DK159971B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoyl-1-piperazinyl-acylanilider eller salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoyl-1-piperazinyl-acylanilider eller salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK159971B
DK159971B DK465282A DK465282A DK159971B DK 159971 B DK159971 B DK 159971B DK 465282 A DK465282 A DK 465282A DK 465282 A DK465282 A DK 465282A DK 159971 B DK159971 B DK 159971B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
piperazinyl
crystals
acetanilide
compound
Prior art date
Application number
DK465282A
Other languages
English (en)
Other versions
DK465282A (da
DK159971C (da
Inventor
Michiaki Tominaga
Yung-Hsiung Yang
Hidenori Ogawa
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56069690A external-priority patent/JPS57185273A/ja
Priority claimed from JP56178722A external-priority patent/JPS5879986A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of DK465282A publication Critical patent/DK465282A/da
Publication of DK159971B publication Critical patent/DK159971B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159971C publication Critical patent/DK159971C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

i
DK 159971 B
Den foreliggende opfindelse angår en ana 1 og i fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzoyl-l-piperazinyl-acylanilider eller salte deraf.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 5 forbindelser har hidtil ikke været beskrevet, og kan an gives med følgende formel
0 r-N 0 R4-N-C-A-N
LiK (1>
s°^V
0 12 3 4 hvori R,R,R,R, R,Aogm har den i kravet angivne betydning.
Anilidderivater med den almene formel (1) og salte deraf 10 er hidtil ukendte lægemidler og virker direkte på hjer tet, idet de udviser myocardial kontraktions forøgende virkning (positiv inotrop virkning) og coronarblodstrømsfor-øgende virkning, og de er således værdifulde som cardio-toniske midler til at helbrede forskellige hjertesygdom-15 me, som f.eks. akut svigt af venstre hjertekammer, cardio- gene chok, svag hjerteaktivitet og lignende. Specielt er de omhandlede forbindelser karakteristiske ved lav toxi-citet over for hjertet, idet de næsten ikke har nogen hjerteslagsforøgende virkning. 1
Alkoxycarbonylgrupperne, nævnt i den foreliggende beskri velse med krav, kan f.eks. være methoxycarbony 1, ethoxy-carbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxy-carbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl eller hexyloxycarbony1 og lignende.
DK 159971B
2
Alkoxygrupper, nævnt i den foreliggende beskrivelse med krav, kan f.eks. være methoxy, ethoxy, propoxy, isopro-poxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy eller hexyloxy og lignende.
5 Alkylengrupper, nævnt i den foreliggende beskrivelse med krav, kan f.eks. være methylen, ethylen, trimethylen, 2-methyltrimethylen, tetramethylen, 1-methyltetramethylen, pentamethylen eller hexamethylen og lignende.
Gruppen med formlen P 5 II ^ -C-N\k6 ’ 5 6 10 hvori R og R har den i kravet angivne betydning, kan for eksempel være carbamoyl, methylaminocarbony1, ethylaminocarbony1, propylaminocarbonyl, iso-propylaminocarbonyl, butylaminocarbonyl, tert-butylamino-carbonyl, pentylaminocarbonyl, hexylaminocarbonyl, dime-15 thylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, dipropylamino- carbonyl, diisopropylaminocarbonyl, dibutylaminocarbonyl, di-tert-butylaminocarbonyl, dipentylaminocarbonyl, dihe-xylaminocarbonyl, methylethylaminocarbonyl, methylpro-pylaminocarbonyl, methylisopropylaminocarbonyl, me-20 thylbutylaminocarbonyl, methyl-tert-butylaminocarbonyl, ethylpropylaminocarbony1, cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyc-lohexylaminocarbonyl, cycloheptylaminocarbonyl, cyclo-octylaminocarbonyl, dicyclopentylaminocarbonyl, di-25 cyclohexylaminocarbonyl, cyclopentylcyclohexylaminogar- bonyl, cyclohexylmethylaminocarbonyl, cyclohexylethyl-aminocarbonyl, cyclopentylethylaminocarbonyl, cyclohexyl-
DK 159971 B
3 n-butylaminocårbony1 eller cyclooctylmethylaminocarbony1 og lignende.
Herudover kan gruppen med formlen I /R5 -c-HXr6 hvori R^ og R^ sammen med det . nabostillede nitrogenatom 5 danner en 5- eller 6-leddet mættet heterocyclisk gruppe indeholdende et yderligere nitrogenatom eller et oxygenatom f.eks. være en morpholino-, piperidino-, piperazino-eller pyrrolidinocarbonylgruppe eller lignende.
Halogenatomer i den foreliggende beskrivelse med krav 10 kan f.eks. være fluoratomer, chloratomer, bromatomer eller iodatomer.
Alkylgrupper, nævnt i den foreliggende beskrivelse med krav, kan f.eks. være en methyl-, ethyl-, propyl, isopropyl-, butyl-, tert-butyl-, pentyl- eller hexylgruppe.
15 Alkanoylaminogrupper, nævnt i den foreliggende beskrivel se med krav, kan f.eks. være formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, pentanoylamino eller hexanoyl-amino og lignende. 1
Alkanoylgrupper, nævnt i den foreliggende beskrivelse med krav, kan f.eks. være formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutylcarbony1, tert-butylcarbony1, penta-noyl eller hexanoyl.
DK 159971 B
4
Alkylaminogrupper, nævnt i den foreliggende beskrivelse med krav, kan f.eks. være methylamino, ethylamino, pro-pylamino, isopropylamino, butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, 5 dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, di-tert- butylamino, dipentylamino, dihexylamino, methylethyl-amino, methylpropylamino, methylisopropylamino, methyl-butylamino, methy1-tert-butylamino eller ethylpropyl-amino og lignende.
10 Alkylthiogrupper, nævnt i den foreliggende beskrivelse med krav, er f.eks. methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, pentylthio eller hexylthio og lignende.
CycloalkyIgrupper i den foreliggende beskrivelse med 15 krav kan f.eks. være cyclopropyl, cyclobutyl, cyclo- pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl eller cyclooctyl og lignende.
Fra beskrivelsen til DE-offentliggørelsesskrift nr. 2304155 kendes lignende N-acylerede piperazin- eller homopiperazin-20 derivater, der angives at være aktive til behandling aT kredsløbssygdomme, såsom perifere gennemblødningsforstyrrelser og dorona-insufficiens.
I forhold til disse kendte forbindelser udmærker de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindel-25 ser sig ved en overraskende høj myocardial kontraktions- forøgende virkning og coronablodstrømsforøgende virkning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne og kan illustreres ved følgende reaktionsskemaer: 5
DK 15997 1 B
Reaktionsskema 1 0 4 ii
IC-N-C-A-X
O'R1 (2) R° R2 131 o o (R3)„ ' (1) J^R1
R° V
0 12 3 4 hvori R,R,R,R,R,Aogm har den i kravet angivne betydning, og X er et halogenatom.
De omhandlede forbindelser med den almene formel (1) kan således fremstilles ved at omsætte et aniliddenvat 5 med den almene formel (2) med et piperazinderivat med den almene formel (3).
Denne omsætning udføres sædvanligvis i et inert opløsningsmiddel ved temperaturer fra stuetemperatur til ca.
100 °C, fortrinsvis ved stuetemperatur til 80 °C, og 10 omsætningen er løbet .til ende i ca. 1-24 timer.
Det inerte opløsningsmiddel kan f. eks. være en ether som dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglycoldimethyl-ether, diethylether eller lignende, en aromatisk car- · bonhydrid som f. eks. benzen, toluen, xylen eller
DK 159971 B
6 lignende; en lavere alkohol som f. eks. methanol, ethanol eller lignende; et polært opløsningsmiddel som f. eks. dimethylformamid, dimetylsulfoxid, hexamethylphosphortri-amid, acetone, acetonitril eller lignende.
5 Ovennævnte omsætning kan med fordel udføres under anven delse af en basisk forbindelse som et syrefjernende middel. Som den basiske forbindelse kan nævnes kalium-carbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxid, natrium-hydrogencarbonat, natriumamid, natriumhydrid, en ter-10 tiær amin som f. eks. triethylamin, tripropylamin, py- ridin, quinolin eller lignende.
Ovennævnte omsætning kan udføres, om nødvendigt, under tilsætning af et alkalimetaliodid som f. eks. kalium-iodid, natriumiodid eller lignende eller hexamethylphos-15 phortriamid som en reaktionsfremmer.
Forholdet mellem mængden af en forbindelse med den almene formel (2) og mængden af forbindelse med den almene formel (3) ved ovennævnte omsætning er ikke specielt begrænset, og forholdet kan vælges inden for vide 20 grænser, idet sædvanligvis en ækvimolær mængde til et overskud, fortrinsvis en ækvimolær mængde til 5 gange den molære mængde, mere foretrukkent 1 til 1,2 gange den molære af den sidstnævnte anvendes i forhold til den førstnævnte.
Forbindelsen med den almene formel (2) og forbindelsen 25 med den almene formel (3), der begge anvendes i reak tionsskema 1, kan let fremstilles ved fremgangsmåder anført i reaktionsskema 2 og 3 nedenfor: 0 7
DK 159971 B
Reaktionsskema 2
4 4 'II
R -NH R -N-C-A-X
Λ' fr? (4) (2) hvori R^, R1, R^, r\ A og X er som tidligere defineret.
En forbindelse med den almene formel (2) fremstilles ved at omsætte et kendt anilinderivat med den almene formel (4) med et carboxylsyrederivat med den almene 5 formel (5) under betingelser for en almindelig amid bindingsdannelse. I dette tilfælde kan en forbindelse, der indeholder carboxygruppen, der er blevet aktiveret, anvendes i stedet for en forbindelse med den almene formel (5), yderligere kan en forbindelse, der in-10 deholder en aminogruppe, der er blevet aktiveret, an vendes i stedet for en forbindelse med den almene for- j mel (4).
Den amidbindingsdannende omsætning, en almindelig omsætning til amidbindingsdannelse, kan udføres f. eks.
15 ved hjælp af (a) en blandet syreanhydridmetode, der er en metode, hvorved en carboxylsyre (5) omsættes med en alkylhalogencarboxylsyre til fremstilling af et blandet syreanhydrid, hvorefter det blandede syreanhydrid omsættes med en forbindelse med den almene formel (4); (b) 20 en aktiveret estermetode, der er en metode, hvorved en carboxylsyre (5) omdannes til en aktiveret ester som f. eks. p-nitropheny lester , N-hydroxysuccinimidester,
DK 159971 B
8 1-hydroxybenzotriazolester eller lignende, hvorefter den aktiverede ester omsættes med en forbindelse med den almene formel (4); (c) en carbodiimidmetode, der er en metode, ved hvilken en carboxylsyre (5) dehydro-5 kondenseres med en forbindelse med den almene formel (4) i nærværelse af et dehydratiserende middel som f. eks. dicyclohexylcarbodiimid, carbonylimidazol eller lignende; (d) en carboxylsyrehalogenidmetode, der er en metode, ved hvilken en carboxylsyre (5) omdan-10 nes til et carboxylsyrehalogenid, hvorefter halogenidet omsættes med en forbindelse med den almene formel (4); (e) andre metoder, som f. eks. en metode, hvor en carboxylsyre (5) omdannes til et carboxylsyreanhydrid under anvendelse af f. eks. eddikesyreanhydrid som et de-15 hydratiserende middel, hvorefter carboxylsyreanhydridet omsættes med en forbindelse med den almene formel (4); eller en metode ved hvilken en ester af en carboxylsyre (5) med en lavere alkohol omsættes med en forbindelse med den almene formel (4) under højt tryk og 20 ved forhøjede temperaturer. Blandt disse metoder er den blandede syreanhydridmetode og carboxylsyrehalogenid-metoden at foretrække.
Alkylhalogencarboxylsyren anvendt ved den blandede syreanhydridmetode kan f. eks. være methylchlorformiat, 25 methylbromformiat, ethylchlorformiat, ethylbromformiat, isobutylchlorformiat eller lignende. Det blandede syre-anhydrid fremstilles ved en almindelig Schotten-Bau-mann-reaktion, og det blandede syreanhydrid omsættes uden at skilles fra reaktionssystemet med en forbin-30 delse med den almene formel (4), hvorved der opnås en forbindelse med den almene formel (2). Schotten-Bau-mann-omsætningen udføres sædvanligvis i nærværelse af en basisk forbindelse. Som den basiske forbindelse kan anvendes almindeligt anvendte forbindelser i Schotten-35 Baumann-omsætninger som f. eks. en organisk base som
DK 159971 B
9 triethylamin, trimethylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylmorpholin, l,5-diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo-[5,4,0 ]undecen-5 (DBU), 1,4-diazabicyclo[2,2,2joctan (DABCO) eller lignende; en 5 uorganisk basisk forbindelse, som f. eks. kaliumcar- bonat, natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat, na-triumhydrogencarbonat eller lignende. Omsætningen udføres ved -20 til 100 °C, fortrinsvis ved 0 til 50 °C, og omsætningstiden er ca. 5 minutter til 10 timer. Om-10 sætningen af et blandet syreanhydrid fremstillet på denne måde med en forbindelse med den almene formel (4) udføres ved ca. -20 til 150 °C, fortrinsvis ved 10 til 50 0C i ca. 5 minutter til 10 timer. Den blandede syreanhydridmetode udføres sædvanligvis i et opløsnings- 15 middel. Som opløsningsmiddel ved denne omsætning kan anvendes et vilkårligt opløsningsmiddel, der sædvanligvis anvendes i en blandet syreanhydridmetode, specielt en halogeneret carbonhydrid som f. eks. methylenchlo-rid, chloroform, dichlorethan eller lignende; en aro-20 matisk carbonhydrid som f. eks. benzen, toluen, xylen eller lignende; en ether som f. eks. diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan eller lignende; en ester som f. eks. methylacetat, ethylacetat eller lignende; et aprotisk polært opløsningsmiddel som f. eks. dime-25 thylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphor- triamid eller lignende. Når omsætningen udføres er forholdet mellem mængden af en carboxylsyre (5) og mængden af alkvlhalogencarboxylsyren og mængden af forbindelsen med den almene formel (4) ikke specielt begrænset, 30 og sædvanligvis anvendes en ækvimolær mængde af hver af disse reaktanter og fortrinsvis 1 til 1,5 den molære mængde af alkylhalogencarboxylsyren og forbindelsen med den almene formel (4) i forhold til carboxylsyren (5) .
35 Når carboxylsyrehalogenidmetoden udføres, omsættes car-
DK 159971 B
10 boxylsyren (5) med et halogenerende middel, hvorved der opnås et carboxylsyrehalogenid, og herefter fraskilles carboxylsyrehalogenidet fra reaktionssystemet eller skilles ikke fra reaktionssystemet, og omsættes med en 5 forbindelse med den almene formel (4), hvorved der op nås en forbindelse med den almene formel (2).
Omsætningen af en carboxylsyre (5) med et halogenerende middel kan udføres med eller uden et opløsningsmiddel.
Som opløsningsmiddel kan anvendes et hvilket som helst 10 opløsningsmiddel, der ikke har uheldig indvirkning på reaktionen, og som eksempler kan nævnes en aromatisk carbonhydrid som f. eks. benzen, toluen, xylen eller lignende; en halogeneret carbonhydrid som f. eks. chloroform, methylenchlorid, carbontetrachlorid eller 15 lignende; en ether som f. eks. dioxan, tetrahydrofu- ran, diethylether eller lignende; dimethylformamid eller dimethylsulfoxid. Som det halogenerende middel kan et almindeligt halogenerende middel, der kan omdanne hy-droxylgruppen til carboxygruppen, anvendes som f. eks.
20 thionylchlorid, phosphoroxychlorid, phosphoroxybromid, phosphorpentachlorid, phosphorpentabromid eller lignende. Forholdet mellem mængden af carboxylsyren (5) og mængden af det halogenerende middel er ikke specielt begrænset, og kan vælges inden for vide grænser. Der-25 som omsætningen udføres uden et opløsningsmiddel, an vendes sidstnævnte sædvanligvis i overskud i forhold til førstnævnte. Dersom omsætningen udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, anvendes sidstnævnte forbindelse sædvanligvis i mindst én ækvimolær mængde, for-30 trinsvis i 2 til 4 gange den molære mængde i forhold til den førstnævnte. Reaktionstemperaturen (og reaktionstiden) er ikke specielt begrænset, og sædvanligvis udføres omsætningen ved stuetemperatur til 100 °C, fortrinsvis ved 50 til 80 °C i 30 minutter til 6 timer.
DK 159971 B
11
Omsætningen af det fremstillede carboxylsyrehalogenid med en forbindelse med den almene formel (4) udføres i nærværelse af et dehydrohalogenerende middel. Som det dehydro-halogenerende middel anvendes sædvanligvis en basisk 5 forbindelse som f. eks. en uorganisk basisk forbindel se som natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbo-nat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kalium-hydrogencarbonat, sølvcarbonat eller lignende; et alkoholat som f. eks. natriummethylat, natriumethylat el-10 ler lignende; en organisk basisk forbindelse som f. eks.
triethylamin, pyridin, N,N-dimethylanilin, N-methylmor-pholin, 4-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicyclo[4,3,0 ]-nonen-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo[3,4,0 ]undecen-5 (DBU), 1,4-dizazbicyclo[2,2,2 ]-octan (DABCO) eller lignende.
13 På den anden side kan man ved at anvende et overskud af forbindelsen med formlen (4) anvende denne forbindelse både som udgangsmateriale og som det dehydrohalogenerende middel. Omsætningen udføres med eller uden et opløsningsmiddel. Et hvilket som helst inert opløsningsmiddel, der 20 ikke har uheldig indvirkning på omsætningen, kan anven des som f. eks. en halogeneret carbonhydrid som chloroform, methylenchlorid, carbontetrachlorid eller lignende, en ether som f. eks. diethylether, tetrahydrofuran, dio-xan eller lignende, en aromatisk carbonhydrid, som f.
23 eks. benzen, toluen, xylen eller lignende, en ester som f. eks. methylacetat, ethylacetat eller lignende, et aprotisk polært opløsningsmiddel som f. eks. N,N-dime-thylformamid, dimehtylsulfoxid, hexamethylphosphortri-amid og lignende. Forholdet mellem mængden af carboxyl-30 syrehalogenidet og mængden af forbindelsen med den almene formel (4) er ikke specielt begrænset, og dersom omsætningen udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel anvendes sædvanligvis den førstnævnte i en ækvimolær mængde, fortrinsvis 1 til 2 gange den molære mængde i 35 forhold til den sidstnævnte. Reaktionstemperaturen og reaktionstiden er ikke specielt begrænset, sædvanlig-
DK 159971 B
12 vis udføres omsætningen ved -30 til 100 °C, fortrinsvis ved 0 til 50 °C i ca. 30 minutter til 12 timer.
Reaktionsskema 3 øCcxT W-o-^o ^COOH _(r) (6) m s V / \h S' ^—/ (9) i (R3) S'
/ ^ X
/ Debenzylering r-\
C-N_^NH
(3) hvori R^ og m er som tidligere defineret.
En forbindelse med den almene formel (3) kan fremstil-5 les ved at omsætte en forbindelse med den almene formel (6) med piperazin (9) eller ved debenzylering af en forbindelse med den almene formel (8), der fås ved at omsætte en forbindelse med den almene formel (6) med N-benzylpiperazin (7).
10 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (6)
DK 159971 B
13 med piperazin (9) kan udføres under reaktionsbetingelser, der er lig med betingelserne for omsætning af en forbindelse med den almene formel (4) med en forbindelse med den almene formel (5), og der kan anvendes en ækvimo-5 lær mængde af piperazin i forhold til forbindelsen med den almene formel (6).
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (6) med N-benzylpiperazin (7) kan udføres under reaktions-betingelser, der er lig med betingelserne for omsæt-10 ning af en forbindelse med den almene formel (4) med en forbindelse med den almene formel (5).
Debenzyleringen af en forbindelse med den almene formel (8) kan udføres under betingelser, der er normale for reaktionsbetingelserne ved almindelig debenzylerings-15 omsætninger f. eks. kan debenzylering udføres i et passen de opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator til katalytisk reduktion, som f. eks. palladium-på-carbon, palladium sort, platin sort eller lignende ved 0 °C til stuetemperatur i 0,5 til 5 timer. Som opløsningsmiddel 20 kan f. eks. anvendes vand, en lavere alkohol som f. eks.
methanol, ethanol, isopropanol eller lignende, en ether som f. eks. dioxan, tetrahydrofuran eller lignende eller eddikesyre. Katalysatoren ved den katalytiske reduktion anvendes sædvanligvis i ca. 10 til 50 vægt-Si 25 i forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel (8). Yderligere kan en syre som f. eks. koncentreret saltsyre sættes til reaktionssystemet for at fremskynde omsætningen.
Yderligere kan de omhandlede forbindelser fremstilles 30 ved en fremgangsmåde vist i reaktionsskema 4 neden for : 14
DK 15997 1 B
Reaktionsskema 4 li
. R -NH
A"1 R° R2 (4) /-\ »jn/*>m H000-A^_H-0-^ (10) ' o o /R3)m 4 11 7 ^ '1 fF% r^-n-c-a-n n-c-σ -2¾ Å-r " R° R2 (1) hvori R®, R , R2, R^, R , A og m er som tidligere de- fineret.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (4) med en forbindelse med den almene formel (10) kan ud-5 føres under reaktionsbetingelser, der er lig med reak tionsbetingelserne for omsætningen af en forbindelse med den almene formel (4) med en forbindelse med den almene formel (5).
Den i reaktionsskema 4 anvendte forbindelse med den 10 almene formel (10) kan fremstilles ved en fremgangs-
DK 159971 B
15 måde, som f. eks. angivet i følgende reaktionsskema 5 eller 6.
Reaktionsskema 5 <R\" o X-A-COOR7 (R^ 0
Vi] II /-Λ (11) pjlll r-\ 7 C-N NH _^ l^>L-C-N_n-a-coor' (3) (12)
X-A-COOH
(5) y/ 2 V / Hydrolyse pil ?
JJ—C-N N-A-COOH
\_/ (10) hvori R^, A, m og X betegner det tidligere definerede, og R^ er en lavere alkylgruppe.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (3) med en forbindelse med den almene formel (3) kan ud-5 føres ved reaktionsbetingelser, der er lig med reaktions- betingelserne ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel (2) med en forbindelse med den almene formel (3), og den basiske forbindelse kan som det syrefjernende middel anvendes i mindst 2 gange den mo-10 lære mængde, fortrinsvis 2 til 4 gange den molære mængde af en forbindelse med den almene formel (5).
DK 159971B
16
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (3) med en forbindelse med den almene formel (11) kan udføres ved reaktionsbetingelser, der er lig med reaktionsbetingelserne for omsætningen af en forbindelse 5 med den almene formel (2) med en forbindelse med den almene formel (3).
Hydrolysen af en forbindelse med den almene formel (12) udføres sædvanligvis i nærværelse af en katalysator, og en hvilken som helst katalysator til almindelig hy-10 drolyse kan anvendes, f. eks. en typisk katalysa tor som en basisk forbindelse som natriumhydroxid, kaliumhydroxid, bariumhydroxid eller lignende, pn mineral-syre som f. eks. svovlsyre, saltsyre, salpetersyre eller lignende. Mængden af den anvendte katalysator er 15 ikke specielt begrænset og kan udvælges inden for vide grænser. Hydrolysen kan udføres ved almindelige metoder, og sædvanligvis udføres den med fordel i nærværelse af et opløsningsmiddel, og et hvilket som helt opløsningsmiddel, der ikke har uheldig indvirkning på omsæt-20 ningen, kan anvendes,som f. eks. vand, en lavere alko hol som f. eks. methanol, ethanol, isopropanol eller lignende. Reaktionstemperaturen er ikke specielt begrænset og kan passende udvælges inden for „vide grænser _, og sædvanligvis udføres reaktionen ved stuetemperatur til 150 °C, fortrinsvis ved 50 - 110 °C. Sædvanlig-25 vis er omsætningen løbet til ende i løbet af 30 mi nutter til 10 timer.
Reaktionsskema 6
DK 159971 B
17 Λ~\ 7 (Rs“ (Rv3)m
hn^n-a-coor γΛ_ΟΟΟΗ Vs I
(13) (6)W l^>C-N^N-A-COOR
(12) (R3>m
Hydrolyse 9 —-n n , C-N^N-A-COOH (10) hvori R^, A, m og betegner det tidligere definerede.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (13) med et carboxylsyrederivat med den almene formel (6) kan udføres under betingelser, der er lig med reak-5 tionsbetingelserne for omsætningen af en forbindelse med den almene formel (4) med et carboxylsyrederivat med den almene formel (3). Hydrolysen af forbindelsen med den almene formel (12) kan udføres som beskrevet for reaktionsskema 5.
10 De omhandlede forbindelser med den almene formel (1) kan også fremstilles som beskrevet i reaktionsskema 7 nedenfor:
DK 159971B
18
Reaktionsskema 7 k Å ^ (If>m R4-N-C~A-N nh \ A,> w ζ>°“ /^>\..........—-— ->» R° R2 (14) m ii Å1 '» hvori R^, R^, R^, R^, R^, A og m betegner det tidligere definerede.
Omsætningen af en forbindelse'med den almene formel (14) med en forbindelse med den almene formel (6) kan udføres 5 under reaktionsbetingelser, der er lig med reaktionsbe tingelserne for omsætningen af en forbindelse med den almene formel (4) med en forbindelse med den almene formel (5).
Forbindelser med den almene formel (14) anvendt i reaktions-10 skema 7 kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er be skrevet i efterfølgende reaktionsskema 8.
Reaktionsskema 8
DK 159971 B
19
O
4 4
FT-NH R -N-C-A-X
é:"1
R° V W R V
/ (2) HOOC-A-N N-CH0-\ V / / \
\ i ά \=J/ HN NH
(15) / (V
/Hl/ 'N-CH2-/3
v /7 t7) V
j fv _ o K^-N-C-A-N N-CH2-^J> r^.n-C-A-N ^ΝΓΗ é-»‘ ' q 2 Debenzylerinq y.
“ R R° V
(16) (14) 0 12 4 hvori R , R , R , R , A og X betegner det tidligere definerede .
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (4) med en forbindelse med den almene formel (15) kan ud-5 føres under reaktionsbetingelser, der er lig med reak tionsbetingelserne for omsætningen af en forbindelse med den almene formel (4) med en forbindelse med den almene formel (5).
DK 159971 B
20
Yderligere kan omsætningen af en forbindelse med den almene formel (2) med N-bezylpiperazin (7) udføres under reaktionsbetingelser, der er lig med reaktionsbetingelserne for omsætning af en forbindelse med den al-5 mene formel (2) med en forbindelse med den almene formel (3).
j
Debenzyleringen af en forbindelse med den almene formel (16) kan udføres under reaktionsbetingelser der er lig med betingelserne for debenzyleringen af en forbindel-10 se med den almene formel (8).
Bland t, forbindelser med den almene formel (1), kan en forbindelse, hvori R^ betegner en C^-C^ alkylgruppe (den almene formel (lb)) fremstilles ved at omsætte en forbindelse, hvori R4 betegner et hydrogenatom (den almene for-15 mel (la)) med en forbindelse med den almene formel (17), hvilket er vist i reaktionsskema 9 nedenfor:
Reaktionsskema 9 o o /(R\ ii ^ i· jtk HN-C-A-N H-C—<; 7 Λ·1 (la) R4'-X (17) O o V ,(R3)_ 4- 11 ^ 11 JTk^ R4 _M -C-A-N N-C-^Jj k;'' R° R2 (lb)
DK 159971 B
21 hvori R^, r\ R^, R^, A , m og X betegner det tidligere 4' definerede, og R betegner en C-^-Cg alkylgruppe.
Alkylering af en forbindelse med den almene formel (la) udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af 5 en basisk forbindelse ved omsætning med en forbindelse med den almene formel (17). Som opløsningsmiddel kan anvendes et vilkårligt, der ikke har uheldig indvirkning på omsætningen, som f. eks. en halogeneret carbonhydrid som chloroform, methylenchlorid, carbontetrachlorid el-10 ler lignende, en aromtisk carbonhydrid som f. eks. to luen, xylen eller lignende; en ester som f. eks. me-thylacetat, ethylacetat eller lignende, et aprotisk polært opløsningsmiddel som f. eks. N,N-dimethylform-amid, dimethylsulfoxid , hexamethylphosphortriamid el-15 ler lignende, en ether som f. eks. dioxan, diethylen- glycoldimethylether, diethylether eller lignende. Som den basiske forbindelse kan f. eks. nævnes natriumhydrid, metallisk kalium, metallisk natrium, natriumamid, kaliumamid eller lignende.
20 Forholdet mellem mængden af en forbindelse med den al mene formel (la) og mængden af en forbindelse med den almene formel (17) er ikke specielt begrænset, og det kan passende udvælges inden for vide grænser, fortrinsvis anvendes mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en 25 ækvimolær til 2 gange den molære mængde af sidstnævn te i forhold til den førstnævnte forbindelse. Reaktions-temperaturen er sædvanligvis 0-70 °C, fortrinsvis 0° C til stuetemperatur. Omsætningen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 0,5 - 12 timer.
Blandt forbindelser med den almene formel (1) kan en 30 forbindelse, hvori to af de substituerede grupper 0 1 2 blandt R , R og R betegner hydrogenatomer, og den tredje betegner en carboxylgruppe, omdannes til en
DK 159971 B
22 ester eller amidforbindelse (den almene formel (Id)) ved en fremgangsmåde, der er angivet i nedenstående reaktionsskema 10. Alternativt kan en forbindelse med den almene formel (ld) omdannes til en forbindelse med den almene formel (lc).
Reaktionsskema 10 0 0 ^(R3)m r*ln-c-a-n 6^w °*r
^COOH
A
Esterificering Hydrolyse eller amido- bindingsdan-
nelse V
.(R3) O 0 / m 4 ^ / ^ H /Γ
R-N-C-A-N N-C —(/ SS
4 V~ C0R°
DK 159971 B
23 hvori R^, R^j A og m betegner det tidligere definerede; g R betegner en gruppe med formlen \r6 hvori R^ og R^ betegner det tidligere definerede.
Esterificeringen af en forbindelse med den almene formel 5 (lc) kan udføres ved en metode til almindelig esteri fl eering som f. eks. (a) en metode ved hvilken en forbindelse med den almene formel (lc) omsættes med en lavere alkohol i overskud i nærværelse af en mineralsyre som f. eks. svovlsyre, saltsyre eller lignende, eller bor-10 trifluorid som katalysatoren; (b) en fremgangsmåde ved hvilken en forbindelse med den almene formel (lc) omsættes med et alkylerende middel som f. eks. diazo-methan eller et dialkylsulfat.
Den aminobindings-dannende omsætning af en forbindelse 15 med den almene formel (lc) med s* \r6 kan udføres under betingelser, der er lig med reaktions-betingelser for omsætning af forbindelsen (4) med (5). Herudover kan hydrolysen af en forbindelse med den almene formel (ld) udføres under samme betingelser som 20 hydrolysen af en forbindelse med den almene formel (12).
2 il
DK 159971 B
Blandt de omhandlede forbindelser med den almene formel 1, kan en forbindelse, der indeholder en aminogruppe/-grupper som substituenten/substituenterne på phenylringen, fremstilles ved at reducere en forbindelse, der indeholder en 5 nitrogruppe/-grupper som substituenten/substituenterne på phenylringen. Denne reduktion kan udføres under betingelser, der sædvanligvis anvendes til at reducere en aromatisk nitrogruppe til den tilsvarende aromatiske amino-gruppe, mere specielt en metode, hvor der anvendes et 10 metal som f.eks. jern eller zink, eller stannochlorid med en mineralsyre som f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller en metode, hvor der anvendes natriumsulfit, svovldioxidgas som det reducerende middel, eller en metode til katalytisk reduktion under anvendelse af palladium-på-15 carbon eller lignende som katalysatoren.
De således fremstillede omhandlede anilinderivater kan let omdannes til deres syreadditionssalte ved omsætning med farmaceutisk acceptable syrer. Den foreliggende opfindelse omfatter også fremstillingen af syreadditions-20 saltene. Eksempler på disse syrer omfatter uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, hy-drogenbromidsyre eller lignende; organiske syrer, som f.eks. eddikesyre, oxalsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre,. æblesyre, vinsyre, citronsyre, malonsyre, methansulfonsyre, 25 benzoesyre eller lignende.
Blandt de omhandlede derivater med den almene formel 1 kan de, der indeholder en syregruppe, let omdannes til farmakologisk acceptable salte ved at omsættes med basiske forbindelser. Eksempler på disse basiske forbin-30 delser omfatter natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat eller lignende.
De omhandlede forbindelser fremstillet ved de ovennævnte
DK 159971 B
25 fremgangsmåder kan let isoleres og renses ved almindelige adskillelsesmetoder som f.eks. ved hjælp af opløs-middelekstraktion, fortynding, destillation, omkrystallisation, søjlechromatografi, præparativ tyndtlagschro-5 matografi eller lignende.
De omhandlede anilinderivater omfatter også deres optiske isomere.
De omhandlede anilinderivater med den almene formel 1 kan anvendes i form af farmaceutiske præparater, der 10 sædvanligvis anvendes inden for fagområdet. De farmaceutiske præparater kan fremstilles under anvendelse af fortyndingsmidler eller hjælpestoffer som f.eks. fyldstoffer, fortyndingsmidler, bindemidler, befugtnings-midler, henfaldsmidler, overfladeaktive midler og glide-15 midler. De farmaceutiske præparater kan fremstilles i en hvilken som helst ønsket form som f.eks. tabletter, piller, pulvere, likører, suspensioner, emulsioner, granuler, kapsler, suppositorier, injektionsopløsninger (opløsninger eller suspensioner). For at fremstille ta-20 bietter kan bærestoffer, der er velkendte af fagmanden, anvendes som f. eks. lactose, sucrose, natriumchlorid, glucose, urinstof, stivelse, calcium-carbonat, kaolin, krystallinsk cellulose eller kiselsyre eller lignende; bindemidler som f. eks. vand, ethanol, 25 almindelig sirup, glucoseopløsning, stivelsesopløsning, gelatineopløsning, carboxymethylcellulose, shellak, me-thylcellulose, calciumphosphat, polyvinylpyrrolidon eller lignende; med henfaldsmidler som f. eks. tørret stivelse, natriumalginat, agar-agar-pulver, laminaria-pulver, 30 natriumhydrogencarbonat, calciumcarbonat, polyoxyethylen- sorbitanfedesyreestre, natriumlaurylsulfat, monoglyce-rider af stearinsyre, stivelse, lactose eller lignende; henfaldsinhibitorer som f.eks. sucrose, stearin, kakao-smør, hydrogenerede olier eller lignende; adsorptions-
DK 159971B
26 acceleratorer som f.eks. en kvaternær ammoniumbase, natriumlaurylsulfat eller lignende; befugtningsmidler som f.eks. glycerol, stivelse eller lignende; adsorptionsmidler som f.eks. stivelse, lactose, kaolin, bento-5 nit, kolloidal kiselsyre eller lignende; glidemidler som f.eks. renset talkum, stearinsyresalt, borsyrepulver, polyethylenglycol eller lignende. Når der fremstilles tabletter, kan disse yderligere overtrækkes med almindeligt anvendte overtræksmaterialer, hvorved der opnås 10 sukkerovertrukne tabletter, gelatinefilm-overtrukne tabletter, tabletter overtrukket med enteriske overtræk, tabletter overtrukket med film eller dobbeltlagstabletter og flerlagstabletter. For at fremstille piller kan anvendes bærestoffer, der almindeligvis anvendes inden 15 for fagområdet, og disse kan f.eks. være glucose, lactose, stivelse, kakaosmør, hydrogeneret vegetabilsk olie, kaolin, talkum eller lignende; bindemidler som f.eks. pulveriseret gummiarabicum, pulveriseret tragacanthgummi, gelatine, ethanol eller lignende; og 20 henfaldsmidler som f.eks. laminaria eller agar-agar.
Til fremstilling af suppositorier anvendes bærestoffer, der sædvanligvis anvendes inden for fagområdet som f.eks. polyethylenglycoler , kokosnøddesmør,højere alkoholer, 25 estere af højere alkoholer, gelatine, halvsyntetiske glycerider eller lignende.
For at fremstille injicerbare opløsninger steriliseres opløsninger eller suspensioner, og de er fortrinsvis iso-toniske med blodet. Til fremstilling af injektionspræpa-30 rater kan almindeligt anvendte bærestoffer inden for fagområdet også anvendes som f.eks. vand, ethanol, propylen-glycol, ethoxyleret isostearylalkohol, polyoxyleret iso-stearylalkohol, polyoxyethylensorbitan fedesyreestre osv.
I disse tilfælde kan passende mængder natriumchlorid, ! 27
DK 1S9971 B
glucose eller glycerol tilsættes til opnåelse af de car-diotoniske præparater i form af isotoniske opløsninger.
Herudover kan anvendes almindelige opløsningsmidler, pufferopløsninger, analgetiske midler såvel som farvestof-5 fer, parfumer, konserveringsmidler, smagskorrigerende midler og sødemidler, og andre medikamenter kan også eventuelt tilsættes præparatet.
Mængden af forbindelsen med den almene formel 1 i det cardiotoniske præparat er ikke 'specielt begrænset, og 10 den kan vælgés inden for vide grænser, idet den sædvanligvis er 1 til 70 vægt-K, fortrinsvis 1 til 30 vægt-?£ af hele præparatet.
DK 159971 B
28
De cardiotoniske præparater kan.administreres i forskellige former afhængig af formålet, idet det cardiotoniske præparat administreres på passende måde afhængig af præparatets art, patientens alder, køn, sværheds-5 graden af symptomerne og andre faktorer. F.eks. kan tabletter, piller, opløsninger, suspensioner, emulsioner, granuler og kapsler administreres peroralt; og injektions-præparater kan administreres intravenøst alene eller blandet med transfusionsopløsninger som f.eks. glucoseopløs-10 ninger og aminosyreopløsninger; eventuelt kan injektions-præparaterne administreres alene intramuskulært, intra-cutant, subcutant eller intraperitonealt; suppositorier kan administreres i rectum.
Den administrerede dosis af det cardiotoniske 15 præparat vælges afhængig af brugen, patientens alder, køn, symptomernes sværhedsgrad og andre faktorer, og dosis ligger sædvanligvis fra 0,01 til 10 mg/kg, fortrinsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvægt pr. dag af en forbindelse med den almene formel 1 som den aktive ingre-20 diens, og 0,1 til 200 mg, fortrinsvis 1 til 200 mg aktiv ingrediens kan forefindes i den administrerede enhedsdosisform .
De omhandlede forbindelsers farmakologiske virkninger undersøgtes ved hjælp af forsøgsmetoder forklaret nærme-25 re nedenfor, idet der opnåedes følgende resultater.
Forbindelserne anvendt i forsøgene var følgende:
Forbindelse nr. Forbindelsens navn 1 o-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxy- benzoyl)-l-piperazinyl]acetanilid 30 2 m-Methoxycarbonyl-Q!-[4-(3,4-dimethoxy- benzoyl)-l-piperazinyl]acetanilidmono- hydrochlorid
DK 159971 B
29
Forbindelse nr. Forbindelsens navn 3 p-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxy~ benzoyl)-l-piperazinyl]acetanilidmono-hydrochlorid 4 o-Carboxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoy1)-1- 5 piperazinyllacetanilidmonohydrochlorid 5 o-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]acetanilidmonohydrochlorid-monohydrat 6 o-Methoxycarbonyl-N-methyl-a-[4-(3,4-di- 10 methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]acetanilid- dioxalat 7 o-Morpholinocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethxoy-benzoyl)-l-piperazinyl]acetanilidmono-hydrochlorid 15 8 o-Nitro-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1- piperazinyllacetanilidmonohydrochlorid 9 o-Amino-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l- piperazinyl]acetaniliddihydrochlorid-semihydrat 20 10 3,4,5-Trimethoxy-a-[4-(3,4-dimethoxy benzoyl )-l-piperazinyl]acetanilidmono-hydrochlorid 11 o-Acetamido-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- l-piperazinyl]acetariilidmonooxalat 25 12 o-Acetyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl )-l- piperazinyllacetanilid 13 o-Cyano-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]acetanilidmonooxalat 14 p-Dimethylamino-a-[4-(3,4-dimethoxy- 30 benzoyl)-l-piperazinyl]acetanil iddi- hydrochloriddihydrat 15 m-Methylthio-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]acetanilidmonohydrochlorid 16 p-Sulfonamido-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 35 l-piperazinyl]acetanilidmonohydrochlorid
DK 159971 B
30
Forbindelse nr. Forbindelsens navn 17 o-Hydroxy-a!-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]acetanilidmonohydrochlorid 18 o-Cyclohexylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-di-methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]acetanilid 5 19 m-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- l-piperazinyl]acetanilidmonooxalat 20 o-Carbamoyl-a-[4-(4-nitrobenzoyl)-l-piperazinyl]acetanilid 21 p-Carbamoyl-0!-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 10 l-piperazinyl]acetanilidmonohydrochlorid- monohydrat 22 o-Hydroxy-m-nitro-a-[4-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-l-piperazinyl]acetanilidmono-hydrochlorid, 3/4-hydrat 15 23 o-Carbamoyl-ce-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- l-piperazinyl]butyroanilidmonooxalat 24 o-Carbamoyl-^-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]butyroanilidmonooxalat 25 o-Carbamoyl-£-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 20 l-piperazinyl]caproanilidmonooxalat 26 o-n-Butylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-di-methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]acetani-lidmonooxalat 27 o-Carbamoyl-a-[4-(3,4,5-trimethoxybenzo- 25 yl)-l-piperazinyl]acetanilid 28 o-Carbamoyl-ci-[4-(4-methylbenzoyl)-l-piperazinyl]acetanilid 29 o-Carbamoyl-a-[4-(4-cyanobenzoyl)-l-piperazinyl]acetanilid 30 30 o-Carbamoyl-a-[4-(3-chlorbenzoyl)-1- piperazinyl]acetanilidmonohydrochlorid- sesquihydrat 31 Amrinon: [3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(H)- pyridinon] (reference-forbindelse) 35 32 o-chlor-ce-[ 4 — (3,4-dimethoxybenzoy 1)-1- piperazinyl-acetanilid, hydrochlorid (reference-forbindelse) 33 a-[4-(4-methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-
Farmakologiske forsøg - 1 31
DK 159971 B
Voksne bastardhunde af begge køn, der vejede 8-13 kg, be-døvedes med natriumpentobarbital i en mængde på 30 mg/kg ved intravenøs administrering. Efter yderligere intrave-5 nøs administrering af natriumheparin i en mængde på 1000 enheder/kg aflivedes forsøgshunden ved afblødning. Hundens hjerte udtoges og anbragtes umiddelbart herefter i Lock's opløsning, hvorefter den højre coronare arterie forbandtes med atrinectorarterien, og højre atrium isoleredes for-10 sigtigt.
Herefter bedøvedes voksne bastardhunde af begge køn, der vejede 18-27 kg ved hjælp af natriumpentobarbital i en mængde på 30 mg/kg intravenøst, og de behandledes yderligere intravenøst med natriumheparin i en mængde på 15 1000 enheder/kg.
Ovennævnte højre atrium per funderedes med blod, der ledtes fra donorhundens carotide arterie ved hjælp af en peri-staltisk pumpe. Perfusionstrykket holdtes konstant på 100 mm Hg. Bevægelsen af højre atrium måltes ved hjælp 20 af en kraft-deplaceringstransducer under en statisk spæn ding på 2 g. Blodstrømsmængden i de coronare arterier måltes ved hjælp af et elektromagnetisk flowmeter. Alle resultater blev registreret på en blækskrivende recorder.
(Denne forsøgsmetode er angivet i en artikel skrevet af 25 Chiba et al., "Japan, Journal of Pharmacology, 2_5, 433-439, (1975), Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmakol. Exp. Pathol., 289, 315-325, (1975)).
En opløsning indeholdende den forbindelse, der skulle undersøges, indsprøjtedes i arterien igennem gummislan-30 gen, der var forbundet tæt med kanylen, i en mængde på 10-30 jul.
DK 159971B
32
Positiv inotrop virkning af den forbindelse, der undersøgtes, er udtrykt som en procentdel af den udviklede spænding før og efter indsprøjtning af forbindelsen.
Virkningen af forbindelsen på blodstrømmen i coronar-5 arterien er udtrykt som en absolut værdi (ml/minut) målt fra før indsprøjtningen af forbindelsen. Resultaterne er vist i tabel 1 nedenfor.
DK 159971 B
33
<D
H
U
(U
4J
u
CO
U 4-> cd cr o c c c O ·Η Ή U C. £= = = = = o ε \ O Q 1—i
(-i E I
•H -U>
(13 CO □ U"3 O LA LA
CJ1 £ Λ *s
CO O ΓΛ .H rH O CA
•H C
Ih C
Ό 0) c σ CD T3 u o
O *H
U_ .O
hh o?
(D
H C
t-ι O
4-1 -H
pH CD-I-) ^ o? o? o? o? o? o? n?
_I -H CD O Oh CO O O O CO
I i i ^ CD CJI-tJ tA A- CA O O O 00 et cc a-iaodaicmlaia
Η- ·Η O '“I
U
XJ r-4
C <D
CO
u m o 3
Li. E
1—i i—I <—1|—Il—I r—I 1—I
CD OOOOOOO
Ή E E E E Ξ Ξ E
CO
O O. O. 3. O. C OL. O.
O
1—I pH '-1 '-1 O I“H pH
O
pH
ω
CD
Ή ω
XI
Cfn Ή CM 1A <T lA \0 hH
•H C Ά
JO
u o u.
Farmakologiske forsøg - 2 34
DK 159971 B
Voksne bastardhunde af begge køn, der vejede 8-13 kg, bedøvedes med natriumpentobarbital i en mængde på 30 mg/kg ved hjælp af intravenøs administrering. Efter yderligere 5 intravenøs administrering af natriumheparin i en mængde på 1000 enheder/kg aflivedes forsøgshunden ved afblødning. Hundens hjerte udtoges, og præparatet bestod i det væsentlige af den forreste papillærmuskel og hjertekammer-skillevæggen. Præparatet perfunderedes gennem en kanyle-10 indlagt forvægsarterie med blod fra donorhunden med et konstant tryk på 100 mm Hg. De hunde, der anvendtes som donorer, vejede 18-27 kg og bedøvedes med natriumpentobarbital i en mængde på 30 mg/kg ved intravenøs administrering og behandledes yderligere ved intravenøs admini-15 strering af natriumheparin i en mængde på 1000 enheder/kg. Papillærmuskelen enerveredes med rektangulær puls på ca.
1,5 gange tærskelspændingen (0,5-3 volt) og af 5 sekunders varighed med en fast hastighed på 120 slag/minut gennem bipolære pacing-elektroder. Spændingen udviklet 20 i papillærmuskelen måltes ved hjælp af en strain-gauge transducer. Muskelen belastedes med en vægt på ca. 1,5 g. Blodstrømmen gennem den forreste skillevægsarterie måltes ved hjælp af et elektromagnetisk flowmeter. Resultaterne af fremkaldt spænding og blodstrøm blev registreret 25 med en blækskrivende rectigraph. (Detaljer om denne forsøgsmetode er omtalt i en artikel skrevet af Endoh og Hashimoto, "American Journal of Physiology", 218, 1459-1463 (1970)).
Den forbindelse, der skulle undersøges, indsprøjtedes 30 intraarterielt i en mængde på 10-30 μΐ i 4 sekunder.
De inotrope virkninger af forbindelsen er udtrykt som en procentdel af den udviklede spænding inden indsprøjtning af forbindelsen.
DK 159971 B
35
Virkningen af forbindelsen på blodstrømmen er udtrykt som en forskel (ml/minut) mellem værdierne før og efter forbindelsens indsprøjtning. Resultaterne er vist i tabel 2 nedenfor.
DK 159971 B
36 ro Ή P Oi -P i-1 ro
P -P
ro σ 3 c c c
o -H -H
PCE========= r = = r = - s = = o ε \
O S M
P E I II I I I I I I I
*H -P
11 O O ΙΑ 1Λ □ ΚΜΛ α 1Λ ΙΓ\ ιΛΟΟιΛ O O O <t <t GI £*V*»»*W**I»\*S*I*\*» rv ^ *> ** *» ·% Λ ΓωΜ(ΜΜΟ£Μ·-Ι·νΙ·’ιΑΙΛ·-Ι Ι'Λ ι-Η ι-H O ΓΛ -H CM Ο
•H C I
P C T3 0) c σ ffl T3
P O
O <H U. -Q
CM λ
Os P Ή ΐϋ ro
CD ·Η C
< ρ o Ρ» 4J ·Η ro +j -Y S? S? 5? O? SS S? O? S? S? S? S? S? SS S? S? S? S? S? S? S? SS S? S? S? S? S? S? O? •h ro ær^vor^vocMLricsi-d-r^-ot^r^vr^oocDOi^Mj^j-o^or'COONi^
Cn -P ΉΟΟΜ3ΓΛΓΜΓΛ·ΗΗνθ<)·ΙΛΟνθΟΜΜ3α3'-ΙΙ^·νΤΓ^ΟΙΛεΓ,Ιν'ΐ—I CO
c c ιλνοοη-ϊννιλνηηιληηηηη^ηιληηηηηιλ m
•Η O II
p _y
D -I
c ro ro jy p ro o 3 ϋ_ ε r—i i—li—ii—ii—ii—li—ii—li—li—li—ii—li—I —!i—I Η i—i —I Η i—[ i—| —{i—li—I —li—(i—ii—I ro OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOQ •H EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE ro o iaaa^a^^^i5,^c^3.^3,^5 3,aiaamc o
i—Ii—ii—ii—ii—li—ii—ii—i«—li—|i—I (H O '—1'—i'—1'—i*—i Ή i—I —I Η i—I i—1<—I —i'—i O
O O
I—i '—i ro ro i—i ro Ό C P HMDO\OPMn<MAVOI>C003QHN(n<flA\OMBO\QHN^ •H C HHHPHHHPHHNNNNNNNNNN^^iriff'
Q
P
O
u.
Farmakologiske forsøg - 3 37
DK 159971 B
Bastardhunde af begge køn, der vejede 9-15 kg, bedøvedes med natriumpentobarbital til at begynde med i en dosis på 30 mg/kg intravenøst og herefter i en mængde på 4 mg/kg/ 5 time intravenøst under anvendelse af en infusionspumpe.
Dyrene respireredes med stueluft med et respirationsrumfang på 20 ml/kg med en hastighed på 18 åndedrag/minut under anvendelse af respirator. Brystkassen åbnedes ved hjælp af en midtlinie incision, og hjertet ophængtes i 10 det pericardiale hulrum.
Myocardiets kontraktile kraft måltes ved hjælp af en Walton-Brodie strain-gauge bue fastsyet på venstre hjertekammer. Det systemiske blodtryk måltes fra den venstre femorale arterie ved hjælp af en tryktransducer. Alle 15 resultater blev registreret med en retlinet recor der .
Forbindelsen, der skulle afprøves, indsprøjtedes i venstre femorale vene.
De inotrope virkninger er udtrykt som en procentdel 20 af den fremkaldte spænding inden injektion af forbindelsen.
Virkning af forbindelsen på blodtrykket (mm Hg) er udtrykt som en forskel mellem værdierne før og efter forbindelsens indsprøjtning. Resultaterne er vist i tabel 25 3 nedenfor.
38 !
DK 159971 B
i 0
i—I
'-'O O 00 -vi 00 CO
σ -P —I (Λ N N
x co i i i i ; i >> E cn
E
---' I
> ρ ø
-P i—I
Ό o æ co cm cvj vo O -P <N ΓΛ ΙΛ ΓΛ
I—1 CO I I I i I
CO CD
•H
Q
cn ^ c s? •H v—'
C
UC ρ 83 0
P E -P E C 0 Ι*Ί 0 UC
E 0
—I E -P
LU CD p OS CM CM
CO CO 0 ^ ·* ·*
<£ ·τ O CM <N CO
i— -r-f-C <j- i-ι la r^· r~ CJ> 0 C p •H .p p co xj c c ø ø > p
o <P
L·. 0
r—I
co σ o
•H UC
0 \ i—I i—li—li—I O
o σ
Q E
0 I 0 co øm
i—I C O H
0 ·Η C 0 "O · E 0 Ό
C p I—I LA CO ΙΛ 0 P C
•H C ιΗ -P 0 ·Η
XI 3 «ρ XI
P XI 0 p
O O P O
Ll. Q —Cp 39
DK 15997 1 B
Opfindelsen illustreres nærmere i følgende eksempler, hvori fremstillingen af de forbindelser, der anvendes som udgangsmaterialer, er angivet i reference-eksemplerne, og fremstillingen af de omhandlede forbindelser er 5 angivet i eksemplerne.
Referenceeksempel 1 38 g methylanthranilat og 35 g kaliumcarbonat opløstes i 300 ml af en blanding af acetone-vand (2:1), og herefter sattes til denne opløsning dråbevis 30 g chlor-10 acetylchlorid under isafkøling og omrøring. Efter tilsætningen omsattes ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter der tilsattes 200 ml vand til reaktionsblandingen, og den opnåede blanding isafkøledes, hvorefter de dannede krystaller frafiltreredes. Krystallerne opsamledes, va-15 skedes med vand og ethanol og omkrystalliseredes med methanol, hvorved opnåedes 48,6 g methyl-o-(a-chlorace-tylamino)benzoat i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 97-99 °C.
Således som beskrevet ovenfor fremstilledes følgende 20 forbindelser: a-Chloracetoanilid
Farveløse flagelignende krystaller (fra isopropanol) med smp. 135-136 °C.
Methyl-m-(a-chloracetylamino)benzoat 25 med smp. 92,5-95 °C.
Methyl-p-(a-chloracetylamino)benzoat med smp. 137,5-141,0 °C.
DK 159971 B
40
Referenceeksempel 2 4,3 g piperazin sattes til 50 ml ethanol, og til denne opløsning sattes 2,3 g methyl-o-(α-chloracetylamino)-benzoat ved en temperatur på 40-50 °C under omrøring.
5 Reaktionsblandingen omrørtes ved denne temperatur i 3 timer, hvorefter reaktionsblandingen koncentreredes, og til den opnåede remanens sattes 20 ml vand, herefter mættedes med natriumchlorid, og der ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med en 10/¾ natriumhy-10 droxidopløsning, hvorefter der vaskedes med en ringe mængde vand og tørredes. Efter afdestillation af opløsningsmidlet rensedes remanensen ved hjælp af silicagel-søjlechromatografi, og ved omkrystallisation med ether opnåedes 2 g o-methoxycarbonyl-a-(l-piperazinyl)-acet-15 anilid i form af farveløse nålelignende krystaller med smp. 94-96 °C.
På lignende måde opnåedes under anvendelse af a-chlor-acetanilid i stedet for methyl-o-(α-chloracetylamino)-benzoat a-(l-piperazinyl)acetanilid i form af farveløse 20 amorfe krystaller (fra tetrahydrofuran-n-hexan) med smp. 71-72 °C.
På lignende måde opnåedes under anvendelse af o-carbamoyl-a-chloracetanilid i stedet for methyl-o-(a-chloracetyl-amino)benzoat o-carbamoyl-a-(l-piperazinyl)acetanilid-25 dihydrochlorid i form af farveløse vatfiberlignende krystaller (fra vand-acetone) med smp. 239,5-242,0 °C (dec.).
Referenceeksempel 3 25 g methyl-o-methylaminobenzoat opløstes i 125 ml acetone, og til denne opløsning sattes en opløsning frem-30 stillet ved at opløse 20,92 g kaliumcarbonat i 60 ml vand. Under isafkøling sattes dråbevis hertil 17,95 g 41
DK 159971 B
chloracetylchlorid, hvorefter reaktionsblandingen omrør-tes 1 time ved stuetemperatur. Acetonen afdestilleredes, og remanensen ekstraheredes med chloroform, hvorefter chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes, og opløs-5 ningsmidlet fjernedes ved afdestillation. Den fremstillede remanens rensedes ved hjælp af silicagel-søjlechro-matografi, hvorved opnåedes 16,80 g N-methyl-o-methoxy-carbonyl-a-chloracetanilid i form af en farveløs olieagtig substans.
10 NMR (CDC13) 6 : 3,21 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,23-7,73 (m, 3H), 7,98 (d-d, J=8 og 2Hz).
Ved en fremgangsmåde lig med den ovennævnte fremstilledes følgende forbindelser: o-Carbamoyl-a-chloracetanilid 15 farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smp. 187,5-189,0 °C.
o-Nitro-a-chloracetanilid lysegule flagede krystaller (fra isopropylether) med smp. 85,5-87,0 °C.
20 p-Dimethylamino-a-chloracetanilid farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smp. 141-142 °C.
o-Acetyl-a-chloracetanilid farveløse nålelignende krystaller (fra isopropylether) 25 med smp. 78-80,5 °C.
m-Methylthio-a-chloracetanilid farveløse nålelignende krystaller (fra 70?i vand holdig methanol) med smp. 105,5-107,0 °C.
DK 159971 B
42
o-Hydroxy-a-chloracetanilid I
farveløse flagelignende krystaller (fra 50¾ vand- | holdig methanol) med smp. 140,5-141,5 °C.
i o-Cyano-a-chloracetanilid 5 farveløse nålelignende krystaller (fra 50¾ vand holdig methanol) med smp. 117,0-119,0 °C.
p-Sulfonamido-a-chloracetanilid farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smp. 220,0-221,0 °C.
10 m-Carbamoyl-a-chloracetanilid farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smp. 208,0-209,5 °C (dec.).
p-Carbamoyl-a-chloracetanilid farveløse nålelignende krystaller (fra 75% vand- 15 holdig methanol) med smp. 231,0-233,0 °C (dec.).
o-Hydroxyl-m-nitro-a-chloracetanilid lysegule nålelignende krystaller (fra methanol) med smp. 243,0-245,5 °C (dec.).
o-Carbamoyl-a-brombutyroanilid 20 farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-vand) med smp. 143,5-145,5 °C.
o-Carbamoyl-jf-chlorbutyroanilid farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-vand) med smp. 112,5-114,0 °C.
25 o-Carbamoyl-£-bromcaproanilid farveløse prismelignende krystaller (fra methanol- vand) med smp. 93,5-95,5 °C.
p-Carboxy-a-chloracetanilid lysegule nålelignende krystaller (fra ethanol-vand) med smp. 262,5-264,0 °C.
43
DK 159971 B
Referenceeksempel 4 5 30 g o-nitroanilin og 55,7 g vandfri chloreddikesyre blandedes, og blandingen opvarmedes ved 70-80 °C under omrøring i 30 minutter, hvorefter vand sattes til reaktionsblandingen, og de herved dannede krystaller fra-filtreredes og omkrystalliseredes med isopropylether, 10 hvorved opnåedes 49,42 g o-nitro-a-chloracetanilid i form af lysegule flagelignende krystaller med smp. 85,5-87,0 °C.
Ved en fremgangsmåde lig med den ovenfor beskrevne fremstilledes følgende forbindelser: 15 o-Carbamoyl-a-chloracetanilid farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smp. 187,5-189,0 °C.
p-Dimethylamino-a-chloracetanilid farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) 20 med smp. 141-142 °C.
o-Acetyl-α-chloracetanilid farveløse nålelignende krystaller (fra isopropylether) med smp. 78-80,5 °C.
m-Methylthio-a-chloracetanilid 25 farveløse nålelignende krystaller (fra 70¾ vand holdig methanol) med smp. 105,5-107,0 °C.
o-Hydroxy-at-chloracetanilid farveløse flagelignende krystaller (fra 50¾ vand holdig methanol) med smp. 140,5-141,5 °C.
44
DK 159971 B
o-Cyano-ot-chloracetanilid 5 farveløse nålelignende krystaller (fra 50¾ vand holdig methanol) med smp. 117,0-119,0 °C.
p-Sulfonamido-a-chloracetanilid farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smp. 220,0-221,0 °C.
10 m-Carbamoy1-a-chloracetanilid farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smp. 208,0-209,5 °C (dec.).
p-Carbamoyl-ct-chloracetanilid farveløse nålelignende krystaller (fra 75¾ vand- 15 holdig methanol) med smp. 231,0-233,0 °C (dec.).
o-Hydroxy-m-nitro-a-chloracetanilid lysegule nålelignende krystaller (fra methanol) med smp. 243,0-245,5 °C (dec.).
o-Carbamoyl-a-brombutyroanilid 20 farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-van.d) med smp. 143,5-145,5 °C.
o-Carbamoyl-^-chlorbutyroanilid farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-vand) med smp. 112,5-114,0 °C. 1 o-Carbamoyl-£-bromcaproanilid farveløse nålelignende krystaller (fra methanotvand) med smp. 93,5-95,5 °C.
DK 159971B
45 o-Methoxycarbonyl-N-methy1-a-chloracetanilid farveløs olieagtig substans NMR (CDC13) 6 : 3,21 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,23-7,73 (m, 3H), 5 7,98 (d-d, J=8 og 2Hz).
p-Carboxy-a-chloracetanilid lysegule nålelignende krystaller (fra ethanol-vand) med smp. 262,5-264,0 °C.
Referenceeksempel· 5 10 32 g 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazin og 13,1 g kalium hydroxid opløstes i 300 ml dimethyl formamid (DMF), hvorefter der under isafkøling og omrøring tilsattes 10 g α-chloreddikesyre, hvorefter reaktionsblandingen under omrøring opvarmedes 5 timer ved 50 °C. Efter reaktionen 15 var løbet til ende, koncentreredes reaktionsblandingen til tørhed, og den tilbageblevne remanens opløstes i vand. Opløsningen vaskedes med chloroform, det vandige lag neutraliseredes med koncentreret saltsyre, og de dannede krystaller frafiltreredes, hvorved opnåedes 20 9,8 g a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]eddike sy re.
Referenceeksempel 6 a) 40 g o-carbamoyl-a-chloracetanilid, 40 g benzylpipe-razin, 52,3 ml triethylamin og 250 ml acetonitril op-25 varmedes 5 timer under omrøring ved 50 °C, og de dannede krystaller frafiltreredes. Krystallerne ekstrahe-redes med chloroform og 1 N vandig opløsning af natriumhydroxid, chloroformlaget vaskedes med vand, hvorefter chloroformen tørredes og afdestilleredes. Til remanensen sattes ethanol, og det dannede uopløselige materiale 30 frafiltreredes. Herefter opslæmmedes det uopløselige ma-
DK 159971 B
46 teriale i ethanol, og der tilsattes saltsyre/ethanol for at indstille blandingens pH til ca. 1, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes. Remanensen udkrystalliseredes ved tilsætning af acetone, og der omkrystalliseredes 5 med methanol, hvorved opnåedes 54 g o-carbamoyl-a-(4-benzyl-l-piperazinyl)acetaniliddihydrochlorid. Farveløse pulveragtige krystaller, der smeltede ved 218,5- 219,5 °C (dec.).
b) 50 g o-carbamoyl-a-(4-benzyl-l-piperazinyl)acetanilid-10 dihydrochlorid, 4 g 10?£ palladium-på-carbon, 70 ml vand og 300 ml methanol blandedes, og blandingen reduceredes katalytisk ved stuetemperatur. Derefter fjernedes katalysatoren fra moderluden, og moderluden koncentreredes til tørhed. Den opnåede remanens udkrystalliseredes ved 15 tilsætning af acetone, og der omkrystalliseredes med vandacetone til opnåelse af 35,2 g o-carbamoyl-a-(l-pipera-zinyl)acetaniliddihydrochlorid som farveløse vatfiber-lignende krystaller, der smeltede ved 239,5-242 °C (dec.).
EKSEMPEL 1 20 6,5 g o-methoxycarbonyl-ce-(l-piperazinyl)acetanilid og 2,4 g triethylamin opløstes i 50 ml methylenchlorid, og herefter tilsattes dråbevis en methylenchloridopløsning indeholdende 5,4 g 3,4-dimethoxybenzoylchlorid under isafkøling og omrøring. Omsætningen fortsattes ved samme 25 temperatur i 1 time, hvorefter reaktionsblandingen vaskedes med vand, med 5?ό vandig bicarbonatopløsning, derefter med vandig kaliumcarbonatopløsning, og der tørredes. Methylenchloriden afdestilleredes, og remanensen udkrystalliseredes ved tilsætning af ethylacetat, hvorefter 30 de dannede krystaller frafiltreredes. Omkrystallisation med ethanol gav 7,5 g o-methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-di-methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]acetanilid i form af farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 167,5-
DK 159971 B
47 169 QC.
Elementaranalyse (for ^23^21^6^5) :
Beregnet (?ό) C 62,57, H 6,16, N 9,52,
Fundet (¾) C 62,71, H 6,10, N 9,48.
5 EKSEMPEL 2 3,3 g p-methoxycarbonyl-a-(l-piperazinyl)-acetanilid og 1,7 g kaliumcarbonat opløstes i 50 ml DMF, hvorefter en methylenchloridopløsning indeholdende 2,7 g 3,4-dimethoxy-benzoylchlorid tildryppedes under isafkøling og omrøring.
10 Omsætningen fortsatte ved denne temperatur i 2 timer, hvorefter der til reaktionsblandingen sattes 100 ml me-thylenchlorid,og methylenchloridlaget vaskedes med vand, 5/0 vandig opløsning af natriumbicarbonat og dernæst med vandig opløsning af kaliumcarbonat, hvorefter der tørre-15 des. Methylenchloriden afdestilleredes, og remanensen rensedes ved silicagelsøjlechromatografi, hvorved der opnåedes 3,3 g p-methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-1-piperazinyljacetanilid i form af en olieagtig substans.
20 Elementaranalyse (for ^23^27^6^3^
Beregnet (?ί) C 62,57, H 6,16, N 9,52
Fundet (») C 62,67, H 6,05, N 9,41 NMR;^pp^13 = 2,63 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 25 3,85 (s, 9H), 6,74 - 7,03 (m, 3H), 7,58 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,14 (br s, IH).
Den oliegatige substans opløstes i isopropanol, og op-30 løsningens pH indstilledes til ca. 1 ved tilsætning af
DK 159971 B
48 en opløsning af saltsyre-ethanol, hvorefter der udkrystalliseredes med ether, omkrystalliseredes med methanol, hvorved opnåedes p-methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-l-piperazinyl]acetanilid, monohydrochloridsemi-5 hydrat i form af farveløse prismelignende krystaller, der smeltede ved 225,5 - 227,5 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 3 3,3 g 3,4-dimethoxybenzoesyre opløstes i 30 ml dimethyl-formamid, og herefter sattes 2,4 g triethylamin til den-10 ne opløsning. Under isafkøling sattes til denne opløs ning dråbevis 2,75 g isobutylchlorformiat under omrøring, og der omrørtes yderligere 30 minutter. Til denne reaktionsblanding sattes dråbevis en DMF-opløsning indeholdende 5,8 g o-methoxycarbonyl-a-(1-piperazinyl)acet-15 anilid, og der omrørtes i 5 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed og ekstraheredes ved tilsætning af chloroform og 1 N natriumhydroxid. Chloroform-laget vaskedes med vand, der tørredes og afdestilleredes, og remanensen udkrystalliseredes ved tilsætning af ethyl-20 acetat, hvorefter de dannede krystaller frafiltreredes.
Omkrystallisation med ethanol gav 2,3 g o-methoxycarbo nyl-a- [4- (3, 4-dimethoxybenzoyl) -1-piperazinyl ]acet-anilid i form af farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 167,5 - 169,0 °C.
25 EKSEMPEL 4
Ued fremgangsmåder lig med de i eksemplerne 1 og 3 beskrevne fremstilledes følgende forbindelser: m-Methoxy-carbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl ]acetanilid 1
Olieagtig substans
DK 15997 1 B
49 NMR i <f pp^1"5 z 2’63 (m> 4H)> 3’17 (s> 2H)> 3>7Q (m>4H)> 3,86 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,73 - 7,03 (m, 3H), 7,33 - 7,46 (m, IH), 7,66 - 7,82 (m, IH), 7,90 - 8,03 (m, 3 2H), 9,05 (s, IH).
Monohydrochloridet af ovennævnte forbindelse gav farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-isopropanol) med smeltepunktet 234 - 235 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 5 10 10,06 g methyl-o-(a-chloracetylamino)benzoat, 15,2 g N-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazin, monohydrochlorid og 16 g triethylamin opslæmmedes i 55 ml acetonitril, og blandingen omsattes 4 timer ved 49 - 50 °C. Efter reaktionens afslutning isafkøledes reaktionsblandingen, og de dannede 15 krystaller frafiltreredes. Omkrystallisation med ethanol gav 14,68 g o-methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl ) -1-piperazinyl jacetanilid i form af farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 167,5 - 169,0 °C.
Elementaranalyse (for ^23^27^6^3^ 20 Beregnet («) C 62,57, H 6,16, N 9,52
Fundet (») C 62,48, H 6,15, N 9,43 EKSEMPEL 6 5 g methyl-m-(α-chloracetylamino )benzoat, 7,56 g N-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazinmonohydrochlorid, 7,76 g tri-25 ethylamin og 30 ml acetonitril sammenblandedes og omsat
tes i 5 timer ved 45 - 50 DC. Efter reaktionens afslutning isafkøledes reaktionsblandingen,og de dannede krystaller frafiltreredes. Moderluden koncentreredes til tørhed, og der ekstraheredes ved tilsætning af 1 N
DK 159971 B
50 vandig opløsning af natriumhydroxid og chloroform. Chloro-formlaget vaskedes med vand, det tørredes, og chloro-formen afdestilleredes. Den olieagtige substans rensedes ved silicagelsøjlechromatografi, hvorved opnåedes 10,08 5 g m-methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pi- perazinyl]acetanilid i form af en farveløs olieagtig substans.
Elementaranalyse (for ^23^27^6^3^
Beregnet (¾) C 62,57, H 6,16, N 9,52 10 Fundet (¾) C 62,42, H 6,23, N 9,61 NMR 5 ρρ^Χ3 = 2,63 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (m, 4H) , 3,86, (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,73 - 7,03 (m, 3H), 7,33 - 7,46 (m, IH), 7,66 - 7,82 (m, IH), 7,90 - 8,03 (m, 15 2H), 9,05 (s, IH).
Ued at tilsætte saltsyre-ethanol fremstilledes m-me-thoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera-zinyl]acetanilid, monohydrychlorid som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-isopropanol) med 20 smeltepunkt 234,0 - 235,0 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 7 På samme måde som beskrevet i eksempel 5 fremstilledes følgende forbindelse: p-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-razinyl]acetanilid som en farveløs olieagtig substans. 1 NMR;J’^^13 = 2,63 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,85 (s, 9H), 6,74 - 7,03 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J =
DK 159971 B
51 8,5 Hz, 2H), 9,14 (br s, IH).
Monohydrochloridsemihydratet af ovennævnte forbindelse som farveløse prismelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 225,5 - 227,5 °C (dekomponering).
5 EKSEMPEL 8 8,28 g kaliumcarbonat opløstes i 50 ml vand-acetone (1: 2), og til denne opløsnings sattes 15,1 g o-methoxy-carbonylanilin. Under isafkøling tilsattes dråbevis en acetoneopløsning af 34,4 g l'4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-10 1-piperazinyljacetylchlorid. Efter tilsætningen omsattes i 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter acetonen fjernedes ved afdestillation. Remanensen ekstraheredes med chloroform, hvorefter ekstraten vaskedes med vand, tørredes, og chloroformen afdestilleredes. Remanensen udkrystal-15 liseredes ved tilsætning af ethylacetat, og krystallerne frafiltreredes. Omkrystallisation med ethanol gav 29 g o-methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera-zinyl]anilin i form af farveløse nålelignende krystal--ler med smeltepunkt 167,5 - 169,0 °C.
20 EKSEMPEL 9 2,5 g [4-(4-methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-eddikesyre opløstes i 30 ml DMF, hvorefter der tilsattes 1,2 g tri-ethylamin. Under isafkøling og omrøring tilsattes dråbe-vis 1,4 g isobutylchlorformiat, og der omrørtes i 30 25 minutter. Herefter omrørtes reaktionsblandingen ved stue temperatur, og en DMF-opløsning af 1,6 g o-methoxycar-bonylanilin sattes dråbevis til reaktionsblandingen, og der omrørtes i 6 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed, og remanensen ekstraheredes med chloroform og 1 N natriumhydroxid. Chloroformlaget vaskedes 30 med vand, tørredes, hvorefter chloroformen afdestil-
DK 159971 B
52 leredes. Remanesen udkrystalliseredes ved tilsætning af ethylacetat, og de dannede krystaller frafiltreredes. Omkrystallisation med ethanol gav 2,1 g o-methoxycarbo-nyl-a-[4-(4-methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]acetanilid i 5 form af farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 167,5 - 169,0 °C.
EKSEMPEL 10
Ved fremgangsmåder lig med de i eksemplerne 8 og 9 beskrevne fremstilledes følgende forbindelser: 10 m-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pi- perazinyl lacetanilid som farveløs oliegatig substans.
NMR£ pp^1^ = 2,63 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,86 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 6,73 - 7,03 (m, 3H), 7,33 - 7,46 (m, IH), 15 7,66 - 7,82 (m, IH), 7,90 - 8,03 (m, 2H), 9,05 (s, IH).
Monohydrychloridet af ovennævnte forbindelse som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-isopropanol) med smeltepunkt 234 - 235 °C (dekomponering).
20 p-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe- razinyl]acetanilid som farveløs olieagtig substans.
NMR;cfp^13 = 2,63 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,85 (s, 9H), 6,74 - 7,03 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,14 (br s, IH). 1
Monohydrochloridsemihydratet af ovennævnte forbindelse som farveløse prismelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 225,5 - 227,5 °C (dekomponering).
DK 15997 1 B
53 EKSEMPEL 11 5.00 g o-carbamoyl-a-chloracetanilid, 8,09 g 3,4-di-methoxybenzoylpiperazinmonohydrochlorid, 8,31 g triethyl-amin og 30 g acetonitril blandedes, og blandingen om- 5 rørtes 5 timer ved 50 °C. Herefter isafkøledes reaktions- blandingen, og de dannede krystaller frafiltreredes, og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen ekstrahe-redes med chloroform-lN vandig opløsning af natriumhydroxid, og chloroformlaget vaskedes med vand, hvor-10 efter chloroformen tørredes og fjernedes ved afdestil- altion. Remanensen rensedes ved silicagelsøjlechromato-grafi, og den ønskede forbindelse omdannedes til hydro-chloridet under anvendelse af saltsyre-ethanol, hvoref-etr der omkrystalliseredes med vand-acetone og opnåedes 15 7,43 g o-carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1- piperazinyl ]acetanilidmonohydrochloridmonohydrat i form af farveløse nålignende krystaller, der smeltede ved 122.0 - 125,0 °C (dekomponering).
Som oven for beskrevet fremstilledes følgende forbin-20 delser: o-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-razinyl]acetanilidmonohydrochloridsemihydrat som farveløse amorphe krystaller (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 99 - 101 °C (dekomponering).
25 m-Methoxyearbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-pipe- razinyljacetanilidmonohydrochlorid som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-isopropanol) med smeltepunkt 234,0 - 235,0 °C (dekomponering).
p-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-30 razinyljacetanilidmonohydrochlorid som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 225,5 -
DK 159971 B
54 227,5 °C (dekomponering).
o-Carboxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochlorid som farveløse vatfiber-lignende krystaller (fra 80. % vandholdig methanol) med 5 smeltepunkt 250,5 - 251,5 °C (dekomponering).
o-Morpholinocarbonyl-a~[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyljacetanilidmonohydrochlorid som farveløse vatfiberlignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 201,5 - 203,0 °C (dekomponering).
10 o-Nitro-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]- acetanilidmonohydrochlorid som lysegule pulveragtige krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 187,5 - 188,5 °C (dekomponering).
o-Amino-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-15 acetaniliddihydrochloridsemihydrat som farveløse pulveragtige krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 204,0 - 205,0 °C ( dekomponering).
o-Acetamido-oj-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige kry-20 staller (fra ethanol) med smeltepunkt 174,5 - 176,0 °C
(dekomponering).
o-Acetyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 153,5 - 155,5 °C. 1 o-Cyano-oi-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl'J- acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 198,0 - 199,5 °C (dekomponering ) .
DK 15997 1 B
55 p-Dimethylamino-α-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-razinylJacetaniliddihydrochloriddihydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 159,0 - 162,0 °C (dekomponering) .
5 m-Methylthio-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazi- nyljacetanilidmonohydrochlorid som farveløse nålignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 188,5 - 190,5 °C.
p-Sulfonamido-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-10 acetanllidmonohydrochlorid som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 189,0 - 192.0 °C (dekomponering).
o-Hydroxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl )-.l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochlorid som farveløse prismelignende 15 krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 209,0 - 210.0 °C (dekomponering).
m-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinylJ-acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 206,5 -20 207 °C (dekomponering).
p-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochloridmonohydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 237,5 - 239,0 °C (dekomponering).
25 o-Hydroxy-m-nitro-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]- acetanilidmonohydrochlorid, 3/4-hydrat §gm gule pulveragtige krystaller (fra methanol-ether) med smeltepunkt 185,8 - 188,0 °C (dekomponering).
o-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-
DK 159971 B
56 butyroanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra methanol-ether) med smeltepunkt 169 - 170.5 °C (dekomponering ).
o-Carbamoyl-'f -[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-5 butyroanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige kry staller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 206 - 206.5 °C (dekomponering).
o-Carbamoyl-£-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carproanilidmonooxalat som farveløse flagelignende kry-10 staller (fra ethanol) med smeltepunkt 130 - 132 °C
(dekomponering).
o-Carbamoyl-α-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-pipera-zinyljacetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 198,0 - 199,5 °C.
15 o-Carbamoyl-α-[4-(3-chlorbenzoyl)-l-piperazinyl]- acetanilidmonohydrochloridsequihydrat som farveløse pulveragtige krystaller (fra vand) med smeltepunkt 158 - 160 °C .
o-Carbamoyl-Oi-[4-(4-nitrobenzoyl)-l-piperazinyl3-20 acetanilid som gule nålelignende krystaller (fra etha- nol-vand) med smeltepunkt 222,0 - 224,0 °C (dekomponering) .
0- Methoxycarbonyl-N-methyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 1- piperazinyljacetaniliddioxalat som farveløse pulver- 25 agtige krystaller (fra methanol-ether) med smeltepunkt 181,0 - 182,0 °C (dekomponering).
3,4,5-Trimethoxy-o!-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera-zinyllacetanilidmonohydrochlorid som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 234,0 -
DK 159971 B
57 235,5 °C (dekomponering).
0- Cyclohexylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 1- piperazinyljacetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 194,5 - 5 196,0 °C.
o-n-Butylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyljacetanilidmonooxalat som farveløse pulverag-tige krystaller (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 167 -168 °C (dekomponering).
10 o-Diethylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l- piperazinyl ]acetanilid som farveløse granulære krystaller (fra acetone) med smeltepunkt 106 - 109 °C.
o-Carbamoyl-a-[4-(4-methylbenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra 15 ethanol) med smeltepunkt 182,5 - 185,5 °C.
o-Carbamoyl-a-[4-(4-cyanobenzoyl))-1-piperazinyl]-acetanilid som farveløse flagelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 213 - 215,5 QC.
p-Carboxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-20 acetanilidmonohydrochloridsesquihydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 170 - 174 °C.
EKSEMPEL 12 6,15 g o-carbamoyl-α-(1-piperazinyl)acetanilid og 2,4 g triethylamin opløstes i 50 ml methylenchlorid, og 25 herefter tilsattes opløsningen dråbevis en methylenchlo- ridopløsning af 5,4 g 3,4-dimethoxybenzoylchlorid under isafkøling og omrøring. Reaktionen fortsatte 1 ti-
DK 159971 B
58 me ved denne temperatur, hvorefter reaktionsblandingen vaskedes med vand, dernæst med 5% vandig opløsning af natriumbicarbonat og endelig med vandig opløsning af kaliumcarbonat, hvorefter der tørredes. Methylenchlo-5 ridet afdestilleredes, og remanensens rensedes ved silicagelsøjlechromatografi, hvorefter den opnåede forbindelse omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af saltsyre-ethanol, der herefter omkrystalliseredes med vand-acetone, hvorved der opnåedes 5,1 g o-carba-10 moyl-oi-L4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]acet- anilidmonohydrochloridmonohydrat i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 122,0 - 125,0 °C (dekomponering).
På samme måde som beskrevet oven for fremstilledes føl-15 gende forbindelser: o-Methoxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochloridsemihydrat som farveløse a-morphe krystaller (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 99 - 101 °C (dekomponering).
20 m-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoy1)-1-pipera- zinyl ]acetanilidmonohydrochlorid som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol-isopropanol) med smeltepunkt 234,0 - 235,0 °C (dekomponering).
p-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-25 razinyl ]-acetanilidmonohydrochlorid som farveløse pris- melignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 225,5 - 227,5 °C (dekomponering).
o-Carboxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochlorid som farveløse vatfiberlign-ende krystaller (fra 80¾ vandholdig methanol) med smel-30 tepunkt 250,5 - 251,5 °C (dekomponering).
DK 159971 B
59 o-Morpholinocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyljacetanilidmonohydrochlorid som farveløse vatfiberlignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 201,5 - 203,0 °C (dekomponering).
5 o-Nitro-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]- acetanilidmonohydrochlorid som lysegule pulveragtige krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 187,5 - 188,5 °C (dekomponering).
o-Amino-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoylbenzoyl)-l-pipe-10 raziny1 ]acetaniliddihydrochloridsemihydrat som farve løse pulveragtige krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 204,0 - 205,0 °C (dekomponering).
o-Acetamido-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystal-15 ler (fra ethanol) med smeltepunkt 174,5 - 176,0 °C (de komponering ).
o-Acetyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 153,5 - 155,5 °C.
20 o-Cyano-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]- acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 198,0 - 199,5 °C (dekomponering).
p-Dimethylamino-α-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera-25 ziny1]acetaniliddihydrochloriddihydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 159,0 - 162,0 °C (dekomponering).
m-Methy1thio-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazi-nyljacetanilidmohydrochlorid som farveløse nålelignede
DK 159971 B
60 krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 188,5 - 190.5 °C.
p-Sulfonamid-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera-zinyl]acetanilidmonohydrochlorid som farveløse nåle-5 lignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 189,0 - 192,0 °C (dekomponering).
o-Hydroxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochlorid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 209,0 -10 210,5 °C (dekomponering).
m-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 206,5 - 207 °C (dekomponering).
15 p-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimechoxybenzoyl)-l-piperazinyl]- acetanilidmonohydrochloridmonohydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 237.5 - 239,0 °C (dekomponering).
o-Hydroxy-m-nitro-ot-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe~ 20 razinyl]acetanilidmonohydrochlorid, 3/4-hydrat som gule pulveragtige krystaller (fra methanol-ether) med smeltepunkt 185,8 - 188,0 °C (dekomponering).
o-Carbamoyl-α-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystal-25 ler (fra methanol-ether) med smeltepunkt 169 - 170,5 °C
(dekomponering).
o-Carbamoyl-)f-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-butyroanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 206 - 206,5 °C
61
DK 159971 B
(dekomponering).
o-Carbamoyl-E-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-caproanilidmonooxalat som farveløse flagelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 130 - 132 °C 5 (dekomponering).
o-Carbamoyl-a-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-pipe-razinyljacetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 198,0 - 199,5 °C.
o-Carbamoyl-a-[4-(3-chlorbenzoy1)-1-piperazinyl ]acet-10 anilidmonohydrochloridsesquihydrat som farveløse pul- veragtige krystaller (fra vand) med smeltepunkt 158 -160 °C.
o-Carbamoyl-a-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl ]acet-anilid som gule nålelignende krystaller (fra ethanol-15 vand) med smeltepunkt 222,0 - 224,0 °C (dekomponering).
0- Methoxycarbony1-N-methyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 1- piperazinyl]acetaniliddioxalat som farveløse pulverag-tige krystaller (fra methanol-ether) med smeltepunkt 181,0 - 182.0 °C (dekomponering).
20 3,4,5-Trimethoxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera- zinyljacetanilidmonohydrochlorid som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 234,0 - 235,5 °C (dekomponering).
o-Cyclohexylaminocarbonyl-a-L4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-25 1-piperazinyl ]acetanilid som farveløse prismelignede krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 194,5 - 196.0 °C.
o-n-Butylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyi)-
DK 159971 B
62 1-piperazinyl ]acetanilidmonooxalat som farveløse pul-veragtige krystaller (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 167 - 168 °C (dekomponering).
o-Diethylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-5 1-piperazinyl ]acetanilid som farveløse granulære kry staller (fra acetone) med smeltepunkt 106 - 109 °C.
o-Carbamoyl-a-[4-(4-methylbenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 182,5 - 185,5 °C.
10 o-Carbamoyl-a-[4-(4-cyanobenzoyl)-1-piperazinyl]- acetanilid som farveløse flagelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 213 - 215,5 °C.
p-Carboxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochloridsesquihydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 15 170 - 174 °C.
EKSEMPEL 13 3,3 g 3,4-dimethoxybenzoesyre opløstes i 30 ml dimethyl-formamid, og til denne opløsning sattes 2,4 g triethyl-amin. Under isafkøling og omrøring tilsattes dråbevis 20 2,75 g isobutylchlorformiat, og blandingen omrørtes i 30 minutter. Til reaktionsblandingen sattes dråbevis en dimethylformamidopløsning af 5,5 g o-carbarnoyl-a-(1-piperazinyl)acetanilid, og der omrørtes i 5 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed, og der eks-traheredes med chloroform-lN vandig opløsning af na-25 triumhydroxid. Chloroformlaget vaskedes med vand, der tørredes, og chloroformen afdestilleredes, hvorefter remanensen rensedes ved hjælp af silicagelsøjlechroma-tografi, og den fremstillede forbindelse omdannedes til 63
DK 159971 B
hydrochloridet ved tilsætning af saltsyre-ethanol, hvorefter der omkrystalliseredes med vand-acetone til opnåelse af 1,5 g o-carbamoyl-α-[4-(3,4-dimethoxybenzoy1)-l-piperazinyl]acetanilidmonohydrochloridmonohydrat som 5 farveløse nålelignende rkystaller med smeltepunkt 122,0 - 125,(3 °C (dekomponering ) .
På samme måde som beskrevet oven for fremstilledes følgende forbindelser: o-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-10 razinyl ]acetanilidmonohydrochloridsemihydrat som farve løse amorphe krystaller (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 99 - 101 °C (dekomponering).
m-Methoxycarbonyl-α-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-pipe-razinyl ]acetanilidmonohydrochlorid som farveløse nåle-15 lignende krystaller (fra methanol-isopropanol) med smeltepunkt 234,0 - 235,0 °C (dekomponering).
p-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera-zinyljacetanilidmonohydrochlorid som farveløse prisme-20 lignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 225.5 - 227,5 °C (dekomponering).
o-Carboxy-α-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochlorid som farveløse vatfiberlignen-de krystaller (fra QQ% vandholdigt methanol) med smelte-25 punkt 250,5 - 251,5 °C (dekomponering).
o-Morpholinocarbonyl-a-[4 -(3,4-dirne thoxybenzoyl )-l-piperazinylJacetanilidmonohydrochlorid som farveløse vat-fiberlignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 201.5 - 203,0 GC (dekomponering).
30 o-Nitro-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-
DK 159971B
64 acetanilidmonohydrochlorid som lysegule pulveragtige krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 187,5 - 188.5 °C (dekomponering).
o-Amino-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-5 acetaniliddihydrochloridsemihydrat som farveløse pul veragtige krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 204.0 - 205,0 °C (dekomponering).
o-Acetamid-α-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]~ acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige kry-10 staller (fra ethanol) med smeltepunkt 174,5 - 176,0 °C
(dekomponering).
o-Acetyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 153,5 - 155,5 °C.
15 o-Cyano-oi-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]- acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 198,0 - 199,5 °C (dekomponering ).
p-Dimethylamino-α-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera-20 zinyl]acetaniliddihydrochloriddihydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 159.0 - 162,0 °C (dekomponering).
m-Methylthio-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazi-nyl]acetanilidmonohydrochlorid som farveløse nålelign-25 ende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 188,5 - 190.5 °C.
p-Sulfonamido-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera-zinylJacetanilidmonohydrochlorid som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt
DK 159971 B
65 189,0 - 192,0 °C (dekomponering).
o-Hydroxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochlorid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 209,0 - 210,5 °C 5 (dekomponering).
m-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonooxalat sorn farveløse pulveragtige krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 206,5 -207 °C (dekomponering).
10 p-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]- acetanilidmonohydrochloridmonohydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 237.5 - 239,0 °C (dekomponering).
o-Hydroxy-m-nitro-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-15 raziny1jacetanilidmonohydrochlorid, 3/4-hydrat som gule pulveragtige krystaller (fra methanol-ether) med smeltepunkt 185,8 - 188,0 °C (dekomponering).
o-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-butyroanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige kry-20 staller (fra methanol-ether) med smeltepunkt 169 - 170.5 °C (dekomponering).
o-Carbamoyl-lf-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-butyroanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 206 - 206,5 °C (dekomponering). 1 o-Carbamoyl-fc-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]- caproanilidmonooxalat som farveløse flagelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 130 - 132 °C (dekomponering).
66
DK 1S9971 B
o-Carbamoyl-α-[4-{3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-piperazi-nylJacetanilid som farveløse prismeagtige krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 198,0 - 199,5 °C.
o-Carbamoyl-α-[4-(3-chlorbenzoyl)-l-piperazinyl ]-5 acetanilidmonohydrochloridsesqihydrat som farveløse pulveragtige krystaller (fra vand) med smeltepunkt 158 - 160 °C.
o-Carbamoyl-a-[4-(4-nitrobenzoyl)-l-piperazinyljacet-anilid som gule nålelignende krystaller (fra ethanol-10 vand) med smeltepunkt 222,0 - 224,0 °C (dekomponering).
0- Methoxycarbonyl-N-methyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 1- piperazinyl]acetaniliddioxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra methanol-ether) med smeltepunkt 181.0 - 182,0 °C (dekomponering).
15 3,4,5-Trimethoxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera- zinyl]acetanilidmonohydrochlorid som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 234,0 - 235,5 °C (dekomponering).
o-Cyclohexylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-20 1-piperazinyl ]acetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 194,5 - 196.0 °C.
0- n-Butylaminocarbonyl-a-[4-(3,4~dimethoxybenzoyl)- 1- piperazinyl]acetanilidmonooxalat som farveløse pul- 25 veragtige krystaller (fra ethanol-ether) med smelte punkt 167 - 168 °C (dekomponering).
o-Diethylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]acetanilid som farveløse granulære krystaller (fra acetone) med smeltepunkt 106 - 109 °C.
67
DK 159971 B
o-Carbamoyl-α-[4-(4-methylbenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 182,5 - 185,5 °C.
o-Carbamoyl-a-[4-(4-cyanobenzoyl)-l-piperazinyl]~ 5 acetanilid som farveløse flagelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 213 - 215,5 °C.
p-Carboxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochloridsesquihydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 10 170 - 174 °C.
EKSEMPEL 14 8,28 g kaliumcarbonat opløstes i 50 ml vand-acetone (1:2), hvorefter der tilsattes 13,6 g o-carbamoylani-lin. Under isafkøling tilsattes dråbevis en acetoneopløs-15 ning af 34,4 g [4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]- acetylchlorid hertil, hvorefter der omsattes 3 timer ved stuetemperatur. Acetonen afdestilleredes, remanensen ekstraheredes med chloroform, og ekstrakten vaskedes med vand og tørredes, hvorefter chloroformen afdestilleredes.
20 Remanensen rensedes med silicagelsøjlechromatografi, og den fremstillede forbindelse omdannedes til hydro-chloridet ved tilsætning af saltsyre-ethanol·, der om-krystalliseredes med vand-acetone, hvorved opnåedes 16 g o-carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-pipe-25 razinyl ]acetanilimonohydrochloridmonohydrat i form af farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 122,0 - 125,0 °C (dekomponering).
På samme måde som beskrevet ovenfor fremstilledes følgende forbindelser: 30 o-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-
DK 159971B
68 razinyljacetanilidmonohydrochloridsemihydrat som farveløse amorphe krystaller (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 99 - 101 °C (dekomponering).
m-Methoxycarbonyl-0i-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-5 razinyljacetanilidmonohydrochlorid som farveløse kry staller (fra methanol-isopropanol) med smeltepunkt 234.0 - 235,0 °C (dekomponering).
p-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-razinyl]acetanilidmonohydrochlorid som farveløse prisme-10 lignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 225.5 - 227,5 °C (dekomponering).
o-Carboxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinylj-acetanilidmonohydrochlorid som farveløse vatfiberlignende krystaller (fra 80% vandholdig methanol) med smel-15 tepunkt 250,5- 251,5 °C (dekomponering).
o-Morpholinocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pi-perazinyljacetanilidmonohydrochlorid som farveløse vat-fiberlignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt: 201.5 - 203,0 °C (dekomponering).
20 o-Nitro-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinylj- acetanilidmonohydrochlorid som lysegule pulveragtige krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 187,5 - 188,5 °C (dekomponering).
o-Arnino-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinylj-25 acetaniliddihydrochloridsemihydrat som farveløse pul veragtige krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 204.0 - 205,0 °C (dekomponering).
o-Acetamido-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazi-nyljacetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige kry-
DK 159971B
69 staller (fra ethanol) med smeltepunkt 174,5 - 176,0 °C (dekomponering).
o-Acety1-a-[4-(3,4-dimethylbenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra 5 ethanol) med smeltepunkt 153,5 - 155,5 °C.
o-Cyano-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 198,0 - 199,5 °C (dekomponering).
10 p-Dimethylamino-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera- zinyljacetaniliddihydrochloriddihydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 159,0 - 162,0 °C (dekomponering).
m-Methylthio-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl ]-15 acetanilidmonohydrochlorid som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 188,5 - 190,5 °C.
p-Sulfomamido-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochlorid som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 189,0 -20 192,0 °C (dekomponering).
o-Hydroxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl ]-acetanilidmonohydrochlorid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 209,0 - 210,5 °C (dekomponering). 1 m-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]- acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 206,5 - 207 °C (dekomponering).
DK 159971 B
70 p-Carbamoyl-α-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochloridmonohydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 237.5 - 239,0 °C (dekomponering).
5 o-Hydroxy-m-nitro-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piper- azinyl]acetanilidmonohydrochlorid, 3/4-hydrat som gule pulveragtige krystaller (fra methanol-ether) med smeltepunkt 185,8 - 188,0 °C (dekomponering).
o-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinylΙ-ΙΟ butyroanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige kry staller (fra methanol-vand) med smeltepunkt 169 - 170.5 °C (dekomponering).
DK 159971 B
71 o-Carbamoyl-γ-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-butyroanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 206 - 206,5 °C (dekomponering).
5 o-Carbamoyl-t- [4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]" caproanilidmonooxalat som farveløse flagelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 130 - 132 °C (dekomponering).
o-Carbamoyl-α-L4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-pipera-10 zinylJacetanilid som farveløse prismelignende krystal ler (fra ethanol) med smeltepunkt 198,0 - 199,5 °C.
o-Carbamoyl-a-[4-(3_chlorbenzoyl)-l-piperazinyl]acet-anilidmonohydrochloridsesquihydrat som farveløse pulveragtige krystaller (fra vand) med smeltepunkt 158 -15 160 °C.
0- Carbamoyl-a-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl ]-acetanilid som gule nålelignende krystaller (fra etha-nol-vand) med smeltepunkt 222,0 - 224,0 QC (dekomponering) .
20 o-Methoxycarbonyl-N-methyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl )- 1- piperazinylJacetaniliddioxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra methanol-ether) med smeltepunkt 181.0 - 182,0 °C (dekomponering).
3,4,5-Trimethoxy-0i-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl )-l-pipera-25 zinyljacetanilidmonohydrochlorid som farveløse nåle lignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 234.0 - 235,5 °C (dekomponering).
0- Cyclohexylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl) - 1- piperazinyljacetanilid som farveløse prismelignende
DK 159971 B
72 krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 194,5 - 196,0 °C.
o-n-Butylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyllacetanilidmonooxalat som farveløse pulver-5 agtige krystaller (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 167 - 168 °C (dekomponering).
o-Diethylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyljacetanilid som farveløse granulære krystaller (fra acetone) med smeltepunkt 106 - 109 °C.
10 o-Carbamoyl-a-[4-(4-methylbenzoyl)-l-piperazinyl]-acet- anilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 182,5 - 185,5 °C.
o-Carbamoyl-a-[4-(4-cyanobenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilid som farveløse flagelignende krystaller 15 (fra methanol) med smeltepunkt 213 - 215,5 °C.
p-Carboxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochloridsesquihydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 170 - 174 °C.
20 EKSEMPEL 15 2,77 g [4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-eddike-syre opløstes i 30 ml DMF, og herefter sattes til denne opløsning 1,2 g triethylamin. Under isafkøling og omrøring tilsattes dråbevis 1,4 g isobutylchlorformiat, 25 og der omrørtes i 30 minutter. Herefter omrørtes reak tionsblandingen ved stuetemperatur, og en DMF-opløsning af 1,46 g o-carbamoylanilin sattes dråbevis til blandingen og der omrørtes i 6 timer. Reaktionsblandingen
DK 15997 1 B
Ti koncentreredes til tørhed, og remanensen ekstraheredes med chloroform og 1 N vandig opløsning af natriumhydroxid. Chloroformlaget vaskedes med vand, chloroformen tørredes og afdestilleredes. Remanensen rensedes ved silica-5 gelsøjlechromatografi, og den fremstillede forbindelse omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af salt-syre-ethanol, hvorefter der omkrystalliseredes med vandacetone og opnåedes 0,7 g o-carbamoy1-a-[4-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochloridmo-10 nohydrat i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 122,0 - 125,0 °C ( dekomponering).
På samme måde som beskrevet oven for fremstilledes følgende forbindelser: o-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazi-15 nyljacetanilidmonohydrochloridsemihydrat som farveløse amorphe krystaller (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 99 - 101 °C (dekomponering).
m-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera-zinyl ]acetanilidmonohydrochlorid som farveløse nålelign-20 ende krystaller (fra methanol-isopropanol) med smelte punkt 234,0 - 235,0 °C (dekomponering).
p-Methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-razinylJacetanilidmonohydrochlorid som farveløse prisme-lignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 25 225,5 - 227,5 °C (dekomponering).
o-Carboxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochlorid som farveløse vatfiberlign-ende krystaller (fra 80¾ vandholdig methanol) med smeltepunkt 250,5 - 251,5 °C (dekomponering).
30 o-Morpholinocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)--l-
DK 159971 B
74 piperazinyl ]acetanilidmonohydrochlorid som farveløse vatfiberlignende krystaller (fra etbanol) med smeltepunkt 201,5 - 203,0 °C (dekomponering).
o-Nitro-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-5 acetanilidmonohydrochlorid som lysegule pulveragtige krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 187,5 - 188.5 °C (dekomponering).
o-Amino-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetaniliddihydrochloridsemihydrat som farveløse pul-10 veragtige krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 204.0 - 205,0 °C (dekomponering).
o-Aeetamido-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige kry-15 staller (fra ethanol) med smeltepunkt 174,5 - 176,0 °C
(dekomponering).
o-Acetyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 153,5 - 155,5 °C.
20 o-Cyano-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]- acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 198,0 - 199.5 °C (dekomponering).
p-Dimethylamino-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-25 razinyl ]acetaniliddihydrochloriddihydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 159.0 - 162,0 °C (dekomponering).
m-Methylthio-α-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera-zinyljacetanilidmonohydrochlorid som farveløse nåle-30 lignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt
DK 159971 B
75 188,5 - 190,5 °C.
p-Sulfonamido-α-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera-piperazinyljacetanilidmonohydrochiorid som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt: 5 189,0 - 192,0 °C (dekomponering) .
o-Hydroxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochlorid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 209,0 - 210,5 °C (dekomponering).
10 m-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]- acetanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 206,5 - 207 °C (dekomponering).
p-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinylj-15 acetanilidmonohydrochloridmonohydrat som farveløse nå lelignende krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 237,5 - 239,0 °C (dekomponering).
o-Hydroxy-m-nitro-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipera-zinylJacetanilidmonohydrochiorid, 3/4-hydrat som gule 20 pulveragtige krystaller (fra methanol-ether) med smelte punkt 185,8 - 188,8 °C (dekomponering).
o-Carbamoyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinylj-butyroanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra methanol-ether) med smeltepunkt 169 -25 170,5 °C (dekomponering).
o-Carbamoyl-y-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-butyroanilidmonooxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra vand-acetone) med smeltepunkt 206 - 206,5 °C (dekomponering).
DK 159971 B
76 o-Carbamoyl-£-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-caproanilidmonooxalat som farveløse flagelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 130 - 132 °C (dekomponering).
5 o-Carbamoyl-a-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-pipe- razinyl]acetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 198,0 - 199,5 °C.
o-Carbamoyl-a-[4-(3-chlorbenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochloridsesquihydrat som farveløse 10 pulveragtige krystaller (fra vand) med smeltepunkt 158 - 160 °C.
o-Carbamoyl-a-[4-(4-nitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilid som gule nålelignende krystaller (fra etha-nol-vand) med smeltepunkt 222,0 - 224,0 °C (dekompo-15 nering) .
0- Methoxycarbonyl-N-methyl-a- [4- (3,4-dime thoxybenzoyl)- 1- piperazinyl]acetaniliddioxalat som farveløse pulveragtige krystaller (fra methanol-ether) med smeltepunkt 181.0 - 182,0 °C (dekomponering).
20 3,4,5-Trimethoxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazi- nyljacetanilidmonohydrochlorid som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smeltepunkt 234,0 - 235,5 °C (dekomponering).
o-Cyclohexylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-25 1-piperazinyl ]acetanilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 194,5 - 196.0 °C.
o-n-Butylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]acetanilidmonooxalat som farveløse pulver-
DK 159971 B
77 agtige krystaller (fra ethanol-ether) med smeltepunkt 167 - 168 °C (dekomponering) .
o-Diethylaminocarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyljacetanilid som farveløse krystaller (fra 5 acetone) med smeltepunkt 106 - 109 °C.
o-Carbamoyl~a-[4-(4-methylbenzoyl)-l-piperazinyl]acet-anilid som farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 182,5 - 185,5 °C.
0- Carbamoyl-a-[4-(4-cyanobenzoyl)-l-piperazinyl]acet- 10 anilid som farveløse flagelignende krystaller (fra me thanol) med smeltepunkt 213 - 215,5 °C.
p-Carboxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-acetanilidmonohydrochloridsesquihydrat som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol) med smelte-15 punkt 170 - 174 °C.
EKSEMPEL 16 20 g o-methoxycarbony1-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoy1)-1-piperazinyl ]acetanilid, 400 ml methanol og 25 ml 3,5N methanolopløsning af kaliumhydroxid blandedes, og blan-20 dingen opvarmedes med tilbagesvaling i 8,5 timer. Efter reaktionens afslutning, henstod reaktionsblandingen for at afkøle, og derefter sattes en ethanolopløsning af saltsyre til blandingen for at indstille dennes pH til ca. 1. De udfældede krystaller frafiltreredes, og moder-luden isafkøledes. Krystallerne fra filtreredes, der om-25 krystalliseredes med 80¾ vandholdig methanol, hvorved opnåedes 13,28 g o-carboxy-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 1— piperazinylJacetanilidmonohydrochlorid i form af farveløse vat fiberlignende krystaller med smeltepunkt 250,5 - 251,5 °C (dekomponering).
DK 159971 B
78 EKSEMPEL 17 5 g o-methoxycarbonyl-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l_pipe_ razinyl]acetanilid opslæmmedes i 5ϋ ml dimethylform-amid, og herefter sattes 621 mg 30¾ olieholdigt natrium-5 hydrid til suspensionen, og der omrørtes 1 time ved stue temperatur. Til suspensionen sattes herefter under isafkøling dråbevis 2,5 g methyliodid, og der omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer. Opløsningsmidlet afdestil-leredes under reduceret tryk, og den fremstillede remanens 10 ekstraheredes med chloroform og 1 N vandig opløsning af natriumhydroxid. Chloroformlaget vaskedes med vand, der tørredes, hvorefter chloroformen afdestilleredes. Remanensen rensedes ved hjælp af silicagelsøjlechroma-tografi, og den fremstillede forbindelse omdannedes til et oxalat, der omkrystalliseredes med methanol-ether, 15 hvorved opnåedes 3,11 g N-methyl-o-acetanilidioxalat i form af farveløse pulveragtige krystaller med smeltepunkt 181,0 - 182,0 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 18
Til 5 g o-carboxy-α-[4-(3,4-dimethoxybenzoy1)-1-pipe-razinyljacetanilidhydrochlorid sattes 50 ml dimethyl-20 formamid og 3,27 g triethylamin, og den fremstillede blanding isafkøledes under omrøring, hvorefter der tildryppedes 1,91 g isobutylchlorformiat, og omsætningen fortsatte ved stuetemperatur i 1 time. Herefter isafkøledes reaktionsblandingen atter under omrøring, 25 og blandingen tilsattes dråbevis 1,32 g morpholin, hvor efter der omrørtes 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed, og der ekstraheredes med 1 N vandig opløsning af natriumhydroxid og chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, 30 der tørredes, og chloroformen afdestilleredes, hvorefter remanesen rensedes ved hjælp af silicagelsøjlechromato-
DK 15997 1 B
79 grafi. Den fremstillede olieagtige substans opløstes i acetone, og herefter indstilledes opløsningens pH til ca. 1 ved tilsætning af en ethanolopløsning af saltsyre, og den ønskede forbindelse udfældedes (i form af et pul-5 ver) ved tilsætning af ether. Omkrystallisation med etha nol gav 860 mg o-morpholinocarbonyl-ot-[4-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-l-piperazinyl]acetanilidmonohydrochlorid i form af vatfiberlignende krystaller med smeltepunkt 201,5 - 203,0 °C (dekomponering ).
10 EKSEMPEL 19 10,53 g 90 % stannochloridihydrat opløstes i 30 ml koncentreret saltsyre, hvorefter 5 g o-nitro-a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl)acetanilid tilsattes. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur 1 time, hvor-15 efter vand og chloroform sattes til blandingen, og under isafkøling og omrøring tilsattes 10 N vandig opløsning af natriumhydroxid for at indstille pH til ca. 10 - 11.
Chloroformlaget fraskiltes og vaskedes med vand, hvorefter chloroformen afdestiileredes. Remanensen opløstes 20 i ethanol, og en ethanolopløsning af saltsyre sattes til opløsningen for at indstille dennes pH til ca. 1, hvorved der dannedes krystaller. De udfældede krystaller frafiltreredes, der omkrystalliseredes med methanol, hvorved opnåedes 2,73 g o-amino-a-[4-(3,4-dime-25 thoxybenzoyl)-l-piperazinyljacetaniliddihydrochloridse- mihydrat som farveløse pulveragtige krystaller med smeltepunkt 204,0 - 205,0 °C (dekomponering).
Eksempel på farmaceutisk præparat 1.
Under anvendelse af almindelige metoder fremstilledes 30 tabletter med følgende sammensætning:
DK 159971 B
80 a-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 5 mg l-piperazinyl]acetanilid- monohydrochlorid
Stivelse 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg I alt 200 mg
Eksempel på farmaceutisk præparat 2 n-Methoxycarbonyl-α-[4-(3,4- 500 mg dimethoxybenzoyl)-l-pipera- zinyl]acetanilid
Polyethylenglycol 0,3 g
Lrnolvægt: 4000]
Natriumchlorid 0,9 g
Polyoxyethylensorbitan- 0,4 g monooleat
Natriummetabisulfit 0,1 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,18 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02 g
Destilleret vand til injektion 100 ml
Oven for nævnte methyl-p-hydroxybenzoat, propyl-p-hy-droxybenzoat, natriummetabisulfit og natriumchlorid opløstes i destilleret vand under omrøring ved 80 °C. Opløsningen afkøldes til 40 °C, hvorefter den omhandlede 5 forbindelse,polyethylenglycol og polyoxyethylensorbitan- monooleat opløstes i denne opløsning i nævnte rækkefølge. Herefter sattes til denne opløsning tilstrækkelig mængde destilleret vand til injektionsformål, således at der opnåedes slutrumfang, hvorefter der sterilfiltreredes 10 under anvendelse af et passende filtrerpapir. 1 ml af opløsningen fyldtes i ampuller til fremstilling af in
DK 15997 1 B
81 jektionspræparater
Eksempel på farmaceutisk præparat 3
Linder anvendelse af almindelige metoder fremstilledes følgende tabletter med nedenstående sammensætning: o-Carbamoyl-a-L4-(3,4-dimethoxy- 3 mg benzoyl )-l-piperazinyl]acetanilid-monohydrochloridmonohydrat
Stivelse 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg I alt 200 mg

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzoyl-1-piperazinyl-acylanilider med den almene formel O 0
4. II / \ II R -N-C-A-N N-C—-AS “ R R^ 0 12 hvori R , R og R er ens eller forskellige og hver 5 for sig betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en carboxygruppe, en cyano-gruppe, en hydroxygruppe, en sulfonamidogruppe, en Cj-alkylgruppe, en C^-Cg alkoxycarbonylgruppe, en C^-Cg alkoxygruppe, en C-^-Cg alkanoylgruppe, en mono- eller 10 di-C^-Cg alkylaminogruppe, en C-^-Cg alkylthiogruppe, en C^-Cg alkanoylaminogruppe eller en gruppe med formlen il /R5 -C-<r6 (hvori R^ og R^ er ens eller forskellige og hver for sig betegner et hydrogenatom, en C,-C. alkylgruppe eller 3 ° 6 15 en Cj-Cg cycloalkylgruppe; eller R og R danner en 5- eller 6-leddet mættet heterocyclisk gruppe sammen med det nitrogenatom hvortil de er knyttet, idet denne gruppe eventuelt indeholder et yderligere nitrogenatom eller et oxygenatom; R^ betegner en cyanogruppe, en 20 nitrogruppe, et halogenatom, en C,-C. alkylgruppe eller en Cj^-Cg alkoxygruppe; m er et helt tal på 1-3; R betegner et hydrogenatom eller en C^-Cg alkylgruppe; A DK 159971B betegner en C^-C^ alkylengruppe; forudsat at dersom R·* betegner en C,-C., alkoxygruppe, et halogenatom eller *· ° 0 en C^-C^. alkylgruppe; og dersom R betegner et hydrogenatom, og A yderligere betegner en methylengruppe, så 1 2 5 kan R og R ikke være hydrogenatomer, halogenatomer, alkylgrupper eller alkoxygrupper; yderligere dersom R^ betegner en C,-C, alkoxygruppe, et halogenatom eller 16 0 en C^-C^ alkylgruppe, og R betegner et halogenatom, en C^-C6 alkylgruppe eller en C^-C^ alkoxygruppe, og 10. betegner en methylengruppe, så betegner den ene af 1 2 R eller R et hydrogenatom og den anden er forskellig fra et halogenatom, en alkylgruppe eller en alkoxygruppe, eller et salt deraf med en syre eller en base, kendetegnet ved, 15 a) at et piperazinderivat med den almene formel 0 γλ II HN^ hvori R^ og m har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et anilinderivat med den almene formel O i. II R -N-C-A-X k: R° R2 0 12 4 hvori R , R , R , R og A har den ovenfor angivne betydning, og X betegner et halogenatom, eller 20 b) at en forbindelse med formlen _/<h3>. ’ H00C -#/( DK 159971 B hvori og m har den ovenfor angivne betydning, eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, omsættes med et anilinderivat med den almene formel 0 __ Λ tt S^ R -N-C-A-N NH A N-' R° R2 hvori A, R^*, R^, R2 og R4 har den samme betydning som 5 ovenfor angivet, eller c) at en forbindelse med den almene formel H00C-A-O-®- ΓΚ <R5>m hvor A, R^ og m har den ovennævnte betydning, eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, omsættes med et anilinderivat med den almene formel R4-N-H A-" R° R2 10 hvori R^*, R"*-, R2 og R4 har den ovenfor angivne betydning, hvorefter en fremstillet forbindelse med formlen (1), hvori R4 er hydrogen, om ønsket C-^-Cg alkyleres med DK 15997 1 B et C-.-C-. alkylhalogenid til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (1), hvori R er C^-C^. alkyl, hvorefter den dannede anilinforbindelse med formlen 0 1 2 (1), såfremt R og R betyder hydrogen, og R er en 5 carboxygruppe, om ønsket, til omdannelse af carboxy- gruppen til en tilsvarende C^-C^ alkoxycarbonylgruppe eller en gruppe med formlen 0 r5 ff / K -C-N hvor R^ og R^ har den ovenfor angivne betydning omsættes med en C^-C^ alkohol eller et andet alkyleringsmiddel 10 eller med ammoniak eller en amin med formlen hvor R^ og R^ har den ovenfor angivne betydning, eller at en anilinforbindelse med formlen (1), eller såfremt 0 1 2 R og R betyder hydrogen, og R er en C,-C, alkoxy- *· ° 5 6 carbonylgruppe eller en gruppe med formlen -C0NR R , 15 hvor R^ og R^ har den ovenfor angivne betydning, om ønsket hydrolyseres til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (1), hvori R er carboxy, eller at en anilinforbindelse med formlen (1), hvori mindst 0 1 2 én af substituenterne R , R og R er amino, dannes 20 ved reduktion af en tilsvarende nitro-forbindelse under i og for sig kendte reaktionsbetingelser for reduktion af aromatiske nitro-derivater, såsom ved hjælp af et metal, f.eks. jern eller zink, eller stannochlorid i forbindelse med saltsyre eller svovlsyre, eller ved 25 anvendelse af natriumsulfit, svovldioxidgas som reduk- DK 159971 B tionsmiddel, eller ved katalytisk reduktion under anvendelse af palladium på carbon som katalysator, hvorpå den fremstillede anilinforbindelse med formlen (1) om ønsket omdannes til et salt deraf med en syre eller 5 base.
DK465282A 1981-05-08 1982-10-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoyl-1-piperazinyl-acylanilider eller salte deraf DK159971C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6969081 1981-05-08
JP56069690A JPS57185273A (en) 1981-05-08 1981-05-08 Aniline derivative
JP17872281 1981-11-06
JP56178722A JPS5879986A (ja) 1981-11-06 1981-11-06 アニリン誘導体
PCT/JP1982/000152 WO1982003861A1 (fr) 1981-05-08 1982-05-04 Derives d'aniline, procedes de preparation et toniques cardiaques
JP8200152 1982-05-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK465282A DK465282A (da) 1982-11-09
DK159971B true DK159971B (da) 1991-01-07
DK159971C DK159971C (da) 1991-05-27

Family

ID=26410858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK465282A DK159971C (da) 1981-05-08 1982-10-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoyl-1-piperazinyl-acylanilider eller salte deraf

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4585774A (da)
EP (1) EP0064878B1 (da)
KR (1) KR860000062B1 (da)
AU (1) AU535498B2 (da)
CA (1) CA1201121A (da)
DE (1) DE3264889D1 (da)
DK (1) DK159971C (da)
ES (2) ES8306733A1 (da)
FI (1) FI74704C (da)
PH (1) PH18071A (da)
PT (1) PT74858B (da)
SU (1) SU1316560A3 (da)
WO (1) WO1982003861A1 (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3315424A1 (de) * 1983-04-28 1984-12-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte piperazin-1-yl-essigsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5164388A (en) * 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5719151A (en) * 1990-05-04 1998-02-17 Shall; Sydney Substituted benzene compounds
GB2244704B (en) * 1990-05-04 1995-05-17 Consultants Suppliers Limited Substituted benzene compounds
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143882A (da) * 1966-06-21
FR2209560A1 (en) * 1972-12-07 1974-07-05 Degussa N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin
DE2304155A1 (de) * 1973-01-29 1974-08-01 Ichthyol Ges Cordes Hermanni & N-acylierte substituierte piperazinbzw. homopiperazinderivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung
GB1561023A (en) * 1977-04-22 1980-02-13 Beecham Group Ltd 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO1982003861A1 (fr) 1982-11-11
ES519853A0 (es) 1984-03-16
FI74704B (fi) 1987-11-30
DK465282A (da) 1982-11-09
AU8400082A (en) 1982-12-07
PH18071A (en) 1985-03-18
PT74858A (en) 1982-06-01
AU535498B2 (en) 1984-03-22
FI74704C (fi) 1988-03-10
SU1316560A3 (ru) 1987-06-07
EP0064878A1 (en) 1982-11-17
PT74858B (en) 1983-12-07
DK159971C (da) 1991-05-27
KR830010090A (ko) 1983-12-26
FI823575A0 (fi) 1982-10-19
KR860000062B1 (ko) 1986-02-06
ES512024A0 (es) 1983-06-01
EP0064878B1 (en) 1985-07-24
FI823575L (fi) 1982-11-09
US4585774A (en) 1986-04-29
DE3264889D1 (en) 1985-08-29
ES8306733A1 (es) 1983-06-01
CA1201121A (en) 1986-02-25
ES8403469A1 (es) 1984-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK152287B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyril-derivater
JPH06293753A (ja) ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２、６−ピペリジン ジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン含有組成物
JPH0143747B2 (da)
FR2655988A1 (fr) Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH0240657B2 (ja) 3*44jihidorokarubosuchirirujudotai
JPH0550496B2 (da)
DK166877B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater
DK159971B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoyl-1-piperazinyl-acylanilider eller salte deraf
HU176533B (en) Process for preparing o-alkylated hydroxylamines
HU201057B (en) Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4578465A (en) Phenyliperazine derivatives
US4221793A (en) N,N&#39;-Disubstituted piperazine derivative
US4737501A (en) Substituted piperazinyl oxindol compounds and cardiotonic compositions containing the same
AU2006309124B2 (en) Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
DE3424586A1 (de) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0299407A1 (en) 1H-pyrazole-1-alkanamides and preparation useful as antiarrhythmic agents
US4268511A (en) 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications
CN117800898A (zh) 一种咔唑类化合物及其应用
CS270576B2 (en) Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production
JPH0129790B2 (da)
EP0471841B1 (en) Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
CS228942B2 (en) Method of preparing new 1-furyl-3,4-dihydroisoquinolines
US5521311A (en) 5-aminoacetylaminosulfonanilide compounds
SU433678A3 (da)
KR810000357B1 (ko) 치환 벤즈아미드류의 제법

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed