KR20210021613A

KR20210021613A - 암 및 면역 및 자가면역 질환 치료용 아폽토시스-유도 제제

Info

Publication number: KR20210021613A
Application number: KR1020217005057A
Authority: KR
Inventors: 즈-푸 타오; 시루 왕; 마이클 디. 웬트; 앤드류 제이. 사우어스; 앤드류 에스. 주드; 아론 쿤처; 제라드 설리번
Original assignee: 애브비 인코포레이티드
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-02-21
Publication date: 2021-02-26
Also published as: BR112015021115B1; PE20191555A1; CN107987075A; TW201908316A; IL287315A; CA2899041A1; LT2970257T; KR102260645B1; CL2015002640A1; US20210403467A1; WO2014158528A1; UA120035C2; EP2970257A1; DOP2018000026A; AU2014242104A1; CA3110552A1; BR112015021115A2; CY1120862T1; IL265296A; TW201524976A

Abstract

본 발명에는 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질의 활성을 억제하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 질환을 치료하는 방법이 개시된다.

Description

암 및 면역 및 자가면역 질환 치료용 아폽토시스-유도 제제{APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE AND AUTOIMMUNE DISEASES}

본 발명은 Bcl-2 항아폽토시스 단백질의 활성을 억제하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

단백질의 Bcl-2 부류는 유핵 세포에서 미토콘드리아-의존성 아폽토시스의 주요한 조절자이고, 항-아폽토시스성(Bcl-x_L, Bcl-2, Bcl-w, A1, Mcl-1) 및 아폽토시스 유발성(Bak, Bax, Bid, Bim, Bad, Bik, Bmf, Noxa, Puma) 구성원 둘 다를 포함한다. 일반적으로, Bcl-2 단백질의 발현은 체내 아폽토시스의 억제를 포함하는 다수의 생리학적 기능과 관련되고, 몇몇의 경우, Bcl-2 억제에 의해 영향을 받는 세포의 증식을 야기한다. 이와 같이, Bcl-2 단백질의 억제는 세포 증식을 감소시킬수 있고, 이는 암의 치료 및 예방과 관련된 개선된 결과를 야기한다.

항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질은 다수의 질환에 관련된다. Bcl-2 단백질은 방광 암, 뇌 암, 유방 암, 골수 암, 자궁경부 암, 만성 림프구성 백혈병, 직장결장 암, 식도 암, 간세포 암, 림프모구성 백혈병, 소포 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강 암, 난소 암, 비-소세포 폐 암, 전립선 암, 소세포 폐 암, 비장 암 등에 연루될 수 있다. 추가로, Bcl-2는 면역 및 자가면역 질환, 뿐만 아니라, 관절염에 연루될 수 있다. Bcl-2 단백질의 과발현은 다양한 암 및 면역계 장애에서 화학요법에 대한 저항성, 임상적 결과, 질환 질행, 전반적 예후 또는 이의 조합에 상관관계가 있다.

항아폽토시스 Bcl-2 단백질의 활성을 억제하는 화합물에 대해 치료학적 기술 분야에서 필요성이 지속된다.

발명의 요지

본 발명의 하나의 양태는, 항아폽토시스 Bcl-2 단백질의 억제제로서 유용한 화합물 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다. 화합물을 다음을 포함한다:

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1S)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1R)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(5s,8s)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(모르폴린-4-일)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-하이드록시트리사이클로[3.3.1.1^3,7]데크-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

메틸 4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]메틸}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)하이드라지닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4R)-옥세판-4-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4S)-옥세판-4-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(6-하이드록시-1,4-디옥세판-6-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[({1-[(트리플루오로메틸)설포닐]피페리딘-4-일}메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1-옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(4S)-2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(4R)-2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(6-플루오로-1,4-디옥세판-6-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(6-메톡시-1,4-디옥세판-6-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-3-시아노사이클로부틸)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-3-시아노사이클로부틸)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(4-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-에틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥세판-6-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-사이클로프로필페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(3,4-디클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및

4-[4-({2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드.

또다른 양태는 방광 암, 뇌 암, 유방 암, 골수 암, 자궁경부 암, 만성 림프구성 백혈병, 직장결장 암, 식도 암, 간세포 암, 림프모구성 백혈병, 소포 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강 암, 난소 암, 비-소세포 폐 암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선 암, 소세포 폐 암 또는 비장 암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 부형제 및 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다.

또다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서, 방광 암, 뇌 암, 유방 암, 골수 암, 자궁경부 암, 만성 림프구성 백혈병, 직장결장 암, 식도 암, 간세포 암, 림프모구성 백혈병, 소포 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강 암, 난소 암, 비-소세포 폐 암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선 암, 소세포 폐 암 또는 비장 암의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 대상체에게 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다.

또다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서, 방광 암, 뇌 암, 유방 암, 골수 암, 자궁경부 암, 만성 림프구성 백혈병, 직장결장 암, 식도 암, 간세포 암, 림프모구성 백혈병, 소포 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강 암, 난소 암, 비-소세포 폐 암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선 암, 소세포 폐 암 또는 비장 암의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 대상체에게 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량 및 하나의 추가적인 치료제 또는 하나 초과의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다.

또다른 양태는 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 또는 쇼그렌 증후군을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 부형제 및 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다.

또다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 또는 쇼그렌 증후군의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 대상체에게 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다.

또다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 또는 쇼그렌 증후군의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 대상체에게 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량 및 하나의 추가적인 치료제 또는 하나 초과의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다.

발명의 상세한 설명

본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 관련되어 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당해 기술분야의 숙련가들에게 일반적으로 이해되는 의미를 가져야 한다. 용어의 의미 및 범위는 분명해야 하지만, 모든 잠재적 애매모호함에 대해, 본 발명에 제공된 정의는 모든 사전적 또는 외부의 정의보다 관례를 따른다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 추가로, 용어 "포함하는(including)", 뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들면, "포함한다(includes)" 및 "포함된(included)"의 사용은, 제한되지 않는다. 본 특허 출원(청구범위를 포함함)에서 단어 "포함한다(comprise)" 또는 "포함한다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"의 사용과 관련하여, 출원인들은 다음 사항을 유의한다: 달리 문맥에서 요구하지 않는 한, 이들 단어는 명확한 이해를 기초로 하여 사용되고, 이들 단어는 배타적으로 해석되기 보다는 포괄적으로 해석되고, 출원인들은 이들 용어 각각이 하기 청구범위를 포함하는 본 특허 출원을 설명하는 것으로 해석되는 것을 의도한다. 임의의 치환체에서 또는 본 발명의 화합물에서 또는 그밖의 본 발명의 화학식에서 1회 이상 발생하는 변수에 대하여, 각각의 발생에 대한 이의 정의는 모든 다른 발생에서 이의 정의에 독립적이다. 치환체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물은 반응 혼합물으로부터 유용한 정도의 순도로 분리될 수 있는 화합물이다.

용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질환 및/또는 이의 수반되는 증상을 완화시키거나 없애는 방법을 언급한다.

용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 질환의 발병 및/또는 이의 수반되는 증상을 예방하거나 대상체가 질환을 얻는 것을 차단하는 방법을 언급한다. 본 발명에 사용된 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 또한 질환의 발병 및/또는 이의 수반되는 증상을 지연시킴을 포함하고, 대상체가 질환을 얻을 위험을 감소시킴을 포함한다.

용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료되는 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하고 상기 증상을 어느 정도까지 완화시키기 위해 충분하게 투여되는 화합물의 양을 언급한다.

용어 "조절하다(modulate)"는 Bcl-2 단백질의 기능, 또는 활성을 증가시키거나 감소시키는 화합물의 능력을 언급한다.

본 발명에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분의 병용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함함을 의도한다. "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 혼화성이고, 수용자에게 유해하지 않아야 하는 것을 의미한다.

용어 "대상체(subject)"는 본 발명에서, 이에 제한되는 것은 아니지만, 영장류(예: 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하는 포유동물과 같은 동물을 포함하는 것으로 정의된다. 적합한 양태에서, 대상체는 사람이다.

화합물

본 발명의 하나의 양태는 항아폽토시스 Bcl-2 단백질의 억제제로서 유용한 화합물 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

하나의 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1S)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1R)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(5s,8s)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(모르폴린-4-일)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-하이드록시트리사이클로[3.3.1.1^3,7]데크-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 메틸 4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]메틸}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)하이드라지닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4R)-옥세판-4-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4S)-옥세판-4-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(6-하이드록시-1,4-디옥세판-6-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[({1-[(트리플루오로메틸)설포닐]피페리딘-4-일}메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1-옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(4S)-2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(4R)-2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(6-플루오로-1,4-디옥세판-6-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(6-메톡시-1,4-디옥세판-6-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-3-시아노사이클로부틸)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-3-시아노사이클로부틸)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 N-[(4-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-에틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥세판-6-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(4-사이클로프로필페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-(4-{[2-(3,4-디클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

또다른 양태는 4-[4-({2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 이의 치료학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사산물, 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 기하이성체를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 배열로 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유할 수 있고, 여기서, 칸-인골드-프리로그 우선순위 법칙(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)으로 결정되는 바와 같이, 용어 "E"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합의 반대면들 위의 고차 치환체들을 나타내고, 용어 "Z"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합의 동일 면 위의 고차 치환체들을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주위의 치환체는 시스 또는 트랜스 배열인 것으로 지정된다. 추가로, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주위의 치환체의 배치로부터 야기되는 이의 다양한 이성체 및 혼합물을 고려한다. 아다만탄 환 시스템 내의 단일 환 주위의 2개의 치환체는 Z 또는 E 상태적 배치로 존재하는 것으로 지정된다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760].

본 발명의 화합물은 R 또는 S 배열로 비대칭 치환된 탄소원자를 함유할 수 있고, 여기서, 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10]에 정의된 바와 같다. R 배열 및 S 배열의 양이 동일한 비대칭 치환된 탄소원자를 갖는 화합물은 이들 탄소원자에서 라세미성이다. 하나의 배열이 나머지 하나의 배열을 초과하는 원자는, 과량, 바람직하게는 약 85 내지 90% 과량, 보다 바람직하게는 약 95 내지 99% 과량, 보다 더 바람직하게는 약 99%를 초과하는 과량으로 존재하는 배열이 할당된다. 따라서, 본 발명은 라세미체 혼합물, 상대 및 절대 입체이성체, 및 상대 및 절대 입체이성체의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 선택적 Bcl-2 억제제 화합물의 프로드럭 형태로 존재할 수 있다. 프로드럭은 몇몇 확인된, 바람직하지 않은 물리적 또는 생물학적 특성을 완화하기 위해 설계된 활성 약물의 유도체이다. 물리적 특성은 보통 용해도(너무 많거나 충분하지 않은 지질 또는 수 용해도) 또는 관련 안정성이고, 반면 문제가 되는 생물학적 특성은 자체로 물리화학적 특성과 관련될 수 있는 너무 신속한 대사 또는 열악한 생물학적이용성을 포함한다. 프로드럭은 보통 다음에 의해 제조된다: a) 활성 약물의 에스테르, 헤미 에스테르, 카보네이트 에스테르, 니트레이트 에스테르, 아미드, 하이드록삼산, 카바메이트, 이민, 만니히(Mannich) 염기, 포스페이트, 포스페이트 에스테르, 및 엔아민의 형성, b) 아조, 글리코사이드, 펩타이드, 및 에테르 관능 그룹으로 약물의 관능화, c) 약물의 동물, 반동물, 중합체, 염, 복합물, 포스포르아미드, 아세탈, 헤미아세탈, 및 케탈 형태의 사용. 예를 들면, 문헌을 참조하고[참조: Andrejus Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118], 이는 이의 전문이 본원에 참조에 의해 포함된다.

동위원소 풍부한 또는 표지된 화합물

본 발명의 화합물은 천연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소-표지된 또는 -풍부한 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비-방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소는 ²H, ³H,¹³C, ¹⁴C,¹⁵N, ¹⁸O,³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 원자 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위내에 있다.

또다른 양태에서, 동위원소-표지된 화합물은 중수소(²H), 삼중수소(³H) 또는 ¹⁴C 동위원소를 함유한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 비-표지된 시약을 용이하게 이용 가능한 동위원소-표지된 시약으로 치환함으로써 본원에 기재된 실시예 및 반응식에 기재된 과정을 수행하여 용이하게 제조할 수 있다. 몇몇 경우에, 화합물을 동위원소-표지된 시약으로 처리하여 정상 원자를 이의 동위원소로 교환할 수 있고, 예를 들면, 중수소에 대한 수소를 D₂SO₄/D₂O와 같은 중수소산(deuteric acid)의 작용에 의해 교환할 수 있다. 이에 더하여, 관련 과정 및 중간체가, 예를 들면, 문헌[참조; Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003)]; PCT 공보 제WO1997010223호, 제WO2005099353호, 제WO1995007271호, 제WO2006008754호; 미국 특허 제7538189호; 제7534814호; 제7531685호; 제7528131호; 제7521421호; 제7514068호; 제7511013호; 및 미국 특허 출원 공보 제20090137457호; 제20090131485호; 제20090131363호; 제20090118238호; 제20090111840호; 제20090105338호; 제20090105307호; 제20090105147호; 제20090093422호; 제20090088416호; 및 제20090082471호에 기재되어 있고, 상기 방법은 인용에 의해 포함된다.

본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 결합 검정에서 Bcl-2 억제제의 효능을 측정하기 위한 표준으로서 사용될 수 있다. 동위원소 함유 화합물은 비-동위원소-표지된 모 화합물의 작용 메카니즘 및 대사 경로의 평가에 의해 화합물의 생체내 대사 경로를 조사하기 위해 약제학적 연구에서 사용되었다[참조: Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)]. 이러한 대사적 연구는 안전하고 효과적인 치료 약물을 고안하는데 중요한데, 그 이유는 생체내 활성 화합물이 대상체에게 투여되기 때문이거나 모 화합물로부터 생성된 대사산물이 독성이거나 발암성인 것으로 판명되기 때문이다[참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)].

또한, 비-방사성 동위원소 함유 약물, 예를 들면, "중질 약물(heavy drug)"이라고 불리는 중수소화된 약물은 Bcl-2 활성과 관련된 질환 및 상태의 치료에 사용될 수 있다. 화합물에 존재하는 동위원소의 양을 이의 자연 부존량(natural abundance) 이상으로 증가시키는 것을 풍부(enrichment)라고 부른다. 풍부의 양의 예는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 내지 약 100mol%를 포함한다. 정상 원자의 약 15% 이하를 중동위원소(heavy isotope)로 대체하고, 설치류 및 개를 포함한 포유동물에서 수일 내지 수주 동안 유지시켰으며, 이때 최소한의 부작용이 관찰되었다[참조: Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357]. 체액의 15% 내지 23% 정도로 많이 중수소로 단시간에 대체하는 것은 독성을 야기하지 않는 것으로 밝혀졌다[참조: Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)].

약물의 안정한 동위원소 표지화(isotope labeling)는 pKa 및 지질 용해도와 같은 물리-화학적 특성을 바꿀 수 있다. 이러한 효과 및 변경은, 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관여하는 영역에 영향을 미치는 경우에, 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 물리적 특성 중의 일부는 비표지된 것과는 상이한 반면, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하며, 한가지 중요한 예외가 있다: 중동위원소의 증가된 질량 때문에, 중동위원소와 다른 원자를 포함한 임의의 결합은 경동위원소(light isotope)와 다른 원자 간의 동일한 결합보다 더 강할 것이다. 따라서, 대사 또는 효소적 전환(enzymatic transformation)의 부위에 동위원소를 삽입하는 것은 상기 반응을 느리게 할 것이며, 잠재적으로 비-동위원소 화합물에 비해 약동학적 프로파일 또는 효능을 변화시킬 것이다.

약제학적 조성물, 병용 요법, 및 투여

또다른 양태는 본 발명의 화합물 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또한 또다른 양태는 질환 동안 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 부형제 및 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다.

또한 또다른 양태는 방광 암, 뇌 암, 유방 암, 골수 암, 자궁경부 암, 만성 림프구성 백혈병, 직장결장 암, 식도 암, 간세포 암, 림프모구성 백혈병, 소포 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강 암, 난소 암, 비-소세포 폐 암, 전립선 암, 소세포 폐 암 또는 비장 암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 부형제 및 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다.

또한 또다른 양태는 질환 동안 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 부형제 및 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량 및 하나의 추가적인 치료제 또는 하나 초과의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 포함한다.

또한 또다른 양태는 방광 암, 뇌 암, 유방 암, 골수 암, 자궁경부 암, 만성 림프구성 백혈병, 직장결장 암, 식도 암, 간세포 암, 림프모구성 백혈병, 소포 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강 암, 난소 암, 비-소세포 폐 암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선 암, 소세포 폐 암 또는 비장 암을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 부형제 및 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량 및 하나의 추가적인 치료제 또는 하나 초과의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 포함한다.

또한 또다른 양태는 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 또는 쇼그렌 증후군을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 부형제 및 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다.

또한 또다른 양태는 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 또는 쇼그렌 증후군을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 부형제 및 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량 및 하나의 추가적인 치료제 또는 하나 초과의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 포함한다.

시험관내 또는 생체내 대사 과정에 의해 생성되는 본 발명의 화합물의 대사산물이 또한 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질과 연관된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.

시험관내 또는 생체내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 특정한 전구체 화합물이 또한 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질의 발현과 연관된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 산 부가 염, 염기성 부가 염 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 화합물의 염은 화합물의 분리 동안 또는 후속하는 정제 동안 제조된다. 화합물의 산 부가 염은 화합물과 산의 반응으로부터 유도된 것이다. 예를 들면, 상기 화합물의 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 비카보네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리세로포스페이트, 글루타메이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락토비오네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 트리클로로아세틱, 트리플루오로아세틱, 파라-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트 염이 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다. 상기 화합물의 염기성 부가 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 양이온의 수산화물, 카보네이트 또는 비카보네이트와 상기 화합물의 반응으로부터 유도된 것이다.

본 발명의 화합물은, 예를 들면, 구강내, 안내, 경구, 삼투압, 비경구(근육내, 복강내, 흉골내, 정맥내, 피하), 직장, 국소, 경피 또는 질내 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 치료의 수용자, 치료되는 장애 및 이의 중증도, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 화합물 효능, 이의 청소율 및 또다른 약물이 동시 투여되는지의 여부에 따라 좌우된다. 대상체에게 매일 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여되는 조성물을 제조하는 데 사용되는 본 발명의 본 발명의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg, 또는 약 0.01 내지 약 500 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 약 300 mg/kg이다. 단일 용량 조성물은 이러한 양을 함유하거나 이의 약수(submultiple)의 조합을 함유한다.

용량 용법은 최적의 목적하는 반응(예를 들면, 치료학적 또는 예방학적 반응)을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 예를 들면, 단일 볼루스(bolus)가 투여될 수 있거나, 수개로 분할된 용량이 경시적으로 투여될 수 있거나, 용량이 치료학적 긴급 상황에 의해 지시됨에 따라 비례하여 감소 또는 증가될 수 있다. 투여형 단위의 비경구 조성물을 제조하기 위해 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여형 단위는 포유동물 대상체를 치료하기 위한 단일 투여형으로서 적합한 물리적으로 별도의 단위를 언급하고; 각각의 단위는 요구되는 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료학적 효과를 생성하기 위해 계산된 미리측정된 양의 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 투여형 단위에 대한 명시는 (a) 활성 화합물의 고유한 특성 및 성취될 특정한 치료학적 또는 예방학적 효과, 및 (b) 개인에서 민감성을 치료하기 위해 이러한 활성 화합물을 컴파운딩하는 당해 기술분야에 내재하는 제한사항에 의해 지시되거나 직접적으로 이에 의존한다.

본 발명의 화합물은 부형제와 함께 또는 부형제의 부재하에 투여될 수 있다. 부형제는, 예를 들면, 흡수 촉진제, 항산화제, 결합제, 완충제, 피복제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 향미제, 보습제, 윤활제, 방향제, 방부제, 추진제, 이형제, 멸균제, 감미제, 가용화제, 습윤제 및 이들의 혼합물과 같은 첨가제 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 부형제는 약제학적으로 허용되는 부형제일 수 있다.

고체 투여형으로 경구 투여되는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 한천, 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수유, 면실유, 크로스-포비돈, 디글리세라이드, 에탄올, 에틸 셀룰로즈, 에틸 라우레에이트, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아유, 글루코즈, 글리세롤, 땅콩유, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 이소프로판올, 등장성 식염수, 락토즈, 수산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 맥아, 만니톨, 모노글리세라이드, 올리브유, 땅콩유, 인산칼륨염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거액, 홍화유, 참기름, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 인산나트륨염, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 소르비톨, 대두유, 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 수크로즈, 계면활성제, 활석, 트라가칸트, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 트리글리세라이드, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 액체 투여형으로 안내 또는 경구 투여되는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 1,3-부틸렌 글리콜, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 에탄올, 소르비탄의 지방산 에스테르, 배아유, 땅콩유, 글리세롤, 이소프로판올, 올리브유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 참기름, 물, 이들의 혼합물을 포함한다. 삼투적으로 투여되는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여되는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 1,3-부탄디올, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 덱스트로즈, 배아유, 땅콩유, 리포솜, 올레산, 올리브유, 땅콩유, 링거액, 홍화유, 참기름, 대두유, U.S.P. 또는 염화나트륨 등장액, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 직장 또는 질내 투여되는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제는, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 알킬화제, 혈관형성 억제제, 항체, 항대사산물, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 다른 아폽토시스 유발제(예를 들면, Bcl-x_L, Bcl-w 및 Bfl-1) 억제제, 사멸 수용체 경로의 활성제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE(Bi-특이적 T 세포 결합자(Bi-Specific T cell Engager)) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 조절자, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역제제, 아폽토시스성 단백질의 억제제(IAP)의 억제제, 삽입 항생제(intercalating antibiotics), 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 포유동물을 표적으로 하는 라파마이신 억제제, 마이크로RNA, 미토겐-활성화 세포외 신호-조절된 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로형(polo-like) 키나제(Plk) 억제제, 포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K) 억제제, 프로테아좀 억제제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 작은 억제성 리보핵산(siRNA), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등과 사용되고 이들 제제 중의 하나 이상과 병용하여 사용되는 경우에 유용할 것으로 예측된다.

BiTE 항체는 두 개의 세포를 동시에 결합시킴으로써 T-세포가 암 세포를 공격하도록 지시하는 이중-특이적(bi-specific) 항체이다. 그 후, T-세포가 표적 암 세포를 공격한다. BiTE 항체의 예는 아데카투무마브(Micromet MT201), 블리나투모마브(Micromet MT103) 등을 포함한다. 이론에 결부시키지 않고, T-세포가 표적 암 세포의 아폽토시스를 유도하는 메카니즘 중의 하나는 퍼포린(perforin) 및 그랜자임(granzyme) B를 포함하는 세포용해성 과립 성분의 세포외방출에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 퍼포린 및 그랜자임 B 둘 다에 의한 아폽토시스의 유도를 약화시키는 것으로 나타났다. 이들 데이터는 Bcl-2의 억제가 암 세포에 표적화되는 경우 T-세포에 의해 유발되는 세포독성 효과를 향상시킬 수 있다는 것을 시사한다[참조: V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783].

siRNA는 내인성 RNA 염기 또는 화학적으로 변형된 뉴클레오타이드를 갖는 분자이다. 변형은 세포 활성을 없애는 것이 아니라, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 효력을 부여한다. 화학적 변형의 예는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오타이드, 2'-OCH₃-함유 리보뉴클레오타이드, 2'-F-리보뉴클레오타이드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오타이드, 이들의 병용물 등을 포함한다. siRNA는 가변적인 길이(예를 들면, 10-200 bps) 및 구조(예를 들면, 헤어핀, 단일/이중 가닥, 벌지(bulges), 닉/갭(nicks/gaps), 미스매치(mismatches))를 가질 수 있고, 활성 유전자 침묵(active gene silencing)을 제공하도록 세포에서 프로세싱된다. 이본쇄 siRNA(dsRNA)는 각각의 가닥(평활 말단(blunt ends)) 또는 비대칭 말단(돌출부(overhangs)) 상에 동일한 수의 뉴클레오타이드를 가질 수 있다. 1-2 뉴클레오타이드의 돌출부는 센스 및/또는 안티센스 가닥 상에 존재할 수 있을 뿐만 아니라 소정의 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단에도 존재할 수 있다. 예를 들면, Mcl-1을 표적으로 하는 siRNA는 다발성 종양 세포주에서 ABT-263(즉, N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드) 또는 ABT-737(즉, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)의 활성을 증진시키는 것으로 나타났다[참조: Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 및 이의 참고문헌].

다가 결합 단백질은 둘 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 가공되며, 일반적으로 천연 발생 항체는 아니다. 용어 "다중특이적 결합 단백질"은 둘 이상의 관련 또는 비관련 표적을 결합시킬 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이원 가변 도메인(dual variable domain; DVD) 결합 단백질은 둘 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일특이적(즉, 하나의 항원을 결합시킬 수 있음)이거나 다중특이적(즉, 둘 이상의 항원을 결합시킬 수 있음)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD 결합 단백질을 DVD Ig라고 한다. DVD Ig의 각각의 절반은 중쇄 DVD 폴리펩타이드, 경쇄 DVD 폴리펩타이드 및 두 개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 항원 결합 부위당 총 6개의 CDR이 항원 결합에 관여한다.

알킬화제는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지쿠온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카보쿠온, 카무스틴(BCNU), 클로람부실, CLORETAZINE^®(라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 데카바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜파란, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, TREANDA^®(벤다무스틴), 트레오설판, 로포스파미드 등을 포함한다.

혈관형성 억제제는 내피-특이적 수용체 티로신 키나제(Tie-2) 억제제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(MMP-9) 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 유사체, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 억제제 등을 포함한다.

항대사산물은 ALIMTA^®(페메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, XELODA^®(카페시타빈), 카르모푸르, LEUSTAT^®(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 사이토신 아라비노사이드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복스아미드), 에노시타빈, 에트닐시티딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실 단독 또는 류코보린과의 병용물, GEMZAR^®(겜시타빈), 하이드록시우레아, ALKERAN^®(멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보사이드, 메토트렉세이트, 마이코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈, UFT 등을 포함한다.

항바이러스제는 리토나비르, 하이드록시클로로퀸 등을 포함한다.

오로라 키나제 억제제는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 오로라 A-특이적 키나제 억제제, 오로라 B-특이적 키나제 억제제 및 pan-오로라 키나제 억제제 등을 포함한다.

Bcl-2 단백질 억제제는 AT-101((-)고시폴), GENASENSE^®(G3139 또는 오블리머센(Bcl-2-표적 안티센스 올리고뉴클레오타이드)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)(ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263),4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드(ABT-199), GX-070(오바토클락스) 등을 포함한다.

Bcr-Abl 키나제 억제제는 DASATINIB^®(BMS-354825), GLEEVEC^®(이마티니브) 등을 포함한다.

CDK 억제제는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클리브(CYC-202, R-로스코비틴), ZK-304709 등을 포함한다.

COX-2 억제제는 ABT-963, ARCOXIA^®(에토리콕시브), BEXTRA^®(발데콕시브), BMS347070, CELEBREX^®(셀레콕시브), COX-189(루미라콕시브), CT-3, DERAMAXX^®(데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐-1H-피롤), MK-663(에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX^®(로페콕시브) 등을 포함한다.

EGFR 억제제는 ABX-EGF, 항-EGFR 면역리포솜, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX^®(세툭시마브), HR3, IgA　항체, IRESSA^®(게피티니브), TARCEVA^®(에를로티니브 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, TYKERB^®(라파티니브) 등을 포함한다.

ErbB2 수용체 억제제는 CP-724-714, CI-1033(카네르티니브), HERCEPTIN^®(트라스투주마브), TYKERB^®(라파티니브), OMNITARG^®(2C4, 페투주마브), TAK-165, GW-572016(요오나파르니브), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER-2 백신), 항-HER/2neu 이중 특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼관능성 이중 특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등을 포함한다.

히스톤 데아세틸라제 억제제는 뎁시펩타이드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), TSA, 발프로산 등을 포함한다.

HSP-90 억제제는 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB^®(HSP-90에 대한 사람 재조합 항체), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090 VER49009 등을 포함한다.

아폽토시스성 단백질의 억제제의 억제제는 HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등을 포함한다.

항체 약물 접합체는 항-CD22-MC-MMAF, 항-CD22-MC-MMAE, 항-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75, 트라스투주맙 엠탄신 등을 포함한다.

사멸 수용체 경로의 활성제는 TRAIL, TRAIL 또는 사멸 수용체(예를 들면, DR4 및 DR5)를 표적으로 하는 항체 또는 기타 제제, 예를 들면, 아포마브, 코나투무마브, ETR2-ST01, GDC0145(렉사투무마브), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주마브를 포함한다.

키네신 억제제는 Eg5 억제제, 예를 들면, AZD4877, ARRY-520; CENPE 억제제, 예를 들면, GSK923295A 등을 포함한다.

JAK-2 억제제는 CEP-701(레사우르티니브), XL019 및 INCB018424 등을 포함한다.

MEK 억제제는 ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 등을 포함한다.

mTOR 억제제는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스, ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제 등을 포함하고, 여기에, PI-103, PP242, PP30, 토린 1이 포함된다.

비-스테로이드성 소염제는 AMIGESIC^®(살살레이트), DOLOBID^®(디플루니살), MOTRIN^®(이부프로펜), ORUDIS^®(케토프로펜), RELAFEN^®(나부메톤), FELDENE^®(피록시캄), 이부프로펜 크림, ALEVE^®(나프록센) 및 NAPROSYN^®(나프록센), VOLTAREN^®(디클로페낙), INDOCIN^®(인도메타신), CLINORIL^®(술린닥), TOLECTIN^®(톨메틴), LODINE^®(에토돌락), TORADOL^®(케토롤락), DAYPRO^®(옥사프로진) 등을 포함한다.

PDGFR 억제제는 C-451, CP-673, CP-868596 등을 포함한다.

백금 화학요법제는 시스플라틴, ELOXATIN^®(옥살리플라틴) 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, PARAPLATIN^®(카보플라틴), 사트라플라틴, 피코플라틴 등을 포함한다.

폴로형 키나제 억제제는 BI-2536 등을 포함한다.

포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K) 억제제는 워트만닌(wortmannin), LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등을 포함한다.

트롬보스폰딘 유사체는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등을 포함한다.

VEGFR 억제제는 AVASTIN^®(베바시주마브), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME^TM(혈관형성을 억제하는 리보자임(제조원: Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) 및 Chiron, (Emeryville, CA)), 악시티니브(AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN(페갑타미브), NEXAVAR^®(소라페니브, BAY43-9006), 파조파니브(GW-786034), 바탈라니브(PTK-787, ZK-222584), SUTENT^®(수니티니브, SU-11248), VEGF 트랩, ZACTIMA^TM(반데타니브, ZD-6474) 등을 포함한다.

항생제는 삽입 항생제 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, BLENOXANE^®(블레오마이신), 다우노루비신, CAELYX^®또는 MYOCET^®(리포솜성 독소루비신), 엘사미트루신, 레피르부신, 글라르부이신, ZAVEDOS^®(이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레벡카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, VALSTAR^®(발루비신), 지노스타틴 등을 포함한다.

토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 9-아미노캄프토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, CAMPTOSAR^®(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, CARDIOXANE^®(덱스라족신), 디플로모테칸, 에도테카린, ELLENCE^®또는 PHARMORUBICON^®(에피루비신), 에토포시드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 니톡산트론, 오라테신, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드, 토포테칸 등을 포함한다.

항체는 AVASTIN^®(베바시주마브), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수마브, ERBITUX^®(세툭시마브), HUMAX-CD4^®(자놀리무마브), IGF1R-특이적 항체, 린투주마브, PANOREX^®(에드레콜로마브), RENCAREX^®(WX　G250), RITUXAN^®(리툭시마브), 티실리무마브, 트라스투지마브, CD20 항체 타입 I 및 II 등을 포함한다.

호르몬 요법은 ARIMIDEX^®(아나스트로졸), AROMASIN^®(엑세메스탄), 아르족시펜, CASODEX^®(비칼루타미드), CETROTIDE^®(세트로렐릭스), 데가렐릭스, 데슬로렐린, DESOPAN^®(트릴로스탄), 덱사메타손, DROGENIL^®(플루타미드), EVISTA^®(랄록시펜), AFEMA^TM(파드로졸), FARESTON^®(토레미펜), FASLODEX^®(풀베스트란트), FEMARA^®(레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, HECTOROL^®(독세르칼시페롤), RENAGEL^®(세벨라머 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, MEGACE^®(메게스테롤), MIFEPREX^®(미페프리스톤), NILANDRON^TM(닐루타미드), NOLVADEX^®(타목시펜 시트레이트), PLENAXIS^TM(아바렐릭스), 프레드니손, PROPECIA^®(피나스테리드), 릴로스탄, SUPREFACT^®(부세렐린), TRELSTAR^®(황체 호르몬 방출 호르몬(LHRH)), VANTAS^®(히스트렐린 이식물), VETORYL^®(트릴로스탄 또는 모드라스탄), ZOLADEX^®(포스렐린, 고세렐린) 등을 포함한다.

델토이드 및 레티노이드는 세오칼시톨(EB1089, CB1093), 렉사칼시트롤(KH1060), 펜레티니드, PANRETIN^®(알리레티노인), ATRAGEN^®(리포솜성 트레티노인), TARGRETIN^®(벡사로텐), LGD-1550 등을 포함한다.

PARP 억제제는 ABT-888(벨리파리브), 올라파리브, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등을 포함한다.

식물 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

프로테아좀 억제제는 VELCADE^®(보르테조미브), MG132, NPI-0052, PR-171 등을 포함한다.

면역제제의 예는 인터페론 및 기타의 면역-증진제를 포함한다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE^®(인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이들의 병용물 등을 포함한다. 기타의 제제는 ALFAFERONE^®,(IFN-α), BAM-002(산화된 글루타티온), BEROMUN^®(타소네르민), BEXXAR^®(토시투모마브), CAMPATH^®(알렘투주마브), CTLA4(세포독성 림프구 항원 4), 데카르바진, 데닐류킨, 에프라투주마브, GRANOCYTE^®(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010(항-CTLA-4), 멜라노마 백신, 미투모마브, 몰그라모스팀, MYLOTARG^TM(겜투주마브 오조가미신), NEUPOGEN^®(필그라스팀), OncoVAC-CL, OVAREX^®(오레고보마브), 펨투모마브(Y-muHMFG1), PROVENGE^®(시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조필란, 테셀류킨, THERACYS^®(바실러스 칼메트-게랑(Bacillus Calmette-Guerin)), 우베니멕스, VIRULIZIN^®(면역치료제, 제조원: Lorus Pharmaceuticals), Z-100(마루야마의 특수 물질(Specific Substance of Maruyama; SSM)), WF-10(테트라클로로데카옥사이드(TCDO)), PROLEUKIN^®(알데스류킨), ZADAXIN^®(티말파신), ZENAPAX^®(다클리주마브), ZEVALIN^®(90Y-이브리투모마브 티욱세틴) 등을 포함한다.

생물학적 반응 변형제는 살아있는 유기체의 방어 메카니즘 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응을 변형시켜 이들이 항종양 활성을 갖도록 하는 제제이며, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 PF-3512676(CpG-8954), 우베니멕스 등을 포함한다.

피리미딘 유사체는 시타라빈(ara C 또는 아라비노사이드 C), 사이토신 아라비노사이드, 독시플루리딘, FLUDARA^®(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리딘, GEMZAR^®(겜시타빈), TOMUDEX^®(라티트렉세드), TROXATYL^TM(트리아세틸우리딘 트록사시타빈) 등을 포함한다.

푸린 유사체는 LANVIS^®(티오구아닌) 및 PURI-NETHOL^®(머캅토푸린)을 포함한다.

항유사분열제는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS 247550), 파클리탁셀, TAXOTERE^®(도세탁셀), PNU100940(109881), 파투필론, XRP-9881(라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등을 포함한다.

유비퀴틴 리가제 억제제는 MDM2 억제제, 예를 들면, 누틀린, NEDD8 억제제, 예를 들면, MLN4924 등을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 방사선요법의 효능을 증진시키는 방사선감작제(radiosensitizer)로서 사용될 수 있다. 방사선요법의 예는 외부 빔 방사선요법, 원격요법(teletherapy), 단거리요법(brachtherapy), 밀봉 선원(sealed source) 방사선요법 및 개방 선원(unsealed source) 방사선요법 등을 포함한다.

추가로, 본 발명의 화합물은 다른 화학요법제, 예를 들면, ABRAXANE^TM(ABI-007), ABT-100(파네실 트랜스퍼라제 억제제), ADVEXIN^®(Ad5CMV-p53 백신), ALTOCOR^®또는 MEVACOR^®(로바스타틴), AMPLIGEN^®(폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN^®(엑시술린드), AREDIA^®(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE^®(타자로텐), AVE-8062(콤브레아스타틴 유도체) BEC2(미투모마브), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴사 인자 알파), 칸박신(백신), CEAVAC^®(암 백신), CELEUK^®(셀모류킨), CEPLENE^®(히스타민 디하이드로클로라이드), CERVARIX^®(사람 유두종바이러스 백신), CHOP^®(C: CYTOXAN^®(사이클로포스파미드); H: ADRIAMYCIN^®(하이드록시독소루비신); O:　빈크리스틴(ONCOVIN^®); P: 프레드니손), CYPAT^TM(시프로테론 아세테이트), 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF(His-Ala 링커를 통해 사람 표피 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매적 및 전좌 도메인) 또는 TransMID-107R^TM(디프테리아 독소), 다카르바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 에닐우라실, EVIZON^TM(스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE^®(T4N5 리포솜 로션), 디스코데르몰리드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906(에피틸론 B), GARDASIL^®(4가 사람 유두종바이러스(타입 6, 11, 16, 18) 재조합 백신), GASTRIMMUNE^®, GENASENSE^®, GMK(간글리오사이드 접합 백신), GVAX^®(전립선 암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레덱킨 베수도톡스(cintredekin besudotox)), IL-13-슈도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVAN^TM 또는 MEPACT^TM(미파무르티드), 로나파르니브, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT^®(AE-941), NEUTREXIN^®(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT^®(펜토스타틴), ONCONASE^®(리보뉴클레아제 효소), ONCOPHAGE^®(흑색종 백신 치료), ONCOVAX^®(IL-2 백신), ORATHECIN^TM(루비테칸), OSIDEM^®(항체-기반 세포 약물), OVAREX^® MAb(뮤린 모노클로날 항체), 파클리탁셀, PANDIMEX^TM(20(S)프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)프로토파낙사트리올(aPPT)을 포함하는 인삼으로부터의 아글리콘 사포닌), 파니투무마브, PANVAC^®-VF(연구용 암 백신), 페가스파르가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카바진, 레비마스타트, REMOVAB^®(카투막소마브), REVLIMID^®(레날리도마이드), RSR13(에파프록시랄), SOMATULINE^® LA(란레오타이드), SORIATANE^®(아시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포르), 탈라보스타트(PT100), TARGRETIN^®(벡사로텐), TAXOPREXIN^®(DHA-파클리탁셀), TELCYTA^®(칸포스파미드, TLK286), 테밀리펜, TEMODAR^®(테모졸로마이드), 테스밀리펜, 탈리도마이드, THERATOPE^®(STn-KLH), 티미타크(2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디하이드로클로라이드), TNFERADE^TM(아데노벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 캐리어), TRACLEER^® 또는 ZAVESCA^®(보센탄), 트레티노인(레틴-A), 테트란드린, TRISENOX^®(삼산화비소), VIRULIZIN^®, 우크라인(보다 큰 셀란딘 식물로부터의 알칼로이드의 유도체), 비탁신(항-알파v베타3 항체), XCYTRIN^®(모텍사핀 가돌리늄), XINLAY^TM(아트라센탄), XYOTAX^TM(파클리탁셀 폴리글루멕스), YONDELIS^®(트라벡테딘), ZD-6126, ZINECARD^®(덱스라족신), ZOMETA^®(졸렌드론산), 조루비신 등과 병용할 수 있다.

다수의 단백질은 일반적 자가면역 및 염증 반응에 관련되었다. 따라서, 본 발명의 선택적 Bcl-2 억제제를 일반적 자가면역 및 염증 반응에 관련된 다른 단백질의 기능을 변경할 수 있는 화합물과 병용하는 것이 가능할 수 있다. 자가면역 및 염증 반응에 연관된 단백질의 예는 C5, CCL1(I-309), CCL11(에오탁신), CCL13(mcp-4), CCL15(MIP-1d), CCL16(HCC-4), CCL17(TARC), CCL18(PARC), CCL19, CCl2(mcp-1), CCL20(MIP-3a), CCL21(MIP-2), CCL23(MPIF-1), CCL24(MPIF-2/eotaxin-2), CCL25(TECK), CCL26, CCL3(MIP-1a), CCL4(MIP-1b), CCL5(RANTES), CCL7(mcp-3), CCL8(mcp-2), CXCL1, CXCL10(IP-10), CXCL11(I-TAC/IP-9), CXCL12(SDF1), CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5(ENA-78/LIX), CXCL6(GCP-2), CXCL9, IL13, IL8, CCL13(mcp-4), CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CR1, IL8RA, XCR1(CCXCR1), IFNA2, IL10, IL13, IL17C, IL1A, IL1B, IL1F10, IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9, IL22, IL5, IL8, IL9, LTA, LTB, MIF, SCYE1(내피 단핵구-활성화 사이토킨), SPP1, TNF, TNFSF5, IFNA2, ABCF1, BCL6, C3, C4A, CEBPB, CRP, ICEBERG, IL1R1, IL1RN, IL8RB, LTB4R, TOLLIP, FADD, IRAK-M, IRAK1, IRAK2, IRAK4, MYD88, NCK2, TNFAIP3, TRADD, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6, ACVR1, ACVR1B, ACVR2, ACVR2B, ACVRL1, CD28, CD3E, CD3G, CD3Z, CD69, CD80, CD86, CNR1, CTLA4, CYSLTR1, FCER1A, FCER2, FCGR3A, GPR44, HAVCR2, OPRD1, P2RX7, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, BLR1, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCR4, GPR2, SCYE1, SDF2, XCL1, XCL2, XCR1, AMH, AMHR2, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, C19orf10(IL27w), CER1, CSF1, CSF2, CSF3, DKFZp451J0118, FGF2, GFI1, IFNA1, IFNB1, IFNG, IGF1, IL1A, IL1B, IL1R1, IL1R2, IL2, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, IL4R, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL7, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R, IL10, IL10RA, IL10RB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17R, IL18, IL18R1, IL19, IL20, KITLG, LEP, LTA, LTB, LTB4R, LTB4R2, LTBR, MIF, NPPB, PDGFB, TBX21, TDGF1, TGFA, TGFB1, TGFB1I1, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, TH1L, TNF, TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF7, TNFRSF8, TNFRSF9, TNFRSF11A, TNFRSF21, TNFSF4, TNFSF5, TNFSF6, TNFSF11, VEGF, ZFPM2, RNF110(ZNF144), FGF family, PLGF, DLL4, NPR-1, Fc 감마 수용체 IIB 조절자, 항-플라스마사이토이드 세포 조절자, 면역-복합물 청소율 개질제, 예를 들면, RNase 또는 DNase, 전암유전자 억제제, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, c-kit 및 b-raf, 타입 1 섬유아세포 성장 인자 수용체 조절자, 디하이드로오로테이트 디하이드로게나제 조절자, 에스트로겐 수용체 조절자, DNA 지시 DNA 폴리머라제 억제제, CD85감마 조절자, 및 후성적 개질제를 포함한다.

자가면역 및 염증 질환을 치료하기 위한 병용물은 본 발명의 화합물, 및 이부프로펜과 같은 약물을 포함하는 NSAIDS로서 또한 언급되는 비-스테로이드성 소염 약물(들)을 포함할 수 있다. 다른 병용물은 프레드니솔론을 포함하는 코르티코스테로이드를 포함할 수 있고; 스테로이드 사용의 널리 공지된 부작용은, 본 발명과 병용하여 대상체를 치료하는 경우 요구되는 스테로이드 용량을 점점 감소시켜 감소시키거나 심지어 제거할 수 있다.

루프스를 치료하기 위해 본 발명의 선택적 Bcl-2 억제제와 병용되어 사용될 수 있는 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 사이토킨 억제 소염 약물(들)(CSAIDs); 다른 사람 사이토킨 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 이의 길항제, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, IL-25, IL-33, 인터페론(예를 들면, 알파, 베타, 감마 등), Tweak, BAFF/BLyS, April, 케모카인. 본 발명의 화합물은 또한 세포 표면 분자에 대한 항체, 예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD20, CD22, CD25, CD28, CD30, CD32, CD40, CD45, CD47, CD52, CD54, CD64, CD69, CD72, CD79, CD80(B7.1), CD86(B7.2), CD90, CD100, CD200, CTLA, ICOS-1, B7RP, BR3, TACI, BCMA, 또는 CD154를 포함하는 이의 리간드(gp39 또는 CD40L)와 병용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 다른 제제, 예를 들면, 시톡산, 6-MP, 아자티오프린, 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌, 펜실라민, 아우로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 코키신, 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사), 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조절자(SGRMs), O 베타-2 아드레날린성 수용체 작용제(살부타몰, 터부탈린, 살메테랄), 잔틴(테오필린, 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로퓸 및 옥시트로퓸, 사이클로스포린, FK506, 레플루노마이드, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린성 제제, 염증촉진 사이토킨에 의한 시그널링을 간섭하는 제제, 예를 들면, TNF-α 또는 IL-1(예를 들면, IRAK, NIK, IKK , p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, JAK 억제제, BTK 억제제, SYK 억제제, PKC 부류 억제제, TNF-α 전환 효소(TACE) 억제제, T-세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(Enbrel^TM 및 p55TNFRIgG(Lenercept)), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 소염성 사이토킨(예를 들면,IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-33 및 TGFβ), 엽산, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 에타네르셉트, 인플릭시마브, 메틸프레드니솔론, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 금 나트륨 티오말레이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토나이드, 프로폭시펜 나프실레이트/apap, 폴레이트, 디클로페낙 나트륨, 옥시코돈 HCl, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 펜타닐, 아나킨라, 사람 재조합, 트라마돌 HCl, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레드니솔론, 모르핀 설페이트, 리도카인 하이드로클로라이드, 글루코사민 설프/콘드로이틴, 아미트립틸린 HCl, 설파디아진, 올로파타딘 HCl, 미소프로스톨, 오메프라졸, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 항-IL-18, 항-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, Mesopram과 병용될 수 있다. 병용물은 추가로 레플루노마이드, 사이클로스포린 및 S1P 작용제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 SLE(Lupus) 및 루푸스 신장염을 위한 치료제의 예는, 다음을 포함한다: NSAIDs, 예를 들면, 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄, 인도메타신; COX2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브; 항-말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레니솔론, 부데노사이드, 덱사메타손; 세포독성약물(Cytotoxics), 예를 들면, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트; PDE4의 억제제 또는 푸린 합성 억제제, 예를 들면, Cellcept. 본 발명의 방법으로 도입되는 결합 단백질은 또한 제제, 예를 들면, 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, Imuran 및 염증촉진성 사이토킨의 합성, 생성 또는 작용을 간섭하는 제제, 예를 들면, IL-1, 예를 들면, IL-1 전환 효소 억제제 및 IL-1ra와 같은 카스파제 억제제와 병용될 수 있다. 본 발명은 또한 T 세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 또는 T 세포 활성 분자를 표적화하는 분자, 예를 들면, CTLA-4-IgG 또는 항-B7 부류 항체, 예를 들면, B7RP, 항-PD-1 부류 항체와 함께 사용될 수 있다 본 발명은, IL-11 또는 항-사이토킨 항체, 예를 들면, 포노톨리주마브(항-IFNg 항체), 항-인터페론 알파, 또는 항-수용체 수용체 항체, 예를 들면, 항-IL-6 수용체 항체(gp130 포함) 및 B-세포 표면 분자에 대한 항체와 병용할 수 있다. 본 발명은 또한 HMGB1, HDGF의 억제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 톨 수용체 1, 2, 3, 4, 7, 및 9의 억제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 수지상 세포 마커 BDCA-1, 2 및 3, DEC205, CD11c, Bst2(PDCA-1), Langerin, 및 SiglecH의 억제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 조절 T 세포 기능을 촉진하는 제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 LJP 394(아베티무스s), 보체를 억제하는 제제, 예를 들면, 항-C5, 항-C5a, B-세포를 고갈 또는 비활성화시키는 제제, 예를 들면, 리툭시마브(항-CD20 항체), 림포스타트-B(항-BlyS 항체), 항-CD22, TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, 아달리무마브(PCT 공보 번호 WO 97/29131; HUMIRA), CA2(REMICADE), CDP 571, TNFR-Ig 작제,(p75TNFRIgG(ENBREL) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT)) 및 다른 bcl-2 부류 구성원의 억제제, 예를 들면, Bcl-x_L, Mcl-1, A-1 등과 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 선택적 Bcl-2 억제제와 병용할 수 있는, 쇼그렌 증후군을 치료하는데 사용되는 치료제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 거짓 눈물, 사이클로스포린, 세비멜린, 필로카르핀, NSAIDs, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 질환-변경 항-류마티스 약물(DMARDs), 예를 들면, 메토트렉세이트, 및 하이드록시클로로퀸.

치료 방법

본 발명의 양태는 본 발명의 화합물의 치료학적으로 허용되는 양을 포유동물에게 투여함을 포함하는 포유동물에서 암의 치료 방법에 관한 것이다.

또한 또다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료학적으로 허용되는 양을 포유동물에게 투여함을 포함하는 포유동물에서 자가면역 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

또한 또다른 양태는 대상체에서 질환 동안 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함을 포함한다.

또한 또다른 양태는 대상체에서 방광 암, 뇌 암, 유방 암, 골수 암, 자궁경부 암, 만성 림프구성 백혈병, 직장결장 암, 식도 암, 간세포 암, 림프모구성 백혈병, 소포 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강 암, 난소 암, 비-소세포 폐 암, 전립선 암, 소세포 폐 암 또는 비장 암의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함을 포함한다.

또한 또다른 양태는 대상체에서 질환 동안 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량 및 하나의 추가적인 치료제 또는 하나 초과의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함을 포함한다.

또한 또다른 양태는 대상체에서 방광 암, 뇌 암, 유방 암, 골수 암, 자궁경부 암, 만성 림프구성 백혈병, 직장결장 암, 식도 암, 간세포 암, 림프모구성 백혈병, 소포 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강 암, 난소 암, 비-소세포 폐 암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선 암, 소세포 폐 암 또는 비장 암의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량 및 하나의 추가적인 치료제 또는 하나 초과의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함을 포함한다.

또한 또다른 양태는 대상체에서 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 또는 쇼그렌 증후군의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함을 포함한다.

또한 또다른 양태는 대상체에서 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 및 쇼그렌 증후군의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량 및 하나의 추가적인 치료제 또는 하나 초과의 추가적인 치료제의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여함을 포함한다.

본 발명의 화합물은 Bcl-2에 결합하기 때문에, 이들은 또한 Bcl-2에 근접한 구조 상동성을 갖는 항아폽토시스 단백질, 예를 들면, 항아폽토시스 Bcl-x_L, Bcl w, Mcl-1 및 Bfl-1/A1 단백질에 대한 결합제로서 용도를 가질 수 있는 것으로 예상된다.

방광 암, 뇌 암, 유방 암, 골수 암, 자궁경부 암, 만성 림프구성 백혈병, 직장결장 암, 식도 암, 간세포 암, 림프모구성 백혈병, 소포 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강 암, 난소 암, 비-소세포 폐 암, 전립선 암, 소세포 폐 암, 비장 암 등에서 Bcl-2 단백질의 연관성은 공동-소유된 WO 2005/049593으로 공개된 PCT/US2004/036770, WO 2005/049594로 공개된 PCT/US2004/037911, 및 WO02/24636으로 공개된 PCT/US01/29432에 기재되어 있다.

면역 및 자가면역 질환에서 Bcl-2 단백질의 연관성은 문헌에 기재되어 있다[참조: Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; and New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418]. 관절염에서 Bcl-2 단백질의 연관성은 WO 2009/064938로 공개된 공동-소유된 PCT/US2008/083478에 기재되어 있다. 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 및 쇼그렌 증후군의 치료 방법에서 Bcl-2 단백질의 연관성은 WO 2012/071374로서 공개된 공동-소유된 PCT/US2011/061769에 기재되어 있다. 골수 이식 거부에서 Bcl-2 단백질의 연관성은 공동-소유된 미국 특허 출원 연속 번호 11/941,196에 개시되어 있다.

Bcl-2 단백질의 과발현은 각종 암 및 면역계의 장애에 있어서 화학요법에 대한 내성, 임상 성과, 질환 진행, 전반적인 예후 또는 이들 조합과 관련이 있다. 암은 혈액 및 고형 종양 타입, 예를 들면, 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수구 백혈병(단핵구성, 골수아세포성, 선암(adenocarcinoma), 혈관육종(angiosarcoma), 성상세포종, 골수단구성(myelomonocytic) 및 전골수성(promyelocytic)), 급성 t-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암(에스트로겐-수용체 양성 유방암 포함), 기관지 암종, 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막 암종, 만성 백혈병, 만성 림프모구성 백혈병, 만성 골수구(과립구) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선 암종, 이상증식성 변화(dysproliferative change)(이형성증(dysplasia) 및 변질형성(metaplasia)), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 적혈백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 위 암종, 생식 세포 고환암, 임신성 영양막 질환(gestational trophobalstic disease), 교모세포종, 두경부암, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 둔감성 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암(소세포 폐암 및 비-소세포 폐암 포함), 림프관내피육종(lymphagioendothelio-sarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프모구성 백혈병, 림프종(미만성 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함한 림프종), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과다증식 질환, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 백혈병, 수질 암종, 수모세포종(medulloblastoma), 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 핍지교종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두 암종, 말초 T-세포 림프종, 송과체종양, 적혈구 증가증, 전립선암(호르몬 둔감성(불응성) 전립선암 포함), 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 고환암(생식 세포 고환암 포함), 갑상선암, 발덴슈트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstom's macroglobulinemia), 고환 종양, 자궁암, 윌름 종양(Wilms' tumor) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 발명의 화합물은 배아 횡문근육종, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포성 횡문근육종, 소아 미분화 상의세포종, 소아 미분화 거대 세포 림프종, 소아 미분화 수모세포종, 중추신경계의 소아 비정형 기형/황문양 종양, 소아 이중표현형 급성 백혈병, 소아 버키트 림프종, 원시 외배엽성 종양과 같은 종양의 유잉 계통의 소아암, 소아 미만성 미분화 윌름 종양, 소아 예후 양호성 윌름 종양, 소아 교아세포종, 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유도된 골수구종증(myelocytomatosis), 소아 전구-B-세포 암(예를 들면, 백혈병), 소아 골육종(psteosarcoma), 소아 횡문 신장(rhabdoid kidney) 종양, 소아 횡문근육종, 및 림프종 및 피부암과 같은 소아 T-세포 암을 포함한 소아 암 또는 신생물로부터 유도되는 Bcl-2 단백질을 발현하는 세포의 성장을 억제할 것으로 예측된다.

자가면역 질환은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 자가면역 림프증식성 증후군, 용혈성 빈혈, 염증성 질환 및 혈소판 감소증, 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 애디슨병(Addison's disease), 알레르기 질환, 탈모증, 원형 탈모증, 동맥경화성 질환/동맥경화증, 죽상동맥경화증, 관절염(골관절염, 연소성 만성 관절염, 폐혈성 관절염, 라임 관절염, 건선성 관절염 및 반응성 관절염 포함), 자가면역 수포성 질환, 무베타지방단백혈증, 후천성 면역결핍-관련 질환, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 후천성 말단청색증, 급성 및 만성 기생성 또는 전염성 과정, 급성 췌장염, 급성 신부전, 급성 류머티스 열, 급성 횡단성 척수염, 선암, 공기 주기외 박동(aerial ectopic beat), 성인 (급성) 호흡 곤란 증후군, AIDS 치매 복합증, 알콜성 간경변, 알콜-유도된 간 장애, 알콜-유도된 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기 및 천식, 동종이식편 거부반응, 알파-l-항트립신 결핍증, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈, 협심증, 강직성 척수염 관련 폐 질환, 전각세포 변성(anterior horn cell degeneration), 항체 매개된 세포독성, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민 반응, 대동맥류 및 말초동맥류(aortic and peripheral aneurysms), 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 관절병증, 무력증, 천식, 운동실조증, 아토피 알레르기, 심방 세동(지속성 또는 발작성), 심방 조동, 방실차단, 위축성 자가면역 갑상선기능저하증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 타입-1 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 낭창성 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 자가면역 중성구감소증, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 갑상선 질환, B 세포 림프종, 골 이식 거부증, 골수 이식(BMT) 거부증, 폐쇄성 세기관지염, 각차단(bundle branch block), 화상, 악액질, 심장 부정맥, 심장 스턴 증후군(cardiac stun syndrome), 심장 종양, 심근병증, 심폐 우회술 염증 반응, 연골 이식 거부증, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 혼돈성 또는 다소성 심방 빈맥, 화학요법 관련 장애, 클라미디아, 콜레오사타티스(choleosatatis), 만성 알콜중독, 만성 활동성 간염, 만성 피로 증후군, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 만성 호산구성 폐렴, 만성 염증 질환, 만성 피부점막 칸디다증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 살리실레이트 중독, 공통 가변성 면역결핍증(common varied immunodeficiency)(공동 가변성 저감마글로불린혈증), 결막염, 결합조직 질환 관련된 간질성 폐 질환, 접촉성 피부염, 쿰스 양성(Coombs positive) 용혈성 빈혈, 폐성심(cor pulmonale), 크로이츠펠트-야콥병, 특발성 자가면역 간염, 특발성 섬유성 폐포염, 배양물 음성 패혈증, 낭포성 섬유증, 사이토킨 요법 관련 장애, 크론병, 권투선수 치매, 탈수초성 질환, 뎅기열, 피부염, 피부염 강피증, 피부 질환, 피부근염/다발성 근염 관련 폐 질환, 당뇨병, 당뇨성 동맥경화 질환, 진성 당뇨병, 미만성 루이소체병, 확장성 심근병증, 확장성 울혈성 심근증, 원판상 홍반성 루푸스, 기저핵의 질환, 파종성 혈관내응고, 중년에서의 다운증후군, 약물-유도된 간질성 폐 질환, 약물-유도된 간염, CNS 도파민, 수용체를 차단하는 약물에 의해 유도되는 약물-유도된 운동 장애, 약물 민감성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병증, 장병증성 활액막염, 후두개염, 엡스타인-바 바이러스 감염(Epstein-Barr virus infection), 피부홍통증, 추체외 및 소뇌 장애, 가족성 식혈세포성 림프조직구증(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis), 태아 흉선 이식 거부증(fetal thymus implant rejection), 프리드라이히 운동실조증, 기능적 말초 동맥 장애, 여성 불임, 섬유증, 섬유성 폐질환, 진균성 패혈증, 가스 괴저병, 위 궤양, 거대세포 동맥염, 사구체신염(glomerular nephritis), 사구체신염(glomerulonephritides), 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 1차성 자가면역 갑상선기능저하증(하시모토병), 통풍성 관절염, 기관 또는 조직의 이식편 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 세포내 유기체로 인한 육아종, B군 연쇄구균(group B streptococci; GBS) 감염, 그레이브스병, 혈철증 관련 폐 질환, 모발성 세포 백혈병, 모발성 세포 백혈병, 할러로르덴-스파츠 병(Hallerrorden-Spatz disease), 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식 거부, 혈색소증, 조혈 악성종양(백혈병 및 림프종), 용혈성 빈혈, 용혈성 요독 증후군/혈전용해성 혈소판감소성 자반증(thrombolytic thrombocytopenic purpura), 출혈, 헤노흐-쇤라인 푸르푸레아(Henoch-Schoenlein purpurea), A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 부갑상선 기능 저하증, 헌팅톤 무도병, 과운동성 장애(hyperkinetic movement disorder), 과민 반응, 과민성 폐렴, 갑상선 기능 항진증, 운동기능감소증(hypokinetic movement disorder), 시상하부-뇌하수체-부신축 평가(hypothalamic-pituitary-adrenal axis evaluation), 특발성 애디슨병, 특발성 백혈구감소증, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소증, 특이적 간 질환(idiosyncratic liver disease), 유아성 척수성 근위축증, 감염 질환, 대동맥의 염증, 염증성 장 질환, 과민성 장 질환, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 간질성 폐렴, 홍채모양체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 소아성 악성 빈혈, 소아성 류마티스 관절염, 소아성 척수성 근위축증, 카포시 육종, 가와사키병(Kawasaki's disease), 신장 이식 거부, 레지오넬라(legionella), 리슈만편모충증, 나병, 피질 척수계의 병변, 선상 IgA 질환, 지혈증, 간 이식 거부증, 라임병, 림프부종, 림프구성 침윤성 폐 질환, 말라리아, 남성 불임 특발성 또는 NOS, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 뇌수막염, 수막알균혈증, 신장의 현미경적 혈관염(microscopic vasculitis), 편두통, 미토콘드리아 다발적 질환(mitochondrial multisystem disorder), 혼합 결합조직 질환, 혼합 결합조직 질환 관련 폐 질환, 모노클로날 감마글로불린병증, 다발성 골수종, 다계통 변성(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager 및 Machado-Joseph), 근육통성 뇌염/로얄 프리 질환(Royal Free Disease), 중증 근무력증, 신장의 현미경적 혈관염, 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 결핵균(mycobacterium tuberculosis), 골수형성이상 증후군, 심근경색증, 심근 허혈성 질환, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신증, 신증후군, 신경퇴행성 질환, 신경성 I 근위축증(neurogenic I muscular atrophy), 호중구감소성 열(neutropenic fever), 비-알콜성 지방간염, 복부 대동맥 및 이의 가지의 폐색, 폐쇄성 동맥 질환, 장기 이식 거부, 고환염/부고환염, 고환염/정관 복원 수술, 장기비대, 골관절염, 골다공증, 난소부전, 췌장 이식 거부증, 기생충 질환, 부갑상선 이식 거부증, 파킨슨병, 골반염, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 유천포창, 다년성 비염, 심낭 질환, 말초 죽상동맥경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 수정체성 포도막염, 뉴모시스티스 카리니 폐렴(pneumocystis carinii pneumonia), 폐렴, POEMS 증후군(다발신경병증, 장기비대, 내분비병증, 모노클로날 감마글로불린병증 및 피부 변화 증후군), 관류 후 증후군(post perfusion syndrome), 펌프 후 증후군(post pump syndrome), MI 심장절개술-후 증후군(post-MI cardiotomy syndrome), 감염후 간질성 폐 질환, 조기 난소 부전, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 간염, 원발성 점액수종, 원발성 폐 고혈압, 원발성 경화성 담관염, 원발성 혈관염, 진행성 핵상 마비, 건선, 타입 1 건선, 타입 2 건선, 건선성 관절병증, 결합조직 질환에 부차적인 폐 고혈압, 결절성 다발동맥염의 폐 증상, 염증후 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 방사선 요법, 레이노 현상 및 질환(Raynaud's phenomenon and disease), 레이노병, 레프섬병(Refsum's disease), 규칙성의 협소한 QRS 빈맥, 라이터병(Reiter's disease), 신장 질환 NOS, 신혈관성 고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병증, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐 질환, 류마티스 척추염, 유육종증(sarcoidosis), 슈미트 증후군(Schmidt's syndrome), 강피증, 노인 무도병, 루이소체 타입의 노인성 치매, 패혈증 증후군, 폐혈성 쇼크, 혈청음성 관절병증(seronegative arthropathy), 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈, 쇼그렌병 관련 폐 질환, 쇼그렌 증후군, 피부 동종이식편 거부증, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부증, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 척수성 운동실조증, 척수소뇌 변성, 척추관절병증, 척추관절병증, 타입 I 산발성 다분비선 결핍증, 타입 II 산발성 다분비선 결핍증, 스틸병(Still's disease), 연쇄상구균 근염(streptococcal myositis), 뇌졸중, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 교감성 안염, 실신, 심혈관계의 매독, 전신성 과민증(systemic anaphylaxis), 전신성 염증 반응 증후군, 전신성 발병 소아 류미티스 관절염(systemic onset juvenile rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스-관련 폐 질환, 전신 경화증, 전신 경화증-관련 간질성 폐 질환, T-세포 또는 FAB ALL, 다카야스병/동맥염(Takayasu's disease/arteritis), 모세혈관확장증, Th2 타입 및 Th1 타입 관련 질환, 폐쇄성 혈전혈관염, 혈소판 감소증, 갑상선염, 독성, 독성 쇼크 증후군, 이식, 외상/출혈, 타입-2 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 흑색가시세포증을 지닌 타입 B 인슐린 내성, 타입 III 과민 반응, 타입 IV 과민증, 궤양성 대장염성 관절병증, 궤양성 대장염, 불안정 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 포도막염, 심장판막증, 하지정맥류, 혈관염, 혈관염성 미만성 폐 질환, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 백반증 급성 간 질환, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스성 뇌염/무균성 수막염, 바이러스-관련 혈구포식세포 증후군(vital-associated hemaphagocytic syndrome), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 베르니케-코르샤코프 증후군(Wernicke-Korsakoff syndrome), 윌슨병(Wilson's disease), 기관 또는 조직의 이종이식편 거부증, 예르시니아(yersinia) 및 살모넬라-관련 관절병증(salmonella-associated arthropathy) 등을 포함한다.

실시예

실험

다음의 약어는 제시된 의미를 갖는다. ADDP는 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘을 의미하고; AD-mix-β는 (DHQD)₂PHAL, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ 및 K₂SO₄의 혼합물을 의미하고; 9-BBN은 9-보라바이사이클로(3.3.1)노난을 의미하고; Boc는 3급-부톡시카보닐을 의미하고; (DHQD)₂PHAL은 하이드로퀴니딘 1,4-프탈라진디일 디에틸 에테르를 의미하고; DBU는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔을 의미하고; DIBAL은 수소화디이소부틸알루미늄을 의미하고; DIEA는 디이소프로필에틸아민을 의미하고; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘을 의미하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; dmpe는 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄을 의미하고; DMSO는 디메틸설폭사이드를 의미하고; dppb는 1,4-비스(디페닐포스피노)-부탄을 의미하고; dppe는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄을 의미하고; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 의미하고; dppm은 1,1-비스(디페닐포스피노)메탄을 의미하고; EDAC·HCl은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 의미하고; Fmoc는 플루오레닐메톡시카보닐을 의미하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N'N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고; HMPA는 헥사메틸포스포르아미드를 의미하고; IPA는 이소프로필 알콜을 의미하고; MP-BH₃은 거대다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 시아노보로하이드라이드를 의미하고; TEA는 트리에틸아민을 의미하고; TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하고; THF는 테트라하이드로푸란을 의미하고; NCS는 N-클로로석신이미드를 의미하고; NMM은 N-메틸모르폴린을 의미하고; NMP는 N-메틸피롤리딘을 의미하고; PPh₃은 트리페닐포스핀을 의미한다.

본 발명의 화합물은 화학적 합성 공정으로 제조할 수 있고, 이의 예가 본 명세서에 제시되어 있다. 가장 유용하고 용이하게 이해되는 본 발명의 절차의 설명 및 개념적 측면의 예시적인 반응식은 공동-소유된 미국 특허 출원 연속 번호 12/951344에 개시되어 있다. 이들 공정에서의 단계들의 순서는 가변적일 수 있고, 시약, 용매 및 반응 조건은 특별히 언급된 바에 따라 대체될 수 있고, 취약한 잔기는 필요에 따라 보호 및 탈보호될 수 있음을 이해해야 한다.

본원에 기재된 본 발명의 화합물의 다른 적합한 변형 및 개조는 명백하고, 본 발명의 범위 또는 본원에 개시된 양태를 벗어나지 않고 적합한 등가물을 사용하여 이루어질 수 있다는 것이 당해 기술 분야의 숙련가들에게 용이하게 명백할 것이다. 본 발명을 상세하게 설명을 기재하면서, 동일한 사항을 다음 실시예를 참조하여 보다 명백하게 이해할 수 있고, 실시예는 단지 예시의 목적을 위해 포함되고 본 발명을 제한하려는 의도는 없다.

다음의 실시예는 가장 유용하게 여겨지고 본 발명의 절차의 기술 및 개념적 측면을 용이하게 이해되도록 하는 것을 제공하기 위해 나타낸다. 각각의 예시된 화합물 및 중간체는 ACD/ChemSketch Build 59026 (03 September 2012), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), 또는 ChemDraw® Ver. 9.0.7 (CambridgeSoft, Cambridge, MA)를 사용하여 명명된다.

실시예 1

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 1A

메틸 4,4-디메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)사이클로헥스-1-엔카복실레이트

디클로로메탄(700mL) 중 헥산 세척된 NaH(17g)의 현탁액에 5,5-디메틸-2-메톡시카보닐사이클로헥사논(38.5g)을 0℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 트리플산 무수물(40mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1B

메틸 2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트

2:1 디메톡시에탄/메탄올(600mL) 중 실시예 1A(62.15g), 4-클로로페닐보론산(32.24g), CsF(64g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2g)을 24시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 에테르(4x 200mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 합한 에테르 용액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1C

(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올

LiBH₄(13g), 실시예 1B(53.8g) 및 에테르(400mL)의 혼합물에, 메탄올(25mL)을 시린지로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 1N 수성 HCl 빙냉하에 켄칭하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에테르로 추출하였다(3x 100mL). 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하였다.

실시예 1D

3급-부틸 4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-카복실레이트

메실 클로라이드(7.5mL)를 CH₂Cl₂(500mL) 중 실시예 1C(29.3g) 및 트리에틸아민(30mL)에 0℃에서 시린지로 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. N-t-부톡시카보닐피페라진(25g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 10 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하였다.

실시예 1E

1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진

실시예 1D(1g)를 디클로로메탄(10mL), 트리플루오로아세트산(10mL), 및 트리에틸실란(1mL)에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄(100mL) 및 포화된 수성 Na₂CO₃ 용액(20mL)의 혼합물에 흡수시키고, 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1F

5-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

테트라하이드로푸란(250mL) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(15.4g)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(86mL) 중 1M 리튬 헥사메틸디실라지드를 첨가하고, 10분 후, TIPS-Cl(트리이소프로필클로로실란)(18.2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 에테르로 희석시키고, 수득한 용액을 물로 2회 세척하였다. 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하였다.

실시예 1G

1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올

-78℃에서 테트라하이드로푸란(500mL) 중 실시예 1F(24.3g)의 혼합물에 헥산 중 2.5M BuLi(30.3mL)를 첨가하였다. 2분 후, 트리메틸보레이트(11.5mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온되게 하였다. 반응을 물로 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 테트라하이드로푸란(200mL)에 0℃에서 흡수시키고, 1M 수성 NaOH(69mL)를 첨가하고, 이어서, 30% 수성 H₂O₂(8.43mL)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. Na₂S₂O₃(10g)를 첨가하고, pH를 진한 HCl 및 고체 NaH₂PO₄로 4 내지 5로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 5 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하였다.

실시예 1H

메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로벤조에이트

디글림(40mL) 중 실시예 1G(8.5g), 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트(7.05g), 및 K₃PO₄(9.32g)의 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 에테르(600mL)로 희석시키고, 물, 및 염수로 2회 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 2 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하였다.

실시예 1I

메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트

디메틸설폭사이드(20mL) 중 실시예 1H(1.55g), 실시예 1E(2.42g), 및 HK₂PO₄(1.42g)의 혼합물을 135℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 에테르(400mL)로 희석시키고, 1M 수성 NaOH, 및 염수로 3회 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하였다.

실시예 1J

2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산

디옥산(10mL) 및 1M 수성 NaOH(6mL) 중 실시예 1I(200mg)를 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, NaH₂PO₄ 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1K

(S)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트

톨루엔(17mL) 중 2-클로로에탄올(9.1mL)에 Et₂OㆍBF₃(0.30mL)를 첨가하고, 따뜻한 수 욕을 혼합물을 38℃로 가온하기 위해 사용하였다. S-(+)-에피클로로히드린(3.4mL)을 적가하고, 온도를 < 45℃로 유지하였다. 반응을 약 35℃에서 20분 동안 교반하고, 15℃로 냉각시키고, 20% NaOH(21mL)를 적가하고, 온도를 < 18℃로 유지하였다. 이어서, 반응을 1시간 동안 실온으로 가온되게 하였다. 물을 첨가하고(10mL), 층을 분리하고, 수성 층을 톨루엔으로 추출하고, 합한 톨루엔 층을 물로 세척하고, 유기 층을 오일로 농축하였다. NaOH(20% (wt) 수성, 50g)를 90℃로 가열하고, 이어서, 상기 오일을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 디클로로메탄(12mL)을 첨가하고, 이어서, p-톨루엔설포닐 클로라이드(8.0g)을 첨가하였다. 2상 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고(10mL), 수성 층을 디클로로메탄(10mL)으로 2회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 1/1 물/염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 물질을 65/35 헵탄/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1L

(R)-2-(아지도메틸)-1,4-디옥산

실시예 1K(2.5g)를 N,N-디메틸포름아미드(12mL)에 용해시키고, 이어서, 나트륨 아지드(1.0g)를 첨가하고, 반응을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 물질을 3/1 헵탄/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1M

(R)-(1,4-디옥산-2-일)메탄아민

실시예 1L(916mg)을 테트라하이드로푸란(20mL) 및 물(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 트리메틸포스핀(6.4mL, 테트라하이드로푸란 중 1.0M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 2N 수성 LiOH(6mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 이어서, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 1N

(R)-4-((1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

실시예 1M(160mg)을 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해시키고, 이어서, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(164mg)를 첨가하고, 이어서, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.25mL)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올(3mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과제거하고, 필터 케이크를 더 많은 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1O

실시예 1N(170mg), 실시예 1J(340mg), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드(150mg), 및 4-디메틸아미노피리딘(130mg)을 CH₂Cl₂(5mL)에서 밤새 교반하였다. 이어서, N¹,N¹-디메틸에탄-1,2-디아민(0.19mL)을 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(15mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 물 중 10% 아세트산:0.75% NaCl(2 x 12mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 디클로로메탄으로 역-추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 물질을 3/7 디클로로메탄/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상 크로마토그래피하였다. 이어서, 상기 물질을 디클로로메탄 중 1.5 내지 2.5% CH₃OH로 실리카 겔 상 크로마토그래피하였다. 상기 물질을 CH₃CN으로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 2

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1S)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 2A

(S)-3-니트로-4-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 (S)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄아민으로 대체하여 제조하였다.

실시예 2B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 2A로 대체하여 제조하였다.

실시예 3

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1R)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 3A

(R)-3-니트로-4-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 (R)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄아민으로 대체하여 제조하였다.

실시예 3B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 3A로 대체하여 제조하였다.

실시예 4

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(5s,8s)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 4A

1-옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴

칼륨 t-부톡사이드(1.68g)를 1,2-디메톡시에탄(30mL) 및 에탄올(0.5mL) 중 1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온(0.96g) 및 TosMIC 시약(p-톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드, 1.46g)의 혼합물에 분획으로 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 4시간 동안 교반하고, 이어서, 40℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르(600mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 2회 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 1 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 4B

1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸아민

LiAlH₄(9.1mL, 테트라하이드로푸란 중 1M)를 테트라하이드로푸란(30mL) 중 실시예 4A(0.96g)에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2mL 물 및 10mL 1M 수성 NaOH를 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(100mL)로 희석시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 4C

4-(((5s,8s)-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

테트라하이드로푸란(12mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(650mg), 실시예 4B(500mg) 및 트리에틸아민(0.41mL)을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 4D

4-(((5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 또한 실시예 4C로부터 이후에-용리되는 분획으로서 단리하였다.

실시예 4E

N-((4-(((5s,8s)-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-bi페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 4C로 대체하여 제조하였다.

실시예 5

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 4D로 대체하여 제조하였다.

실시예 6

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 6A

4-(((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올로 대체하여 제조하였다.

실시예 6B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 6A로 대체하여 제조하였다.

실시예 7

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 7A

1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴

표제 화합물을 실시예 4A에서 1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온 대신에 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온으로 대체하여 제조하였다. .

실시예 7B

1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄아민

표제 화합물을 실시예 4B에서 실시예 4A 대신에 실시예 7A로 대체하여 제조하였다.

실시예 7C

4-((1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 7B로 대체하여 제조하였다.

실시예 7D

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 7C로 대체하여 제조하였다.

실시예 8

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(모르폴린-4-일)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 8A

4-모르폴리노-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 모르폴린로 대체하여 제조하였다.

실시예 8B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 8A로 대체하여 제조하였다.

실시예 9

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 9A

(R)-(1,4-디옥산-2-일)메틸 메탄설포네이트

표제 화합물을 실시예 1K에서 S-(+)-에피클로로히드린 대신에 R-(-)-에피클로로히드린으로 대체하여 제조하였다.

실시예 9B

(S)-2-(아지도메틸)-1,4-디옥산

표제 화합물을 실시예 1L에서 실시예 1K 대신에 실시예 9A로 대체하여 제조하였다.

실시예 9C

(S)-(1,4-디옥산-2-일)메탄아민

실시예 9B(400mg)를 테트라하이드로푸란(15mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.0mL, 테트라하이드로푸란 중 2.0M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 추가로 75분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 물(0.16mL)을 조심스럽게 첨가하고, 이어서, 20% 수성 NaOH(0.16mL), 및 추가의 물(0.48mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, MgSO₄를 첨가하고, 디에틸에테르를 첨가하였다(20mL). 혼합물을 15분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 9D

(S)-4-((1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 9C로 대체하여 제조하였다.

실시예 9E

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 9D로 대체하여 제조하였다.

실시예 10

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 10A

4-(((4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 (4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올로 대체하여 제조하였다.

실시예 10B

4-(((4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

실시예 10A(648mg)를 N,N-디메틸포름아미드(9mL)에 용해시키고, 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(546mg)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 헵탄 중 50 내지 70% 에틸 아세테이트를 사용하는 섬광 컬럼 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 10C

2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-(((4-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-bi페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 10B로 대체하여 제조하였다.

실시예 10D

실시예 10C(488mg)를 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1M, 1.45mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화된 수성 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 이어서, 무수 황산나트륨 상에 건조하였다. 여과 및 농축 후, 조 물질을 에틸 아세테이트를 사용하고 디클로로메탄 중 5 내지 10% 메탄올로 증가시키는 섬광 컬럼 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 11

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 11A

4-(((3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 (3-(아미노메틸)옥세탄-3-일)메탄올로 대체하여 제조하였다.

실시예 11B

4-(((3-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 10B에서 실시예 10A 대신에 실시예 11A로 대체하여 제조하였다

실시예 11C

2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-N-((4-(((3-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-bi페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 11B로 대체하여 제조하였다.

실시예 11D

표제 화합물을 실시예 10D에서 실시예 10C 대신에 실시예 11C로 대체하여 제조하였다.

실시예 12

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 12A

4-((3-하이드록시-3-메틸부틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 4-아미노-2-메틸부탄-2-올로 대체하여 제조하였다.

실시예 12B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 12A로 대체하여 제조하였다.

실시예 13

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-하이드록시트리사이클로[3.3.1.1^3,7]데크-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 13A

4-((3-하이드록시아다만탄-1-일)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 3-아미노아다만탄-1-올로 대체하여 제조하였다.

실시예 13B

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-하이드록시트리사이클로[3.3.1.1^3,7]데크-1-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 13A로 대체하여 제조하였다.

실시예 14

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 14A

3급-부틸 (1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트

3급-부틸 디아조아세테이트(135g, 톨루엔 중 15%)를 디클로로메탄(250mL) 중 2,5-디하이드로푸란(100g) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체(0.95g)에 4시간 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 1 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 생성물 및 이의 입체이성체를 2:1 비로 개별적으로 수득하였다.

실시예 14B

(1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산

실시예 14A(4g)를 디클로로메탄(20mL) 및 TFA(20mL)에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄(200mL) 및 포화된 Na₂CO₃ 용액(20mL)에 흡수시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후, 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 14C

(1R,5S,6r)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복스아미드

옥살릴 클로라이드(2.05mL)를 디클로로메탄(40mL) 중 실시예 14B(4g)에 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 농축하였다. 조 물질을 디클로로메탄(30mL)에 흡수시키고, 포화된 NH₄OH 용액(3mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(30mL) 및 포화된 Na₂CO₃ 용액(20mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리시키고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 14D

3-니트로-4-{[(1R,5S,6s)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일메틸]아미노}벤젠설폰아미드

보란-테트라하이드로푸란 복합물(2. 5mL, 테트라하이드로푸란 중 1M)을 테트라하이드로푸란(2mL) 중 실시예 14C(160mg)에 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수성 HCl을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 디클로로메탄(20mL)으로 희석시키고, 소량 농축된 NaOH 용액을 첨가하여 용액을 염기성화하였다. 이 혼합물에 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(277mg) 및 트리에틸아민(2mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 10 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 14E

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 14D로 대체하여 제조하였다.

실시예 15

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 15A

4-(((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올로 대체하여 제조하였다.

실시예 15B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 15A로 대체하여 제조하였다.

실시예 16

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(모르폴린-4-일아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 16A

4-(모르폴리노아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 모르폴린-4-아민으로 대체하여 제조하였다.

실시예 16B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 16A로 대체하여 제조하였다.

실시예 17

메틸 4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤조일]설파모일}-2-니트로페닐)아미노]메틸}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트

실시예 17A

메틸 4-(((2-니트로-4-설파모일페닐)아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 메틸 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트로 대체하여 제조하였다.

실시예 17B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 17A로 대체하여 제조하였다.

실시예 18

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)하이드라지닐]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 18A

4-하이드라지닐-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 하이드라진 일수화물로 대체하여 제조하였다.

실시예 18B

3-니트로-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)하이드라지닐)벤젠설폰아미드

실시예 18A(250mg)를 디클로로메탄(10mL) 및 1-메틸피롤리디논(5mL)에 흡수시키고, 이어서, 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(119mg)을 첨가하고, 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(479mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조하였다. 여과 및 농축 후, 조 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 고체 물질을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 18C

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 18B로 대체하여 제조하였다.

실시예 19

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4R)-옥세판-4-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 19A

옥세판-4-온

-25℃에서 디클로로메탄(400mL)중 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(8.5g) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(15mL)의 교반된 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄(60mL, 120mmol, 헥산 중 2.0 M)을 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -25℃ 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(300mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 10:1 포화된 수성 NH₄Cl: 포화된 수성 NH₄OH로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 19B

옥세판-4-카보니트릴

표제 화합물을 실시예 4A에서 1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온 대신에 실시예 19A로 대체하여 제조하였다.

실시예 19C

옥세판-4-일메탄아민

표제 화합물을 실시예 4B에서 실시예 4A 대신에 실시예 19B로 대체하여 제조하였다.

실시예 19D

(R)-3-니트로-4-(옥세판-4-일메틸아미노)벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 19C로 대체하여 제조하였다. 에난티오머를 개질된 Berger Instruments PrepSFC^TM 시스템을 사용하여 분리하였다. Berger 시스템의 수동 버젼은 샘플 주입을 위한 Gilson 232 오토샘플러 및 대기압에서 분획 수집을 위해 주문제작된 Cavro MiniPrep^TM 피펫터로 통합되었다[참조: Olson, J.; Pan, J.; Hochlowski, J.; Searle, P.; Blanchard, D. JALA 2002, 7, 69-74]. 주문 제작 설계된 수집 슈즈(shoes)는 18 x 150mm 튜브로의 수집을 가능하게 하고, 메탄올 세척 시스템은 분획 사이의 슈즈의 세척을 가능하게 하여 회수를 최대로 하고 분획의 교차 오염을 피한다. 시스템은 SFC ProNTo^TM 소프트웨어(버젼 1.5.305.15) 및 오토샘플러 및 분획 수집기 제어를 위한 AbbVie 개발된 Visual Basic 어플리케이션을 사용하여 제어되었다. 출구 압력은 100 bar이고, 오븐 온도는 35℃이고, 이동상 유속은 40mL/분이었다. 사용된 컬럼은 Chiralpak IA, 21 x 250mm, 5 마이크론이다. 이동상은 35% CH₃OH(0.3% 디에틸아민 포함)/65% 초임계 CO₂이었다. 샘플을 1.9mL CH₃OH:DMSO 1:1 중 용액으로서 주입하였다. 분취용 SFC 시스템은 SFC ProNTo^TM 소프트웨어(버젼 1.5.305.15) 및 오토샘플러 및 분획 수집기 제어를 위한 주문 제작 소프트웨어를 사용하여 제어되었다. 분획을 UV 시그널 역치에 기초하여 수집하고, 온-라인 Thermo MSQ 질량 분광계를 포지티브 모드의 ESI 이온화를 사용하여 분자 질량 확인을 위해 사용하였다. 질량 스펙트럼을 Navigator 4.0 소프트웨어 및 SFC 제어 소프트웨어와 통신하는 AbbVie 개발된 Visual Basic 인터페이스를 사용하여 획득하였다.

실시예 19E

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 19D로 대체하여 제조하였다.

실시예 20

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4S)-옥세판-4-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 20A

(S)-3-니트로-4-((옥세판-4-일메틸)아미노)벤젠설폰아미드

표제 화합물을 또한 실시예 19D에 기재된 바와 같이 수득하였다.

실시예 20B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 20A로 대체하여 제조하였다.

실시예 21

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 21A

4-(((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3513mg)를 트리플루오로메틸아세트산(30mL)에 첨가하였다. 4-아미노-3-니트로벤젠설폰아미드(800mg)를 첨가하고, 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데히드(991mg)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨의 빙냉 포화된 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조하였다. 여과 및 농축 후, 조 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정화에 의해 정제하였다.

실시예 21B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 21A로 대체하여 제조하였다.

실시예 22

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 22A

3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)아미노)벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 (테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다.

실시예 22B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 22A로 대체하여 제조하였다.

실시예 23

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 23A

3-니트로-4-((옥세탄-3-일메틸)아미노)벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 옥세탄-3-일메탄아민으로 대체하여 제조하였다.

실시예 23B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 23A로 대체하여 제조하였다.

실시예 24

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 24A

(R)-((2-(알릴옥시)프로폭시)메틸)벤젠

(R)-1-(벤질옥시)프로판-2-올(5g) 및 알릴 브로마이드(3.5mL)를 테트라하이드로푸란(45mL)에 용해시켰다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 95% NaH(1.1g)를 10분 동안 4개 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 가온되도록 하고, 건조 튜브하에 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석시키고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 합한 수성 층을 에테르로 역-추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과물을 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 24B

2-(((R)-1-(벤질옥시)프로판-2-일옥시)메틸)옥시란

실시예 24A(6.2g)를 디클로로메탄(200mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(13.5g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각하에 1시간 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 Na₂SO₃(10%, 100mL)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화된 NaHCO₃(2 x 150mL), 및 염수로 세척하였다. Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축시킨 후, 조 물질을 디에틸에테르에 용해시키고, 이어서, 10% Na₂S₂O₃로 세척하고, 포화된 NaHCO₃, 및 염수로 3회 세척하였다. Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축시킨 후 조 오일을 수득하였다. 조 물질을 85/15 헵탄/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 24C

(S)-2-(((R)-1-(벤질옥시)프로판-2-일옥시)메틸)옥시란

R,R-(살렌)Co(II) 복합물(56mg)을 순수한(neat) 실시예 24B(4.0g)에 첨가하고, 이어서, 테트라하이드로푸란을 첨가하고(180μL), 이어서, 아세트산(20.7μL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고(180μL), 반응을 밤새 개방 25mL 플라스크에서 실온으로 되게 하였다. 이어서, 반응을 85/15 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 24D

(R)-2-((S)-옥시란-2-일메톡시)프로판-1-올

실시예 24C(2.3g)를 에틸 아세테이트(65mL)에 용해시키고, 탄소상 Pd(OH)₂(20% Pd 건조 wt/총 50% 물, 100mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 벌룬하에 2시간 동안 교반하였다. 규조토를 통해 여과 및 농축 후, 불완전 반응물을 회수하고, 이때 테트라하이드로푸란을 에틸 아세테이트 대신에 사용하였다. 조 물질을 35/65 헵탄/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 24E

((2R,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄올

실시예 24D(800mg)를 디클로로메탄(45mL)에 용해시키고, (1S)-(+)-캄포르 설폰산(415mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 NaHCO₃를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 물질을 35/65 헵탄/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 24F

((2S,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸 메탄설포네이트

실시예 24E(400mg) 및 트리에틸아민(0.58mL)을 디클로로메탄(12mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.28mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO₃(10mL)를 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄(3 x 7mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과물을 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 24G

(2R,5R)-2-(아지도메틸)-5-메틸-1,4-디옥산

표제 화합물을 실시예 1L에서 실시예 1K 대신에 실시예 24F로 대체하여 제조하였다.

실시예 24H

((2R,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민

표제 화합물을 실시예 9C에서 실시예 9B 대신에 실시예 24G로 대체하여 제조하였다.

실시예 24I

4-(((2R,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 24H로 대체하여 제조하였다.

실시예 24J

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 24I로 대체하여 제조하였다.

실시예 25

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(6-하이드록시-1,4-디옥세판-6-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 25A

1,4-디옥세판-6-온

디클로로메탄(400mL) 중 에탄-1,2-디올(12.9g) 및 에틸 2-디아조아세테이트(47.5g)의 냉각된(0℃) 용액에 BF₃Et₂O(0.3mL)를 적가하였다. 기체 발생이 첨가시 관찰된다. 온도를 실온까지 올라가게 하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다. DMF 중 디에틸 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디아세테이트(52.75g)의 용액에 3급-부톡시리튬(36g)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 HCl(200mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 3회 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다. 10% 수성 HCl(100mL)중 에틸 6-옥소-1,4-디옥세판-5-카복실레이트(16.2g)의 혼합물을 4시간 동안 환류에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 후, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 25B

6-(니트로메틸)-1,4-디옥세판-6-올

에탄올(20mL) 중 나트륨 에톡사이드(14 g, 21%w)의 용액에 실시예 25A(3.2g) 및 니트로메탄(3.75g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH₄Cl(200mL)에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO₄로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 물질을 헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 600g 컬럼을 사용하는 Analogix 시스템으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 25C

6-(아미노메틸)-1,4-디옥세판-6-올

에탄올(60mL) 중 실시예 25B(1.2g)의 용액에 Pd/C(10%, 120mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 반응에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

실시예 25D

4-(((6-하이드록시-1,4-디옥세판-6-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 25C로 대체하여 제조하였다.

실시예 25E

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 25D로 대체하여 제조하였다.

실시예 26

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 26A

4-(((4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 1-(아미노메틸)-4,4-디플루오로사이클로헥산올로 대체하여 제조하였다.

실시예 26B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 26A로 대체하여 제조하였다.

실시예 27

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 27A

4-(((4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 (4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.

실시예 27B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 27A로 대체하여 제조하였다.

실시예 28

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 28A

4-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 (3,3-디플루오로사이클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다.

실시예 28B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 28A로 대체하여 제조하였다.

실시예 29

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[({1-[(트리플루오로메틸)설포닐]피페리딘-4-일}메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 29A

3-니트로-4-(((1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-4-일)메틸)아미노)벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 (1-((트리플루오로메틸)설포닐)피페리딘-4-일)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.

실시예 29B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 29A로 대체하여 제조하였다.

실시예 30

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 30A

4-(((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 (1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.

실시예 30B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 30A로 대체하여 제조하였다.

실시예 31

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 31A

(2R,6S)-2,6-디메틸테트라하이드로-4H-피란-4-온

2,6-디메틸-4H-피란-4-온(14g) 및 테트라하이드로푸란(140mL)을 10% Pd/C, 무수(2.8g)에 250mL SS 압력병에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 50psi에서 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 5 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 31B

rac-(2R,6S)-2,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보니트릴

표제 화합물을 실시예 4A에서 1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온 대신에 실시예 31A로 대체하여 제조하였다.

실시예 31C

4-({[(2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

LiAlH₄(14.4mL, 테트라하이드로푸란 중 1M)를 테트라하이드로푸란(40mL) 중 실시예 31B(2g)에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(5mL)을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용액을 염으로부터 경사분리하고, 농축하였다. 조 물질을 테트라하이드로푸란(50mL) 및 트리에틸아민(2.0mL)에 흡수시키고, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(3.16g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시키고, NaH₂PO₄ 용액 및 염수로 2회 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 개별적으로 표제 화합물 및 이의 입체이성체를 수득하였다.

실시예 31D

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 31C로 대체하여 제조하였다.

실시예 32

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1-옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 22B(450mg)를 디클로로메탄(8mL)에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(76%, 88mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 10 내지 20% 메탄올을 사용하여 섬광 컬럼 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 33

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(4S)-2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 33A

(S)-4-(((2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 라세미체 (2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드로 대체하고 실시예 19D에 기재된 키랄 정제를 수행하여 제조하였다.

실시예 33B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 33A로 대체하여 제조하였다.

실시예 34

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(4R)-2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 34A

(R)-4-(((2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 또한 실시예 33A에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 34B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 34A로 대체하여 제조하였다.

실시예 35

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 35A

(R)-1-(3급-부틸디페닐실릴옥시)프로판-2-올

(R)-프로판-1,2-디올(5g) 및 이미다졸(4.5g)을 디클로로메탄(200mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(50mL) 중 3급-부틸클로로디페닐실란(18.1g)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 건조 튜브하에 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 9/1 헵탄/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 35B

(R)-(2-(벤질옥시)프로폭시)(3급-부틸)디페닐실란

실시예 35A(16.8g), 벤질 브로마이드 (9.5mL), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(15.0mL), 및 나트륨 요오다이드(0.82g)를 150℃에서 N₂하에 3일 동안 가열하였다. 반응을 실온로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 1M KHSO₄ 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 물질을 98.5/1.5 헵탄/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 35C

(R)-2-(벤질옥시)프로판-1-올

실시예 35B(5.6g)를 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시키고, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(15mL, 95/5 테트라하이드로푸란/H₂O 중 1.0M)를 첨가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 3/1 헵탄/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 35D

(R)-((1-(알릴옥시)프로판-2-일옥시)메틸)벤젠

표제 화합물을 실시예 24A에서 (R)-1-(벤질옥시)프로판-2-올 대신에 실시예 35C로 대체하여 제조하였다.

실시예 35E

2-(((R)-2-(벤질옥시)프로폭시)메틸)옥시란

표제 화합물을 실시예 24B에서 실시예 24A 대신에 실시예 35D로 대체하여 제조하였다.

실시예 35F

(R)-2-(((R)-2-(벤질옥시)프로폭시)메틸)옥시란

표제 화합물을 실시예 24C에서 실시예 24B 대신에 실시예 35E로 대체하고 R,R-(살렌)Co(II) 복합물 대신에 S,S-(살렌)Co(II) 복합물(CAS# 188264-84-8)로 대체하여 제조하였다.

실시예 35G

(R)-1-((R)-옥시란-2-일메톡시)프로판-2-올

실시예 35F(780mg)를 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, 탄소상 Pd(OH)₂(20% Pd 무수 wt/전체 50% 물, 80mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬하에 3시간 동안 교반하였다. 규조토를 통해 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 35H

((2S,6R)-6-메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄올

표제 화합물을 실시예 24E에서 실시예 24D 대신에 실시예 35G로 대체하여 제조하였다.

실시예 35I

((2R,6R)-6-메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸 메탄설포네이트

표제 화합물을 실시예 24F에서 실시예 24E 대신에 실시예 35H로 대체하여 제조하였다.

실시예 35J

(2S,6R)-2-(아지도메틸)-6-메틸-1,4-디옥산

표제 화합물을 실시예 1L에서 실시예 1K 대신에 실시예 35I로 대체하여 제조하였다.

실시예 35K

((2S,6R)-6-메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민

표제 화합물을 실시예 9C에서 실시예 9B 대신에 실시예 35J로 대체하여 제조하였다.

실시예 35L

4-(((2S,6R)-6-메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 35J로 대체하여 제조하였다.

실시예 35M

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 35L로 대체하여 제조하였다.

실시예 36

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 36A

(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)메탄올

테트라하이드로푸란(7.5mL) 중 (R)-테트라하이드로푸란-3-카복실산(0.50g)을 0℃로 냉각시키고, 보란 테트라하이드로푸란 복합물(14mL, 테트라하이드로푸란 중 1.0M)을 적가하고, 온도를 < 6℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 45분 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5N NaOH(2.3mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 수분 동안 교반하고, 물 및 디에틸에테르를 첨가하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 합한 수성 층을 디에틸에테르로 역-추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 3/7 헵탄/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 36B

(R)-(테트라하이드로푸란-3-일)메틸 메탄설포네이트

표제 화합물을 실시예 24F에서 실시예 24E 대신에 실시예 36A로 대체하여 제조하였다.

실시예 36C

(S)-3-(아지도메틸)테트라하이드로푸란

표제 화합물을 실시예 1L에서 실시예 1K 대신에 실시예 36B로 대체하여 제조하였다.

실시예 36D

(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민

표제 화합물을 실시예 9C에서 실시예 9B 대신에 실시예 36C로 대체하여 제조하였다.

실시예 36E

(S)-3-니트로-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸아미노)벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 36D로 대체하여 제조하였다.

실시예 36F

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 36E로 대체하여 제조하였다.

실시예 37

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 37A

메틸 2-(알릴옥시)아세테이트

메틸 글리콜레이트(25g)를 10 내지 15분 동안 DMF(280mL) 중 NaH(7.7 g, 95%)의 0℃ 현탁액에 적가하였다. 이어서, 메틸 글리콜레이트(25g)를 10 내지 15분 동안 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각시켰다. 알릴 브로마이드(36.7g)를 10 내지 15분 동안 적가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl 용액(700mL)으로 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 350mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 생성물을 Vigeraux 헤드 및 vac = 3.4mmHg를 사용하여 증류하여 표제 화합물을 DMF와의 혼합물로서 수득하였다. 이를 에테르(10mL)에 용해시키고, 물(2 x 10mL) 및 염수로 세척하고, 이어서, MgSO₄에서 건조하였다. 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 37B

1-(알릴옥시)-2-메틸프로판-2-올

실시예 37A(12g)를 테트라하이드로푸란(200mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. CH₃MgCl(100mL, 테트라하이드로푸란 중 3.0 M)을 적가하였다. N₂하에 냉각된 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반하였다. 포화된 NH₄Cl(60mL)을 서서히 첨가하고, 이어서, 물 및 디에틸에테르를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과물을 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 37C

((1-(알릴옥시)-2-메틸프로판-2-일옥시)메틸)벤젠

표제 화합물을 실시예 35B에서 실시예 35A 대신에 실시예 37B로 대체하여 제조하였다.

실시예 37D

2-((2-(벤질옥시)-2-메틸프로폭시)메틸)옥시란

표제 화합물을 실시예 24B에서 실시예 24A 대신에 실시예 37C로 대체하여 제조하였다.

실시예 37E

(R)- 2-((2-(벤질옥시)-2-메틸프로폭시)메틸)옥시란

표제 화합물을 실시예 24C에서 실시예 24B 대신에 실시예 37D로 대체하고, R,R-(살렌)Co(II) 복합물 대신에 S,S-(살렌)Co(II) 복합물(CAS# 188264-84-8)로 대체하여 제조하였다.

실시예 37F

(R)-2-메틸-1-(옥시란-2-일메톡시)프로판-2-올

표제 화합물을 실시예 35G에서 실시예 35F 대신에 실시예 37E로 대체하여 제조하였다.

실시예 37G

(S)-(6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄올

표제 화합물을 실시예 24E에서 실시예 24D 대신에 실시예 37F로 대체하여 제조하였다.

실시예 37H

(R)-(6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸 메탄설포네이트

표제 화합물을 실시예 24F에서 실시예 24E 대신에 실시예 37G로 대체하여 제조하였다.

실시예 37I

(S)-6-(아지도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산

표제 화합물을 실시예 1L에서 실시예 1K 대신에 실시예 37H로 대체하여 제조하였다.

실시예 37J

(S)-(6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민

표제 화합물을 실시예 9C에서 실시예 9B 대신에 실시예 37I로 대체하여 제조하였다.

실시예 37K

(S)-4-((6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 37J로 대체하여 제조하였다.

실시예 37L

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 37K로 대체하여 제조하였다.

실시예 38

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 38A

4-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.

실시예 38B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 38A로 대체하여 제조하였다.

실시예 39

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(6-플루오로-1,4-디옥세판-6-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 39A

6-((디벤질아미노)메틸)-1,4-디옥세판-6-올

디클로로메탄(30mL) 중 실시예 25C(1.8g)의 용액에 벤즈알데히드(3.82g) 및 아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드를 수지(2.4mmol/g, 4.5g) 상에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 39B

N,N-디벤질-1-(6-플루오로-1,4-디옥세판-6-일)메탄아민

디클로로메탄(33mL) 중 실시예 39A(256mg)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(2mL, 테트라하이드로푸란 중 1M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수로 붓고, 디클로로메탄(50mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 물질을 헵탄 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 39C

(6-플루오로-1,4-디옥세판-6-일)메탄아민

메탄올(20mL) 중 실시예 39B(200mg)의 용액에 라네이 Ni(30mg)을 첨가하였다. 혼합물을 30 psi 수소하에 밤새 교반하였다. 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 39D

4-(((6-플루오로-1,4-디옥세판-6-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 39C로 대체하여 제조하였다.

실시예 39E

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 39D로 대체하여 제조하였다.

실시예 40

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(6-메톡시-1,4-디옥세판-6-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 40A

N,N-디벤질-1-(6-메톡시-1,4-디옥세판-6-일)메탄아민

테트라하이드로푸란(3mL) 및 HMPA(헥사메틸포스포르아미드, 3mL) 중 실시예 39A(300mg)의 용액에 NaH(200mg, 광유 중 60%)를 첨가하였다. CH₃I(0.6g)를 첨가하기 전에, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 NH₄Cl에 붓고, 에틸 아세테이트(100mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 3회 물, 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 40B

(6-메톡시-1,4-디옥세판-6-일)메탄아민

메탄올(20mL) 중 실시예 40A(200mg)의 용액에 라네이 Ni(50mg)를 첨가하였다. 혼합물을 30 psi 수소하에 밤새 교반하였다. 여과 후, 진공에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 40C

4-(((6-메톡시-1,4-디옥세판-6-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 40B로 대체하여 제조하였다.

실시예 40D

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 40C로 대체하여 제조하였다.

실시예 41

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-3-시아노사이클로부틸)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 41A

트랜스-3-(하이드록시메틸)사이클로부탄카보니트릴

카테콜보란(7.1mL)을 테트라하이드로푸란(25mL) 중 3-메틸렌사이클로부탄카보니트릴(5.6g)에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올(25mL)을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 에탄올(75mL) 및 테트라하이드로푸란(100mL)으로 부었다. 여기에 2M 수성 NaOH(150mL)를 첨가하고, 30% 수성 H₂O₂(150mL)를 1시간 동안 서서히 첨가하였다. 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(500mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 1M 수성 NaOH 및 염수로 2회 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 5 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물 및 이의 시스-입체이성체를 개별적으로 수득하였다.

실시예 41B

트랜스-3-시아노사이클로부틸)메틸 메탄설포네이트

메실 클로라이드(1.0mL)를 디클로로메탄(50mL) 중 실시예 41A(1.35g) 및 디이소프로필에틸아민(2.33mL)에 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200mL)으로 붓고, 물 및 염수로 2회 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 10 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 개별적으로 수득하였다.

실시예 41C

4-(((트랜스-3-시아노사이클로부틸)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

나트륨 아지드(1.1g)를 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 중 실시예 41B(5.6g)에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(75mL)로 붓고, 에테르(100mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 10mL로 농축하였다. 테트라하이드로푸란(25mL)을 첨가하고, 수득한 혼합물에 트리페닐포스핀(2.2g) 및 물(0.3mL)을 첨가하고, 반응을 24시간 동안 교반하였다. 황산나트륨(5g) 및 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(1.86g)를 첨가하고, 반응을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 41D

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 41C로 대체하여 제조하였다.

실시예 42

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-3-시아노사이클로부틸)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 42A

시스-3-(하이드록시메틸)사이클로부탄카보니트릴

표제 화합물을 또한 실시예 41A로부터 단리하였다.

실시예 42B

시스-3-시아노사이클로부틸)메틸 메탄설포네이트

표제 화합물을 실시예 41B에서 실시예 41A 대신에 실시예 42A로 대체하여 제조하였다.

실시예 42C

4-(((시스-3-시아노사이클로부틸)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 41C에서 실시예 41B 대신에 실시예 42B로 대체하여 제조하였다.

실시예 42D

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 42C로 대체하여 제조하였다.

실시예 43

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 43A

4-(((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드로 대체하여 제조하였다.

실시예 43B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 43A로 대체하여 제조하였다.

실시예 44

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 44A

(R)-2-(((R)-1-(벤질옥시)프로판-2-일옥시)메틸)옥시란

표제 화합물을 실시예 24C에서 R,R-(살렌)Co(II) 복합물(CAS# 176763-62-5) 대신에 S,S-(살렌)Co(II) 복합물(CAS# 188264-84-8)로 대체하여 제조하였다.

실시예 44B

(R)-2-((R)-옥시란-2-일메톡시)프로판-1-올

표제 화합물을 실시예 35G에서 실시예 35F 대신에 실시예 44A로 대체하여 제조하였다.

실시예 44C

((2S,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄올

표제 화합물을 실시예 24E에서 실시예 24D 대신에 실시예 44B로 대체하여 제조하였다.

실시예 44D

((2R,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸 메탄설포네이트

표제 화합물을 실시예 24F에서 실시예 24E 대신에 실시예 44C로 대체하여 제조하였다.

실시예 44E

(2S,5R)-2-(아지도메틸)-5-메틸-1,4-디옥산

표제 화합물을 실시예 1L에서 실시예 1K 대신에 실시예 44D로 대체하여 제조하였다.

실시예 44F

((2S,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민

표제 화합물을 실시예 9C에서 실시예 9B 대신에 실시예 44E로 대체하여 제조하였다.

실시예 44G

4-(((2S,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 44F로 대체하여 제조하였다.

실시예 44H

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 44G로 대체하여 제조하였다.

실시예 45

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 45A

(S)-((2-(알릴옥시)프로폭시)메틸)벤젠

표제 화합물을 실시예 24A에서 (R)-1-(벤질옥시)프로판-2-올 대신에 (S)-1-(벤질옥시)프로판-2-올로 대체하여 제조하였다.

실시예 45B

(S)-2-((R)-옥시란-2-일메톡시)프로판-1-올

표제 화합물을 실시예 24B에서 실시예 24A 대신에 실시예 45A로 대체하여 제조하였다.

실시예 45C

(R)-2-(((S)-1-(벤질옥시)프로판-2-일옥시)메틸)옥시란

표제 화합물을 실시예 24C에서 R,R-(살렌)Co(II) 복합물(CAS# 176763-62-5) 대신에 S,S-(살렌)Co(II) 복합물(CAS# 188264-84-8)로 대체하고 실시예 24B 대신에 실시예 45B로 대체하여 제조하였다.

실시예 45D

(S)-2-((S)-옥시란-2-일메톡시)프로판-1-올

표제 화합물을 실시예 35G에서 실시예 35F 대신에 실시예 45C로 대체하여 제조하였다.

실시예 45E

((2S,5S)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄올

표제 화합물을 실시예 24E에서 실시예 24D 대신에 실시예 45D로 대체하여 제조하였다.

실시예 45F

((2R,5S)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸 메탄설포네이트

표제 화합물을 실시예 24F에서 실시예 24E 대신에 실시예 45E로 대체하여 제조하였다.

실시예 45G

(2S,5S)-2-(아지도메틸)-5-메틸-1,4-디옥산

표제 화합물을 실시예 1L에서 실시예 1K 대신에 실시예 45F로 대체하여 제조하였다.

실시예 45H

((2S,5S)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민

표제 화합물을 실시예 9C에서 실시예 9B 대신에 실시예 45G로 대체하여 제조하였다.

실시예 45I

4-(((2S,5S)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일)메틸아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 45H로 대체하여 제조하였다.

실시예 45J

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 45I로 대체하여 제조하였다.

실시예 46

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 46A

(4-카바모일-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르

4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드(1000mg)를 아세토니트릴(30mL) 및 1-메틸피롤리디논 (10mL)에서 교반하였다. N,N-디메틸피리딘-4-아민(77mg)을 첨가하고, 이어서, 디-3급-부틸 비카보네이트(1.45g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 용매의 아세토니트릴 부분을 감압에서 증발하여 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 물로 3회 세척하였다. 이어서, 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조하였다. 여과 후, 용매를 제거하고, 상기 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 46B

(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르

실시예 46A(1.63g)를 테트라하이드로푸란(60mL)에 용해시키고, 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설포닐-메탄이미데이트(1.58g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물질을 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 용액을 물로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조하였다. 여과 후, 용매를 제거하고, 상기 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 46C

4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염

실시예 46B(610mg)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시켰다. 2,2,2-트리플루오로아세트산(1.95mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄에 흡수시키고, 용매를 진공하에 다시 제거하였다. 이어서, 상기 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 진공에서 건조시켰다.

실시예 46D

4-[(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-3-니트로-벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 46C로 대체하여 제조하였다.

실시예 46E

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 46D로 대체하여 제조하였다.

실시예 47

N-[(4-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 47A

(1-아세틸-피페리딘-4-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르

3급-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카바메이트(600mg)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.17mL)을 첨가하고, 아세트산 무수물(0.26mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 혼합하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 수행하였다.

실시예 47B

1-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)에타논 트리플루오로아세트산 염

실시예 47A(718mg)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시켰다. 2,2,2-트리플루오로아세트산(4.32mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물질을 디클로로메탄에 흡수시키고, 용매를 진공하에 다시 제거하였다. 이어서, 상기 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 진공에서 건조시켰다.

실시예 47C

4-[(1-아세틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-3-니트로-벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 47B로 대체하여 제조하였다.

실시예 47D

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 47C로 대체하여 제조하였다.

실시예 48

4-(4-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 48A

메틸 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트

표제 화합물을 실시예 1B에서 4-클로로페닐 보론산 대신에 2-플루오로-4-클로로페닐 보론산로 대체하여 제조하였다.

실시예 48B

(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올

표제 화합물을 실시예 1C에서 실시예 1B 대신에 실시예 48A로 대체하여 제조하였다.

실시예 48C

2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데히드

실시예 48B(500mg)를 디클로로메탄(19mL)에 용해시키고, 데스-마르틴 퍼요오디난(950mg)을 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 농축시키고, 조 물질을 디에틸 에테르 및 2M 수성 Na₂CO₃ 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 9/1 헵탄/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 48D

메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(피페라진-1-일)벤조에이트

디메틸설폭사이드(200mL) 중 실시예 1H(20.5g) 및 피페라진(37.0g)의 혼합물을 110℃로 24시간 동안 가열하고, 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 혼합물을 물(1 L)로 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 48E

메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트

디클로로메탄(6mL) 중 실시예 48C(450mg) 및 실시예 48D(600mg)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(540mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. Na₂SO₄ 상에 건조시킨 후, 조 물질을 여과하고, 1/1 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 48F

2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산

표제 화합물을 실시예 1J에서 실시예 1I 대신에 실시예 48E로 대체하여 제조하였다.

실시예 48G

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.

실시예 48H

2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1J 대신에 실시예 48F로 대체하고 실시예 1N 대신에 실시예 48G로 대체하여 제조하였다.

실시예 49

4-(4-{[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 49A

메틸 2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트

표제 화합물을 실시예 1B에서 4-클로로페닐 보론산 대신에 3-플루오로-4-클로로페닐 보론산로 대체하여 제조하였다.

실시예 49B

(2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올

표제 화합물을 실시예 1C에서 실시예 1B 대신에 실시예 49A로 대체하여 제조하였다.

실시예 49C

2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데히드

표제 화합물을 실시예 48C에서 실시예 48B 대신에 실시예 49B로 대체하여 제조하였다.

실시예 49D

메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트

표제 화합물을 실시예 48E에서 실시예 48C 대신에 실시예 49C로 대체하여 제조하였다.

실시예 49E

2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산

표제 화합물을 실시예 1J에서 실시예 1I 대신에 실시예 49D로 대체하여 제조하였다.

실시예 49F

2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1J 대신에 실시예 49E로 대체하고 실시예 1N 대신에 실시예 48G로 대체하여 제조하였다.

실시예 50

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-에틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 50A

4-[(4-에틸-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-3-니트로-벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 (4-에틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로 대체하여 제조하였다.

실시예 50B

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 50A로 대체하여 제조하였다.

실시예 51

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥세판-6-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 51A

3급-부틸 2-(1,4-디옥세판-6-일리덴)아세테이트

THF(250mL) 중 3급-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(16.9g)의 냉각된(0℃) 용액에 수소화나트륨(광유 중 60%, 2.7g)을 20분 동안 분획으로 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. THF(10mL) 중 실시예 25A(6.5g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 동안 온도를 실온으로 증가되게 하였다. 이어서, 혼합물을 물(200mL)에 붓고, 에테르로 추출하였다(2x 300mL). 합한 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 51B

3급-부틸 2-(1,4-디옥세판-6-일)아세테이트

실시예 51A(8.4g) 및 THF(100mL)를 5% Pd/C(습윤 JM#9, 1.6g)에 250mL SS 압력병에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 30 psi에서 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 농축하였다.

실시예 51C

2-(1,4-디옥세판-6-일)아세트산

실시예 51B(8.4g)를 디클로로메탄(100mL)/TFA(100mL)에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 51D

벤질 ((1,4-디옥세판-6-일)메틸)카바메이트

톨루엔(50mL) 중 실시예 51C(3.88g), 디페닐포스포릴 아지드(6.67g), 벤질 알콜(5.04mL), 및 트리에틸아민(3.4mL)의 용액을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(100mL)에 붓고, 에테르로 추출하였다(2x 200mL). 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 헵탄 중 5 내지 20% 에틸 아세테이트로 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 51E

(1,4-디옥세판-6-일)메탄아민

실시예 51D(4g) 및 에탄올(60mL)을 20% Pd(OH)₂/C(습윤, 0.4g)에 250mL SS 압력병에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 30 psi 및 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 51F

4-(((1,4-디옥세판-6-일)메틸)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드

표제 화합물을 실시예 1N에서 실시예 1M 대신에 실시예 51E로 대체하여 제조하였다.

실시예 51G

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1N 대신에 실시예 51F로 대체하여 제조하였다.

실시예 52

4-(4-{[2-(4-사이클로프로필페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 52A

메틸 2-(4-사이클로프로필페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트

표제 화합물을 실시예 1B에서 4-클로로페닐 보론산 대신에 4-사이클로프로필페닐 보론산로 대체하여 제조하였다.

실시예 52B

(2-(4-사이클로프로필페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올

표제 화합물을 실시예 1C에서 실시예 1B 대신에 실시예 52A로 대체하여 제조하였다.

실시예 52C

2-(4-사이클로프로필페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데히드

표제 화합물을 실시예 48C에서 실시예 48B 대신에 실시예 52B로 대체하여 제조하였다.

실시예 52D

메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-사이클로프로필페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트

표제 화합물을 실시예 48E에서 실시예 48C 대신에 실시예 52C로 대체하여 제조하였다.

실시예 52E

2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-사이클로프로필페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산

표제 화합물을 실시예 1J에서 실시예 1I 대신에 실시예 52D로 대체하여 제조하였다.

실시예 52F

2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-사이클로프로필페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1J 대신에 실시예 52E로 대체하고 실시예 1N 대신에 실시예 48G로 대체하여 제조하였다.

실시예 53

4-(4-{[2-(3,4-디클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 53A

메틸 2-(3,4-디클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카복실레이트

표제 화합물을 실시예 1B에서 4-클로로페닐 보론산 대신에 3,4-디클로로페닐 보론산로 대체하여 제조하였다.

실시예 53B

(2-(3,4-디클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메탄올

표제 화합물을 실시예 1C에서 실시예 1B 대신에 실시예 53A로 대체하여 제조하였다.

실시예 53C

2-(3,4-디클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔카브알데히드

표제 화합물을 실시예 48C에서 실시예 48B 대신에 실시예 53B로 대체하여 제조하였다.

실시예 53D

메틸 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(3,4-디클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트

표제 화합물을 실시예 48E에서 실시예 48C 대신에 실시예 53C로 대체하여 제조하였다.

실시예 53E

2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(3,4-디클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조산

표제 화합물을 실시예 1J에서 실시예 1I 대신에 실시예 53D로 대체하여 제조하였다.

실시예 53F

2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(3,4-디클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1J 대신에 실시예 53E로 대체하고 실시예 1N 대신에 실시예 48G로 대체하여 제조하였다.

실시예 54

4-[4-({2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드

실시예 54A

2-(4-디플루오로메틸-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-엔카복실산 메틸 에스테르

표제 화합물을 실시예 1B에서 4-클로로페닐 보론산 대신에 (4-(디플루오로메틸)페닐)보론산로 대체하여 제조하였다.

실시예 54B

[2-(4-디플루오로메틸-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐]-메탄올

표제 화합물을 실시예 1C에서 실시예 1B 대신에 실시예 54A로 대체하여 제조하였다.

실시예 54C

2-(4-디플루오로메틸-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-엔카브알데히드

표제 화합물을 실시예 48C에서 실시예 48B 대신에 실시예 54B로 대체하여 제조하였다.

실시예 54D

4-{4-[2-(4-디플루오로메틸-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르

표제 화합물을 실시예 48E에서 실시예 48C 대신에 실시예 54C로 대체하여 제조하였다.

실시예 54E

4-{4-[2-(4-디플루오로메틸-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐메틸]-피페라진-1-일}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-벤조산

표제 화합물을 실시예 1J에서 실시예 1I 대신에 실시예 54D로 대체하여 제조하였다.

실시예 54F

표제 화합물을 실시예 1O에서 실시예 1J 대신에 실시예 54E로 대체하고 실시예 1N 대신에 실시예 48G로 대체하여 제조하였다.

Bcl-2 결합 데이터

항아폽토시스 Bcl-2 단백질로의 결합제 및 이의 억제제로서의 본 발명의 화합물을 사용한 측정을 시분해-형광공명에너지전달(Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer; TR-FRET) 검정을 사용하여 수행하였다. Tb-항-GST 항체를 Invitrogen으로부터 구입하였다(Catalog No. PV4216).

프로브 합성

모든 시약을 달리 나타내지 않는 한 판매사로부터 획득하여 사용하였다. 펩타이드 합성 시약은 디이소프로필에틸아민(DIEA), 디클로로메탄(DCM), N-메틸피롤리돈(NMP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 피페리딘을 포함하고, 이는 Applied Biosystems, Inc.(ABI)(소재지: Foster City, CA) 또는 American Bioanalytical(소재지: Natick, MA)로부터 입수하였다. 미리 적재된 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 아미노 산 카트리지(Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH)를 ABI 또는 Anaspec(소재지: San Jose, CA)으로부터 입수하였다. 펩타이드 합성 수지(Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지) 및 Fmoc-Lys(Mtt)-OH를 Novabiochem(소재지: San Diego, CA)으로부터 입수하였다. 단일-이성체 6-카복시플루오레세인 석신이미딜 에스테르(6-FAM-NHS)를 Anaspec으로부터 입수하였다. 트리플루오로아세트산(TFA)을 Oakwood Products(소재지: West Columbia, SC)로부터 입수하였다. 티오아니솔, 페놀, 트리이소프로필실란(TIS), 3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올(DODT) 및 이소프로판올을 Aldrich Chemical Co.(소재지: Milwaukee, WI)로부터 입수하였다. 매트릭스-원조된 레이저 탈착 이온화 질량-스펙트럼(MALDI-MS)을 Applied Biosystems Voyager(DE-PRO MS)에서 기록하였다. 전자분무 질량-스펙트럼(ESI-MS)을 Finnigan SSQ7000(제조원: Finnigan Corp., 소재지: San Jose, CA)에서 양이온 및 음이온 모드 둘 다에서 기록하였다.

고체-상 펩타이드 합성(SPPS)을 위한 일반적 절차

펩타이드를, 최대, 250μmol 미리 적재된 Wang 수지/용기를 사용하여 250μmol 스케일 Fastmoc™ 커플링 주기를 사용하여 ABI 433A 펩타이드 합성기에서 합성하였다. 형광단 부착 위치를 제외하고는 1mmol 표준 Fmoc-아미노 산을 포함하는 미리 적재된 카트리지(여기서, 1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH를 카트리지에 위치시켰다)를, 전도도 피드백 모니터링으로 사용하였다. N-말단 아세틸화를 1mmol 아세트산을 사용하여 카트리지에서 표준 커플링 조건하에 수행하였다.

리신으로부터 4-메틸트리틸(Mtt)의 제거

합성기로부터의 수지를 DCM으로 3회 세척하고, 습윤 상태로 유지하였다. 150mL의 95:4:1 디클로로메탄:트리이소프로필실란:트리플루오로아세트산을 수지 층을 통해 30분 동안 유동시켰다. 혼합물은 짙은 황색으로 되고, 이어서, 엷은 황색으로 바래졌다. 100mL의 DMF를 상기 층을 통해 15분 동안 유동시켰다. 이어서, 수지를 DMF로 3회 세척하고, 여과하였다. 닌히드린 시험은 1차 아민에 대한 강한 시그널을 나타내었다.

6-카복시플루오레세인-NHS(6-FAM-NHS)로 수지 표지화

수지를 1% DIEA/DMF 중 2등가량 6-FAM-NHS로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반 또는 진탕하였다. 완료시, 수지를 배출시키고, DMF로 3회 세척하고, (1× DCM 및 1× 메탄올)로 3회 세척하고, 건조시켜 오렌지색 수지를 수득하고, 이는 닌히드린 시험에 의해 네가티브였다.

수지-결합된 펩타이드의 개열 및 탈보호를 위한 일반적 절차

펩타이드를 3시간 동안 주위 온도에서 80% TFA, 5% 물, 5% 티오아니솔, 5% 페놀, 2.5% TIS, 및 2.5% EDT(1mL/0.1g 수지)로 이루어진 개열 칵테일(cleavage cocktail)에서 진탕하여 수지로부터 개열시켰다. 수지를 여과하여 제거하고, TFA로 2회 세정하였다. TFA를 여과물로부터 증발시키고, 생성물을 에테르(10mL/0.1g 수지)로 침전시키고, 원심분리로 회수하고, 에테르(10mL/0.1g 수지)로 2회 세척하고, 건조시켜 조 펩타이드를 수득하였다.

펩타이드의 정제를 위한 일반적 절차

조 펩타이드를 100Å 기공 크기를 갖고 Delta-Pak™ C18 15μm 입자로 충전된 2개의 25 x 100mm 세그먼트로 이루어지고 하기 기재된 구배 방법 중 하나로 용리되는 방사상 압출 컬럼 상에서 Unipoint® 분석 소프트웨어(Gilson, Inc., Middleton, WI)를 작동하여 Gilson 분취용 HPLC 시스템에서 정제하였다. 2밀리리터의 조 펩타이드 용액(90% DMSO/물 중 10mg/mL) 중 하나를 주입으로 정제하였다. 각 실행으로부터 생성물(들)을 포함하는 피크를 풀링(pooled)하고, 동결건조하였다. 모든 분취용 작동을 20mL/min에서 완충액 A: 0.1% TFA-물 및 완충액 B: 아세토니트릴으로서 용리액으로 실행하였다.

분석 HPLC에 대해 일반적 절차

분석 HPLC를 Hewlett-Packard 1200 시리즈 시스템에서 다이오드-어레이 검출기 및 Hewlett-Packard 1046A 형광성 검출기를 사용하여 120Å 기공 크기를 갖는 ODS-AQ 5μm 입자로 충전되고 7분 동안 출발 농도로 예비평형화 후 하기 기재된 구배 방법 중 하나로 용리되는 4.6 x 250mm YMC 컬럼 상 HPLC 3D ChemStation 소프트웨어 버젼 A.03.04(Hewlett-Packard. Palo Alto, CA)를 작동하여 수행하였다. 용리액은 완충액 A: 0.1% TFA-물 및 완충액 B: 아세토니트릴이었다. 모든 구배에 대한 유속은 1mL/min이었다.

F-Bak: 펩타이드 프로브 아세틸-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH₂

Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지를 일반 펩타이드 합성 절차를 사용하여 증량시켜 보호된 수지-결합된 펩타이드(1.020g)를 제공하였다. Mtt 그룹을 제거하고, 6-FAM-NHS를 표지화하고, 상기한 바와 같이 개열시키고, 탈보호하여 조 생성물을 오렌지색 고체(0.37g)로서 제공하였다. 이 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 주요 피크를 가로지르는 분획을 분석 RP-HPLC로 시험하고, 순수한 분획을 단리하고 동결건조시켜, 주요 피크를 사용하여 표제 화합물(0.0802g)을 황색 고체로서 제공하였다; MALDI-MS m/z = 2137.1 [(M+H)⁺].

펩타이드 프로브 F-Bak: 아세틸-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH₂의 대안적인 합성

보호된 펩타이드를 0.25mmol Fmoc-Rink 아미드 MBHA 수지(Novabiochem) 상에서 Applied Biosystems 433A 자동화 펩타이드 합성기에서 Fastmoc^TM 커플링 주기를 작동하고 미리-적재된 1mmol 아미노 산 카트리지를 사용하여 플루오레신(6-FAM)-표시된 리신을 제외하고 어셈블리하고, 여기서, 1mmol Fmoc-Lys(4-메틸트리틸)을 카트리지 내로 칭량하였다. N-말단 아세틸 그룹을 1mmol 아세트산을 카트리지 내로 넣어 도입하고, 상기한 바와 같이 커플링하였다. 4-메틸트리틸 그룹의 선택적 제거를 수지를 통해 유동되는 95:4:1 DCM:TIS:TFA(v/v/v)의 용액을 사용하여 15분 동안 수행하고, 이어서, 디메틸포름아미드의 유동으로 켄칭하였다. 단일-이성체 6- 카복시플루오레세인-NHS와 리신 측쇄를 DMF 중 1% DIEA에서 반응시키고, 닌히드린 시험으로 완료를 확인하였다. 펩타이드는 80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/물/페놀/티오아니솔/트리이소프로필실란: 3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올(v/v/v/v/v/v)로 처리하여 탈보호된 수지 및 측쇄로부터 개열되고, 조 펩타이드를 디에틸 에테르로 침전시켜 회수하였다. 조 펩타이드를 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고, 이의 순도 및 확인은 분석 역상 고성능 액체 크로마토그래피 및 매트릭스-원조된 레이저-탈착 질량-스펙트럼(m/z = 2137.1 ((M+H)⁺))에서 확인되었다.

시분해-형광공명에너지전달(TR-FRET) 검정

대표적인 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중에 50μM(2× 출발 농도; 10% DMSO)에서 출발하여 연속하여 희석하고, 10μL를 384-웰 플레이트로 옮겼다. 이어서, 10μL의 단백질/프로브/항체 혼합물을 각 웰에 표 1에 기재된 최종 농도로 첨가하였다. 이어서, 샘플을 진탕기에서 1분 동안 혼합하고, 추가로 3시간 동안 실온에서 항온배양하였다. 각 검정을 위해, 프로브/항체 및 단백질/프로브/항체를 각 검정 플레이트에 각각 네가티브 및 포지티브 제어로서 항온배양하였다. 형광성을 340/35nm 여기 필터 및 520/525(F-Bak 펩타이드) 및 495/510 nm(Tb-표지된 항-히스티딘 항체) 배출(emission) 필터를 사용하여 Envision(Perkin Elmer)에서 측정하였다. 해리 상수(K_i)를 하기 표 2에 나타내고, 왕(Wang) 방정식을 사용하여 측정하였다[참조: Wang Z.-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4].

6-FAM = 6- 카복시플루오레세인.; Tb = 테르븀; GST = 글루타티온 S-트랜스퍼라제

이어서, 샘플을 진탕기에서 1분 동안 혼합하고, 추가 3시간 동안 실온에서 항온배양하였다. 각 검정에 대해, 프로브/항체 및 단백질/프로브/항체는 각각의 검정 플레이트에서 각각 네가티브 및 포지티브 제어로서 항온배양하였다. 형광성을 340/35 nm 여기 필터 및 520/525(F-Bak 펩타이드) 및 495/510 nm(Tb-표지된 항-히스티딘 항체) 배출 필터를 사용하여 Envision(Perkin Elmer)에서 측정하였다.

화합물에 대한 억제 상수(K_i)를 왕 방정식을 사용하여 측정하였다[참조: Wang Zx,. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4]. 여기서, 화합물에 대한 K_i는 "<"(미만) 특정 수치 값으로 나타내고, 결합 친화도 값(예를 들면, Bcl-2의 경우)이 사용된 검정의 검출 한계보다 낮음을 의미하는 것을 의도한다. 본 발명의 화합물에 대한 억제 상수(K_i)는 표 2에 나타낸다.

억제 상수(K_i)는 효소-억제제 복합물 또는 단백질/소분자 복합물의 해리 상수이고, 여기서, 소분자는 하나의 단백질의 또다른 단백질 또는 펩타이드로의 결합을 억제한다. 따라서, 큰 K_i 값은 낮은 결합 친화도를 나타내고, 작은 K_i 값은 높은 결합 친화도를 나타낸다. 표 2는 Bcl-2 단백질에 대한 Bak BH3 펩타이드 프로브의 억제를 위한 억제 상수를 나타내고, 본 발명에 따른 화합물은 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질에 대한 고 결합 친화도를 갖는다는 것을 나타낸다. 따라서, 화합물은 질환 동안 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질이 발현되는 질환의 치료에서 사용하는 것이 예상된다.

생물학적 데이터

RS4;11 세포 생존능 검정

급성 림프모구성 백혈병(ALL) 세포주 RS4;11은 시험관내 Bcl-2 선택적 제제의 세포 활성 및 이의 생체내 효능을 평가하기 위해 1차(primary) 사람 세포주로서 사용되었다. 이전 연구는 내인성 아폽토시스 경로에서 차단을 분류하는 BH3 프로파일링, 미토콘드리아 검정에 의해 나타났고, RS4;11 세포는 생존을 위해 BCL-2에 높은 의존성이고 Bcl-2 부류 구성원 억제제 ABT-737에 대해 민감성이었다[참조: Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309]. RS4;11에서 아폽토시스 유발성 BH3 단백질 Bim에 복합화된 Bcl-2의 확산(prevalence)은 이들 세포가 "초회민감화(primed)"되거나, 생존을 위해 의존되는 아폽토시스 유발성 단백질 Bcl-2의 길항작용에 의해 세포사에 더 민감성이라는 것을 시사한다.

RS4;11 세포는 2mM L-글루타민, 10% FBS, 1mM 나트륨 피루베이트, 2mM HEPES, 1% 페니실린/스트렙토마이신(Invitrogen), 4.5g/L 글루코스로 보충된 RPMI-1640에서 배양되고, 5% CO₂를 포함하는 37℃에서 유지되었다. 시험관내 화합물의 세포 활성에 대해 시험하기 위해, 세포를 웰당 50,000개 세포에서 96-웰 마이크로티터 플레이트에서 10% 사람 혈청의 존재하에 48시간 동안 5% CO₂를 포함하는 습윤된 챔버에서 처리하였다. 세포 세포독성 EC₅₀ 값은 제조자의 추천에 따라 CellTiter Glo(Promega)를 사용하여 평가하였다. EC₅₀ 값을 미처리된 대조 세포에 비교하여 치료 이후의 생존가능한 세포의 백분율로서 측정하였다.

표 3은 세포 맥락에서 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질을 기능적으로 억제하는 본 발명의 화합물의 사용을 나타낸다. 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 세포주 RS4;11은 내인성 아폽토시스 경로에서 차단을 분류하는 BH3 프로파일링, 미토콘드리아 검정에 의해 나타났고, 생존에 대한 Bcl-2에 높게 의존성이고, Bcl-2 부류 구성원 억제제 ABT-737에 민감성이다[참조: Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309]. RS4;11 세포를 사멸하는 화합물의 능력은 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질 기능을 억제하는 화합물 능력의 직접적 측정이다. 본 발명의 화합물은 낮은 EC₅₀ 값에 의해 증명되는 바와 같이 RS4;11 세포를 사멸하는데 매우 효과적이다.

단백질의 Bcl-2 부류의 특정한 구성원의 억제는 용량-제한 혈소판감소증을 유도할 수 있다는 것이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 자가면역 징후를 위해 몇몇 비-선택적 Bcl-2 억제제의 치료학적 사용을 심각하게 제한한 용량-제한 혈소판감소증은 Bcl-x_L의 억제로 인한 것으로 사료된다[참조: Mason, K.D., et al., Programmed anuclear cell death delimits platelet life span. CELL, 2007. 128(6): p. 1173-86].

실험은 C57Bl/6 마우스에서 평가되는 바와 같이 면역 세포 및 혈소판에서 Bcl-2 선택적/Bcl-x_L 보존 화합물의 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 마우스는 4일 화합물로 처리되고(30 mg/kg의 용량, 매일 복강내 주사로 투여됨), 세포 수를 Cell Dyn 혈액학 분석기로 첫번째 및 마지막 투약 후 24시간에 측정하였다. 화합물의 노출(곡선하 면적)을 마지막 투약 후 1, 6, 10 및 24시간의 시간 지점을 사용하여 계산하였다. 이러한 실험의 결과를 표 4에 예시한다.

이들 데이터는 시험관내 선택도 프로파일과 일치하고, 각각 림프구에서 Bcl-2 및 혈소판 생존에서 Bcl-x_L의 필수적인 역할을 강조한다(underscore). 이들 약동학적 연구는 비-선택적 Bcl-2 억제제에 관련된 악영향 없이 림프구를 효과적으로 감소시키는 선택적 Bcl-2 억제제로서의 이들 화합물의 능력을 예시한다.

SEQUENCE LISTING <110> ABBVIE INC. <120> APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE AND AUTOIMMUNE DISEASES <130> ABV11872USO1 <140> US 14/176,506 <141> 2014-02-10 <150> US 61/781,070 <151> 2013-03-14 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 Gly Gln Val Gly Arg Gln Leu Ala Ile Ile Gly Asp Lys 1 5 10

Claims

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-[4-({2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일}메틸)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및
이의 치료학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염인, 화합물.
제2항에 있어서, 95% 내지 99% 에난티오머 과량 (enantiomeric excess)의 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염을 포함하는, 화합물.
제2항에 있어서, 99% 초과의 에난티오머 과량의 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염을 포함하는, 화합물.
제2항에 있어서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-메틸-1,4-디옥산-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염의 절대 입체이성체를 포함하는, 화합물.
부형제 및 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 방광 암, 뇌 암, 유방 암, 골수 암, 자궁경부 암, 만성 림프구성 백혈병, 직장결장 암, 식도 암, 간세포 암, 림프모구성 백혈병, 소포 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강 암, 난소 암, 비-소세포 폐 암, 전립선 암, 소세포 폐 암 또는 비장 암을 치료하기 위한 조성물.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 방광 암, 뇌 암, 유방 암, 골수 암, 자궁경부 암, 만성 림프구성 백혈병, 직장결장 암, 식도 암, 간세포 암, 림프모구성 백혈병, 소포 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강 암, 난소 암, 비-소세포 폐 암, 전립선 암, 소세포 폐 암 또는 비장 암을 치료하기 위한 조성물.
제7항에 있어서, 상기 조성물이 치료학적 유효량의 하나의 추가적인 치료제 또는 하나 초과의 추가적인 치료제와 조합하여 투여되는, 조성물.
부형제 및 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염 또는 쇼그렌 증후군을 치료하기 위한 조성물.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염 또는 쇼그렌 증후군을 치료하기 위한 조성물.
제10항에 있어서, 상기 조성물이 치료학적 유효량의 하나의 추가적인 치료제 또는 하나 초과의 추가적인 치료제와 조합하여 투여되는, 조성물.