KR20220164079A - 이미다졸디펩티드를 포함하는 제제 - Google Patents

이미다졸디펩티드를 포함하는 제제 Download PDF

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KR20220164079A
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다츠히로 히사츠네
마모루 도츠카
히데오 사츠
쥰 가네코
요시노리 가타쿠라
미카코 사토
다카시 마츠모토
후미키 모리마츠
에츠코 이마바야시
히로시 마츠다
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고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠
고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠
닛뽄하무가부시키가이샤
고쿠리쯔겡뀨가이하쯔호징 고꾸리쯔 세이신ㆍ신께이 이료겡뀨센따
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Abstract

천연물 유래의 항노화제를 제공한다. 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 한다. 본 발명은 또한 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 하는 신경심리 기능의 개선을 위한 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 SLC23A2 등의 트랜스포터의 발현을 변동시키기 위한 제제, 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 IP-10 등의 사이토카인의 혈액 중 농도를 제어하기 위한 제제, 및 신경심리 기능의 개선 또는 개악을 검출하기 위한 발현 해석방법, 신경심리 기능의 개선 또는 개악을 검출하기 위한 키트도 제공한다.

Description

이미다졸디펩티드를 포함하는 제제{Agent comprising imidazole dipeptide}
본 발명은 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 하는 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 인지기능 개선, 심리기능 개선, 항노화, 건강유지를 위해 사용할 수 있다. 본 발명은 일반식품, 건강식품, 의약품, 미용, 건강 및 의료에 관련된 분야에서 유용하다.
카르노신은 β-알라닌과 히스티딘으로 이루어지는 디펩티드이고, 안세린은 β-알라닌과 메틸화 히스티딘으로 이루어지는 디펩티드이다. 모두 계육 등에 포함되는 것이 알려져 있다. 카르노신 및 안세린은 피부대사 촉진(특허문헌 1), 자율신경 조절작용(특허문헌 2), 스트레스 완화(특허문헌 3) 및 학습기능 향상 및 항불안(특허문헌 4) 작용에 대해서 검토되어 왔다.
최근 들어 노화에 수반되는 질병의 예방이나 면역력의 강화 등 건강을 유지하면서 장수하는 것에 관심이 가져지고 있다. 나이를 먹으면 대부분의 경우, 어느 정도의 인지기능의 저하를 수반한다. 인지기능의 저하는 또한 알츠하이머병의 발증이나 진행으로도 발생한다.
일본국 특허공개 제2000-201649호 공보 WO2002/076455 공보 일본국 특허공개 제2007-70316호 공보 일본국 특허공개 제2000-116987호 공보
적절한 식사, 운동, 정신요법 등에 의해 매일의 생활에 있어서 노화의 진행을 늦추고, 또한 노화에 수반되는 질환에 대해 조기에 대처할 수 있는 것이 요망된다.
식품은 에너지원 및 필수 영양소원(영양성)일 뿐 아니라 먹는 즐거움을 주고(기호성), 건강한 생활에 공헌하는(기능성) 것이기도 하다. 식품 또는 식품 유래의 기능성 성분을 포함하는 제품은 건강이나 미용에 도움될 것으로 기대되어 건강식품 등으로서 널리 일반적으로 수용되고 있다. 식경험이 있는 천연물의 이용은 안전·안심의 관점에서도 바람직하다고 생각된다.
본 발명자들은 천연물을 활용하여 건강에 도움되는 식품·소재의 연구개발에 매진해왔다. 그 중에서 이번에 계육 유래의 카르노신 및 안세린에 심리기능 개선작용 등이 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다. 본 발명은 이하를 제공한다.
[1]　이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 신경심리 기능의 개선을 위한 제제(agent).
[2]　신경심리 기능이 알츠하이머병 또는 가령(aging)에 관련된 것인, [1]에 기재된 제제.
[3]　이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 신경심리 기능의 개선에 의한 항노화제.
[4]　이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는
트랜스포터 유전자인 SLC23A2, SLC43A2, SLC29A3, SLC35C1, SLC25A33, SLC25A23, SLC6A12 및 SLC6A13；
케모카인 유전자인 CXCL12 및 CCL17；
노화 관련 유전자인 TSPO 및 P2RY1；
신경계 유전자인 CAMK1；
미토콘드리아계 유전자인 ACO2, ATP7A, POLG, IDH3G, UCP2, BCKDHA 및 TAP2；및
항노화 유전자인 SMARCD1 및 SIRT6
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현을 변동시키기 위한 제제.
[5]　항염증작용을 갖는, [1]에 기재된 제제.
[6]　이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 IP-10(CXCL10), IL-2, IL-5, IL-7, IL-8(CXCL8), IL-13, G-CSF 및 MCP-1(CCL2)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 사이토카인의 혈액 중 농도를 제어하기 위한 제제.
[7]　혈당치의 상승 억제작용 또는 저감작용을 갖는, [1]에 기재된 제제.
[8]　혈중 인슐린 농도의 상승 억제작용 또는 저감작용을 갖는, [1]에 기재된 제제.
[9]　1일량으로서 200 ㎎ 이상의 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 섭취시키기 위한, [1]~[8] 중 어느 한 항에 기재된 제제.
[10]　1일량으로서 200 ㎎ 이상의 동물육 유래의 이미다졸디펩티드 중 하나 이상을 포함하는 영양 조성물.
[11]　이미다졸디펩티드 중 하나 이상이 계육 유래인, [10]에 기재된 영양 조성물.
[12]　크레아틴 및 핵산을 추가로 포함하는, [1]~[11] 중 어느 한 항에 기재된 제제 또는 영양 조성물.
[13]　고령자 또는 경도의 기분장애를 갖는 자를 대상으로 하는, [1]~[12] 중 어느 한 항에 기재된 제제 또는 영양 조성물.
[14]　이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 당뇨병 및/또는 알츠하이머병의 처치를 위한 제제.
[15]　이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 영양 조성물을 신경심리 기능의 개선이 요망되는 대상에게 섭취시키는 공정을 포함하는 식이방법.
[16]　대상이 갖는 카르노신 분해효소(CNDP1) 활성에 기초한 대상의 신경심리 기능의 판정방법.
[17]　대상이 갖는 CNDP1 활성에 기초한 [1]~[14] 중 어느 한 항에 기재된 제제 또는 영양 조성물을 대상에게 섭취시키는 것에 따른 신경심리 기능 개선 효과의 예측방법.
[18]　신경심리 기능의 개선 또는 개악을 검출하기 위한
트랜스포터 유전자인 SLC23A2, SLC43A2, SLC29A3, SLC35C1, SLC25A33, SLC25A23, SLC6A12 및 SLC6A13；
케모카인 유전자인 CXCL12 및 CCL17；
노화 관련 유전자인 TSPO 및 P2RY1；
신경계 유전자인 CAMK1；
미토콘드리아계 유전자인 ACO2, ATP7A, POLG, IDH3G, UCP2, BCKDHA 및 TAP2；및
항노화 유전자인 SMARCD1 및 SIRT6
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의
발현 해석하는 것에 따른 방법.
[19]　서열번호 1~20 중 어느 하나의 염기서열의 전부 또는 일부, 및
서열번호 1~20 중 어느 하나의 염기서열에 상보적인 염기서열의 전부 또는 일부
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 염기서열로 이루어지는 핵산을 포함하는 신경심리 기능의 개선 또는 개악을 검출하기 위한 키트.
[20] 화학식 I 또는 II로 표시되는 화합물을 포함하는 뇌의 기능 노화 및/또는 치매(인지증)의 처치를 위한 의약 조성물.
[화학식 I]
Figure pat00001
[화학식 II]
Figure pat00002
(화학식 I, 화학식 II 중,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며,
X는 H 또는 -COR4이고, 이때 R4는 H 또는 C1-6 알킬이다.)
[21]　[20]에 정의된 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물을 리드 화합물로서 사용하는 뇌의 기능 노화 및/또는 치매(인지증)의 처치를 위한 유효성분을 탐색하는 방법.
도 1은 심리기능 검사(BDI 검사) 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 심리기능 검사(뇌 노화를 평가하는 ADAScog 검사) 결과를 나타내는 도면으로, 개선, 변화 없음, 악화, 각각의 비율을 표시하였다.
도 3a는 이미다졸디펩티드의 섭취에 의해 위축이 개선된 뇌 부위(회백질)를 나타내는 사진으로, p<0.005의 부위를 컬러로 표시하였다.
도 3b는 이미다졸디펩티드의 섭취에 의해 위축이 개선된 뇌 부위(백질)를 나타내는 사진이다.
도 4는 이미다졸디펩티드의 섭취에 의한 신경회로 기능의 개선을 나타내는 사진으로, 가령에 수반하여 해마와 후부 대상회의 신경회로 기능이 저하되지만(왼쪽 도면), 시험식 섭취군에서는 섭취 후에 이 기능 저하가 개선되어 있었다(오른쪽 도면).
도 5는 이미다졸디펩티드의 섭취에 의해 변동하는 유전자를 나타내는 도면으로, SLC(트랜스포터)에 속하는 6유전자에 있어서 시험식 섭취에 의해 플라세보식 섭취에 비하여 유전자 발현 레벨이 유의하게 변동하고 있었다. 기타, 케모카인류 등 도면 중에 나타낸 각 유전자에서 그 발현 레벨이 변동하고 있는 것을 알 수 있었다.
도 6은 이미다졸디펩티드의 섭취에 의해 변동하는 혈중 사이토카인·케모카인을 나타내는 도면으로, 평균값±SE, 시험식：실선, 플라세보：파선, 대응이 있는 t검정, *:p<0.05, **:p<0.01
도 7은 이미다졸디펩티드의 섭취에 의한 혈당치 저하를 나타내는 도면이다.
도 8a는 치매(인지증) 모델 마우스에 있어서의 혈중 사이토카인류 감소를 나타내는 도면이다. 카르노신 함유식군에서는 사이토카인류가 감소하고 있어 염증이 억제되어 있는 것으로 시사된다. wt:wild-type, tg:transgenic, *:p<0.05, **:P<0.01(Dunnett's test vs tgHFD), #:p<0.05, ##:P<0.01(Student ttest)
도 8b는 치매(인지증) 모델 마우스에 있어서의 뇌내 염증반응의 억제(마우스 MRI 화상)를 나타내는 사진이다. 이미다졸디펩티드의 섭취에 의한 염증 억제가 보였다.
도 8c는 고기능 디펩티드 섭취에 의한 신경아교세포(glial cell)의 GABA 트랜스포터 유전자 발현의 억제를 나타내는 도면이다. Slc6A13: 성상세포(astrocyte)에 발현하는 GABA Transporter 2(GAT-2), Slc6A12: 성상세포에 발현하는 Betaine/GABA Transporter 1(BGT-1)
도 8d는 마우스의 혈중 인슐린 농도를 나타내는 도면으로, 알츠하이머병(AD) 고지방식군과 AD 고지방식＋카르노신군의 값 사이에는 유의차(student's t-test, P<0.05)가 확인되었다.
도 9는 ASL 해석을 나타내는 사진이다.
도 10은 ASL 해석에 의해 양군 간에서 차가 보인 부위(후부 대상회)를 나타내는 사진이다.
도 11은 논리기억 II의 득점(60세 이상의 서브 해석 결과)을 나타내는 도면으로, 양군 간의 유의차는 P<0.01이고, 또한 섭취 후 시험 쪽이 섭취 전 시험보다도 난이도가 훨씬 높다.
도 12는 논리기억 II의 득점(60세 이상의 서브 해석 결과)을 나타내는 도면으로, 시험식군에서는 어느 연령에서도 기능이 저하되어 있지 않은 것에 대해 플라세보식군에서는 연령에 따라 기능 저하가 현저한 경향이 있었다.
〔유효성분〕
본 발명은 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 하는 제제에 관한 것이다. 본 명세서에서 이미다졸디펩티드라 할 때는, 특별히 기재한 경우를 제외하고 이미다졸 고리를 갖는 아미노산과 다른 아미노산이 결합하여 이루어지는 디펩티드를 말한다.
본 발명에서 말하는 이미다졸디펩티드는 하기의 화학식 I 또는 화학식 II로 표시할 수 있다.
[화학식 I]
Figure pat00003
[화학식 II]
Figure pat00004
화학식 I, 화학식 II 중 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며, X는 H 또는 -COR4이고, 이때 R4는 H, C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 벤질 또는 H2C=CH-이다.
화학식 I에 있어서는 R1, R2는 어느 한쪽이 C1-6 알킬이고, 다른 쪽이 H인 것이 바람직하다. 화학식 II에 있어서는 R2, R3는 어느 한쪽이 C1-6 알킬이고, 다른 쪽이 H인 것이 바람직하다. C1-6 알킬의 바람직한 예 중 하나는 메틸이다.
-COR4인 X의 구체예로서는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 아크릴로일을 들 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물의 제조방법 등에 관해서는 일본국 특허공표 제2003-520221호, 일본국 특허공개 제2006-232686호, 일본국 특허공표 제2006-504701호, 일본국 특허공표 제2008-517911호, 일본국 특허공표 제2009-512459호, 일본국 특허공개 제2010-31004호, 일본국 특허공개 제2011-37891호, 일본국 특허공개 제2011-37892호, 일본국 특허공개 제2013-165728호, 일본국 특허공개 제2014-12735호 등을 참고할 수 있다.
이미다졸디펩티드에는 카르노신, 안세린, 발레닌 및 호모카르노신이 포함된다. 카르노신은 β-알라닌과 히스티딘으로 이루어지는 디펩티드이다. 구성하는 히스티딘의 입체 구조에 따라 카르노신에는 L체와 D체가 존재한다. 본 발명 및 그의 설명에 있어서 간단히 「카르노신」이라 할 때는, 특별히 기재한 경우를 제외하고 L-카르노신, D-카르노신 또는 그들의 혼합물을 가리킨다. L-카르노신은 인간 등의 포유류의 경우는 근육이나 신경조직에 비교적 높은 농도로 존재하고 있는 것이 알려져 있다.
L-카르노신(L-carnosine, IUPAC명：(2S)-2-[(3-Amino-1-oxopropyl)amino]-3-(3H-imidazol-4-yl)propanoic acid)의 구조를 하기에 나타낸다.
Figure pat00005
일부 동물의 경우는 β-알라닌과 메틸화 히스티딘으로 이루어지는 L-안세린이 많이 보인다. 본 발명 및 그의 설명에 있어서 간단히 「안세린」이라 할 때는, 특별히 기재한 경우를 제외하고 L-안세린, D-안세린 또는 그들의 혼합물을 가리킨다. L-안세린(L-anserine, IUPAC명：(2S)-2-[(3-amino-1-oxopropyl)amino]-3-(3-methyl-4-imidazolyl)propanoic acid)의 구조를 하기에 나타낸다.
Figure pat00006
카르노신과 안세린은 모두 수용성이다(카르노신　1 g/3.1 ㎖ at 25℃).
본 명세서에서 이미다졸디펩티드의 대사산물이라 할 때는, 특별히 기재한 경우를 제외하고 카르노신, 안세린, 발레닌 및 호모카르노신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 대사산물을 말한다. 이미다졸디펩티드의 대사산물에는 β-알라닌, 히스티딘, 메틸화 히스티딘 및 γ-아미노부티르산(GABA)이 포함된다.
본 발명에서 「이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상」이라 할 때는, 특별히 기재한 경우를 제외하고 이미다졸디펩티드 중 하나 또는 둘 이상을 가리키는 의도이다. 예를 들면 「이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로서 포함한다」고 할 때는, 카르노신을 유효성분으로 하고 다른 이미다졸디펩티드를 포함하지 않는 경우와 카르노신 및 안세린을 유효성분으로 하는 경우 등이 포함된다. 또한 「이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상」에 관해 양 또는 농도를 말하는 경우는, 특별히 기재한 경우를 제외하고 둘 이상의 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물이 존재하는 경우는 모든 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물을 합계한 양 또는 농도를 말한다. 또한 본 명세서에서는 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물 중 이미다졸펩티드, 또는 카르노신 또는 안세린을 사용한 태양을 예로 설명하는 경우가 있으나, 그 설명은 다른 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물을 사용한 경우에도 적용된다.
본 발명에 있어서는 유효성분으로서 사용되는 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물은 합성된 것이어도 되고, 발효생산된 것이어도 되며, 천연물로부터 얻은 것이어도 된다. 또한 단리된 것, 정제된 것이어도 된다. 보다 구체적으로는 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물은 각종 동물 유래, 예를 들면 소, 말, 돼지, 닭, 고래, 물고기(예를 들면 가다랑어, 참치, 장어)여도 된다. 바람직한 예 중 하나는 계육 유래이다. 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물은 천연물의 추출물, 농축물, 조(粗)정제물 등으로서 제제 중에 포함되어 있어도 된다.
〔용도, 기능〕
본 발명의 제제는 신경심리 기능의 개선을 위해 사용할 수 있다. 신경심리 기능의 개선에는 항우울(심리기능의 개선) 및 인지기능의 개선이 포함된다. 또한 신경심리 기능의 개선에는 신경심리 기능에 관련된 뇌 위축의 억제, 뇌 기능 저하의 억제(해마와의 기능 연결의 강화) 및 염증에 의한 뉴런의 손상 개선이 포함된다. 신경심리 기능은 알츠하이머병 또는 가령에 관련된 것이어도 된다. 신경심리 기능의 개선에는 또한 뇌의 기능 노화 및/또는 치매(인지증)의 처치가 포함된다.
본 발명의 제제에 의한 항우울(심리기능의 개선) 효과는 BDI 조사표(http://www.chibatc.co.jp/catalogue/04/1/67.html)에 의해 평가할 수 있다. BDI 조사표에 의한 점수는 높은 쪽이 우울 경향이 있는 것을 나타내기 때문에, 예를 들면 본 발명의 제제의 섭취기간 전후로 조사를 행하여, 섭취 전의 점수와 섭취 후의 점수를 비교함으로써 심리기능 개선 정도를 비교할 수 있다. 본 발명의 제제는 특히 경도의 기분장애를 갖는 대상에 대해 심리기능을 개선하는 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 제제에 의한 인지기능의 개선 효과는 ADAS-cog(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale)법에 의해 평가할 수 있다. 본 발명에 의한 인지기능의 개선 효과는 노화에 수반하여 기억력이 나빠진다고 하는 정도의 것을 개선하는 경우와, 병적으로 인지능력이 저하되는 것(치매-인지증)을 개선하는 경우를 포함한다. 본 발명의 제제는 특히 알츠하이머병 또는 가령에 관련된 인지기능의 저하에 대해 개선하는 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 제제는 뇌 위축의 억제, 뇌 기능 저하의 억제(해마와의 기능 연결의 강화) 또는 염증에 의한 뉴런의 손상 개선을 위해 사용할 수 있다. 이들에 대한 효과는 화상진단 등의 당업자에게는 잘 알려진 방법에 의해 평가할 수 있다. 본 발명자들의 검토에 의하면 고령자를 포함하는 대상군에 있어서 뇌의 회백질 및 백질의 각각에 위축의 진행이 억제된 부위가 보였다. 이러한 효과는 안세린 및 카르노신을 포함하지 않는 플라세보를 투여한 군에는 보이지 않았다.
본 발명의 제제는 뇌 기능 노화 및 치매(인지증)의 발증을 처치하기 위해, 보다 특정하자면 뇌의 기능 노화 및 치매(인지증)의 발증을 예방, 지연 또는 저해하거나 중증화를 막기 위해서 사용할 수 있다. 이러한 효과는 대상자에 있어서의 후부 대상회 부위의 혈류 변화 또는 60세 이상의 피험자를 대상으로 논리기억(지연 재생 과제)에 대해서 평가함으로써 확인할 수 있다. 본 발명자들의 검토에 의하면 60세 이상인 자를 포함하는 피험자를 대상으로 한 경우, 이미다졸디펩티드를 포함하는 시험식 섭취군에 있어서 플라세보식군과 비교하여 유의차를 가지고 후부 대상회 부위의 혈류가 유지되고 있는 것을 알 수 있었다. 또한 60세 이상을 피험자로 한 경우, 3개월간 시험식을 섭취한 군에서는 플라세보식군에 비해 논리기억의 점수가 유의차를 가지고 유지되고 있는 것을 알 수 있었다.
본 발명의 제제는 트랜스포터의 발현을 변동시키기 위해서 사용할 수 있다. 트랜스포터는 채널이나 수용체와 함께 세포막에 존재하는 막 단백질인데, 트랜스포터는 채널과는 달리 수송기질로서 내인성 물질뿐 아니라 약물이나 환경 화학물질을 포함하는 많은 외인성 물질도 인식한다. 트랜스포터는 현재 ATP의 가수분해 에너지를 이용하여 수송을 행하는 ABC(ATP binding cassette) 패밀리와, ATP의 에너지를 사용하지 않고 수송을 행하는 SLC(Solute carrier) 패밀리 두개로 나누어져, 인간에 있어서는 48종류의 ABC 트랜스포터 유전자와 319종류의 SLC 트랜스포터 유전자가 동정되어 있다. 트랜스포터의 이상에 의해 발생하는 질환은 가령과 함께 증가하고, 50세 이후의 고령화 질환 관련 유전자의 약 10%에 트랜스포터가 관련되는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 제제는 특히 SLC23A2, SLC43A2, SLC29A3, SLC35C1, SLC25A33, SLC25A23, SLC6A12, SLC6A13으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 5개 이상, 더욱 바람직하게는 모든 트랜스포터의 발현을 변동시키기 위해 사용할 수 있다. 발현의 변동은 발현을 증가시키는 것과 발현을 저하시키는 것을 포함한다.
본 발명의 제제는 케모카인의 발현을 변동시키기 위해 사용할 수 있다. 케모카인은 G 단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor)를 매개로 그의 작용을 발현하는 염기성 단백질로, 사이토카인의 일군이다. 백혈구 등의 유주(遊走)를 일으켜 염증 형성에 관여한다. 지금까지 수많은 케모카인이 발견되어 왔다. 구조 상의 차이로부터 CC 케모카인, CXC 케모카인, C 케모카인, CX3C 케모카인으로 분류된다. 지금까지 50종류 이상의 케모카인이 동정되어 있다.
본 발명의 제제는 특히 CXCL12 및 CCL17로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 양쪽 케모카인의 발현을 변동시키기 위해 사용할 수 있다. 발현의 변동은 발현을 증가시키는 것과 발현을 저하시키는 것을 포함한다.
본 발명의 제제는 노화 관련 유전자의 발현을 변동시키기 위해 사용할 수 있다. 노화 관련 유전자는 개체 노화, 세포 노화에 관여하는 유전자로서 동정되어, 지금까지 수많은 노화 관련 유전자가 동정되어 왔다.
본 발명의 제제는 특히 TSPO 및 P2RY1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 양쪽 노화 관련 유전자의 발현을 변동시키기 위해 사용할 수 있다. 발현의 변동은 발현을 증가시키는 것과 발현을 저하시키는 것을 포함한다.
본 발명의 제제는 신경계 유전자의 발현을 변동시키기 위해 사용할 수 있다. 신경계 유전자는 신경발생, 신경분화 등에 관여하는 유전자로, 지금까지 수많은 신경계 유전자가 동정되어 왔다.
본 발명의 제제는 특히 신경계 유전자 CAMK1의 발현을 변동시키기 위해 사용할 수 있다. 발현의 변동은 발현을 증가시키는 것과 발현을 저하시키는 것을 포함한다.
본 발명의 제제는 미토콘드리아계 유전자의 발현을 변동시키기 위해 사용할 수 있다. 미토콘드리아계 유전자는 미토콘드리아 생합성, 융합, TCA 사이클, 호흡에 관여하는 유전자로, 지금까지 수많은 유전자가 동정되어 왔다.
본 발명의 제제는 특히 ACO2, ATP7A, POLG, IDH3G, UCP2, BCKDHA 및 TAP2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 바람직하게는 5개 이상, 더욱 바람직하게는 모든 미토콘드리아계 유전자의 발현을 변동시키기 위해 사용할 수 있다. 발현의 변동은 발현을 증가시키는 것과 발현을 저하시키는 것을 포함한다.
본 발명의 제제는 항노화 유전자의 발현을 변동시키기 위해 사용할 수 있다. 항노화 유전자는 세포 노화 억제, 안티에이징을 실현하는 유전자로, 지금까지 수많은 유전자가 동정되어 왔다.
본 발명의 제제는 특히 SMARCD1 및 SIRT6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 양쪽 케모카인의 발현을 변동시키기 위해 사용할 수 있다. 발현의 변동은 발현을 증가시키는 것과 발현을 저하시키는 것을 포함한다.
본 발명의 제제는 또한 IP-10(CXCL10), IL-2, IL-5, IL-7, IL-8(CXCL8), IL-13, G-CSF 및 MCP-1(CCL2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 사이토카인의 제어를 위해 사용할 수 있다. 제어에는 레벨을 상승시키는 것과 저하시키는 것을 포함한다.
본 발명의 제제는 또한 항염증제 또는 혈당치의 상승 억제 또는 저감을 위해서도 사용할 수 있다.
본 발명에서 질환 또는 상태에 대해서 「개선」 또는 「처치」라 할 때는, 발증 리스크의 저감, 발증의 지연, 예방, 치료, 진행의 정지, 지연을 포함한다. 개선 또는 처치를 위한 행위에는 의사가 행하는 병의 치료를 목적으로 한 의료행위와, 의사 이외의 자, 예를 들면 영양사(관리영양사, 보건사, 조산사, 간호사, 임상 검사 기사, 미용부원, 에스테티션(전신미용사), 식품제조자, 식품판매자 등이 행하는 비의료적 행위가 포함된다. 또한 처치에는 특정 식품의 투여 또는 섭취의 추천·장려, 식이방법 지도, 보건 지도, 영양 지도(상병자에 대한 요양을 위해 필요한 영양의 지도 및 건강 유지 증진을 위한 영양 지도를 포함한다.), 급식관리, 급식에 관한 영양 개선상 필요한 지도를 포함한다. 본 발명에 있어서의 처치의 대상은 인간(개체)을 포함하고, 바람직하게는 전술한 어느 하나의 처치를 실시하는 것이 요망되거나 또는 전술한 어느 하나의 처치를 실시할 필요가 있는 인간이다.
또한 본 발명자들은 이미다졸디펩티드의 유효성에 미치는 개인차에 대해서 검증할 목적으로 피험자 혈청 중 혈청 카르노신 분해효소(이하, CNDP1) 활성을 측정하였다. 활성 측정 결과, 피험자에 따라 큰 개인차가 있는 것이 확인되었다. CNDP1은 혈액 중에 존재하여 이미다졸디펩티드를 분해한다. 따라서 CNDP1은 이미다졸디펩티드 섭취 후의 혈중 이미다졸디펩티드 농도에 영향을 미치고, 이 때문에 이미다졸디펩티드의 유효성에 영향을 미칠 가능성이 있다. 따라서 대상에 있어서의 CNDP1의 활성정보는 이미다졸디펩티드의 섭취에 의한 처치가 유효한지 여부를 미리 판정하기 위해 유용할 것으로 생각된다. 따라서 본 발명은 대상이 갖는 카르노신 분해효소(CNDP1) 활성에 기초한 대상의 신경심리 기능의 판정방법 및 대상이 갖는 CNDP1 활성에 기초한 본 발명의 제제 또는 영양 조성물을 대상에게 섭취시키는 것에 따른 신경심리 기능 개선 효과의 예측방법을 제공한다. 이들 방법에 있어서는 판단을 위한 기준치를 미리 정해두고, 그 기준에 따라서 기계적으로 예측하는 방법으로 해도 된다.
〔제제〕
본 발명에서 「제제」라 할 때는, 특별히 기재한 경우를 제외하고 유효성분 그 자체인 경우와 유효성분과 그 이외의 성분을 포함하는 경우가 있는데, 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 기존의 식품, 예를 들면 계육 자체는 포함하지 않는다.
본 발명의 제제에는 목적의 효과를 발휘할 수 있는 한, 유효성분 이외의 다른 성분을 배합할 수 있다. 다른 성분은 식품으로서 허용되는 각종 첨가제 또는 의약으로서 허용되는 각종 첨가제일 수 있다. 이 예로는 부형제, 산화방지제(항산화제), 향료, 조미료, 감미료, 착색료, 증점안정제, 발색제, 표백제, 곰팡이 방지제, 껌 베이스, 고미료 등, 효소, 광택제, 산미료, 유화제, 강화제, 제조용제, 결합제, 긴장화제(등장화제), 완충제, 용해보조제, 방부제, 안정화제, 응고제 등이다.
다른 성분은 유효성분 이외의 기능성 성분이어도 된다. 다른 기능성 성분의 예로서는, 아미노산류(예를 들면 분지쇄 아미노산류, 오르니틴), 불포화 지방산류(예를 들면 EPA, DHA), 비타민류, 미량 금속류, 글루코사민, 콘드로이틴류 등을 들 수 있다.
본 발명의 제제가 유효성분과 유효성분 이외의 다른 성분으로 이루어지는 경우, 유효성분의 함유량은 당업자라면 제조하기 용이함, 사용하기 용이함 등의 관점에서 적절하게 설계할 수 있으며, 예를 들면 0.1~99.9%로 하는 것이 가능하고, 또한 1~95%로 하는 것이 가능하며, 또한 10~90%로 하는 것이 가능하고, 또한 51~90% 이상으로 할 수 있다. 또한 카르노신으로서 21% 이상으로 할 수 있고, 안세린으로서 31% 이상으로 할 수 있다.
본 발명의 제제의 형태는 전술한 바와 같이 기존의 식품을 제외하고 각종의 형태일 수 있다. 예를 들면 경구 의약품 등의 의약 조성물 또는 영양 조성물일 수 있다. 또한 본 발명의 제제는 경구 의약품 등의 의약 조성물 또는 영양 조성물에 첨가하여 사용할 수 있다. 본 발명에서 「영양 조성물」이라 할 때는, 특별히 기재한 경우를 제외하고 고형물뿐 아니라 액상의 것, 예를 들면 음료를 포함한다. 또한 본 발명에서 「영양 조성물」이라 할 때는, 특별히 기재한 경우를 제외하고 건강식품, 서플리먼트(보충제), 보건기능식품(영양기능식품 및 특정 보건용 식품을 포함한다.)을 포함하며, 또한 치료식(치료의 목적을 완수하는 것. 의사가 식사처방을 내리고, 그에 따라 영양사 등이 작성한 식단을 토대로 조리된 것.), 식사요법식, 성분조정식, 감염식(저염식), 간호식, 저칼로리식 및 다이어트식, 및 그들을 위한 소재를 포함한다.
본 발명의 제제, 의약 조성물 또는 영양 조성물 형태의 예로서 산제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 액상 제제(엘릭시르제, 리모나아데제, 시럽제, 유제, 현탁제, 용액제, 드링크제를 포함한다.), 겔상 제제, 치료식, 음료, 과자, 식육가공품, 어개가공품, 야채가공품, 반찬, 조미료 조성물, 식품 첨가물을 들 수 있다.
본 발명에 의한 유효성분의 섭취량은 당업자라면 섭취하는 대상의 연령, 체중, 성별, 적용되는 질환 또는 상태 등에 따라 적절하게 설계할 수 있다. 유효성분의 섭취량은 예를 들면 200 ㎎/day로 할 수 있고, 400 ㎎/day로 하는 것이 바람직하며, 500 ㎎/day 이상으로 하는 것이 보다 바람직하고, 750 ㎎/day 이상으로 하는 것이 더욱 바람직하다. 또한 1,000 ㎎/day 이상으로 해도 되고, 2,000 ㎎/day 이상으로 해도 되며, 5,000 ㎎/day 이상으로 해도 되고, 7,500 ㎎/day 이상으로 해도 된다. 어느 경우라도 10,000 ㎎/day 이하로 할 수 있다. 또한 하한가를 어느 경우라도 50,000 ㎎/day 이하로 할 수 있고, 30,000 ㎎/day 이하로 하는 것이 바람직하며, 20,000 ㎎/day 이하로 하는 것이 보다 바람직하고, 10,000 ㎎/day 이하로 하는 것이 더욱 바람직하다. 유효성분으로서 상기의 1일당 섭취량을 한번에 섭취해도 되고, 복수 회로 나눠서 섭취해도 된다.
본 발명의 제제, 의약 조성물 또는 영양 조성물에 있어서의 유효성분의 양은 당업자라면 적절하게 설계할 수 있는데, 예를 들면 1,000 ㎎/100 g 이상으로 할 수 있고, 1,500 ㎎/100 g 이상으로 하는 것이 바람직하며, 2,000 ㎎/100 g 이상으로 하는 것이 보다 바람직하고, 2,500 ㎎/100 g 이상으로 하는 것이 보다 바람직하며, 3,000 ㎎/100 g 이상으로 하는 것이 보다 바람직하고, 3,500 ㎎/100 g 이상으로 하는 것이 더욱 바람직하다. 어느 경우라도 50,000 ㎎/100 g 이하로 할 수 있고, 40,000 ㎎/100 g 이하로 하는 것이 바람직하며, 30,000 ㎎/100 g 이하로 하는 것이 보다 바람직하고, 20,000 ㎎/100 g 이하로 하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제제, 의약 조성물 또는 영양 조성물은 또한 유효성분 이외의 성분을 포함하고 있어도 된다. 유효성분 이외의 성분은, 예를 들면 크레아틴 및 핵산이다. 크레아틴의 함유량은, 예를 들면 1일량 중 10 ㎎ 이상으로 할 수 있고, 20 ㎎ 이상으로 하는 것이 바람직하며, 30 ㎎ 이상으로 하는 것이 보다 바람직하고, 60 ㎎ 이상으로 하는 것이 보다 바람직하며, 100 ㎎ 이상으로 하는 것이 보다 바람직하고, 200 ㎎ 이상으로 하는 것이 더욱 바람직하다. 어느 경우라도 2,000 ㎎ 이하로 할 수 있고, 1,000 ㎎ 이하로 하는 것이 바람직하며, 750 ㎎ 이하로 하는 것이 보다 바람직하고, 500 ㎎ 이하로 하는 것이 더욱 바람직하다. 핵산의 함유량은, 예를 들면 1일량 중 0.15 ㎎ 이상으로 할 수 있고, 0.30 ㎎ 이상으로 하는 것이 바람직하며, 0.50 ㎎ 이상으로 하는 것이 보다 바람직하고, 1.0 ㎎ 이상으로 하는 것이 보다 바람직하며, 2.0 ㎎ 이상으로 하는 것이 보다 바람직하고, 3.0 ㎎ 이상으로 하는 것이 더욱 바람직하다. 어느 경우라도 50 ㎎ 이하로 할 수 있고, 40 ㎎ 이하로 하는 것이 바람직하며, 20 ㎎ 이하로 하는 것이 보다 바람직하고, 10 ㎎ 이하로 하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제제, 의약 조성물 또는 영양 조성물을 치료식(치료의 목적을 완수하는 것. 의사가 식사처방을 내리고, 그에 따라 영양사 등이 작성한 식단을 토대로 조리된 것.), 식사요법식, 성분조정식, 감염식(저염식), 간호식, 저칼로리식, 다이어트식 또는 스포츠식(유산소 운동에 있어서의 능력 증강을 목적으로 한 식사, 유산소 운동에 있어서의 지구력 증강을 목적으로 한 식사, 경기 당일까지의 영양을 신체에 축적하기 위한 식사, 경기 중에 영양을 보급하기 위한 식사 및 경기 종료 후 피로 회복을 목적으로 하는 식사가 포함된다.)으로 하는 경우, 유효성분의 함량은 1식으로서의 섭취량을 감안하여 설계할 수 있다.
본 발명의 제제, 의약 조성물 또는 영양 조성물은 반복하여 대상에게 섭취시킬 수 있고, 또한 장기간에 걸쳐 대상에게 섭취시킬 수 있다. 특히 운동에 관한 능력의 증강을 목적으로 하는 경우는 운동 전에 섭취시키는 것이 바람직하고, 또한 일상적으로 섭취시키는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 제제, 의약 조성물 또는 영양 조성물에는 신경심리 기능, 뇌의 위축 또는 기능 저하 및 염증에 의한 뉴런의 손상을 개선하기 위해 사용할 수 있는 취지를 표시할 수 있고, 또한 특정 대상, 예를 들면 65세 이상의 고령자 또는 경도의 기분장애를 갖는 자에 대해 섭취를 권고하는 취지를 표시할 수 있다. 표시는 직접적으로 또는 간접적으로 할 수 있고, 직접적인 표시의 예는 제품 자체, 패키지, 용기, 라벨, 태그 등의 유체물(有體物)로의 기재이며, 간접적인 표시의 예는 웹사이트, 점두, 전시회, 간판, 게시판, 신문, 잡지, TV, 라디오, 우송물, 전자메일 등의 장소 또는 수단에 의한 광고·선전 활동을 포함한다.
〔제조방법〕
본 발명의 제제, 의약 조성물 또는 영양 조성물은 여러 공지의 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 유효성분을 소정의 농도가 되도록 조정하는 공정은 제조공정의 여러 단계에서 적용할 수 있다. 당업자라면 유효성분의 용해성, 안정성, 휘발성 등을 고려하여 본 발명의 제제를 위한 제조공정을 적절하게 설계할 수 있다. 본 발명자의 검토에 의하면 안세린 및 카르노신은 상온에서는 충분히 안정하며, 또한 180℃ 이하의 조리 조건이라면 충분히 안정한 것이 확인되어 있다. 또한 용액상태에서 적어도 2년 9개월은 안정하게 보존할 수 있는 것이 확인되어 있다.
본 발명의 유효성분을 계육 추출물로서 구성하는 경우, 계육 추출물의 제조방법의 일례를 구체적으로 설명하면 계육을 잘게 썰어 온수를 넣고, 필요에 따라 pH를 조절하고, 필요에 따라 가온하여 수 분간~수 일간에 걸쳐서 추출하는 것에 의한다. 추출 조건의 일례는 50~100℃에서 1~10시간 처리하는 것이다. 얻어진 추출액은 필요에 따라 규조토여과, 한외여과 등에 의해 정제·분획할 수 있다. 필요에 따라 탈염 처리, 프로테아제 처리를 행할 수 있다. 원료인 계육의 부위는 특별히 한정되지 않으나, 카르노신 및/또는 안세린을 많이 함유하는 것으로부터 가슴살을 포함하는 것이 바람직하다. 얻어진 추출물은 열풍 건조, 스프레이 건조, 동결 건조 등에 의해 건조하여 건조물로 할 수 있다. 조립(造粒)하여 과립으로 하는 것도 가능하다.
〔발현 해석〕
본 발명은 또한 신경심리 기능의 개선 또는 개악을 검출하기 위한 트랜스포터 유전자인 SLC23A2, SLC43A2, SLC29A3, SLC35C1, SLC25A33, SLC25A23, SLC6A12 및 SLC6A13；케모카인 유전자인 CXCL12 및 CCL17；노화 관련 유전자인 TSPO 및 P2RY1；신경계 유전자인 CAMK1；미토콘드리아계 유전자인 ACO2, ATP7A, POLG, IDH3G, UCP2, BCKDHA 및 TAP2；및 항노화 유전자인 SMARCD1 및 SIRT6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 해석에 의한 방법, 및 서열번호 1~20 중 어느 하나의 염기서열의 전부 또는 일부, 및 서열번호 1~20 중 어느 하나의 염기서열에 상보적인 염기서열의 전부 또는 일부로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 염기서열로 이루어지는 핵산을 포함하는 신경심리 기능의 개선 또는 개악을 검출하기 위한 키트도 제공한다.
발현 해석은 바람직하게는 SLC23A2, SLC43A2, SLC29A3, SLC35C1, SLC25A33, SLC25A23, SLC6A12 및 SLC6A13으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 트랜스포터 유전자, CXCL12 및 CCL17로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 케모카인 유전자, TSPO 및 P2RY1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 노화 관련 유전자, CAMK1로부터 선택되는 신경계 유전자 ACO2, ATP7A, POLG, IDH3G, UCP2, BCKDHA 및 TAP2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 미토콘드리아계 유전자, SMARCD1 및 SIRT6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항노화 유전자의 발현을 해석하는 것에 의한다. 보다 바람직하게는 전술한 모든 유전자의 발현을 해석하는 것에 따른다.
신약이나 기능성 식품성분의 개발 등에 있어서는 후보 약제나 성분의 작용을 세포 레벨에서 모니터링하여 그들의 약효나 안전성을 평가하는 것이 이루어지나, 약제 투여 전후에 세포에 발현되고 있는 유전자를 게놈 전역에 걸쳐서 파악하여, 약제나 성분의 작용을 유전자 발현량의 변화로서 정량적으로 파악하는 수법이 주목되고 있다. 이러한 방법에 있어서 본 발명에 의해 제공되는 유전자의 조합에 대해서 발현을 해석함으로써 후보약물의 신경심리 기능에 대한 효과를 해석할 수 있다.
발현 해석에 관한 본 발명에 있어서 서열번호 1~20 중 어느 하나의 염기서열의 전부 또는 일부, 및 서열번호 1~20 중 어느 하나의 염기서열에 상보적인 염기서열의 전부 또는 일부로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 염기서열로 이루어지는 핵산으로서는, 검출 대상이 되는 시료 중의 전사산물과 특이적으로 하이브리다이즈할 수 있는 프로브, 또는 전사산물의 전부 또는 일부를 증폭시키는 프라이머로서 기능 가능한 한 쌍의 프라이머 세트일 수 있다. 핵산은 DNA여도 되고 RNA여도 된다.
발현 해석에 관한 본 발명에 있어서 서열번호 1~20 중 어느 하나의 염기서열의 전부 또는 일부, 및 서열번호 1~20 중 어느 하나의 염기서열에 상보적인 염기서열의 전부 또는 일부로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 염기서열로 이루어지는 핵산의 길이는 프로브로서 사용하는 경우, 예를 들면 15 염기장 이상이고, 바람직하게는 20 염기장 이상이며, 보다 바람직하게는 25 염기장 이상이다. 프로브 핵산은 표적핵산의 검출·정량을 가능하게 하기 위해, 예를 들면 방사성 동위원소, 효소, 형광물질, 발광물질에 의해 표지되어 있어도 된다. 프로브가 되는 핵산은 고상 상에 고정화되어도 된다.
프라이머로서 사용하는 경우의 핵산의 길이는, 예를 들면 15~약 100 염기장이고, 바람직하게는 15~50 염기장이며, 100 bp~수 kbp의 DNA 단편을 증폭시키도록 디자인된 페어인 것이 바람직하다.
사용되는 핵산은 시판의 DNA/RNA 자동합성기 등을 사용해서 화학적으로 합성함으로써 제조할 수 있다. 또한 실리콘이나 유리 등의 고상 상에서 핵산을 직접 합성함으로써 핵산이 고정화된 칩(어레이)으로 하는 것도 가능하다. 핵산 프로브가 기판에 고정화된 상태에서 제공되는 바람직한 태양으로서 DNA 마이크로어레이를 들 수 있다.
미량의 시료를 사용하여 소정의 유전자군의 발현을 정량적으로 해석하기 위해서는 경합 RT－PCR 또는 실시간 RT－PCR을 사용할 수 있다. 해석의 대상이 되는 시료는 인간으로부터 채취한 혈액일 수 있다.
〔리드 화합물로서의 이용〕
본 발명에 의해 상기 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물을 리드 화합물로서 신경심리 기능의 개선, 특히 뇌의 기능 노화 및/또는 치매(인지증)의 처치를 위한 유효성분 등을 탐색하는 방법(스크리닝 방법)을 제공한다. 리드 화합물이란, 일반적으로 약리활성의 프로파일이 분명하여, 이것을 화학적으로 개변함으로써 활성의 향상, 독성의 감약을 기대할 수 있는 화합물을 말한다. 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물은 전술한 바와 같이 신경심리 기능의 개선, 특히 뇌의 기능 노화 및/또는 치매(인지증)의 처치라고 하는 약리활성을 가져, 이것을 추가로 화학적으로 개변함으로써 활성의 향상, 독성의 감약을 기대할 수 있다.
화학적으로 개변한다는 것은, 예를 들면 상기 리드 화합물을 화학 수식함으로써 리드 화합물의 최적화를 행하는 것을 가리킨다. 화학 수식은, 예를 들면 일부 아미노산의 치환, 제거, 하나 이상의 아미노산의 부가, 삽입일 수 있다. 또한 각 아미노산으로의 관능기의 부가, 치환, 제거, 및 각 아미노산의 D체 아미노산으로의 또는 인공 아미노산으로의 치환 등을 생각할 수 있다.
본 발명에 의해 이미다졸디펩티드 및 그의 대사산물을 리드 화합물로서 최적화를 행함으로써 물성, 약물동태 및 독성 등의 관점에서 보다 우수한 유효성분을 탐색할 수 있다.
아래에 본 발명을 실시예를 사용하여 설명하나, 본 발명의 범위는 실시예에 기재한 것에 한정되지 않는다.
실시예
〔건강한 정상인 자원자에 의한 평가 1〕
계육 유래 이미다졸디펩티드(카르노신, 안세린으로서 1일 1,000 ㎎)를 포함하는 시험식을 3개월간 피험자(40세 이상의 건강한 정상인 자원자 남녀 28명을 2군：시험식군 및 플라세보식군으로 나눴음)에게 섭취시키고, 그 전·중·후에 있어서 뇌 기능의 변화 등에 대해서 평가하였다. 시험식과 플라세보식의 배합(1일량으로서)을 아래 표에 나타낸다.
Figure pat00007
1.　항우울 효과(BDI 조사표에 의한 평가)
섭취기간 전후에 BDI 조사표(http://www.chibatc.co.jp/catalogue/04/1/67.html)에 의해 우울 경향을 평가하였다. 또한 BDI 조사표에 의한 점수는 높은 쪽이 우울 경향이 있는 것을 나타낸다.
결과를 도 1에 나타내었다. BDI 점수의 변화, 즉 섭취 전의 점수(test 1)－섭취 후의 점수(test 2)에 의해 개선 정도를 비교한 결과, 플라세보군에서는 거의 개선이 보이지 않는 것에 대해 시험식군에서는 개선 경향이 보였다. 또한 섭취 전후에서의 변화를 순위로 나타낸 결과(순위의 숫자가 클수록 개선되고 있음), 시험식군 쪽이 변화가 큰 경향이 보였다. 건강한 정상인이라도 경도로 우울 경향을 가지고 있는 경우가 있어, 이미다졸디펩티드는 GABA 신경계의 기능을 조절함으로써 이 우울 경향을 개선한 것이 아닌가 생각된다.
2.　인지기능의 개선 효과(ADAS-cog에 의한 평가)
섭취기간 전후에 ADAS-cog(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale)에 의해 인지기능을 평가하였다.
결과를 도 2에 나타내었다. 섭취 전후에서 3포인트 이상 개선된 사람, 개악된 사람의 비율을 나타낸 결과, 시험식군에 있어서 플라세보군보다도 개선된 인원수 비율이 많았다.
3.　뇌의 위축 등에 대한 효과
3차원 T1 강조 화상에 의한 뇌 구조 해석, 안정시 기능적 MRI에 의한 기능 연결 해석을 행하였다. 시험식군 15명, 플라세보식군 13명의 베이스라인 및 3개월 후에 있어서의 구조 변화의 종단 해석에 있어서는 회백질에 있어서 오른쪽 아래 전두회와 왼쪽 아래 측두회(도 3a), 백질에 있어서 오른쪽 후부 대상회에 시험식군이 플라세보식군보다도 위축의 진행이 억제되어 있는 것을 알 수 있었다(도 3b).
또한 안정시 기능적 MRI에 의한 기능 연결 해석의 경우 베이스라인에서는 가령과 함께 해마와의 기능 연결이 후부 대상회에 있어서 저하되어 있었다(도 4). 후부 대상회는 기억의 재생에 관여하며 알츠하이머병에 있어서는 맨 처음으로 기능이 저하되는 것이 알려져 있다. 이 부위에 있어서 시험식군은 3개월 후에 있어서 플라세보식군보다도 해마와의 기능 연결이 강화되어 있었다. 또한 이 부위는 시험식군에서 위축 억제 효과가 보이는 백질 부위(도 3b)와 일치하고 있었다.
4.　유전자 발현 해석
시험식군에 대해서는 13명분(2명분은 조제 불가), 플라세보군에 대해서는 13명 전원의 피험자 혈액 샘플(초회 검사 시와 중간 검사 시의 것)을 사용하여 팍스진 RNA 채혈관(일본 벡톤ㆍ디킨슨, 도쿄)을 사용하여 채혈 후, PAXgene Blood RNA kit(Qiagen)를 사용하여 고품질 RNA를 조제하고, 마이크로어레이에 의해 유전자 발현의 변화를 해석하였다.
방법
마이크로어레이는 Agilent사(CA, USA)의 Whole Human Genom 올리고 DNA 마이크로어레이(4×44K) v2를 사용하여 행하였다.
(1) 라벨링
우선 total RNA를 피험자의 혈액 샘플로부터 PAXgene blood RNA Kit(Qiagen)를 사용하여 추출하고, 각 200 ng씩 Agilent Low-Input QuickAmp Labeling Kit, one-color를 사용하여 라벨링하였다. 먼저 사전에 준비한 One-Color Spike Mix stock solution 2 μL에 200 ng의 total RNA 2.5 μL를 첨가하였다. 다음으로 T7 Promoter Primer를 0.8 μL 첨가하여 히트블록에서 65℃로 10분간 인큐베이트한 후 5분간 빙상에서 급랭하였다. 추가로 사전에 조제한 cDNA Master Mix를 4.7 μL 첨가하여 2시간 동안 40℃의 히트블록에서 인큐베이트한 후, 70℃의 히트블록으로 옮겨 추가로 15분간 인큐베이트하였다. 그 후 빙상에서 5분간 급랭하고, 사전에 조제한 Transcription Master Mix 6 μL를 첨가하였다. 40℃의 히트블록에서 차광하고 2시간 인큐베이트한 후, 84 μL의 뉴클레아제 프리 워터(nuclease-free water)를 첨가하여 전량을 100 μL로 하고, 추가로 버퍼 RLT를 350 μL 첨가하고, 추가로 250 μL의 에탄올을 첨가하였다. 다음으로, RNeasy 칼럼에 전량을 첨가하여 13,000 rpm으로 4℃에서 30초간 원심하고, 버퍼 RPE 500 μL에 의해 2회 세정한 후, 마지막으로 30 μL의 RNase 프리 워터(RNase-free water)에 의해 용출하였다.
(2) 하이브리다이제이션
　다음으로, Agilent사가 추천·장려하는 프로토콜로 하이브리다이제이션을 행하였다. 먼저, 조금 전 용출한 RNA를 파쇄 혼합물(Fragmentation mix)과 섞어 단편화하고, 60℃의 히트블록에서 30분간 인큐베이트하여 바로 1분간 빙랭하였다. 다음으로, 그 파쇄 혼합물로부터의 cRNA에 2x GEx 하이브리다이제이션 버퍼(Hybridization Buffer) HI-RPM을 혼합하여 하이브리다이제이션 혼합물(Hybridization mix)을 제작하였다. 하이브리다이제이션 혼합물을 마이크로어레이 슬라이드에 적용한 후 하이브리다이제이션 챔버에 설치하고, 하이브리다이제이션 오븐에 설치하여 65℃에서 10 rpm으로 17시간에 걸쳐 하이브리다이즈하였다.
(3) 마이크로어레이 슬라이드의 세정과 스캐닝
사전에 준비한 유전자 발현 세정 버퍼(Gene Expression Wash Buffer)를 사용하여 마이크로어레이 슬라이드의 세정을 행하였다. 우선 하이브리다이제이션이 끝나기 전에 3개의 세정용 유리 용기 중 2개에 유전자 발현 세정 버퍼 1을, 나머지 하나에 37℃의 유전자 발현 세정 버퍼 2를 각각 채웠다. 하이브리다이제이션이 끝난 하이브리다이제이션 챔버를 첫번째 세정용 유리 용기 중에서 분해하여 마이크로어레이 슬라이드를 꺼내 두번째 세정용 유리 용기 중에서 세정하였다. 세번째 세정용 유리 용기에서 추가로 마이크로어레이 슬라이드를 세정 후, 마이크로어레이 슬라이드를 수면으로부터 천천히 끌어올림으로써 건조시키고, 마지막으로 전용 스캐너에 설치하여 마이크로어레이 슬라이드의 스캔을 행하였다.
(4) 데이터 해석
Agilent사 특징 추출(Feature Extraction) 소프트웨어에 의해 데이터의 수치화를 행하였다. 정규화는 통계 해석 소프트 R을 사용하여 분위수법(quantile method)으로 행하였다. 또한 정규화 후의 시그널값으로부터 Z-score와 Ratio를 산출하여 ±2 이상의 변동이 있는 것만을 추출함으로써 얻어진 데이터를 주석 데이터베이스(annotation database) DAVID(http://david.abcc.ncifcrf.gov/)를 사용해서 해석하였다.
우선 데이터베이스에 변동이 확인된 유전자의 GenBank 등록번호(Accession Number)를 입력한 후, 기능적 주석 클러스터링(Functional Annotation Clustering)을 행하여 유전자 변동이 일어나고 있는 기능별로 클러스터링을 행하였다. 또한 동일하게 DAVID를 사용하여 KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)의 패스웨이 해석을 행하였다.
결과
유의차 레벨 p<0.05에 기초하여 시험식 섭취에 의해 플라세보식군과 비교하여 유의하게 변동되어 있는 유전자를 도 5에 나타낸다. 이 유전자 발현 해석 결과로부터 혈액세포 상에 존재하는 각종 트랜스포터 분자의 발현이 크게 변동되어 있는 것을 알 수 있었다. 특히 이미다졸디펩티드의 섭취에 의해 림프구 상의 막 표면에 있는 비타민 C 트랜스포터(도 5 중, SLC23A2)의 발현량이 유의하게 상승하고 있는 것이 발견되었다. 또한 미토콘드리아의 에너지 대사에 관련된 복수의 유전자에 있어서 그의 발현이 증가하였다(TCA 사이클의 효소인 ACO2(아코니타제), IDH3G(이소시트르산 데히드로게나아제)). 이러한 시스템을 이용하여 이미다졸디펩티드는 건강 증진작용을 발휘하고 있을 가능성이 있다.
케모카인류에서는 CXC 케모카인, CC 케모카인의 발현 저하가 보였다. 시험식은 염증을 억제하는 경향이 있는 것이 시사된다.
또한 노화 관련 유전자의 발현 증강이 확인되었다. 시험식에 의한 노화 제어가 시사된다.
또한 항노화 유전자의 발현 증강이 확인되었다. 시험식에 의한 항노화가 시사된다.
카르노신에는 근육 피로 개선 효과가 알려져 있고, 피로회복은 근육 중의 pH를 중화하는 효과라고 생각되어 왔다. 그러나 이번에 시험식 섭취에 의해 미토콘드리아계 유전자의 증강이 보인 것으로부터 해당계를 매개로 한 미토콘드리아의 기능 증강이라고 하는 근육에 대한 새로운 기능도 시사된다. 또한 이번에 장수 유전자로서 알려진 SIRT6의 발현이 증강되어 있는 것을 알 수 있었다. 이 유전자는 마우스 개체에서 고발현시키면 마우스의 수명이 연장되는 것이 알려져 있다. 이 때문에 이미다졸디펩티드에 의해 연명도 기대할 수 있을지도 모른다. 또한 이미다졸펩티드의 섭취에 의해 다양한 SLC의 유전자 발현이 변동하는 점에 관해서는 카르노신과의 음식 궁합으로 여러 생리활성 물질·식성분에 대한 응답이 변화하는, 이른바 음식 궁합 효과와 같은 것을 기대할 수 있을지도 모른다.
5.　혈청 중 사이토카인류의 농도 변화
3개월의 섭취기간에 있어서 식품 섭취 전, 섭취 중(개시 6주 후), 기간 종료 직후의 피험자로부터의 혈액 샘플에 대해서 생화학 검사, 혈구산정 검사, 혈당 검사, 응고 검사를 행하였다. 시험식의 섭취에 의해 혈당치의 저하 경향이 관찰되었다. 그 이외의 지표에 대해서는 섭취 전후에서 변화가 관찰되지 않았던 것으로부터 시험식 및 플라세보식 섭취의 안전성이 재확인되었다.
또한 같은 혈액 샘플에 대해서 27종류의 사이토카인·케모카인의 정량 해석을 실시하였다. 피험자 말초혈의 혈청 중 사이토카인 농도를 xMAP 테크놀로지(Luminex사)를 사용한 비드 베이스의 멀티플렉스 해석을 사용하여 정량 해석하였다. 이 방법은 각각 다른 형광으로 표지된 비드 상에 결합한 특이 항체를 사용하여 유동 세포 계수법(flow cytometry)의 원리를 활용하여 동시에 각 사이토카인을 정량 해석하는 것이다. Bio-Plex ProTM Human Cytokine Grp I panel 27-pLex 키트(Bio-Rad사)를 사용한 해석방법의 개요를 하기에 나타낸다. 각 항체 비드를 96-well 어세이 플레이트에 분주하고, Bio-Plex 세정 버퍼로 2회 세정 후, 혈청 및 표준용액을 첨가하고 차광하여 1시간 실온에서 셰이커 상에서 인큐베이트하였다. 세정 버퍼로 3회 세정한 후, 검출 항체 용액을 첨가하고 차광하여 30분간 실온에서 셰이커 상에서 인큐베이트하였다. 세정 버퍼로 3회 세정한 후, PE 표지 스트렙트아비딘 용액을 첨가하고 차광하여 10분간 실온에서 셰이커 상에서 인큐베이트하였다. 세정 버퍼로 3회 세정한 후, 어세이 버퍼(Assay buffer)를 첨가하고 차광하여 10초간 진탕하였다. Bio-Plex 200 시스템(Bio-Rad사)을 사용하여 각 비드의 PE 형광강도를 측정하고, 기지의 시료를 사용하여 구한 표준곡선으로부터 혈청 중의 각 사이토카인 농도를 산출하였다. 각 피험자별로 섭취 전후에서 대응이 있는 t-검정으로 통계 해석을 행하고, 시험식군에서 변화가 확인된 사이토카인을 도 6에 나타내었다.
시험식의 섭취에 의해 IL-8(CXCL8)을 비롯하여 IL-5, IL-7, 과립구 콜로니 자극인자(G-CSF), MCP-1(CCL2) 등 많은 사이토카인·케모카인 분자에서 그 혈중 레벨이 유의하게 저하되고 있는 것을 알 수 있었다. 한편, IP-10(CXCL10)의 혈중 레벨은 시험식 섭취에서 유의하게 상승하는 것도 명확해졌다. 또한 이번 플라세보식에는 필수 아미노산량을 시험식과 맞출 목적으로 히스티딘이 포함되어 있으며, 히스티딘에는 항염증작용이 있는 것이 알려져 있다. 이 때문에 전술한 분자군 중 IL-5, IL-7, MCP-1(CCL2)에 있어서는 플라세보식의 섭취에 의해서도 그 혈중 레벨이 유의하게 저하되었다.
혈당치를 측정하였다. 결과를 도 7에 나타내었다. 플라세보군은 상승 경향, 시험식군은 저하 경향이 있었다. 플라세보군과 비교하여 시험식군에서는 혈당치가 개선되는 경향이 있었다. 한편 이번 예비 시험(pilot test)은 건강한 중고령자를 대상으로 했기 때문에 당뇨병의 마커 분자로 여겨지는 HbA1c(당화된 헤모글로빈)는 대부분의 피험자의 경우 정상치의 범위 내에 있고, 시험식의 섭취에 의해 그 값의 변화는 확인되지 않았다.
〔병태 마우스에 의한 평가〕
형질전환 마우스(알츠하이머병 모델 마우스)에게 고지방식(HFD: High Fat Diet)을 주어 뇌 기능 저하를 유도하였다. 마우스에게 카르노신(L-히스티딘-β-알라닌)을 투여하여 카르노신의 영향을 평가하였다.
결과를 도 8a, 8b, 8c 및 8d에 나타내었다. 카르노신 함유식군에서는 사이토카인류가 감소되어 있어 염증이 억제되고 있는 것이 시사된다(도 8a). 또한 카르노신투여군에서는 뇌의 염증이 억제되고 있는 것이 MRI 검사 결과로부터 나타났다(도 8b: 빨간 부분). 마이크로어레이 해석 결과, 알츠하이머 모델에서 보여지는 7Slc6a12, slc6a13 등의 GABA 트랜스포터의 발현 상승이 카르노신 투여군에서는 억제되어 있었다(도 8c). 알츠하이머병 모델 마우스에서는 트랜스포터 발현 상승에 의해 전달물질로서 작용할 수 있는 GABA량이 감소하지만, GABA량의 감소를 카르노신이 억제한다는 가능성이 시사되었다.
또한 하룻밤 마우스를 절식시킨 후, 혈액을 채취하여 키트(morinaga)에 의해 혈중 인슐린 농도를 검출하였다. 혈액 검사 결과, 카르노신 투여군에서는 고지방식 투여 알츠하이머병에 보이는 혈중 인슐린 농도의 상승이 억제되고 있는 것을 알 수 있었다(도 8d).
〔건강한 정상인 자원자에 의한 평가 2〕
상기와 동일한 계육 유래 이미다졸디펩티드를 포함하는 시험식을 3개월간 피험자(40세 이상의 건강한 정상인 자원자를 시험식군 및 플라세보식군으로 나눴음)에게 섭취 시키고, 그 섭취 전·중·후에 있어서 뇌 기능의 변화 등에 대해서 평가하였다. 시험식과 플라세보식의 배합(1일량으로서)은 표 1에 기재한 바와 같다. 제1차 예비 시험 및 제2차 예비 시험을 행하였다.
제1차와 제2차를 합친 피험자의 합계는 시험식군 30명, 보통식군(플라세보식 군) 30명이었다(아래 표 참조).
Figure pat00008
Figure pat00009
1.　MRI 촬상법에 의한 해석
제2차 예비 시험에 있어서 치매(인지증)의 진행에 따라 변화하는 뇌혈류를 직접 측정하는 MRI 촬상법을 행하였다.
뇌의 혈류 변화는 MRI 장치를 사용하여 라벨체를 사용하지 않고 자기를 사용하여 혈류 변화를 측정하는 방법인 동맥 스핀 라벨링법(Arterial Spin Labeling Method) 등을 사용하여 계측할 수 있다.
결과를 도 9 및 10에 나타내었다. 전 치매(인지증) 단계로부터의 진행 및 발증에 따라 그 혈류가 변화하는 후부 대상회 부위의 혈류 변화의 저하가 시험식 섭취군에 있어서 플라세보식군과 비교하여 유의차(P<0.005)를 가지고 유지되고 있는 것을 알 수 있었다.
2.　서브그룹 해석
제1차 및 제2차 예비 시험의 피험자의 서브그룹 해석(60세 이상)을 대상으로 전 치매(인지증) 단계로부터의 진행 및 발증에 따라 저하되는 논리기억(지연 재생 과제)에 대해서 평가하였다.
결과를 도 11 및 12에 나타내었다. 본 시험의 경우, 첫번째 시험보다 두번째 시험 쪽이 난이도가 높기 때문에 첫번째보다도 두번째 쪽이 점수가 나빠지는 경향이 있으나, 시험식 섭취군에 있어서 플라세보식군에 비해 통계학적인 강한 유의성(P<0.01)을 가지고 점수의 악화가 억제되고 있는 것을 알 수 있었다.
이들 두개의 결과로부터, 계육에 유래하는 이미다졸디펩티드를 포함하는 제제에는 뇌의 기능 노화 및 치매(인지증)의 발증을 예방하는 작용이 있는 것이 시사되었다.
〔제조예〕
(1) 계육 추출물의 제조
계육 유래 이미다졸디펩티드를 포함하는 시험식을 다음의 공정에 따라 제조하였다.
닭가슴살을 미트 그라인더로 잘게 썰어 닭가슴살에 살의 중량에 대해 1.5배량의 온수를 첨가하고, 90℃에서 4시간 가열하여 브릭스(Brix)가 20% 이상이 될 때까지 농축한 후, 규조토여과 및 한외여과를 행하여 최종적으로 카르노신＋안세린 농도가 약 10%(w/v%)가 되도록 조제하였다.
(2) 캡슐제
카르노신 1.0 중량부, 태반 추출물(분말) 0.2 중량부 및 유당 1.3 중량부를 혼합하여 균일화한 후, 통상의 방법에 준해 하드캡슐에 충전하여 내용량 250 ㎎의 캡슐제(카르노신 100 ㎎/캡슐)를 제조하였다.
(3) 정제
말토오스, 덱스트린, 전분, 비타민 E 함유 식물유, 이소말토올리고당, 난소화성 덱스트린, 조개 칼슘, 트레할로오스, 수크로오스에스테르, 비타민 C, 구연산, 인산칼슘, 향료, 셸락, 나이아신, 비타민 K, 감미료, 염화칼륨, 비타민 A, 판토텐산칼슘, 비오틴, 피로인산철, 비타민 B류, 비타민 D, 탄산마그네슘, 엽산과 함께 1정(300 ㎎)당 카르노신·안세린 혼합물 60 ㎎을 포함하는 정제를 제조하였다.
서열표 프리텍스트
서열번호 1: SLC23A2, NM_203327
서열번호 2: SLC43A2, NM_152346
서열번호 3: SLC29A3, NM_018344
서열번호 4: SLC35C1, NM_018389
서열번호 5: SLC25A33, NM_032315
서열번호 6: SLC22A23, NM_015482
서열번호 7: CXCL12, NM_199168
서열번호 8: CCL17, NM_002987
서열번호 9: TSPO, NM_000714
서열번호 10: P2RY1, NM_002563
서열번호 11: CAMK1, NM_003656
서열번호 12: ACO2, NM_001098
서열번호 13: ATP7A, NM_000052
서열번호 14: POLG, NM_002693
서열번호 15: IDH3G, NM_004135
서열번호 16: UCP2, NM_003355
서열번호 17: BCKDHA, NM_000709
서열번호 18: TAP2, NM_018833
서열번호 19: SMARCD1, NM_139071
서열번호 20: SIRT6, NM_016539
SEQUENCE LISTING <110> The University of Tokyo Kyushu University, National University Corporation NH Foods Ltd. National Center of Neurology and Psychiatry <120> Agent containing imidazoledipeptide <130> 141979M <150> JP 2014-069103 <151> 2014-03-28 <150> JP 2014-142910 <151> 2014-07-11 <160> 20 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1488 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgccatgtg tgtggggtac gaccagtggg ccaccagcca gctcattggg accattttct 60 tctgtgtggg aatcactact ttgctacaga caacgtttgg atgcagatgt ttcagttgcc 120 aatggaacag cagagctgtt gcacacagaa cacatctggt atccccggat ccgagagatc 180 cagggggcca tcatcatgtc ctcactgata gaagtagtca tcggcctcct cggcctgcct 240 ggggctctac tgaagtacat cggtcccttg accattacac ccacggtggc cctaattggc 300 ctctctggtt tccaggcagc gggggagaga gccgggaagc actggggcat tgccatgctg 360 acaatattcc tagtattact gttttctcaa tacgccagaa atgttaaatt tcctctcccg 420 atttataaat ccaagaaagg atggactgcg tacaagttac agctgttcaa aatgttccct 480 atcatcctgg ccatcctggt atcctggctg ctctgcttca tcttcacggt gacagatgtc 540 ttccctcccg acagcacaaa gtatggcttc tatgctcgca cagatgccag gcaaggcgtg 600 cttctggtag ccccgtggtt taaggttcca tacccatttc agtggggact gcccaccgtg 660 tctgcggccg gtgtcatcgg catgctcagt gccgtggtcg ccagcatcat cgagtctatt 720 ggtgactact acgcctgtgc acggctgtcc tgtgccccac ccccccccat ccacgcaata 780 aacaggggaa ttttcgtgga aggcctctcc tgtgttcttg atggcatatt tggtactggg 840 aatggctcta cttcatccag tcccaacatt ggagttttgg gaattacaaa ggtcggcagc 900 cgccgcgtga tacagtgcgg agcagccctc atgctcgctc tgggcatgat cgggaagttc 960 agcgccctct ttgcgtccct tccggatcct gtgctgggag ccctgttctg cacgctcttt 1020 ggaatgatca cagctgttgg cctctctaac ctgcagttca ttgatttaaa ttcttcccgg 1080 aacctctttg tgcttggatt ttcgatcttc tttgggctcg tccttccaag ttacctcaga 1140 cagaaccctc tggtcacagg gataacagga atcgatcaag tgttgaacgt ccttctcaca 1200 actgctatgt ttgtaggggg ctgtgtggct tttatcctgg ataacaccat cccaggcact 1260 ccagaggaaa gaggaatccg gaaatggaag aagggtgtgg gcaaagggaa caaatcactc 1320 gacggcatgg agtcgtacaa tttgccattt ggcatgaaca ttataaaaaa atacagatgc 1380 ttcagctact tacccatcag cccaaccttt gtgggctaca catggaaagg cctcaggaag 1440 agcgacaaca gccggagttc agatgaagac tcccaggcca cgggatag 1488 <210> 2 <211> 1710 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 atggcgccca ccctggccac tgcccatcgg cgccgctggt ggatggcctg cacggccgtg 60 ctggagaacc tcctcttctc ggcagtcctc ctgggctggg gctcgctgct catcatgctc 120 aagtcagagg gcttttactc ctacctgtgt accgagccag agaatgtcac caatggcaca 180 gtgggcggca cagcagagcc ggggcacgag gaggtgagct ggatgaacgg ctggctcagc 240 tgccaggccc aggacgagat gctaaatttg gccttcactg tgggctcctt tctgctcagt 300 gccatcaccc tgcccctggg tatcgtcatg gacaagtatg gcccgaggaa gctcaggctg 360 ctgggcagcg cctgcttcgc ggtttcctgc ttgctgattg cgtacggagc aagtaaacca 420 aacgctctct ccgtgctcat cttcatcgcc ctggctctga atggctttgg tgggatgtgt 480 atgaccttca cctcattaac actgcccaac atgttcggcg accttcggtc cacgtttatt 540 gccttgatga ttgggtccta cgcctcctcg gcagtcacct ttccaggaat caagctcatc 600 tatgatgctg gtgtctcctt catcgtcgtc ctcgtggtct gggccggctg ctccgggctg 660 gttttcctca actgcttctt taactggccc cttgagccct tcccggggcc ggaggacatg 720 gactactcgg tgaagatcaa gttcagctgg ctgggctttg accacaagat cacagggaag 780 cagttctaca agcaggtgac cacggtgggc cggcgcctga gtgtgggcag ctccatgagg 840 agtgccaagg agcaggtggc gctgcaggag ggccacaagc tgtgcctgtc caccgtcgac 900 ctggaggtga agtgccagcc ggatgccgca gtggccccct ccttcatgca cagcgtgttc 960 agccccatcc tgctgctcag cctggtcacc atgtgcgtca cgcagctgcg gctcatcttc 1020 tacatggggg ctatgaacaa catcctcaag ttcctggtca gcggcgacca gaagacagtt 1080 ggcctctaca cctccatctt cggcgtgctc cagctgctgt gcctgctgac ggcccccgtc 1140 attggctaca tcatggactg gaggctgaag gagtgtgaag acgcctccga ggagcccgag 1200 gagaaagacg ccaaccaagg cgagaagaaa aagaagaagc gggaccggca gatccagaag 1260 atcactaatg ccatgcgggc cttcgccttc accaacctgc tgctcgtggg ctttggggtg 1320 acctgcctca ttcccaacct gcctctccag atcctctcct tcatcctgca cacaatcgtg 1380 cgaggattca tccactccgc tgtcgggggc ctgtacgctg ccgtgtaccc ctccacccag 1440 ttcggcagcc tcacgggact gcagtctctg atcagcgcgc tcttcgccct tctgcagcag 1500 ccgctgtttc tggccatgat gggtcctctc cagggagacc ctctgtgggt gaacgtgggg 1560 ctgctccttc tcagcctgct gggcttctgc ctcccgctct acctgatctg ctaccggcgc 1620 cagctggagc ggcagctgca 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gaccaagagc 960 ttcctctggt ggacgagcaa catgatggtg ctgggcggct cctccgccta cacctgggtc 1020 aggggctggg agatgaagaa gactccggag gagcccagcc ccaaagacag cgagaagagc 1080 gccatggggg tgtga 1095 <210> 5 <211> 966 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 atggcgacgg gcggccagca gaaggagaac acgctgcttc acctcttcgc cggcgggtgt 60 ggaggcacag ttggtgctat tttcacttgt ccactagaag tcattaagac acggttgcag 120 tcttcaagat tagctctccg gacagtctac tatcctcagg ttcatctggg gaccattagt 180 ggagctggaa tggtgagacc aacatccgtg acacctggac tctttcaggt tctgaagtcg 240 atcttggaga aagagggacc aaagtcactt tttagaggct tgggtccaaa tttggttgga 300 gttgcaccat caagggctgt atactttgca tgttactcca aagccaaaga gcaatttaat 360 ggcattttcg tgcctaacag caatattgtg catattttct cagctggctc tgcagctttt 420 atcacaaatt ccttaatgaa tcctatatgg atggttaaaa cccgaatgca gctagaacag 480 aaagtgaggg gctctaagca gatgaataca ctccagtgtg ctcgttacgt ttaccagacc 540 gaaggcattc gtggcttcta tagaggatta actgcctcgt atgctggaat ttccgaaact 600 ataatctgct ttgctattta tgaaagttta aagaagtatc tgaaagaagc tccattagcc 660 tcttctgcaa atgggactga gaaaaattcc acaagttttt ttggacttat ggcagctgct 720 gctctttcta agggctgtgc ctcctgcatt gcttatccac acgaagtcat aaggacgagg 780 ctccgggaag agggcaccaa gtacaagtct tttgtccaga cggcgcgcct ggtgttccgg 840 gaagaaggct accttgcctt ttatagagga ctgtttgccc agcttatccg gcagatccca 900 aatactgcca ttgtgttgtc tacttatgag ttaattgtgt acctgttaga agaccgtact 960 cagtaa 966 <210> 6 <211> 2061 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 atggccatag accggcggcg cgaggcggcg ggcggcgggc ctgggcggca gccggccccg 60 gccgaggaga acggctccct gccgcccggg gacgcggcgg cctcggcgcc cctcggggga 120 cgcgcgggcc ccggcggcgg cgcggagatc cagccgctgc ccccactgca tcctggaggc 180 ggcccgcacc cgagctgctg ctccgcggct gcggccccga gcctcttgtt gctggactat 240 gacgggtcgg tgctgccctt cctcgggggc ctgggcgggg gctatcagaa gaccctcgtg 300 ctgctcacct ggatcccggc gctgttcatc ggcttcagcc agttctcgga ctcgttcctc 360 ctggaccagc ccaacttctg gtgccgcggg gccggcaaag gcaccgagct ggcaggggtc 420 accaccacag gccggggcgg ggacatgggc aactggacca gcctccccac cacccccttc 480 gccactgccc cctgggaggc tgcgggcaac cggagcaaca gcagcggcgc ggacggaggc 540 gacacaccac ccctgccatc ccctccggac aagggggaca acgcctccaa ctgtgactgc 600 cgcgcatggg actacggcat ccgcgccggc ctcgtccaga acgtggtcag caagtgggat 660 cttgtgtgtg ataatgcctg gaaggtccat atcgctaagt tctccttact ggttggatta 720 atctttggct acctaataac tggatgcatt gctgactggg tcggccggcg gcctgtgctg 780 ctgttttcca tcatcttcat tctgatcttt ggactgactg tggcactgtc agtgaatgtg 840 acaatgttca gcacactcag gttctttgaa ggattttgcc tggctggaat cattctcacc 900 ttgtatgctt tacgaataga gctgtgcccc cctggaaaac ggttcatgat tacgatggtg 960 gcgagcttcg tggccatggc gggccagttc ctcatgcctg ggctagccgc cctgtgccgg 1020 gattggcagg tgctgcaggc cctcatcatc tgccccttcc tgctcatgct gctctactgg 1080 tcgatattcc ccgagtccct ccggtggcta atggccaccc agcagtttga gtctgcaaag 1140 aggctgatcc tccacttcac acagaagaat cgcatgaacc ctgagggcga catcaagggt 1200 gtgataccag agctggagaa agagctttcc cggaggccca agaaggtctg catcgtgaag 1260 gtggtgggga cacggaacct gtggaagaac attgtggtcc tgtgtgtgaa ctcgctgacg 1320 gggtacggga tccaccactg ctttgccagg agcatgatgg gccacgaggt gaaggtgccg 1380 ctcctggaga acttctatgc tgactactat accacggcca gcatcgcgct ggtgtcctgc 1440 ctggccatgt gcgtggtggt ccgattcctc gggcgcaggg gagggctgct gctcttcatg 1500 atcctcaccg ccctggcctc actcctgcag ctcggcctcc tcaacctgat tggaaagtac 1560 agccagcacc cagactcagg gatgagtgac agcgtcaagg acaaattttc catcgcgttt 1620 tccatcgtgg gcatgtttgc ctcccatgcg gtggggagcc tcagcgtgtt cttctgtgcg 1680 gagatcaccc cgacggtgat aaggtgtggc gggctggggc tggtgctggc cagcgcgggc 1740 ttcggcatgc tgacggcacc catcatcgag ctgcacaacc agaaaggcta cttcctgcac 1800 cacatcatct ttgcctgctg cacgctcatc tgcatcatct gcatcctcct gctgcccgag 1860 agcagggacc agaacctgcc tgagaacatt tctaacgggg agcactacac gcgccagccg 1920 ctgctgccgc acaagaaggg ggagcagcca ctgctgctca ccaacgccga gctcaaggac 1980 tactcgggcc tccacgatgc cgcagccgcg ggtgacacac tgcccgaggg tgccacggcc 2040 aacggcatga aggccatgta g 2061 <210> 7 <211> 270 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 atgaacgcca aggtcgtggt cgtgctggtc ctcgtgctga ccgcgctctg cctcagcgac 60 gggaagcccg 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180 ccaggggatg gcatcgggcc agagctcatg ctgcatgtca agtccgtctt caggcacgca 240 tgtgtaccag tggactttga agaggtgcac gtgagttcca atgctgatga agaggacatt 300 cgcaatgcca tcatggccat ccgccggaac cgcgtggccc tgaagggcaa catcgaaacc 360 aaccataacc tgccaccgtc gcacaaatct cgaaacaaca tccttcgcac cagcctggac 420 ctctatgcca acgtcatcca ctgtaagagc cttccaggcg tggtgacccg gcacaaggac 480 atagacatcc tcattgtccg ggagaacaca gagggcgagt acagcagcct ggagcatgag 540 agtgtggcgg gagtggtgga gagcctgaag atcatcacca aggccaagtc cctgcgcatt 600 gccgagtatg ccttcaagct ggcgcaggag agcgggcgca agaaagtgac ggccgtgcac 660 aaggccaaca tcatgaaact gggcgatggg cttttcctcc agtgctgcag ggaggtggca 720 gcccgctacc ctcagatcac cttcgagaac atgattgtgg ataacaccac catgcagctg 780 gtgtcccggc cccagcagtt tgatgtcatg gtgatgccca atctctatgg caacatcgtc 840 aacaatgtct gcgcgggact ggtcgggggc ccaggccttg tggctggggc caactatggc 900 catgtgtacg cggtgtttga aacagctacg aggaacaccg gcaagagtat cgccaataag 960 aacatcgcca accccacggc caccctgctg gccagctgca tgatgctgga ccacctcaag 1020 ctgcactcct 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tcatggccca gtgctatggc 540 aacatcagtg acttgggcaa ggggcgccag atgcctgtcc actacggctg caaggaacgc 600 cacttcgtca ctatctcctc tccactggcc acgcagatcc ctcaggcggt gggggcggcg 660 tacgcagcca agcgggccaa tgccaacagg gtcgtcatct gttacttcgg cgagggggca 720 gccagtgagg gggacgccca tgccggcttc aacttcgctg ccacacttga gtgccccatc 780 atcttcttct gccggaacaa tggctacgcc atctccacgc ccacctctga gcagtatcgc 840 ggcgatggca ttgcagcacg aggccccggg tatggcatca tgtcaatccg cgtggatggt 900 aatgatgtgt ttgccgtata caacgccaca aaggaggccc gacggcgggc tgtggcagag 960 aaccagccct tcctcatcga ggccatgacc tacaggatcg ggcaccacag caccagtgac 1020 gacagttcag cgtaccgctc ggtggatgag gtcaattact gggataaaca ggaccacccc 1080 atctcccggc tgcggcacta tctgctgagc caaggctggt gggatgagga gcaggagaag 1140 gcctggagga agcagtcccg caggaaggtg atggaggcct ttgagcaggc cgagcggaag 1200 cccaaaccca accccaacct actcttctca gacgtgtatc aggagatgcc cgcccagctc 1260 cgcaagcagc aggagtctct ggcccgccac ctgcagacct acggggagca ctacccactg 1320 gatcacttcg ataagtga 1338 <210> 18 <211> 1962 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18 atgcggctcc ctgacctgag accctggacc tccctgctgc tggtggacgc ggctttactg 60 tggctgcttc agggccctct ggggactttg cttcctcaag ggctgccagg actatggctg 120 gaggggaccc tgcggctggg agggctgtgg gggctgctaa agctaagagg gctgctggga 180 tttgtgggga cactgctgct cccgctctgt ctggccaccc ccctgactgt ctccctgaga 240 gccctggtcg cgggggcctc acgtgctccc ccagccagag tcgcttcagc cccttggagc 300 tggctgctgg tggggtacgg ggctgcgggg ctcagctggt cactgtgggc tgttctgagc 360 cctcctggag cccaggagaa ggagcaggac caggtgaaca acaaagtctt gatgtggagg 420 ctgctgaagc tctccaggcc ggacctgcct ctcctcgttg ccgccttctt cttccttgtc 480 cttgctgttt tgggtgagac attaatccct cactattctg gtcgtgtgat tgacatcctg 540 ggaggtgatt ttgaccccca tgcctttgcc agtgccatct tcttcatgtg cctcttctcc 600 tttggcagct cactgtctgc aggctgccga ggaggctgct tcacctacac catgtctcga 660 atcaacttgc ggatccggga gcagcttttc tcctccctgc tgcgccagga cctcggtttc 720 ttccaggaga ctaagacagg ggagctgaac tcacggctga gctcggatac caccctgatg 780 agtaactggc ttcctttaaa tgccaatgtg ctcttgcgaa gcctggtgaa 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tatccaagag gccttgaaac gtcccatcaa gcaaaaacgg 540 aagctgcgaa ttttcatttc taacactttc aatccggcta agtcagatgc cgaggatggg 600 gaagggacgg tggcttcctg ggagcttcgg gtagaaggac ggctcctgga ggattcagcc 660 ttgtccaaat atgatgccac taaacaaaag aggaagttct cttccttttt taagtccttg 720 gtgattgaac tggacaaaga cctgtatggg ccagacaacc atctggtaga atggcacagg 780 accgccacta cccaggagac cgatggcttt caggtgaagc ggccgggaga cgtgaatgta 840 cggtgtactg tcctactgat gctggattac cagcctcccc agtttaaatt agacccccgc 900 ctagctcgac tcctgggcat ccatacccag actcgtccag tgatcatcca agcactgtgg 960 caatatatta agacacataa gctccaggac cctcacgagc gggagtttgt catctgtgac 1020 aagtacctgc agcagatctt tgagtctcaa cgtatgaagt tttcagagat ccctcagcgg 1080 ctccatgcct tgcttatgcc accagaacct atcatcatta atcatgtcat cagtgttgac 1140 ccgaatgatc agaaaaagac agcttgttat gacattgatg ttgaagtgga tgacaccttg 1200 aagacccaga tgaattcttt tctgctgtcc actgccagcc aacaggagat tgctactcta 1260 gacaacaaga caatgactga tgtggtgggt aacccagagg aggagcgccg agctgagttc 1320 tacttccagc cctgggctca ggaggctgtg tgccgatact tctactccaa ggtgcagcag 1380 agacgacaag aattagagca agccctggga atccggaata catag 1425 <210> 20 <211> 1068 <212> DNA <213> Homo sapiens (SIRT6) <400> 20 atgtcggtga attacgcggc ggggctgtcg ccgtacgcgg acaagggcaa gtgcggcctc 60 ccggagatct tcgacccccc ggaggagctg gagcggaagg tgtgggaact ggcgaggctg 120 gtctggcagt cttccagtgt ggtgttccac acgggtgccg gcatcagcac tgcctctggc 180 atccccgact tcaggggtcc ccacggagtc tggaccatgg aggagcgagg tctggccccc 240 aagttcgaca ccacctttga gagcgcgcgg cccacgcaga cccacatggc gctggtgcag 300 ctggagcgcg tgggcctcct ccgcttcctg gtcagccaga acgtggacgg gctccatgtg 360 cgctcaggct tccccaggga caaactggca gagctccacg ggaacatgtt tgtggaagaa 420 tgtgccaagt gtaagacgca gtacgtccga gacacagtcg tgggcaccat gggcctgaag 480 gccacgggcc ggctctgcac cgtggctaag gcaagggggc tgcgagcctg caggggagag 540 ctgagggaca ccatcctaga ctgggaggac tccctgcccg accgggacct ggcactcgcc 600 gatgaggcca gcaggaacgc cgacctgtcc atcacgctgg gtacatcgct gcagatccgg 660 cccagcggga acctgccgct ggctaccaag cgccggggag gccgcctggt catcgtcaac 720 ctgcagccca ccaagcacga ccgccatgct gacctccgca tccatggcta cgttgacgag 780 gtcatgaccc ggctcatgaa gcacctgggg ctggagatcc ccgcctggga cggcccccgt 840 gtgctggaga gggcgctgcc acccctgccc cgcccgccca cccccaagct ggagcccaag 900 gaggaatctc ccacccggat caacggctct atccccgccg gccccaagca ggagccctgc 960 gcccagcaca acggctcaga gcccgccagc cccaaacggg agcggcccac cagccctgcc 1020 ccccacagac cccccaaaag ggtgaaggcc aaggcggtcc ccagctga 1068

Claims (2)

  1. 40세 이상의 사람을 대상으로 하는, 카르노신, 안세린, 발레닌 및 호모카르노신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이미다졸디펩티드를 함유하는, 가령(aging)에 의한 인지기능의 저하 개선, 가령에 의한 논리기억의 저하 개선, 및 치매(인지증)(단 알츠하이머형 치매(인지증)를 제외한다.) 발증 리스크의 저감으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 위한 경구제.
  2. 카르노신, 안세린, 발레닌 및 호모카르노신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이미다졸디펩티드를 함유하는, 가령에 의한 인지기능의 저하 개선, 가령에 의한 논리기억의 저하 개선, 및 치매(인지증)(단 알츠하이머형 치매(인지증)를 제외한다.) 발증 리스크의 저감으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 위한 경구제(단 세로토닌 분비의 활성화에 의해 개선되는 질환 또는 대상의 처치를 위한 제제를 제외한다.).
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