JP2015097508A - Sirt3およびsirt6の活性化剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】カルノシンおよび/またはアンセリンを有効成分とする。本発明の剤は、酸化ストレスの制御、抗老化、寿命の延長、エネルギー代謝の改善、メタボリックシンドロームの処置、または老人性難聴の処置のために有用である。本発明はまた、SIRT3遺伝子のプロモーター領域として機能可能であるポリヌクレオチドおよびSIRT6のプロモーターとして機能可能であるポリヌクレオチドを提供する。このようなポリヌクレオチドは、SIRT3またはSIRT6を活性化する物質をスクリーニング方法において、利用することができる。
【選択図】なし
Description
[1]カルノシンおよび/またはアンセリンを有効成分とする、サーチュイン(SIRT)活性化剤。
[2]サーチュインが、SIRT3またはSIRT6である、[1]に記載の剤。
[3]カルノシンおよび/またはアンセリンを有効成分とする、SIRTの活性化に関連する疾患または状態の処置のための剤。
[4]SIRTの活性化に関連する疾患または状態の処置が、酸化ストレスの制御、抗老化、寿命の延長、エネルギー代謝の改善、メタボリックシンドロームの処置、または老人性難聴の処置である、[1]に記載の剤。
[5]100 mg/day以上のカルノシンおよび/またはアンセリンを摂取させるための、[1]〜[4]のいずれか一に記載の剤。
[6]1,000 mg/100 g以上のカルノシンおよび/またはアンセリンを含有する、または200 mg/day以上のカルノシンおよび/またはアンセリンを含有する、対象に摂取させるための、栄養組成物。
[7]散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液状製剤、ゲル状製剤、飲料、菓子、食肉加工品、魚介加工品、野菜加工品、惣菜、調味料組成物、食品添加物の形態である、[6]に記載の栄養組成物。
[8]カルノシンおよび/またはアンセリンを、SIRT3またはSIRT6の活性化が望ましい対象に摂取させる工程を含む、対象におけるSIRT3またはSIRT6の活性化方法。
[9]カルノシンおよび/またはアンセリンを、SIRT3またはSIRT6の活性化が望ましい対象に摂取させる工程を含む、健康維持のための食餌方法。
[10]下記(1)〜(6)のいずれか一に記載のポリヌクレオチド:
(1)配列番号5に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(2)配列番号5に記載の塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつSIRT3のプロモーターとして機能可能であるポリヌクレオチド;
(3)配列番号5に記載の塩基配列と少なくとも95%以上の同一性を有し、かつSIRT3のプロモーターとして機能可能であるポリヌクレオチド
(4)配列番号6に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(5)配列番号6に記載の塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつSIRT6のプロモーターとして機能可能であるポリヌクレオチド;
(6)配列番号6に記載の塩基配列と少なくとも95%以上の同一性を有し、かつSIRT6のプロモーターとして機能可能であるポリヌクレオチド。
[11]SIRT3またはSIRT6を活性化する物質をスクリーニングする方法であって:
10に記載のポリヌクレオチド、およびその下流に機能可能に連結されたレポーター遺伝子を含むコンストラクトで形質転換された細胞を準備し;そして
候補物質を、形質転換細胞に与える
工程を含み;
レポーター遺伝子の転写または発現を指標として候補物質をスクリーニングする、方法。
[12]老化を処置することができる物質を探索するためのものである、[11]に記載の方法。
本発明は、カルノシンまたはアンセリンを有効成分とする剤に関する。
カルノシンはβ-アラニンとヒスチジンからなるジペプチドである。構成するヒスチジンの立体構造により、カルノシンにはL体とD体とが存在する。本発明およびその説明において、単に「カルノシン」というときは、特に記載した場合を除き、L-カルノシン、D-カルノシンまたはそれらの混合物を指す。L-カルノシンはヒトなどの哺乳類では、筋肉や神経組織に比較的高い濃度で存在していることが知られている。
本発明の剤は、SIRT3またはSIRT6の活性化のために用いることができる。本発明でSIRT3 またはSIRT6の活性化というときは、特に記載した場合を除き、SIRT3とSIRT6のうち、少なくとも一方が活性化される場合をいう。また活性化とは、遺伝子の転写または発現の増強と言い換えることもできる。
本発明で「剤」というときは、特に記載した場合を除き、有効成分そのものである場合と、有効成分とそれ以外の成分とを含む場合とがあるが、カルノシンおよび/またはアンセリンを含有する既存の食品、例えば鶏肉自体は含まない。
本発明の剤、経口医薬品または栄養組成物は、種々の公知の技術を用いて製造することができる。有効成分を所定の濃度になるように調整する工程は、製造工程の種々の段階で適用できる。当業者であれば、有効成分の溶解性、安定性、揮発性等を考慮して、本発明の剤のための製造工程を、適宜設計しうる。本発明者の検討によると、アンセリンおよびカルノシンは、常温では十分に安定であり、また180℃以下の調理条件であれば十分に安定であることが確認されている。さらに、溶液状態で少なくとも2年9月は安定に保存できることが確認されている。
本発明はまた、SIRT3のプロモーター領域およびSIRT6のプロモーター領域およびそのホモログも提供する。すなわち、下記(1)〜(6)のいずれか一に記載のポリヌクレオチドを提供する。
(1)配列番号5に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(2)配列番号5に記載の塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつSIRT3のプロモーターとして機能可能であるポリヌクレオチド;
(3)配列番号5に記載の塩基配列と少なくとも95%以上の同一性を有し、かつSIRT3のプロモーターとして機能可能であるポリヌクレオチド
(4)配列番号6に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(5)配列番号6に記載の塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつSIRT6のプロモーターとして機能可能であるポリヌクレオチド;
(6)配列番号6に記載の塩基配列と少なくとも95%以上の同一性を有し、かつSIRT6のプロモーターとして機能可能であるポリヌクレオチド。
(1) SIRT3プロモーター領域またはSIRT6プロモーター領域、およびその下流に機能可能に連結されたレポーター遺伝子を含むコンストラクトで形質転換された細胞を準備する工程;そして
(2) 候補物質を、形質転換細胞に与える工程。
(1)方法
第1項 hSIRT3p-EGFP及びhSIRT6p-EGFPベクターの作製
はじめにTIG-1細胞より抽出したヒトゲノムDNAを鋳型として、hSIRT3(human SIRT3) プロモーター領域(-651〜-1)及びhSIRT6(human SIRT6)プロモーター領域(-1105〜-1)をPCRにより取得した。プライマーとして、報告されているhSIRT3及びhSIRT6のゲノム配列情報をもとにして、各プライマーの末端にAseIとNheIの認識配列を付加したものを合成した(下記)。PCRの反応条件は、94℃、2分間の後、98℃、10秒間:68℃、1分間を40サイクル行った。また、DNAポリメラーゼにはKOD FX(東洋紡)を使用し、プライマーの合成はシグマ社に委託した。
ATTAATGCTCACTCACTTCCGGCGCCGA (配列番号1)
hSIRT3p reverseプライマー
GCTAGCGTTCCGCGCAGTCCAAGGAG (配列番号2)
hSIRT6p forward プライマー
ATTAATACTGCGCCCGGCTCACTCAC (配列番号3)
hSIRT6p reverse プライマー
GCTAGCCCTCGACTGCCCCACGGGAA (配列番号4)
トランスフェクションにはHilyMax(同仁化学)を使用し、それに準ずるプロトコルで行った。トランスフェクション前日はCaco-2細胞(東京大学食糧化学研究室より供与)を6×105で5mL dishに播種し、10% FBSを含むDMEM培地(ニッスイ)で37℃、5% CO2条件下で培養した。トランスフェクション当日、まず1.5mL tubeにおいてDMEM培地 300μl, hSIRT3p-EGFPまたはhSIRT6p-EGFPベクター 15μg, HilyMax 70μlを混合し室温で20分間インキュベートした。これを前日に播種し培養しておいたCaco-2細胞に全量添加し、48時間培養した。
Caco-2 (hSIRT3p-EGFP)及びCaco-2 (hSIRT6p-EGFP)細胞を0.6×104 cells/wellになるよう96 well plateに播種し、24時間後に滅菌水で調製した各種食肉成分サンプルを添加した。各種食肉成分サンプルの添加終濃度はL-カルノシンが10μM、100μM、1mM、10mM、その他はすべて100 μg/mlになるように添加した。食肉成分以外にポジティブコントロールとしてレスベラトロールを終濃度10μMで添加した。実験に用いた各種食肉成分サンプルの詳細を下表に示した。
結果を図2、図3に示した。Caco-2 (hSIRT3p-EGFP)を用いた系では、L-カルノシンを添加した場合に、GFP蛍光強度が大きく、SIRT3およびSIRT6を活性化したことが分かった。
(1)カプセル剤
カルノシン1.0重量部、プラセンタエキス(粉末)0.2重量部および乳糖1.3重量部を混合して均一化した後、常法に準じてハードカプセルに充填し、内容量250 mgのカプセル剤(カルノシン100 mg/カプセル)を製造した。
マルトース、デキストリン、デンプン、ビタミンE含有直物油、イソマルトオリゴ糖、難消化性デキストリン、貝カルシウム、トレハロース、ショ糖エステル、ビタミンC、クエン酸、リン酸カルシウム、香料、シェラック、ナイアシン、ビタミンK、甘味料、塩化カリウム、ビタミンA、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ピロリン酸鉄、ビタミンB類、ビタミンD、炭酸マグネシウム、葉酸とともに、1錠(300 mg)当たりカルノシン・アンセリン混合物60 mgを含む錠剤を製造した。
果汁20重量部、ゼラチン加水分解物組成物8重量部、クエン酸0.2g、フレーバー0.1g、カルノシン・アンセリン混合物1重量部に、水を加えて全量を100重量部とし、常法により飲料を調製し、500ml入りの容器詰飲料とした。
グラニュー糖8重量部、増粘多糖類を6重量部をあらかじめ混合し、ゼラチン加水分解物2重量部と適量の水を加え、加熱溶解した。あら熱を除去した後、アイソトニックミックス10重量部、フレーバー0.1g、カルノシン・アンセリン混合物2重量部、ビタミンミックス0.09重量部、クエン酸0.3重量部を加え、全量を100重量部とし、常法により一食150gのゲル状製剤を製造した。
配列番号2 hSIRT3p reverseプライマー
配列番号3 hSIRT6p forward プライマー
配列番号4 hSIRT6p reverse プライマー
配列番号5 hSIRT3プロモーター領域の配列
配列番号6 hSIRT6プロモーター領域の配列
Claims (12)
- カルノシンおよび/またはアンセリンを有効成分とする、サーチュイン(SIRT)活性化剤。
- サーチュインが、SIRT3またはSIRT6である、請求項1に記載の剤。
- カルノシンおよび/またはアンセリンを有効成分とする、SIRTの活性化に関連する疾患または状態の処置のための剤。
- SIRTの活性化に関連する疾患または状態の処置が、酸化ストレスの制御、抗老化、寿命の延長、エネルギー代謝の改善、メタボリックシンドロームの処置、または老人性難聴の処置である、請求項3に記載の剤。
- 100 mg/day以上のカルノシンおよび/またはアンセリンを摂取させるための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の剤。
- 1,000 mg/100 g以上のカルノシンおよび/またはアンセリンを含有する、または200 mg/day以上のカルノシンおよび/またはアンセリンを含有する、対象に摂取させるための、栄養組成物。
- 散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液状製剤、ゲル状製剤、飲料、菓子、食肉加工品、魚介加工品、野菜加工品、惣菜、調味料組成物、食品添加物の形態である、請求項6に記載の栄養組成物。
- カルノシンおよび/またはアンセリンを、SIRT3またはSIRT6の活性化が望ましい対象に摂取させる工程を含む、対象におけるSIRT3またはSIRT6の活性化方法。
- カルノシンおよび/またはアンセリンを、SIRT3またはSIRT6の活性化が望ましい対象に摂取させる工程を含む、健康維持のための食餌方法。
- 下記(1)〜(6)のいずれか一に記載のポリヌクレオチド:
(1)配列番号5に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(2)配列番号5に記載の塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつSIRT3のプロモーターとして機能可能であるポリヌクレオチド;
(3)配列番号5に記載の塩基配列と少なくとも95%以上の同一性を有し、かつSIRT3のプロモーターとして機能可能であるポリヌクレオチド
(4)配列番号6に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(5)配列番号6に記載の塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつSIRT6のプロモーターとして機能可能であるポリヌクレオチド;
(6)配列番号6に記載の塩基配列と少なくとも95%以上の同一性を有し、かつSIRT6のプロモーターとして機能可能であるポリヌクレオチド。 - SIRT3またはSIRT6を活性化する物質をスクリーニングする方法であって:
請求項10に記載のポリヌクレオチド、およびその下流に機能可能に連結されたレポーター遺伝子を含むコンストラクトで形質転換された細胞を準備し;そして
候補物質を、形質転換細胞に与える
工程を含み;
レポーター遺伝子の転写または発現を指標として候補物質をスクリーニングする、方法。 - 老化を処置することができる物質を探索するためのものである、請求項11に記載の方法。
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