaavion 7 mukaisella menetelmällä:
Reaktloprosessikaavio - 7 15 (menetelmä c, Z on il N—/ o 4 " / V (R3)_ R -N-C-A-N _NH H! 20 '^jj R1 ^ COOH (6) -1-> 3 (14) O _ O }m r4-n-c-a-n n-c j£f ~ ™
R° V
30 jossa R^, R^, R2, R^, R4, A ja m ovat samoja kuin edellä on määritelty.
Yleiskaavan (14) mukaisen yhdisteen reaktio yleiskaavan (6) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin olosuhteet yleiskaa-35 van (4) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (5) mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa.
15 74704
Reaktioprosessikaaviossa 7 käytettyä yleiskaavan (14) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan reaktioprosessikaavion 8 mukaisella menetelmällä. Reaktioprosessikaavio - 8 5 0
R^-N-C-A-X
- A'.. A;' / (2) HOOC-A-N N-CH2~f ^
NHN NH
15 (15) X X
y/ H n" ^ N-CH2-/j^ \( jr ^^
o X (7) I
20 n 11 f \ ? R -N-C-A-N N-CH0-V V ii II / ^
I 'N_t 2 \-/ Rm-N-C-A-N NH
M~r1 ^ ά-R1
25 Ro \ 2 Debentsylointi pK
* R° ' R2 (16) (14) jossa R^, R^# R^, R^, A ja X ovat samoja kuin aikaisem-30 min on määritelty.
Yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen reaktio yleiskaavan (15) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin olosuhteet yleiskaavan (4) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (5) mukaisen 35 yhdisteen välisessä reaktiossa.
ie 74704
Edelleen yleiskaavan (2) mukaisen yhdisteen reaktio N-bentsyylipiperatsiinin (7) kanssa voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin olosuhteet yleiskaavan (2) mukaisen yhdisteen ja yleiskaavan (3) mukaisen 5 yhdisteen välisessä reaktiossa.
Yleiskaavan (16) mukaisen yhdisteen debentsylointi voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin debentsyloitaessa yleiskaavan (8) mukaista yhdistettä.
Yleiskaavan (1) mukaisista yhdisteistä yhdistettä, 4 - 10 jossa R on alempi alkyyliryhmä /yleiskaava (lb)y, voidaan 4 r valmistaa antamalla yhdisteen, jossa R on vetyatomi /yleiskaava (la)^7, reagoida yleiskaavan (17) mukaisen yhdisteen kanssa kuten seuraavassa reaktioprosessikaaviossa 9 on esitetty: 15 Reaktioprosessikaavio - 9 U P /(R3)m
HN-C-A-N V N-C
(la) 4 ' ., R -X (17) 0 o Y (r3) 25 jp II /-Λ H ^/(RJ)m R -N"-C-A-N N-C-/ \ k- 30 πο \ 2 R R (Ib) jossa R°, R1, R2, R3, A, m ja X ovat samoja kuin aikaisem- 4 ' min on määritelty, ja R on alempi alkyyliryhmä.
35 Yleiskaavan (la) mukaisen yhdisteen alkylointireak- tio suoritetaan sopivassa liuottimessa emäksisen yhdisteen 17 74704 läsnäollessa antamalla yhdisteen reagoida yleiskaavan (17) mukaisen yhdisteen kanssa. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, jolla ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon, esimerkkeinä mainiten halogenoitu hiilivety 5 kuten kloroformi, metyleenikloridi, hiilitetrakloridi tai näiden kaltainen liuotin, aromaattinen hiilivety kuten tolueeni, ksyleeni tai näiden kaltainen liuotin, esteri kuten metyyliasetaatti, etyyliasetaatti tai näiden kaltainen liuotin, aproottinen polaarinen liuotin kuten N,N-dimetyyli-10 formamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosforitriamidi tai näiden kaltainen liuotin, eetteri kuten dioksaani, di-etyleeniglykoli-dimetyylieetteri, dietyylieetteri tai näiden kaltainen liuotin. Esimerkkinä emäksisestä yhdisteestä voidaan mainita natriumhydridi, kaliummetalli, natriummetal-15 li, natriumamidi, kaliumamidi tai näiden kaltainen yhdiste.
Yleiskaavan (1a) mukaisen yhdisteen määrän suhde yleiskaavan (17) mukaisen yhdisteen määrään ei ole erityisen rajoitettu, ja on valittavissa sopivasti avarissa rajoissa, jolloin jälkimmäistä voidaan käyttää edelliseen nähden en-20 sisijaisesti ekvimoolimäärin - mooleina noin 2 kertaa suuremmin määrin. Reaktiolämpötila on tavallisesti 0-70°C, ensisijaisesti välillä 0°C - huoneen lämpötila. Reaktio on tavallisesti päättynyt 0,5-12 tunnin kuluessa.
1 2
Yleiskaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R ja R ovat 25 vetyatomeja ja R° on karboksyyliryhmä, voidaan muuttaa esteri- tai amidiyhdisteeksi /yleiskaava (1d)_7 menetelmällä, joka on esitetty seuraavassa reaktioprosessikaaviossa 10. Vaihtoehtoisesti yleiskaavan (1d) mukainen yhdiste voidaan muuttaa yleiskaavan (1c) mukaiseksi yhdisteeksi.
74704 18
Reaktioprosessikaavio - 10 0 0 ^/(R3)m
^COOH
in- 4 iU Esteromti- tai amido-sidoksen muodostamisreaktio Hydrolyysi y 15 /(R3)m 0 0 m 4 " / X " /T^xr R -N-C-A-N N-C -</ C0R° 3 4 3ossa R , R , A ja m ovat samoja kuin aikaisemmin on mää-
Q
ritelty; R on alempi alkoksi tai ryhmä, jonka kaava on 25 5
. R
/ 5 6 -N (jossa R 3a R ovat samoja kuin aikaisemmin XR6 30 on määritelty).
Yleiskaavan (le) mukaisen yhdisteen esteröinti voidaan suorittaa tavallisen esteröintireaktiomenetel-män mukaisesti, esimerkiksi a) menetelmällä, jossa yleiskaavan (le) mukaisen 35 yhdisteen annetaan reagoida ylimäärin käytettävän alem- 19 74704 man alkoholin kanssa epäorgaanisen hapon kuten rikkihapon, suolahapon tai näiden kaltaisen hapon läsnäollessa, tai käyttämällä katalyyttinä booritrifluoridia; b) menetelmällä, jossa yleiskaavan (1c) mukaisen yh-5 disteen annetaan reagoida alkylointiaineen kuten esimerkiksi diatsometaanin, dialkyylisulfaatin kanssa.
Yleiskaavan (1c) mukaisen yhdisteen amino-sidoksen muodostamisreaktio yhdisteen 10 R5 HN S kanssa voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat XR6 samanlaiset kuin olosuhteet yhdisteiden (4) ja (5) välisessä reaktiossa. Edelleen yleiskaavan (1d) mukaisen yhdisteen 15 hydrolyysi voidaan suorittaa hydrolysoitaessa yleiskaavan (12) mukaista yhdistettä.
Tämän keksinnön yleiskaavan (1) mukaista yhdistettä, 4 jonka fenyylirenkaassa on substituenttina R aminoryhmä, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdistettä, jonka fenyyli- 4 20 renkaassa on substituenttina R nitroryhmä. Tämä pelkistysreaktio voidaan suorittaa olosuhteissa, joita yleisesti käytetään pelkistettäessä aromaattinen nitroryhmä vastaavaksi aromaattiseksi aminoryhmäksi, täsmällisemmin sanoen menetelmällä, jossa käytetään metallia kuten rautaa tai 25 sinkkiä, tai stannokloridia epäorgaanisen hapon kuten suolahapon tai rikkihapon kanssa, tai menetelmällä, jossa pelkistävänä aineena käytetään natriumsulfiittia, rikkidioksidi-kaasua, tai katalyyttisellä pelkistysmenetelmällä käyttämällä katalyyttinä palladiumhiiltä tai tämän kaltaista 30 katalyyttiä.
Näin saadut tämän keksinnön aniliinijohdannaiset voidaan muuttaa helposti happoadditiosuolakseen antamalla niiden reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Tämän keksinnön piiriin sisältyvät sellaiset happo-35 additiosuolat. Esimerkkejä sellaisista hapoista ovat epäorgaaniset hapot kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, fos-forihappo, bromivetyhappo tai näiden kaltaisen hapot; or- 2° 74704 gaaniset hapot kuten etikkahappo, oksaalihappo, meripihka-happo, maleiinihappo, fumaarihappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, malonihappo, metaanisulfonihappo, bentsoe-happo tai näiden kaltaiset hapot.
5 Yleiskaavan (1) mukaisista aniliinijohdannaisista yhdisteet, joissa on hapan ryhmä, voidaan muuttaa helposti farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, antamalla niiden reagoida emäksisten yhdisteiden kanssa. Esimerkkejä sellaisista emäksisistä yhdisteistä ovat natriumhydroksidi, 10 kaliumhydroksidi, kalisumhydroksidl, natriumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti tai näiden kaltaiset yhdisteet.
Edellä mainittujen erilaisten reaktioprosessikaavioi-den mukaisin menetelmin valmistetut keksinnön kohteina olevat yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa helposti tavan-15 omaisin erotusmenetelmin kuten liuotinuuttomenetelmällä, laimennusmenetelmällä, tislausmenetelmällä, uusintakitey-tysmenetelmällä, kromatografioimalla kolonnissa, prepara-tiivista ohkokromatografiaa käyttäen tai näiden kaltaisin menetelmin.
20 Tämän keksinnön aniliinijohdannaisiin sisältyvät myös niiden optiset isomeerit.
Yleiskaavan mukaisia aniliinijohdannaisia voidaan käyttää alalla yleisesti käytettävän farmaseuttisen yhdistelmän muodossa.
25 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetun sydänlääke- yhdisteen käytettävä annos valitaan sopivaksi riippuen käytöstä, potilaan iästä, sukupuolesta, oireiden tilasta ja muista tekijöistä, jolloin yleiskaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan antaa tavallisesti 0,01-10 mg, ensisljaises-30 ti 0,1-10 mg kehon painon kiloa kohden päivässä aktiivisena aineosana, ja annosyksikkömuoto voi sisältää 0,1-200 mg, ensisijaisesti 1-200 mg aktiivista aineosaa.
Yleiskaavan (1) mukaisten yhdisteiden faramkologis-ten vaikutusten määritys suoritettiin alla selostetuin koe-35 menetelmin seuraavin tuloksin.
Kokeissa käytetyt yhdisteet olivat seuraavat: 21 74704
Yhdiste Yhdisteen nimi nro_ 1 o-metoksikarbonyyli-tf^-Z^" (3,4-dimetoksibentsoyyli) - 1-piperatsinyyli7asetanilidi 5 2 m-metoksikarbonyyli-ct-Z4-(3#4-dimetoksibentsoyyli)- 1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 3 p-metoksikarbonyyli-d-Z^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperats inyyli7asetan ilidi-monohydroklor idi 4 o-karboksi-cJ—/^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-pipe- 10 ratsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 5 o-karbamoyyli-ot-£3- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi-mono-hydraatti 6 o-metoksikarbonyyli-N-metyyli-<*-Z^” (3,4-dimetoksi- 15 bentsoyyli)-1-piperatsinyyli7asetanilidi-dioksalaat- ti 7 o-morfoliinokarbonyyli-ot-Z^- (3,4-dimetoksibentsoyyli )-1-piperats inyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 8 o-nitro-o<-Z4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1 -piperatsi- 20 nyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 9 o-amino-c*-Z4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli7asetanilidi-dihydrokloridi-semihydraatti 10 3,4,5-trimetoksi-ö<-Z4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyl ijasetanilidi-monohydrokloridi 25 11 o-asetamido-c*-^-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe- ratsinyyli7asetanilidi-mono-oksalaatti 12 o-asetyyli-ot-Z^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-pipe-ratslnyyldjasetanilidi 13 o-syaano-oi-Z^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperat- 30 sinyyH7asetanilidi-mono-oksalaatti 14 p-dimetyyliamino-ot-£4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7asetanilidi-dihydrokloridi-dihyd-raatti 15 m-metyylitio-Ä-Z^" (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-pi- 3 5 peräts inyyli/a setanilidi-monohydrokloridi 22 7 4 7 0 4
Yhdiste Yhdisteen nimi nro_ 16 p-sulfoniamido-dr-/3- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1 - piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 5 17 o-hydroksi-crt.-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe- ratsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 18 o-sykloheksyyliaminokarbonyyli-c*-^- (3,4-dimetoksi-bentsoyy1i)-1-piperats inyy1i7asetanilidi 19 m-karbamoylli-o«.-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1 - 10 piperatsinyylijasetanilidi-mono-oksalaatti 20 o-karbamoyyli-Ä-£4-(4-nitrobentsoyyli)-1-piperat-sinyyli7asetanilidi 21 p-karbamoyyli-ot-£4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi-mono- 15 hydraatti 22 o-hydroksi-m-nitro-o*-^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi-3/4-hydraatti 23 o-karbamoyyli-o<-£4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1- 20 piperatsinyyli7hutyroanilidi-mono-oksalaatti 24 o-karbamoyyli-}*-£4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7butyroanilidi-mono-oksalaatti 25 o-karbamoyyli-£-£4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli7kaproanilidi-mono-oksalaatti 25 26 o-n-butyyliaminokarbonyyli-o<-Z4-(3,4-dimetoksi- bentsoyyli)-l-piperatsinyyli/asetanilidi-mono-oksa-laatti 27 o-karbamoyyli-ot-£4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1- piperatsinyyli7asetanilidi 30 28 o-karbamoyyli-a<-£4-(4-metyylibentsoyyli)-1-pipe- ratsinyyli7asetanilidi 29 o-karbamoyyli-Λ-^-(4-syaanibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli7asetanilidi 30 o-karbamoyyli-<*-/4- (3-klooribentsoyyli) -1 -piperat- 35 sinyyli_7asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraat- ti 23 7 4 7 0 4
Yhdiste Yhdisteen nimi nro_ 31 Amrlrone: /3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(H)-pyridino- ni7 (vertalluyhdiste) 5 32 o-kloori-<x-/^-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat- sinyyli7asetanilidi-hydrokloridi (vertailuyhdiste, DE 2 304 155) 33 <*-^4- (4-metoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7aset- anilidi (vertailuyhdiste, DE 2 304 155) 10
Farmakologinen koe - 1 Täysikasvuiset sekarotuiset kumpaakin sukupuolta olevat koirat, joiden painot olivat 8-13 kg, nukutettiin nat-riumpentobarbitaalilla antamalla niille laskimonsisäisesti 15 yhdistettä 30 mg/kg. Koiralle annettiin sitten laskimonsisäisesti Na-hepariinia 1 000 yks/kg ja koira tapettiin. Koiran sydän leikattiin irti upotettiin heti Lock'in liuokseen, sitten oikea sepelvaltimo yhdistettiin kanyylillä eteissolmukevaltimoon ja oikea eteinen eristettin huolelli-20 sesti.
Verenluovuttajina käytettiin täysikasvuisia sekarotuisia, kumpaakin sukupuolta olevia koiria (paino 18-27 kg). Ne nukutettiin natriumpentobarbitaalilla laskimonsisäisesti 30 mg/kg, ja käsittelyä jatkettiin antamalla laskimonsisäi-25 sesti Na-hepariinia 1 000 yks/kg.
Edellä mainitun oikean eteisen läpi valutettiin verta, jota johdettiin luovuttaja-koiran yhteisestä päävalti-mosta Peristaric-pumpun avulla. Läpivalutuspaine pidettiin vakioarvossa 100 mmHg. Oikean eteisen liike mitatttin voi-30 mansiirtoanturin välityksellä staattisen paineen ollessa 2 g. Sepelvaltimoissa virranneen veren määrä mitattiin sähkömagneettisella virtausmittarilla. Kaikki arvot tallennettiin mustepiirturilla. /iämän kokeen menetelmä on selostettu artikkelissa, jonka ovat kirjoittaneet Chiba 35 ym., "Japan, Journal of Pharmacology, 25, 433-439, (1975), Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmakol. Exp. Pathol., 289, 315-325, (1975)J.
24 7 4 7 0 4
Kokeiltavaa yhdistettä sisältävää liuosta ruiskutettiin valtimoon tiiviisti kanyyliin liitetyn kumiletkun läpi 10-30 μΐ.
Kokeiltavan yhdisteen positiivinen vaikutus lihassu-5 pistukseen ilmoitetaan kehittyneen paineen prosenttina ennen yhdisteen ruiskuttamista ja sen jälkeen. Yhdisteen vaikutus veren virtaamiseen sepelvaltimossa ilmoitetaan absoluuttisena arvona (ml/minuutti), joka on mitattu ennen yhdisteen ruiskuttamista. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 10 1.
Taulukko 1
Yhdiste Annos Eteislihaksen Veren virtauksen nro supistumisen muutos sepelval- _muutos (%)_timossa, ml/min 15 1 1 /umol 75,0 0,8 2 1 /umol 57,9 3,0 3 1 /umol 83,8 1,5 4 1 /umol 20,0 1,0 5 100 nmol 120,0 0,5 20 6 1 /umol 50,0 3,5 31 1 /umol 58,8
Farmakologinen koe - 2 Täysikasvuiset sekarotuiset, kumpaakin sukupuolta 25 olevat koirat, joiden painot olivat 8-13 kg, nukutettiin natriumpentobarbitaalilla antamalla sitä laskimonsisäisesti määrin 30 mg/kg. Sen jälkeen kun laskimonsisäisesti oli annettu toisen kerran natriumhepariinia määrin 1 000 yks/kg, koekoirat tapettiin ottamalla niistä veri. Koiran sydän 30 leikattiin irti ja preparaatti käsitti pääasiallisesti etumaisen nystylihaksen ja kammioiden väliseinän. Preparaatin kanyloidun etumaisen väliseinävaltimon läpi valutettiin luovuttaja-koiralta saatua verta vakiopaineen ollessa 100 mgHg. Luovuttajina käytettyjen koirien painot olivat 18-27 35 kg, ja ne nukutettiin natriumpentobarbitaalilla antamalla tätä laskimonsisäisesti määrin 30 mg/kg, ja käsittelyä jät- 25 74704 kettiin antamalla laskimonsisäisesti natriumhepariinia määrin 1 000 yks/kg. Nystylihasta kiihotettiin kohtisuorin sysäyksin noin 1,5-kertaisella kynnysvolttimäärällä (0,5 -3 volttia) ja 5 sekunnin ajan pysyvän nopeuden ollessa 120 5 sykäystä/minuutti kaksinapaisten tahdistuselektrodien avulla. Nystylihaksen kehittämä jännitys mitattiin jännityksen-mittain-siirtoanturia käyttäen. Lihasta kuormitettiin noin 1,5 g:n painolla. Veren virtaaminen etupuolisen väliseinä-valtimon läpi mitattiin elektromagneettisen virtausmitta- 10 rin avulla. Kehitetyn jännityksen ja veren virtauksen arvot tallennettiin korteille mustepiirturilla. /Tämän kokeen yksityiskohtia on selostettu artikkelissa, jonka ovat kirjoittaneet Endoh ja Hashimoto, "American Journal of Physiology, 21J), 1459-1463 (1970) "J.
15 Kokeiltavaa yhdistettä ruiskutettiin valtimonsisäi sesti määrin 10-30^1 4 sekunnissa.
Yhdisteen vaikutukset lihassupistukseen on ilmoitettu prosenttina kehittyneen jännityksen prosenttina ennen yhdisteen ruiskuttamista saadusta arvosta.
20 Yhdisteen vaikutus veren virtaukseen on ilmoitettu arvojen erona (ml/minuutti), jotka on saatu ennen yhdisteen ruiskuttamista ja sen jälkeen. Tulokset on esitetty seuraa-vassa taulukossa 2.
26 7 4 7 0 4
Taulukko 2
Yhdiste Annos, Eteislihaksen Veren virtauksen nro λιπίοΙ supistumisen muutos sepelvalti- / muutos, (%) mossa, ml/min 1 1 31,8 2,0 5 7 1 20,7 2,0 8 1 80,6 2,5 9 1 16,7 0,5 10 1 43,6 2,0 11 1 22,2 1,5 10 12 1 23,5 4,5 13 1 31,2 5,0 14 1 21,4 3,5 15 1 16,7 1,5 16 1 14,0 15 17 1 33,3 3,5 18 100 nmol 10,3 1,0 19 1 ^,umol 16,7 1,0 20 1 12,0 0,5 21 1 16,0 20 22 1 18,0 23 1 31,0 3,0 24 1 17,9 1,0 25 1 34,6 26 1 17,4 25 27 1 10,0 28 1 13,3 2,0 29 1 19,0 30 1 17,7 31 1 31,8 30 32 1 -4,9 4,0 33 100 nmol -18,7 -0,4
Edellä esitetyssä taulukossa yhdisteet 32 ja 33 ovat DE-hakemusjulkaisusta 2 304 155 tunnetut o-kloori-X-/4-(3,4-35 dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli_7asetanilidi-hydrokloridi (32) ja X-/.4- (4-metoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyl.i/asetanilidi 27 74704 (33). Kuten tuloksista ilmenee, tunnetut yhdisteet ovat teholtaan heikompia tai jopa päinvastaisia kuin keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet.
Farmakologinen koe - 3 5 Kumpaakin sukupuolta olevia sekaroituisia koiria, joiden painot olivat 9-15 kg, nukutettiin natriumpentokarbi-taalilla antamalla ensin laskimonsisäisesti 30 mg/kg:n annos ja sen jälkeen laskimonsisäisesti ruiskepumppua käyttäen nopeudella 4 mg/kg/t. Eläinten annettiin hengittää huo-10 neen ilmaa, vuorottaisen hengitystilavuuden ollessa 20 mg/kg, nopeudella 18 sykäystä/minuutti käyttämällä hengitysköjet-ta. Rinta avattiin keskiviiva-avauksena ja sydän ripustettiin sydänpussi-suojakehykseen.
Sydänlihaksen supistusvoima mitattiin Walton-Brodie-15 tyyppisen jännitysmittarin - anturin avulla, joka oli ommeltu vasempaan kammioon. Systeeminen verenpaine mitattiin vasemmasta reisivaltimosta paineenmuutin anturilla. Kaikki arvot tallennettiin korteille suoraviivapiirturia käyttäen.
Kokeiltava yhdiste ruiskutettiin vasempaan reisival- 20 timoon.
Yhdisteiden vaikutukset lihassupistukseen on ilmoitettu kehittyneen jännityksen prosenttina ennen yhdisteen ruiskuttamista saadusta arvosta.
Yhdisteen vaikutus verenpaineeseen (mm-Hg) on il-25 moitettu arvojen erona, jotka on saatu ennen yhdisteen ruiskuttamista ja sen jälkeen. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 3.
Taulukko 3
Yhdiste Annos Vaserman kammion Verenpaine (mm-Hg)_ nro (mg/kg) supistuksen muu- Diostasis Kamnionsupistus 30 _ tos, (%)_ 1 1 43 -28 -10 5 1 10,9 -8 -8 8 1 52,2 -32 -34 13 1 72,2 -32 -28
Dobutamine 0,01 78 -36 28 (Vertailu-yhdiste) 35 Tätä keksintöä valaistaan yksityiskohtaisemmin seu- raavin esimerkein, joissa lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistusta esitetään viite-esimerkeissä, ja kohde-yhdisteiden valmistusta esitetään esimerkeissä.
28 7 4 7 0 4
Viite-esimerkki 1 38 grammaa metyyliantranilaattia ja 35 g kalium-karbonaattia liuotettiin 300 ml:aan asetonin ja veden seosta (2:1), tähän liuokseen lisättiin sitten tiputta-5 maila 30 g klooriasetyylikloridia jäähdyttämällä jäillä ja sekoittaen. Lisäyksen päätyttyä reaktion annettiin jatkua huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen reak-tioseokseen lisättiin 200 ml vettä, ja saatu seos jäähdytettiin jäillä, ja saostuneet kiteet koottiin talteen 10 suodattamalla. Kootut kiteet pestiin vedellä ja etanolilla, ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 48,6 g metyyli-o-(o(-klooriasetyyliamino)bentsoaat-tia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 97-99°C.
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä saatiin seu-15 raavia yhdisteitä: o(-klooriasetoanilidi
värittömiä suomumaisia kiteitä (isopropanolista), sulamispiste: 135-136°C
metyyli-m-( «(-klooriasetyyliamino)bentsoaatti,
20 sulamispiste: 92,5-95°C
metyyli-p-(o( -klooriasetyyliamino)bentsoaatti, sulamispiste: 137,5-141,0°C
Viite-esimerkki 2 4,3 grammaa piperatsiinia lisättiin 50 ml:aan eta-25 nolia, tähän liuokseen lisättiin 2,3 g metyyli-o-(«(-klooriasetyyliamino) bentsoaattia 40-50°C:n lämpötilassa sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia, sitten reaktioseos konsentroitiin, saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä, sitten kyllästettiin natrium-30 kloridilla, ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin 10-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella, sitten pestiin pienellä määrällä vettä ja kuivattiin. Tislaamalla suoritetun liuottimen poistamisen jälkeen saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa, 35 ja kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin 2 g 29 7 4 7 0 4 o-metoksikarbonyyli-o( -(1-piperatsinyyli)asetanilidia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 94-96°C.
Samalla tavalla, käyttämällä metyyli-o-( -kloo-riasetyyliamino)bentsoaatin asemesta o^-klooriasetanili-5 dia, saadaan °(-(1-piperatsinyyli)asetanilidia värittöminä amorfisina kiteinä (tetrahydrofuraani-n-heksaanista). Sulamispiste: 71-72°C.
Samalla tavalla, käyttämällä metyyli-o-(°(-kloori-asetyyliamino)bentsoaatin asemesta o-karbamoyyli-O^-kloori-10 asetanilidia, saadaan o-karbamoyyli-^-(1-piperatsinyyli)-asetanilidi-dihydrokloridia värittöminä puuvillakuitujen kaltaisina kiteinä (vesi-asetoni-seoksesta). Sulamispiste: 239,5-242,0°C (hajoten).
Viite-esimerkki 3 15 25 grammaa metyyli-o-metyyliaminöbentsoaattia liuo tettiin 125 ml:aan asetonia, tähän liuokseen lisättiin liuos, joka oli valmistettu liuottamalla 20,92 g kalium-karbonaattia 60 ml:aan vettä. Siihen lisättiin jäillä jäähdyttäen tiputtamalla 17,95 g klooriasetyylikloridia, 20 minkä jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Asetoni poistettiin tislaamalla, saatu jäännös uutettiin kloroformilla, sitten kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös puhdistettiin kroma-25 tografroimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 16,80 g N-metyyli-o-metoksikarbonyyli-°(-klooriasetanili-dia värittömänä öljymäisenä aineena.
NMR (CDC13) 6: 3,21 (s,3H), 3,75 (s, 2H), 3,87 (s, 3H) , 7,23-7,73 (m, 3H), 7,98 (d-d, J=8 ja 2Hz) .
30 Samanlaisella menetelmällä kuin edellä saatiin seu- raavia yhdisteitä: o-karbamoyyli- °(-klooriasetanilidia,
värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 187,5-189,0°C
35 o-nitro- o(-klooriasetanilidia,
vaaleankeltaisia suomumaisia kiteitä (isopropyylieetteris-tä), sp. 85,5-87,0°C
30 74 7 0 4 p-dimetyyliamino-^-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 141-142°c o-asetyyli--klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropyylieetteristä),
5 sp. 78-80,5°C
m-metyylitio-^-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (70 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 10,5-107,0°C o-hydroksi-©^-klooriasetanilidia 10 värittömiä suomumaisia kiteitä (50 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 140,5-141,5°C o-syaano-G(-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (50 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 117,0-119,0°C 15 p-sulfoniamido--klooriasetanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 220,0-221,0°C
m-karbamoyyli-^-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 208,0-20 209,5°C (hajoten) p-karbamoyyli-^-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (75 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 231,0-233,0°C (hajoten) o-hydroksyyli-m-nitro- -klooriasetanilidia 25 vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 243,0-245,5°C (hajoten) o-karbamoyyli-°^-bromibutyroanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta), sp. 143,5-145,5°C
30 o-karbamoyyli- '^-klooributyroanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta), sp. 112,5-114,0°C
o-karbamoyyli- £-bromikaproanilidia
värittömiä prismamaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta), 35 sp. 93,5-95,5°C
31 74704 p-karboksi- «^-klooriasetanilidia vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seok-sesta), sp. 262,5-264,0°C.
Viite-esimerkki 4 5 30 grammaa o-nitroaniliinia ja 55,7 g vedetöntä kloorietikkahappoa sekoitettiin yhteen ja seosta lämmitettiin 70-80°C:ssa 30 minuuttia sekoittaen, sitten reak-tioseokseen lisättiin vettä, näin muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 10 isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 49,42 g o-nitro-°^-klooriasetanilidia vaaleankeltaisina suomumaisina kiteinä. Sp. 85,5-87,0°C.
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä saatiin seu-raavia yhdisteitä: 15 o-karbamoyyli-c*' -klooriasetanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 187,5-189,0°C
p-dimetyyliamino-°( -klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 141-142°C 20 o-asetyyli-<^ -klooriasetanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropyylieetteristä), sp. 78-80,5°C
m-metyylitio-^-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (70 % vettä sisältävästä 25 metanolista), sp. 105,5-107,0°C o-hydroksi-^-klooriasetanilidia värittömiä suomumaisia kiteitä (50 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 140,5-141,5°C o-syaano- «^-klooriasetanilidia 30 värittömiä neulamaisia kiteitä (50 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 117,0-119,0°C p-sulfoniamido-^-klooriasetanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 220,0-221,0°C
35 m-karbamoyyli- -klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 208,0-209,5°C (hajoten) 32 74704 p-karbamoyyli-1^-klooriasetanilidia värittömiä neulamaisia kiteitä (75 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 231,0-233,0°C (hajoten o-hydroksi-m-nitro-°(-klooriasetanilidia 5 vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 243,0-245,5°C (hajoten) o-karbamoyyli- -bromibutyroanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta) , sp. 143,5-145,5°C
10 o-karbamoyyli- V^klooributyroanilidia
värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta), sp. 112,5-114,0°C
o-karbamoyyli- £.-bromikaproanilidia värittömiä prismamaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta),
15 sp. 93,5-95,5°C
o-metoksikarbonyyli-N-metyyli-°(-klooriasetanilidia väritöntä öljymäistä ainetta NMR (00013)6": 3,21 (s, 3H) , 3,75 (s, 2H) , 3,87 (s, 3h) , 7,23-7,73 (m, 3H), 7,98 (d-d, J=8 ja 2Hz) 20 p-karboksi-°(-klooriasetanilidia vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seok-sesta), sp. 262,5-264,0°C.
Viite-esimerkki 5 32 grammaa 4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)piperatsii-25 nia ja 13,1 g kaliumhydroksidia liuotettiin 300 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF), sitten siihen lisättiin jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen 10 g o( -kloorietikkahappoa, sen jälkeen reaktioseosta lämmitettiin 50°C:ssa 5 tuntia sekoittaen. Reaktion päätyttyä reaktioseos haihdutettiin kui-30 viin, saatu jäännös liuotettiin veteen. Saatu liuos pestiin kloroformilla, vesikerros neutraloitiin väkevällä suolahapolla, muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 9,8 g <^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli7etikkahappoa.
35 Viite-esimerkki 6 a) Seosta, jossa oli 40 grammaa o-karbamoyyli-o(-kloo- 33 74704 riasetanilidia, 40 g bentsyylipiperatsiinia, 52,4 ml trietyyliamiinia ja 250 ml asetonitriiliä, lämmitettiin 50°C:ssa 5 tuntia sekoittaen, ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla. Kerätyt kiteet uutettiin 5 kloroformilla ja 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella, kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin, minkä jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatuun jäännökseen lisättiin etanolia ja muodostunut liukenematon aine koottiin talteen suodattamalla. Sitten liukene-10 maton aine suspendoitiin etanoliin ja lisättiin kloori- vety/etanoli-liuosta seoksen pH:n säätämiseksi arvoon noin 1, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä asetonia, ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 54 g o-karbamoyy-15 li-°(- (4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)asetanilidi-dihydroklo- ridia, värittömiä jauhemaisia kiteitä. Sp. 218,5-219,5°C (hajoten) .
b) 50 grammaa o-karbamoyyli-o(-(4-bentsyyli-l-pipe-ratsinyyli)asetanilidi-dihydrokloridia, 4 g 10-prosenttis-20 ta palladium-hiiltä, 70 ml vettä ja 300 ml metanolia sekoitettiin keskenään ja seosta pelkistettiin katalyytti-sesti huoneen lämpötilassa. Sitten katalyytti poistettiin emänesteestä, ja emäneste haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä asetonia, ja kiteytettiin 25 uudelleen vesi-asetoni-seoksesta, jolloin saatiin 35,2 g o-karbamoyyli-c>(- (1-piperatsinyyli) asetanilidi-dihydrokloridia. Värittömiä puuvillakuitujen kaltaisia kiteitä.
Sp. 239,5-242°C (hajoten).
Esimerkki 1 30 6,5 grammaa o-metoksikarbonyyli-°(-(1-piperatsi- nyyli)asetanilidia ja 2,4 grammaa trietyyliamiinia liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia, sitten siihen lisättiin tiputtamalla jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen metylee-nikloridiliuos, jossa oli 5,4 g 3,4-dimetoksibentsoyyli-35 kloridia. Reaktion annettiin jatkua samassa lämpötilassa tunnin ajan, sitten reaktioseos pestiin vedellä, 5-prosent- 34 74 704 tisella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, sen jälkeen kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, ja kuivattiin. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla, saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä etyyliasetaattia, muodostuneet 5 kiteet koottiin talteen suodattamalla. Kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 7,5 g o-metoksikarbo-nyyli-^-/4-(3,4-dimetoksi-bentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-asetanilidia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sp. 167,6-169°C.
10 Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C23H27°6N3^
Laskettu (%) C 62,57 H 6,16 N 9,52 Saatu (%) C 62,71 H 6,10 N 9,48
Esimerkki 2 3,3 grammaa p-metoksikarbonyyli-^-(1-piperatsi-15 nyyli)asetanilidia ja 1,7 g kaliumkarbonaattia liuotettiin 50 ml:aan DMF:a, sitten siihen lisättiin tiputtamalla jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen metyleenikloridiliuos, jossa oli 2,7 g 3,4-dimetoksibentsoyylikloridia. Reaktion annettiin jatkua samassa lämpötilassa 2 tuntia, sitten 20 reaktioseokseen lisättiin 100 ml metyleenikloridia, ja metyleenikloridikerros pestiin vedellä, 5-prosenttisella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, senjälkeen kalium-karbonaatin vesiliuoksella, ja kuivattiin. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla, saatu jäännös puhdistettiin 25 kromatografioimalla silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 3,3 g p-metoksikarbonyyli-0^-/4-(3,4-dimetoksibentso-yyli)-l-piperatsinyyli7asetanilidia öljymäisenä aineena. Alkuaineanalyysi (yhdisteelle Laskettu (%) C 62,57 H 6,16 N 9,52 30 Saatu (%) C 62,67 H 6,05 N 9,41 NMR; CDC13 = 2,63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H) , 3,70 (m, 4H) , ppm 3,85 (s, 9H), 6,74-7,03 (m, 3H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J=8,5 Hz, 2H), 9,14 (br s, 1H).
öljymäinen aine liuotettiin isopropanoliin, ja liuok-35 sen pH säädettiin kloorivedyn etanoliliuosta lisäämällä arvoon noin 1, ja kiteytettiin eetteristä, minkä jälkeen 35 7 4 7 0 4 kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin p-metoksikarbonyyli- -/,4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7asetanilidi · monohydrokloridi-semihyd-raattia värittömien prismamaisten kiteiden muodossa.
5 Sp. 225,5-227,5°C (hajoten).
Esimerkki 3 3,3 grammaa 3,4-dimetoksibentsoehappoa liuotettiin 30 ml:aan dimetyyliformamidia, sitten tähän liuokseen lisättiin 2,4 g trietyyliamiinia. Jäillä jäähdyttäen tähän 10 liuokseen lisättiin tiputtamalla ja sekoittaen 2,75 g isobutyyliklooriformiaattia, ja sekoitettiin edelleen 30 minuuttia. Sitten tähän reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla DMF-liuos, jossa oli 5,8 g o-metoksikarbonyyli-C^- (1-pipe.ratsinyyli) asetanilidia ja sekoitettiin 5 tun-15 tia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja sitä uutettiin lisäämällä kloroformia ja 1-norm. natriumhydroksidia. Klo-roformikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla, saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä etyyliasetaattia ja muodostuneet kiteet koottiin 20 talteen suodattamalla. Kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,3 g o-metoksikarbonyyli-^( -/4-(3,4-di-metoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sp. 167,5-169,0°C.
Esimerkki 4 25 Menetelmin, jotka olivat samanlaiset kuin esimer keissä 1 ja 3 mainitut, saatiin seuraavia yhdisteitä: m-metoksikarbonyyli-^-/^-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi öljymäistä ainetta 30 NMR; S = 2,63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,86 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,73-7,03 (m, 3H), 7,33-7,46 (m, 1H), 7,66-7,82 (m, 1H), 7,90-8,03 (m, 2H), 9,05 (s, 1H); edellä mainitun yhdisteen monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-35 seoksesta), sp. 234-235°C (hajoten).
36 74704
Esimerkki 5 10,06 grammaa metyyli-o-[o(-klooriasetyyliamino)-bentsoaattia, 15,2 g N-(3,4-dimetoksibentsoyyli)piperat-siini · monohydrokloridia ja 16 g trietyyliamiinia sus-5 pendoitiin 55 ml:aan asetonitriiliä, ja seoksen annettiin reagoida 49-50°C:ssa 4 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktio-seos jäähdytettiin jäillä, ja muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla. Kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 14,68 g o-metoksikarbonyyli-^-/^-(3,4-10 dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sp. 167,5-169,0°C.
Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C23H27^6N3^
Laskettu (%) C 62,57 H 6,16 N 9,52
Saatu (%) C 62,48 H 6,15 N 9,43 15 Esimerkki 6 5 grammaa metyyli-(<^-klooriasetyyliamino)bentsoaattia, 7,56 g N-(3,4—dimetoksibentsoyyli)piperatsiini-monohydrokloridia, 7,76 g trietyyliamiinia ja 30 ml asetonitriiliä sekoitettiin keskenään ja annettiin reagoida 20 45-50°C:ssa 5 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseosta jäähdytettiin jäillä, ja muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla. Emäneste haihdutettiin kuiviin, ja uutettiin lisäämällä 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta ja kloroformia. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivat-25 tiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu öljymäi-nen aine puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa, jolloin saatiin 10,08 g m-metoksikarbonyyli-<^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidia värittömänä öljymäisenä aineena.
30 Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C23H27°6N3^
Laskettu (%) C 62,57 H 6,16 N 9,52
Saatu (%) C 62,42 H 6,23 N 9,61 NMR; £ cdc13 - 2,63 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), ppm 3,86 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,73-7,03 (m, 3H), 7,33-7,46 35 (m, 1H), 7,66-7,82 (m, 1H), 7,90-8,03 (m, 2H), 9,05 (s, 1H).
37 7 4 7 0 4
Lisäämällä kloorivetyhapon etanoliliuosta saatiin m-metoksikarbonyyli-°^-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli/asetanilidi · monohydrokloridia. Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-5 seoksesta), sp. 234,0-235,0°C (hajoten).
Esimerkki 7
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 5, saatiin seuraavaa yhdistettä: p-metoksikarbonyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-Ι-ΙΟ piperatsinyyli7asetanilidi, väritöntä öljymäistä ainetta NMR; S pp^3 = 2,63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,85 (s, 9H), 6,74-7,03 (m, 3H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J=3,5 Hz, 2H), 9,14 (br s. 1H); edellä mainitun yhdisteen monohydrokloridi-semihydraatti 15 värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp. 225,5-227,5°C (hajoten).
Esimerkki 8 8,28 grammaa kaliumkarbonaattia liuotettiin 50 ml: aan vesi-asetoni-seosta (1:2), ja tähän liuokseen lisät-20 tiin 15,1 g o-metoksikarbonyylianiliinia. Siihen lisättiin jäillä jäähdyttäen tiputtamalla asetoniliuos, jossa oli 34,4 g /%-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/ase-tyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä reaktion annettiin jatkua huoneen lämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen ase-25 töni poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös uutettiin kloroformilla, sitten uute pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä etyyliasetaattia, ja kiteet koottiin talteen suodattamalla. Kiteytettiin uudelleen etanolista, 30 jolloin saatiin 29 g o-metoksikarbonyyli-c^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli/asetanilidia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sp. 167,5-169,0°C.
Esimerkki 9 2,5 grammaa /4-(4-metoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy-35 li/-etikkahappoa liuotettiin 30 ml:aan DMF:a, sitten lisättiin 1,2 g trietyyliamiinia. Tähän lisättiin jäillä jääh- 38 74704 dyttäen ja sekoittaen tiputtamalla 1,4 g isobutyylikloo-riformiaattia ja sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa, reaktioseok-seen lisättiin DMF-liuosta, jossa oli 1,6 g o-metoksi-5 karbonyylianiliinia ja sekoitettiin 6 tuntia. Saatu reak-tioseos haihdutettiin kuiviin, ja saatu jäännös uutettiin kloroformilla ja 1-norm. natriumhydroksidilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja sitten kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös kiteytettiin lisää-10 mällä etyyliasetaattia, muodostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla. Kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,1 g o-metoksikarbonyyli-«(-^4-(4-metoksi-bentsoyyli)-l-piperatsinyyli7asetanilidia värittöminä neu-lamaisina kiteinä. Sp. 167,5-169,0°C.
15 Esimerkki 10
Samanlaisin menetelmin, joita on selostettu esimerkeissä 8 ja 9, saatiin seuraavia yhdisteitä: m-metoksikarbonyyli-o^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pi-peratsinyyli7asetanilidi, väritöntä öljymäistä ainetta 20 NMR; <£ = 2,63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,86 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,73-7,03 (m, 3H), 7,33-7,46 (m, 1H), 7,66-7,82 (m, 1H), 7,90-8,03 (m, 2H), 9,05 (s, 1H); edellä mainitun yhdisteen monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-25 seoksesta), sp. 234-235°C (hajoten); p-metoksikarbonyyli-<^ -/%-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pi-peratsinyyli/asetanilidi, väritöntä öljymäistä ainetta NMR; CDC13 = 2,63 (m, 4H) , 3,17 (s, 2H) , 3,70 (m, 4H) , ppm 3,85 (s, 9H), 6,74-7,03 (m, 3H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 2H), 30 7,97 (d, J=8,5 Hz, 2H), 9,14 (br s, 1H); edellä mainitun yhdisteen monohydrokloridi-semihydraatti värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp. 225,5-227,5°C (hajoten).
Esimerkki 11 35 5,00 grammaa o-karbamoyyli-<a(-klooriasetanilidia, 8,09 g 3,4-dimetoksibentsoyylipiperatsiini-monohydroklo- 39 74704 ridia, 8,31 g trietyyliamiinia ja 30 g asetonitriiliä sekoitettiin keskenään ja seosta sekoitettiin 50°C:ssa 5 tuntia. Sitten reaktioseosta jäähdytettiin jäillä, ja muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla ja saatu 5 suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös uutettiin kloroformilla - 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella, ja kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin, minkä jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-10 kolonnissa ja haluttu tuote muutettiin hydrokloridiksi käyttämällä kloorivetyhapon etanoliliuosta, sitten kiteytettiin uudelleen vesi-asetoni-seoksesta, jolloin saatiin 7,43 g o-karbamoyyli-oi-/4-(3,4-dimetoksibentso-yyli) -1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-mono-15 hydraattia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sp. 122,0-125,0°C (hajoten).
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä saatiin seuraavia yhdisteitä: o-metoksikarbonyyli-oi-/^-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-20 piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-semihydraatti värittömiä amorfisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta) sp. 99-101°C (hajoten); m-metoksikarbonyyli-«<-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-seoksesta), sp. 234,0-235°C (hajoten); p-metoksikarbonyyli-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp. 225,5-30 227,5°C (hajoten); o-karboksi-o^ -/¾-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuidun kaltaisia kiteitä (80 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 250,5-251,5°C (hajoten); 35 o-morfoliinokarbonyyli-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 40 74704 värittömiä puuvillakuidun kaltaisia kiteitä (etanolista), sp. 201,5-203,0°C (hajoten); o-nitro-0^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/-asetanilidi-monohydrokloridi 5 vaaleankeltaisia jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp.
187,5-188,5°C (hajoten); o-amino- °(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyylipase tan il idi-dihydrokloridi-semihydraat ti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 204,0-10 205,0°C (hajoten); o-asetamido-°<-£b-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 174,5-176,0°C (hajoten); 15 o-asetyyli- (3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi- nyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 153,5-155,5°C; o-syaano- o(-£h-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-20 asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 198,0-199,5°C (hajoten); p-dimetyyliamino-oL(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-dihydraatti 25 värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 159,0-162,0°C (hajoten); m-metyylitio- °<-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetänilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 188,5-30 190,5°C; p-sulfoniamido-o^-/^-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 189,0-192,0°C (hajoten); 35 o-hydroksi-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 4ί 74704 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp.
209,0-210,5°C (hajoten); m-karbamoyyli-o( -/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti 5 värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206,5-207°C (hajoten); p-karbamoyyli-o('-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), 10 sp. 237,5-239,0°C (hajoten); o-hydroksi-m-nitro- o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pi-peratsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi-3/4-hydraatti keltaisia jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), sp. 185,8-188,0°C (hajoten); 15 o-karbamoyyli- (3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi- nyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), sp. 169-170,5°C (hajoten); o-karbamoyyli- ·\Κ-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-20 nyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206-206,5°C (hajoten); o-karbamoyyli- £-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli/kaproanilidi-mono-oksalaatti 25 värittömiä suomumaisia kiteitä (etanolista), sp. 130-132°C (hajoten); o-karbamoyyli-^-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 198,0-30 199,5°C; o-karbamoyyli-o^-/4-(3,4-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyy-li/asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vedestä), sp. 158-160°C; o-karbamoyyli- o(-^4-(4-nitrobentsoyyli)-l-piperatsinyyli/7-35 asetanilidi keltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seoksesta), sp. 222,0-224,0°C (hajoten); 42 74704 o-metoksikarbonyyli-N-metyyli-o(-/3-(3,4-dimetoksibentso-yyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-dioksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seokses-ta), sp. 181,0-182,0°C (hajoten; 5 3,4,5-trimetoksi-o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe- rats inyy lipase tanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 234,0-235,5°C (hajoten); o-sykloheksyyliaminokarbonyyli-«>(-/4- (3,4-dimetoksibentso-10 yyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 194,5-196,0°C; o-n-butyyliaminokarbonyyli--/4-(3,4-dimetoksibentsoyy-li)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti 15 värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 167-168°C (hajoten); 0- dietyyliaminokarbonyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)- 1- piperatsinyyli/asetanilidi värittömiä rakeisia kiteitä (asetonista), sp. 106-109°C; 20 o-karbamoyyli-o<-/3-(4-metyylibentsoyyli)-1-piperatsi-nyylij^asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 182,5-185,5°C; o-karbamoyyli- cs<-/4- (4-syaanobentsoyyli) -1-piperatsinyy-25 li/asetanilidi värittömiä suomumaisia kiteitä (metanolista), sp. 213-215,5°C; p-karboksi- -/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/ase tanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 170-174°C.
30 Esimerkki 12 6,12 grammaa o-karbamoyyli-oC-(1-piperatsinyyli)-asetanilidia ja 2,4 g trietyyliamiinia liuotettiin 50 ml: aan metyleenikloridia, sitten tähän liuokseen lisättiin tiputtamalla jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen metyleeni-35 kloridiliuos, jossa oli 5,4 g 3,4-dimetoksibentsoyyliklo- 74704 43 ridia. Reaktion annettiin jatkua samassa lämpötilassa tunnin ajan, sitten reaktioseos pestiin vedellä, 5-pro-senttisella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, ja kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivat-5 tiin. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla, jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa, saatu tuote muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloori-vetyhapon etanoliliuosta, sitten kiteytettiin uudelleen vesi-asetoni-seoksesta, jolloin saatiin 5,1 g o-karbamo-10 yyli-o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7-asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraattia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sp. 122,0-125,0°C (hajoten).
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu edellä, saatiin seuraavia yhdisteitä: 15 o-metoksikarbonyyli-^-/^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1- piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-semihydraatti värittömiä amorfisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 99-101°C (hajoten); m-metoksikarbonyyli-c^-^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-20 piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-seoksesta', sp. 234,0-235,0°C (hajoten); p-metoksikarbonyyli- 0(.-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp. 225,5-227,5°C (hajoten); o-karboksi-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuidun kaltaisia kiteitä (80 % vettä 30 sisältävästä metanolista), sp. 250,5-251,5°C (hajoten); o-morfoliinokarbonyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuidun kaltaisia kiteitä (etanolista), sp. 201,5-203,0°C (hajoten); 35 o-nitro-°^ -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyylipase tanilidi-monohydrokloridi 44 74 70 4 vaaleankeltaisia jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 187,5-188,5°C (hajoten); o-amino-°( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-semihydraatti 5 värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 204,0-205,0°C (hajoten); o-asetamido-Q( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 174,5-10 176,0°C (hajoten); o-asetyyli-*^-/!-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 153,5-155,5°C; 15 o-syaano- 0^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy-li7asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 198,0-199,5°C (hajoten); p-dimetyyliamino- o(, -£K-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-20 ratsinyyli7asetanilidi-dihydrokloridi-dihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 59,0-162,0°C (hajoten); m-metyylitio-o^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 188,5-190,5°C; p-sulfoniamido- Q(-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 189,0-30 192,0°C (hajoten); o-hydroksi-<^-//5- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyl iy'asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 209,0-210,5°C (hajoten); 35 m-karbamoyyli-c^ -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti « 74704 värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206,5-207°C (hajoten); p-karbamoyyli--/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraatti 5 värittömiä neulamaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 237,5-239,0°C (hajoten); o-hydroksi-m-nitro- 0(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi-3/4-hydraatti keltaisia jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seokses-10 ta), sp. 185,8-188/0°C (hajoten); o-karbamoyyli-«*c-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli7butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seokses-ta), sp. 169-170,5°C (hajoten); 15 o-karbamoyyli- ^-,/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli7butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206-206,5°C (hajoten); o-karbamoyyli-O-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-20 nyyli/kaproanilidi-mono-oksalaatti värittömiä suomumaisia kiteitä (etanolista), sp. 130-132°C (hajoten); o-karbamoyyli-o^-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli/asetanilidi 25 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 198,0-199,5°C; o-karbamoyyli- °(-/4-(3-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyyli/- asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vedestä), sp. 158-160°C; 30 o-karbamoyyli- (4-nitrobentsoyyli)-l-piperatsinyyli/- asetanilidi keltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seoksesta), sp. 222,0-224,0°C (hajoten); o-metoksikarbonyyli-N-metyyli- 0<-/4- (3,4-dimetoksibentso-35 yyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-dioksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), sp. 181,0-182,0°C (hajoten); 46 74704 3,4,5-trimetoksi-0^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista, sp. 234,0-235,5°C (hajoten); 5 o-sykloheksyyliaminokarbonyyli-<>^-/4- (3,4-dimetoksi-ben tsoyyli )-1-piperatsinyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 194,5-196,0°C; o-n-butyyliaminokarbonyyli- Q^-/4-(3,4-dimetoksibentso-10 yyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 167-168°C (hajoten); 0- dietyyliaminokarbonyyli-<^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)- 1- piperatsinyyli/asetanilidi 15 värittömiä rakeisia kiteitä (asetonista), sp. 106-109°C; o-karbamoyyli-o^-/3-(4-metyylibentsoyyli)-l-piperatsinyy-li7asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 182,5-185,5°C; 20 o-karbamoyyli-^ -/¾-(4-syaanobentsoyyli)-1-piperatsinyyli/-asetanilidi värittömiä suomumaisia kiteitä (metanolista), sp. 213-215,5°C; p-karboksi-<^ -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-25 nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 170-174°C.
Esimerkki 13 3,3 grammaa 3,4-dimetoksibentsoehappoa liuotettiin 30 30 ml:aan dimetyyliformamidia, ja tähän liuokseen lisät tiin 2,4 g trietyyliamiinia. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen lisättiin tiputtamalla 2,75 g isobutyyliklooriformi-aattia ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tähän reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla dimetyyliformamidi-35 liuos, jossa oli 5,5 g o-karbamoyyli-*^ -(1-piperatsinyy- 4V 74704 li)asetanilidia ja sekoitettiin 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja uutettiin kloroformin ja 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksen seoksella. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi pois-5 tettiin tislaamalla; näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa ja saatu tuote muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhapon etanoliliuosta, kiteytettiin uudelleen vesi-asetoni-seoksesta, jolloin saatiin 1,5 g o-karbamoyyli-Q(-/4-10 (3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraattia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sp. 122,0-125,0°C (hajoten).
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu edellä, saatiin seuraavia yhdisteitä: 15 o-metoksikarbonyyli-o/(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1- piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-semihydraatti värittömiä amorfisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta) sp. 99-101°C (hajoten); m-metoksikarbonyyli-e^ -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-20 piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-seoksesta), sp. 234,0-235,0°C (hajoten); p-metoksikarbonyyli-o< -/3- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp. 225,5-227,5°C (hajoten); o-karboksi-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyy1i/ase tani1idi-monohydroklor idi värittömiä puuvillakuitujen kaltaisia kiteitä (80 % vet-30 tä sisältävästä metanolista), sp. 250,5-251,5°C (hajoten); o-morfoliinokarbonyyli-o<-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuitujen kaltaisia kiteitä (etanolista), sp. 201,5-203,0°C (hajoten); 35 o-nitro-Q( -/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/-asetanilidi-monohydrokloridi 48 74704 vaaleankeltaisia jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 187,5-188/5°C (hajoten); o-amino-^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli^-asetanilidi-dihydrokloridi-semihydraatti 5 värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp.
204,0-205,0°C (hajoten); o-asetamidi-°(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyl^asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 174,5-10 176,0°C (hajoten); o-asetyyli-o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 153,5-155,5°C; 15 o-syaano- o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 198,0-199,5°C (hajoten); p-dimetyyliamino-o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-20 ratsinyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-dihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 159,0-162,0°C (hajoten); m-metyylitio- o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 188,5-190,5°C; p-sulfoniamido- o(-^-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 189,0-30 192,0°C (hajoten); o-hydroksi-©(-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 209,0-210,5°C (hajoten); 35 m-karbamoyyli-o(-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti 49 7 4 7 0 4 värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206,5-207°C (hajoten); p-karbamoyyli- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi- nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraatti 5 värittömiä neulamaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 237,5-239,0°C (hajoten); o-hydroksi-m-nitro-Ύ-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-3/4-hydraatti keltaisia jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), 10 sp. 185,8-188,0°C (hajoten); o-karbamoyyli-o<-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), sp. 169-170,5°C (hajoten); 15 o-karbamoyyli-^-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206-206,5°C (hajoten); o-karbamoyyli- £ -/3- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-20 nyyli/kaproanilidi-mono-oksalaatti värittömiä suomumaisia kiteitä (etanolista), sp. 130-132°C (hajoten); o-karbamoyyli--/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli7asetanilidi 25 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 198,0-199,5°C; o-karbamoyyli-o( -/4-(5-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyyli/- asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vedestä), sp. 158-160°C; 30 o-karbamoyyli--/4-(4-nitrobentsoyyli)-1-piperatsinyyli/-asetanilidi keltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seoksesta), sp. 222,0-224,0°C (hajoten); o-metoksikarbonyyli-N-metyyli-0(-/4-(3,4-dimetoksibentso-35 yyli)-l-piperatsinyyli7asetanilidi-dioksalaatti so 74 70 4 värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seok-sesta), sp. 181,0-182,0°C (hajoten); 3,4,5-trimetoksi-Q^-/¾-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 5 värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 234,0-235,5°C (hajoten); o-sykloheksyyliaminokarbonyyli-°( -/¾-(3,4-dimetoksi-bentsoyyli)-l-piperatsinyyli7asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 194,5-10 196,0°C; 0- n-butyyliaminokarbonyyli-°^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyy-li)-l-piperatsinyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 167-168°C (hajoten); 15 o-dietyyliaminokarbonyyli-°^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)- 1- piperatsinyyli7asetanilidi värittömiä rakeisia kiteitä (asetonista), sp. 106-109°C; o-karbamoyyli-°( -/4-(4-metyylibentsoyyli)-1-piperatsinyy-li/asetanilidi 20 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 182,5-185,5°C; o-karbamoyyli-c/-/4-(4-syaanobentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-asetanilidi värittömiä suomumaisia kiteitä (metanolista), sp. 213-215,5°C; 25 p-karboksi-o< -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy-li7asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 170-174°C. Esimerkki 14 8,28 grammaa kaliumkarbonaattia liuotettiin 50 ml: 30 aan vesi-asetoniseosta (1:2), sitten siihen lisättiin 13,6 g o-karbamoyylianiliinia. Mainittuun seokseen lisättiin jäillä jäähdyttäen tiputtamalla asetoniliuos, jossa oli 34,4 g /4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7-asetyylikloridia, minkä jälkeen reaktion annettiin jatkua 35 huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan. Asetoni poistettiin 51 74704 tislaamalla, saatu jäännös uutettiin kloroformilla ja uute pestiin vedellä, kuivattiin, sen jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa, saatu 5 tuote muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivety-hapon etanoliliuosta, kiteytettiin uudelleen vesi-ase-toni-seoksesta, jolloin saatiin 16 g o-karbamoyyli-^'-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli/asetanili-dia-monohydrokloridimonohydraattia värittöminä neulamai-10 sinä kiteinä. Sp. 122,0-125°C (hajoten).
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu edellä, saatiin seuraavia yhdisteitä: o-metoksikarbonyyli- -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-semihydraatti 15 värittömiä amorfisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 99-101°C (hajoten); m-metoksikarbonyyli- of -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-20 seoksesta), sp. 234,0-235,0°C (hajoten); p-metoksikarbonyyli-of -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp. 225,5-227,5°C (hajoten); 25 o-karboksi- 0(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyy1i/ase tan i1idi-monohydrok1° ridi värittömiä puuvillakuidun kaltaisia kiteitä (80 % vettä sisältävästä metanolista), sp. 250,5-251,5°C (hajoten); o-morfoliinokarbonyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-30 1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuidun kaltaisia kiteitä (etanolista), sp. 201,5-203,0°C (hajoten); o-nitro- -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7-asetanilidi-monohydrokloridi 35 vaaleankeltaisia jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp.
187,5-188,5°C (hajoten); o-amino-¢/-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli/- 52 74704 asetanilidi-dihydrokloridi-semihydraatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp.
204,0-205,0°C (hajoten); o-asetamido-W -/4-(3/4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-5 nyyli_7asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 174,5-176,0°C (hajoten); o-asetyyli-^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7asetanilidi 10 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 153,5-155,5°C; o-syaano-of-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy-1i7asetanili di-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 198,0-15 199,5°C (hajoten); p-dimetyyliamino-°( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-dihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 159,0-162,0°C (hajoten); 20 m-metyylitio-o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 188,5-190,5°C; p-sulfoniamido-o<-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-25 ratsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 189,0-192,0°C (hajoten); o-hydroksi-^<-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 30 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 209,0-210,0°C (hajoten); m-k a rb amoyy1i- ©( -/4 -(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyliy^asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), 35 sp. 206,5-207°C (hajoten); 53 7 4 7 0 4 p-karbamoyyli-°(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-rats inyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 237,5-239,0°C (hajoten); 5 o-hydroksi-m-nitro-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1- piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-3/4-hydraatti keltaisia jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seokses-ta), sp. 185,8-188,0°C; o-karbamoyyli-o/-,^- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperat-10 sinyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-vesi-seoksesta), sp. 169-170,5°C (hajoten); o-karbamoyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7butyroanilidi-mono-oksalaatti 15 värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206-206,5°C (hajoten); o-karbamoyyli-0/ -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7kap.roanilid.i-mono-oksalaatti värittömiä suomumaisia kiteitä (etanolista), sp. 130-132°C 20 (hajoten); o-karbamoyyli-o( -/3-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 198,0-199,5°C; 25 o-karbamoyyli-^-/4-(3-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyy-14/asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vedestä), sp. 158-160°C; o-karbamoyyli-<3( -/4- (4-nitrobentsoyyli) -l-piperatsinyyli/-asetanilidi 30 keltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seoksesta), sp. 222,0-224,0°C (hajoten); o-metoksikarbonyyli-N-metyyli-c( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli/asetanilidi-dioksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), 35 sp. 181,0-182,0°C (hajoten); 74704 54 3,4,5-trimetoksi-<X -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-rats i nyy1i/asetani1idi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 234,0-235,5°C (hajoten); 5 o-sykloheksyyliaminokarbonyyli-0^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -2-piperatsinyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 194,5-196,0°C; o-n-butyyliaminokarbonyyli- ^,-/4-(3,4-dimetoksibentso-10 yyli)-l-piperatsinyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 167-168°C (hajoten); 0- dietyyliaminokarbonyyli-o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)- 1- piperatsinyyli7asetanilidi 15 värittömiä rakeisia kiteitä (asetonista), sp. 106-109°C; o-karbamoyyli-o(-/4-(4-metyylibentsoyyli)-1-piperatsinyy- li7asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 182,5-185,5°C; 20 o-karbamoyyli-o^-/*4- (4-syaanobentsoyyli)-1-piperatsinyyli/-asetanilidi värittömiä suomumaisia kiteitä (metanolista), sp. 213-215,5°C; p-karboksi-°(-,/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-25 nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 170-174°C.
Esimerkki 15 2,77 grammaa /4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-30 ratsinyyli/etikkahappoa liuotettiin 30 ml:aan DMF:a, sitten tähän liuokseen lisättiin 1,2 g trietyyliamiinia.
Siihen lisättiin jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen tiputtamalla 1,4 g isobutyyliklooriformiaattia ja sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen huoneen 35 lämpötilassa, seokseen lisättiin tiputtamalla DMF-liuos, jossa oli 1,46 g o—karbamoyylianiliinia ja sekoitettiin 55 74704 6 tuntia. Saatu reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jäännös uutettiin kloroformilla ja 1-norm. natrium-hydroksidin vesiliuoksella. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja sitten kloroformi poistettiin 5 tislaamalla. Saatu jäännös puhdistettiin kromatografioi-malla silikageelikolonnissa ja saatu tuote muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhapon etanoliliuos-ta, sitten kiteytettiin uudelleen vOsi-asetoni-seokses-ta, jolloin saatiin 0,7 g o-karbamoyyli-0^-/4-(3,4-dimet-10 oksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydro-kloridi-monohydraattia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sp. 122,0-125,0°C (hajoten).
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä on selostettu saatiin seuraavia yhdisteitä: 15 o-metoksikarbonyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)- piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-semihydraatti värittömiä amorfisia kiteitä (etanoli-eetteri-seoksesta), sp. 99-101°C (hajoten); m-metoksikarbonyyli-^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-20 piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli-isopropanoli-seoksesta), sp. 234,0-235,0°C (hajoten); p-metoksikarbonyyli-öC-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista), sp.
225,5-227,5°C (hajoten); o-karboksi- °{-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuitujen kaltaisia kiteitä (80 % vettä 30 sisältävästä metanolista); sp. 250,5-251,5°C (hajoten); o-morfoliinokarbonyyli-°(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä puuvillakuitujen kaltaisia kiteitä (etanolista), sp. 201,5-203,0°C (hajoten); 35 o-nitro-o(-β,-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli7-asetanilidi-monohydrokloridi se 74704 vaaleankeltaisia jauhemaisia kiteitä (etanolista); sp. 187,5-188,5°C (hajoten); o-amino- (3,4-dimetoksibentsoyyli)—l-piperatsi- nyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-semihydraatti 5 värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp.
204,0-205,0°C (hajoten); o-asetamido- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi- nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista), sp. 174,5-10 176,0°C (hajoten); o-asetyyli-<^-.^4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli/asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 153,5-155,5°C; 15 o-syaano-o^-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista), sp. 198,0-199,5°C (hajoten); p-dimetyyliamino-<^-^4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-pipe-20 ratsinyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-dihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 159,0-162,0°C (hajoten); m-metyylitio- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi- nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi 25 värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista), sp. 188,5-190,5°C; p-sulfoniamido-c^ -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyliyasetanilidi-monohydrokloridi värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 189,0-30 192,0°C (hajoten); o-hydroksi-c>(-/]4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 209,0-210,5°C (hajoten); 35 m-karbamoyyli-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsi-nyyli/asetanilidi-mono-oksalaatti 57 7 4 7 0 4 värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206,5-207°C (hajoten); p-karbamoyyli-0(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-monohydraatti 5 värittömiä neulamaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 237,5-239,0°C (hajoten); o-hydroksi-m-nitro-0(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-3/4-hydraatti keltaisia jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), 10 sp. 185,8-188,0°C (hajoten); o-karbamoyyli-0(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seoksesta), sp. 169-170,5°C (hajoten); 15 o-karbamoyyli- V"-/i-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/butyroanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vesi-asetoni-seoksesta), sp. 206-206,5°C (hajoten); o-karbamoyyli-E-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-2 0 sinyyli7kaproanilidi-mono-oksalaatti värittömiä suomumaisia kiteitä (etanolista), sp. 130-132°C (hajoten); o-karbamoyyli- o(-/4-(3,4-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7asetanilidi 25 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 198,0-199,5°C; o-karbamoyyli-o(-/4-(3-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyy-li/asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (vedestä), sp. 158-160°C; 30 o-karbamoyyli- °(-/4-(4-nitrobentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-asetanilidi keltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli-vesi-seoksesta), sp. 222,0-224,0°C (hajoten); o-metoksikarbonyyli-N-metyyli- o(-/4-(3,4-dimetoksibentso-35 yyli)-l-piperatsinyyli7asetanilidi-dioksalaatti 58 7 4 7°4 värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli-eetteri-seok-sesta), sp. 181/0-182/0°C (hajoten); 3,4,5-trimetoksi- -£4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-pipe-ratsinyyli7asetanilidi-monohydrokloridi 5 värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 234,0-235,5°C (hajoten); o-sykloheksyyliaminokarbonyyli- -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-pipe.ratsinyyli7asetanilidi värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 194,5-10 196,0°C; o-n-butyyliaminokarbonyyli-o( -./¾- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli7asetanilidi-mono-oksalaatti värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanoli-eetteri-seokses-ta), sp. 167-168°C (hajoten); 15 o-dietyyliaminokarbonyyli- -£4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli/asetanilidi värittömiä rakeisia kiteitä (asetonista), sp. 106-109°C; o-karbamoyyli-°(-£4-(4-metyylibentsoyyli)-1-piperatsinyy- li/asetanilidi 20 värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista), sp. 182,5-185,5°C; o-karbamoyyli-o<-/4-(4-syaanobentsoyyli)-1-piperatsinyyli/asetanilidi värittömiä suomumaisia kiteitä (metanolista), sp. 213-25 215,5°C; p-karboksi- o( -/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli/asetanilidi-monohydrokloridi-seskvihydraatti värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista), sp. 170-174°C.
30 Esimerkki 16 20 grammaa o-metoksikarbonyyli--/*4- (3,4-dimetoksibentsoyyli )-1-piperatsinyyli/asetanilidia, 400 ml meta-nolia ja 25 ml 3,5-norm. kaliumhydroksidin metanoliliuos-ta sekoitettiin yhdessä ja seosta kiehutettiin 8,5 tun-35 tia. Reaktion päätyttyä reaktioseoksen annettiin olla jäähdyttämistä varten paikoillaan, sitten seokseen lisät- 59 7 4 7 0 4 tiin kloorivetyhapon etanoliliuosta sen pH:n säätämiseksi arvoon noin 1. Muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla, ja emäliuos jäähdytettiin jäillä. Kiteet koottiin talteen suodattamalla, kiteytettiin uudelleen 80 % vettä 5 sisältävästä metanolista, jolloin saatiin 13,28 g o-kar- boksi- "X -^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7aset-anilidimonohydrokloridia värittöminä puuvillakuitujen kaltaisina kiteinä. Sulamispiste: 250,5-251,5°C (hajoten).
Esimerkki 17 10 5 grammaa o-metoksikarbonyyli- X-ZJ-(3,4-dimetoksi bentsoyyli) -l-piperatsinyyli7asetanilidia suspendoitiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia, sitten suspensioon lisättiin 621 mg 50-prosenttista öljymäistä natriumhydridiä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seuraa-15 vaksi suspensioon lisättiin, jäillä jäähdyttäen, tiputtamalla 2,5 g metyylijodidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumis-sa, saatu jäännös uutettiin kloroformilla ja 1-norm. natrium-hydroksidin vesiliuoksella. Kloroformikerros pestiin vedellä, 20 kuivattiin ja sen jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa, ja saatu tuote muutettiin oksalaatiksi, kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 3,11 g o-metoksikarbonyyli-N-metyyli- (X-/J- (3,4-dimetoksi-25 bentsoyyli)piperat.sinyyli7asetanilidi-dioksalaattia värittöminä jauhemaisina kiteinä. Sulamispiste: 181,0-182,0°C (hajoten) .
Esimerkki 18 5 grammaan o-karboksi-ck-[k-(3,4-dimetoksibentso-30 yyli)-l-piperatsinyyli7asetanilidi-hydrokloridia lisättiin 50 ml dimetyyliformamidia ja 3,27 g trietyyliamiinia, ja saatu seos jäähdytettiin jäillä, sekoittaen, sitten seokseen lisättiin tiputtamalla 1,91 g isobutyylikloori-formiaattia, ja reaktion annettiin jatkua huoneen lämpö-35 tilassa tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin uudelleen jäillä, sekoittaen, ja seokseen lisättiin tiputtamalla 60 7 4 7 0 4 1,32 g morfoliinia, minkä jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja uutettiin 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kui-5 vattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla, saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa. Saatu öljymäinen aine liuotettiin asetoniin ja sitten tämän liuoksen pH säädettiin arvoon noin 1 lisäämällä kloorivetyhapon etanoliliuosta, ja haluttu tuo-10 te muuttui kiinteäksi lisättäessä eetteriä. Kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 860 mg o-morfoliino-karbonyyli-o<-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli7asetanilidi-monohydrokloridia puuvillakuidun kaltaisina kiteinä. Sp. 201,5-203,0°C (hajoten).
15 Esimerkki 19 10,53 grammaa 90-prosenttista stannokloridi-di-hydraattia liuotettiin 30 ml:aan väkevää suolahappoa, sitten siihen lisättiin 5 g o-nitro-<^-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli7asetanilidia. Saatua seosta 20 sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitten seokseen lisättiin vettä ja kloroformia, ja jäillä jäähdyttäen lisättiin sekoittaen 10-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta pH:n säätämiseksi arvoon noin 10-11. Kloroformikerros erotettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin, min-25 kä jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös liuotettiin etanoliin ja tähän liuokseen lisättiin kloorivetyhapon etanoliliuosta pH:n säätämiseksi arvoon noin 1 kiteiden muodostamiseksi. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, kiteytettiin uudelleen metano-30 lista, jolloin saatiin 2,73 g o-amino-o(-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli/asetanilidi-dihydrokloridi-semihydraattia värittöminä jauhemaisina kiteinä. Sp. 204,0-205,0°C (hajoten).

Claims (7)

  1. 61 74704 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen aniliini-johdannaisen valmistamiseksi, jonka yleiskaava on 5 (r3) ” 15 jossa R° on nitro, amino, karboksi, syaani, hydroksi, sulfonamido, _g-alkoksikarbonyyli, alempi alkoksi, alempi alkanoyyli, alempi alkyyliamino, alempi alkyylitio, alempi
  2. 0 R5 20 alkanoyyliamino tai ryhmä, jonka kaava on -C-N , jossa V 5 6 R ja R ovat samat tai erilaiset ja kumpikin on vety, 5 6 alempi alkyyli tai sykloalkyyli tai R ja R yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat morfolinoryhmän, 2 25 on vety, nitro tai alempi alkoksi, R on vety tai alempi 3 alkoksi, R on syaani, nitro, halogeeni, alempi alkyyli tai 4 alempi alkoksi, m on kokonaisluku 1-3, R on vety tai alempi alkyyli, A on alempi alkyleeni, edellyttäen, että 3 kun R on alempi alkoksi, halogeeni tai alempi alkyyli ja 12 0 30 R ja R kumpikin on vety ja A on metyleeni, niin R ei ole 3 alempi alkoksi, ja kun R on alempi alkoksi, halogeeni tai alempi alkyyli ja R° on alempi alkoksi ja A on metyleeni, 1 2 niin toinen R ·stä ja R :sta on vety ja toinen ei ole alempi alkoksi; tai sen suolojen valmistamiseksi, tunnet-35 t u siitä, että 62 74704 (a) aniliinijohdannainen, jonka yleinen kaava on (2) O R4—N-C—A—X 1 (2) R° jossa R°, R1, R2, R4 ja A merkitsevät samaa kuin edellä 10 ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperatsiinijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on (3) HN(3J^r,R3,m jossa R3 ja m merkitsevät samaa kuin edellä, tai (b) aniliinijohdannainen, jonka yleinen kaava on (18) 4 R-N-Z 20 1 ft-...... 25 jossa R , R1, K ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on vety tai kaavan -C-A-N NH mukainen ryhmä, " \ / saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (19) 30 J__ ___(R3) q ra (19) 35 3 jossa R ja m merkitsevät samaa kuin edellä, Q on karboksi-ryhmä, karboksiryhmän aktiivinen johdannainen, kaavan 63 74 7 0 4 HOOC-A-N^ ^N-C- mukainen ryhmä, jossa A merkitsee samaa kuin edellä, tai sen karboksiryhmän aktiivinen johdannainen, ja kun Z on vety, niin Q on kaavan
  3. 5 J~\ HOOC-A-N N-C- mukainen ryhmä, jossa A merkitsee samaa W ö kuin edellä, tai sen karboksiryhmän aktiivinen johdannainen, ja kun Z on on kaavan 10 -C-A-n NH mukainen ryhmä jossa A merkitsee samaa kuin O '—/ edellä, niin Q on karboksiryhmä tai karboksiryhmän aktiivinen johdannainen, ja haluttaessa 15 (i) yleisen kaavan (1) mukaisessa yhdisteessä, jossa R ja R2 ovat vetyatomeja ja R° on karboksiryhmä, tämä karboksiryhmä esteröidään tai muutetaan amidoryhmäksi, tai (ii) yleisen kaavan (1) mukaisessa yhdisteessä, jossa R ja R2 ovat vetyatomeja ja R° on esteri- tai amidoryhmä, 20 tämä esteri- tai amidoryhmä hydrolysoidaan, tai (iii) yleisen kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, alkyloidaan yhdisteeksi, jossa R on alempi alkyyli, tai (iv) yleisen kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R° on nitro, 25 pelkistetään yhdisteeksi, jossa R^ on amino. 64 74704 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt an-vändbart anilinderivat med den allmänna formeln 5 R4-N-C-A-N/ ^ (R ' - 15 väri R° är nitro, amino, karboxi, cyan, hydroxi, sulfonamido, en C^g-alkoxikarbonyl, en lägre alkoxi, en lägre alkanoyl, en lägre alkylamino, en lägre alkyltio, en lägre alkanoyl-
  4. 0 R5 t» Λ 5 6 amino eller en grupp med formeln -C-N , väri R och R
  5. 20 V är samma eller olika och vardera är väte, en lägre alkyl C C eller en cykloalkyl eller R och R tillsanunans med den när- liggande kväveatomen bildar en morfolinogrupp, R^ är väte, 2 nitro eller en lägre alkoxi, R är väte eller en lägre 3 25 alkoxi, R är cyan, nitro, en halogen, en lägre alkyl eller 4 en lägre alkoxi, m är ett heltal 1-3, R är väte eller en 3 lägre alkyl, A är en lägre alkyl, förutsatt, att dä R är en lägre alkoxi, en halogen eller en lägre alkyl och R och
  6. 2. R bäda är väte och A är metylen, är R inte en lägre alk- 3 30 oxi, och dä R är en lägre alkoxi, en halogen eller en lägre alkyl och R^ är en lägre alkoxi och A är metylen, är den 1 2 ena av R och R väte och den andra är inte en lägre alkoxi; eller salter därav, kännetecknat därav, att (a) ett anilinderivat med den allmänna formeln (2) 65 7 4 7 0 4 O 4 " R-N-C-A-X £fc·' 0 12 4 väri R , R , R , R4 och A betecknar sarana som ovan och X är en halogen, omsätts med ett piperazinderivat med den all-männa formeIn (3) „QN-c?^r,E3)” 3 15 väri R och m betecknar samma som ovan, eller (b) ett anilinderivat med den allmänna formeln (18) 4 R-N-Z ^+|— R1 (18) Fv väri R°, R^, R2 och R4 betecknar samma som ovan och z är /~\ väte eller en grupp med formeln -C-A-N NH omsätts med " \_/
  7. 25 O Λ-( en förening med formeln (19) Q —V _ > (19) 30 3 väri R och m betecknar samma som ovan, Q är en karboxi-grupp, ett aktivt derivat av karboxigruppen, en grupp med formeln HOOC-A-N N-C- , väri A betecknar samma som 35 \-/ ö ovan, eller ett aktivt derivat av dess karboxigrupp, och
FI823575A 1981-05-08 1982-10-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anilinderivat. FI74704C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6969081 1981-05-08
JP56069690A JPS57185273A (en) 1981-05-08 1981-05-08 Aniline derivative
JP56178722A JPS5879986A (ja) 1981-11-06 1981-11-06 アニリン誘導体
JP17872281 1981-11-06
PCT/JP1982/000152 WO1982003861A1 (en) 1981-05-08 1982-05-04 Aniline derivatives,process for their preparation,and cardiotonics
JP8200152 1982-05-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI823575A0 FI823575A0 (fi) 1982-10-19
FI823575L FI823575L (fi) 1982-11-09
FI74704B true FI74704B (fi) 1987-11-30
FI74704C FI74704C (fi) 1988-03-10

Family

ID=26410858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI823575A FI74704C (fi) 1981-05-08 1982-10-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anilinderivat.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4585774A (fi)
EP (1) EP0064878B1 (fi)
KR (1) KR860000062B1 (fi)
AU (1) AU535498B2 (fi)
CA (1) CA1201121A (fi)
DE (1) DE3264889D1 (fi)
DK (1) DK159971C (fi)
ES (2) ES512024A0 (fi)
FI (1) FI74704C (fi)
PH (1) PH18071A (fi)
PT (1) PT74858B (fi)
SU (1) SU1316560A3 (fi)
WO (1) WO1982003861A1 (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3315424A1 (de) * 1983-04-28 1984-12-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte piperazin-1-yl-essigsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5164388A (en) * 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5719151A (en) * 1990-05-04 1998-02-17 Shall; Sydney Substituted benzene compounds
GB2244704B (en) * 1990-05-04 1995-05-17 Consultants Suppliers Limited Substituted benzene compounds
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143882A (fi) * 1966-06-21
FR2209560A1 (en) * 1972-12-07 1974-07-05 Degussa N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin
DE2304155A1 (de) * 1973-01-29 1974-08-01 Ichthyol Ges Cordes Hermanni & N-acylierte substituierte piperazinbzw. homopiperazinderivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung
GB1561023A (en) * 1977-04-22 1980-02-13 Beecham Group Ltd 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK159971B (da) 1991-01-07
ES8306733A1 (es) 1983-06-01
EP0064878A1 (en) 1982-11-17
ES512024A0 (es) 1983-06-01
FI823575A0 (fi) 1982-10-19
SU1316560A3 (ru) 1987-06-07
DE3264889D1 (en) 1985-08-29
WO1982003861A1 (en) 1982-11-11
CA1201121A (en) 1986-02-25
DK465282A (da) 1982-11-09
FI823575L (fi) 1982-11-09
FI74704C (fi) 1988-03-10
EP0064878B1 (en) 1985-07-24
PT74858A (en) 1982-06-01
ES519853A0 (es) 1984-03-16
ES8403469A1 (es) 1984-03-16
KR830010090A (ko) 1983-12-26
AU535498B2 (en) 1984-03-22
DK159971C (da) 1991-05-27
US4585774A (en) 1986-04-29
PH18071A (en) 1985-03-18
PT74858B (en) 1983-12-07
KR860000062B1 (ko) 1986-02-06
AU8400082A (en) 1982-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0039051B1 (en) Mannich-base hydroxamic acid prodrugs for the improved bioavailability of non-steroidal anti-inflammatory agents, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing them
US4284629A (en) Process for the preparation of 4-pyridone-3-carboxylic acids and/or derivatives thereof
US4093734A (en) Amino-benzoic acid amides
US3682918A (en) N-substituted pyrazolo-pyrimidines
GB1574019A (en) Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives
US3574218A (en) 2-aryl- or aralkyl-substituted benzazole derivatives
US4354027A (en) Triazoloquinoxalin-4-ones
US4284768A (en) 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
FI74704B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara anilinderivat.
FI79527B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antiarytmiska aminoguanidinderivat.
US4840948A (en) 1-(hydroxystyrl)-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, and pharmaceutical compositions containing the same
US4782056A (en) 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones
DE3100575A1 (de) &#34;neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel&#34;
FI77456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat.
GB1567958A (en) Piperazine and piperazine homologue derivatives and preparation and use thereof
RU1813087C (ru) Способ получени производных 2-бензимидазол или 2-имидазопиридинсульфонамида
US4221793A (en) N,N&#39;-Disubstituted piperazine derivative
KR890000487B1 (ko) 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법
US4268511A (en) 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications
US4737501A (en) Substituted piperazinyl oxindol compounds and cardiotonic compositions containing the same
IE43375B1 (en) Substituted benzamides, their preparation, and compositions containing them
FI66350C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-4-(2&#39;-pyridyl)piperazin-1-yl)-1-(3,4,5-trimetoxibensoylox i)ropan
US3696093A (en) 2,4-benzodiazepines
PL164805B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych trlazolowych PL PL
CS228942B2 (en) Method of preparing new 1-furyl-3,4-dihydroisoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.