CN115721009A - 缓解抑郁的方法、组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种缓解抑郁的方法、组合物及其应用。本发明揭示了膳食限制与抑郁具有相关性，所述膳食限制包括在膳食中特异性调低亮氨酸含量、使之处于低水平。所述膳食限制可非常显著地缓解抑郁或抑郁样行为，且可在短期内(例如几天内)发挥显著的缓解作用。
Description
技术领域
本发明属于生物代谢及食品学领域，更具体地，本发明涉及缓解抑郁的方法、组合物及其应用。
背景技术
抑郁症是指以情绪情感的剧烈变化和心境持续恶劣为主要特征的一类心境障碍疾病，是最普遍的精神病类型之一，主要表现为长期的低落情绪、失去兴趣及快感缺乏。其特点主要有高患病率、长期性及并发症的发生。在全世界范围内，抑郁症严重影响患者及社会发展。除了对健康的不良影响外，抑郁症可能造成不稳定的人际关系、更差的工作效率等。此外，抑郁症与心血管疾病、中风、糖尿病、肺部疾病等的患病风险增加相关。因此，对于抑郁症发生病因与机制的了解及研发治疗抑郁症的功能膳食或药物迫在眉睫。
抑郁症的病因极其复杂。一般来说，抑郁症的病理生理学涉及多个系统，如单胺类神经递质(血清素、去甲肾上腺素和多巴胺)、下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA)轴、炎症和神经可塑性及神经发生等。迄今为止，抗抑郁药物是治疗抑郁等精神疾病最常用的药物，包括三环类抗抑郁药(TCAs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRIs)等。5-羟色胺是治疗抑郁症最常见的靶向神经递质。然而，大多数抗抑郁药都有不良反应，包括心脏代谢影响和体重增加，这是主要的公共卫生问题。因此，有必要继续寻找新的治疗干预措施或健康的饮食干预策略。
饮食是一种非侵入性的方法，可以调控神经信号。尽管有一些饮食干预措施如间歇性禁食、饮食限制具有抗抑郁作用，然而，与大量研究表明饮食干预对认知功能、癌症、肥胖和其他疾病的影响相比，饮食干预对抑郁症的直接影响知之甚少，特别是单一营养素缺乏对抑郁的缓解作用目前还未报道。
发明内容
本发明的目的在于提供缓解抑郁的方法、组合物及其应用。
在本发明的第一方面，提供膳食组合物的应用，用于：(a)缓解抑郁症或抑郁样行为；或(b)制备缓解抑郁症或抑郁样行为的制剂；所述膳食组合物含有蛋白质(蛋白质类物质)、碳水化合物(碳水化合物类物质)和脂肪(脂肪类物质)；所述蛋白质包括机体所需氨基酸且其中亮氨酸含量处于低水平，该水平为普通膳食中的50％以下；较佳地，亮氨酸含量为普通膳食中的40％、30％、 20％、10％、5％、3％、2％或1％以下，或含量为0。
在一个或多个实施方式中，所述的50％以下为0～50％、40％、30％、20％、 10％、5％、3％、2％或1％，或为0.00001～50％、40％、30％、20％、10％、 5％、3％、2％或1％。
在一个或多个实施方式中，所述的百分比为重量百分比。
在一个或多个实施方式中，所述的“亮氨酸含量处于低水平”为人工降低，也即为人工的针对性地降低。
在一个或多个实施方式中，蛋白质含量占膳食组合物总量的10-25重量份，更佳地12-22重量份，更佳地14-19重量份(如16.4±2重量份或16.4±1 重量份)。
在一个或多个实施方式中，碳水化合物(物质)含量占膳食组合物总量的 58-80重量份，更佳地62-76重量份，更佳地65-73重量份(如69.1±3重量份、 69.1±2重量份或69.1±1重量份)。
在一个或多个实施方式中，脂肪(物质)含量占膳食组合物总量的2-9重量份，更佳地3-8重量份，更佳地4-6重量份(如5±0.5重量份)。
在一个或多个实施方式中，所述膳食组合物中：蛋白质包括下组的10-19 种(如11、12、13、14、15、16、17或18种)氨基酸：精氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，可选地包括含量处于低水平的亮氨酸；较佳地，蛋白质包括：精氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸；更佳地，所述氨基酸中，甘氨酸以外的氨基酸为L型氨基酸(L-氨基酸)。
在一个或多个实施方式中，所述的碳水化合物(类物质)包括选自：玉米淀粉、麦芽糖糊精、纤维素。
在一个或多个实施方式中，所述的脂肪(类物质)包括选自：玉米油、矿物油混合物。
在本发明的另一方面，提供一种用于缓解抑郁症或抑郁样行为的膳食组合物，其中含有蛋白质、碳水化合物和脂肪；所述蛋白质包括机体所需氨基酸且其中亮氨酸含量处于低水平，该水平为普通膳食中的50％以下；较佳地，亮氨酸含量为普通膳食中的40％、30％、20％、10％、5％、3％、2％或1％以下，或含量为0。
在本发明的另一方面，提供一种制备缓解抑郁症或抑郁样行为的制剂的方法，所述方法包括：将蛋白质、碳水化合物和脂肪混合获得膳食组合物，其中将机体所需氨基酸混合获得所述蛋白质且将其中的亮氨酸调节至低水平，该水平为普通膳食中的50％以下；较佳地，亮氨酸含量为普通膳食中的 40％、30％、20％、10％、5％、3％、2％或1％以下，或含量为0。
在一个或多个实施方式中，蛋白质含量占膳食组合物总量的10-25重量份，更佳地12-22重量份，更佳地14-19重量份(如16.4±2重量份或16.4±1 重量份)；较佳地，蛋白质包括下组的10-19种(如11、12、13、14、15、16、 17或18种)氨基酸：精氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，可选地包括含量处于低水平的亮氨酸；更佳地，蛋白质包括：精氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸；更佳地，所述氨基酸中，甘氨酸以外的氨基酸为L型氨基酸(L-氨基酸)；
在一个或多个实施方式中，所述氨基酸按照重量份为：
在一个或多个实施方式中，碳水化合物(物质)含量占膳食组合物总量的 58-80重量份，更佳地62-76重量份，更佳地65-73重量份(如69.1±3重量份、 69.1±2重量份或69.1±1重量份)；较佳地，所述的碳水化合物(类物质)包括选自：玉米淀粉、麦芽糖糊精、纤维素。
在一个或多个实施方式中，脂肪(物质)含量占膳食组合物总量的2-9重量份，更佳地3-8重量份，更佳地4-6重量份(如5±0.5重量份)；较佳地，所述的脂肪(类物质)包括选自：玉米油、矿物油混合物。
在一个或多个实施方式中，所述膳食组合物中还含有：碳酸氢钠、维生素、胆碱酒石酸盐。
在本发明的另一方面，提供一种预防或缓解抑郁症或抑郁样行为的方法，包括：以前面任一所述的膳食组合物给予需要的对象；较佳地，给予需要的对象所述膳食组合物的时间为1天或多于1天，较佳地为2天或多于2 天，较佳地为3天或多于3天，较佳地为2-10天(如3、4、5、6、7、8、9 天)；较佳地，对需要的对象周期间歇性地给予所述的膳食组合物。
在一个或多个实施方式中，所述的周期间歇性供给包括给予需要的对象所述膳食组合物2-10天(如3、4、5、6、7、8、9天)；然后，更换原来普通膳食1-5天(如1、2、3、4天)；之后，再给予需要的对象所述膳食组合物2-10 天(如3、4、5、6、7、8、9天)，形成周期间歇性供给。
在一个或多个实施方式中，所述的周期间歇性供给可以是但不限于 2-50(如3、4、5、6、8、10、12、15、20、25、30、40)个循环。
在一个或多个实施方式中，所述预防或缓解抑郁症或抑郁样行为的方法为非治疗性的方法。
在一个或多个实施方式中，所述抑郁样行为是不属于(未达到)明显疾病症状的行为，例如为情绪低落。
在一个或多个实施方式中，所述的膳食组合物中还包括(但不限于)：pH 调节剂，填充剂，调色剂(如色素)，防腐剂，稳定剂，矫味剂等食品学中被应用的调节剂。
在一个或多个实施方式中，所述的对象包括人。
在一个或多个实施方式中，所述的对象包括非人哺乳动物，较佳地包括 (但不限于)：啮齿类动物(包括大鼠，小鼠，仓鼠等)，非人灵长类动物(如猴，猩猩等)等。
在本发明的另一方面，提供一种用于预防或缓解抑郁症或抑郁样行为的试剂盒，其中包括述的膳食组合物。
在一个或多个实施方式中，所述的试剂盒包括但不限于食品盒、食品包装、饲料盒、饲料包装等。
在一个或多个实施方式中，所述的试剂盒中，包括所述膳食组合物被制备为单位食用量的包装/容器，例如一天食用量在一个包装/容器内，或每天的量以分开的若干次被拆分为独立的包装/容器中。
本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
附图说明
图1、各组小组进行喂食以及实验操作的实验流程图。
图2、旷场实验中小鼠运动轨迹图及总运动时间、中心运动距离百分比和中心停留时间百分比的统计图。
图3、高架实验中小鼠运动轨迹图及开放臂停留时间和进入开放臂次数的统计图。
图4、悬尾实验中小鼠不动的时间统计图。
具体实施方式
本发明人致力于膳食中营养成分的功能性研究，揭示了膳食限制与抑郁具有相关性，所述膳食限制包括在膳食中特异性调低亮氨酸含量、使之处于低水平。所述膳食限制可非常显著地缓解抑郁或抑郁样行为，且可在短期内 (例如几天内)发挥显著的缓解作用。
本发明人之前的研究表明亮氨酸缺乏饮食有利于改善脂质代谢、胰岛素敏感性和糖稳态等；然而此前没有关注到短期亮氨酸缺乏饮食的抗抑郁作用，本发明中这一令人意外的研究结果与此前的研究所涉及的适应症以及机理截然不同。本领域中，膳食中氨基酸的调整尽管被人们研究以改善健康状况，然而本领域通常建议增加一种、若干种或全部氨基酸的摄入，却难于考虑到不同的氨基酸对于机体的影响作用，建议减少某类或某种氨基酸进而改善健康状况的研究是较少的。本发明人的前期分析/研究结果也显示，亮氨酸以外的其它氨基酸对于抑郁症的缓解没有呈现效果，而例如色氨酸或赖氨酸的减少甚至有加剧病情的可能。
术语
如本文所用，所述的“膳食(如但不限于膳食、食品或饲料)控制”、“膳食限制”可互换使用，是指针对膳食，对其进行特定氨基酸的调整，该特定氨基酸为亮氨酸，将之调节至低水平或0。
如本文所用，术语“本发明的膳食组合物(组成物)”包括：膳食(组合物)、保健品(组合物)等，只要它们的蛋白含量或氨基酸含量发生了如本发明的调节。
如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……构成”、和“由……构成”。
如本文所用，“基本上由……构成”指在所述组合物中，除了含有必要成分或必要组份之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或杂质。例如，可以含有甜味剂或矫味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化，色素以调整色泽，以及其他本领域常用的添加剂。
如本文所用，术语“保健品学上可接受的”或“食品学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。
如本文所用，术语“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用，“重量份”或“重量份数”可互换使用，所述的重量份可以是任何一个固定的以微克、毫克、克数或千克数表示重量(如1ug、1mg、 1g、2g、5g、或kg等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述组合物，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％。因此，由1重量份组分a和9 重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b为90％。
如本文所用，术语“单元食用量”、“单位食用量”是指为了食用方便，将本发明的膳食组合物制备成单次服用所需的量的存在形式，例如一天食用量在一个包装/容器内，或每天的量以分开的若干次被拆分为独立的包装/容器中。
如本发明所用，所述“抑郁”包括了抑郁症、抑郁样状态、抑郁行为、抑郁样行为；所述“抑郁”可以为具有典型疾病症状的病症，也可以为呈现抑郁倾向，心情低落，情绪失调，职业压力导致睡眠失调症、失眠、睡眠质量低下、记忆受损/低下，长期飞行(时差)以及轮班工作所引起的生理周期紊乱引起是类似的症状和苦恼等情形，此类“行为”或“表现”可能尚未发展为典型的疾病/症状、但呈现抑郁样状态或抑郁样行为。
膳食组合物及其制备
本发明提供了一种用于缓解抑郁症或抑郁样行为的膳食组合物，其中含有蛋白质、碳水化合物和脂肪；所述蛋白质包括机体所需氨基酸且其中亮氨酸含量处于低水平，该水平为普通膳食中的50％以下；较佳地，亮氨酸含量为普通膳食中的40％、30％、20％、10％、5％、3％、2％或1％以下，或含量为0。优选地，所述的亮氨酸在膳食组合物中被排除，也即含量可以为0。
本发明所述的膳食组合物，可以是普通的饮食/饲料、但其中特异性地调节了亮氨酸的含量，使之处于低水平。较佳地，本发明所述的膳食组合物不是天然存在的组合物，而是经由人工调节，对其组分进行了特定的调整，以使之具有功能性。针对多种多样的食物，特定地进行亮氨酸含量的下调，是本领域技术人员可以进行的。
作为本发明的优选方式，所述膳食组合物中，蛋白质含量占膳食组合物总量的10-25重量份，更佳地12-22重量份，更佳地14-19重量份；碳水化合物(物质)含量占膳食组合物总量的58-80重量份，更佳地62-76重量份，更佳地65-73重量份；脂肪(物质)含量占膳食组合物总量的2-9重量份，更佳地 3-8重量份，更佳地4-6重量份。
本发明的膳食组合物包括适合机体每天所需的合理的能量，对于不同的机体，每天所需的能量存在一定幅度的浮动，故本发明的膳食组合物中的能量可设置为根据特定机体所需能量，对其中的蛋白质、碳水化合物和脂肪进行适当的调整。然而，其中对于亮氨酸的含量，需满足本发明所特定指出的低水平的量。
本发明中，根据特殊的人群，对于膳食组合物中的碳水化合物或脂肪组分可以进行适当的调整。例如，对于患有糖代谢紊乱相关疾病(如糖尿病)的人群，该膳食组合物中，其可设置为配合此类人群饮食的碳水化合物含量，例如通过对于代谢为葡萄糖的量作适当的计算来调整。例如，对于患有脂代谢紊乱相关疾病，其可设置为配合此类人群饮食的脂肪含量。
本发明的膳食组合物中，除了对亮氨酸进行上述的特定的设置，其它的组分可以进行适当的变化。尽管本发明的后续表1-表2中提供了一种可实施的配方，但本发明不限于此。例如，对于一些普通的饮食，其通常也包括了蛋白质、碳水化合物以及脂肪，其含有机体所需的热量，当将其中的亮氨酸进行适当的下调、使之处于低水平或为0，则可应用于本发明的方案中，实现本发明的效果。
本发明的膳食组合物中，除非另外说明，所述“氨基酸”是指具有氨基 (-NH2)、羧酸基(-C(＝O)OH)及经由中心碳原子连接之侧链的有机化合物，且包括必需和非必需氨基酸、以及天然和非天然氨基酸。除非另有指示，否则本文提及的氨基酸为氨基酸的L-异构体。
本发明的膳食组合物中，所述的氨基酸也可以是氨基酸前体，只要该前体能够在机体内被转化为所述的氨基酸。
本发明所述的组合物可以为膳食组合物，在一些实施方式中，所述组合物还可包括食品学上或保健品学上可接受的载体。在一些实施方式中，所述组合物可以为功能性食品、医疗食品。
本发明所示的配方范围可以作为参考性指导。但是应理解，当用于研发制备膳食或组合物时，各组分的有效剂量还可随实际的应用情况而有所变化。例如被制成浓缩的形式或稀释的形式等，这些变化形式也应被包含在本发明中。当然，其中亮氨酸的水平需按照本发明中所指定的。
作为一些优选的实施方式，本发明的膳食组合物也可包括一种或多种选自下组的维生素、矿物质、微量元素或其组合：维生素A、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、硫胺素、核黄素、烟酸、叶酸、维生素B12、维生素B6、泛酸、生物素、胆碱、铬、铜、碘、钼、硒、铁、锌、镁及其组合。
作为一些优选的实施方式，本发明的膳食组合物也可包括微量元素。
本发明的膳食组合物，可以是固体(包括颗粒、粉剂等)、半固体的形式，根据需要，也可将之加工为流体、溶液、悬浮液的形式。这可以根据服用者的需要来选择。
在本发明的一些优选方式中，所述的膳食组合物被加工为单元服用量的形式。当将膳食组合物制备成单元服用量的形式时，优选地，每天服用所述膳食组合物2～6次，如根据饮食规律，服用2，3，4次。
本发明膳食组合物的服用量根据多种不同因素而改变，包括抑郁症或抑郁样行为的类型和阶段、服用方式、服用者的生理状态、是否施予其它药物或进行其它治疗、以及与身体条件等相关状况。也可对所需摄入的量进行摸索和调整以优化安全性和疗效。
在本发明的提示下，结合本发明的实施例，可以方便地制备本发明的膳食组合物。所述方法包括将蛋白质、碳水化合物和脂肪混合获得膳食组合物，其中将机体所需氨基酸混合获得所述蛋白质且将其中的亮氨酸调节至低水平，该水平为普通膳食中的50％以下；较佳地，亮氨酸含量为普通膳食中的 40％、30％、20％、10％、5％、3％、2％或1％以下，或含量为0。除了亮氨酸以外的其它氨基酸的用量，可以参考本发明中所指示的范围，或者，也可根据本领域常规膳食指导中所建议的氨基酸的用量。
应用
在本发明的具体实施例中，本发明人评估了短期亮氨酸缺乏饮食处理对慢性束缚应激导致抑郁行为的缓解作用。将动物随机分为对照组、模型组和亮氨酸缺乏组。采用慢性束缚应激法建模，模型组和亮氨酸缺乏组每日束缚 3小时(13:00～16:00)，连续进行21天。建模第16天，全部换成对照粮食喂养适应3天。第19天，对照组和模型组继续给予对照饮食处理，亮氨酸缺乏组给予亮氨酸缺乏的特殊膳食处理3天，第21天完成束缚应激性抑郁建模。分别应用旷场实验、高架十字迷宫实验和悬尾实验评价亮氨酸缺乏饮食处理对抑郁行为学改善作用。结果显示，慢性束缚模型组相比对照组，动物停留在中间区域的时间和中间区域行走距离百分比显著降低、在开放臂停留的时间和进入开放臂的次数均显著减少，以及悬尾时处于不动状态的时间显著延长，这些指标显示了模型组动物产生了抑郁样行为。而与模型组相比，亮氨酸缺乏饮食处理显著逆转了束缚应激造成的上述动物抑郁行为，说明短期亮氨酸缺乏膳食处理可以改善抑郁或抑郁样行为。
因此，本发明建立了一种有利于改善抑郁或抑郁样行为的新型营养膳食，其对预防和治疗抑郁等精神疾病具有重要的应用价值。
对表现为临床症状的抑郁症对象，本发明的膳食组合物可以被用来作为临床治疗(包括辅助性治疗)的药物。且该膳食组合物可在短期内发挥缓解作用。
此外，对于一些尚未表现为典型临床症状的表现为抑郁样行为的对象，本发明的膳食组合物可以被用来作为其膳食，从而改善/缓解其抑郁样行为。且该膳食组合物可在短期内发挥缓解作用。
本发明的膳食组合物给予的主体可以是哺乳动物。在另一个实施方式中，所述主体是人。在另一个实施方式中，所述主体是非人哺乳动物，如啮齿类动物，非人灵长类动物。在另一个实施方式中，所述主体是实验动物。在另一个实施方式中，所述主体是雄性。在另一个实施方式中，所述主体是雌性。在另一个实施方式中，所述主体是本领域公知的任意其他主体。
本发明的膳食组合物可被置于适当的容器或包装中，以利于规模化生产、销售、保存。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1、实验动物处理及其食物准备
1、实验动物及其饲养
野生型8～10周龄雄性C57BL/6小鼠购于上海斯莱克实验动物中心。
小鼠养于SPF级动物房，饲养温度为25℃昼夜12小时循环，实验开始之前给予符合国际标准的食物及饮水饲养，每笼3～5只小鼠。
2、粮食配方
对照饮食和亮氨酸缺乏特殊粮食由江苏南通特洛菲饲料科技有限公司生产制备，配方参见表1-表2。
表1、对照饮食和亮氨酸缺乏饮食的营养物含量及能量
表2、对照饮食和亮氨酸缺乏饮食的配方成分表
普通饮食：商购自斯莱康，商品编号P1103F-35(LC2M01-F35)；普通饮食主要原料：鱼粉、小麦、玉米、麸皮、维生素、矿物质和氨基酸(包含各种氨基酸)。
3、慢性束缚应激实验
每天将小鼠放置在有气孔的50ml管中3小时(13:00-16:00)，对照组小鼠在此期间去掉粮食和水。连续进行21天。诱发表现为抑郁样行为的小鼠。
整个实验过程严格遵守中科院上海营养与健康研究所动物伦理管理委员会的动物实验操作规定。
实施例2、行为学实验的建立及测试标准
1、旷场(Open Field Test，OFT)实验
在一个由灰色有机玻璃制成的开放空间(45厘米长×45厘米宽×30厘米高)中进行10分钟的测试，以评估小鼠在新环境中的探索行为。小鼠被放在旷场中心，然后开始录像。使用摄像机记录旷场中心/外围的运动活动(行走距离)和时间，并使用相关分析软件(V-Maze ver 1.0，Anilab)进行分析。小鼠在旷场中移动的距离反映小鼠运动能力；在中间区域(占旷场整体面积的 25％)停留的时间百分比和距离百分比越少，反映小鼠抑郁程度越高。
为了避免小鼠之间的气味残留对实验结果的干扰，在两次测试之间使用 75％乙醇清洗装置。
2、高架十字迷宫(Elevated Plus-Maze，EPM)
EPM装置由一个中央平台是(5厘米长X 5厘米宽)和四个两两相对的分支臂(30厘米长X 5厘米宽)组成，其中一对相对的臂是半闭合的 (Closed Arms)，而另一对臂是完全张开的(Open Arms)。装置离地面大约70 厘米。在5分钟的测试中，使用摄像机记录小鼠的运动轨迹和进入张开臂的时间，并使用相关分析软件(V-Maze ver 1.0，Anilab)进行分析。小鼠进入开放臂的时间和次数越少，反映其抑郁程度越高。
为了避免小鼠之间的气味残留对实验结果的干扰，在两次测试之间使用75％乙醇清洗装置。
3、悬尾实验(Tail Suspension Test，TST)
TST装置是一个半闭合的三面有隔板的槽子(15厘米宽X11.5厘米深X 55厘米高)。将小鼠尾巴用粘性适度的胶带粘住，使其倒挂于装置顶端的悬梁上，小鼠鼻子距离装置地面20～25厘米。在6分钟的测试中，使用摄像机记录小鼠第1到6分钟的运动状态，并使用相关软件(V-Maze ver 1.0， Anilab)进行分析。小鼠后腿没有明显摆动痕迹时视为不动(Immobility)的状态，小鼠不动的时间越长，反映其抑郁程度越高。
为了避免小鼠之间的气味残留对实验结果的干扰，在两次测试之间使用 75％乙醇清洗装置。
4、统计方法
数值均以均值±标准误表示，用GraphPad Prism 8.0软件作图及数据统计，每个实验中每组包含的小鼠数目都在图示中说明。
组间差别是否具有统计学意义采用单因素方差分析(one-way ANOVA) 检验进行检测。当*P<0.05时，认为统计学差异显著；**P<0.01时，认为统计学差异极其显著。
实施例3、亮氨酸缺乏饮食处理对于缓解抑郁的效果论证1
本实施例评估亮氨酸缺乏饮食处理对慢性束缚应激模型导致的抑郁行为的缓解作用。
小鼠分为三组：
对照组：普通小鼠；
模型组：抑郁建模小鼠；
亮氨酸缺乏饮食组：抑郁建模小鼠。
建模方法如图1所示；对照饮食和亮氨酸缺乏饮食如表1。
模型组和亮氨酸缺乏饮食组每日束缚3小时(13:00～16:00)，连续进行 21天。建模的第1-15天，均给予普通饮食；第16-18天，全部换成对照粮食喂养适应3天；第18天开始，对照组和模型组继续给予对照饮食处理，亮氨酸缺乏组给予亮氨酸缺乏的特殊膳食处理，处理3天(第19-21天)；至第21 天完成束缚应激性抑郁建模，如图1。
随后，本发明人分别在亮氨酸缺乏饮食处理第4天、第5天及第6天(图中第22、23、24天)对小鼠进行经典的反映抑郁的旷场实验(OFT)，高架十字迷宫实验(EPT)和悬尾实验(TST)。
1、旷场实验
根据前述实施例2的操作方法进行旷场实验。旷场实验中，小鼠运动轨迹图及总运动时间、中心运动距离百分比和中心停留时间百分比的统计图如图2。
结果显示，以对照组小鼠作为参比，模型组小鼠在中间区域停留的时间百分比非常显著地减少，说明模型组小鼠产生了抑郁样行为，而亮氨酸缺乏饮食组中间区域停留时间相对于对照组没有降低，与模型组相比则停留时间大大增加，可见其抑郁症状得以很大程度的缓解。
在总运动距离接近的情况下，模型组小鼠的中间区域运动距离非常显著地减少，说明模型组小鼠产生了抑郁样行为，而亮氨酸缺乏饮食组相对于模型组显著提高，已与对照组无显著差异，可见其抑郁症状得以显著的缓解。
2、高架十字迷宫实验
根据前述实施例2的操作方法进行矿场实验。
旷场实验中小鼠运动轨迹图及总运动时间、中心运动距离百分比和中心停留时间百分比的统计图如图3。
结果显示，高架十字迷宫实验中，模型组小鼠进入开放臂的次数发生显著的减少，说明模型组小鼠产生了抑郁样行为；然而，亮氨酸缺乏饮食组小鼠进入开放臂的次数大大高于模型组小鼠，这是出乎意料的结果，说明亮氨酸缺乏饮食组抑郁症状得以非常显著的缓解。
统计小鼠在开放臂停留的时间，模型组小鼠在开放臂停留的时间发生显著的减少，说明模型组小鼠产生了抑郁样行为；然而，亮氨酸缺乏饮食组小鼠在开放臂停留的时间大大高于模型组小鼠，与对照组在时间上持平，说明亮氨酸缺乏饮食组抑郁症状得以非常显著的缓解。
3、悬尾实验
根据前述实施例2的操作方法进行悬尾实验。
悬尾实验中小鼠不动的时间统计图如图4。
结果显示，与对照组相比，模型组小鼠悬尾时处于不动状态的时间显著延长，这些指标显示了模型组小鼠产生了抑郁样行为。而亮氨酸缺乏饮食组小鼠不动的时间显著低于模型组小鼠，与对照组在时间上持平，说明亮氨酸缺乏饮食组抑郁症状得以非常显著的缓解。
综上所述，亮氨酸缺乏饮食组显著逆转了上述束缚性应激引起的抑郁样行为，即在旷场实验中停留在中央区域的时间百分比增加、高架十字迷宫实验中在开放臂停留时间和进入次数增加、悬尾实验中不动时间显著减少。
以上结果均表明，短期亮氨酸缺乏饮食处理具有改善束缚应激诱导的小鼠抑郁行为的作用。在亮氨酸缺乏饮食处理后的第4天、第5天及第6天，甚至更短的时间，即可呈现出显著的缓解效果。
实施例4、周期性给予亮氨酸缺乏饮食处理的缓解抑郁的
参考实施例3的方案给予亮氨酸缺乏饮食处理3天，此作为第1轮；之后更换原来普通饮食1天，再给予亮氨酸缺乏饮食处理3天，此作为第2轮；形成周期间歇性供给。
结果发现，通过2轮、3轮或更多轮的周期间歇性供给的方式，可以有效维持动物处于较好的状态，有效缓解抑郁症状。
实施例5、亮氨酸缺乏饮食处理对于缓解抑郁的效果论证2
本实施例中，进一步评估亮氨酸缺乏饮食处理对慢性束缚应激模型导致的抑郁行为的缓解作用。
根据图1相近的方案进行亮氨酸缺乏饮食处理，不同处在于第19-21天将“对照或亮氨酸缺乏饮食”调整小鼠的食物，基本上采用表1中的饮食，但其中亮氨酸的添加量为低剂量的1％-5％(即0.1-0.6分重量)。
小鼠分为三组：
对照组：普通小鼠；
模型组：抑郁建模小鼠；
亮氨酸缺乏饮食组：抑郁建模小鼠(亮氨酸的添加量降低)。
结果显示，亮氨酸添加量显著低于正常食物中的亮氨酸含量时，缺乏饮食组的动物的抑郁样行为发生显著的降低。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.膳食组合物的应用，用于：(a)缓解抑郁症或抑郁样行为；或(b)制备缓解抑郁症或抑郁样行为的制剂；所述膳食组合物含有蛋白质、碳水化合物和脂肪；所述蛋白质包括机体所需氨基酸且其中亮氨酸含量处于低水平，该水平为普通膳食中的50％以下；较佳地，亮氨酸含量为普通膳食中的40％、30％、20％、10％、5％、3％、2％或1％以下，或含量为0。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，蛋白质含量占膳食组合物总量的10-25重量份，更佳地12-22重量份，更佳地14-19重量份；和/或
碳水化合物含量占膳食组合物总量的58-80重量份，更佳地62-76重量份，更佳地65-73重量份；和/或
脂肪含量占膳食组合物总量的2-9重量份，更佳地3-8重量份，更佳地4-6重量份。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述膳食组合物中：
蛋白质包括下组的10-19种氨基酸：精氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，可选地包括含量处于低水平的亮氨酸；较佳地，蛋白质包括：精氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸；更佳地，所述氨基酸中，甘氨酸以外的氨基酸为L型氨基酸；和/或
所述的碳水化合物包括选自：玉米淀粉、麦芽糖糊精、纤维素；和/或
所述的脂肪包括选自：玉米油、矿物油混合物。
4.一种用于缓解抑郁症或抑郁样行为的膳食组合物，其中含有蛋白质、碳水化合物和脂肪；所述蛋白质包括机体所需氨基酸且其中亮氨酸含量处于低水平，该水平为普通膳食中的50％以下；较佳地，亮氨酸含量为普通膳食中的40％、30％、20％、10％、5％、3％、2％或1％以下，或含量为0。
5.一种制备缓解抑郁症或抑郁样行为的制剂的方法，其特征在于，所述方法包括：将蛋白质、碳水化合物和脂肪混合获得膳食组合物，其中将机体所需氨基酸混合获得所述蛋白质且将其中的亮氨酸调节至低水平，该水平为普通膳食中的50％以下；较佳地，亮氨酸含量为普通膳食中的40％、30％、20％、10％、5％、3％、2％或1％以下，或含量为0。
6.如权利要求4所述的膳食组合物或权利要求5所述的方法，其特征在于，蛋白质含量占膳食组合物总量的10-25重量份，更佳地12-22重量份，更佳地14-19重量份；较佳地，蛋白质包括下组的10-19种氨基酸：精氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，可选地包括含量处于低水平的亮氨酸；更佳地，蛋白质包括：精氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸；更佳地，所述氨基酸中，甘氨酸以外的氨基酸为L型氨基酸；
更佳地，所述氨基酸按照重量份为：
7.如权利要求4所述的膳食组合物或权利要求5所述的方法，其特征在于，碳水化合物含量占膳食组合物总量的58-80重量份，更佳地62-76重量份，更佳地65-73重量份；较佳地，所述的碳水化合物包括选自：玉米淀粉、麦芽糖糊精、纤维素；和/或
脂肪含量占膳食组合物总量的2-9重量份，更佳地3-8重量份，更佳地4-6重量份；较佳地，所述的脂肪包括选自：玉米油、矿物油混合物。
8.如权利要求4所述的膳食组合物或权利要求5所述的方法，其特征在于，所述膳食组合物中还含有：碳酸氢钠、维生素、胆碱酒石酸盐。
9.一种预防或缓解抑郁症或抑郁样行为的方法，其特征在于，所述方法包括：以权利要求4、6-8任一所述的膳食组合物给予需要的对象；较佳地，给予需要的对象所述膳食组合物的时间为1天或多于1天，较佳地为2天或多于2天，较佳地为3天或多于3天，较佳地为2-10天；较佳地，对需要的对象周期间歇性地给予所述的膳食组合物。
10.一种用于预防或缓解抑郁症或抑郁样行为的试剂盒，其特征在于，其中包括权利要求4、6-8任一所述的膳食组合物。
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