WO2023188173A1 - 脳内のｇａｂａ増加剤 - Google Patents

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WO2023188173A1
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homocarnosine
food
brain
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三佳子 佐藤
幸博 菅原
規之 矢中
タナッチャポーン カムランシー
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日本ハム株式会社
国立大学法人広島大学
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides

Definitions

  • the present invention relates to an agent for increasing ⁇ -aminobutyric acid (GABA) in the brain.
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • GABA ⁇ -Aminobutyric acid
  • imidazole dipeptide is a general term for dipeptides consisting of an amino acid with an imidazole group in the side chain and another amino acid, and is expected to have physiological functions such as antioxidant and anti-stress effects.
  • carnosine ⁇ -alanyl-L-histidine
  • anserine ⁇ -alanyl-1-methyl-L-histidine
  • homocarnosine ⁇ -aminobutyryl-L-histidine
  • Carnosine and anserine are present in high concentrations in skeletal muscle, whereas homocarnosine is present in the brain.
  • Patent Document 1 describes a sleep aid containing at least one dipeptide selected from the group consisting of carnosine, homocarnosine, and anserine as an active ingredient, and a sleep supplement containing the same.
  • GABA is generally thought to be difficult to pass through the blood-brain barrier, and it is unknown whether GABA concentration in the brain increases when GABA is orally ingested. It would be desirable to have an ingredient that can effectively increase GABA in the brain.
  • GABA and carnosine were also orally administered, and the effects on the GABA levels in the brain and blood were comparatively analyzed.
  • oral administration of homocarnosine increases the amount of GABA in the cerebral cortex and hippocampus. Based on such knowledge, the present invention was completed.
  • the present invention provides the following.
  • An agent for increasing ⁇ -aminobutyric acid (GABA) in the brain comprising a compound represented by formula I.
  • R is a side chain of an amino acid that is acceptable as a pharmaceutical or food product.
  • the agent according to 1 wherein the amino acid acceptable as a medicine or food is any one selected from the group consisting of histidine, 1-methylhistidine, 3-methylhistidine, arginine, and lysine.
  • the agent according to 1 or 2 wherein the compound represented by formula I is any one selected from the group consisting of:
  • the agent according to any one of 1 to 3 which is an oral agent.
  • the agent according to any one of 1 to 4 for continuous use for one week or more.
  • the agent according to any one of 1 to 5 for use in a disease or condition that is improved by increasing GABA in the brain.
  • the present invention relates to an agent containing a compound represented by formula I as an active ingredient.
  • R is a side chain of an amino acid that is acceptable as a medicine or food.
  • Amino acids that are acceptable as medicines or foods include histidine, 1-methylhistidine, 3-methylhistidine, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, threonine, cysteine, methionine, asparagine, arginine, lysine, glutamine, proline, phenylalanine, Contains tyrosine and tryptophan.
  • the amino acid acceptable as a medicine or food is preferably one selected from the group consisting of histidine, 1-methylhistidine, 3-methylhistidine, arginine, and lysine; - methylhistidine is more preferable.
  • the compound represented by formula I is one selected from the group consisting of homocarnosine, homoanserine, and ⁇ -aminobutyryl-3-methyl-histidine.
  • optical isomers may exist in the compound represented by Formula I and the amino acids that are acceptable as pharmaceuticals or foods.
  • the compound or stereoisomer represented by formula I when expressed without particular distinction, it may be either the L form, the D form, or a mixture thereof.
  • homocarnosine ( ⁇ -aminobutyryl-histidine) is shown below.
  • Homocarnosine may be ⁇ -aminobutyryl-D-histidine, ⁇ -aminobutyryl-L-histidine, or a mixture thereof.
  • homoanserine ( ⁇ -aminobutyryl-1-methyl-histidine) is shown below.
  • it may be ⁇ -aminobutyryl-1-methyl-D-histidine, ⁇ -aminobutyryl-1-methyl-L-histidine, or a mixture thereof. good.
  • ⁇ -aminobutyryl-3-methyl-histidine The structure of ⁇ -aminobutyryl-3-methyl-histidine is shown below.
  • ⁇ -Aminobutyryl-3-methyl-histidine may be ⁇ -aminobutyryl-3-methyl-D-histidine, ⁇ -aminobutyryl-3-methyl-L-histidine, or a mixture thereof. It's okay.
  • the active ingredient may be synthesized or obtained from natural products. Further, it may be a crudely purified product, an isolated product, or a purified product.
  • Homocarnosine, homoanserine, and ⁇ -aminobutyryl-3-methyl-histidine are all water-soluble.
  • the compound represented by formula I used as an active ingredient in the agent of the present invention may be synthesized, obtained from a natural product, or produced by fermentation.
  • Homocarnosine is contained in meat such as chicken, pork, and beef, chub mackerel, and Japanese eel, and can be obtained by extracting these as raw materials.
  • the agent of the present invention can be used to increase ⁇ -aminobutyric acid (GABA) in the brain, and can be used to treat diseases or conditions that are improved by increasing GABA in the brain.
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • Homocarnosine one of the active ingredients of the present invention, is thought to reach the brain without being degraded in the blood and pass through the blood-brain barrier. As a result, the amount of homocarnosine in the brain increases, which is thought to contribute to the maintenance of brain function. Furthermore, homocarnosine can pass through the blood-brain barrier, which cannot be passed by gamma-aminobutyric acid (GABA, IUPAC name 4-aminobutanoic acid), and can serve as a source of GABA. Therefore, the agent of the present invention can be used to increase GABA in the brain.
  • GABA is a substance that primarily functions as an inhibitory neurotransmitter.
  • homocarnosine may be explained as an example, but the explanation also applies to other active ingredients.
  • Increasing GABA in the brain means that the amount of GABA increases in at least one site in the brain compared to when no agent is administered.
  • Sites within the brain include the hippocampus and cerebral cortex.
  • GABA is used as a functional component in foods with functional claims.
  • the functions displayed on functional foods that contain GABA as a functional component include functions suitable for people who are concerned about high blood pressure, functions to lower blood pressure for people with high blood pressure, and functions for temporary use due to administrative work.
  • a function that alleviates mental stress and fatigue a function that alleviates temporary mental stress in healthy people, a function that alleviates temporary mental stress and fatigue caused by work or study, and a function that alleviates temporary mental stress and fatigue that occur in daily life.
  • a function that makes a depressed mood positive reduces the decline in vitality and vitality (active mood, lively mood, motivation, etc.)), and with continuous intake, temporary vitality and vitality that occur in daily life.
  • the agent of the present invention can be used to exhibit these GABA functions.
  • the agent of the present invention is suitable for regulating the expression of any one selected from the group consisting of the pro-melanin-concentrating hormone gene, the arginine vasopressin gene, the hypocretin gene, and the interleukin 1 ⁇ gene.
  • Such agents can be expected to be used as appetite regulators, anti-inflammatory agents, or sleeping agents.
  • treatment for a disease or condition includes reduction of the risk of onset, delay of onset, prevention, treatment, halting of progression, and delay.
  • Treatments include medical actions performed by a doctor for the purpose of treating the disease, and people other than doctors, such as dieticians (registered dietitians, public health nurses, midwives, nurses, clinical laboratory technicians, beauty staff, estheticians, and food manufacturers). , non-medical actions performed by food sellers, etc.
  • treatment includes the administration or recommendation of the intake of specific foods, guidance on eating methods, health guidance, and nutritional guidance (providing necessary nutrition for the medical treatment of the sick and injured). (including guidance on nutrition to maintain and improve health), school lunch management, and guidance necessary to improve nutrition related to school lunches.
  • the agent of the present invention can be administered to humans (individuals) and non-human animals, and can be administered to healthy individuals and those suffering from a disease or condition.
  • Non-human animals include laboratory animals (eg, mice, rats, hamsters), and companion animals (eg, dogs, cats).
  • the subject is a human, more preferably a human to whom it is desirable or in need of administering any of the treatments described above.
  • agent refers to a composition containing an active ingredient and other ingredients, unless otherwise specified.
  • the agent may be a food composition or a pharmaceutical composition.
  • an agent is sometimes referred to as being administered, but the term administration is also used to refer to causing a subject to ingest foods other than pharmaceuticals.
  • the agent of the present invention can be administered orally, intravenously, or nasally, but oral administration is preferred.
  • the daily dosage of the agent can be, for example, 10 mg/day, preferably 100 mg/day, more preferably 200 mg/day or more, and 500 mg/day. It is more preferable to set it to /day or more. Moreover, it may be 1,000 mg/day or more, 2,000 mg/day or more, 5,000 mg/day or more, or 7,500 mg/day or more. In either case, the dose can be 10,000 mg/day or less. In any case, the lower limit can be 50,000 mg/day or less, preferably 30,000 mg/day or less, more preferably 20,000 mg/day or less, and 10,000 mg/day or less. It is more preferable to set it as follows.
  • the above daily dose may be administered at once, or may be administered in multiple doses.
  • the content of the active ingredient in the agent of the present invention can be appropriately designed by those skilled in the art, but can be, for example, 1,000 mg/100 g or more, preferably 1,500 mg/100 g or more, and 2,000 mg/100 g or more. It is more preferably 100 g or more, more preferably 2,500 mg/100 g or more, more preferably 3,000 mg/100 g or more, and even more preferably 3,500 mg/100 g or more. In any case, the amount can be 50,000 mg/100 g or less, preferably 40,000 mg/100 g or less, and more preferably 30,000 mg/100 g or less, 20,000 mg/100 g It is more preferable to set it as follows.
  • the agent of the present invention can be administered to a subject repeatedly or continuously over a long period of time.
  • the period is not particularly limited, and may be, for example, 3 days or more, 1 week or more, 1 month or more, 3 months or more, or 6 months or more.
  • the drug may be administered continuously for one week or more, two weeks or more, or one month or more.
  • the agent of the present invention can be used in therapeutic food (food that fulfills the purpose of treatment; food prepared based on a meal plan prepared by a doctor and prepared by a nutritionist, etc.), dietary therapy food, ingredient-adjusted food, and low-salt food.
  • Food, nursing care food, reduced calorie food, diet food, or sports food food aimed at increasing performance during aerobic exercise, food aimed at increasing endurance during aerobic exercise, nutrition for the body until the day of competition) (This includes food for storage, food for nutritional supplementation during competition, and food for the purpose of recovering from fatigue after competition.), the content of the active ingredient is the dosage per meal. It can be designed taking into consideration.
  • the agent of the present invention can contain other components other than the active ingredient as long as the desired effect can be exhibited.
  • Other ingredients may be various pharmaceutically or food-acceptable additives.
  • Various additives that are acceptable for medicine or food include excipients, antioxidants (antioxidants), fragrances, seasonings, sweeteners, coloring agents, thickening stabilizers, coloring agents, bleaching agents, and fungicides. agents, gum bases, bittering agents, etc., enzymes, brightening agents, acidulants, emulsifiers, strengthening agents, manufacturing agents, binders, tonicity agents, buffering agents, solubilizing agents, preservatives, stabilizing agents Contains agents and coagulants.
  • ingredients may be functional ingredients or nutritional ingredients other than the active ingredients.
  • other ingredients include imidazole dipeptides other than the active ingredient, amino acids (e.g. branched chain amino acids, ornithine, ⁇ -alanine), unsaturated fatty acids (e.g. EPA, DHA), vitamins (e.g. A, vitamin B1, vitamin B2, vitamin C, vitamin D), minerals (e.g. calcium, iron, magnesium, zinc), glucosamine, chondroitin, collagen, type 2 collagen peptide, honey, black vinegar, protein, carbohydrates , lipids, dietary fiber, etc.
  • amino acids e.g. branched chain amino acids, ornithine, ⁇ -alanine
  • unsaturated fatty acids e.g. EPA, DHA
  • vitamins e.g. A, vitamin B1, vitamin B2, vitamin C, vitamin D
  • minerals e.g. calcium, iron, magnesium, zinc
  • glucosamine chondroitin, collagen, type 2 collagen peptide,
  • composition examples of the form of the agent of the present invention include powders, fine granules, granules, tablets, capsules, and liquid preparations (elixirs, lemonades, syrups, emulsions, suspensions, solutions, and drinks). ) and gel-like preparations.
  • the agent of the present invention is a food composition.
  • the term food includes not only solid foods but also liquid foods, such as drinks.
  • foods include foods for specified health uses (FOSHU), foods with nutritional function claims, foods with functional claims, and other foods (sometimes referred to as general foods, health foods, supplements, etc.).
  • Foods also include therapeutic foods, dietary therapy foods, ingredient-adjusted foods, low-salt foods, care foods, low-calorie foods, diet foods, sports foods, and materials therefor.
  • More specific examples of food compositions include supplements (tablets, granules, drinks), beverages, jelly drinks, confectionery, processed meat products, processed seafood products, processed vegetable products, side dishes, and seasoning compositions. , is a food additive.
  • the agent of the present invention can be labeled with information such as the intended use, the function of the active ingredient, and the fact that administration is recommended for a specific target.
  • Indication can be direct or indirect.
  • Examples of direct display include statements on the product itself, product packaging, containers, labels, tags, etc.
  • Examples of indirect display include websites, storefronts, exhibitions, billboards, bulletin boards, newspapers, magazines, etc. , including advertising and promotional activities in places or by means such as television, radio, mail, e-mail, etc.
  • the agent of the present invention can be manufactured using various known techniques.
  • the step of adjusting the active ingredient to a predetermined concentration can be applied at various stages of the manufacturing process.
  • Those skilled in the art can appropriately design the manufacturing process for the agent of the present invention, taking into consideration the solubility, stability, volatility, etc. of the active ingredient.
  • the present invention also provides a method (screening method) for searching for an active ingredient for increasing GABA in the brain based on the structure of the compound represented by Formula I.
  • Compounds of formula I can be used to increase GABA in the brain, but can be further chemically modified to increase the desired activity, reduce undesirable effects, and stabilize it in the body. It can be expected to improve sexual performance.
  • Chemically modifying refers to, for example, optimizing a compound by chemically modifying it.
  • Chemical modifications include, for example, substitutions, deletions, modifications in the side chain moieties of amino acids of compounds of formula I, and also include additions, insertions of at least one amino acid to compounds of formula I.
  • homocarnosine was considered to be extremely useful as a dipeptide that increases the amount of GABA in the brain.
  • Tablets Maltose, dextrin, starch, vegetable oil containing vitamin E, isomaltooligosaccharide, indigestible dextrin, shellfish calcium, trehalose, sucrose ester, vitamin C, citric acid, calcium phosphate, fragrance, shellac, niacin, vitamin K, Tablets are produced containing 150 mg of homoanserine per tablet (300 mg) along with sweeteners, potassium chloride, vitamin A, calcium pantothenate, biotin, iron pyrophosphate, B vitamins, vitamin D, magnesium carbonate, and folic acid.
  • Drink A drink containing 500 mg of homocarnosine per bottle (50 mL) is produced, along with carnosine, anserine, fructose, glucose, citric acid, stabilizers, colorants, flavorings, and sweeteners.

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Abstract

脳内のＧＡＢＡを効果的に増やすことができる成分を提供する。式Ｉで表される化合物を含む、脳内のγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）増加剤。（式中、Ｒは、医薬または食品として許容されるアミノ酸の側鎖である。）

Description

脳内のＧＡＢＡ増加剤
　本発明は、脳内のγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を増加させるための剤に関する。
　γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、生体内タンパク質を構成するアミノ酸とは異なる特殊アミノ酸の一つであり、哺乳類の脳における主要な抑制性神経伝達物質である。ＧＡＢＡは、ストレスを軽減する効果や睡眠に対する効果を期待して、食品への配合が試みられている。
　一方、イミダゾールジペプチドは、側鎖にイミダゾール基を有するアミノ酸と他のアミノ酸とからなるジペプチドの総称であり、抗酸化作用や抗ストレス作用などの生理機能が期待されている。動物では、カルノシン(β－アラニル－Ｌ－ヒスチジン）、アンセリン（β－アラニル－１－メチル－Ｌ－ヒスチジン）、およびホモカルノシン（γ－アミノブチリル－Ｌ－ヒスチジン）が代表的なイミダゾールジペプチドであり、骨格筋にはカルノシンおよびアンセリンが高濃度に存在するのに対し、脳にはホモカルノシンが存在する。イミダゾールジペプチドに関し、特許文献１には、カルノシン、ホモカルノシン、アンセリンからなる群から選ばれた少なくとも１つのジペプチドを有効成分とする睡眠補助剤、およびそれを含む睡眠補助食品が記載されている。
特開２００７－７０３１６号公報
　ＧＡＢＡは、通常、血液脳関門を通過しにくいと考えられており、ＧＡＢＡを経口摂取したときに脳内のＧＡＢＡ濃度が上昇するかどうかは不明である。脳内のＧＡＢＡを効果的に増やすことができる成分があれば望ましい。
　本発明者らは、脳内でのＧＡＢＡ量の増加を目標として、ホモカルノシンの一か月間のマウスへの経口投与を実施した。また同時に、ＧＡＢＡ、およびカルノシンについても経口投与を実施し、脳内や血中のＧＡＢＡ量に与える影響について比較解析を行った。その結果、ホモカルノシンの経口投与によって、大脳皮質および海馬においてＧＡＢＡ量が上昇するとの知見を得た。このような知見に基づき、本発明を完成した。
　本発明は、以下を提供する。
［１］　式Ｉで表される化合物を含む、脳内のγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）増加剤。
（式中、Ｒは、医薬または食品として許容されるアミノ酸の側鎖である。）
［２］　医薬または食品として許容されるアミノ酸が、ヒスチジン、１－メチルヒスチジン、３－メチルヒスチジン、アルギニン、およびリジンからなる群より選択されるいずれかである、１に記載の剤。
［３］　式Ｉで表される化合物が、下記からなる群より選択されるいずれかである、１または２に記載の剤。
［４］　経口剤である、１から３のいずれか１項に記載の剤。
［５］　１週間以上連続して用いるための、１から４のいずれか１項に記載の剤。
［６］　脳内のＧＡＢＡの増加により改善される疾患または状態に用いるための、１から５のいずれか１項に記載の剤。
一か月間のホモカルノシンの経口投与が大脳皮質のＧＡＢＡ等に与える影響 一か月間のホモカルノシンの経口投与が海馬のＧＡＢＡ等に与える影響 一か月間のホモカルノシンの経口投与が血中のＧＡＢＡ等に与える影響
〔有効成分〕
　本発明は、式Ｉで表される化合物を有効成分として含む剤に関する。
　式中、Ｒは、医薬または食品として許容されるアミノ酸の側鎖である。
　医薬または食品として許容されるアミノ酸は、ヒスチジン、１－メチルヒスチジン、３－メチルヒスチジン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、アルギニン、リジン、グルタミン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンを含む。医薬または食品として許容されるアミノ酸は、ヒスチジン、１－メチルヒスチジン、３－メチルヒスチジン、アルギニン、およびリジンからなる群より選択されるいずれかであることが好ましく、ヒスチジン、１－メチルヒスチジン、および３－メチルヒスチジンからなる群より選択されるいずれかであることがより好ましい。
　好ましい態様においては、式Ｉで表される化合物は、ホモカルノシン、ホモアンセリン、およびγ－アミノブチリル－３－メチル－ヒスチジンからなる群より選択されるいずれかである。なお、式Ｉで表される化合物、および医薬または食品として許容されるアミノ酸には光学異性体が存在する場合がある。本発明に関し、式Ｉで表される化合物または立体異性体を特に区別せずに表す場合、Ｌ体、Ｄ体、又はそれらの混合物のいずれであってもよい。
　ホモカルノシン（γ－アミノブチリル－ヒスチジン）の構造を下記に示す。ホモカルノシンは、γ－アミノブチリル－Ｄ－ヒスチジンであってもよく、γ－アミノブチリル－Ｌ－ヒスチジンであってもよく、それらの混合物であってもよい。
　ホモアンセリン（γ－アミノブチリル－１－メチル－ヒスチジン）の構造を以下に示す。ホモアンセリンを有効成分として含む場合、γ－アミノブチリル－１－メチル－Ｄ－ヒスチジンであってもよく、γ－アミノブチリル－１－メチル－Ｌ－ヒスチジンであってもよく、それらの混合物であってもよい。
　γ－アミノブチリル－３－メチル－ヒスチジンの構造を下記に示す。γ－アミノブチリル－３－メチル－ヒスチジンは、γ－アミノブチリル－３－メチル－Ｄ－ヒスチジンであってもよく、γ－アミノブチリル－３－メチル－Ｌ－ヒスチジンであってもよく、それらの混合物であってもよい。
　有効成分は、合成されたものでもよく、天然物から得たものでもよい。また、粗精製物でもよく、単離されたもの、精製されたものであってもよい。
　ホモカルノシン、ホモアンセリン、およびγ－アミノブチリル－３－メチル－ヒスチジンはいずれも水溶性である。
　本発明の剤に有効成分として用いられる式Ｉで表される化合物は、合成されたものでもよく、天然物から得たものでもよく、発酵生産されたものでもよい。ホモカルノシンは、鶏肉、豚肉、牛肉等の食肉、マサバ、マアナゴ等に含有されており、これらを原料として抽出して得ることができる。
〔用途、機能〕
　本発明の剤は、脳内のγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を増加させるために用いることができ、また脳内のＧＡＢＡの増加により改善される疾患または状態の処置のために用いることができる。
　本発明の有効成分の一つであるホモカルノシンは、血中で分解されずに脳に到達し、血液脳関門を通過していると考えられる。その結果、脳内ホモカルノシン量が増大し、脳機能の維持に貢献していると考えられる。また、ホモカルノシンは、γ-アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）（gamma-Aminobutyric acid、IUPAC名 4-aminobutanoic acid）のままでは通過できない血液脳関門を通過し、ＧＡＢＡの供給源となりうる。したがって、本発明の剤は、脳内のＧＡＢＡを増加させるために用いることができる。ＧＡＢＡは、主に抑制性の神経伝達物質として機能している物質である。
　なお、本明細書では、本発明の有効成分のうち、ホモカルノシンを例に説明することがあるが、その説明は他の有効成分の場合にも当てはまる。
　脳内のＧＡＢＡを増加させるとは、脳内の少なくとも一つの部位において、剤を投与しなかった場合に比較して、ＧＡＢＡ量が増えることをいう。脳内の部位には、海馬、および大脳皮質が含まれる。
　ＧＡＢＡは、機能性表示食品において、機能性関与成分として利用されている。ＧＡＢＡを機能性関与成分として含む機能性食品に表示される機能は、高めの血圧が気になる者に適した機能、血圧が高めの者の血圧を下げる機能、事務的作業に伴う一時的な精神的ストレスや疲労感を緩和する機能、健康な者の一時的な精神的ストレスの緩和機能、仕事や勉強による一時的な精神的ストレスや疲労感を緩和する機能、日常生活で生じる一時的に落ち込んだ気分を前向きにする（活気・活力感（積極的な気分、いきいきとした気分、やる気など）の低下を軽減する）機能、継続的な摂取により、日常生活で生じる一時的な活気・活力感の低下を軽減する機能、睡眠の質（寝つき、眠りの深さ、すっきりとした目覚め）の向上に役立つ機能、健やかな眠り（寝つきの向上）に役立つ機能を含む。本発明の剤は、これらのＧＡＢＡの機能を発揮させるために用いることができる。
　また本発明者らの検討によると、ホモカルノシンを含む飼料を１カ月間投与したマウスの大脳皮質において、pro-melanin-concentrating hormone (Pmch)、arginine vasopressin (Avp)、およびhypocretin (Hcrt)などの発現が2倍程度上昇し、Interleukin 1 β遺伝子の発現量の低下が認められた。従って本発明の剤は、pro-melanin-concentrating hormone遺伝子、arginine vasopressin遺伝子、hypocretin遺伝子、およびinterleukin 1 β遺伝子からなる群より選択されるいずれかの発現制御のため、より特定すると、Pro-melanin-concentrating hormone遺伝子、arginine vasopressin遺伝子、およびhypocretin遺伝子からなる群より選択されるいずれかの発現上昇のため、Interleukin 1 β遺伝子の発現抑制のために用いることができる。このような剤は、食欲制御剤または抗炎症剤、または睡眠剤として使用できると期待できる。
　本発明で疾患または状態について「処置」というときは、発症リスクの低減、発症の遅延、予防、治療、進行の停止、遅延を含む。処置は、医師が行う、病気の治療を目的とした医療行為と、医師以外の者、例えば栄養士（管理栄養士、保健師、助産師、看護師、臨床検査技師、美容部員、エステティシャン、食品製造者、食品販売者等が行う、非医療的行為とを含む。また処置は、特定の食品の投与または摂取の推奨、食餌方法指導、保健指導、栄養指導（傷病者に対する療養のため必要な栄養の指導、および健康の保持増進のための栄養の指導を含む。）、給食管理、給食に関する栄養改善上必要な指導を含む。
　本発明の剤は、ヒト（個体）、およびヒト以外の動物に投与することができ、また健常なもの、および疾患または状態にあるものに投与することができる。ヒト以外の動物には、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、およびコンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ）が含まれる。対象は、ヒトであることが好ましく、より好ましくは、上述したいずれかの処置を施すことが望ましいか、または上述したいずれかの処置を施す必要のあるヒトである。
〔剤〕
　本発明に関し、剤というときは、特に記載した場合を除き、有効成分とそれ以外の成分とを含む組成物を指す。剤は、食品組成物であることもあり、医薬組成物であることもある。本発明に関し、剤を、投与するということがあるが、投与は、医薬品以外の食品等を対象に摂取させる意味でも用いている。
（用法・用量）
　本発明の剤は、経口投与、静脈注射、経鼻投与によって投与することができるが、経口投与が好ましい。
　本発明の剤の投与量は、当業者であれば、対象の、年齢、体重、性別、適用される疾患または状態等に応じ、適宜設計することができる。剤の一日当たりの投与量は、有効成分量として、例えば、10 mg/dayとすることができ、100 mg/dayとすることが好ましく、200 mg/day以上とすることがより好ましく、500 mg/day以上とすることがさらに好ましい。また、1,000 mg/day以上としてもよく、2,000 mg/day以上としてもよく、5,000 mg/day以上としてもよく、7,500 mg/day以上としてもよい。いずれの場合であっても、10,000 mg/day以下とすることができる。また下限値がいずれの場合であっても、50,000 mg/day以下とすることができ、30,000 mg/day以下とすることが好ましく、20,000 mg/day以下とすることがより好ましく、10,000 mg/day以下とすることがさらに好ましい。
　投与回数としては、上記の一日当たりの投与量を一回で投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよい。
　本発明の剤における有効成分の含有量は、当業者であれば適宜設計できるが、例えば1,000 mg/100 g以上とすることができ、1,500 mg/100 g以上とすることが好ましく、2,000 mg/100 g以上とすることがより好ましく、2,500 mg/100 g以上とすることがより好ましく、3,000 mg/100 g以上とすることがより好ましく、3,500 mg/100 g以上とすることがさらに好ましい。いずれの場合であっても、50,000 mg/100 g以下とすることができ、40,000 mg/100 g以下とすることが好ましく、30,000mg/100 g以下とすることがより好ましく、20,000 mg/100 g以下とすることがさらに好ましい。
　本発明の剤は、繰り返し対象に投与することができ、また長期間にわたり連続して対象に投与することができる。期間は特に限定されず、例えば３日以上、１週間以上、１カ月以上、３か月以上、６カ月以上であってもよい。効果が十分に認められるためには、１週間以上連続して投与してもよく、２週間以上連続して投与してもよく、１カ月以上連続して投与してもよい。
　本発明の剤を治療食（治療の目的を果たすもの。医師が食事箋を出し、それに従い栄養士等が作成した献立に基づいて調理されたもの。）、食事療法食、成分調整食、減塩食、介護食、減カロリー食、ダイエット食、またはスポーツ食（有酸素運動における能力増強を目的とした食、有酸素運動における持久力の増強を目的とした食、競技当日までの栄養を身体に蓄積するための食、競技中に栄養補給するための食、および競技終了後の疲労の回復を目的とする食が含まれる。）とする場合、有効成分の含量は、一食としての投与量を勘案して設計することができる。
（他の成分）
　本発明の剤は、目的の効果を発揮しうる限り、有効成分以外の他の成分を含有することができる。他の成分は、医薬または食品として許容される種々の添加剤であり得る。医薬または食品として許容される種々の添加剤は、賦形剤、酸化防止剤（抗酸化剤）、香料、調味料、甘味料、着色料、増粘安定剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料等、酵素、光沢剤、酸味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、結合剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、凝固剤を含む。
　他の成分は、有効成分以外の機能性成分、栄養成分であってもよい。他の成分の例としては、有効成分以外のイミダゾールジペプチド、アミノ酸類（例えば、分岐鎖アミノ酸類、オルニチン、β－アラニン）、不飽和脂肪酸類（例えば、EPA、DHA）、ビタミン類（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ビタミンＤ）、ミネラル類（例えば、カルシウム、鉄、マグネシウム、亜鉛）、グルコサミン、コンドロイチン類、コラーゲン、２型コラーゲンペプチド、はちみつ、黒酢、タンパク質、糖質、脂質、食物繊維等が挙げられる。
（形態）
　本発明の剤の形態の例として、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液状製剤（エリキシル剤、リモナーデ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤、ドリンク剤を含む。）、ゲル状製剤を挙げることができる。
　好ましい態様の一つにおいて、本発明の剤は食品組成物である。本発明に関し、食品というときは、固形物のみならず、液状のもの、例えば飲料を含む。また、食品は、特定保健用食品（トクホ）、栄養機能食品、機能性表示食品、それ以外の食品（一般食品、健康食品、サプリメント、等ということもある。）を含む。食品はまた、治療食、食事療法食、成分調整食、減塩食、介護食、減カロリー食、およびダイエット食、スポーツ食、並びにそれらのための素材を含む。
　食品組成物としてのより具体的な形態の例は、サプリメント（錠剤、顆粒剤、ドリンク剤）、飲料、ゼリー飲料、菓子、食肉加工品、魚介加工品、野菜加工品、惣菜、調味料組成物、食品添加物である。
（その他）
　本発明の剤には、用途、有効成分の機能、特定の対象に対して投与を薦める旨を表示することができる。表示は、直接的にまたは間接的にすることができる。直接的な表示の例は、製品自体、製品のパッケージ、容器、ラベル、タグ等への記載を含み、間接的な表示の例は、ウェブサイト、店頭、展示会、看板、掲示板、新聞、雑誌、テレビ、ラジオ、郵送物、電子メール等の場所または手段による、広告・宣伝活動を含む。
〔製造方法〕
　本発明の剤は、種々の公知の技術を用いて製造することができる。有効成分を所定の濃度になるように調整する工程は、製造工程の種々の段階で適用できる。当業者であれば、有効成分の溶解性、安定性、揮発性等を考慮して、本発明の剤のための製造工程を、適宜設計しうる。
〔開発のための利用〕
  本発明はまた、式Ｉで表される化合物の構造に基づき、脳内のＧＡＢＡを増加させるための有効成分等を探索する方法（スクリーニング方法）を提供する。式Ｉで表される化合物は、脳内のＧＡＢＡを増加するために用いることができるが、これをさらに化学的に改変することで目的の活性の向上、望ましくない作用の軽減、体内での安定性の向上等が期待できる。
  化学的に改変するとは、例えば、化合物を化学修飾することで最適化を行うことを指す。化学修飾は、例えば、式Ｉの化合物のアミノ酸の側鎖部分における置換、除去、修飾を含み、また式Ｉの化合物への少なくとも１つのアミノ酸の付加、挿入を含む。
  このようなスクリーニング方法により、式Ｉの化合物に基づき最適化を行うことで、活性、薬物動態等の点でより優れた有効成分を創製できる。
  以下、本発明を実施例を用いて説明するが、本発明の範囲は実施例に記載したものに限られない。
〔実験方法〕
１）本研究内容は広島大学動物実験委員会において実験の手順、および方法について承諾を得た後、関連する法令等を遵守しながら実施した（承認番号：C18-15-4）。
　5週齢のICR雄性マウス26匹を日本チャールス・リバー株式会社より購入した。12時間明暗サイクル (8:00～21:00は明、21:00～8:00は暗) 、恒温 (24±1℃) で飼育を行った。馴化期間として、購入後1週間は脱イオン水と固形正常食飼料を自由摂取させ、体重を記録し、2週目以降も正常食飼料を与えた。コントロール（生理食塩水）群（n=6) 、カルノシン群（n=7)、GABA群（n=6)、およびホモカルノシン群（n=7)の4群に分け、カルノシン群には2g/kg体重、GABA群には0.92g/kg体重、ホモカルノシン群には2.12g/kg体重の経口投与を1か月間行った。なお、カルノシンと等モルになるようにGABAおよびホモカルノシンの投与量を決定した。マウスは麻酔下において採血後、組織を摘出した。血清中、海馬、および大脳皮質中の、ホモカルノシン、GABA、他イミダゾールジペプチド含量をLCMSMS法により測定した。
〔結果および考察〕
　ホモカルノシン経口投与時の、大脳皮質および海馬におけるＧＡＢＡ量は、ＧＡＢＡの経口投与時と比較して増加した（図１、図２）。またホモカルノシンの経口投与時の血液中ＧＡＢＡ濃度は、ＧＡＢＡの経口投与時と比較して低値であったことから、ホモカルノシンは血液中で分解されずに血液脳関門を通過し、脳内でホモカルノシンが分解されてＧＡＢＡ量が増加した可能性が考えられた。ホモカルノシンの経口投与時のホモカルノシンの血中濃度は１５μＭ近くまで達している（図３）ことから、ホモカルノシンの血液中の安定性はカルノシンと比較して高いことが考えられた。ホモカルノシンの血中安定性の高さ、および血液脳関門を通過しＧＡＢＡに分解されることを考慮すると、ホモカルノシンは脳内のＧＡＢＡ量を増加させるジペプチドとして極めて有用であると考えられた。
〔製造例〕
(1）カプセル剤
  ホモカルノシン1.0重量部、プラセンタエキス（粉末）0.2重量部および乳糖1.3重量部を混合して均一化した後、常法に準じてハードカプセルに充填し、内容量250 mgのカプセル剤（ホモカルノシン100 mg/カプセル）を製造する。
(2)錠剤
  マルトース、デキストリン、デンプン、ビタミンＥ含有植物油、イソマルトオリゴ糖、難消化性デキストリン、貝カルシウム、トレハロース、ショ糖エステル、ビタミンＣ、クエン酸、リン酸カルシウム、香料、シェラック、ナイアシン、ビタミンＫ、甘味料、塩化カリウム、ビタミンＡ、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ピロリン酸鉄、ビタミンＢ類、ビタミンＤ、炭酸マグネシウム、葉酸とともに、１錠（300 mg）当たりホモアンセリン150 mgを含む錠剤を製造する。
(3)ドリンク
　カルノシン、アンセリン、果糖、ぶどう糖、クエン酸、安定剤、着色料、香料、甘味料とともに、1瓶(50mL)当たりホモカルノシン500 mgを含むドリンク剤を製造する。
 

Claims (6)

  1. 　式Ｉで表される化合物を含む、脳内のγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）増加剤。
    （式中、Ｒは、医薬または食品として許容されるアミノ酸の側鎖である。）
  2. 　医薬または食品として許容されるアミノ酸が、ヒスチジン、１－メチルヒスチジン、３－メチルヒスチジン、アルギニン、およびリジンからなる群より選択されるいずれかである、請求項１に記載の剤。
  3. 　式Ｉで表される化合物が、下記からなる群より選択されるいずれかである、請求項１または２に記載の剤。
  4. 　経口剤である、請求項１から３のいずれか１項に記載の剤。
  5. 　１週間以上連続して用いるための、請求項１から４のいずれか１項に記載の剤。
  6. 　脳内のＧＡＢＡの増加により改善される疾患または状態に用いるための、請求項１から５のいずれか１項に記載の剤。
     
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