KR850001725B1 - 물에 불용성의 스테로이드를 유제화 시키는 방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

물에 불용성의 스테로이드를 유제화 시키는 방법

제 1 도는 약품의 지속적인 서방출 효과를 나타내고,

제 2 도 내지 제 5 도는 각각 혈액, 근육, 간, 비장으로부터의 배출과 시간과의 관계를 나타내고,

제 6 도는 염증 부위의 축적과 시간과의 관계를 나타낸다.

본 발명은 소염작용을 갖는 물에 불용성의 스테로이드를 유제화하는 방법에 관한 것이다.

광범위하게 이용되는 효과 때문에, 스테로이드조제는 류우머티즘 또는 유사증세로 인한 염증을 치료하기 위하여 연고제, 근육주사제 또는 정제형으로 빈번히 사용되고 있다. 그러나, 이러한 약품의 연속 투약시, 골다공중, 백혈구증다증, 피부이상민감증, 소화성궤양, 광택피부, “에오진”기호성세포결핍증 등과 같은 각종 부작용이 유발되므로 최근에는 스테로이드 요법자체를 재평가 하려는 경향이 있다.

스테로이드로 인한 부작용들은 장기치료를 요하는 류우머티즘과 같은 경우에, 스테로이드를 다량으로 연속투여 함으로써 기인된다. 소량투약으로 강력하고 지속적인 효과를 나타낼 수 있는 약제법이 개발된다면, 스테로이드의 투여로 인한 부작용은 현저히 감소할 것이다.

본 발명은 상술한 결점을 해결하기 위하여 광범위한 연구를 수행한 결과 마침내 물에 불용성의 스테로이드를 유제화하는 방법을 발견하였고, 소염성 스테로이드, 콩기름, 인지질로 구성된 유제(emulsion)가 생성되며, 적정량의 물은 현저한 소염작용을 나타내며, 종래의 스테로이드 조제에서 나타난 것과 같은 그러한 부작용은 나타나지 않는다는 사실을 발견하였다. 본 발명은 이 발견을 근거로 하여 이룩되었다.

본 발명의 목적은 소염작용을 갖는 물에 불용성의 스테로이드를 유제화하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 비경구 또는 경구투여시 부작용이 없는 스테로이드의 지방유제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 스테로이드 활성이 더 길게 지속되며, 종래의 스테로이드조제와 비교할 때 염증 부위의 스테로이드 농도가 더 높은 상태로 되는 소염성 스테로이드의 새로운 지방유제를 제공하는 것이다.

본 발명의 기타 목적 및 잇점들은 하기의 기술에서 명백해 질 것이다.

본 발명에 따르면 소염작용을 갖는 물에 불용성의 스테로이드 및 인지질의 유효량을 콩기름에 용해시키고, 이 용액을 적정량의 물과 혼합하여 조악한 유제를 형성한 다음 입자크기가 1.0μ 또는 그 이하인 스테로이드유제를 형성하기 위하여, 고압하, 조악한 유제 및 스테로이드 총부피를 기준으로 5 내지 50%(W/V)의 콩기름 및 상술 콩기름 100중량당 1 내지 50비율의 인지질을 균질화 시키는 것을 특징으로 하는 소염작용을 갖는 물에 불용성의 스테로이드의 유화방법이 제공된다.

본 발명의 지방유제는 류우머티즘, 면역성 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성자반증 및 “파제트”병의 치료 또는 예방조치에 또는 신장이식과 관련하여 유용된다.

본 스테로이드 유제의 특성을 보여주는 첨부도면에서, 도면 1 내지 6은 각각 지속적인 서방출효과, 혈액으로부터 근육으로부터 간으로부터 비장으로부터의 배출과 시간과의 관계 및 염증부위의 축적과 시간과의 관계를 나타낸다.

본 발명의 방법에서 탄소원자수가 6 내지 22, 바람직하게는 12 내지 20인 0.3%(W/V) 또는 그 이하의 지방산 또는 생리학적으로 수용가능한 그의 염을 유화제로서, 그리고 0.5%(W/V) 또는 그 이하, 바람직하게는 0.1%(W/V) 또는 그 이하의 콜레스테롤을 또는 5%(W/V) 또는 그 이하, 바람직하게는 1%(W/V) 또는 그 이하의 포스파디드산을 안정화제로서 용해단계에 첨가할 수 있다.

또한, 본 방법에서, 안정화제로서, 알부민, 덱스트란, 비닐 중합체류, 비이온성 표면활성제, 젤라틴 및 히드록시에틸전분등으로부터 선택된 고분자물질이 사용된다. 첨가되는 안정화제의 양은 혼합단계에서 첨가되는 소염성 스테로이드의 중량 부당 0.1 내지 5, 바람직하게는 0.5 내지 1중량부이다.

지방 유제가 인간에게 사용될 때, 인간을 원천으로 한 알부민이 바람직하다. 사용할 수 있는 비닐 중합체의 예로는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐클로라이드가 속한다. 적당한 비이온성 표면활성제의 예로는 폴리알킬렌 글리콜류(예, 평균분자량 1,000 내지 10,000, 바람직하게는 4,000 내지 6,000인 폴리에틸렌글리콜), 폴리옥시알킬렌혼성 중합체류(예, 평균 분자량 1,000 내지 20,000(바람직하게는 6,000 내지 10,000인폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 혼성 중합체), 수첨 아주까리 기름의 폴리옥시알킬렌 유도체[예, 수첨 아주까리 기름의 폴리옥시에틸렌(40), 폴리옥시에틸렌(20) 또는 폴리옥시에틸렌(100)에테르] 및 아주까지 기름의 폴리옥시알킬렌 유도체[예, 아주까리 기름의 폴리옥시에틸렌(40), 폴리옥시에틸렌(100) 또는 폴리옥시에틸렌(20)에테르] 등이 속한다.

등장화할 목적으로, 글리세롤 또는 글루코오즈 같은 종래의 등장화제도 혼합단계에서 첨가될 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 제공되는 소염스테로이드의 지방유제는 새로운 제약학적 제제이며, 소염성 스테로이드를 함유하는 지방유입자의 직경이 1.0μ 또는 그 이하 정도로 미세한 안정한 지방유제이다.

본 발명의 지방유제는 비경구적으로 투여되는 것이 바람직하다. 투여의 경로, 제형 및 병의 경중에 좌우된다 할지라도, 유제의 1회 투여량은 성인에게 있어 일반적으로 10 내지 1,000ml이다.

본 방법에 사용되는 콩기름은 일반적으로 고순도의 콩기름인데, 예를들어 정제된 콩기름을 트리글리세리드, 디글리세리드 및 모노글리세리드[cf. H.J. Lips, J.Am. Oil Chemist, Soc., 27, 422-423(1950)]의 혼합의 단위를 기준으로 해서 순도 99.9% 이상으로 증기 증류법에 의해 더욱 정제함으로써 얻어진 것과 같은 것이 바람직하다.

본 방법에 사용되는 인지질은 일반적으로 하기 실시예에서 나타난 바와 같이 유기용매에 의한 종래의 분별법에 의해 제조된 정제된 인지질이다.

냉 n-헥산 200ml 및 냉 아세톤 100ml 용액에 조 난황인지질 130g을 용해시킨다. 이용액에 1170ml의 냉 아세톤을 천천히 저어주면서 첨가한다.

불용성 물질은 여과에 의해 분리하여 냉 n-헥산 260ml 및 냉 아세톤 130ml 용액에 재용해 시킨다. 이 용액에 냉 아세톤 1170ml를 가하면서 저어준다. 불용성 물질을 여과로 분리하여 증류에 의해 용매로부터 유리시키면 건조물질 60g을 얻는다.

이 물질은 포스파티딜클로린 70 내지 80%, 포스파티딜리노시톨, 포스파티딜세린 및 스핀고미엘린 [D.J.Hanahan et al., J. Biol. Chem., 192, 623 628(1951)]등의 기타 인지질 및 포스파티딜에탄올아민 12 내지 25%를 함유한다.

보조 유화제로서 사용되는 탄소수 6 내지 20의 지방산은 의약으로 허용되는 것은 어느것이든지 사용할 수 있다. 그러한 지방산은 직쇄가 바람직하기는 하나, 측쇄이어도 무방하다.

중성 지방산이 사용하기 편리하다. 바람직한 지방산의 예로는 스테아르산, 올레산, 리놀산, 팔미트산, 리놀렌산 및 미리스트산이 속한다. 사용 가능한 이러한 지방산의 염은 예를들어, 알칼리 금속염(예, 나트륨염 및 칼륨염) 또는 알칼리 토금속염(예, 칼슘염)등과 같은 생리학적으로 수용될 수 있는 염이다. 사용되는 콜레스테롤 및 포스파티드산은 의약품으로 사용해도 무방한 것이다.

본 방법에 사용하기 적당한 소염성 스테로이드는 염증의 치료제 및 면역억제활성 같은 기타 생리적 활성을 갖는 치료제로서 사용되기에 적당하다.

가장 바람직한 스테로이드는 고친 유성기를 가진 것과 물에 불용성인 것이다. 그러한 스테로이드의 전형적인 예로는 팔미트산 덱사메타손, 스테아르산 덱사메타손, 미리스트산 덱사메타손, 팔미트산 히드로코르티손, 스테아르산 히드로코르티손, 미리스트산 히드로코르티손, 팔미트산 프레드니솔론, 스테아르산 프레드니솔론 및 미리스트산 프레드니솔론등과 같은 탄소수 6 내지 22의 지방산에 의한 히드로코르티손 에스테르 탄소수 6 내지 22의 지방산에 의한 트레드니솔론 에스테르 및 탄소수 6 내지 22의 지방산에 의한 프레드니솔론 에스테르, 및 탄소수 6 내지 22의 지방산에 의한 덱사메타손 에스테르등이 속한다.

본 방법에 사용되는 소염성 스테로이드의 유효량은 특정한 유제의형 및 사용에 따라 변하지만, 일반적으로 얻어진 유제를 기준으로 하여 0.01 내지 10% 바람직하게는 0.1 내지 5%( W/V)이다.

본 발명의 방법은 다음의 방식으로 수행된다. 우선, 인지질 및 소염작용을 갖는 물에 불용성 스테로이드를 미리 정한 량만큼 콩기름과 함께 혼합하고, 그 혼합물을 20℃ 내지 80℃에서 가열 교반시켜서 용액으로 만든다. 이 단계에서 보조유화제 또는 유제안정화제가 첨가된다.

그 다음으로 생성된 용액을 적정량의 물과 혼합하고 그 혼합물을 호모믹서, 만톤-골린(Manton-Gaulin)균질기 등과 같은 혼합기로 20℃ 내지 80℃에서 교반시켜서 조악한 유제를 형성한다.

이 단계에서, 등장화제 및 안정화제가 첨가된다. 마지막으로, 조악한 유제를 만톤-골린 균질기등과 같은 고압혼합기로 20°내지 80℃에서 고압하, 균질화 시킨다. 고압 혼합기, 이를 테면, 만톤-골린균질기에 의한 균질화는 예를들어, 조악한 유제가 100 내지 150kg/cm²의 첫단계 압력하에서 상기의 균질기를 0 내지 2회 통과하고, 400 내지 700kg/cm²의 둘째단계 압력하에서 5 내지 15회 통과하는 그러한 방식으로 수행된다.

본 발명은 시험적인 실시예 및 본 실시예를 참고로하여 하기에서 상세히 설명될 것이나, 그것에 의하여 한정되지 않는다.

[시험 실시예 1]

쥐에 있어서, 실시예 1(후에 기술함)에 따라 제조된 본 지방 유제의 LD₅₀값은 10% 지방유제에 대해서는 체중 kg당 200ml 또는 그 이상이고, 20% 지방유제에 대해서는 체중 kg당 150ml 이는 그 이상이다.

유제의 경우 둘다에 있어, 표준속도의 점적 주입으로는 어떤 응혈작용도 관찰되지 않다.

[시험 실시예 2(급성 독성)]

시험 동물로 dd계통 생쥐(암컷 및 수컷, 체중 14 내지 17g)를 사용하여 팔미트산 덱사메타손 및 인산덱사메타손 대조물질의 LD₅₀값을 측정한다. 팔미트산 덱사메타손은 실시예 1(후에 기술함)에 따라 제조한 지방유제의 형태로, 그리고 대조물질은 수용액의 형태로 정맥내에 주사한다. 체중의 kg당 스테로이드의 mg으로 표시된 LD₅₀값은 팔미트산 덱사메타손에 대해서는 580(수컷) 및 420(암컷)이고, 반면에 대조물질에 대해서는 140(수컷) 및 115(암컷)인데, 팔미트산 덱사메타손의 높은 안전 준위를 나타낸다.

[시험 실시예 3]

생물체 내에서 본 지방유제의 시간에 대한 지속작용을 대조물질의 그것과 비교한다. 실시예 1(후에 기술함)에 따라 제조한 팔미트산 덱사메타손 지방유제 및 인산덱사메타손(대조물질) 수용액을 사용한다. 시험동물은 Wistar 쥐(각군은 체중약 180g인 수컷 5마리로 이루어짐)이고, 약품은 정맥내로 투여한다.

방출을 위하여, 생리적 염성의 1% 카라지난(Carra-geenan) 용액 0.1ml를 다루기 용이한 발을 가진 백선의 발내로 투여함으로써 카라지난 수종을 쥐내로 도입시키고, 카라지난 투여후 18시간이 경과한 후에 3mg/kg 또는 30mg/kg 의약품을 정맥미골을 통하여 투여한다. 약품의 효과는 미리정한 시간 간격으로 발의 팽윤을 측정함으로써 추적할 수 있다.

결과는 제1도에 나타나 있는데, 선 A₁및 A₂는 팔미트산 덱사메타손(3mg/kg 및 30mg/kg)의 경우, B₁및 B₂는 인산덱사메타손(3mg/kg 및 30mg/kg)의 경우, 그리고 C는 염성을 나타낸다.

대조물질로 사용된 수용액과 비교할 때 제1도로부터 팔미트산 덱사메타손의 지방유제는 중요한 지속적인 서방출 효과를 나타내며, 염증 부위에 팔미트산 덱사메타손이 더 축적됨을 알 수 있다.

[시험 실시예 4]

본 조제의 염증부위에 있어서의 축적에 관해서 비교실험을 행하였다. 투여된 약품은 시험실시예 2와 동일한 지방유제 및 수용액이다. 시험 동물은 Wister쥐(각 군은 체중이 180g인 수컷 4마리로 이루어짐)이다.

생리적 염성의 1% 카라지난 용액 0.1ml를 다루기 용이한 발을 하나 갖는 백선의 발내로 각 쥐에 투여한다. 카라지난을 투여한 후 30분이 지난다음 각 쥐에 3중주소(3H)를 가진 약품을 정맥미골을 통하여 투여 한다. 미리 정한 시간간격으로 액체 섬광계수기로 그들의 방사능을 측정하기 위하여 각종 내부기관 및 조직들을 잘라 내거나 또는 잘라 버린다.

약품은 6- 및 7-위치에 3중수소(3H)를 가진 것이다. 체중 kg당 1ml/분/100g의 속도로 0.3mg(30μC의 방사능)의 약품을 각 쥐에 투여한다. 얻어진 결과가 제2도 내지 6도에 나타나 있는데, 선 A는 팔미트산덱사메타손 그리고 선 B는 인산덱사메타손의 경우를 각각 나타낸다.

시간에 따른, 혈액으로부터 약품의 배출관계가 제2도에 나타나 있다. 수용액과 비교할 때 투약후 2시간 동안 본 발명의 지방유제가 더 많이 혈액에 의해 보유됨을 알 수 있다. 근육내의 축적은 제3도에 나타나 있다. 투여 후 2시간 동안 양물질은 대조되는 방향으로 행동한다.

간에서의 축적은 제4도에 나타나 있다. 조제의 배출곡선은 시간축을 따라 오른쪽으로 이동한다. 비장에서의 축적은 제5도에 나타나 있다. 대조물질과 비교할 때, 비장의 소기 약품흡수력은 지방유제의 경우에 현저히 높다. 이 사실은 항체 생성계에 대한 본 조제의 속효성 작용을 의미하며, 신장이식 및 유사경우에 있어서 그의 유용성을 시사한다.

염증 부위에서의 축적은 제6도에 나타나 있다. 오른쪽 발은 카라지난의 작용에 의해 팽윤되며, 왼쪽발은 대조물질의 작용을 받는다. 투여후 2.5시간내에 염증부위에 있어서 본 조제의 농도는 비염증부위의 농도보다 약 2 내지 3배 커짐에 반하여, 그러한 특수한 흡수력은 물에 가용성의 약품의 경우에는 인지되지 않는다.

[실시예 1]

정제한 콩기름 100.0g에 정제한 난황인지질 24.0g, 팔미트산 덱사메타손 20g, 올레산 나트륨 0.5g 및 포스파티드산 0.5g을 가한다. 생성된 혼합물을 40°내지 75℃에서 가열하여 용액을 형성한다.

증류수 1000ml를 가한 후에 조악한 유제를 형성하기 위하여 그 혼합물을 호모믹서에 의해 대강 유화시킨다. 그 조악한 유제는 20°내지 40℃에서 주사를 위한 증류수 400ml와 혼합하고, 계속해서 글리세롤 5.0g과 혼합한다. 혼합물을 호모믹서에 의해 다시한번 대강 유화한다.

생성된 조악한 유제는 120kg/cm²의 첫단계압력하에서 1회, 그리고 500kg/cm²으로 둘째 단계 압력하에서 10회 만톤-골린 균질기를 통과함으로써 균질화 된다. 소염성 스테로이드를 함유하는 균질화된 미세한 지방유제가 얻어진다. 유제의 평균입자 크기는 0.2 내지 0.4μ이고, 1μ이상의 크기를 갖는 입자는 함유하지 않는다.

[실시예 2]

소염성 스테로이드를 함유하는 지방유제가, 올레산 나트륨이 첨가되는 것을 제외한 실시예 1의 방법을 반복함으로써 얻어진다.

[실시예 3]

소염성 스테로이드를 함유하는 지방유제가, 콜레스테롤 0.5g이 포스파티드산 대신 첨가되는 것을 제외한 실시예 2의 방법을 반복함으로써 제조된다.

[실시예 4]

혼합물은, 정제된 콩기름 50g, 정제된 난황 인지질 6g, 올레산나트륨 0.25g, 포스파티드산 0.25g 및 팔미트산 히드로코르티손 2.5g으로부터 제조된다.

그 혼합물은 소염성 스테로이드를 함유하는 지방유제를 얻기 위하여 실시예 1과 동일한 방법으로 처리를 한다.

[실시예 5]

소염성 스테로이드를 함유하는 지방유제가, 팔미트산프레드니솔론이 팔미트산 덱사메타손 대신 첨가되는 것을 제외한 실시예 1의 방법을 반복함으로써 제조된다.

[실시예 6]

용액은, 정제된 콩기름 20g과 스테아르산 덱사메타손 4g을 혼합하여 80℃에서 가염함으로써 제조된다.

이 용액에 정제된 난황인지질 5g을 가하고 그 혼합물을 80℃로 가열하여 격렬하게 저어주면 용액이 형성된다. 증류수 200ml를 가한 후 조악한 유제를 형성하기 위하여 그 혼합물을 호모믹서내에서 교반시킨다.

조악한 유제를, 소염성 스테로이드를 함유하는 미세한 지방유제를 얻기 위하여 실시예 1과 동일한 방법으로 만톤-골린 균질기에 의해 균질화 한다.

Claims (1)

1. 덱사메타손 팔미테이트, 덱사메타손 스테아레이트, 덱사메타손 미리스테이트, 히드로코르티손 팔미테이트, 히드로코르티손 스테아레이트, 히드로코르티손 미리스테이트, 프레드니솔론 팔미테이트, 프레드니솔론 스테아레이트 및 프레드니솔론 미리스테이트 중에서 선택된 소염작용을 갖는 수불용성 스테로이드 및 인지질을 콩기름에 용해시키고, 생성된 용액을 물과 혼합해서 조악한 유제를 만든 다음, 조악한 유제를 첫단계 압력 100~150kg/cm²하에서 고압믹서에 0~2회 통과시키고, 둘째단계 압력 400~700kg/cm²하에서 5~15회 통과시킴으로써 균질화시켜서 1.0μ이하의 입자크기를 갖는 스테로이드 유제를 제조하고, 이때, 상기 세단계반응, 즉, 용해, 혼합 및 균질화를 20~80℃에서 수행하며, 제조되는 유제에서 스테로이드 유제의 총부피를 기준으로 할때 수불용성 스테로이드의 양은 0.01~10%(W/V)이고, 콩기름의 양은 5~50%(W/V)이며, 인지질대 상기 콩기름의 중량비가 1 : 100~50 : 100이고, 잔량은 물이 됨을 특징으로 하는 소염작용을 갖는 수불용성 스테로이드를 유제화 시키는 방법.

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