PL164805B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych trlazolowych PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych trlazolowych PL PL

Info

Publication number
PL164805B1
PL164805B1 PL90287505A PL28750590A PL164805B1 PL 164805 B1 PL164805 B1 PL 164805B1 PL 90287505 A PL90287505 A PL 90287505A PL 28750590 A PL28750590 A PL 28750590A PL 164805 B1 PL164805 B1 PL 164805B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
amino
mol
triazol
phenyl
Prior art date
Application number
PL90287505A
Other languages
English (en)
Other versions
PL287505A1 (en
Inventor
Jozsef Reiter
Jozsef Barkoczi
Lujza Petocz
Frigyes Gorgenyi
Marton Fekete
Eniko Nee Kiszelly Szirt
Gabor Gigler
Istvan Gacsalyi
Istvan Gyertyan
Klara Nee Esses Reiter
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU542789A external-priority patent/HU206094B/hu
Priority claimed from HU542989A external-priority patent/HU205357B/hu
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of PL287505A1 publication Critical patent/PL287505A1/xx
Publication of PL164805B1 publication Critical patent/PL164805B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. S posó b wytwarzania now ych p och odnych tn a zo - low ych o wzorach ogóln ych la lub 1b, w których Q oznacza atom w odoru lub grupe m orfolm ow a lub pipe- razynow a ewentualnie podstaw ione jednym lub wieksza liczba p od staw n ik ów C 1 -4 alkilow ych, albo grupe o w zo- rze S R 1, w którym R 1 oznacza C 1 -4 alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym lub fenylo-Ci-4 alkil, albo grupe o wzorze NR2R3 , w k tó rym R2 i R 3 kazdy oznacza atom w odoru, C1-12 alkil o lancuchu prostym lub rozga- lezionym , C2-6 alkcnyl lub fe n y lo -C i-4 alkil; R 1 R kazdy oznaczaja atom w odoru, C 1-6 alkil lub fenylo-C 1-4 alkil, ewentualnie p od staw ion y jednym lub kilkoma atom am i chlorow ca, R5 i R6 kazdy oznaczaja C1-4 alkil, ewentualnie p od staw ion y grupa C 1 -4 alkoksykarbony lowa, grupe furylowa lub piperydynylow a lub grupe feny- low a, ewentualnie p od staw ion a jednym lub kilkoma atom am i chlorow ca, grupami alkilow ym i, m etylenodio ksy, karbom oilom etoksy, hydroksylow ym i, cyjanowymi, nitiow ym i, di-(C1-4 alkilo)-annnow ym i lub C 1 -4 alkoksy- low ym i, przy czym ta ostatnia m oze zawierac podstawnik di-(C 1-4 alkilo)am inow y. a p on ad to jedna z grup R5 lub R 6 m oze oznaczac atom w o d o ru , lub tez R5 i R6 razem oznaczaja C 4 -15 alkilen, lub razem z sasiednim atom em wegla d o którego sa p olaczone tworza 6-czlon o w y pier- scien heterocykliczny zawierajacy jako heteroatom atom azotu lub siarki, podstaw iony fe n y lo -C 1 -4 alkilem, ich m ieszanin lub farm ace u tyczn e d op u szczalnych soli addycyjnych z kw asam i, znamienny tym, ze tn o z o lilo hydrazyd o wzorze ogó ln y m 2, w którym Q , R 4 i R 7 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z ketozwiaz- kiem o wzorze og ó ln y m 3, . . . Wzór 1a Wzór 1b PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolowych o wzorach ogólnych la lub 1b, w których Q oznacza atom wodoru lub grupę morfolinową lub piperazynową ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników C1-4 alkilowych, albo grupę o wzorze SR1, w którym R1 oznacza C1-4 alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub fenylo-C1-4 alkil, albo grupę o wzorze NR2r3, w którym R2 i R3 każdy oznacza atom wodoru, C1-12 alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C2-6 alkenyl lub fenylo C1-4 alkil; R4 1 R7 każdy oznaczają atom wodoru, C1-6 alkil lub fenylo C1-4 alkil ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, R5 1 R6 każdy oznaczają C1-4 alkil, ewentualnie podstawiony grupą C1-4 alkoksykarbonylową, grupę furylową lub piperydynylową lub grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami alkilowymi, metylenodioksy, karbamoilometoksy, hydroksylowymi, cyjanowymi, nitrowymi, di-C1 -4 alkilo-aminowymi lub C1-4 alkoksylowymi, przy czym ta ostatnia może zawierać podstawnik di-(C1 -4 alkilo)aminowy; a ponadto jedna z grup R5 i R6 może oznaczać atom wodoru lub też R5 i r6 razem oznaczają C4-15 alkilen lub razem z sąsiednim atomem węgla do którego są połączone tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jako heteroatom, atom azotu lub siarki, podstawiony fenylo-C1-4 alkilem, ich mieszanin lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
164 805
Związki o wzorach ogólnych la i 1b są tautomerami typu pierścień-łańcuch, tak więc w roztworze - w zależności od rodzaju i temperatury rozpuszczalnika - mogą przekształcać się jeden w drugi.
Sposób według wynalazku obejmuje także wytwarzanie wszystkich innych izomerów lub form tautomerycznych związków o ogólnych wzorach 1a i 1b.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują znakomitą aktywność biologiczną i niską toksyczność na przykład wykazują działanie uspokajające, przeciwanginowe, przeciwbólowe, przeciwzapalne, inhibitujące wydzielanie soków trawiennych, przeciwwrzodowe i/lub antyperystaltyczne, a ponadto można je stosować jako substraty do wytwarzania innych farmaceutycznych aktywnych związków.
Stosowane w opisie określenie „6-członowy pierścień heterocykliczny, zawierający jako heteroatom atom azotu lub siarki oznacza grupę aromatyczną albo częściowo lub całkowicie nasyconą, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami.
Jako przykłady takich grup można wymienić grupy, takie jak grupa piperydylowa, morfolinylowa, piperazynylowa, pirydylowa, pirymidynylowa, porolilowa, pirazolilowa, pirydazynylowa, pirazolinylowa, lub δ-piperydyn-l-ylowa.
Stosowane w opisie określenie „grupa alkilowa oznacza nasyconą alifatyczną grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 4, od 1do 6 lub od 1do 12 atomów węgla, na przykład grupę metylową, etylową, oktylową, i-butylową, t-butylową, dodecylową. Określenie „grupa alkoksylowa odnosi się do alkilowych grup eterowych zawierających grupy alkilowe o 1 do 4 atomach węgla, jak na przykład grupa metoksylowa, etoksylowa, tbutoksylowa i temu podobne. Jako grupy „C2-6 alkenylowe można wymienić grupy alkenylowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym (na przykład winyl, allil, 2-metyloallil, 1-propenyl, 2propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 2-heksenyl i temu podobne). Grupy „fenylo (C1-4 alkilowe) zawierają grupy alkilowe o 1 do 4 atomach węgla (na przykład benzyl, 1-fenyloetyl, 2-fenyloetyl, 4-fenyl, butyl i temu podobne). Grupa „alkoksykarbonylowa może być metoksykarbonylem, etoksykarbonylem, butoksykarbonylem lub podobną grupą. Określenie „di-(C1-4 alkilo)amino odnosi się do grup takich jak grupa dimetyloamino, dietyloamino, di-n-propyloamino, di-t-butyloamino i podobnych.
Związki o wzorach ogólnych 1a i 1b, w których Q oznacza grupę morfolinową, R4 oznacza C1-4 alkil, R5 i R6 oznaczają fenyle podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub razem oznaczają C4-15 alkilen, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami mają szczególnie cenne właściwości farmakologiczne.
Szczególnie korzystnymi przedstawicielami związków o wzorach ogólnych 1a i 1b są następujące pochodne: 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-(2,6-dichloro-benzylideno)karbotiohydrazyd; 6-metylo-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[1,2,4]triazoIo[l,5-d]-[1,2,4,6]tetrazepino-5(7H)-tiono-8-spiro-l'-cyklododekan; 6-metylo-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[ 1,2,4]triazolo[l,5-d]-[l,2,4,6]tetrazepino-5(7H)-tiono-8-spiro-r-cyklopentan, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Związki o wzorach ogólnych 1a i 1b są zasadmi organicznymi, a więc mogą być przekształcone w sole addycyjne z kwasami. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorach ogólnych 1a i 1b można tworzyć z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych kwasów mogą być chlorowcowodorki (takie jak chlorowodorki lub bromowodorki), węglany, siarczany, octany, fumarany, maleiniany, cytryniany, askorbiniany 1 winiany.
Zgodnie z wynalazkiem, wytwarzanie związków o wzorach ogólnych 1a i 1b, i ich mieszanin polega na tym, że triazolilohydrazyd o wzoize ogólnym 2, w któiym Q, R4 i R7 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z ketozwiązkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R5 1 r6 mają wyżej podane znaczenie, następnie ewentualnie oddziela się od siebie otrzymane tautomery o wzorach ogólnych 1a i 1b lub ewentualnie poddaje się cyklizacji związek o wzorze ogólnym la.
Reakcję związkowo wzorze ogólnym 2 i 3 prowadzi się w rozpuszczalniku neutralnym wobec reagentów. W tym celu stosuje się najlepiej polarne i niepolarne rozpuszczalniki, takie jak C1-4 alkohole (na przykład metanol, etanol lub 2-propanol) lub dimetyloformamid. Jako rozpuszczalnik może także służyć nadmiar ketozwiązku o wzorze ogólnym 3. Reakcję piowadzi się w
164 805 temperaturze pomiędzy 0°C i 200°C. W celu otrzymania związków o wzorze ogólnym 1a wskazane jest stosowanie temperatury od 20 do 80°C, podczas gdy w celu otrzymania związków o wzorze ogólnym 1b reakcję powinno się prowadzić w temperaturze od 80°C do 160°C.
Cyklizację triazolowych pochodnych o wzorze ogólnym 1a do związków o wzorze ogólnym 1b prowadzi się w neutralnym rozpuszczalniku. W tym celu można stosować polarne lub niepolame rozpuszczalniki, takie jak wodny roztwór dimetyloformamidu lub kwas octowy. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze od 40°C do 200°C, najlepiej od 80°C do 160°C.
Związki o wzorze ogólnym 1a i 1b, otrzymywane w postaci zasad, można przekształcić w znany sposób w sole addycyjne z kwasami. W tym celu związek w postaci wolnej zasady poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem w neutralnym rozpuszczalniku.
Substraty syntezy według wynalazku, to jest związki o wzorze ogólnym 2, otrzymuje się w reakcji triazoliloditioestru o wzorze ogólnym 4, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, a R8 oznacza C1-4 alkil lub fenyl podstawiony ewentualnie jednym lub kilkoma atomami chlorowca, z pochodną hydrazyny o wzorze ogólnym 5, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, najlepiej w metanolu lub izopropanolu, w temperaturze od 20 do 110°C.
Triazoliloditioestry o wzorze ogólnym 4 są znanymi związkami, albo można je otrzymać analogicznie do znanych pochodnych jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 686 301 i w opisie patentowym NRD nr 105 897).
Pochodne hydrazyny o wzorze ogólnym 5 są także znanymi związkami (Beilsteins Hanbuch der Organischen Chemie 4, 546, Verlag Springer, Berlin, 1922; Ullmann: Encyklopaedie der Technischen Chemie 13, 95, Verlag Chemie, Weinheim, 1977).
Związki o wzorach ogólnych 1a i 1b są bardzo słabo toksyczne i wykazują doskonałe właściwości biologiczne. Mają właściwości uspakajające, przeciwanginowe, przeciwbólowe, przeciwzapalne, powstrzymujące wydzielanie soków trawiennych, przeciwwrzodowe i/lub antypcrystaltyczne.
Aktywność związków o wzorach ogólnych 1a i 1b wykazano w poniższych próbach.
1. Heksobarbitalowa narkoza myszy. Metoda: Kaergaard, Arch. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1967). Każdą dawkę wypróbowywano na grupie 6 myszy. Zwierzętom podano doustnie badane związki (grupa kontrolna otrzymała nośnik), po czym po godzinie wywołano sen podaniem dożylnie 40 mg/kg heksobarbitalu w grupie badanej i kontrolnej.
Ocena: Zwierzęta które spały ponad 2,5-krotnie dłużej, niż zwierzęta z grupy kontrolnej, uznano za wykazujące pozytywną reakcję. Obliczono z tych danych wartości ED50. Wyniki zestawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Heksobarbitalowa narkoza myszy
Badany związek (nr przykładu) ED5o mg/kg Indeks terapeutyczny
VII 110 9,1
XXII 110 5,1
V 36 27,8
LIII 41 48,8
XLI 200 10,0
XLVII 200 10,0
LVIII 160 12,5
Meprobamat 270 4,1
Powyższe dane wskazują, że związki o wzorach ogólnych 1a i 1b są lepsze od meprobamatu, użytego jako odnośnik, zarówno ze względu na absolutną dawkę, jak i indeks terapeutyczny.
2. Działanie przeciwanginowe.
Metoda: Nieschultz, E., Popendiker, K. i Hoffmann, I.: Arzneimittel Forschung5, 680(1955). Samce szczurów o ciężarze ciała 180-220 g poddano narkozie przy pomocy chloral-uretanol (ester etylowy kwasu 2,2,2-trichloro-1-hydroksyetylokarbaminowego) (70/700 mg/kg dotrzewnowo). Zarejestrowano EKG przy pomocy elektrod igłowych w standardzie II. Wywołano doświadczalną niewydolność wieńcową za pomocą wasopresyny (4NE/kg dożylnie). Mierzono
164 805 wysokość fali T w EKG przed i po podaniu wasopresyny w grupie kontrolnej i badanej. Badane związki podawano dożylnie na 2 minuty przed podaniem wasopresyny. Wyniki zsumowano w tabeli 2.
Tabela 2
Działanie przeciwanginowe
Badany związek (nr przykładu) ED50 mg/kg (dożylnie)
XLVIII 1,35
LIII 1.0
LVII 1,65
Prenylamina 6,5
Powyższe dane wskazują, że niektóre związki o wzorze ogólnym 1b są 4 do 7 razy skuteczniejsze w tekście przeciwanginowym niż substancja odniesienie - prenylamina.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku przetwarza się na kompozycje farmaceutyczne, zawierające jako składnik aktywny co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym 1a lub 1b, w mieszaninie z odpowiednim obojętnym ciekłym lub stałym nośnikiem farmaceutycznym.
Kompozycje farmaceutyczne można otrzymać znanymi metodami, mieszając składnik aktywny z odpowiednimi stałymi lub ciekłymi nośnikami i doprowadzając mieszaninę do postaci galenowej.
Kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać odpowiednią do podawania doustnego (na przykład tabletka, pastylka, pastylka powlekana, drażetka, twarda lub miękka kapsułka żelatynowa, roztwór, emulcja lub zawiesina); pozajelitowego (na przykład roztwór do iniekcji) lub doodbytniczego (na przykład czopek).
Jako nośnik przy wytwarzaniu tabletek, tabletek powlekanych, drażetek lub twardych kapsułek żelatynowych można stosować na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą, węglan wapnia, kwas stearynowy i temu podobne oraz jego sole. Jako nośnik do miękkich kapsułek żelatynowych można stosować na przykład oleje roślinne, tłuszcze, woski lub poliole o odpowiedniej konsystencji. Jako nośniki do roztworów i syropów można stosować na przykład wodę, poliole, (glikol polietylenowy), sacharozę lub glikozę. Roztwory do iniekcji jako nośniki, mogą zawierać na przykład wodę, alkohole, poliole, glicerynę lub oleje roślinne. Czopki można przygotowywać przy pomocy na przykład olejów, wosków, tłuszczów i polioli o odpowiedniej konsystencji.
Ponadto takie kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać pomocnicze środki stosowąne zwykle w przemyśle farmaceutycznym, na przykład środki zwilżające, słodzące, zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory i podobne, mogą też one zawierać inne składniki aktywne wraz ze związkami o wzorze ogólnym 1a lub 1b.
Związki o wzorach ogólnych 1a i 1b zaleca się stosować w terapii doustnej w postaci tabletek lub kapsułek. Szczególnie zalecane są kapsułki lub tabletki zawierające około 250 mg składnika aktywnego.
Dzienna dawka związków o wzorach ogólnych 1a i 1b może się wahać w znacznym zakresie, w zależności od kilku czynników, na przykład od aktywności składnika aktywnego, stanu i wieku pacjenta, ostrości stanu chorobowego i podobnych czynników. Dawka doustna wynosi zwykle 10 do 10000 mg dziennie, a najlepiej 100 do 1000 mg dziennie. Należy podkreślić, że powyższe dawki mają charakter informacyjny i podawaną terapeutycznie dawkę musi zawsze określić lekarz.
Wynalazek jest zilustrowany w poniższych przykładach, nie ograniczających jego zakresu.
Przykład I. 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-(4-nitrobcnzylideno)karbotiohydrazyd.
2,55g (0,01 mola) l-)5-amino-3-morfolino-IH--12,4-triazol-l-ilo)-N-metylokarbktiohydrazydu rozgrzewano w stanie wrzenia w 25cm3 etanolu w obecności 1,81 g (0,012 mola) 4-nitrbbenzaldehadu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrastalizow-no z acetonitralu. Wydajność: 3,04g (78%). Tempciatura topnienia: 218 do 220°C.
Przykład II. 1-(5-amino-3-mori'olino-1 H--,2,4-triazol-1-iIo)-N-metalo-N'-(3-nitrobenzylideno)karbotiohydrazyd.
164 805
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metyIokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,81 g (0,012 mola) 3nitrobenzaldehydu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 3,28 g (84%). Temperatura topnienia: 198 do 200°C.
Przykład III. l-(5-amino-3-morfolino- 1H-1,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylo-N'-(4-cyjanobenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazoI-l-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w ciągu 25cm3 etanolu w obecności l,57g (0,012 mola) 4-cyjanobenzaldehydu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 2,68 g (72%). Temperatura topnienia: 240 do 242°C.
Przykład IV. l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylo-N'-(4-chlorobenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,69 g (0,012 mola) 4chlorobenzaldehydu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 2,85 g (75%). Temperatura topnienia: 192 do 194°C.
Przykład V. l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylo-N'-(2,6-dichlorobenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 2,1 g (0,012 mola) 2,6dichlorobenzaldehydu w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z 2-propanolu. Wydajność: 3,44 g (83%). Temperatura topnienia: 152 do 154°C.
Przykład VI. 1 -(5-amino-3-morfolino-1 Η-1,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylo-N'-(3-hydroksybenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,47 g (0,012 mola) 3hydroksybenzaldehydu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 2,49 g (69%). Temperatura topnienia: 187 do 189°C.
Przykład VII. l-(5-amino-3-morfolino-lH-l ,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylo-N'-(4-karbomoilometoksybenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25cm3 etanolu w obecności 2,14g (0,012 mola) 4karbamoilometoksybenzaldehydu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 3,64 g (87%). Temperatura topnienia: 236 do 238°C.
Przykład VIII. l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylo-N'-(3,4,5-trimetoksybenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfbIino-lH-l,2,4-triazol-l-iIo)-N-metyIokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 2,35 g (0,012 mola) 3,4,5trimetoksybenzaldehydu w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 3,38 g (79%). Temperatura topnienia: 180 do 182°C.
Przykład IX. l-(5-amino-3-morfolino-lH-l ,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylo-N'-benzylidenokarbotiohydrazyd.
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,22 cm3 (0,012 mola) benzaldehydu w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z 2-propanolu. Wydajność: 2,35 g (68%). Temperatura topnienia: 194 do 196°C.
Przykład X. l-(5-amino-3-marfolino-lH-l,2,4-triazol-1 -ilo)-N-metylo-N'-(4-dimetyloaminobenzylideno)karbotiohydrazyd.
164 805
2,55g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,79 g (0,012 mola) 4dimetyloaminobenzaldehydu w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 2,80 g (72%). Temperatura topnienia: 185 do 187°C.
Przykład XI. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-benzylidenokarbotiohydrazyd.
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,22 cm3 (0,012 mola) benzaldehydu w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 2,20 g (72%). Temperatura topnienia: 185 do 187°C.
Przykład XII. 1-(5-amino-3-metylotio-1 H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-(4-nitrobenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,81 g (0,012 mola) 4nitrobenzaldehydu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z dioksanu. Wydajność: 2,57g (73%). Temperatura topnienia: 231 do 233°C.
Przykład XIII. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol- 1-ilo)-N-metylo-N'-(3-nitrobenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,81 g (0,012 mola) 3nitrobenzaldehydu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z dioksanu. Wydajność: 2,88 g (82%). Temperatura topnienia: 214 do 216°C.
Przykład XIV. 1 -(5-amino-3-mctylotio-1H-1,2,4-triazol- 1-ilo)-N-metylo-N'-(4-cyjanobenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metyIotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,57 g (0,012 mola) 4cyjanobenzaldehydu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 3,01 g (91%). Temperatura topnienia: 224 do 226°C.
Przykład XV. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-(4-chlorobenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,69 g (0,012 mola) 4chlorobenzaldehydu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z dioksanu. Wydajność: 2,69 g (79%). Temperatura topnienia: 190 do 192°C
Przykład XVI. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-(4-chlorobenzylidenojkarbotiohydrazyd.
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu mieszano w 25 cm3 etanolu w obecności 1,69g (0,012 mola) 4-chlorobenzaldehydu w ciągu 8 godzin w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z dioksanu. Wydajność: 2,62g (77%). Temperatura topnienia: 190 do 192°C.
Przykład XVII. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-(3-hydroksybenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,47g (0,012 mola) 3hydroksybenzaldehydu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 2,68 g (83%). Tempeiatura topnienia. 192 do 194°C.
Przykład XVIII. 1-(5-annno-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-(4-fluorobenzylideno)karbotiohydrazyd.
164 805
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,29 g (0,012 mola) 4fluorobenzaldehydu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 3,02 g (93%). Temperatura topnienia: 209 do 211°C.
Przykład XIX. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-(4-dimetyloaminobenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metyIotio-1H-1,2,4-triazoI-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,79 g (0,012 mola) 4dimetyloaminobenzaldehydu w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z dioksanu. Wydajność: 3,00 g (86%). Temperatura topnienia: 168 do 170°C.
Przykład XX. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-(4-karbamoilometoksybenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 2,14 g (0,012 mola) 4karbamoilometoksybenzaldehydu w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 3,14 g (86%). Temperatura topnienia: 188 do 190°C.
Przykład XXI. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-(3,4,5-trimetoksybenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 2,35 g (0,012 mola) 3,4,5trimetoksybenzaldehydu w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z dioksanu. Wydajność: 3,6 g (91%). Temperatura topnienia: 229 do 231°C.
Przykład XXII. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-N-metylo-N'-(4-hydroksy3-metoksybenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,83 g (0,012 mola) 4-hydroksy-3metoksybenzaldehydu w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 2,50g (71%). Temperatura topnienia: 214 do 216°C.
Przykład XXIII. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N'-benzylidenokarbotiohydrazyd.
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-karbotiohydraz.ydu mieszano w 50 cm etanolu w obecności 1,52 cm (0,015 mola) benzaldehydu w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wydzielone kryształy odsączono. Wydajność: 2,72g (93%). Temperatura topnienia: 157 do 159°C.
Przykład XXIV. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N'-(3,4,5-trimetoksybenzylideno)karbotiohydrazyd.
Mieszaninę 2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)karbotiohydrazydu, 50 cm3 etanolu i 2,94 g (0,015 mola) 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wydzielone kryształy odsączono. Wydajność: 3,48 g (91%). Temperatura topnienia: 166 do 168°C.
Przykład XXV. 1 -(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol- 1-ilo)-N'-furfurylidenokarbotiohydrazyd.
Mieszaninę 2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)karbotiohydrazydu, 50 cm3 etanolu i 1,24 cm3 (0,015 mola) furfuralu mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, a następnie wydzielone kryształy odsączono. Wydajność: 2,59 g (92%). Temperatura topnienia: 128 do 129°C.
Przykład XXVI. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N'-cyklopentylidenokarbotiohydrazyd.
Mieszaninę 2,18g(0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)karbotiohydrazydu, 50 cm3 metanolu i 1,33 cm3 (0,015 mola) cyklopentanonu mieszano w temperaturze pokojo164 805 9 wej w ciągu 24 godzin, a następnie wydzielone kryształy odsączono. Wydajność: 2,41 g (89%). Temperatura topnienia: 155 do 157°C.
Przykład XXVII. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N'-cykloheksylidenokarbotiohydrazyd.
2,18g^0,CH mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)karbotiohydrazydu mieszano w 50 cm 3 metanolu w obecności 1,55 cm3 (0,015 mola) cykloheksanonu w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 2,42 g (85%). Temperatura topnienia: 128 do 129°C.
Przykład XXVIII. 1 -(5-amino-3-morfolino-1H- 1,2,4-triazol-1 -ilo)-N'-cyklopentylidenokarbotiohydrazyd.
Mieszaninę 2,55g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)karbotiohydrazydu, 50 cm3 metanolu i 1,33 g (0,015 mola) cyklopentanonu mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, a następnie wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 2,50g (81%). Temperatura topnienia: 169 do 171°C.
Przykład XXIX. 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-(3,4-metylenodioksybenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,55g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,65 g (0,011 mola) piperonalu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z izopropanolu. Wydajność: 2,54g (71%). Temperatura topnienia: 159 do 161°C.
Przykład XXX. 1-(5-amino-3-morfolino-1 H-1,2,4-triazol- 1-ilo)-N-metylo-N'-(4-hydroksy3-metoksybenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,55g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,67 g (0,011 mola) waniliny w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 2,87 g (80%). Temperatura topnienia: 198 do 200°C.
Przykład XXXI. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-(3,4-metylenodioksybenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,19g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 20 cm3 etanolu w obecności 1,65 g (0,011 mola) piperonalu w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z dioksanu. Wydajność: 3,30 g (98%). Temperatura topnienia: 212 do 215°C.
Przykład XXXII. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol- 1-ilo)-N-metylo-N'-(4-hydroksy3-metoksybenzylideno)karbotiohydrazyd.
1,1 g (0,005 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 20 cm3 etanolu w obecności 0,76 g (0,005 mola) waniliny w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 1,02g (60%). Temperatura topnienia: 212 do 215°C.
Przykład XXXIII. 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metyIo-N'-(4hydroksybenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,55g (0,01 mola) 1-(5^-umiiu^-^ł^-i^(u^lf3llrn^-1H-1,2,4^tri;izol^1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,47 g (0,012 mola) 4hydroksybenzaldehydu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 1,99g (60%). Temperatura topnienia: 136 do 138°C.
Przykład XXXIV. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-[3-(3-dimetyloaminopropoksy)benzylideno]kai botiohydrazyd.
4,08g (0,02 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 80 cm3 etanolu w obecności 5,0 g (0,024 mola) 3-(3dimetyloaminopropoksy)benzaldehydu w ciągu 40 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 7,46g (95%). Temperatura topnienia. 154 do 156°C.
Przykład XXXV. 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-[2-(3-dimetyloamrnopropoksy)benzylideno]karbotiohydrazyd.
164 805
13,26g (0,065 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol1l-ilo)-N-metyIokarbotiohydrazydu poddano reakcji z 13,5 g (0,065 mola) 2-(3-dimetyloaminopropoksy)benzaldehydu w 200 cm3 etanolu w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 23,0 g (90%). Temperatura topnienia: 142 do 144°C.
Przykład XXXVI. 1-(5-amino-3-metylotio-1 H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-[4-(3-dimetyloaminopropoksy)benzylideno]karbotiohydrazyd.
10,02g (0,05 mola) 1-(5-amino-3-metylotio-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 140 cm3 metanolu w obecności 11,4 g (0,055 mola) 4-(3dimetyloaminopropoksy)benzaldehydu wciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 19,25 g (98%). Temperatura topnienia: 160 do 162°C.
Przykład XXXVII. 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-(4-chlorobenzylideno)karbotiohydrazyd.
5,2 g (0,015 mola) 1 -(5-benzylo-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 15 cm3 etanolu w obecności 2,8 g (0,02 mola) 4chlorobenzaldehydu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z etanolu. Wydajność: 5,0 g (92%). Temperatura topnienia: 110 do 112°C.
Przykład XXXVIII. 1-(5-amino-3-dimetyloamino- 1H-1,2,4-triazol- 1-ilo)-N-metylo-N'-(4metylobenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,15g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-dimetyloamino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 40cm3 etanolu w obecności 1,41 g (0,012 mola) 4metylobenzaldehydu, w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z etanolu. Wydajność: 2,0 g (63%). Temperatura topnienia: 171 do 174°C.
Przykład XXXIX. 1-(5-amino-3-dialliloamino-1H-],2,4-triazol-1-ilo)-N-metylo-N'-metylobenzylideno/karbotiohydrazyd.
1,03g (0,038 mola) 1-(5-amino-3-dialliloamino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 15 cm3 izopropanolu w obecności 0,495 g (0,042 mola) 4-metylobenzaldehydu w ciągu 4 godzin. Mieszaninę'reakcyjną odparowano do sucha, a pozostałość podobną do miodu rekrystalizowano z benzenu. Wydajność: 0,9 g (62%). Temperatura topnienia: 86 do 90°C.
Przykład XL. 1-[5-amino-3-(4-metylopiperazyn-1 -ylo)-1H-1,2,4-triazol-1 -ilo]-N-metylo-N'(4-metylobenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,43g (0,09 mola) 1-[5-amino-3-(4-metylopiperazyn-]-ylo)-1H-],2,4-triazol-]-ilo]-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 60 cm3 etanolu w obecności 1,32 g (1,29 cm3 = 0,011 mola) 4-metylobenzaldehydu w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z izopropanolu. Wydajność: 2,0 g (56%). Temperatura topnienia: 175 do 178°C.
Przykład XLI. 6,8-dimetylo-2-morfolino-5,(^,,^,i^-t(^ti^<^l^;^(^]^,o[1,2,4]-^^riazolo-[1,5-d] [1,2,4,6]tetrazepino-5(7H)-tion.
2,55g (0,01 mola) ]t(5-amino-3-morfolino-]H-1,2,4-triazol-]tilo)-N-metylokarbotiohydrat zydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 0,84 g (0,015 mola) acetaldehydu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 2,37 g (84%). Temperatura topnienia: 226 do 228°C.
Przykład XLII. 6,8tdimetylo-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[l ,2,4]-triazolo-[1,5-d][ 1 ^^^l-tetrazepino^PH^tion.
2,55g (0,01 mola) ]t(5-amino-3-moΓfolino-]Ht1,2,4-triazol-]tllo)-N-metylokarbotiohydrat zydu mieszano w 250cm3 metanolu w obecności 0,84g (0,015 mola) acetaldehydu w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 2,29 g (81%). Temperatura topnienia: 226 do 228°C.
Przykład XLIII. 9-benzylo-6,8-dimetylo-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[],2,4]-triazolo[ 1,5-d] [ 1,2,4,6]-tetrazepinot5(7H)-tion.
3,45 g (0,01 mola) 1 -(5-benzyloamino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1 -ilo^N-mety lokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25cm3 etanolu w obecności 0,84cm3 (0,015 mola)
164 805 acetaldehydu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z etanolu. Wydajność: 2,54 g (68%). Temperatura topnienia: 193 do 195°C.
Przykład XLIV. 8-etyIo-6,8--łimetyIo-2-fnorfollno-5,6,8,9-tetrahydro[1,2,4]_triazoIo-[ 1,5d] [1,2,4,6]-tetrazepino-5(7H)ttion.
2,55g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 0,9 cm3 (0,015 mola) 2-butanonu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z 2-propanolu. Wydajność: 1,71 g (55%). Temperatura topnienia: 197 do 199°C.
Przykład XLV. 8-etylo-6,8-dimetylo-2-metylotio-5,6,8,9--etrahydro[1,2,4]-triazolo-[1,5td][ 1 ^^ój-tetrazepino^^Hytion.
2,18g (0,01 mola) 1-(5-amino-3tmetylotio-1Ht1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrat zydu ogrzewano w stanie wrzenia w 20 cm3 2-butanonu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 1,42 g (52%). Temperatura topnienia: 206 do 208°C.
Przykład XLVI. 6-metylo-2-metylotio-5,6,8,9--etrahydro[1,2,4]-triazolo-[1,5-d] [1,2,4,6]tetrazepinot5(7H)-tion-8-spiro-1 '-cyklopentan.
2,18 g (0,0 1 mola) b(5 -an(iπo-3-metylntio--H-tl2,4-t-iazo!il-i-o)-N-mety!nkarbotiohyd-azydu mieszano z nadmiarem 5,3 cm3 (0,06 mola) cyklopentanonu w ciągu 5 godzin w temperaturze 140°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano 25 cm3 etanolu. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z dioksanu. Wydajność: 2,09 g (78%). Temperatura topnienia: 202 do 205°C.
Przykład XLVII. 6-metylo-2-metylotio-5,6,8,9-tetrahydro[1,2,4]-triazolo-[1,5-d] [1,2,4,6]tetrazepino-5(7H)-tion-8-spiro-T-cykloheksan.
2,18 g (O,O 1 rm 1h) l^aS-ammo-3-metylotio--H-tl2)4-1riazoIi(-ilo)-N-metylokarbot(ohyd-azydu mieszano z nadmiarem 6,3 cm3 (0,06 mola) cykloheksanonu w ciągu 5 godzin w temperaturze 140°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano 25 cm3 etanolu. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z dimetyloformamidu.
Wydajność: 2,63 g (93%). Temperatura topnienia: 225 do 227°C.
Przykład XLVIII. 6-metylo-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[ 1,2,4]-triazolo-[ 1,5-d] [ 1,2,4,6]tetrazepino-5(7H)-tionot8-spiro-1 '-cyklopentan.
2,55g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu mieszano z nadmiarem 5,3 cm3 (0,06 mola) cyklopentanonu w ciągu 5 godzin w temperaturze 140°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano 25 cm3 etanolu. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z wodnego roztworu etanolu. Wydajność: 2,00 g (62%). Temperatura topnienia: 219 do 222°C.
Przykład XLIX. 6-metylo-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[1,2,4]-triazolo-[1,5td] [1,2,4,6]tetrazepino-5(7H)-tiono-8-^j3ii^io-l'-cykloheksan.
2,55g (0,01 mola) 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1tilo)-N-metylokarbotiohydrat zydu mieszano z nadmiarem 6,3 cm3 (0,06 mola) cykloheksanonu w ciągu 5 godzin w temperaturze 140°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano 25 cm3 etanolu. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z wodnego roztworu dimetyloformamidu. Wydajność: 2,60 g (77%). Temperatura topnienia: 223 do 225°C.
Przykład L. 6tmetylo-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[1,2,4]-triazolot[ 1,5-d] [1,2,4,6]-tetrazepinot5(7H)-tionot8-spiro-1'tcykloheksan.
2,55g (0,01 mola) 1t(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-N-metylokarbotiohydr(zydu mieszano w 30 cm3 dimetyloformamidu w obecności 3,15 cm3 (0,03 mola) cykloheksanonu w temperaturze 80°C w ciągu 8 godzin. Do mieszaniny dodano 30 cm3 wody i mieszano w ciągu 1 godziny, oddzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z wodnego roztworu dimetyloformamidu. Wydajność: 2,29g (68%). Temperatura topnienia: 223 do 225°C.
Przykład LI. 6-mttylot2tmorfolino-5,6,8,9-tetrahydro[1,2,4|-triazolo-[1,5-d] [1,2,4,6]-tetrazcpi ηο-5(7Η)-ηοηο-8--ρύ o- r-cyklohcplan.
2,55 g (0,g 1 nw 1u) Ua)-an-llno-3-morfolino-lH-tl2,4-trιazor-l-llo--N--netylokarbotiohyd-azydu ogrzewano w stanie wr zenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,68 cm3 (0,015 mola) cykloheptanonu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z etanolu. Wydajność: 2,28g (65%). Temperatura topnienia: 209 do 211°C.
164 805
Przykład LII. 6-metylo-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[l ,2,4]-triazolo-[l ,5-d] [1,2,4,6]-tetrazepino-5(7H)-tiono-8-spiro-r-cyklooktan.
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metyIokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,98 cm3 (0,015 mola) cyklooktanonu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z etanolu. Wydajność: 2,59 g (71%). Temperatura topnienia: 204 do 206°C.
Przykład LIII. 6-metylo-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[l,2,4]-triazolo-[l,5-d] [1,2,4,6]tetrazepino-5(7H)-tiono-8-spiro-1 '-cyklododekan.
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 2,73 cm3 (0,015 mola) cyklododekanonu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z etanolu. Wydajność: 2,66 g (63%). Temperatura topnienia: 203 do 205°C.
Przykład LIV. 6-metylo-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[l,2,4]-triazolo-[l,5-d] [1,2,4,6]tetrazepino-5(7H)-tiono-8-spiro-4'-(N-benzylopiperydyna).
2,55 g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 2,78 g (0,015 mola) Nbenzylopiperydonu przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: 2,48 g (58%). Temperatura topnienia: 227 do 229°C.
Przykład LV.6-metylo-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[l,2,4]-triazolo-[l,5-d][1,2,4,6]-tetrazepino-5(7H)-tiono-8-spiro-3'-tiacykloheksan.
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfolino-łH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25cm3 etanolu w obecności l,74g (0,015 mola) 3tiacykloheksanonu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu. Wydajność: l,74g (49%). Temperatura topnienia: 226 do 228°C.
Przykład LVI. 6,8-dimetylo-8-metoksykarbonylometylo-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[ 1,2,4]-triazolo-[ 1,5-d] [ 1,2,4,6]-tetrazepino-5(7H)-tion.
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfblino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności l,74g (0,015 mola) acetooctanu metylu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z 2-propanolu. Wydajność: 2,27g (64%). Temperatura topnienia: 201 do 203°C.
Przykład LVII. 6,8-dimetylo-8-metoksykarbonylometyIo-2-metylotio-5,6,8,9-tetrahydro[1,2,4]-triazolo-[l ,5-d] [ 1,2,4,6]-tetrazepino-5(7H)-tion.
2,18g (0,01 mola) l-(5-amino-3-metylotio-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,74 g (0,015 mola) acetooctanu metylu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z acetonitrylu. Wydajność: 2,34 g (74%). Temperatura topnienia: 198 do 200°C.
Przykład LVIII. 6,8-dimetylo-8-etoksykarbonyloetylo-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[ 1,2,4]-triazolo-[ 1,5-d] [ 1,2,4,6]-tetrazepino-5(7H)-tion.
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano wstanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 2,13 cm3 (0,015 mola) lewulinianu etylu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z 2-propanolu. Wydajność: 2,25 g (69%). Temperatura topnienia: 176 do 178°C.
Przykład LIX. l-(5-amino-3-morfolino-1 Η-1,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylo-N'-(2,6-dichlorobenzylideno)karbotiohydrazyd.
2,55g (0,01 mola) l-(5-amino-3-morfolino-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 0,84 cm3 (0,015 mola) 2,6dichlorobenzaldehydu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z 2-propanolu. Wydajność: 3,44g (69%). Temperatura topnienia: 152 do 154°C.
Przykład LX. 8-(2,6-dichlorofenylo)-6-metyło-2-morfolino-5,6,8,9-tetrahydro[l ,2,4]-triazolo-[l,5-d] [l,2,4,6]-tetrazepino-5(7H)-tion.
3,44g(0,01 mola) l-(5-amino-3-morfoIino-lH-l,2,4-triazol-l-iIo)-N-metyIo-N'-(2,6-dichIorobenzylideno)karbotiohydrazydu otrzymanego jak w przykładzie L1X ogrzewano w stanic wrzenia
164 805 w mieszaninie 1:1 dimetyloformamidu z wodą w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z wodnego dimetyloformamidu. Wydajność: 2,75 g (80%). Temperatura topnienia: 208 do 210°C.
Przykład LXI. 8-(2,6-dichlorofenylo)-6-metylo-2-morfoIino~5,6,8,9-teerahydro[1,2,4]-triazolo-[1,5-d] [1,2,4,6]-tetrazepino-5(7H)-tion.
3,44g(0,01 mola) 1-(5-ammo-3tmorfolino-1H-i,2,4-triazol-1-iIo)-N-metylo-N'-(2,6-dlchlorot benzylideno)karbotiohydrazydu otrzymanego jak w przykładzie LIX mieszano w 100 cm3 kwasu octowego w ciągu 8 godzin w temperaturze 80°C. Oddzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z wodnego roztworu dimetyloformamidu. Wydajność: 2,06 g (60%). Temperatura topnienia: 208 do 210°C.
Przykład LXII. 8-fenylo-6-meeylo-2-morfollno-5,6,8,9-teerahydΓo[l,2,4]-triazolo-[l,5-d][ 1,2,4,6]-tetrazepinot5(7H)ttion.
2,55 g (0,g 1 rnola) l-()-amino-3-morfolino-lH-tl2,4-triazori(-ilo)-N-metylokarbotiohydrhzydu ogrzewano w stanie wrzenia w 25 cm3 etanolu w obecności 1,22 cm2 (0,015 mola) benzaldehydu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z izopropanolu. Analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej potwierdziła, że otrzymano 1-(5-amino-3-morfίno-iH-1,2,4,-triazol-1-llo)-N-metylo-Ntbenzylldeno)t karbotiohydrazyd z niewielką ilością 8-fenylo-6-metyIo-2-morfollno-5,6,8,9-teerahydro[1,2,4]triazolo-[1,5-d] [1,2,4,6]-tetrazepino-5(7H)-tionu. Badań chromatograficznych dokonano na płytkach pokrytych żelem krzemionkowym (Merck Kieselgel GF254). Plany rozwijano mieszaniną 9:1 chloroformu z metanolem. Rfiiai = 0,5, RfOB) = 0,65.
Tak otrzymane kryształy ogrzewano w stanie wrzenia w 30 cm3 mieszaniny 1:1 dimetyloformamidu z wodą. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z wodnego roztworu dimetyloformamidu. Wydajność: 2,16 g (63%). Temperatura topnienia: 212 do 214°C.
Przykład LXIII. 9-benzylo-8-(4-chlorofenyIo)-6-metylo-2-morfollno-5,6,8,9-tetrahydro[ 1,2,4]-triazolo-[ 1,5-d] [ 1,2,4,6]-tetrazepinot5(7H)ttion.
Zawiesinę 0,75g (0,00016 mola) 1t(5-benzyIoamino-3-morfolίno-1H-1,2,4-triazol-1tllo)tNmetylo-N'-(2,6-dichlorobenzylldeno)karbotiohydrazydu w 8 cm3 kwasu octowego i 5,5 cm3 wody mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Po reakcji dokonano analizy metodą chromatografii cienkowarstwowej na płytkach pokrytych żelem krzemionkowym (Merck Kieselgel GF254). Plamy rozwijano mieszaniną 9:1 chloroformu z metanolem. Rf(la) = 0,85, Rfubi = 0,45. Tak otrzymany produkt odsączono i przemyto niewielką ilością wody. Wydajność: 0,70 g (93%). Temperatura topnienia: 179 do 183°C.
Przykład LXIV. 6,8-dimetylo-9-(4-chlorobenzylo)-2-morfollno-5,6,8,9-teerahydro[1,2,4]triazolo-[1,5-d] [i^^ój-tetrazepino^YHFtion.
1,15g (0,003 mola) 1-(5-(4-chlorobenzyloamino)-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-llo)tNmetylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 20 cm3 etanolu w obecności 1,0 cm3 acetaldehydu w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano izopropanol, oddzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z izopropanolu. Wydajność: 0,62 g (51%). Temperatura topnienia: 202 do 204°C.
Przykład LXV. 6-metyl^--^^i^^e;^I(^tii^-^:^,,^,!^,,^--(^ei^;^l^:^<^i^io[1,2,4]-triazolo-[1,5-d] [ 1,2,4,6]tetrazepino-5(7H)-tiont8-spiro-Γ-cyklopentan.
2,19g (0,gl nwlam l-^ -amuto-)imetytotio-lHil,2,4-1riazolil-iIo)-N-metylokarbotiohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 20 cm3 etanolu w obecności 1,68 g (0,02 mola) cyklopentanonu w ciągu 24 godzin. Mieszaninę ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z dioksanu. Wydajność: 2,11 g (74%). Temperatura topnienia: 186 do 190°C.
Przykład LXVI. 6-metylo-2-metylotio-5,6,8,9-101^^5(3^1,2,4)-0^^010-14,5-(3] [1,2,4,6]teirazepinot5(7H)ttlonot8-spiro-l,-eykloheksan.
2,18g (0,01 imlam l-(5-amino-3-metylotio-lH-ll2,4-iriazolil-l)o--N-metymearbot(ohydrazydu ogrzewano w stanie wrzenia w 20 cm3 etanolu w obecności 1,46g (0,015 mola) cykloheksanonu w ciągu 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono, wydzielone kryształy odsączono i przemyto etanolem. Wydajność: 2,8 g (94%). Temperatura topnienia: 207 do 210°C.
164 805
Przykład LXVII. 1-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-iIo)-N-metylo-karbotiohydrazyd substrat o wzorze ogólnym (2).
25,7 g (0,1 moIa)metylo-(5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)karbotiohydrazydu mieszano w 150 cm3 metanolu w obecności 6,9 cm3 (0,13 mola) metylohydrazyny w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Oddzielone kryształy odsączono i rekrystalizowano z benzenu. Wydajność: 15,0 g (59%). Temperatura topnienia: 144 do 146°C.
A /R5
Wzór 1a s
HN
R*
C-N ΐρ 1
R6 R =N
Wzór 1 b
S Ró
II I
C—N-NH2
R5
0-C
Wzór 3 \r6
Wzór 2
R4
H^-NH2
Wzór 5 , ę-SR
Wzór 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolowych o wzorach ogólnych la lub 1b, w których Q oznacza atom wodoru lub grupę morfolinową lub piperazynową ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników C1-4 alkilowych, albo grupę o wzorze SR1, w którym R1 oznacza C1-4 alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub fenylo-C1-4 alkil, albo grupę o wzorze NR2R3, w którym R2 i R3 każdy oznacza atom wodoru, C1-12 alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, C 2-0 alkenyl lub fenylo-C1-4 alkil; R4 i R7 każdy oznaczają atom wodoru, C1-6 alkil lub fenylo-Ci-4 alkil, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca; R5 i R6 każdy oznaczają C1-4 alkil, ewentualnie podstawiony grupą C1-4 alkoksykarbonylową, grupę furylową lub piperydynylową lub grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami alkilowymi, metylenodioksy, karbomoilometoksy, hydroksylowymi, cyjanowymi, nitrowymi, di-(C-i-4 alkilo)-aminowymi lub C1-4 alkoksylowymi, przy czym ta ostatnia może zawierać podstawnik di-(C -4 alkilo)aminowy, a ponadto jedna z grup R5 lub R6 może oznaczać atom wodoru, lub też R5 i r6 razem oznaczają C4-15 alkilen, lub razem z sąsiednim atomem węgla do którego są połączone tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jako heteroatom atom azotu lub siarki, podstawiony fenylo-Ci-4 alkilem, ich mieszanin lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że triozolilohydrazyd o wzorze ogólnym 2, w którym Q, r4 i r7 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z ketozwiązkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R5 i r7 mają wyżej podane znaczenie, następnie ewentualnie oddziela się od siebie otrzymane tautomery pierścień-łańcuch o wzorach ogólnych la i 1b lub ewentualnie poddaje się cyklizacji związek o wzorze ogólnym la.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku neutralnym wobec reagentów, ewentualnie przy nadmiarze ketozwiązku o wzorze ogólnym 3.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się C1-4 alkohol, korzystnie metanol, etanol lub izopropanol, lub dimetyloformamid.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 0°C do 200°C.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 20°C do 80°C.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 80°C do 160°C.
PL90287505A 1989-10-25 1990-10-25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych trlazolowych PL PL PL164805B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU542789A HU206094B (en) 1989-10-25 1989-10-25 Process for producing triazolylcarboxylic acid hydrazone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU542989A HU205357B (en) 1989-10-25 1989-10-25 Process for producing tetrahydro-triazolo-tetrazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL287505A1 PL287505A1 (en) 1991-07-29
PL164805B1 true PL164805B1 (pl) 1994-10-31

Family

ID=26317835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287505A PL164805B1 (pl) 1989-10-25 1990-10-25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych trlazolowych PL PL

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5135928A (pl)
EP (1) EP0425282A3 (pl)
JP (1) JPH03209369A (pl)
KR (1) KR910007894A (pl)
BG (1) BG51043A3 (pl)
CA (1) CA2028610A1 (pl)
IL (1) IL96127A0 (pl)
IN (1) IN171609B (pl)
PL (1) PL164805B1 (pl)
YU (1) YU201090A (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003286A1 (fr) * 1993-07-23 1995-02-02 The Green Cross Corporation Derive de triazole et son utilisation pharmaceutique
JP5571387B2 (ja) 2007-01-11 2014-08-13 クリティカル・アウトカム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 癌の治療のための化合物および方法
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
CA2730890C (en) 2008-07-17 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
KR100986904B1 (ko) * 2008-11-10 2010-10-08 한국항공우주산업 주식회사 일체형 전단 및 굽힘 시험 장치
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352944A (en) * 1942-07-04 1944-07-04 Gen Electric Triazole derivatives
GB949170A (en) * 1960-03-15 1964-02-12 France Etat Carbamyl and thiocarbamyl substances, methods for producing same and applications thereof
US4144233A (en) * 1977-02-16 1979-03-13 The Dow Chemical Company Method for preparing benzo-(1,3,4)-benzotriazepines

Also Published As

Publication number Publication date
IL96127A0 (en) 1991-07-18
JPH03209369A (ja) 1991-09-12
BG51043A3 (en) 1993-01-15
CA2028610A1 (en) 1991-04-26
EP0425282A3 (en) 1991-10-16
EP0425282A2 (en) 1991-05-02
US5135928A (en) 1992-08-04
KR910007894A (ko) 1991-05-30
YU201090A (sh) 1993-05-28
IN171609B (pl) 1992-11-21
PL287505A1 (en) 1991-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Burbuliene et al. Synthesis and anti-inflammatory activity of derivatives of 5-[(2-disubstitutedamino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-sulfanylmethyl]-3H-1, 3, 4-oxadiazole-2-thiones
LV10439B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
US3639477A (en) Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
DE69329942T2 (de) Antidepressiv wirkende 3-Halophenylpiperazinyl-Propylderivate von substituierten Triazolonen und Triazoldionen
DD211344A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6-(acylaminoaryl)-pyridazinonderivaten
CS249544B2 (en) Method of new imidazolylphenylamidines production
US6255327B1 (en) Diphenyl-substituted heterocycles, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US4840948A (en) 1-(hydroxystyrl)-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, and pharmaceutical compositions containing the same
EP0144853B1 (en) Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
PL164805B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych trlazolowych PL PL
US4508718A (en) Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
US4699914A (en) Imidazole group containing 2(1H)-pyridones and method for treating heart insufficiencies in humans
US4582833A (en) 2-(substituted-1-piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines
HU193351B (en) Process for production of 1,2,4-triasole carbamates and their acid additioned salts
US4562189A (en) Pyrazolylpiperazines
RU2039051C1 (ru) Производные триазолилгидразида и их фармацевтически пригодные соли
US4847251A (en) Pyridazinone derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
US4562184A (en) Substituted-aminohydroxypropoxy-thiadiazoles, β-blocking compositions and use
US3538090A (en) 1-(4-tertiaryaminophenyl)-3-(piperazino)-propanols
JPS63141955A (ja) トリベンジルアミン誘導体
US5635521A (en) Imidazolylmethyl-pyridines
US4414389A (en) 4-Substituted-piperidino carboxamides
US4213986A (en) Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use
US4808727A (en) Imidazolium hydrogen carbonates