CN110577525A - 一种维奈妥拉中间体的制备方法 - Google Patents

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李恩民
赵国磊
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

本发明属于药物化学领域，主要一种维奈妥拉中间体（Ⅰ）甲基2‑(1H‑吡咯[2,3‑B]吡啶‑5‑氧基)‑4‑(哌嗪‑1‑基)苯甲酸酯的制备方法：2‑氟‑4‑溴苯甲酸甲酯与1H‑吡咯并[2,3‑B]吡啶‑5‑醇对接后在催化剂作用下与哌嗪对接制备目标化合物。

Description

一种维奈妥拉中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，主要一种维奈妥拉中间体（Ⅰ）甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯的制备方法。
背景技术
维奈妥拉（Venetoclax）（IV）是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，由艾伯维公司和罗氏公司联合开发。BCL-2是一种可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）凋亡的蛋白。Venetoclax旨在选择性抑制BCL-2因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。2016年美国食品和药物管理局（FDA）已批准Venclexta单药治疗携带17p删除突变（del 17p）以及之前已接受至少一种疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。
甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯（I）是维奈妥拉重要的中间体片段，在维奈妥拉合成中具有重要的作用。
。
发明内容
本发明提供式Ⅰ所示的制备方法，以2-氟-4-溴苯甲酸甲酯为原料，经过2步对接反应制备甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
本发明制备方法，包含以下两个步骤步骤：
（1）在有机溶剂中，2-氟-4-溴苯甲酸甲酯（Ⅲ）和1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇在有机溶剂和缚酸剂的存在下制备甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(溴-1-基)苯甲酸酯（II）；
（2）甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(溴-1-基)苯甲酸酯（II）与无水哌嗪在有机溶剂、缚酸剂、钯催化剂条件下反应制备甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯（I）。
其中步骤1所用有机溶剂为二甲亚砜、甲苯、二甲苯 ，其中优选二甲亚砜；
步骤1所用缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，其中优选氢氧化钠；
步骤1反应温度为100-120℃，其中优选120℃；
步骤2所用有机溶剂为二甲亚砜、甲苯、二甲苯 ，其中优选二甲苯；
步骤2所用缚酸剂为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，其中优选叔丁醇钾；
步骤2所用钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯与1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦混合催化剂，其中优化双(二亚芐基丙酮)钯与1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；
本发明具有操作简单的特点。
本发明所用试剂为常规试剂，对环境污染小。
本发明所用试剂为常规试剂，便宜易得。
本发明可用于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(溴-1-基)苯甲酸酯制备
称取2-氟-4-溴苯甲酸甲酯 2.33kg,溶解于14kg甲苯中，搅拌状态下加入388.3g氢氧化钠，升温至110℃以上搅拌至氢氧化钠熔融状态，1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇 1.6kg 溶解于3.2kg 二甲亚砜中，缓慢滴加至体系中，滴加过程中体系放热明显可停止加热，加入完毕后回流反应4-6h，TLC监控2-氟-4-溴苯甲酸甲酯反应完全，降温后水洗分液，并用稀盐酸调节pH至中性，溶液不需处理直接进行下一步操作。
实施例2：甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯制备
用14kg 甲苯溶解36.6g Pd(dba)2，79.2 g rac-BINAP，1.15kgg NaOBut，并向体系中加入1.1kg哌嗪，搅拌溶清，将实施例1中所得溶液滴加至体系中，滴加完毕后升温回流搅拌3-4h,HPLC监控甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(溴-1-基)苯甲酸酯含量低于0.2%即可停止反应，待降至室温向体系中加入23.3kg蒸馏水，继续搅拌1h后，抽滤，滤液分液，用每次10kg饱和食盐水洗涤两次，有机相旋蒸，得深褐色油状液体4.08kg,加入19.2kg乙酸乙酯搅拌析晶，抽滤后得到白色结晶性固体2.81kg，收率79.8%,HPLC 99.4%。

Claims (8)

1.甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：在有机溶剂中，2-氟-4-溴苯甲酸甲酯（Ⅲ）和1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇在有机溶剂和缚酸剂的存在下制备甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(溴-1-基)苯甲酸酯（II）；
步骤2：甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(溴-1-基)苯甲酸酯（II）与无水哌嗪在有机溶剂、缚酸剂、钯催化剂条件下反应制备甲基 2-(1H-吡咯[2,3-B]吡啶-5-氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯（I）。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1所用有机溶剂为二甲亚砜、甲苯、二甲苯 ，其中优选二甲亚砜。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1所用缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，其中优选氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1反应温度为100-120℃，其中优选120℃。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2所用有机溶剂为二甲亚砜、甲苯、二甲苯 ，其中优选二甲苯。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2所用缚酸剂为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，其中优选叔丁醇钾。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2所用钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯与1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦混合催化剂，其中优化双(二亚芐基丙酮)钯与1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2反应温度为100-120℃，其中优选120℃。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104370905A (zh) * 2014-10-22 2015-02-25 南京友杰医药科技有限公司 Bcl-2抑制剂ABT-199的合成
CN105026394A (zh) * 2013-03-14 2015-11-04 艾伯维公司 用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂
WO2017156398A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of venetoclax and processes for preparation of venetoclax

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