RU2662812C2 - Индуцирующие апоптоз средства для лечения злокачественной опухоли и иммунологических и аутоиммунных заболеваний - Google Patents
Индуцирующие апоптоз средства для лечения злокачественной опухоли и иммунологических и аутоиммунных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2662812C2 RU2662812C2 RU2015143917A RU2015143917A RU2662812C2 RU 2662812 C2 RU2662812 C2 RU 2662812C2 RU 2015143917 A RU2015143917 A RU 2015143917A RU 2015143917 A RU2015143917 A RU 2015143917A RU 2662812 C2 RU2662812 C2 RU 2662812C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- dimethylcyclohex
- amino
- pyrrolo
- yloxy
- Prior art date
Links
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 16
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 title description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 title description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 title 1
- -1 4-{[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]amino}-3-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 519
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 345
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 180
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 128
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 33
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 21
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 18
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 18
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 18
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 17
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 14
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 14
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 14
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 13
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 12
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 11
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 11
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 201000002471 spleen cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000277 Splenic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 35
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 abstract description 32
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- MCEXOZKOCXXSBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-n-[4-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylmethylamino)-3-nitrophenyl]sulfonyl-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC(CC1)CCC21OCCO2 MCEXOZKOCXXSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LSRDJSJDQPHQHA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-n-[4-[(3-hydroxyoxetan-3-yl)methylamino]-3-nitrophenyl]sulfonyl-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1(O)COC1 LSRDJSJDQPHQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UWFNVICMJXECTL-PGUFJCEWSA-N 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-n-[4-[[(2r)-1,4-dioxan-2-yl]methylamino]-3-nitrophenyl]sulfonyl-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC[C@@H]1COCCO1 UWFNVICMJXECTL-PGUFJCEWSA-N 0.000 abstract 1
- UWFNVICMJXECTL-DHUJRADRSA-N 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-n-[4-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methylamino]-3-nitrophenyl]sulfonyl-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC[C@H]1COCCO1 UWFNVICMJXECTL-DHUJRADRSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 115
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 115
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 108
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 68
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 44
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 26
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 20
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 20
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 10
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 10
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 9
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAYVDRRKPVJSPE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 FAYVDRRKPVJSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 5
- RPABADYMEMUBEC-UHFFFAOYSA-N 1-oxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC11OCCC1 RPABADYMEMUBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 102100036849 C-C motif chemokine 24 Human genes 0.000 description 4
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 4
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 4
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 4
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 4
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 4
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 4
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 4
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFWPDJKMASHRPT-PNHSAAKESA-L cobalt(2+);2,4-ditert-butyl-6-[[(1s,2s)-2-[(3,5-ditert-butyl-2-oxidophenyl)methylideneamino]cyclohexyl]iminomethyl]phenolate Chemical compound [Co+2].CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=N[C@@H]2[C@H](CCCC2)N=CC=2C(=C(C=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)[O-])=C1[O-] ZFWPDJKMASHRPT-PNHSAAKESA-L 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 4
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloroethyl(methylsulfonyl)amino]-3-methyl-1-methylsulfonylurea Chemical compound CNC(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-sulfanylethoxy)ethoxy]ethanethiol Chemical compound SCCOCCOCCS HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-M 9h-fluoren-9-ylmethoxymethanimidate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)[NH-])C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 3
- 102100023703 C-C motif chemokine 15 Human genes 0.000 description 3
- 102100023700 C-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 3
- 102100023701 C-C motif chemokine 18 Human genes 0.000 description 3
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 description 3
- 102100036850 C-C motif chemokine 23 Human genes 0.000 description 3
- 102100021933 C-C motif chemokine 25 Human genes 0.000 description 3
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 3
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 3
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 3
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 101000978379 Homo sapiens C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 3
- 101000978376 Homo sapiens C-C motif chemokine 15 Proteins 0.000 description 3
- 101000978375 Homo sapiens C-C motif chemokine 16 Proteins 0.000 description 3
- 101000978371 Homo sapiens C-C motif chemokine 18 Proteins 0.000 description 3
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 description 3
- 101000713081 Homo sapiens C-C motif chemokine 23 Proteins 0.000 description 3
- 101000713078 Homo sapiens C-C motif chemokine 24 Proteins 0.000 description 3
- 101000897486 Homo sapiens C-C motif chemokine 25 Proteins 0.000 description 3
- 101000858060 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 3
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 3
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 3
- 101001002634 Homo sapiens Interleukin-1 alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000998126 Homo sapiens Interleukin-36 beta Proteins 0.000 description 3
- 101001128431 Homo sapiens Myeloid-derived growth factor Proteins 0.000 description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 3
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 3
- 108091058560 IL8 Proteins 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 3
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 3
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 3
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 3
- 102100033498 Interleukin-36 beta Human genes 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 3
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 3
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 3
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 3
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 3
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 3
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVLLALCJVJNGQQ-SEODYNFXSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r,3e,5e)-7-ethyl-7-hydroxynona-3,5-dien-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/C=C/C(O)(CC)CC)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C LVLLALCJVJNGQQ-SEODYNFXSA-N 0.000 description 2
- KJBPYIUAQLPHJG-SECBINFHSA-N (2r)-1-phenylmethoxypropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)COCC1=CC=CC=C1 KJBPYIUAQLPHJG-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[[(4-methylphenyl)-diphenylmethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N 0.000 description 2
- NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-[2-[bis[bis(2-chloroethyl)amino]-oxidophosphaniumyl]oxyethylsulfonyl]-1-[[(r)-carboxy(phenyl)methyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical compound C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- XXPGVMATNNHWMS-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)oxane-4-carboxamide Chemical compound NCC1(C(N)=O)CCOCC1 XXPGVMATNNHWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 2
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022718 Atypical chemokine receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010048396 Bone marrow transplant rejection Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 2
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100036842 C-C motif chemokine 19 Human genes 0.000 description 2
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 description 2
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 2
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100036189 C-X-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 108090000835 CX3C Chemokine Receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039196 CX3C chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 229960005500 DHA-paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 2
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 2
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000716070 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000713106 Homo sapiens C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 description 2
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 description 2
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000946794 Homo sapiens C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000916059 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 2
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 2
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000947193 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000947177 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 2
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 2
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 2
- 101000959794 Homo sapiens Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 101001076418 Homo sapiens Interleukin-1 receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001017968 Homo sapiens Leukotriene B4 receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000764535 Homo sapiens Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000764294 Homo sapiens Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 2
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100039065 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 102100026016 Interleukin-1 receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 2
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 2
- 102100033105 Interleukin-17C Human genes 0.000 description 2
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 description 2
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 description 2
- 102100033502 Interleukin-37 Human genes 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 102100037795 Interleukin-6 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- 102100026871 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 2
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 2
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 2
- 102100033374 Leukotriene B4 receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001089108 Lotus tetragonolobus Anti-H(O) lectin Proteins 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 102100026238 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100026894 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108060004872 MIF Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030173 Muellerian-inhibiting factor Human genes 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 206010038546 Renal vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 101000924984 Salmonella typhimurium (strain LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720) 3-dehydroquinate dehydratase Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 2
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 2
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 102100030742 Transforming growth factor beta-1 proprotein Human genes 0.000 description 2
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 2
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 2
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 2
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 2
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 2
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 201000005793 childhood medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N dha-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N efaproxiral Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(=O)CC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=C1 BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 2
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical group O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 108010042414 interferon gamma-1b Proteins 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N larotaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- DTIHHPHJAJHJKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-piperazin-1-yl-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzoate Chemical compound C1=C(OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)C(C(=O)OC)=CC=C1N1CCNCC1 DTIHHPHJAJHJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 2
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 208000017972 multifocal atrial tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 2
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 2
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 2
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940018489 pronto Drugs 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 2
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 2
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 2
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N (+)-Tetrandrine Chemical compound C([C@H]1C=2C=C(C(=CC=2CCN1C)OC)O1)C(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2C[C@@H]2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical group ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LPYYRXBBHROSHK-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxothian-4-yl)methanamine;hydrochloride Chemical group Cl.NCC1CCS(=O)(=O)CC1 LPYYRXBBHROSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMGMCBHZBZUFDW-UHFFFAOYSA-N (1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical group CS(=O)(=O)N1CCC(CN)CC1 IMGMCBHZBZUFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPAKQDIADKRAQ-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(oxan-4-yl)ethanamine Chemical group C[C@@H](N)C1CCOCC1 WMPAKQDIADKRAQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- JVRUZPDYVLRYQT-NGQZWQHPSA-N (1r,5s)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid Chemical compound C1OC[C@H]2C(C(=O)O)[C@H]21 JVRUZPDYVLRYQT-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 1
- WMPAKQDIADKRAQ-LURJTMIESA-N (1s)-1-(oxan-4-yl)ethanamine Chemical group C[C@H](N)C1CCOCC1 WMPAKQDIADKRAQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UQGLGYXFPXWXQJ-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyloxan-4-yl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CC(CN)CCO1 UQGLGYXFPXWXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMPZTWDLOGTBPM-OUQSKUGOSA-N (2e,4e,6e)-7-(3,5-ditert-butylphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1 JMPZTWDLOGTBPM-OUQSKUGOSA-N 0.000 description 1
- HAWGLILOARSZLV-MRXNPFEDSA-N (2r)-1-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypropan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C(C)(C)C)(OC[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 HAWGLILOARSZLV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- XJUVELOQWDYTHR-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-(azidomethyl)-1,4-dioxane Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@@H]1COCCO1 XJUVELOQWDYTHR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KQWIYUYWQYCQEC-ZDUSSCGKSA-N (2r)-2-[(2-methyl-2-phenylmethoxypropoxy)methyl]oxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C)(C)COC[C@H]1CO1 KQWIYUYWQYCQEC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SVDDAPVYOKSUTE-YPMHNXCESA-N (2r)-2-[[(2r)-1-phenylmethoxypropan-2-yl]oxymethyl]oxirane Chemical compound C([C@@H](C)OC[C@@H]1OC1)OCC1=CC=CC=C1 SVDDAPVYOKSUTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- HUHNQVIOUQJLPV-YPMHNXCESA-N (2r)-2-[[(2r)-2-phenylmethoxypropoxy]methyl]oxirane Chemical compound C([C@@H](C)OCC=1C=CC=CC=1)OC[C@H]1CO1 HUHNQVIOUQJLPV-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- SVDDAPVYOKSUTE-AAEUAGOBSA-N (2r)-2-[[(2s)-1-phenylmethoxypropan-2-yl]oxymethyl]oxirane Chemical compound C([C@H](C)OC[C@@H]1OC1)OCC1=CC=CC=C1 SVDDAPVYOKSUTE-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- BWCRDMRLKBPUTD-SECBINFHSA-N (2r)-2-phenylmethoxypropan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 BWCRDMRLKBPUTD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AWIITQJOVLOICC-PHDIDXHHSA-N (2r,5r)-2-(azidomethyl)-5-methyl-1,4-dioxane Chemical compound C[C@@H]1CO[C@H](CN=[N+]=[N-])CO1 AWIITQJOVLOICC-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- WZRFLSDVFPIXOV-LRQRDZAKSA-N (2s)-1-[(2s)-2-cyclohexyl-2-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]-n-(4-phenylthiadiazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)NC2=C(N=NS2)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 WZRFLSDVFPIXOV-LRQRDZAKSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XJUVELOQWDYTHR-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(azidomethyl)-1,4-dioxane Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@H]1COCCO1 XJUVELOQWDYTHR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SVDDAPVYOKSUTE-DGCLKSJQSA-N (2s)-2-[[(2r)-1-phenylmethoxypropan-2-yl]oxymethyl]oxirane Chemical compound C([C@@H](C)OC[C@H]1OC1)OCC1=CC=CC=C1 SVDDAPVYOKSUTE-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 1
- QXOPTIPQEVJERB-JQWIXIFHSA-N (2s)-2-[[5-[2-[(6s)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]-4-methylthiophene-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)SC(CC[C@H]2CC=3C(=O)N=C(N)NC=3NC2)=C1C QXOPTIPQEVJERB-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N (2s)-n-[(1s)-1-cyclohexyl-2-[(2s)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C=2SC=C(N=2)C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCCCC1 UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N 0.000 description 1
- HCSMRSHIIKPNAK-LSAVBLLPSA-N (2s)-n-[(1s)-2-[(3ar,7as)-6-(2-phenylethyl)-3,3a,4,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxoethyl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H]3CN(CCC=4C=CC=CC=4)CC[C@@H]3CC2)CCCCC1 HCSMRSHIIKPNAK-LSAVBLLPSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- AWIITQJOVLOICC-RITPCOANSA-N (2s,5r)-2-(azidomethyl)-5-methyl-1,4-dioxane Chemical compound C[C@@H]1CO[C@@H](CN=[N+]=[N-])CO1 AWIITQJOVLOICC-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- AWIITQJOVLOICC-WDSKDSINSA-N (2s,5s)-2-(azidomethyl)-5-methyl-1,4-dioxane Chemical compound C[C@H]1CO[C@@H](CN=[N+]=[N-])CO1 AWIITQJOVLOICC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FZXBJPDVINOGBR-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethyloxan-4-one Chemical compound C[C@H]1CC(=O)C[C@@H](C)O1 FZXBJPDVINOGBR-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- SJXYNUKKLRXJPG-RITPCOANSA-N (2s,6r)-2-(azidomethyl)-6-methyl-1,4-dioxane Chemical compound C[C@@H]1COC[C@H](CN=[N+]=[N-])O1 SJXYNUKKLRXJPG-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N (2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole Chemical compound COC1=C\C(=C/2N=C3C=CC=CC3=C\2)N\C1=C/C=1NC(C)=CC=1C CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N 0.000 description 1
- GWULAFBJCARIIV-UHFFFAOYSA-N (3,3-difluorocyclobutyl)methanamine;hydrochloride Chemical group Cl.NCC1CC(F)(F)C1 GWULAFBJCARIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKIGHOARKAIPJI-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKIGHOARKAIPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCPRXSXYXHMCKF-UHFFFAOYSA-N (3-methyloxetan-3-yl)methanamine Chemical group NCC1(C)COC1 MCPRXSXYXHMCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTREHHXSQGWTR-SCSAIBSYSA-N (3r)-oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MTQUFUWHSLBOND-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-(azidomethyl)oxolane Chemical compound [N-]=[N+]=NC[C@@H]1CCOC1 MTQUFUWHSLBOND-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- YBNDRTRLXPEWKQ-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1F YBNDRTRLXPEWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMJQIHGBUKZEHP-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 CMJQIHGBUKZEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLGFXOBRXSMJZ-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylphenyl)boronic acid Chemical group C1=CC(B(O)O)=CC=C1C1CC1 YNLGFXOBRXSMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLRKBAFQXKDRQU-UHFFFAOYSA-N (4-ethyloxan-4-yl)methanamine Chemical group CCC1(CN)CCOCC1 KLRKBAFQXKDRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUJNIQIBGYNOMN-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyoxan-4-yl)methanamine Chemical group COC1(CN)CCOCC1 AUJNIQIBGYNOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- CXAGHAZMQSCAKJ-WAHHBDPQSA-N (4s,7s)-n-[(2r,3s)-2-ethoxy-5-oxooxolan-3-yl]-7-(isoquinoline-1-carbonylamino)-6,10-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1h-pyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxamide Chemical compound CCO[C@@H]1OC(=O)C[C@@H]1NC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CCC2=O)NC(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=CN=3)N2CCC1 CXAGHAZMQSCAKJ-WAHHBDPQSA-N 0.000 description 1
- UJUSITKTVXDVLQ-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound BrC1=CN=C2N([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=CC2=C1 UJUSITKTVXDVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOKMVDDRQIEIOS-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-1,4-dioxepan-6-yl)methanamine Chemical compound NCC1(F)COCCOC1 DOKMVDDRQIEIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEIZXHOPLYCLRU-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-1,4-dioxepan-6-yl)methanamine Chemical compound COC1(CN)COCCOC1 ZEIZXHOPLYCLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWSHRTXWKAIYBR-LURJTMIESA-N (6s)-6-(azidomethyl)-2,2-dimethyl-1,4-dioxane Chemical compound CC1(C)COC[C@H](CN=[N+]=[N-])O1 LWSHRTXWKAIYBR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- ZKWQSBFSGZJNFP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(dimethylphosphino)ethane Chemical compound CP(C)CCP(C)C ZKWQSBFSGZJNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical group C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBYRQFXIBUGSR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylmethanamine Chemical compound C1CC(CN)CCC21OCCO2 OEBYRQFXIBUGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWQNWWFCHNJON-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carbonitrile Chemical compound C1CC(C#N)CCC21OCCO2 WZWQNWWFCHNJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBEJPWPZAMESBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepan-6-one Chemical compound O=C1COCCOC1 ZBEJPWPZAMESBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDLSWLNIWMCFI-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepan-6-ylmethanamine Chemical compound NCC1COCCOC1 CBDLSWLNIWMCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYDIXHKOPOMUPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)-4,4-difluorocyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical group Cl.NCC1(O)CCC(F)(F)CC1 KYDIXHKOPOMUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C#CC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- NHULDSLAXOHLGR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(CN)CC1 NHULDSLAXOHLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-7-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]thieno[3,2-c]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(3-fluorophenyl)urea Chemical compound C1=2SC=C(C=3C=CC(NC(=O)NC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C=2C(N)=NC=C1C=1C=NN(CCO)C=1 WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCNNHDUZLQPKJY-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN1CCNCC1 YCNNHDUZLQPKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- AUERHFBQOAWEHS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(5,5-dimethylcyclohexen-1-yl)benzene Chemical compound C1C(C)(C)CCC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 AUERHFBQOAWEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-3-[4-oxo-3-[4-[2-oxo-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-1h-indeno[1,2-c]pyrazol-5-yl]urea Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)COC1=CC=C(C=2C=3C(=O)C4=C(NC(=O)NN5CCOCC5)C=CC=C4C=3NN=2)C=C1 CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQPWWGNXARBIDV-UHFFFAOYSA-N 1-oxaspiro[4.5]decan-8-ylmethanamine Chemical compound C1CC(CN)CCC11OCCC1 AQPWWGNXARBIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMFPOIWBHXROJ-UHFFFAOYSA-N 1-oxaspiro[4.5]decane-8-carbonitrile Chemical compound C1CC(C#N)CCC11OCCC1 OAMFPOIWBHXROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZUSOZHLCLXPEGW-UHFFFAOYSA-N 1-tri(propan-2-yl)silylpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-ol Chemical compound OC1=CN=C2N([Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=CC2=C1 ZUSOZHLCLXPEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 17-dmag Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 0.000 description 1
- QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 1v8x590xdp Chemical compound O=C1N(NC(CO)CO)C(=O)C(C2=C3[CH]C=C(O)C=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC(O)=C[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-n-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIPGWQPFWJPAO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyloxane-4-carbonitrile Chemical compound CC1CC(C#N)CC(C)O1 AQIPGWQPFWJPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSYFZULSKMFUJJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyran-4-one Chemical compound CC1=CC(=O)C=C(C)O1 VSYFZULSKMFUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCIWBVYKYCFWPK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxepan-6-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1COCCOC1 UCIWBVYKYCFWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-2-pyrrolidinyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N=1C2=C(C(N)=O)C=CC=C2NC=1C1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYJNUDTYFCLHEV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C=O)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VYJNUDTYFCLHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(OCCC(C)(O)C)=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=NN1C1=CC=C(F)C(F)=C1 XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTTQWDMEULGPJS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C=O)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1F DTTQWDMEULGPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMDSPHWYTDCBKT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-fluorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C=O)=C1C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 XMDSPHWYTDCBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMDRBKZYJVLMQO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclopropylphenyl)-4,4-dimethylcyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C=O)=C1C1=CC=C(C2CC2)C=C1 SMDRBKZYJVLMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQWIYUYWQYCQEC-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methyl-2-phenylmethoxypropoxy)methyl]oxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C)(C)COCC1CO1 KQWIYUYWQYCQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZOVUNBZYGRUKF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(difluoromethyl)phenyl]-4,4-dimethylcyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C=O)=C1C1=CC=C(C(F)F)C=C1 IZOVUNBZYGRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- SVDDAPVYOKSUTE-JTDNENJMSA-N 2-[[(2r)-1-phenylmethoxypropan-2-yl]oxymethyl]oxirane Chemical compound C([C@@H](C)OCC1OC1)OCC1=CC=CC=C1 SVDDAPVYOKSUTE-JTDNENJMSA-N 0.000 description 1
- HUHNQVIOUQJLPV-JTDNENJMSA-N 2-[[(2r)-2-phenylmethoxypropoxy]methyl]oxirane Chemical compound C([C@@H](C)OCC=1C=CC=CC=1)OCC1CO1 HUHNQVIOUQJLPV-JTDNENJMSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]amino]-3-methyl-5-naphthalen-2-yl-6-pyridin-4-ylpyrimidin-4-one Chemical compound C([C@H](N)CNC=1N(C(C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N=1)=O)C)C1=CC=CC=C1 RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBVSBLLOZVDAAZ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethenolate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=C[N+]#N JBVSBLLOZVDAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQPUVCWNLSSPH-LURJTMIESA-N 2-methyl-1-[[(2r)-oxiran-2-yl]methoxy]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)COC[C@H]1CO1 HEQPUVCWNLSSPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(F)(F)F KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVRNXSHJLDZJR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-4-morpholin-4-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)phenol Chemical compound N1=C2N(C)N=CC2=C(N2CCOCC2)N=C1C1=CC=CC(O)=C1 BJVRNXSHJLDZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(N)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1OC1CCCC1 DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- RQUCIYUYJHVVIL-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl]methyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CN1C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(C)C=C1CC=1C=CC(=O)NN=1 RQUCIYUYJHVVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPIPTNBOVJYAD-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadamantan-1-ol Chemical group C1C(C2)CC3CC1(N)CC2(O)C3 DWPIPTNBOVJYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRWMAMOBIQQJSA-UHFFFAOYSA-N 3-methylidenecyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C=C1CC(C#N)C1 ZRWMAMOBIQQJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPEDTGBPLFPKBM-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylmethylamino)-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1CCC2(OCCO2)CC1 JPEDTGBPLFPKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWJXXXCFFSWYDC-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dioxepan-6-ylmethylamino)-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1COCCOC1 XWJXXXCFFSWYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-3-propan-2-yl-4-imidazolyl)-N-(4-methylsulfonylphenyl)-2-pyrimidinamine Chemical compound CC(C)N1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGPIFQOTBHKPNM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)oxan-4-ol Chemical group NCC1(O)CCOCC1 CGPIFQOTBHKPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRAFVYHNHMNOCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)oxane-4-carbonitrile Chemical compound NCC1(C#N)CCOCC1 WRAFVYHNHMNOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMTYKVMPFFRRS-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylamino)-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NN1CCOCC1 FWMTYKVMPFFRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZULDIYLNNOYIGR-UHFFFAOYSA-N 4-[(1,1-dioxothian-4-yl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1CCS(=O)(=O)CC1 ZULDIYLNNOYIGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFNSAVWPTHYALA-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-acetylpiperidin-4-yl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1CNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O CFNSAVWPTHYALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONJHEZPJYPWEY-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1CNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O CONJHEZPJYPWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEUVRFNVTLGKMZ-SANMLTNESA-N 4-[(2s)-2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(3-methylimidazol-4-yl)ethoxy]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzonitrile Chemical compound CN1C=NC=C1[C@@](O)(C=1C=CC(=CC=1)C#N)COC1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HEUVRFNVTLGKMZ-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- ZHCCNXHMGBYNJS-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,3-difluorocyclobutyl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1CC(F)(F)C1 ZHCCNXHMGBYNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSCTZNFDPDJPAI-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC1(C2)CC(O)(C3)CC2CC3C1 SSCTZNFDPDJPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLIWIRNXQXBTBS-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-hydroxy-3-methylbutyl)amino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(O)CCNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O WLIWIRNXQXBTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBIHTIWDQPJSDM-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-hydroxyoxetan-3-yl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1(O)COC1 SBIHTIWDQPJSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVPEFRNRGMGRS-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methyloxetan-3-yl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=1NCC1(C)COC1 NDVPEFRNRGMGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRZSCTZMKDTNV-UHFFFAOYSA-N 4-[(4,4-difluoro-1-hydroxycyclohexyl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1(O)CCC(F)(F)CC1 BWRZSCTZMKDTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEDQKKYWZMOKSK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyanooxan-4-yl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1(C#N)CCOCC1 LEDQKKYWZMOKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDBVVGECVWEJO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethyloxan-4-yl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=1NCC1(CC)CCOCC1 HHDBVVGECVWEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXSLJLBWNNNIJI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyoxan-4-yl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1(O)CCOCC1 LXSLJLBWNNNIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAUHRTVGLYIJGK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyoxan-4-yl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=1NCC1(OC)CCOCC1 PAUHRTVGLYIJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWHEMQCBPVZSC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methyloxan-4-yl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=1NCC1(C)CCOCC1 JHWHEMQCBPVZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFIXCZWUAKKNIT-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-fluoro-1,4-dioxepan-6-yl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1(F)COCCOC1 PFIXCZWUAKKNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLIIQKTALJBFV-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-hydroxy-1,4-dioxepan-6-yl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1(O)COCCOC1 LQLIIQKTALJBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGFMEIJHLIKGK-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-methoxy-1,4-dioxepan-6-yl)methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=1NCC1(OC)COCCOC1 HPGFMEIJHLIKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLXJIPZMYYLHM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(3,4-dichlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzoic acid Chemical compound C1C(C)(C)CCC(CN2CCN(CC2)C=2C=C(OC=3C=C4C=CNC4=NC=3)C(C(O)=O)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PWLXJIPZMYYLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGKYYUSRZCJFB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzoic acid Chemical compound C1C(C)(C)CCC(CN2CCN(CC2)C=2C=C(OC=3C=C4C=CNC4=NC=3)C(C(O)=O)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1F XBGKYYUSRZCJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZWCHWZSCJNNC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(4-chloro-3-fluorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzoic acid Chemical compound C1C(C)(C)CCC(CN2CCN(CC2)C=2C=C(OC=3C=C4C=CNC4=NC=3)C(C(O)=O)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 HJZWCHWZSCJNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMRMYQUGHOAQFW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzoic acid Chemical compound C1C(C)(C)CCC(CN2CCN(CC2)C=2C=C(OC=3C=C4C=CNC4=NC=3)C(C(O)=O)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 DMRMYQUGHOAQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWORJKFVNQKJB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(4-cyclopropylphenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzoic acid Chemical compound C1C(C)(C)CCC(CN2CCN(CC2)C=2C=C(OC=3C=C4C=CNC4=NC=3)C(C(O)=O)=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1CC1 LFWORJKFVNQKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMOYBVZQIIRNMB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-[4-(difluoromethyl)phenyl]-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzoic acid Chemical compound C1C(C)(C)CCC(CN2CCN(CC2)C=2C=C(OC=3C=C4C=CNC4=NC=3)C(C(O)=O)=CC=2)=C1C1=CC=C(C(F)F)C=C1 HMOYBVZQIIRNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTYXXLPLPXMNF-MRVPVSSYSA-N 4-[[(2r)-1,4-dioxan-2-yl]methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC[C@H]1OCCOC1 RQTYXXLPLPXMNF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- NEYZKKUICRMEMB-RKDXNWHRSA-N 4-[[(2r,5r)-5-methyl-1,4-dioxan-2-yl]methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C1O[C@H](C)CO[C@@H]1CNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O NEYZKKUICRMEMB-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- RQTYXXLPLPXMNF-QMMMGPOBSA-N 4-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC[C@@H]1OCCOC1 RQTYXXLPLPXMNF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OOXZKNQXCGFOST-VIFPVBQESA-N 4-[[(2s)-6,6-dimethyl-1,4-dioxan-2-yl]methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)(C)COC[C@@H]1CNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OOXZKNQXCGFOST-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NEYZKKUICRMEMB-BDAKNGLRSA-N 4-[[(2s,5r)-5-methyl-1,4-dioxan-2-yl]methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C1O[C@H](C)CO[C@H]1CNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O NEYZKKUICRMEMB-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- NEYZKKUICRMEMB-IUCAKERBSA-N 4-[[(2s,5s)-5-methyl-1,4-dioxan-2-yl]methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C1O[C@@H](C)CO[C@H]1CNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O NEYZKKUICRMEMB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IBIDQEYCQGHIFF-BDAKNGLRSA-N 4-[[(2s,6r)-6-methyl-1,4-dioxan-2-yl]methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound O1[C@H](C)COC[C@@H]1CNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O IBIDQEYCQGHIFF-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- ANOKRLGJKZHMNR-SNVBAGLBSA-N 4-[[(4r)-2,2-dimethyloxan-4-yl]methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C1COC(C)(C)C[C@@H]1CNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O ANOKRLGJKZHMNR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ANOKRLGJKZHMNR-JTQLQIEISA-N 4-[[(4s)-2,2-dimethyloxan-4-yl]methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C1COC(C)(C)C[C@H]1CNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O ANOKRLGJKZHMNR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CKWQAURDNJCRHP-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(hydroxymethyl)oxetan-3-yl]methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1(CO)COC1 CKWQAURDNJCRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPKMBQIEULMMMV-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]oxetan-3-yl]methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=1NCC1(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)COC1 LPKMBQIEULMMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZXKDOSBWDZEHF-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1(CO)CCOCC1 AZXKDOSBWDZEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKOVERNDNOIUHD-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]oxan-4-yl]methylamino]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=1NCC1(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCOCC1 IKOVERNDNOIUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKABOCWFLUROCN-PNHWDRBUSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-2-ethyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=NC(=O)N1[C@]1(CC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NKABOCWFLUROCN-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- PUSZHIWAFZLOMD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylbutan-2-ol Chemical group CC(C)(O)CCN PUSZHIWAFZLOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJCUJCWFQPICK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O DZJCUJCWFQPICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- YXTIEPFZXOVXHS-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound NNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O YXTIEPFZXOVXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWKQAMCAQYQGL-UHFFFAOYSA-N 4-methyloxane-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1(C)CCOCC1 XZWKQAMCAQYQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBMDNNVMUADGF-UHFFFAOYSA-N 4-morpholino-3-nitrobenzene-1-sulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1CCOCC1 ZSBMDNNVMUADGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEROWGICZZJWKP-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrol-1-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C=CC=C1 HEROWGICZZJWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- HUNAOTXNHVALTN-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)-N-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NNC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 HUNAOTXNHVALTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBSMIPAMAXNXFS-UHFFFAOYSA-N 5-Nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCCC1=CC=CC=C1 WBSMIPAMAXNXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical group C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=CC2=C1 LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 6-(N-carbamoyl-2,6-difluoroanilino)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-pyridinecarboxamide Chemical compound FC=1C=CC=C(F)C=1N(C(=O)N)C(N=1)=CC=C(C(N)=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1F FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPONNYLQCPPNSH-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)-1,4-dioxepan-6-ol Chemical compound NCC1(O)COCCOC1 GPONNYLQCPPNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDGKRABTPXKCT-UHFFFAOYSA-N 6-(nitromethyl)-1,4-dioxepan-6-ol Chemical compound [O-][N+](=O)CC1(O)COCCOC1 HIDGKRABTPXKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSDAXGUXDBGTD-UHFFFAOYSA-N 6-[(dibenzylamino)methyl]-1,4-dioxepan-6-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1(O)COCCOC1 PHSDAXGUXDBGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 6-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=NC2=CC=C(F)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIOVTSUEXGUFJ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloro-3,4,5-trimethoxybenzyl)-2-fluoro-9-pent-4-yn-1-yl-9H-purin-6-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2N(C3=NC(F)=NC(N)=C3N=2)CCCC#C)=C1Cl KCIOVTSUEXGUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 102100020979 ATP-binding cassette sub-family F member 1 Human genes 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100024581 Alpha-taxilin Human genes 0.000 description 1
- 102100022416 Aminoacyl tRNA synthase complex-interacting multifunctional protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 102100025511 Anti-Muellerian hormone type-2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100018713 Arabidopsis thaliana ILR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 201000008271 Atypical teratoid rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 1
- 102000004228 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- 208000000659 Autoimmune lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100025218 B-cell differentiation antigen CD72 Human genes 0.000 description 1
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N BGT226 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)N2C)C3=C1 YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N BIIB021 Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000008720 Bone Marrow Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100025423 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Human genes 0.000 description 1
- 102100027052 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Human genes 0.000 description 1
- 102100025422 Bone morphogenetic protein receptor type-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 101150080672 Bst2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006578 Bundle-Branch Block Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWOWXYNHOHPMSU-IGXPJQGBSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](C)O.C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](C)O Chemical group C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](C)O.C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](C)O ZWOWXYNHOHPMSU-IGXPJQGBSA-N 0.000 description 1
- 102100031174 C-C chemokine receptor type 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100036841 C-C motif chemokine 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101710098272 C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100025250 C-X-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 1
- 101710085504 C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100028681 C-type lectin domain family 4 member K Human genes 0.000 description 1
- 101710183165 C-type lectin domain family 4 member K Proteins 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100034798 CCAAT/enhancer-binding protein beta Human genes 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091011896 CSF1 Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100504320 Caenorhabditis elegans mcp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100133721 Caenorhabditis elegans npr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 102100025632 Caspase recruitment domain-containing protein 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 102100037182 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710145225 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025832 Centromere-associated protein E Human genes 0.000 description 1
- 102100025745 Cerberus Human genes 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- 241001233914 Chelidonium majus Species 0.000 description 1
- 108010083647 Chemokine CCL24 Proteins 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102100035294 Chemokine XC receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 101100004180 Chironomus tentans BR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008818 Chronic Mucocutaneous Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102100033772 Complement C4-A Human genes 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010010941 Coombs positive haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 101150081028 Cysltr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031051 Cysteine and glycine-rich protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038496 Cysteinyl leukotriene receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100026234 Cytokine receptor common subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100036952 Cytoplasmic protein NCK2 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031817 Delta-type opioid receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 1
- 208000002251 Dissecting Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000877447 Enterobacteria phage T4 Endonuclease V Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101000759376 Escherichia phage Mu Tail sheath protein Proteins 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100026693 FAS-associated death domain protein Human genes 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 102100035290 Fibroblast growth factor 13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020997 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010058872 Fungal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108700000266 GSK923295 Proteins 0.000 description 1
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710115997 Gamma-tubulin complex component 2 Proteins 0.000 description 1
- RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N Ganetespib Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(O)=NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117965 Glucocorticoid receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 description 1
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031856 Haemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010007707 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 102100031000 Hepatoma-derived growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100038006 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 1
- 208000002291 Histiocytic Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000783783 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family F member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000760787 Homo sapiens Alpha-taxilin Proteins 0.000 description 1
- 101000755762 Homo sapiens Aminoacyl tRNA synthase complex-interacting multifunctional protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000693801 Homo sapiens Anti-Muellerian hormone type-2 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000934359 Homo sapiens B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 description 1
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000934638 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1A Proteins 0.000 description 1
- 101000984546 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 description 1
- 101000934635 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000777558 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000858068 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000945963 Homo sapiens CCAAT/enhancer-binding protein beta Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000710899 Homo sapiens Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000933105 Homo sapiens Caspase recruitment domain-containing protein 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000914247 Homo sapiens Centromere-associated protein E Proteins 0.000 description 1
- 101000914195 Homo sapiens Cerberus Proteins 0.000 description 1
- 101000804783 Homo sapiens Chemokine XC receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000710884 Homo sapiens Complement C4-A Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101001055227 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001024712 Homo sapiens Cytoplasmic protein NCK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000992305 Homo sapiens Delta-type opioid receptor Proteins 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000911074 Homo sapiens FAS-associated death domain protein Proteins 0.000 description 1
- 101000854520 Homo sapiens Fractalkine Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000878611 Homo sapiens High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 1
- 101001054334 Homo sapiens Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001076386 Homo sapiens Interleukin-1 family member 10 Proteins 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 101001076422 Homo sapiens Interleukin-1 receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000852483 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000852255 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001083151 Homo sapiens Interleukin-10 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001003149 Homo sapiens Interleukin-10 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001003147 Homo sapiens Interleukin-11 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001003142 Homo sapiens Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001003138 Homo sapiens Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001010600 Homo sapiens Interleukin-12 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000852992 Homo sapiens Interleukin-12 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001003135 Homo sapiens Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001003132 Homo sapiens Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001003140 Homo sapiens Interleukin-15 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001019598 Homo sapiens Interleukin-17 receptor A Proteins 0.000 description 1
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 1
- 101000998178 Homo sapiens Interleukin-17C Proteins 0.000 description 1
- 101000961065 Homo sapiens Interleukin-18 receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000960946 Homo sapiens Interleukin-19 Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001010591 Homo sapiens Interleukin-20 Proteins 0.000 description 1
- 101000853002 Homo sapiens Interleukin-25 Proteins 0.000 description 1
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000998140 Homo sapiens Interleukin-36 alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001040964 Homo sapiens Interleukin-36 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 101000998122 Homo sapiens Interleukin-37 Proteins 0.000 description 1
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000960936 Homo sapiens Interleukin-5 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000599056 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001055219 Homo sapiens Interleukin-9 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000716729 Homo sapiens Kit ligand Proteins 0.000 description 1
- 101001063991 Homo sapiens Leptin Proteins 0.000 description 1
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 1
- 101001017969 Homo sapiens Leukotriene B4 receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000928278 Homo sapiens Natriuretic peptides B Proteins 0.000 description 1
- 101000979293 Homo sapiens Negative elongation factor C/D Proteins 0.000 description 1
- 101001098175 Homo sapiens P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001117314 Homo sapiens Prostaglandin D2 receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001116937 Homo sapiens Protocadherin alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000655540 Homo sapiens Protransforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000668165 Homo sapiens RNA-binding motif, single-stranded-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000713602 Homo sapiens T-box transcription factor TBX21 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000738413 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000738335 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101100425948 Homo sapiens TNFRSF13C gene Proteins 0.000 description 1
- 101000835745 Homo sapiens Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000830560 Homo sapiens Toll-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000635938 Homo sapiens Transforming growth factor beta-1 proprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000712658 Homo sapiens Transforming growth factor beta-1-induced transcript 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000635958 Homo sapiens Transforming growth factor beta-2 proprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000894525 Homo sapiens Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Proteins 0.000 description 1
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000801232 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000850748 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein Proteins 0.000 description 1
- 101001059220 Homo sapiens Zinc finger protein Gfi-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N Hydroquinidine Natural products C1=C(OC)C=C2C([C@@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010023610 IL13-PE38 Proteins 0.000 description 1
- 102000026633 IL6 Human genes 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102100026015 Interleukin-1 family member 10 Human genes 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 102100026017 Interleukin-1 receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710199015 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023530 Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710199012 Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100036433 Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030236 Interleukin-10 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100020788 Interleukin-10 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100020787 Interleukin-11 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100020790 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020792 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030698 Interleukin-12 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100036701 Interleukin-12 subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100020791 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100020789 Interleukin-15 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100035018 Interleukin-17 receptor A Human genes 0.000 description 1
- 102100033461 Interleukin-17A Human genes 0.000 description 1
- 102100039340 Interleukin-18 receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039879 Interleukin-19 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030692 Interleukin-20 Human genes 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033474 Interleukin-36 alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100021150 Interleukin-36 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 102100039078 Interleukin-4 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100039881 Interleukin-5 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710152369 Interleukin-6 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 102100026244 Interleukin-9 receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004023 Legionellosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 102100030874 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 1
- 102100033375 Leukotriene B4 receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010067737 Lupus hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150053046 MYD88 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009308 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010034057 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- 206010058858 Meningococcal bacteraemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710151803 Mitochondrial intermediate peptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028080 Mucocutaneous candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100024134 Myeloid differentiation primary response protein MyD88 Human genes 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-hydroxyanilino)-3-pyridinyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- 102100031911 NEDD8 Human genes 0.000 description 1
- 108700004934 NEDD8 Proteins 0.000 description 1
- 101150107958 NEDD8 gene Proteins 0.000 description 1
- KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N NS-398 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCCC1 KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100036836 Natriuretic peptides B Human genes 0.000 description 1
- 102100023069 Negative elongation factor C/D Human genes 0.000 description 1
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- GTCQMROOEJOBNO-IZLXSQMJSA-N OC[C@H]1C[C@H](C#N)C1 Chemical compound OC[C@H]1C[C@H](C#N)C1 GTCQMROOEJOBNO-IZLXSQMJSA-N 0.000 description 1
- 102100037589 OX-2 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100121113 Oryza sativa subsp. japonica GA20OX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100532088 Oryza sativa subsp. japonica RUB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100532090 Oryza sativa subsp. japonica RUB3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100040557 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033165 Ovarian failure Diseases 0.000 description 1
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940029536 PANVAC Drugs 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N PD 0325901 Chemical compound OC[C@@H](O)CONC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 101150062285 PGF gene Proteins 0.000 description 1
- 102000042846 PKC family Human genes 0.000 description 1
- 108091082203 PKC family Proteins 0.000 description 1
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010025700 PR-171 Proteins 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000025584 Pericardial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100040990 Platelet-derived growth factor subunit B Human genes 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025067 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710163352 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 1
- 101100528525 Prochlorococcus marinus (strain SARG / CCMP1375 / SS120) rnc gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010019674 Proto-Oncogene Proteins c-sis Proteins 0.000 description 1
- 102100032350 Protransforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000033526 Proximal spinal muscular atrophy type 3 Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011191 Pulmonary vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067953 Radiation fibrosis Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039019 Rhabdoid tumour of the kidney Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- JHBIMJKLBUMNAU-UHFFFAOYSA-N SC-58125 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 JHBIMJKLBUMNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 101710168942 Sphingosine-1-phosphate phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100036840 T-box transcription factor TBX21 Human genes 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 102100037911 T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 102100037906 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033455 TGF-beta receptor type-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004398 TNF receptor-associated factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000920 TNF receptor-associated factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004399 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000922 TNF receptor-associated factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000003715 TNF receptor-associated factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000008 TNF receptor-associated factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000003718 TNF receptor-associated factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000001 TNF receptor-associated factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100034779 TRAF family member-associated NF-kappa-B activator Human genes 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 102100026404 Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100024652 Toll-interacting protein Human genes 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010011702 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100033663 Transforming growth factor beta receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033459 Transforming growth factor beta-1-induced transcript 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100030737 Transforming growth factor beta-2 proprotein Human genes 0.000 description 1
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100021398 Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Human genes 0.000 description 1
- 229930189037 Trapoxin Natural products 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010047933 Tumor Necrosis Factor alpha-Induced Protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000007150 Tumor Necrosis Factor alpha-Induced Protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033081 Tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein Human genes 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940127507 Ubiquitin Ligase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 102100029004 Zinc finger protein Gfi-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- PREOONMJIVUPMI-RXMQYKEDSA-N [(2r)-1,4-dioxan-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1COCCO1 PREOONMJIVUPMI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N [(2r,4ar,6r,7r,8s,8ar)-6-[[(5s,5ar,8ar,9r)-9-(3,5-dimethoxy-4-phosphonooxyphenyl)-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-5-yl]oxy]-2-methyl-7-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)acetyl]oxy-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]d Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC(=O)COC=4C(=C(F)C(F)=C(F)C=4F)F)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)OC(=O)COC=3C(=C(F)C(F)=C(F)C=3F)F)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N 0.000 description 1
- AWOYJKOKZPRPQJ-PHDIDXHHSA-N [(2r,5r)-5-methyl-1,4-dioxan-2-yl]methanamine Chemical compound C[C@@H]1CO[C@H](CN)CO1 AWOYJKOKZPRPQJ-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- BBLFZPRYTQHMPN-RNFRBKRXSA-N [(2r,5r)-5-methyl-1,4-dioxan-2-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C[C@@H]1CO[C@@H](COS(C)(=O)=O)CO1 BBLFZPRYTQHMPN-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- FYGMHDZGRJGDPJ-RNFRBKRXSA-N [(2r,6r)-6-methyl-1,4-dioxan-2-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C[C@@H]1COC[C@H](COS(C)(=O)=O)O1 FYGMHDZGRJGDPJ-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- PREOONMJIVUPMI-YFKPBYRVSA-N [(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@H]1COCCO1 PREOONMJIVUPMI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JOMHMWCSNNGYNP-NSHDSACASA-N [(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1OCCOC1 JOMHMWCSNNGYNP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WNXXIZJLBHJTQN-LURJTMIESA-N [(2s)-6,6-dimethyl-1,4-dioxan-2-yl]methanamine Chemical compound CC1(C)COC[C@H](CN)O1 WNXXIZJLBHJTQN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VDHPCUZQKVYRPU-LURJTMIESA-N [(2s)-6,6-dimethyl-1,4-dioxan-2-yl]methanol Chemical compound CC1(C)COC[C@H](CO)O1 VDHPCUZQKVYRPU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AWOYJKOKZPRPQJ-RITPCOANSA-N [(2s,5r)-5-methyl-1,4-dioxan-2-yl]methanamine Chemical compound C[C@@H]1CO[C@@H](CN)CO1 AWOYJKOKZPRPQJ-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- AWOYJKOKZPRPQJ-WDSKDSINSA-N [(2s,5s)-5-methyl-1,4-dioxan-2-yl]methanamine Chemical compound C[C@H]1CO[C@@H](CN)CO1 AWOYJKOKZPRPQJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- VCXBZBVJDRCQRW-RITPCOANSA-N [(2s,6r)-6-methyl-1,4-dioxan-2-yl]methanamine Chemical compound C[C@@H]1COC[C@H](CN)O1 VCXBZBVJDRCQRW-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- VXKDGQGSMQLTFO-RITPCOANSA-N [(2s,6r)-6-methyl-1,4-dioxan-2-yl]methanol Chemical compound C[C@@H]1COC[C@H](CO)O1 VXKDGQGSMQLTFO-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- CINJIXGRSTYIHP-YFKPBYRVSA-N [(3s)-oxolan-3-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCOC1 CINJIXGRSTYIHP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PCPUMGYALMOCHF-YFKPBYRVSA-N [(3s)-oxolan-3-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCOC1 PCPUMGYALMOCHF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- RIQXPPXIZFHYMQ-UHFFFAOYSA-N [1-(trifluoromethylsulfonyl)piperidin-4-yl]methanamine Chemical group NCC1CCN(S(=O)(=O)C(F)(F)F)CC1 RIQXPPXIZFHYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAAIYCMUCLRFBW-UHFFFAOYSA-N [2-(3,4-dichlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methanol Chemical compound C1C(C)(C)CCC(CO)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GAAIYCMUCLRFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIXOPBAQILZRQN-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methanol Chemical compound C1C(C)(C)CCC(CO)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1F KIXOPBAQILZRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLCFXXVKXPVMNV-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chloro-3-fluorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methanol Chemical compound C1C(C)(C)CCC(CO)=C1C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 OLCFXXVKXPVMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTRTWRMYWVEPEP-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methanol Chemical compound C1C(C)(C)CCC(CO)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZTRTWRMYWVEPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMRROVDHXYDDKH-UHFFFAOYSA-N [2-(4-cyclopropylphenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methanol Chemical compound C1C(C)(C)CCC(CO)=C1C1=CC=C(C2CC2)C=C1 QMRROVDHXYDDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQNFAINMURNAD-UHFFFAOYSA-N [2-[4-(difluoromethyl)phenyl]-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methanol Chemical compound C1C(C)(C)CCC(CO)=C1C1=CC=C(C(F)F)C=C1 AZQNFAINMURNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYZOSLAJSUXRM-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)oxetan-3-yl]methanol Chemical group NCC1(CO)COC1 GGYZOSLAJSUXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVINWRIEIUOYJJ-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)oxan-4-yl]methanol Chemical group NCC1(CO)CCOCC1 HVINWRIEIUOYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKHBDGFRIWAUKK-UHFFFAOYSA-N [4-(difluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=C(C(F)F)C=C1 BKHBDGFRIWAUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMOLRFYZVFVGID-KYZUINATSA-N [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC[C@@H]1C[C@@H](C#N)C1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC[C@@H]1C[C@@H](C#N)C1 GMOLRFYZVFVGID-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- GMOLRFYZVFVGID-DTORHVGOSA-N [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC[C@@H]1C[C@H](C#N)C1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC[C@@H]1C[C@H](C#N)C1 GMOLRFYZVFVGID-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001683 abetimus Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 108010014659 acetyl-glycyl-valyl-allo-isoleucyl-seryl-glutaminyl-isoleucyl-arginyl-prolyl-cysteinamide Proteins 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 229940099550 actimmune Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940060515 aleve Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 206010065867 alveolar rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009227 antibody-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002895 aortic dissection Diseases 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N arglabin Chemical compound C1C[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@@H]2[C@@H]2C(C)=CC[C@]32O[C@]31C UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N arglabin Natural products C1CC2C(=C)C(=O)OC2C2C(C)=CCC32OC31C UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000003363 arteriovenous anastomosis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229940009100 aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M aurothiomalic acid Chemical compound OC(=O)CC(S[Au])C(O)=O XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229940054720 avage Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 1
- 229950001429 batabulin Drugs 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SNXOGIUEEIGCFU-UHFFFAOYSA-N benzyl N-(1,4-dioxepan-6-ylmethyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NCC1COCCOC1 SNXOGIUEEIGCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010079292 betaglycan Proteins 0.000 description 1
- PYXFVCFISTUSOO-UHFFFAOYSA-N betulafolienetriol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC(C(C)(O)CCC=C(C)C)C4C(O)CC3C21C PYXFVCFISTUSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110331 bextra Drugs 0.000 description 1
- XQVVPGYIWAGRNI-JOCHJYFZSA-N bi-2536 Chemical compound N1([C@@H](C(N(C)C2=CN=C(NC=3C(=CC(=CC=3)C(=O)NC3CCN(C)CC3)OC)N=C21)=O)CC)C1CCCC1 XQVVPGYIWAGRNI-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950004271 brostallicin Drugs 0.000 description 1
- RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N brostallicin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108091006374 cAMP receptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 229950000772 canfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229950001357 celmoleukin Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- 229940112106 cetrotide Drugs 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N chembl1614651 Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2N2N=C(CNCCO)C3=CC=C(NCCCN)C1=C32 IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N chembl560895 Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000018805 childhood acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011633 childhood acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002687 childhood acute myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015632 childhood ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002797 childhood leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027746 childhood spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000009323 chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-IQFXPAJWSA-L cobalt(3+);[5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2s)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7,12,17-tetrahyd Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@H](C)OP([O-])(=O)OC3C(C(OC3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-IQFXPAJWSA-L 0.000 description 1
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002594 corticospinal effect Effects 0.000 description 1
- CZZLLDDFQKSALH-UHFFFAOYSA-N cpg 8954 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)C(OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 CZZLLDDFQKSALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N daxalipram Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC([C@@]2(C)OC(=O)NC2)=C1 PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229940070230 daypro Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- 229940051427 deramaxx Drugs 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089126 diabeta Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N difluoromethanethione Chemical compound FC(F)=S FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011304 dilated cardiomyopathy 1A Diseases 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- DCSRPHQBFSYJNN-UHFFFAOYSA-L disodium 4-[(2-arsonophenyl)diazenyl]-3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1c(N=Nc2ccccc2[As](O)(O)=O)c2ccc(cc2cc1S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O DCSRPHQBFSYJNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940072701 dolobid Drugs 0.000 description 1
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N doramapimod Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- GVGYEFKIHJTNQZ-RFQIPJPRSA-N ecgonine benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 GVGYEFKIHJTNQZ-RFQIPJPRSA-N 0.000 description 1
- 229950001287 edotecarin Drugs 0.000 description 1
- 229960000925 efaproxiral Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940087477 ellence Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001606 epiglottitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006835 eptaplatin Drugs 0.000 description 1
- 201000011384 erythromelalgia Diseases 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- PIGVILMYKPCANJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-1,4-dioxepane-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1OCCOCC1=O PIGVILMYKPCANJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229940065410 feldene Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 201000008825 fibrosarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 229950000133 filanesib Drugs 0.000 description 1
- LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N filanesib Chemical compound C1([C@]2(CCCN)SC(=NN2C(=O)N(C)OC)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CC=CC=C1 LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010063604 gastrin immunogen Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 1
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 1
- 229950009073 gimatecan Drugs 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002849 glucosamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 229940062743 hectorol Drugs 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 108010052188 hepatoma-derived growth factor Proteins 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229940124866 human papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000811 hydroquinidine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000036260 idiopathic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 229940089536 indocin Drugs 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940095009 interferon gamma-1a Drugs 0.000 description 1
- 229940028862 interferon gamma-1b Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 102000009634 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040001669 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 201000004815 juvenile spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 229950000340 laromustine Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000037829 lymphangioendotheliosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940092110 macugen Drugs 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000006812 malignant histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229940115256 melanoma vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 208000022089 meningococcemia Diseases 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YQUHULOBTDYMAG-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F YQUHULOBTDYMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBPNUGSQGZXTNH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,4-dichlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexene-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JBPNUGSQGZXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAHFZTIDSDJEGV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexene-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1F XAHFZTIDSDJEGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRFPNGSTISPCJB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chloro-3-fluorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexene-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 SRFPNGSTISPCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEBTZUFCRYQJCP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexene-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YEBTZUFCRYQJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVGPWYCWOGGRKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-cyclopropylphenyl)-4,4-dimethylcyclohexene-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(C2CC2)C=C1 YVGPWYCWOGGRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJDDNHJLHYRVGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(difluoromethyl)phenyl]-4,4-dimethylcyclohexene-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(C(F)F)C=C1 CJDDNHJLHYRVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTZZKRFPAXYNTE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-prop-2-enoxyacetate Chemical compound COC(=O)COCC=C WTZZKRFPAXYNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJTUCQHBOFWNQT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(aminomethyl)oxane-4-carboxylate Chemical group COC(=O)C1(CN)CCOCC1 VJTUCQHBOFWNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXIJNIAUMZYEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1OC1=CN=C(NC=C2)C2=C1 WOXIJNIAUMZYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical group NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072709 motrin Drugs 0.000 description 1
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMFXSYMLJDHGIE-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-n-[1-(5-benzyl-3-methyl-4-oxo-[1,2]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-6-yl)-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide Chemical compound N=1C=2SN=C(C)C=2C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(C(C)C)N(CCCN)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SMFXSYMLJDHGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQIQYVKJQGTBW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-[(6-fluoro-1,4-dioxepan-6-yl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1(F)COCCOC1 CDQIQYVKJQGTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMOOOTMWKIARRI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-[(6-methoxy-1,4-dioxepan-6-yl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1(OC)COCCOC1 GMOOOTMWKIARRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940063708 neutrexin Drugs 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003753 nitric oxide Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000891 nolatrexed Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 231100001143 noxa Toxicity 0.000 description 1
- 229950006584 obatoclax Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950003600 ombrabulin Drugs 0.000 description 1
- IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N ombrabulin Chemical compound C1=C(NC(=O)[C@@H](N)CO)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 231100000539 ovarian failure Toxicity 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- IPBPLHNLRKRLPJ-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ylmethanamine Chemical group NCC1CCOCC1 IPBPLHNLRKRLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- CTLGXFASUHKSGN-UHFFFAOYSA-N oxepan-4-one Chemical compound O=C1CCCOCC1 CTLGXFASUHKSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCQSKZVJELDYPC-UHFFFAOYSA-N oxepan-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCOCC1 RCQSKZVJELDYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXWOMVEGCQUBU-UHFFFAOYSA-N oxepane-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCOCC1 QRXWOMVEGCQUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHZBRAXOLUNBN-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-ylmethanamine Chemical group NCC1COC1 KTHZBRAXOLUNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108700027936 paclitaxel poliglumex Proteins 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000389 pediatric ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950003819 pelitrexol Drugs 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002770 polo like kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M potassium;5-chloro-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one;4,6-dioxo-1h-1,3,5-triazine-2-carboxylate;5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [K+].OC1=CC(=O)NC=C1Cl.[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 208000017942 premature ovarian failure 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940117382 propecia Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940030749 prostate cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006825 purine synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N rac-Tetrandrin Natural products O1C(C(=CC=2CCN3C)OC)=CC=2C3CC(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 description 1
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 1
- 229950005950 rebimastat Drugs 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 229940087462 relafen Drugs 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 229940020428 renagel Drugs 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229940002683 retin-a Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 208000013860 rhabdoid tumor of the kidney Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J rhodium(3+);tetraacetate Chemical compound [Rh+3].[Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 101150024074 rub1 gene Proteins 0.000 description 1
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009921 seocalcitol Drugs 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229940078986 somatuline Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940072291 soriatane Drugs 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N sulfamic acid [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]-7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl]-2-hydroxycyclopentyl]methyl ester Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](COS(=O)(=O)N)C[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3C4=CC=CC=C4CC3)=C2C=C1 MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229950003999 tafluposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N talmapimod Chemical compound C([C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)C=2C(=CC=3N(C)C=C(C=3C=2)C(=O)C(=O)N(C)C)Cl)N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229950001699 teceleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical group [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- NIJNETACJYKSQG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(1,4-dioxepan-6-yl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC1COCCOC1 NIJNETACJYKSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVAXOLMGLSVVLZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(1,4-dioxepan-6-ylidene)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C1COCCOC1 JVAXOLMGLSVVLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFEGNISFSSLEGU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC(C)(C)C NFEGNISFSSLEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQXNVGCEUEJOC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC(C)(C)CC1 ZGQXNVGCEUEJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(piperidin-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCNCC1 VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSXWLCLSFLXVGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(1-acetylpiperidin-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(=O)N1CCC(CNC(=O)OC(C)(C)C)CC1 WSXWLCLSFLXVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQVNRHPGXNCYJJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-carbamoyloxan-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1(C(N)=O)CCOCC1 GQVNRHPGXNCYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPJZPDBBXLCCN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-cyanooxan-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1(C#N)CCOCC1 QBPJZPDBBXLCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLDSWMSVYOHQHM-JOCHJYFZSA-N tert-butyl-diphenyl-[(2r)-2-phenylmethoxypropoxy]silane Chemical compound C([C@@H](C)OCC=1C=CC=CC=1)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BLDSWMSVYOHQHM-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940110675 theracys Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DREBXEFIPXBLAP-UHFFFAOYSA-N thian-4-ylmethanamine;hydrochloride Chemical group Cl.NCC1CCSCC1 DREBXEFIPXBLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGUALMNFRILWRA-UHFFFAOYSA-M tolmetin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC([O-])=O)N1C QGUALMNFRILWRA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229940019127 toradol Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229940118436 tracleer Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 108010060597 trapoxin A Proteins 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 229940032510 trelstar Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000538 trimetrexate glucuronate Drugs 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025883 type III hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 1
- 229940097704 vantas Drugs 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229940094450 vetoryl Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 108010069784 vitespin Proteins 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N xyotax Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N 0.000 description 1
- 229940004212 yondelis Drugs 0.000 description 1
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940099072 zavesca Drugs 0.000 description 1
- UGBMEXLBFDAOGL-INIZCTEOSA-N zd6126 Chemical compound C1C[C@H](NC(C)=O)C2=CC(OP(O)(O)=O)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC UGBMEXLBFDAOGL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к группе соединений: 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5R,8R)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида и 4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида и их терапевтически приемлемым солям. Эти соединения ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2. Изобретение также относится к композициям на основе этих соединений и способам лечения заболеваний, с использованием которых ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2. 16 н.п. ф-лы, 4 табл., 54 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения заболеваний с использованием этих соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Семейство белков Bcl-2 является ключевым регулятором зависимого от митохондрий апоптоза в ядросодержащих клетках и включает как антиапоптотических (Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w, A1, Mcl-1), так и проапоптотических (Bak, Bax, Bid, Bim, Bad, Bik, Bmf, Noxa, Puma) представителей. Как правило, экспрессия белка Bcl-2 связана со многими физиологическими функциями, включая ингибирование апоптоза в организме, в некоторых случаях приводящего к пролиферации клеток, зависимых от ингибирования Bcl-2. Таким образом, ингибирование белка Bcl-2 может снижать клеточную пролиферацию, что приводит к улучшению результатов, связанных с лечением и профилактикой злокачественной опухоли.
Антиапоптотические белки Bcl-2 ассоциированы с рядом заболеваний. Белки Bcl-2 могут быть вовлечены в рак мочевого пузыря, злокачественную опухоль головного мозга, рак молочной железы, злокачественную опухоль костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, фолликулярную лимфому, лимфолейкоз T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, злокачественную опухоль полости рта, рак яичника, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль селезенки и т.п. Кроме того, Bcl-2 может быть вовлечен в иммунологические и аутоиммунные заболевания, а также артрит. Сверхэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с устойчивостью к химиотерапии, клиническим исходом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или их сочетанием при различных злокачественных опухолях и нарушениях иммунной системы.
Существует нерешенная потребность на терапевтическом уровне технике в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые являются пригодными в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2. Соединения включают:
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5s,8s)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5r,8r)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-ил)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дек-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
метил-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилат;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразинил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4R)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4S)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(оксетан-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-гидрокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3,3-дифторциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[({1-[(трифторметил)сульфонил]пиперидин-4-ил}метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксепан-6-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид и
4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид.
Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки, где указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению.
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки у нуждающегося в лечении индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланома, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки у нуждающегося в лечении индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.
Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена, где указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению.
Другой вариант осуществления относится к способу лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена у нуждающегося в лечении индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Другой вариант осуществления относится к способу лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена у нуждающегося в лечении индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если не определено иное в настоящем описании, научные и технические термины, используемые по отношению к настоящему изобретению, имеют значения, которые являются обычно понятными специалистам в данной области. Значение и объем терминов должны быть ясны, однако, в случае любой скрытой неясности, определения, предоставленные в настоящем описании, обладают приоритетом по сравнению с определением из словаря или внешнего источника. В этой заявке использование "или" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включая", а также других форм, таких как "включает" и "включенный", не является ограничивающим. В отношении использования слов "содержат" или "содержит" или "содержащий" в этой патентной заявке (включая формулу изобретения) заявители отмечают, что если из контекста не следует иное, то эти слова используют ев основании и четкого понимания, что их следует интерпретировать включительно, а не исключительно, и, что заявители предполагают, что каждое из этих слов следует интерпретировать таким образом при толковании этой патентной заявки, включая формулу изобретения ниже. Для переменной, которая встречается более одного раза в любом заместителе или в соединении по изобретению или любых других формулах в настоящем описании, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Комбинации заместителей являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Стабильные соединения представляют собой соединения, которые можно выделять из реакционной смеси с пригодной степенью чистоты.
Термины "лечить", "лечащий" и "лечение" относятся к способу облегчения или подавления заболевания и/или сопровождающих его симптомов.
Термины "оказывать профилактическое действие", "профилактический" и "профилактика" относится к способу профилактики начала заболевания и/или сопровождающих его симптомов или предотвращению у индивидуума возникновения заболевания. Как используют в настоящем описании, "оказывать профилактическое действие", "профилактический" и "профилактика" также включают замедление начала заболевания и/или сопровождающих его симптомов и снижение у индивидуума риска возникновения заболевания.
Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или облегчает до некоторой степени один или более симптомов состояния или нарушения, в отношении которого проводят лечение.
Термин "модулировать" относится к способности соединения повышать или снижать функцию или активность белка Bcl-2.
Как используют в настоящем описании, термин "композиция" предназначен включать продукт, содержащий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который приводит непосредственно или опосредованно к комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Под "фармацевтически приемлемый" подразумевают, что носитель, разбавитель или эксципиент должен являться совместимым с другими ингредиентами состава и не являться вредным для его реципиента.
В настоящем описании определяют, что термин "индивидуум" включает животных, таких как млекопитающие, включая, но, не ограничиваясь ими, приматов (например, людей), коров, овцу, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В подходящих вариантах осуществления индивидуум представляет собой человека.
Соединения
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые являются пригодными в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2.
Один из вариантов осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или соли пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5s,8s)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5r,8r)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-ил)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дек-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к метил-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилату и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразинил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4R)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4S)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(оксетан-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-гидрокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3,3-дифторциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[({1-[(трифторметил)сульфонил]пиперидин-4-ил}метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксепан-6-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Другой вариант осуществления относится к 4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.
Соединения по изобретению могут содержать геометрические изомеры. Соединения по настоящему изобретению могут содержать двойные связи углерод-углерод или двойные связи углерод-азот в E- или Z-конфигурации, где термин "E" представляет собой заместителей высшего порядка на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, и термин "Z" представляет собой заместителей высшего порядка на одной и той же стороне двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, как определяют по правилам старшинства Кана-Ингольда-Прелога. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси "E-" и "Z-" изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначают, как находящиеся в цис- или транс-конфигурации. Кроме того, изобретение относится к различным изомерам и их смесям, получаемым в результате удаления заместителей вокруг циклической системы адамантана. Два заместителя вокруг одного кольца в циклической системе адамантана обозначают, как находящиеся в относительной Z- или E-конфигурации. Для примеров см. C.D. Jones, M. Kaselj, R.N. Salvatore, W.J. le Noble J. Org. Chem., 1998, 63, 2758-2760.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R- или S-конфигурации, в случае которой термины "R" и "S" являются такими, как определяют по IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, содержащие асимметрично замещенные атомы углерода с одинаковым числом R- и S-конфигураций, являются рацемическими по этим атомам углерода. Атомы с избытком одной конфигурации по сравнению с другими определяют как конфигурацию, представленную в большем количестве, предпочтительно с избытком приблизительно 85%-90%, более предпочтительно избытком приблизительно 95%-99% и еще более предпочтительно избытом больше приблизительно 99%. Таким образом, настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.
Соединения по изобретению могут существовать в форме пролекарств соединения селективного ингибитора Bcl-2. Пролекарства представляют собой производные активного лекарственного средства, сконструированные для улучшения некоторого определенного нежелательного физического или биологического свойства. Физические свойства, как правило, представляют собой растворимость (слишком высокую или недостаточную растворимость в липидах или водной среде) или относительную стабильность, тогда как проблематичные биологические свойства включают слишком быстрый метаболизм или слабую биодоступность, которая сама по себе может быть связана с физико-химическими свойствами. Пролекарства, как правило, получают: a) путем образования сложного эфира, сложных полуэфиров, сложных карбонатных эфиров, сложных нитратных эфиров, амидов, гидроксамовых кислота, карбаматов, иминов, оснований Манниха, фосфатов, сложных фосфатных эфиров и енаминов активного лекарственного средства, b) функционализацией лекарственного средства азо-, гликозидными, пептидными и эфирными функциональными группами, c) использованием аминалов, полуаминалов, полимеров, солей, комплексных соединений, фосфорамидой, ацеталей, полуацеталей и кетальных форм лекарственного средства. Например, см. Andrejus Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, которая полностью включена посредством ссылки в настоящее описание.
Обогащенные изотопами или меченые соединения
Соединения по изобретению могут существовать в меченной изотопами или обогащенной изотопами форме, содержащей один или более атомов с атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающегося в природе. Изотопы могут представлять собой радиоактивные или нерадиоактивные изотопы. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают, но не ограничиваются ими, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl и 125I. Соединения, которые содержат другие изотопы таких и/или других атомов входят в объем настоящего изобретения.
В другом варианте осуществления меченные изотопами соединения содержат изотопы дейтерия (2H), трития (3H) или 14C. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению можно получать общими способами, хорошо известными специалистам в данной области. Такие меченные изотопами соединения можно подходящим способом получать проведением процедур, раскрытых в примерах, описываемых в настоящем описании, и схем замещения легкодоступного меченного изотопами реагента на немеченый реагент. В некоторых случаях, соединения можно обрабатывать меченными изотопами реагентами для замены нормального атома на его изотоп, например, водород можно заменять дейтерием путем воздействия дейтериевой кислоты, такой как D2SO4/D2O. В дополнение к указанному выше, соответствующие процедуры и промежуточные соединения описаны, например, у Lizondo J. et al., Drugs Fut., 21(11), 1116 (1996); Brickner S.J. et al., J. Med. Chem., 39(3), 673 (1996); Mallesham B. et al., Org. Lett., 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США № 7538189, 7534814, 7531685, 7528131, 7521421, 7514068, 7511013 и публикациях патентных заявок США № 20090137457, 20090131485, 20090131363, 20090118238, 20090111840, 20090105338, 20090105307, 20090105147, 20090093422, 20090088416 и 20090082471, таким образом, способы включены посредством ссылки.
Меченные изотопами соединения по изобретению можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl-2 в анализах связывания. Содержащие изотопы соединения используют в фармацевтических исследованиях для определения метаболического пути in vivo соединений путем исследования механизма действия и метаболического пути не меченного изотопами исходного соединения (Blake et al., J. Pharm. Sci., 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования являются важными для разработки безопасных, эффективных терапевтических лекарственных средств, вследствие того, что доказывают, что активное соединение, вводимое in vivo индивидууму, или метаболиты, образуемые из исходного соединения, являются токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Кроме того, содержание нерадиоактивные изотопы лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые "тяжелыми лекарственными средствами", можно использовать для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью Bcl-2. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его природного относительного содержания, называют обогащением. Примеры величин обогащения включают приблизительно от 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 приблизительно до 100% моль. Замену вплоть приблизительно до 15% нормального атома тяжелым изотопом проводили и поддерживали в течение периода, составляющего от суток до недель, у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми неблагоприятными эффектами (Czajka D.M. and Finkel A.J., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1960 84: 770; Thomson J.F., Ann. New York Acad. Sci, 1960 84: 736; Czakja D.M. et al., Am. J. Physiol., 1961 201: 357). Было выявлено, что быстрая замена до 15%-23% в жидкостях человека на дейтерий не вызывает токсичность (Blagojevic N. et al. в "Dosimetry&Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R., Solares G. and Harling O., Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab., 23: 251 (1997)).
Мечение стабильным изотопом лекарственного средства может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и растворимость в липидах. Такие эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопная замена влияет на область, вовлеченную во взаимодействие лиганд-рецептор. Несмотря на то, что некоторые из физических свойств стабильной меченной изотопом молекулы отличаются от немеченой молекулы, химические и биологические свойства являются одинаковыми, с одним важным исключением: вследствие увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь с участием тяжелого изотопа и другого атома является более сильной, чем та же связь между легким изотопом и таким атомом. Таким образом, включение изотопа в участке метаболизма или ферментативного превращения замедляет указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность относительно неизотопного соединения.
Фармацевтические композиции, способы комбинированного лечения и введение
Другой вариант осуществления относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и эксципиент.
Еще один другой вариант осуществления относится к композициям для лечения заболевания, во время которого антиапоптотические белки Bcl-2 являются сверхэкспрессированными, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению.
Еще один другой вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению.
Еще один другой вариант осуществления относится к композициям для лечения заболевания, во время которого сверхэкспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.
Еще один другой вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.
Еще один другой вариант осуществления относится к композициям для лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению.
Еще один другой вариант осуществления относится к композициям для лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.
Метаболиты соединений по настоящему изобретению, образующемся in vitro или in vivo в ходе метаболических процессов, также могут являться пригодными для лечения заболеваний, ассоциированных с антиапоптотическими белками Bcl-2.
Определенные соединения-предшественники, которые могут метаболизироваться in vitro или in vivo с образованием соединений по настоящему изобретению также могут являться пригодными для лечения заболеваний, ассоциированных с экспрессией антиапоптотических белков Bcl-2.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде аддитивных солей кислот, аддитивных солей оснований или цвиттер-ионов. Соли соединений получают во время выделения или последующей очистки соединений. Аддитивные соли кислот соединений представляют собой соли, получаемые в результате взаимодействия соединений с кислотой. Например, предусматривают, что настоящее изобретение охватывает следующие аддитивные соли ацетаты, адипаты, альгинаты, бикарбонаты, цитраты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бутираты, камфораты, камфорсульфонаты, диглюконаты, формиаты, фумараты, глицерофосфаты, глутаминаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, йодогидраты, лактобионаты, лактаты, малеаты, мезителенсульфонаты, метансульфонаты, нафтиленсульфонаты, никотинаты, оксалаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, фосфаты, пикраты, пропионаты, сукцинаты, тартраты, тиоцианаты, трихлорацетаты, трифторацетаты, пара-толуолсульфонаты и ундеканоаты. Аддитивные соли оснований соединений представляют собой соли, получаемые в результате взаимодействия соединений с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом катионов, таких как литий, натрий, калий, кальций и магний.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить, например, буккально, в глаз, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, внутрибрюшинно, внутригрудинно, внутривенно, подкожно), ректально, местно, чрескожно или влагалищно.
Терапевтически эффективные количества соединений по настоящему изобретению зависят от реципиента лечения, нарушения, в отношении которого проводят лечение, и его тяжести, композиции, содержащей соединение, времени введения, пути введения, продолжительности лечения, активности соединения, его скорости выведения и от того, вводят ли с ним совместно или не вводят другое лекарственное средство. Количество соединения по настоящему изобретению, используемое для получения композиции для ежесуточного введения индивидууму в однократной дозе или в дробных дозах, составляет приблизительно от 0,001 приблизительно до 1000 мг/кг или приблизительно от 0,01 приблизительно до 500 мг/кг, или приблизительно от 0,1 приблизительно до 300 мг/кг. Композиции с однократными дозами содержат эти количества или комбинации их дольных величин.
Режимы дозирования можно регулировать для обеспечения оптимального желаемого ответа (например, терапевтического или профилактического ответа). Например, можно вводить однократную болюсную дозу, можно вводить несколько дробных доз в течение длительного периода времени или дозу можно пропорционально уменьшать или увеличивать в зависимости от необходимостей терапевтической ситуации. Особенно предпочтительно формулировать парентеральные композиции в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозирования. Как используют в настоящем описании, стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в виде однократных доз для являющихся млекопитающими индивидуумов, подлежащих лечению; где каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитываемого для оказания желаемого терапевтического эффекта, совместно с необходимым фармацевтическим носителем. Описание стандартных лекарственных форм по изобретению обусловлено и непосредственно зависит от (a) уникальных характеристик активного соединения и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, которые необходимо получать, и (b) ограничений, присущих данной области составления такого активного соединения для лечения чувствительности у индивидуумов.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить с эксципиентом или без него. Эксципиенты включают, например, инкапсулирующие вещества или добавки, такие как ускорители всасывания, антиоксиданты, связывающие средства, буферы, покрывающие средства, красители, разбавители, дезинтегрирующие средства, эмульгаторы, разбавители, наполнители, ароматизаторы, увлажнители, смазочные средства, отдушки, консерванты, пропелленты, высвобождающие средства, стерилизующие средства, подсластители, солюбилизаторы, средства для смачивания и их смеси. Эксципиенты могут представлять собой фармацевтически приемлемые эксципиенты.
Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, для перорального введения в твердой лекарственной форме включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кроссповидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллауреат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло проростков, глюкозу, глицерин, масло земляного ореха, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический физиологический раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, фосфатные соли калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, сезамовое масло, карбоксиметилцеллюлозу натрия, фосфатные соли натрия, лаурилсульфат натрия, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, для введения в глаз или перорально в жидких лекарственных формах включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, масло проростков, масло земляного ореха, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, сезамовое масло, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, для введения осмотически включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, для введения парентерально включат, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло проростков, масло земляного ореха, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, сезамовое масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, для введения ректально или влагалищно включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.
Ожидают, что соединения по настоящему изобретению являются пригодными при использовании с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, противовирусными средствами, ингибиторы киназы aurora, другими способствующими апоптозу средствами (например, ингибиторами Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами каскада реакций рецептора смерти, ингибиторами киназы Bcr-Abl, BiTE (биспецифическими связывающими T-клетки антителами), конъюгатами антитело-лекарственное средство, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимых киназ, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога онкогена вируса лейкоза (ErbB2), ингибиторами факторов роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами деацетилазы гистонов (HDAC), гормональными лекарственными средствами, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназ, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени для рапамицина млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активируемой регулируемой внеклеточным сигналом киназы, поливалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), ингибиторами поли-ADP (аденозиндифосфат)-рибозаполимеразы (PARP), химиотерапевтическими средствами на основе платины, ингибиторами polo-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), ингибиторами протеасом, аналогами пуринов, аналогами пиримидинов, ингибиторами рецепторных тирозинкиназ, ретиноидами/дельтоидами, алкалоидами растений, малыми ингибирующими рибонуклеиновыми кислотами (миRNA), ингибиторами топоизомераз, ингибиторами убиквитинлигазы и т.п., и в комбинации с одним или несколькими из этих средств
Антитела BiTE представляют собой биспецифические антитела, которые направляют T-клетки на атаку злокачественных клеток путем одновременного связывания двух клеток. Затем T-клетки атакуют злокачественную клетку-мишень. Примеры антител BiTE включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и т.п. Не ограничиваясь теорией, одним из механизмов, посредством которого T-клетки индуцируют апоптоз злокачественной клетки-мишени, является экзоцитоз цитолитических компонентов гранул, которые содержат перфорин и гранзим B. В этом отношении, было продемонстрировано, что Bcl-2 ослабляет индукцию апоптоза как перфорином, так и гранзимом B. Эти данные позволяют предположить, что ингибирование Bcl-2 может усилить цитотоксические эффекты, индуцируемые T-клетками при нацеливании на злокачественные клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology, 1997, 158 (12), 5783).
миРНК представляют собой молекулы, представляют собой молекулы, содержащие эндогенные основания РНК или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не устраняют клеточную активность, а наоборот придают повышенную стабильность и/или повышенную эффективность в клетках. Примеры химических модификаций включают тиофосфатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, содержащие 2'-OCH3 рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтилрибонуклеотиды, их сочетания и т.п. миРНК могут иметь различную длину (например, 10-200 п.о.) и структуры (например, шпильки, единичные/двойные цепи, петли, разрывы/пропуски, несоответствия) и они подвергаются процессингу процессируются в клетках, обеспечивая активный сайленсинг генов. Двухцепочечная миРНК (дцРНК) может содержать одинаковое число нуклеотидов на каждой цепи (тупые концы) или асимметричные концы (липкие концы). Липкий конец из 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой цепи, а также он может присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данной цепи. Например, было продемонстрировано, что миРНК, нацеленные на Mcl-1, усиливают активность ABT-263 (т.е. N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида) или ABT-737 (т.е. N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамида) во многих линиях опухолевых клеток (Tse et. al, Cancer Research, 2008, 68(9), 3421 и ссылки в ней).
Поливалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, содержащие два или более антигенсвязывающих участка. Поливалентные связывающие белки конструируют так, чтобы они содержали три или более антигенсвязывающих участка, и, как правило, они не являются природными антителами. Термин "полиспецифический связывающий белок" означает связывающий белок, способный связываться с двумя или более родственными или неродственными мишенями. Связывающие белки с двойным вариабельным доменом (DVD) представляют собой четырехвалентные или поливалентные связывающие белки, содержащие два или более антигенсвязывающих участка. Такие DVD могут быть моноспецифическими (т.е. способными связываться с одним антигеном) или полиспецифическими (т.е. способными связываться с двумя или более антигенами). Связывающие белки с DVD, содержащие два полипептида DVD тяжелой цепи и два полипептида DVD легкой цепи, обозначают как DVD-Ig. Каждая половина DVD-Ig содержит полипептид DVD тяжелой цепи, полипептид DVD легкой цепи и два антигенсвязывающих участка. Каждый участок связывания содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи всего с 6 CDR, участвующими в связывание антигена, на антигенсвязывающий участок.
Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и т.п.
Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы специфичной к эндотелию рецепторной тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы фактор роста эндотелия сосудов (VEGFR) и т.п.
Антиметаболиты включают ALIMTA® (пеметрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозинарабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этилцитидин, флударабин, 5-фторурацил отдельно или в комбинации с лейковорином, GEMZAR® (гемцитабин), гидроксимочевину, ALKERAN® (мелфалан), меркаптопурин, рибозид 6-меркаптопурина, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и т.п.
Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорквин и т.п.
Ингибиторы киназы Aurora включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, специфичные к киназе Aurora A ингибиторы, специфичные к киназе Aurora B ингибиторы и общие ингибиторы киназы Aurora и т.п.
Ингибиторы белков Bcl-2 включают AT-101 ((-)госсипол), GENASENSE® (G3139 или облимерсен (антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид (ABT-199), GX-070 (обатоклакс) и т.п. Ингибиторы киназы Bcr-Abl включают DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (иматиниб) и т.п.
Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709, динациклиб и т.п.
Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, ARCOXIA® (эторикоксиб), BEXTRA® (валдекоксиб), BMS347070, CELEBREX® (целекоксиб), COX-189 (люмиракоксиб), CT-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (рофекоксиб) и т.п.
Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, иммунолипосомы против EGFR, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX® (цетуксимаб), HR3, IgA-антитела, IRESSA® (гефинитиб), TARCEVA® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, слитый белок EGFR, TYKERB® (лапатиниб) и т.п.
Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN® (трастузумаб), TYKERB® (лапатиниб), OMNITARG® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (вакцину HER2), APC-8024 (вакцину HER-2), биспецифическое антитело против HER/2neu, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и т.п.
Ингибиторы деацетилазы гистонов включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и т.п.
Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (рекомбинантное антитело человека к HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и т.п.
Ингибиторы ингибиторов белков апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и т.п.
Конъюгаты антитело-лекарственное средство включают антитело против CD22-MC-MMAF, антитело против CD22-MC-MMAE, антитело против CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75, трастузумаб эмтанзин и т.п.
Активаторы каскада реакций рецептора смерти включают TRAIL, антитела или другие средства, которые направленно воздействуют на TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5), такие как Apomab, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Ингибиторы кинезинов включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A, и т.п.
Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лесауртиниб), XL019 и INCB018424, и т.п.
Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и т.п.
Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30, торин 1 и т.п.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC® (салсалат), DOLOBID® (дифлунизал), MOTRIN® (ибупрофен), ORUDIS® (кетопрофен), RELAFEN® (набуметон), FELDENE® (пироксикам), крем ибупрофен, ALEVE® (напроксен) и NAPROSYN® (напроксен), VOLTAREN® (диклофенак), INDOCIN® (индометацин), CLINORIL® (сулиндак), TOLECTIN® (толметин), LODINE® (этодолак), TORADOL® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин) и т.п.
Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и т.п.
Химиотерапевтические средства на основе платины включают цисплатин, ELOXATIN® (оксалиплатин) эптаплатин, лабоплатин, недаплатин, PARAPLATIN® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и т.п.
Ингибиторы Polo-подобной киназы включают BI-2536 и т.п.
Ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и т.п.
Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и т.п.
Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, SC-862, макуген (пегаптамиб), NEXAVAR® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (сунитиниб, SU-11248), ловушку VEGF, ZACTIMA™ (вандетаниб, ZD-6474) и т.п.
Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамуцин, адриамицин, BLENOXANE® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX® или MYOCET® (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ZAVEDOS® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR® (валрубицин), зиностатин и т.п.
Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR® (иринотекана гидрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE® (декразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE® или PHARMORUBICIN® (эпирубицин), этопозид, экзатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и т.п.
Антитела включают AVASTIN® (бевацизумаб), специфичные к CD40 антитела, chTNT-1/B, деносумаб, ERBITUX® (цетуксимаб), HUMAX-CD4® (занолимумаб), специфические к IGF1R антитела, линтузумаб, PANOREX® (эдреколомаб), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, антитела против CD20 I и II типов и т.п.
Гормональные лекарственные средства включают ARIMIDEX® (анастрозол), AROMASIN® (экземестан), арзоксифен, CASODEX® (бикалутамид), CETROTIDE® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL® (флутамид), EVISTA® (ралоксифен), AFEMA™ (фадрозол), FARESTON® (торемифен), FASLODEX® (фулвестрант), FEMARA® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL® (доксеркальциферол), RENAGEL® (севеламера карбонат), лазофоксифен, лейпролида ацетат, MEGACE® (мегестерол), MIFEPREX® (мифепристон), NILANDRON™ (нилутамид), NOLVADEX® (тамоксифена цитрат), PLENAXIS™ (абареликс), преднизон, PROPECIA® (финастерид), рилостан, SUPREFACT® (бузерелин), TRELSTAR® (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH)), VANTAS® (имплантат гистрелина), VETORYL® (трилостан или модрастан), ZOLADEX® (фосрелин, гозерелин) и т.п.
Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, PANRETIN® (алиретиноин), ATRAGEN® (липосомный третиноин), TARGRETIN® (бексаротен), LGD-1550 и т.п.
Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и т.п.
Растительные алкалоиды включают, но не ограничиваются ими, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и т.п.
Ингибиторы протеасом включают VELCADE® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171, карфилзомиб и т.п.
Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие иммуностимулирующие средства. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, ACTIMMUNE® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1 их сочетания и т.п. Другие средства включают ALFAFERONE®,(IFN-α), BAM-002 (окисленный глутатион), BEROMUN® (тазонермин), BEXXAR® (тозитумомаб), CAMPATH® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа-интерферон, имиквимод, MDX-010 (антитело против CTLA-4), вакцину против меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN® (филграстим), OncoVAC-CL, OVAREX® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), PROVENGE® (сипулейцел-T), саргарамостин, сизофилан, тецелейкин, THERACYS® (бацилла Кальмета- Герена), убенимекс, VIRULIZIN® (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическое вещество от Maruyama (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN® (альдеслейкин), ZADAXIN® (тималфазин), ZENAPAX® (даклизумаб), ZEVALIN® (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и т.п.
Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка клеток тканей для направления их таким образом, чтобы они приобретали противоопухолевую активность, и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и т.п.
Аналоги пиримидинов включают цитарабин (ara-C или арабинозид C), цитозинарабинозид, доксифлуридин, FLUDARA® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR® (гемцитабин), TOMUDEX® (ратитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабин) и т.п.
Аналоги пуринов включают LANVIS® (тиогуанин) и PURI-NETHOL® (меркаптопурин).
Антимитотические средства включают батабулин, эпитилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и т.п.
Ингибиторы убиквитинлигазы включают MDM2 ингибиторы, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924, и т.п.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в качестве радиосенсибилизирующих средств, которые повышают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают дистанционную лучевую терапию, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию с использованием закрытого, незакрытого источника и т.п.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN® (вакцина Ad5CMV-p53), ALTOCOR® или MEVACOR® (ловастатин), AMPLIGEN® (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN® (экзисулинд), AREDIA® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина) BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли-альфа), канваксин (вакцина), CEAVAC® (вакцина против злокачественной опухоли), CELEUK® (цельмолейкин), CEPLENE® (гистамина дигидрохлорид), CERVARIX® (вакцина вируса папилломы человека), CHOP® (C: CYTOXAN® (циклофосфамид); H: ADRIAMYCIN® (гидроксидоксорубицин); O: винкристин (ONCOVIN®); P: преднизон), CYPAT™ (ципротерона ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены дифтерийного токсина, слитые посредством линкера His-Ala с эпидермальным фактором роста человека) или TransMID-107R™ (дифтерийные токсины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON™ (скваламинлактат), DIMERICINE® (T4N5 липосомальный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (экзатекана мезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), GARDASIL® (четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (вакцина на основе конъюгата ганглиозида), GVAX® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), IL-13-экзотоксин синегнойной палочки, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или MEPACT™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN® (триметрексата глюкуронат), NIPENT® (пентостатин), ONCONASE® (фермент рибонуклеаза), ONCOPHAGE® (вакцина для лечения меланомы), ONCOVAX® (вакцина IL-2), ORATHECIN™ (рубитекан), OSIDEM® (клеточное лекарственное средство на основе антитела), OVAREX® MAb (моноклональное антитело мыши), паклитаксел, PANDIMEX™ (агликоновые сапонины из женьшеня, содержащие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопаксатриол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC®-VF (проходящая испытания вакцина против злокачественной опухоли), пегаспаргаза, PEG-интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB® (катумаксомаб), REVLIMID® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE® LA (ланреотид), SORIATANE® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), TARGRETIN® (бексаротен), TAXOPREXIN® (DHA-паклитаксел), TELCYTA® (канфосфамид, TLK286), темилефен, TEMODAR® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолин дигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: носитель ДНК, содержащий ген фактора некроза опухоли-α), TRACLEER® или ZAVESCA® (бозентан), третиноин (ретин-A), тетрандрин, TRISENOX® (триоксид мышьяка), VIRULIZIN®, украин (производное алкалоидов из растения чистотела большого), витаксин (антитело к альфа-v-бета-3), XCYTRIN® (мотексафин гадолиния), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклитаксел полиглюмекс), YONDELIS® (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD® (дексразоксан), ZOMETA® (золендроновая кислота), зорубицин и т.п.
Многие белки участвовали в основных аутоиммунных и воспалительных ответах. Таким образом, возможной может являться комбинация селективных ингибиторов Bcl-2 по изобретению с соединениями, способными изменять функцию других белков, участвующих в основных аутоиммунных и воспалительных ответах. Примеры белков, ассоциированных с аутоиммунным и воспалительным ответом включают C5, CCL1 (I-309), CCL11 (эотаксин), CCL13 (mcp-4), CCL15 (MIP-1d), CCL16 (HCC-4), CCL17 (TARC), CCL18 (PARC), CCL19, CCL2 (mcp-1), CCL20 (MIP-3a), CCL21 (MIP-2), CCL23 (MPIF-1), CCL24 (MPIF-2/эотаксин-2), CCL25 (TECK), CCL26, CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES), CCL7 (mcp-3), CCL8 (mcp-2), CXCL1, CXCL10 (IP-10), CXCL11 (I-TAC/IP-9), CXCL12 (SDF1), CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5 (ENA-78/LIX), CXCL6 (GCP-2), CXCL9, IL13, IL8, CCL13 (mcp-4), CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CR1, IL8RA, XCR1 (CCXCR1), IFNA2, IL10, IL13, IL17C, IL1A, IL1B, IL1F10, IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9, IL22, IL5, IL8, IL9, LTA, LTB, MIF, SCYE1 (активируемый эндотелиальными моноцитами цитокин), SPP1, TNF, TNFSF5, IFNA2, ABCF1, BCL6, C3, C4A, CEBPB, CRP, ICEBERG, IL1R1, IL1RN, IL8RB, LTB4R, TOLLIP, FADD, IRAK-M, IRAK1, IRAK2, IRAK4, MYD88, NCK2, TNFAIP3, TRADD, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6, ACVR1, ACVR1B, ACVR2, ACVR2B, ACVRL1, CD28, CD3E, CD3G, CD3Z, CD69, CD80, CD86, CNR1, CTLA4, CYSLTR1, FCER1A, FCER2, FCGR3A, GPR44, HAVCR2, OPRD1, P2RX7, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, BLR1, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCR4, GPR2, SCYE1, SDF2, XCL1, XCL2, XCR1, AMH, AMHR2, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, C19orf10 (IL27w), CER1, CSF1, CSF2, CSF3, DKFZp451J0118, FGF2, GFI1, IFNA1, IFNB1, IFNG, IGF1, IL1A, IL1B, IL1R1, IL1R2, IL2, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, IL4R, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL7, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R, IL10, IL10RA, IL10RB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17R, IL18, IL18R1, IL19, IL20, KITLG, LEP, LTA, LTB, LTB4R, LTB4R2, LTBR, MIF, NPPB, PDGFB, TBX21, TDGF1, TGFA, TGFB1, TGFB1I1, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, TH1L, TNF, TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF7, TNFRSF8, TNFRSF9, TNFRSF11A, TNFRSF21, TNFSF4, TNFSF5, TNFSF6, TNFSF11, VEGF, ZFPM2, RNF110 (ZNF144), семейство FGF, PLGF, DLL4, NPR-1, модуляторы Fc-гамма-рецептора IIB, модуляторы антител против плазмоцитоидных клеток, модификаторы выведения иммунных комплексов, такие как РНКаза или ДНКаза, ингибиторы протоонкогенов, такие как, но, не ограничиваясь ими, c-kit и b-raf, модуляторы рецептора фактора роста фибробластов 1 типа, модуляторы дигидрооротатдегидрогеназы, модуляторы эстрогеновых рецепторов, ингибитор ДНК-направляемой ДНК-полимеразы, модуляторы CD85-гaмма и эпигенетические модификаторы.
Комбинации для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний могут содержать соединения по изобретению и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство(а), также обозначаемый как NSAID, которое включают лекарственные средства, такие как ибупрофен. Другие комбинации могут содержать кортикостероиды, включая преднизолон; хорошо известные побочные эффекты использования стероидов можно уменьшать или даже устранять путем постепенного снижения дозы стероидов, необходимой при лечении индивидуумов в комбинации с настоящим изобретением.
Неограничивающие примеры терапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с селективными ингибиторами Bcl-2 по настоящему изобретению для лечения волчанки включают следующие ниже: подавляющее цитокины противовоспалительное лекарственное средство(а) (CSAID); антитела против или антагонисты других цитокинов человека или факторов роста, например, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, IL-25, IL-33, интерфероны (например, альфа, бета, гамма и т.д.), Tweak, BAFF/BLyS, April, хемокины. Соединения по изобретению также можно комбинировать с антителами к молекулам клеточной поверхности, таким как CD2, CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD20, CD22, CD25, CD28, CD30, CD32, CD40, CD45, CD47, CD52, CD54, CD64, CD69, CD72, CD79, CD80 (B7,1), CD86 (B7,2), CD90, CD100, CD200, CTLA, ICOS-1, B7RP, BR3, TACI, BCMA, или их лигандам, включая CD154 (gp39 или CD40L).
Соединения по изобретению также можно комбинировать с другими средствами, такими как цитоксан, 6-MP, азатиоприн сульфасалазин, месалазин, олсалазин хлорхинин, пеницилламин, ауротиомалат (внутримышечный и пероральный), азатиоприн, кохицин, кортикостероиды (пероральный, ингалируемые и местная инъекция), селективными модуляторы рецептора глюкокортикоидов (SGRM), агонисты O-бета-2-адренорецепторов (сальбутамол, тербуталин, салметерол), ксантины (теофиллин, аминофилин), кромогликат, недокромил, кетотифен, ипратропий и окситропий, циклоспорин, FK506, лефлуномид, кортикостероиды, такие как преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, средства, которые нарушают передачу сигналов провоспалительными цитокинами, такие как TNF-α или IL-1 (например, IRAK, NIK, IKK, p38 или ингибиторы MAP-киназы), ингибиторы ферментов, преобразующих IL-1β, ингибиторы JAK, ингибиторы BTK, ингибиторы SYK, ингибиторы семейства PKC, ингибиторы ферментов, преобразующих TNF-α (TACE), ингибиторы T-клеточной сигнализации, такие как ингибиторы киназ, ингибиторы металлопротеиназ, сульфасалазин, 6-меркаптопурины, ингибиторы ангиотензинпревращающих ферментов, растворимые рецепторы к цитокинам и их производные (например, растворимые рецепторы к p55 или p75 TNF и производные p75TNFRIgG (Enbrel™ и p55TNFRIgG (ленерцепт)), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), противовоспалительные цитокины (например,IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-33 и TGFβ), фолиевая кислота, гидроксихлорохина сульфат, этанерцепт, инфликсимаб, метилпреднизолон, мелоксикам, метилпреднизолона ацетат, ауротиомалат натрия, аспирин, триамцинолонацетонид, пропоксифеннапсилат/apap, фолат, диклофенак натрия, оксикодон HCl, пропоксифен напсилат/apap (ацетаминофен), диклофенак натрия/мизопростол, фентанил, анакинра, рекомбинантная форма человека, трамадол HCl, цианкобаламин/fa/пиридоксин, ацетаминофен, аледронат натрия, преднизолон, сульфат морфина, лидокаина гидрохлорид, сульфат глюкозамина/хондроитин, амитриптилин HCl, сульфадиазин, олопатадин HCl, мизопростол, омепразол, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, антитело против IL-18, антитело против IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, рофлумиласт, IC-485, CDC-801, мезопрам. Комбинации могут дополнительно содержать лефлуномид, циклоспорин и агонисты S1P.
Примеры терапевтических средств для SLE (волчанки) и волчаночного нефрита, с которыми можно комбинировать соединения по изобретению, включают следующие ниже: NSAID, например, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам, индометацин; ингибиторы COX2, например, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб; противомалярийные средства, например, гидроксихлорохин; стероиды, например, преднизон, преднизолон, буденозид, дексаметазон; цитотоксические средства, например, азатиоприн, циклофосфамид, микофенолата мофетил, метотрексат; ингибиторы PDE4 или ингибитор синтеза пуринов, например, селлсепт, связывающие белки, вводимые в способы по изобретению, также можно комбинировать со средствами, такими как сульфасалазин, 5-аминосалициловая кислота, олсалазин, имуран, и средствами, которые нарушают синтез, продукцию или действие провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, например, ингибиторы каспаз, такие как ингибиторы ферментов, преобразующих IL-1β, и IL-1ra. Изобретение также можно использовать с ингибиторами T-клеточной сигнализации, например, ингибиторами тирозинкиназ, или молекулами, которые направленно воздействуют на молекулы активации T-клеток, например, CTLA-4-IgG или антителами против семейства B7, такими как B7RP, антителами против семейства PD-1. Изобретение можно комбинировать с IL-11 или антителами против цитокинов, например, фонотолизумабом (антителом против IFNg), антителом против интерферона-альфа или антителами против рецептора, например, антителом против рецептора IL-6 (включая gp130), и антителами против молекул поверхности B-клеток. Изобретение также можно использовать с ингибиторами HMGB1, HDGF. Изобретение также можно использовать с ингибиторами toll-подобных рецепторов 1, 2, 3, 4, 7 и 9. Изобретение также можно использовать с ингибиторами маркеров дендритных клеток BDCA-1, 2 и 3, DEC205, CD11c, Bst2 (PDCA-1), лангерином и Siglec-H. Изобретение также можно использовать со средствами, которые способствуют регуляторной функции T-клеток. Изобретение также можно использовать с LJP 394 (абетимусом), средствами, которые ингибируют комплемент, например, антителом против C5, антителом против C5a, истощают или инактивируют B-клетки, например, ритуксимабом (антителом против CD20), лимфостат-B (антителом против BlyS), антителом против CD22, антагонистами TNF, например, антителами против TNF, адалимумабом (публикация PCT № WO 97/29131; HUMIRA), CA2 (ремикейдом), CDP 571, конструкциями TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (энбрел) и p55TNFRIgG (ленерцепт)) и ингибиторами других представителей семейства bcl-2, таких как Bcl-xL, Mcl-1, A-1, и т.д.
Примеры терапевтических средств, используемых для лечения синдрома Шегрена, которые можно комбинировать с селективными ингибиторами Bcl-2 по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, искусственные слезы, циклоспорин, цевимелин, пилокарпин, NSAID, кортикостероиды, иммуносупрессоры, модифицирующее заболевание противоревматические лекарственные средства (DMARD), такие как метотрексат и гидроксихлорохин.
Способы лечения
Один из вариантов осуществления изобретения относится к способам лечения злокачественной опухоли у млекопитающего, включающим введение ему терапевтически приемлемого количества соединения по настоящему изобретению.
Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающим введение ему терапевтически приемлемого количества соединения по настоящему изобретению.
Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения заболевание у индивидуума, во время которого экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, где указанные способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки у индивидуума, где указанные способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения заболевание у индивидуума, во время которого экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, где указанные способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.
Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки у индивидуума, где указанные способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.
Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена у индивидуума, где указанные способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита и синдрома Шегрена у индивидуума, где указанные способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.
Ожидают, что вследствие того, что, соединения по настоящему изобретению связываются с Bcl-2, они также являются пригодными в качестве связывающих средств для антиапоптотических белков, обладающих близкой структурной гомологией с Bcl-2, такими как, например, антиапоптотические белки Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 и Bfl-1/A1.
Вовлеченность белков Bcl-2 в рак мочевого пузыря, злокачественные опухоли головного мозга, рак молочной железы, злокачественные опухоли костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфолейкоз T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, злокачественные опухоли полости рта, рак яичника, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, мелкоклеточный рака легких, злокачественные опухоли селезенки и т.п. описана в заявке от того же заявителя PCT/US2004/036770, опубликованной как WO 2005/049593, в PCT/US2004/037911, опубликованной как WO 2005/049594, и в PCT/US01/29432, опубликованной как WO02/24636.
Вовлеченность белков Bcl-2 в иммунные и аутоиммунные заболевания описана в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92, и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Вовлеченность белков Bcl-2 в артрит описана в заявке от того же заявителя PCT/US2008/083478, опубликованной как WO 2009/064938. Вовлеченность белков Bcl-2 в способы лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита и синдрома Шегрена описана в в заявке от того же заявителя PCT/US2011/061769, опубликованной как WO 2012/071374. Вовлеченность белков Bcl-2 в отторжение трансплантата костного мозга описана в патентной заявке США от того же заявителя с серийным № 11/941196.
Сверхэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с устойчивостью к химиотерапии, клиническим исходом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или их сочетанием при различных злокачественных опухолях и нарушениях иммунной системы. Злокачественные опухоли включают, но не ограничиваются ими, типы гематологических и солидных опухолей, такие как неврома слухового нерва, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарциному, ангиосаркома, астроцитома, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый T-клеточный лейкоз, базально-клеточная карцинома, карцинома желчных протоков, рак мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рак молочной железы (включая эстроген-рецептор положительный молочной железы), бронхогенная карцинома, лимфома Беркитта, рак шейки матки, хондросаркома, хордома, хориокарцинома, хронический лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хроническмй миелогенный лейкоза, рак толстого кишечника, колоректальный рак, краниофарингиома, цистаденокарцинома, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональная карцинома, рак эндометрия, эндотелиосаркома, эпендимома, эпителиальная карцинома, эритролейкоз, рак пищевода, эстроген-рецептор положительный рак молочной железы, эссенциальная тромбоцитемия, опухоль Юинга, фибросаркома, карцинома желудка, рак половых клеток яичка, гестационная трофобластическая болезнь, глиобластома, рак головы и шеи, болезнь тяжелых цепей, гемангиобластома, гепатома, гепатоцеллюлярный рак, гормон-нечувствительный рак предстательной железы, лейомиосаркома, липосаркома, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), лимфангиоэндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфобластный лейкоз, лимфома (лимфома, включая диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома, лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома), злокачественные новообразования и гиперпролиферативные нарушения мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легкого, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфолейкоз T-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкоз, медуллярная карцинома, медуллобластома, меланома, менингиома, мезотелиома, множественная миелома, миелогенный лейкоз, миелома, миксосаркома, нейробластома, олигодендроглиома, злокачественная опухоль полости рта, остеогенная саркома, рак яичника, рак поджелудочной железы, папиллярные аденокарциномы, папиллярная карцинома, периферическая T-клеточная лимфома, пинеалома, истинная полицитемия, рак предстательной железы (включая гормон-нечувствительный (резистентный) рак предстательной железы), рак прямой кишки, почечноклеточная карцинома, ретинобластома, рабдомиосаркома, саркома, карцинома сальных желез, семинома, рак кожи, немелкоклеточная карцинома легких, солидные опухоли (карциномы и саркомы), рак желудка, плоскоклеточная карцинома, синовиома, карцинома потовых желез, рак яичка (включая рак половых клеток яичка), рак щитовидной железы, макроглобулинемия Вальденстрема, тестикулярные опухоли, рак матки, опухоль Вильмса и т.п.
Также ожидают, что соединения по настоящему изобретению будут ингибировать рост клеток, экспрессирующих белки Bcl-2, происходящих из злокачественной опухоли детского возраста или неоплазии, включая эмбриональную рабдомиосаркому, острый лимфобластный лейкоз детского возраста, острый миелогенного лейкоза детского возраста, альвеолярную рабдомиосаркому детского возраста, анапластическая эпендимому детского возраста, анапластическую крупноклеточную лимфому детского возраста, анапластическую медуллобластому детского возраста, атипичную тератоидно/рабдоидную опухоль центральной нервной системы детского возраста, бифенотипический острый лейкоз детского возраста, лимфому Беркитта детского возраста, злокачественные опухоли семейства опухолей Юинга детского возраста, такие как примитивная нейроэктодермальная опухоль, диффузную анапластическую опухоль Вильма детского возраста, опухоль Вильма с благоприятной гистологией детского возраста, глиобластому детского возраста, медуллобластому детского возраста, нейробластому детского возраста, миелоцитоматоз, происходящий из нейробластомы, детского возраста, злокачественные опухоли из предшественников B-клеток детского возраста (такие лейкоз), остеосаркому детского возраста, рабдоидную опухоль почки детского возраста, рабдомиосаркому детского возраста и T-клеточные злокачественные опухоли детского возраста, такие как лимфома и рак кожи, и т.п.
Аутоиммунные нарушения включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, болезнь Аддисона, аллергические заболевания, алопецию, очаговую алопецию, атероматозное заболевание/атеросклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, юношеский хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротеинемию, связанные с приобретенным иммунодефицитом заболевания, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, приоретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый панкреатит, острую почечную недостаточность, острую ревматическую лихорадку, острый поперечный миелит, аденокарциномы, эктопические систолы в полетах, (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых, комплекс СПИД-деменция, алкогольный цирроз, алкогольное поражение печени, алкогольный гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анемию, стенокардию, ассоциированное с анкилозирующим спондилитом заболевание легких, дегенерацию клеток передних рогов спинного мозга, антителоопосредованную цитотоксичность, антифосфолипидный синдром, антирецепторые реакции гиперчувствительности, аневризмы аорты и периферические аневризмы, расслоение аорты, артериальную гипертензию, атеросклероз, артериовенозный анастомоз, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердий (непрерывную или пароксизмальную), трепетание предсердий, атриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит 1 типа (классический аутоиммунный или волчаночный гепатит), аутоиммунно-опосредованную гипергликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, B-клеточную лимфому, отторжение костного трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (BMT), облитерирующий бронхиолит, блокаду ножки пучка Гиса, ожоги, кахексию, аритмии сердца, синдром сердечного шока, опухоли сердца, кардиомиопатию, воспалительный ответ на сердечно-легочное шунтирование, отторжение хрящевого трансплантата, дегенерации коры мозжечка, мозжечковые нарушения, хаотическую или многоочаговую предсердную тахикардию, ассоциированные с химиотерапией нарушения, хламидиоз, холестаз, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунное заболевание, ассоциированное с трансплантацией органа, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологии, хронический слизисто-кожный кандидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хроническую интоксикацию салицилатами, общий варьирующий иммунодефицит (общую вариабельную гипогаммаглобулинемию), конъюнктивит, ассоциированное с заболеванием соединительной ткани интерстициальное заболевание легких, контактный дерматит, гемолитическую анемию с положительным тестом Кумбса, легочное сердце, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, культурально-негативный сепсис, кистозный фиброз, ассоциированные с терапией цитокинами нарушения, болезнь Крона, деменцию боксеров, демиелинизирующие заболевания, геморрагическую лихорадку Денге, дерматит, склеродермию, дерматологические состояния, ассоциированное с дерматомиозитом/полимиозитом заболевание легких, диабет, диабетическое атеросклеротическое заболевание, сахарный диабет, болезнь диффузных телец Леви, дилатационную кардиомиопатию, дилатационную застойную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, нарушения базальных ганглиев, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, синдром Дауна в среднем возрасте, индуцируемую лекарственными средствами интерстициальную легочную болезнь, индуцируемый лекарственными средствами гепатит, индуцируемые лекарственными средствами нарушения движения, индуцируемые лекарственными средствами, которые блокируют рецепторы дофамина ЦНС, чувствительность к лекарственным средствам, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, инфекцию вирусом Эпштейна-Барр, эритромелалгию, экстрапирамидные и мозжечковые нарушения, семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, отторжение имплантата эмбрионального тимуса, атаксию Фридрейха, функциональные нарушения периферических артерий, женское бесплодие, фиброз, легочный фиброз, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулонефрит, гломерулонефриты, синдром Гудпасчера, аутоиммунный гипотиреоз с зобом (заболевание Хашимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, реакцию "трансплантат против хозяина", грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис, гранулемы вследствие внутриклеточных организмов, инфекцию стрептококками группы B (GBS), болезнь Грейва, ассоциированное с гемосидерозом заболевание легких, волосатоклеточный лейкоз, болезнь Галлервордена-Шпатца, тиреоидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение трансплантата сердца, гемохроматоз, гемопоэтические злокачественные новообразования (лейкоз и лимфому), гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, кровотечение, пурпуру Шенлейна-Геноха, гепатит A, гепатит B, гепатит C, инфекцию ВИЧ/нейропатию, вызванную ВИЧ, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоз, хорею Хантингтона, гиперкинетические нарушения движения, реакции гиперчувствительности, гиперчувствительный пневмонит, гипертиреоз, гипокинетические нарушения движения, обследование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, идиопатическую болезнь Аддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкразическое заболевание печени, спинальную мышечную атрофию детского возраста, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, воспалительное заболевание кишечника, инсулинозависимый сахарный диабет, интерстициальный пневмонит, иридоциклит/увеит/неврит зрительного нерва, повреждение при ишемии-реперфузии, ишемический инсульт, юношескую пернициозную анемию, юношеский ревматоидный артрит, юношескую спинальную мышечную атрофию, саркому Капоши, синдром Кавасаки, отторжение трансплантата почки, легионеллез, лейшманиоз, лепру, повреждение кортико-спинальной системы, IgA-зависимый линейный дерматоз, липидемию, печень отторжение трансплантата, болезнь Лайма, лимфедему, лимфоцитарное инфильтрационное заболевание легких, малярию, идиопатическое или NOS мужское бесплодие, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, мигренозную головную боль, полисистемное митохондриальное нарушение, смешанное заболевание соединительной ткани, ассоциированное со смешанным заболеванием соединительной ткани заболевание легких, моноклональную гаммапатию, множественную миелому, полисистемную дегенерацию (Менцеля, Дежерина-Тома, Шая-Дрейджера и Мачадо-Джозефа), миалгический энцефалит/синдром хронической усталости, тяжелую миастению, микроскопический васкулит почек, mycobacterium avium с внутриклеточной локализацией, mycobacterium tuberculosis, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, ишемические нарушения миокарда, карциному носоглотки, хроническое заболевание легких новорожденных, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, нейрогенные мышечные атрофии I, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, окклюзию брюшного отдела аорты и ее ветвей, окклюзионные артериальные нарушения, отторжение трансплантата-органа, орхит/эпидидимит, орхит/процедуры обратной вазэктомии, органомегалию, остеоартроз, остеопороз, недостаточность яичников, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитарные заболевания, отторжение трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, воспалительное заболевание таза, обыкновенную пузырчатку, эксфолиативную пузырчатку, пемфигоид, хронический ринит, заболевание перикарда, периферическое атеросклеротическое заболевание, периферические сосудистые нарушения, перитонит, пернициозную анемию, факогенный увеит, пневмонию pneumocystis carinii, пневмонию, синдром POEMS (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и синдром кожных изменений), постперфузионный синдром, синдром после искусственного кровообращения, посткардиотомный синдром после инфаркта миокарда, постинфекционное интерстициальное заболевание легких, преждевременную недостаточность яичников, первичный биллиарный цирроз, первичный склерозирующий гепатит, первичную микседему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессирующий надъядерный паралич, псориаз, псориаз 1 типа, псориаз 2 типа, псориатическую артропатию, легочную гипертензию, вторичную по отношению к заболеванию соединительной ткани, легочное проявление узелкового полиартериита, поствоспалительную интерстициальную легочную болезнь, лучевой фиброз, лучевую терапия, феномен и заболевание Рейно, болезнь Рейно, болезнь Рефсума, тахикардию с регулярным узким QRS, болезнь Рейтера, почечное заболевание NOS, вазоренальную гипертензию, реперфузионное повреждение, рестриктивную кардиомиопатию, ассоциированную с ревматоидным артритом интерстициальную легочную болезнь, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродермию, сенильную хорею, сенильную деменцию по типу телец Леви, септический синдром, септический шок, серонегативний артропатии, шок, серповидно-клеточную анемию, ассоциированное с болезнью Шегрена заболевание легких, синдром Шегрена, отторжение аллотрансплантата кожи, синдром кожных изменений, отторжение трансплантата тонкого кишечника, аутоиммунитет на компоненты спермы, рассеянный склероз (все подтипы), спинальную атаксию, спиноцеребеллярные дегенерации, спондилоартропатию, спорадическую полигландулярную недостаточность I типа, спорадическую полигландулярную недостаточность II типа, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, инсульт, структурные повреждения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, симпатическую офтальмию, обморок, сифилис сердечно-сосудистой системы, общую анафилаксию, синдром системного воспалительного ответа, ювенильный ревматоидный артрит с системным началом, системную красную волчанку, ассоциированное с системной красной волчанкой заболевание легких, системный склероз, ассоциированную с системным склерозом интерстициальную легочную болезнь, T-клеточный или FAB ALL, болезнь/артериит Такаясу, телеангиэктазию, опосредуемые Th2-типом и Th1-типом заболевания, облитерирующий тромбангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травму/кровотечение, аутоиммунный гепатит 2 типа ((гепатит с антителами против LKM), резистентность к инсулину типа B с акантокератодермией, реакции гиперчувствительности III типа, гиперчувствительность IV типа, артропатию при язвенном колите, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, крапивницу, увеит, пороки клапанов сердца, варикозное расширение вен, васкулит, васкулитное диффузное заболевание легких, заболевания вен, венозный тромбоз, фибрилляцию желудочков, витилиго, острое заболевание печени, вирусные и грибковые инфекции, летальный энцефалит/асептический менингит, летальный гемофагоцитарный синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, болезнь Вильсона, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, ассоциированную с иерсиниями и сальмонеллами артропатия и т.п.
ПРИМЕРЫ
Экспериментальные данные
Следующие ниже сокращенные обозначения имеют следующие указанные значения. ADDP означает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-mix-b означает смесь (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3, и K2SO4; 9-BBN означает 9-борабицикло(3.3.1)нонан; Boc означает трет-бутоксикарбонил; (DHQD)2PHAL означает гидрохинидин 1,4-фталазиндиилдиэтиловый эфир; DBU означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен; DIBAL означает гидрид диизобутилалюминия; DIEA означает диизопропилэтиламин; DMAP означает N,N-диметиламинопиридин; DMF означает N,N-диметилформамид; dmpe означает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; DMSO означает диметилсульфоксид; dppb означает 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан; dppe означает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm означает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC·HCl означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид; Fmoc означает флуоренилметоксикарбонил; HATU означает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилуронийгексафторфосфат; HMPA означает гексаметилфосфорамид; IPA означает изопропилый спирт; MP-BH3 означает макропористый цианоборгидрид метилполистирол триэтиламмония; TEA означает триэтиламин; TFA означает трифторуксусную кислоту; THF означает тетрагидрофуран; NCS означает N-хлорсукцинимид; NMM означает N-метилморфолин; NMP означает N-метилпирролидин; PPh3 означает трифенилфосфин.
Соединения по настоящему изобретению можно получать способами химического синтеза, примеры которых представлены в настоящем описании. Иллюстративные схемы наиболее пригодных и легко понятных описаний способов и концептуальные аспекты настоящего изобретения описаны в патентной заявке США того же заявителя с серийным № 12/951344. Следует понимать, что порядок этапов в способах может изменяться, что реагенты, растворители и условия реакции можно заменять на конкретно указанные, и что реакционноспособные группы можно защищать и снимать с них защиту по мере необходимости.
Специалистам в данной области будет понятно, что другие подходящие модификации и адаптации соединений по изобретению, описываемых в настоящем описании, являются очевидными, и их можно проводить с использованием подходящих эквивалентов, не выходя за рамки объема изобретения или вариантов осуществления, описываемых в настоящем описании. Ниже более подробно описано настоящее изобретение, которое можно точнее понимать посредством ссылки на следующие ниже примеры, которые приведены только в целях иллюстрации и не предназначены ограничивать изобретение.
Следующие ниже примеры предоставлены для того, чтобы обеспечивать, как полагают, наиболее пригодное и легко понимаемое описание способов и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Каждые иллюстративные соединение и промежуточное соединение называют с использованием ACD/ChemSketch Build 59026 (03 September 2012), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), или ChemDraw® Ver. 9.0.7 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
ПРИМЕР 1
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 1A
метил-4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-ен-карбоксилат
К суспензии гексана, промытого NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл), капельно добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанона (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до –78°C и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 1B
метил-2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилат
Пример 1A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в диметоксиэтане/метаноле 2:1 (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл) и фильтровали смесь. Объединенный раствор простого эфира концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 1C
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
К смеси LiBH4 (13 г), примера 1B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно добавляли метанол (25 мл) посредством шприца. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н. водной HCl с охлаждением на льду. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 0-30% этилацетата/гексанов.
ПРИМЕР 1D
трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли посредством шприца к примеру 1C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C и перемешивали смесь в течение 1 минуты. Добавляли N-t-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 10-20% этилацетата/гексанов.
ПРИМЕР 1E
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
Пример 1D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, растворяли в смеси дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na2CO3 (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Разделяли слои и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 1F
5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и получаемый раствор дважды промывали водой. Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 10% этилацетата/гексанов.
ПРИМЕР 1G
1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол
К смеси примера 1F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi в гексанах (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь вливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C и добавляли 1M водного NaOH (69 мл) с последующим добавлением 30% водной H2O2 (8,43 мл), и перемешивали раствор в течение 1 часа. Добавляли Na2S2O3 (10 г) и доводили pH до 4-5 концентрированной HCl и твердым NaH2PO4. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 5-25% этилацетата/гексанов.
ПРИМЕР 1H
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат
Смесь примера 1G (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором, и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 2-50% этилацетата/гексанов.
ПРИМЕР 1I
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Смесь примера 1H (1,55 г), примера 1E (2,42 г) и HK2PO4 (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза 1M водным NaOH и насыщенным солевым раствором, и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 10-50% этилацетата/гексанов.
ПРИМЕР 1J
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Пример 1I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M водный NaOH (6 мл) перемешивали в течение 24 часов при 50°C. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 1K
(S)-(1,4-диоксан-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат
К 2-хлорэтанолу (9,1 мл) в толуоле (17 мл) добавляли Et2O∙BF3 (0,30 мл) и использовали теплую водяную баню для нагревания смеси до 38°C. Капельно добавляли S-(+)-эпихлоргидрин (3,4 мл), поддерживая температуру <45°C. Реакционную смесь перемешивали при~ 35°C в течение 20 минут, охлаждали до 15°C и капельно добавляли 20% NaOH (21 мл), поддерживая температуру <18°C. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Добавляли воду (10 мл), разделяли слои, экстрагировали водный слой толуолом, объединенные толуольные слои промывали водой и концентрировали органический слой до масла. Водный NaOH (20% (масс.), 50 г) нагревали до 90°C, затем добавляли указанное выше масло и нагревали смесь в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли дихлорметан (12 мл) с последующим добавлением пара-толуолсульфонилхлорида (8,0 г). Двухфазную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и дважды экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл). Объединенные дихлорметановые слои промывали водой/насыщенным солевым раствором 1/1 и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 65/35 с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 1L
(R)-2-(азидометил)-1,4-диоксан
Пример 1K (2,5 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (12 мл), затем добавляли азид натрия (1,0 г) и нагревали реакционную смесь при 80°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и экстрагировали объединенные водные слои этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 3/1 с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 1M
(R)-(1,4-диоксан-2-ил)метанамин
Пример 1L (916 мг) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и воде (5 мл). Затем добавляли триметилфосфин (6,4 мл, 1,0M в тетрагидрофуране) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 90 минут. Затем добавляли 2н. водный LiOH (6 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой дважды промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования продукт использовали на следующем этапе без очистки.
ПРИМЕР 1N
(R)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Пример 1M (160 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), затем добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (164 мг) с последующим добавлением N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,25 мл) и нагревали смесь при 45°C в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали и добавляли метанол (3 мл), и перемешивали смесь в течение ночи. Отфильтровали твердые вещества и промывали осадок на фильтре большим количеством метанола с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 1O
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Пример 1N (170 мг), пример 1J (340 мг), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимидгидрохлорид (150 мг) и 4-диметиламинопиридин (130 мг) перемешивали в CH2Cl2 (5 мл) в течение ночи. Затем добавляли N1,N1-диметилэтан-1,2-диамин (0,19 мл) и перемешивали смесь в течение 90 минут. Добавляли дихлорметан (15 мл) и промывали реакционную смесь 10% уксусной кислоты:0,75% NaCl в воде (2×12 мл). Объединенные водные слои экстрагировали дихлорметаном и промывали объединенные органические слои насыщенным солевым раствором, и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с дихлорметаном/этилацетатом 3/7. Затем вещество подвергали хроматографии на силикагеле с 1,5-2,5% CH3OH в дихлорметане. Вещество растирали с CH3CN с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,65 (с, 1H), 8,55 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,32 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,77 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,06 (ушир. м, 4H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,19 (ушир. м, 4H), 2,13 (ушир. м, 2H), 1,94 (ушир. м, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,90 (с, 6 H).
ПРИМЕР 2
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 2A
(S)-3-нитро-4-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)амино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамина в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 2B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 2A примером 1N в примере 10. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,68 (с, 1H), 11,36 (ушир. с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,52-7,48 (м, 2H), 7,34 (дт, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,03 (дт, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,92-3,82 (м, 2H), 3,76 (к, 1H), 3,27 (ддд, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,71-1,53 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,33-1,23 (м, 2H), 1,19 (д, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 3
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 3A
(R)-3-нитро-4-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)амино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамина в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 3B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 3A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,68 (с, 1H), 11,36 (ушир. с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,52-7,48 (м, 2H), 7,34 (дт, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,03 (дт, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,92-3,82 (м, 2H), 3,76 (к, 1H), 3,27 (ддд, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,71-1,53 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,33-1,23 (м, 2H), 1,19 (д, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 4
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5s,8s)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 4A
1-оксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил
К смеси 1-оксаспиро[4,5]декан-8-она (0,96 г) и реагента TosMIC (пара-толуолсульфонилметилизоцианид, 1,46 г) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) и этаноле (0,5 мл) порционно добавляли трет-бутоксид калия (1,68 г) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов, затем нагревали до 40°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл), дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 1-20% этилацетата/гексанов с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 4B
1-оксаспиро[4,5]декан-8-илметиламин
К примеру 4A (0,96 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли LiAlH4 (9,1 мл, 1M в тетрагидрофуране) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили добавлением 2 мл воды и 10 мл 1M водного NaOH и перемешивали смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (100 мл), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 4C
4-(((5s,8s)-1-оксаспиро[4,5]декан-8-илметил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (650 мг), пример 4B (500 мг) и триэтиламин (0,41 мл) в тетрагидрофуране (12 мл) нагревали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 50% этилацетата/гексанов с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 4D
4-(((5r,8r)-1-оксаспиро[4,5]декан-8-илметил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение также выделяли из примера 4C в виде фракции последующего элюирования.
ПРИМЕР 4E
N-((4-(((5s,8s)-1-оксаспиро[4,5]декан-8-илметил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4'-хлор-5,5-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 4C в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,35 (ушир. с, 1H), 8,59 (м, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,68 (т, 2H), 3,26 (м, 6H), 3,07 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,19 (с, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,57 (м, 4H), 1,36 (м, 2H), 1,32 (м, 4H), 0,92 (м, 6H).
ПРИМЕР 5
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5r,8r)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 4D в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,35 (ушир. с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,67 (т, 2H), 3,27 (м, 6H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,20 (с, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,32 (м, 2H), 1,09 (м, 2H), 0,92 (м, 6H).
ПРИМЕР 6
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 6A
4-(((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 6B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 6Aв примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,99 (ушир. с, 1H), 3,63 (д, 4H), 3,38 (д, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,23-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,66-1,57 (м, 2H), 1,54-1,48 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 7
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 7A
1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали заменой 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она в примере 4A 1-оксаспиро[4,5]декан-8-оном.
ПРИМЕР 7B
1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илметанамин
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 7A в примере 4B примером 4A.
ПРИМЕР 7C
4-((1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илметил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 7B в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 7D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 7C в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,60 (с, 1H), 8,48 (д, 2H), 7,99 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,38-7,48 (м, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,84 (с, 4H), 3,25 (т, 3H), 3,04 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,08-2,25 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,69 (т, 5H), 1,34-1,52 (м, 4H), 1,25 (д, 2H), 0,85-1,00 (м, 6H).
ПРИМЕР 8
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-ил)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 8A
4-морфолино-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой морфолина в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 8B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-ил)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 8A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,68 (с, 1H), 11,42 (ушир. с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,69 (т, 4H), 3,16-3,02 (м, 8H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,28-2,11 (м, 6H), 1,96 (ушир. с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).
ПРИМЕР 9
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 9A
(R)-(1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали заменой R-(-)-эпихлоргидрина в примере 1K S-(+)-эпихлоргидрином.
ПРИМЕР 9B
(S)-2-(азидометил)-1,4-диоксан
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 9A в примере 1L примером 1K.
ПРИМЕР 9C
(S)-(1,4-диоксан-2-ил)метанамин
Пример 9B (400 мг) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), охлаждали до 0°C и добавляли алюмогидрид лития (2,0 мл, 2,0M в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 50 минут, затем при комнатной температуре еще в течение 75 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем аккуратно добавляли воду (0,16 мл) с последующим добавлением 20% водного NaOH (0,16 мл) и дополнительной воды (0,48 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут, добавляли MgSO4 и добавляли диэтилэфир (20 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут, фильтровали через диатомовую землю и ополаскивали диэтилэфиром. Концентрированием фильтрата получали указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 9D
(S)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 9C в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 9E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 9D в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,65 (с, 1H), 8,55 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,32 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,77 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,06 (ушир. м, 4H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,19 (ушир. м, 4H), 2,13 (ушир. м, 2H), 1,94 (ушир. м, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,90 (с, 6 H).
ПРИМЕР 10
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 10A
4-(((4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 10B
4-(((4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Пример 10A (648 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (9 мл) и добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (546 мг). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и удаляли растворитель в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 50-70% этилацетата в гептанах.
ПРИМЕР 10C
2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-N-((4-(((4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(4-((4'-хлор-5,5-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 10B в примере 10 примером 1N.
ПРИМЕР 10D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Пример 10C (488 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли тетрабутиламмоний фторид (1M в тетрагидрофуране, 1,45 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и разбавляли этилацетатом. Разделяли фазы и промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, а затем сушили на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использвоанием этилацетата, повышая до 5-10% метанола в дихлорметане. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,69 (с, 1H), 9,08 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,56-7,52 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 5,26 (т, 1H), 3,68-3,58 (м, 4H), 3,56 (д, 2H), 3,10 (ушир. с, 4H), 3,05 (м, 2H), 2,77 (ушир. с, 2H), 2,27-2,15 (м, 6H), 1,99 (ушир. с, 2H), 1,51 (м, 4H), 1,42 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).
ПРИМЕР 11
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 11A
4-(((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (3-(аминометил)оксетан-3-ил)метанола в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 11B
4-(((3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)оксетан-3-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 11A в примере 10B примером 10A.
ПРИМЕР 11C
2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-N-((4-(((3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)оксетан-3-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(4-((4'-хлор-5,5-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 11B в примере 10 примером 1N.
ПРИМЕР 11D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 11C в примере 10D примером 10C. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,65 (с, 1H), 11,40 (ушир. с, 1H), 8,90 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,53-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 5,34 (т, 1H), 4,37 (с, 4H), 3,77 (д, 2H), 3,69 (д, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,25-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 12
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 12A
4-((3-гидрокси-3-метилбутил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-амино-2-метилбутан-2-ола в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 12B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 12A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,37 (ушир. с, 1H), 8,95 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,52-7,48 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,06-6,98 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,67 (с, 1H), 3,45 (к, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,74 (т, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,18 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 13
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дек-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 13A
4-((3-гидроксиадамантан-1-ил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 3-аминоадамантан-1-ола в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 13B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дек-1-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 13A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,45 (ушир. с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,57-7,47 (м, 3H), 7,41-7,32 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,68 (с, 1H), 3,06 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,28-2,10 (м, 8H), 1,97-1,88 (м, 8H), 1,72-1,55 (м, 4H), 1,48 (д, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 14
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 14A
трет-бутил-(1R,5S,6r)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат
К 2,5-дигидрофурану (100 г) и димеру ацетата родия (II) (0,95 г) в дихлорметане (250 мл) добавляли трет-бутилдиазоацетат (135 г, 15% в толуоле) в течение 4 часов и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 1-15% этилацетата/гексанов с раздельным получением продукта и его диастереомера в отношении 2:1.
ПРИМЕР 14B
(1R,5S,6r)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
Пример 14A (4 г) перемешивали в дихлорметане (20 мл) и TFA (20 мл) в течение 2 часов и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в дихлорметане (200 мл) и насыщенном Na2CO3 растворе (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут и отделяли органический слой, и сушили над Na2SO4. После фильтрования смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 14C
(1R,5S,6r)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид
К примеру 14B (4 г) в дихлорметане (40 мл) добавляли оксалилхлорид (2,05 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в дихлорметане (30 мл), добавляли насыщенный раствор NH4OH (3 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Добавляли дихлорметан (30 мл) и насыщенный раствор Na2CO3 (20 мл), и органический слой отделяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 14D
3-нитро-4-{[(1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амино}бензолсульфонамид
К примеру 14C (160 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (2,5 мл, 1M в тетрагидрофуране) и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов при 50°C. Реакционную смесь гасили медленным добавлением 1M водной HCl, разбавляли дихлорметаном (20 мл) и добавляли незначительно концентрированный раствор NaOH для подщелачивания раствора. К этой смеси добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (277 мг) и триэтиламин (2 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 10-100% этилацетата/гексанов с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 14E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 14D в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,40 (ушир. с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,69 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,20 (с, 1H), 3,74 (д, 2H), 3,54 (м, 2H), 3,31 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,20 (с, 4H), 2,14 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,71 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,05 (м, 1H), 0,92 (м, 6H).
ПРИМЕР 15
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 15A
4-(((3-гидроксиоксетан-3-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 3-(аминометил)оксетан-3-олав примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 15B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 15A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,66 (с, 1H), 11,38 (ушир. с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,54 (т, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,34 (дт, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (дт, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,47 (дд, 4H), 3,72 (д, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 16
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 16A
4-(морфолиноамино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой морфолин-4-амина в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 16B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 16A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,43 (ушир. с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,54-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,90-3,52 (м, 4H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,85 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,26-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 17
метил-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилат
ПРИМЕР 17A
метил-4-(((2-нитро-4-сульфамоилфенил)амино)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой метил-4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилата в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 17B
метил-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 17A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,41 (ушир. с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,54 (т, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,53-7,46 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,79 (дт, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,59 (д, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,11 (м, 6H), 2,02 (д, 2H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 18
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразинил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 18A
4-гидразинил-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой моногидрата гидразина в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 18B
3-нитро-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразинил)бензолсульфонамид
Пример 18A (250 мг) растворяли в дихлорметане (10 мл) и 1-метилпирролидиноне (5 мл), затем добавляли дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (119 мг) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (479 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывали водой два раза, промывали насыщенным солевым раствором и сушили на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество перекристаллизовывали из этилацетата. Твердое вещество промывали простым диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 18C
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразинил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 18B в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,65 (с, 1H), 10,81 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,51-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,79 (м, 4H), 3,27 (ддд, 2H), 3,08 (ушир. с, 4H), 2,77 (ушир. с, 2H), 2,55 (дт, 4H), 2,25-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 19
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4R)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 19A
оксепан-4-он
К перемешиваемому раствору дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (8,5 г) и диэтилового эфирата трифторид бора (15 мл) в дихлорметане (400 мл) при -25°C медленно добавляли (триметилсилил)диазометан (60 мл, 120 ммоль, 2,0 M в гексанах) посредством шприца. Реакционную смесь перемешивали при -25°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным NH4Cl: насыщенным водным NH4OH 10:1, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получаемый неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 19B
оксепанe-4-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 19A в примере 4A 1-оксаспиро[4,5]декан-8-оном.
ПРИМЕР 19C
оксепан-4-илметанамин
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 19B в примере 4B примером 4A.
ПРИМЕР 19D
(R)-3-нитро-4-(оксепан-4-илметиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 19C в примере 1N примером 1M. Энантиомеры разделяли с использованием модифицированной системы Berger Instruments PrepSFC™. Работающую в ручном режиме версию системы Berger объединяли с автоматической пипеткой Gilson 232 для впрыска образца и пипеточным дозатором Cavro MiniPrep™, выполненный с возможностью сбора фракций при атмосферном давлении (Olson J., Pan J., Hochlowski J., Searle P., Blanchard D., JALA, 2002, 7, 69-74). Специально сконструированные лотки для сбора обеспечивали возможность сбора в 18×150 мм пробирки, и система промывания метанолом обеспечивала промывание лотков между фракциями для максимального увеличения выхода и устранения перекрестного загрязнения фракций. Систему контролировали с использованием программного обеспечения SFC ProNTo™ (версия 1.5.305.15) и разработанного AbbVie приложение Visual Basic для автоматической пипетки и для контроля устройства для сбора фракций. Давление на выходе составляло 100 бар, температура печи при 35°C, и скорость потока подвижной фазы при 40 мл/минуту. Используемая колонка представляла собой Chiralpak IA, 21×250 мм, 5 микрон. Подвижная фаза представляла собой 35% CH3OH (содержащий 0,3% диэтиламина)/65% сверхкритический CO2. Образцы впрыскивали в виде растворов в 1,9 мл CH3OH:DMSO 1:1. Систему препаративной SFC контролировали с использованием программного обеспечения SFC ProNTo™ (версия 1.5.305,15) и специально разработанного программного обеспечения для автоматической пипетки и контроля устройства для сбора фракций. Фракции собирали в зависимости от порога различимости УФ-сигнала и использовали масс-спектрометрию Thermo MSQ в режиме реального времени для подтверждения молекулярной массы с использованием ионизации ESI в режиме определения положительных ионов. Масс-спектры получали с использованием программного обеспечения Navigator 4.0 и разработанного AbbVie интерфейса Visual Basic для передачи команд контролирующему SFC программному обеспечению.
ПРИМЕР 19E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4R)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 19D в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 8,49-8,67 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,45-7,58 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 6,97-7,14 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,44-3,76 (м, 4H), 3,00-3,13 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,07-2,27 (м, 6H), 1,83-2,00 (м, 3H), 1,68-1,85 (м, 3H), 1,54-1,65 (м, 1H), 1,27-1,47 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 20
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4S)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 20A
(S)-3-нитро-4-((оксепан-4-илметил)амино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 19D.
ПРИМЕР 20B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4S)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 20A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 8,49-8,67 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,45-7,58 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 6,97-7,14 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,44-3,76 (м, 4H), 3,00-3,13 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,07-2,27 (м, 6H), 1,83-2,00 (м, 3H), 1,68-1,85 (м, 3H), 1,54-1,65 (м, 1H), 1,27-1,47 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 21
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 21A
4-(((4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
К трифторметилуксусной кислоте (30 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3513 мг). Добавляли 4-амино-3-нитробензолсульфонамид (800 мг) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 10 минут. Капельно добавляли 4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид (991 мг), растворенный в дихлорметане (10 мл). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь переливали в ледяной насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество очищали перекристаллизацией из этилацетата.
ПРИМЕР 21B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 21A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,38 (ушир. с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,48 (т, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,72-3,63 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,53 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,31 (д, 2H), 1,06 (с, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 22
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 22A
3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метанамингидрохлорида в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 22B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 22A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,68 (с, 1H), 11,37 (ушир. с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,55-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,28 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,58 (м, 4H), 2,25-2,11 (м, 6H), 2,02 (дд, 2H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,70 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,36-1,28 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 23
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(оксетан-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 23A
3-нитро-4-((оксетан-3-илметил)амино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой оксетан-3-илметанамина в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 23B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(оксетан-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 23A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,39 (ушир. с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,66 (дд, 2H), 4,36 (т, 2H), 4,01 (ушир. с, 1H), 3,71 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,26-2,10 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 24
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 24A
(R)-((2-(аллилокси)пропокси)метил)бензол
(R)-1-(бензилокси)пропан-2-ол (5 г) и аллилбромид (3,5 мл) растворяли в тетрагидрофуране (45 мл). Смесь охлаждали до 5°C и добавляли 95% NaH (1,1 г) в четырех частях в течение 10 минут. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали под сушильной трубкой в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и объединенные водные слои экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Фильтрованием и концентрированием фильтрата получали указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 24B
2-(((R)-1-(бензилокси)пропан-2-илокси)метил)оксиран
Пример 24A (6,2 г) растворяли в дихлорметане (200 мл), охлаждали до 0°C, добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (13,5 г). Реакционную смесь перемешивали на холоду в течение 1 часа, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный Na2SO3 (10%, 100 мл), смесь перемешивали в течение 5 минут и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3 (2×150 мл) и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4, фильтрования и концентрирования неочищенное вещество растворяли в диэтилэфире, затем промывали 10% Na2S2O3, 3 раза насыщенным NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4, фильтрованием и концентрированием получали неочищенное масло. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 85/15с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 24C
(S)-2-(((R)-1-(бензилокси)пропан-2-илокси)метил)оксиран
Комплекс R,R-(сален)Co(II) (56 мг) добавляли к очищенному примеру 24B (4,0 г), затем добавляли тетрагидрофуран (180 мкл) с последующим добавлением уксусной кислоты (20,7 мкл). Смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду (180 мкл) и оставляли реакционную смесь доходить до комнатной температуры в течение ночи в открытой 25 мл колбе. Затем реакционную смесь непосредственно подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 85/15 с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 24D
(R)-2-((S)-оксиран-2-илметокси)пропан-1-ол
Пример 24C (2,3 г) растворяли в этилацетате (65 мл), добавляли Pd(OH)2 на углероде (20% Pd сухой массы/всего 50% воды, 100 мг) и перемешивали реакционную смесь под баллоном с водородом в течение 2 часов. После фильтрования через диатомовую землю и концентрирования не прошедшую полностью реакцию проводили повторно на этот раз с использованием тетрагидрофурана вместо этилацетата. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 35/65 с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 24E
((2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанол
Пример 24D (800 мг) растворяли в дихлорметане (45 мл), добавляли (1S)-(+)-камфарсульфоновую кислоту (415 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный NaHCO3, разделяли слои и экстрагировали водный слой дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 35/65 с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 24F
((2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат
Пример 24E (400 мг) и триэтиламин (0,58 мл) растворяли в дихлорметане (12 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и капельно добавляли метансульфонилхлорид (0,28 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали водный слой дихлорметаном (3×7 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Фильтрованием и концентрированием фильтрата получали указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 24G
(2R,5R)-2-(азидометил)-5-метил-1,4-диоксан
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 24F в примере 1L примером 1K.
ПРИМЕР 24H
((2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 24G в примере 9C примером 9B.
ПРИМЕР 24I
4-(((2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 24H в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 24J
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 24I в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,65 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,55 (т, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,86, 3,78, 3,70, 3,67 (все м, 5H), 3,54, 3,49 (оба м, 3H), 3,08 (ушир. м, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,13 (ушир. м, 2H), 1,94 (ушир. м, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,09 (д, 3H), 0,92 (с, 6 H).
ПРИМЕР 25
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-гидрокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 25A
1,4-диоксепан-6-он
К охлажденному (0°C) раствору этан-1,2-диола (12,9 г) и этил-2-диазоацетата (47,5 г) в дихлорметане (400 мл) капельно добавляли BF3Et2O (0,3 мл). При добавлении наблюдали выделение газа. Температуре давали доходить до комнатной температуры и перемешивали смесь в течение 24 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме и непосредственно использовали остаток в следующей реакции без дополнительной очистки. К раствору диэтил-2,2'-(этан-1,2-диилбис(окси))диацетата (52,75 г) в DMF добавляли трет-бутоксилитий (36 г). Смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь переливали в 10% водную HCl (200 мл) и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали три раза водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрованием и концентрированием получали неочищенный продукт, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Смесь этил-6-оксо-1,4-диоксепан-5-карбоксилата (16,2 г) в 10% водной HCl (100 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждали и экстрагировали три раза простым этиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования концентрированием получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 25B
6-(нитрометил)-1,4-диоксепан-6-ол
К раствору этоксида натрия (14 г, 21% масс.) в этаноле (20 мл) добавляли раствор примера 25A (3,2 г) и нитрометан (3,75 г). Реакционну смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь переливали в водном NH4Cl (200 мл). Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Органические слои комбинировали и сушили с использованием MgSO4. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество очищали с использованием системы Analogix с 600 г колонкой, элюируя 0-40% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 25C
6-(аминометил)-1,4-диоксепан-6-ол
К раствору примера 25B (1,2 г) в этаноле (60 мл) добавляли Pd/C (10%, 120 мг). Смесь перемешивали под баллоном водорода в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 25D
4-(((6-гидрокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 25C в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 25E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-гидрокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 25D в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,33 (т, 2H), 7,11 (д, 1H), 6,97-7,07 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 5,46-5,58 (м, 1H), 3,58-3,83 (м, 9 H), 3,34-3,46 (м, 3H), 2,99-3,16 (м, 5H), 2,67-2,83 (м, 2H), 2,08-2,31 (м, 7H), 1,86-1,98 (м, 2H), 1,32-1,44 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 26
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 26A
4-(((4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 1-(аминометил)-4,4-дифторциклогексанола в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 26B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 26A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,73 (с, 1H), 11,40 (ушир. с, 1H), 8,73 (т, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,62-7,53 (м, 3H), 7,40 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,12 (с, 1H), 3,49-3,42 (м, 2H), 3,13 (ушир. с, 4H), 2,81 (ушир. с, 2H), 2,30-2,18 (м, 6H), 2,15-1,90 (м, 6H), 1,81 (д, 2H), 1,66 (ддд, 2H), 1,44 (т, 2H), 0,98 (с, 6H).
ПРИМЕР 27
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 27A
4-(((4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 27B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 27A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,69 (с, 1H), 11,36 (ушир. с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,42 (т, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,56-7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,68-3,62 (м, 2H), 3,56 (ддд, 2H), 3,47 (д, 2H), 3,17 (с, 3H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. с, 4H), 2,14 (т, 2H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,75 (д, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 28
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3,3-дифторциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 28A
4-(((3,3-дифторциклобутил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (3,3-дифторциклобутил)метанамингидрохлорида в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 28B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3,3-дифторциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 28A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,41 (ушир. с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,53 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,70-2,59 (м, 2H), 2,46-2,35 (м, 2H), 2,25-2,10 (м, 7H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 29
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[({1-[(трифторметил)сульфонил]пиперидин-4-ил}метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 29A
3-нитро-4-(((1-((трифторметил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (1-((трифторметил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метанамина в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 29B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[({1-[(трифторметил)сульфонил]пиперидин-4-ил}метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 29A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,39 (ушир. с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,82 (д, 2H), 3,36 (т, 2H), 3,17 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,86 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 30
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 30A
4-(((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанамина в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 30B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 30A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,40 (ушир. с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,56 (д, 2H), 3,34 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,83 (с, 3H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,67 (ддд, 2H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,81 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 31
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 31A
(2R,6S)-2,6-диметилтетрагидро-4H-пиран-4-он
2,6-диметил-4H-пиран-4-он (14 г) и тетрагидрофуран (140 мл) добавляли к 10% сухому Pd/C (2,8 г) в 250 мл сосуд из нержавеющей стали под давлением и перемешивали смесь в течение 2 часов при 50 фунта/дюйм2. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 5-50% этилацетата/гексанов с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 31B
рац-(2R,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 31A в примере 4A 1-оксаспиро[4,5]декан-8-оном
ПРИМЕР 31C
4-({[(2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитробензолсульфонамид
К примеру 31B (2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли LiAlH4 (14,4 мл, 1M в тетрагидрофуране) и перемешивали смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора виннокислого калия-натрия (5 мл) и перемешивали смесь в течение 30 минут. Раствор переливали от солей и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли триэтиламин (2,0 мл) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (3,16 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), дважды промывали раствором NaH2PO4 и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 10-50% этилацетата/гексанов с раздельным получением указанное в заголовке соединение и его диастереомера.
ПРИМЕР 31D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 31C в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,40 (ушир. с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,39 (м, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,19 (с, 4H), 2,14 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,09 (с, 6H), 0,92 (м, 6H), 0,84 (м, 4H).
ПРИМЕР 32
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Пример 22B (450 мг) растворяли в дихлорметане (8 мл) и добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (76%, 88 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех суток. Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-20% метанола в дихлорметане. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,41 (ушир. с, 1H), 8,68-8,56 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,52-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,25 (м, 2H), 3,06 (ушир. с, 4H), 2,86 (д, 2H), 2,73 (ушир. с, 2H), 2,66-2,53 (м, 2H), 2,25-2,00 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,87 (м, 3H), 1,69 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 33
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 33A
(S)-4-(((2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой рацемического (2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамингидрохлорида в примере 1N примером 1M и проведением очистки хиральных соединений, как описано в пример 19D.
ПРИМЕР 33B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 33A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,41 (ушир. с, 1H), 8,60-8,52 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,53-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,59 (ддд, 1H), 3,52 (ддд, 1H), 3,25 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,28-2,00 (м, 8H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,58 (дд, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,25 (м, 1H), 1,12 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 34
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 34A
(R)-4-(((2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в пример 33A.
ПРИМЕР 34B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 34A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,40 (ушир. с, 1H), 8,60-8,52 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,53-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,59 (ддд, 1H), 3,52 (ддд, 1H), 3,25 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,28-2,00 (м, 8H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,58 (дд, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,25 (м, 1H), 1,12 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 35
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 35A
(R)-1-(трет-бутилдифенилсилилокси)пропан-2-ол
(R)-пропан-1,2-диол (5 г) и имидазол (4,5 г) растворяли в дихлорметане (200 мл). Смесь охлаждали до 0°C и капельно добавляли раствор трет-бутилхлордифенилсилана (18,1 г) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь поддерживали при 0°C под сушильной трубкой в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 9/1 с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 35B
(R)-(2-(бензилокси)пропокси)(трет-бутил)дифенилсилан
Пример 35A (16,8 г), бензилбромид (9,5 мл), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (15,0 мл) и йодид натрия (0,82 г) нагревали при 150°C под N2 в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и 1M KHSO4. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 98,5/1,5 с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 35C
(R)-2-(бензилокси)пропан-1-ол
Пример 35B (5,6 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли фторид тетрабутиламмония (15 мл, 1,0M в тетрагидрофуране/H2O 95/5) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 3/1 с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 35D
(R)-((1-(аллилокси)пропан-2-илокси)метил)бензол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35C в примере 24A (R)-1-(бензилокси)пропан-2-олом.
ПРИМЕР 35E
2-(((R)-2-(бензилокси)пропокси)метил)оксиран
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35D в примере 24B примером 24A.
ПРИМЕР 35F
(R)-2-(((R)-2-(бензилокси)пропокси)метил)оксиран
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35E примером 24B и комплекса S,S-(сален)Co(II) (№ CAS 188264-84-8) комплексом R,R-(сален)Co(II) в примере 24C.
ПРИМЕР 35G
(R)-1-((R)-оксиран-2-илметокси)пропан-2-ол
Пример 35F (780 мг) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли Pd(OH)2 на углероде (20% Pd сухой масс./всего 50% воды, 80 мг). Реакционную смесь перемешивали под баллоном водорода в течение 3 часов. Фильтрованием через диатомовую землю и концентрированием получали указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 35H
((2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35G в примере 24E примером 24D.
ПРИМЕР 35I
((2R,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35H в примере 24F примером 24E.
ПРИМЕР 35J
(2S,6R)-2-(азидометил)-6-метил-1,4-диоксан
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35I в примере 1L примером 1K.
ПРИМЕР 35K
((2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35J в примере 9C примером 9B.
ПРИМЕР 35L
4-(((2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35J в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 35M
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35L в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,66 (с, 1H), 11,35 (оч. ушир. с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,35 (м, 2H), 3,21 (т, 1H), 3,06 (ушир. м, 5H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,95 (ушир. м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,01 (д, 3H), 0,92 (с, 6 H).
ПРИМЕР 36
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 36A
(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)метанол
(R)-тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту (0,50 г) в тетрагидрофуране (7,5 мл) охлаждали до 0°C и капельно добавляли комплекс боран-тетрагидрофурана (14 мл 1,0M в тетрагидрофуране), поддерживая температуру <6°C. Реакционную смесь оставляли при перемешивании при комнатной температуре под азотом в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и осторожно добавляли 5н. NaOH (2,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение нескольких минут и добавляли воду и диэтилэфир. Отделившийся органический слой промывали насыщенным солевым раствором и объединенные водные слои экстрагировали диэтилэфиром. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 3/7 с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 36B
(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)метилметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 36A в примере 24F примером 24E.
ПРИМЕР 36C
(S)-3-(азидометил)тетрагидрофуран
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 36B в примере 1L примером 1K.
ПРИМЕР 36D
(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 36C в примере 9C примером 9B.
ПРИМЕР 36E
(S)-3-нитро-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 36D в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 36F
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 36E в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,68 (с, 1H), 11,33 (оч. ушир. с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,71 (дд, 1H), 3,63 (дд, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,08 (ушир. м, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,00 (м, 1H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,95 (ушир. м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 37
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 37A
метил-2-(аллилокси)ацетат
К суспензии NaH (7,7 г, 95%) в DMF (280 мл) при 0°C капельно добавляли метилгликолят (25 г) в течение 10-15 минут. Затем капельно добавляли метилгликолят (25 г) в течение 10-15 минут. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и охлаждали до 0°C. Капельно добавляли аллилбромид (36,7 г) в течение 10-15 минут и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь переливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (700 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×350 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования неочищенный продукт разбавляли с использованием колонки Вигро и вакуума=3,4 мм рт.ст. с получением указанного в заголовке соединение в виде смеси с DMF. Его растворяли в простом эфире (10 мл), промывали водой (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgSO4. Фильтрованием и концентрированием получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 37B
1-(аллилокси)-2-метилпропан-2-ол
Пример 37A (12 г) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и охлаждали до 0°C. Капельно добавляли CH3MgCl (100 мл, 3,0 M в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали на холоду под N2 в течение 3,5 часов. Медленно добавляли насыщенный NH4Cl (60 мл) с последующим добавлением воды и диэтилэфира. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтрованием и концентрированием фильтрата получали указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 37C
((1-(аллилокси)-2-метилпропан-2-илокси)метил)бензол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37B в примере 35B примером 35A.
ПРИМЕР 37D
2-((2-(бензилокси)-2-метилпропокси)метил)оксиран
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37C в примере 24B примером 24A.
ПРИМЕР 37E
(R)-2-((2-(бензилокси)-2-метилпропокси)метил)оксиран
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37D примером 24B и комплекса S,S-(сален)Co(II) (№ CAS 188264-84-8) комплексом R,R-(сален)Co(II) в примере 24C.
ПРИМЕР 37F
(R)-2-метил-1-(оксиран-2-илметокси)пропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37E в примере 35G примером 35F.
ПРИМЕР 37G
(S)-(6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37F в примере 24E примером 24D.
ПРИМЕР 37H
(R)-(6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37G в примере 24F примером 24E.
ПРИМЕР 37I
(S)-6-(азидометил)-2,2-диметил-1,4-диоксан
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37H в примере 1L примером 1K.
ПРИМЕР 37J
(S)-(6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37I в примере 9C примером 9B.
ПРИМЕР 37K
(S)-4-((6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37J в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 37L
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37K в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,66 (с, 1H), 11,33 (оч. ушир. с, 1H), 8,57 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,69 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,81 (дд, 1H), 3,49 (д, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,29 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 3,08 (ушир. м, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,95 (ушир. м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 0,92 (с, 6 H).
ПРИМЕР 38
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 38A
4-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (3-метилоксетан-3-ил)метанамина в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 38B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 38A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,66 (с, 1H), 11,41 (ушир. с, 1H), 8,67 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,52-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,45 (д, 2H), 4,31 (д, 2H), 3,57 (ддд, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,32 (с, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 39
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 39A
6-((дибензиламино)метил)-1,4-диоксепан-6-ол
К раствору примера 25C (1,8 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли бензальдегид (3,82 г) и уксусную кислоту (0,5 мл) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия на смоле (2,4 ммоль/г, 4,5 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток нагружали на колонку с силикагелем и элюировали 30% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 39B
N,N-дибензил-1-(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метанамин
К раствору примера 39A (256 мг) в дихлорметане (33 мл) добавляли трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (2 мл, 1M раствор в тетрагидрофуране). Смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь переливали в ледяную воду и экстрагировали три раза дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водным NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с использованием 20% этилацетата в гептане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 39C
(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метанамин
К раствору примера 39B (200 мг) в метаноле (20 мл) добавляли Ni Ренея (30 мг). Смесь перемешивали под водородом 30 фунтов/дюйм2 в течение ночи. Фильтрованием и концентрированием получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 39D
4-(((6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 39C в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 39E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 39D в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,70 (с, 1H), 11,60-11,67 (м, 1H), 9,48-9,71 (м, 1H), 8,52-8,70 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,46-7,62 (м, 3H), 7,39 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,71 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,25 (с, 1H), 3,49-4,03 (м, 9 H), 2,99-3,19 (м, 2H), 2,62-2,84 (м, 2H), 2,15-2,31 (м, 4H), 1,97-2,05 (м, 4H), 1,37-1,53 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ПРИМЕР 40
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 40A
N,N-дибензил-1-(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метанамин
К раствору примера 39A (300 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и HMPA (гексаметилфосфорамиде, 3 мл) добавляли NaH (200 мг, 60% в минеральном масле). Перед добавлением CH3I (0,6 г) смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь переливали в водный NH4Cl и экстрагировали три раза этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали три раза водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования и концентрирования выпариванием растворителя получали неочищенный продукт, который нагружали на колонку с силикагелем и элюировали 20% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 40B
(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метанамин
К раствору примера 40A (200 мг) в метаноле (20 мл) добавляли Ni Ренея (50 мг). Смесь перемешивали под водородом 30 фунтов/дюйм2 в течение ночи. После фильтрования выпариваем растворителя в вакууме получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 40C
4-(((6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 40B в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 40D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 40C в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,68 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,49 (т, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,43-7,58 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,87-4,09 (м, 3H), 3,61-3,81 (м, 5H), 3,38-3,51 (м, 2H), 2,99-3,15 (м, 4H), 2,70-2,90 (м, 2H), 2,08-2,33 (м, 5H), 1,90-2,01 (м, 3H), 1,39 (т, 2H), 1,17 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 41
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 41A
транс-3-(гидроксиметил)циклобутанкарбонитрил
К 3-метиленциклобутанкарбонитрилу (5,6 г) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли катехолборан (7,1 мл) и перемешивали смесь в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили медленным добавлением этанола (25 мл) и переливали смесь в этанол (75 мл) и тетрагидрофуран (100 мл). К ней добавляли 2M водный NaOH (150 мл) и добавляли медленно 30% водный H2O2 (150 мл) в течение 1 часа. Смесь перемешивали еще в течение 3 часов и разбавляли этилацетатом (500 мл). Разделяли слои и органический слой дважды промывали 1M водным NaOH и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 5-100% этилацетата/гексанов с раздельным получением указанное в заголовке соединение и его цис-диастереомера.
ПРИМЕР 41B
транс-3-(цианоциклобутил)метилметансульфонат
Мезилхлорид (1,0 мл) добавляли к примеру 41A (1,35 г) и диизопропилэтиламину (2,33 мл) в дихлорметане (50 мл) при -20°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь переливали в дихлорметан (200 мл) и дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 10-100% этилацетата/гексанов с раздельным получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 41C
4-(((транс-3-цианоциклобутил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
К примеру 41B (5,6 г) в N,N-диметилформамид (15 мл) добавляли азид натрия (1,1 г) и перемешивали смесь в течение 24 часов. Реакционную смесь переливали в воду (75 мл) и экстрагировали дважды простым эфиром (100 мл). Органические слои комбинировали и концентрировали до 10 мл. Добавляли тетрагидрофуран (25 мл) и к получаемой смеси добавляли трифенилфосфин (2,2 г) и воду (0,3 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов. Добавляли сульфат натрия (5 г) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,86 г) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов при 40°C. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл). Разделяли слои и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 50% этилацетата/гексанов с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 41D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 41C в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 11,35 (ушир. с, 1H), 8,56 (м, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,69 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,51 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,78 (м, 1H), 2,75 (м, 2H), 2,38 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,24 (м, 1H), 0,92 (м, 6H), 0,85 (м, 2H).
ПРИМЕР 42
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 42A
цис-3-(гидроксиметил)циклобутанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение также выделяли из примера 41A.
ПРИМЕР 42B
цис-3-(цианоциклобутил)метилметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 42A в примере 41B примером 41A.
ПРИМЕР 42C
4-(((цис-3-цианоциклобутил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 42B в примере 41C примером 41B.
ПРИМЕР 42D
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 42C в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,35 (ушир. с, 1H), 8,55 (м, 2H), 8,04 (с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,69 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,47 (м, 2H), 3,32 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,65 (м, 1H), 2,38 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,24 (м, 1H), 0,92 (м, 6H), 0,86 (м, 2H).
ПРИМЕР 43
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 43A
4-(((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-(аминометил)тетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксидгидрохлорида в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 43B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 43A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,42 (ушир. с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,56-7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,37 (т, 2H), 3,17-3,00 (м, 8H), 2,73 (ушир. с, 2H), 2,26-2,03 (м, 9H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 44
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 44A
(R)-2-(((R)-1-(бензилокси)пропан-2-илокси)метил)оксиран
Указанное в заголовке соединение получали заменой комплекса S,S-(сален)Co(II) (№ CAS 188264-84-8) комплексом R,R-(сален)Co(II) (№ CAS 176763-62-5) в примере 24C.
ПРИМЕР 44B
(R)-2-((R)-оксиран-2-илметокси)пропан-1-ол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44A в примере 35G примером 35F.
ПРИМЕР 44C
((2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44B в примере 24E примером 24D.
ПРИМЕР 44D
((2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44C в примере 24F примером 24E.
ПРИМЕР 44E
(2S,5R)-2-(азидометил)-5-метил-1,4-диоксан
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44Dв примере 1L примером 1K.
ПРИМЕР 44F
((2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44E в примере 9C примером 9B.
ПРИМЕР 44G
4-(((2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44F в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 44H
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44G в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,57 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,81 (ддд, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,36 (м, 2H), 3,20 (дд, 1H), 3,07 (ушир. м, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,95 (ушир. м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,98 (д, 3H), 0,92 (с, 6 H).
ПРИМЕР 45
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 45A
(S)-((2-(аллилокси)пропокси)метил)бензол
Указанное в заголовке соединение получали заменой (S)-1-(бензилокси)пропан-2-ола (R)-1-(бензилокси)пропан-2-олом в примере 24A.
ПРИМЕР 45B
(S)-2-((R)-оксиран-2-илметокси)пропан-1-ол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45A в примере 24B примером 24A.
ПРИМЕР 45C
(R)-2-(((S)-1-(бензилокси)пропан-2-илокси)метил)оксиран
Указанное в заголовке соединение получали заменой комплекса S,S-(сален)Co(II) (№ CAS 188264-84-8) комплексом R,R-(сален)Co(II) (№ CAS 176763-62-5) и примера 45B примером 24B в примере 24C.
ПРИМЕР 45D
(S)-2-((S)-оксиран-2-илметокси)пропан-1-ол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45C в примере 35G примером 35F.
ПРИМЕР 45E
((2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45D в примере 24E примером 24D.
ПРИМЕР 45F
((2R,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45E в примере 24F примером 24E.
ПРИМЕР 45G
(2S,5S)-2-(азидометил)-5-метил-1,4-диоксан
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45F в примере 1L примером 1K.
ПРИМЕР 45H
((2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45G в примере 9C примером 9B.
ПРИМЕР 45I
4-(((2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45H в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 45J
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45I в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,55 (т, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,84, 3,78, 3,70, 3,66 (все м, 5H), 3,54, 3,49 (оба м, 3H), 3,08 (ушир. м, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,95 (ушир. м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,09 (д, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 46
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 46A
трет-бутиловый эфир (4-карбамоил-тетрагидро-пиран-4-илметил)карбаминовой кислоты
4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид (1000 мг) перемешивали в ацетонитриле (30 мл) и 1-метилпирролидиноне (10 мл). Добавляли N,N-диметилпиридин-4-амин (77 мг) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (1,45 г). Смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре, а затем содержащую ацетонитрил часть растворителя удаляли выпариванием при пониженном давлении. Смесь добавляли к этилацетату и промывали три раза водой. Затем смесь промывали насыщенным солевым раствором и сушили на безводном сульфате натрия. После фильтрования растворитель удаляли и использовали вещество без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 46B
трет-бутиловый эфир (4-циано-тетрагидро-пиран-4-илметил)карбаминовой кислоты
Пример 46A (1,63 г) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл) и добавляли 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (1,58 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и растворяли вещество в этилацетате. Раствор промывали водой три раза, промывали насыщенным солевым раствором и сушили на безводном сульфате натрия. После фильтрования растворитель удаляли и использовали вещество без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 46C
соль 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрила и трифторуксусной кислоты
Пример 46B (610 мг) растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли 2,2,2-трифторуксусной кислоты (1,95 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение четырех часов. Растворитель удаляли в вакууме, неочищенное вещество растворяли в дихлорметане и снова удаляли растворители в вакууме. Затем вещество растирали с простым диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.
ПРИМЕР 46D
4-[(4-циано-тетрагидро-пиран-4-илметил)амино]-3-нитро-бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 46C в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 46E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 46D в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,66 (с, 1H), 11,37 (ушир. с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,49 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (т, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,92 (дд, 2H), 3,83 (д, 2H), 3,46 (т, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,27-2,12 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,89 (д, 2H), 1,74 (ддд, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 47
N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 47A
трет-бутиловый эфир (1-ацетилпиперидин-4-илметил)карбаминовой кислоты
Трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамат (600 мг) растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли триэтиламин (1,17 мл) и добавляли уксусный ангидрид (0,26 мл). Раствор смешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и удаляли растворитель в вакууме. Вещество использовали без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 47B
соль трифторуксусной кислоты и 1-(4-(аминометил)пиперидин-1-ил)этанона
Пример 47A (718 мг) растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (4,32 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение четырех часов. Растворитель удаляли в вакууме, вещество растворяли в дихлорметане и снова удаляли растворители в вакууме. Затем вещество растирали с простым диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.
ПРИМЕР 47C
4-[(1-ацетилпиперидин-4-илметил)амино]-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 47B в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 47D
N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 47C в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,35 (ушир. с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (т, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,38 (д, 1H), 3,81 (д, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,98 (т, 1H), 2,75 (с, 2H), 2,48 (т, 1H), 2,24-2,11 (м, 6H), 1,98 (с, 3H), 1,95 (с, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,72 (т, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,22-0,98 (м, 3H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 48
4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 48A
метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой 2-фтор-4-хлорфенилбороновой кислоты 4-хлорфенилбороновой кислотой в примере 1B.
ПРИМЕР 48B
(2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 48A в примере 1C примером 1B.
ПРИМЕР 48C
2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбальдегид
Пример 48B (500 мг) растворяли в дихлорметане (19 мл), добавляли периодат Десса-Мартина (950 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество распределяли между простым диэтиловым эфиром и 2M водного Na2CO3. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 9/1 с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 48D
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Смесь примера 1H (20,5 г) и пиперазина (37,0 г) в диметилсульфоксиде (200 мл) нагревали до 110°C в течение 24 часов и оставляли смесь охлаждаться до комнатной температуры. Смесь переливали в воду (1 л) и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные экстракты дважды промывали водой, промывали насыщенным солевым раствором, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 48E
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
К раствору примера 48C (450 мг) и примера 48D (600 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (540 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na2SO4 неочищенное вещество фильтровали и подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 1/1 с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 48F
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 48E в примере 1J примером 1I.
ПРИМЕР 48G
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 48H
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 48F примером 1J и примера 48G примером 1N в примере 10. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (дд, 1H), 7,21 (дд, 1H), 7,10 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,07 (ушир. м, 4H), 2,67 (ушир. с, 2H), 2,17 (ушир. м, 6H), 1,90 (ушир. м, 2H), 1,88 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,27 (ддд, 2H), 0,92 (с, 6 H).
ПРИМЕР 49
4-(4-{[2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 49A
метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой 3-фтор-4-хлорфенилбороновой кислоты 4-хлорфенилбороновой кислотой в примере 1B.
ПРИМЕР 49B
(2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 49A в примере 1C примером 1B.
ПРИМЕР 49C
2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 49B в примере 48C примером 48B.
ПРИМЕР 49D
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 49C в примере 48E примером 48C.
ПРИМЕР 49E
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 49D в примере 1J примером 1I.
ПРИМЕР 49F
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 49E примером 1J и примера 48G примером 1N в примере 10. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,32 (дд, 1H), 7,23 (дд, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,03 (м, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,07 (ушир. м, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,21 (ушир. м, 4H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,26 (ддд, 2H), 0,92 (с, 6 H).
ПРИМЕР 50
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 50A
4-[(4-этил-тетрагидро-пиран-4-илметил)амино]-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой (4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 50B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 50A в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,37 (ушир. с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,37 (т, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (т, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,68-3,52 (м, 4H), 3,35 (к, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,25-2,11 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,55-1,35 (м, 8H), 0,92 (с, 6H), 0,82 (т, 3H).
ПРИМЕР 51
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксепан-6-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 51A
трет-бутил 2-(1,4-диоксепан-6-илиден)ацетат
К охлажденному (0°C) раствору трет-бутил-2-(диэтоксифосфорил)ацетат (16,9 г) в THF (250 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 2,7 г) по частям в течение 20 минут и перемешивали смесь еще дополнительно 10 минут. Добавляли пример 25A (6,5 г) в THF (10 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа, при этом температуре давали повышаться до комнатной температуры. Затем смесь переливали в воду (200 мл) и экстрагировали простым эфиром (2×300 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата в гептанах получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 51B
трет-бутил-2-(1,4-диоксепан-6-ил)ацетат
Пример 51A (8,4 г) и THF (100 мл) добавляли к 5% Pd/C (влажный JM№9, 1,6 г) в 250 мл сосуд из нержавеющей стали под давлением и перемешивали смесь в течение 30 минут при 30 фунтов/дюйм2. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали.
ПРИМЕР 51C
2-(1,4-диоксепан-6-ил)уксусная кислота
Пример 51B (8,4 г) перемешивали в дихлорметане (100 мл)/TFA (100 мл) в течение 1 часа и смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 51D
бензил((1,4-диоксепан-6-ил)метил)карбамат
Раствор примера 51C (3,88 г), дифенилфосфорилазид (6,67 г), бензиловый спирт (5,04 мл) и триэтиламин (3,4 мл) в толуоле (50 мл) перемешивали при 90°C в течение 48 часов. Смесь охлаждали и переливали в воду (100 мл) и экстрагировали простым эфиром (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Хроматографией на силикагеле с использованием 5-20% этилацетата в гептанах получали указанное в заголовке соединение.
ПРИМЕР 51E
(1,4-диоксепан-6-ил)метанамин
Пример 51D (4 г) и этанол (60 мл) добавляли к 20% Pd(OH)2/C (влажный, 0,4 г) в 250 мл сосуд из нержавеющей стали под давлением и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут при 30 фунтов/дюйм2 и при 50°C. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ПРИМЕР 51F
4-(((1,4-диоксепан-6-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 51E в примере 1N примером 1M.
ПРИМЕР 51G
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксепан-6-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 51F в примере 10 примером 1N. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,35 (ушир. с, 1H), 8,70 (м, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,69 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,68 (м, 4H), 3,64 (дд, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,76 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,20 (м, 4H), 2,14 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (м, 6H).
ПРИМЕР 52
4-(4-{[2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 52A
метил-2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-циклопропилфенилбороновой кислоты 4-хлорфенилбороновой кислотой в примере 1B.
ПРИМЕР 52B
(2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 52A в примере 1C примером 1B.
ПРИМЕР 52C
2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 52B в примере 48C примером 48B.
ПРИМЕР 52D
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 52C в примере 48E примером 48C.
ПРИМЕР 52E
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 52D в примере 1J примером 1I.
ПРИМЕР 52F
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 52E примером 1J и примером 48G примером 1N в примере 10. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,09 (д, 1H), 6,97 (д, 2H), 6,87 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,08 (ушир. м, 4H), 2,78 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,13 (ушир. м, 2H), 1,93 (с, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,27 (ддд, 2H), 0,92 (с, 6 H), 0,89 (м, 2H), 0,61 (м, 2H).
ПРИМЕР 53
4-(4-{[2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 53A
метил-2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали заменой 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты 4-хлорфенилбороновой кислотой в примере 1B.
ПРИМЕР 53B
(2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 53A в примере 1C примером 1B.
ПРИМЕР 53C
2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 53B в примере 48C примером 48B.
ПРИМЕР 53D
метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 53Cв примере 48E примером 48C.
ПРИМЕР 53E
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 53D в примере 1J примером 1I.
ПРИМЕР 53F
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 53E примером 1J и примера 48G примером 1N в примере 10. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,29 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,02 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,07 (ушир. м, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,21 (ушир. м, 4H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,26 (ддд, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 54
4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
ПРИМЕР 54A
метиловый эфир 2-(4-дифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали заменой (4-(дифторметил)фенил)бороновой кислоты 4-хлорфенилбороновой кислотой в примере 1B.
ПРИМЕР 54B
[2-(4-дифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метанол
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 54A в примере 1C примером 1B.
ПРИМЕР 54C
2-(4-дифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 54B в примере 48C примером 48B.
ПРИМЕР 54D
метиловый эфир 4-{4-[2-(4-дифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 54C в примере 48E примером 48C.
ПРИМЕР 54E
4-{4-[2-(4-дифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 54D в примере 1J примером 1I.
ПРИМЕР 54F
4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 54E примером 1J и примера 48G примером 1N в примере 10. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,67 (с, 1H), 11,38 (ушир. с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,53-7,47 (м, 5H), 7,16 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 6,99 (т, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (т, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,23-2,13 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,36 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).
Данные связывания Bcl-2
Определение пригодности соединений по настоящему изобретению в качестве связывающих средств и ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2 проводили с использованием анализа резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). Tb-антитело против GST приобретали от Invitrogen (каталожный № PV4216).
Синтез зонда
Все реагенты использовали в том виде, как получали от продавца, если не указано иное. Реагенты для пептидного синтеза, включая диизопропилэтиламин (DIEA), дихлорметан (DCM), N-метилпирролидон (NMP), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU), N-гидроксибензотриазол (HOBt) и пиперидин, получали от Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA или American Bioanalytical, Natick, MA. Предварительно нагруженные 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc)-аминокислотами картриджи (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) получали от ABI или Anaspec, San Jose, CA. Смолу для пептидного синтеза (Fmoc-амидная мола Rink MBHA) и Fmoc-Lys(Mtt)-OH получали от Novabiochem, San Diego, CA. Одиночный изомер сложного 6-карбоксифлуоресцеинсукцинимидилового эфира (6-FAM-NHS) получали от Anaspec. Трифторуксусную кислоту (TFA) получали от Oakwood Products, West Columbia, SC. Тиоанизол, фенол, триизопропилсилан (TIS), 3,6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) и изопропанол получали от Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Масс-спектры лазерной десорбции/ионизации с помощью матрицы (MALDI-MS) регистрировали на Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Масс-спектры при электрораспылении (ESI-MS) регистрировали на Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) в режиме положительных и отрицательных ионов.
Общий способ твердофазного пептидного синтеза (SPPS)
Пептиды синтезировали с не более 250 мкмоль предварительно нагруженной смолы Ванга/сосуд на синтезаторе пептидов ABI 433A с использованием циклов присоединения Fastmoc™ в масштабе 250 мкмоль. Предварительно нагруженные картриджи, содержащие 1 ммоль стандартных Fmoc-аминокислот, за исключением положения присоединения флуорофора, где 1 ммоль Fmoc-Lys(Mtt)-OH помещали в картридж, использовали с мониторингом обратной связи электропроводности. N-концевое ацетилирование проводили с использованием 1 ммоль уксусной кислоты в картридже в стандартных условиях присоединения.
Удаление 4-метилтритила (Mtt) из лизина
Смола из синтезатора промывали три раза DCM и поддерживали во влажном состоянии. 150 мл дихлорметан:триизопропилсилан:трифторуксусной кислоты 95:4:1 пропускали через слой смолы в течение 30 минут. Смесь становилась темно-желтой, затем светлела до бледно-желтой. 100 мл DMF пропускали через слой в течение 15 минут. Затем смолу промывали три раза DMF и фильтровали. Реакции с нингидрином выявляли сильный сигнал первичного амина.
Мечение смолой с 6-карбоксифлуоресцеином-NHS (6-FAM-NHS)
Смолу обрабатывали 2 эквивалентами 6-FAM-NHS в 1% DIEA/DMF и перемешивали или встряхивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После завершения смолу сушили, промывали три раза DMF, три раза (1×DCM и 1×метанол) и сушили с получением оранжевой смолы, которая давала отрицательной результат в реакции с нингидрином.
Общий способ расщепления и удаления защитных групп связанного со смолой пептида
Пептиды отщепляли от смолы путем встряхивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды в смеси для расщепления, состоящей из 80% TFA, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% TIS и 2,5% EDT (1 мл/0,1 г смолы). Смолу удаляли фильтрованием и дважды ополаскивали TFA. Из фильтратов выпаривали TFA и осаждали продукт простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы), выделяли центрифугированием, дважды промывали простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы) и сушили с получением неочищенного пептида.
Общий способ очистки пептидов
Неочищенные пептиды очищали на системе для препаративной ВЭЖХ Gilson с использованием программного обеспечения для анализа Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) на радиальной компрессионной колонке, содержащей два сегмента 25×100 мм заполненных частицами Delta-PakTM C18, 15 мкм с размером пор 100 Å, и элюировали одним из градиентных способов, перечисленных ниже. Очищали от одного до двух миллилитров раствора неочищенного пептида (10мг/мл в 90% DMSO/вода) на впрыск. Пики, содержащие продукт(ы), из каждого анализа объединяли и лиофилизировали. Все препаративные анализы проводили при 20 мл/мин с элюентами в качестве буфера A: 0,1% TFA-вода и буфера B: ацетонитрил.
Общий способ аналитической ВЭЖХ
Аналитическую ВЭЖХ проводили на системе Hewlett-Packard серии 1200 с детектором с диодной матрицей и детектором флуоресценции Hewlett-Packard 1046A с использованием программного обеспечения HPLC 3D ChemStation версии A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) на колонке YMC 4,6×250 мм, заполненной частицами ODS-AQ, 5 мкм, с размером пор 120 Å, и элюировали одним из градиентных способов, перечисленных ниже, после предварительного уравновешивания в начальных условиях в течение 7 минут. Элюенты представляли собой буфер A: 0,1% TFA-вода и буфер B: ацетонитрил. Скорость потока для всех градиентов составляла 1 мл/мин.
F-Bak: Пептидный зонд ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
Fmoc-амидную смолу Rink MBHA удлиняли общим способом синтеза пептидов с получением защищенного связанного со смолой пептида (1,020 г). Группу Mtt удаляли, метили 6-FAM-NHS и расщепляли и удаляли защитную группу, как описано в настоящем описании выше, с получением неочищенного продукта в виде оранжевого твердого вещества (0,37 г). Этот продукт очищали ОФ-ВЭЖХ. Фракции основного пика тестировали аналитической ОФ-ВЭЖХ и выделяли и лиофилизировали очищенные фракции, и основной пик давал указанное в заголовке соединение (0,0802 г) в виде желтого твердого вещества; MALDI-MS m/z=2137,1 [(M+H)+].
Альтернативный синтез пептидного зонда F-Bak: ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2
Пептид с защитными группами собирали на 0,25-ммоль Fmoc-амидной смоле Rink MBHA (Novabiochem) на автоматизированном пептидном синтезаторе Applied Biosystems 433А, с использованием циклов присоединения FastmocTM с использованием предварительно нагруженных 1 ммоль аминокислот картриджей, за исключением меченного флуоресцеином (6-FAM) лизина, где в картридж делали навеску 1 ммоль Fmoc-Lys(4-метилтритила). N-концевую ацетильную группу вводили путем помещения 1 ммоль уксусной кислоты в картридж и присоединения, как описано в настоящем описании выше. Избирательное удаление 4-метилтритильной группы проводили с помощью использованием раствора DCM:TIS:TFA 95:4:1 (об./об./об.), протекающего через смолу в течение 15 минут, с последующим гашением потоком диметилформамида. Одиночный изомер 6-карбоксифлуоресцеин-NHS подвергали взаимодействию с боковой цепью лизина в 1% DIEA в DMF и подтверждали завершение взаимодействия реакцией с нингидрином. Пептид отщепляли от смолы и удаляли защитные группы из боковых цепей обработкой смесью TFA/вода/фенол/тиоанизол/триизопропилсилан:3,6-диокса-1,8-октандитиол 80:5:5:5:2,5:2,5 (об./об./об./об./об./об.), и выделяли неочищенный пептид осаждением диэтиловым эфиром. Неочищенный пептид очищали обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией и подтверждали его чистоту и идентичность аналитической обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией и масс-спектрометрией с лазерной десорбцией из жидкой матрицы (m/z=2137,1 ((M+H)+)).
Анализ резонансный перенос энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET)
Характерные соединения подвергали серийному разведению в диметилсульфоксиде (DMSO), начиная с 50 мкМ (2×исходная концентрация; 10% DMSO) и переносили 10 мкл в 384-луночный планшет. Затем в каждую лунку добавляли 10 мкл смеси белок/зонд/антитело в конечных концентрациях, приведенных в таблице 1. Затем образцы смешивали на устройстве для встряхивания в течение 1 минуты и инкубировали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа вводили зонд/антитело и белок/зонд/антитело в каждый планшет для анализа в качестве отрицательного и положительного контролей, соответственно. Флуоресценцию измеряли на Envision (Perkin Elmer) с использованием фильтра возбуждения 340/35 нм и фильтров эмиссии 520/525 (F-Bak пептид) и 495/510 нм (меченное Tb антитело против гистидина). Константы диссоциации (Ki) приведены в таблице 2 ниже, и их определяли с использованием уравнения Wang (Wang Z.-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
ТАБЛИЦА 1 Используемые белки, зонды и антитела для анализов TR-FRET |
|||||
Белок | Зонд | Белок (нМ) | Зонд (нМ) | Антитело | Антитело (нМ) |
GST-Bcl-2 | F-Bak Пептидный зонд ацетил-(SEQ ID NO:1 GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) SEQ ID NO:2 INR-амид) | 1 | 100 | Tb-антитело против GST | 1 |
6-FAM=6- карбоксифлуоресцеин; Tb=тербий; GST=глутатион-S-трансфераза
Затем образцы смешивали на устройстве для встряхивания в течение 1 минуты и инкубировали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа вводили зонд/антитело и белок/зонд/антитело в каждый планшет для анализа в качестве отрицательных и положительных контролей, соответственно. Флуоресценцию измеряли на Envision (Perkin Elmer) с использованием фильтра возбуждения 340/35 нм и фильтров эмиссии 520/525 (F-Bak пептид) и 495/510 нм (меченное Tb антитело против гистидина).
Константы ингибирования (Ki) для соединений определяли с использованием уравнения Wang (Wang Zx,. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4). В случае, когда Ki для соединения представлена как "<" (менее) определенной числовой величины, подразумевают, что величина аффинности связывания (например, для Bcl-2) является меньше используемого предела детекции анализа. Константы ингибирования (Ki) для соединений по изобретению приведены в таблице 2.
ТАБЛИЦА 2 Ki связывания Bcl-2 TR-FRET (нМ) |
|||
ПРИМЕР | Ki (нМ) | ПРИМЕР | Ki (нМ) |
1 | <0,1 | 28 | <0,1 |
2 | 0,1 | 29 | <0,1 |
3 | <0,1 | 30 | <0,1 |
4 | <0,1 | 31 | <0,1 |
5 | <0,1 | 32 | <0,1 |
6 | <0,1 | 33 | <0,1 |
7 | 0,1 | 34 | <0,1 |
8 | 0,7 | 35 | <0,1 |
9 | <0,1 | 36 | <0,1 |
10 | <0,1 | 37 | <0,1 |
11 | <0,1 | 38 | <0,1 |
12 | <0,1 | 38 | <0,1 |
13 | 0,1 | 40 | <0,1 |
14 | <0,1 | 41 | <0,1 |
15 | <0,1 | 42 | <0,1 |
16 | <0,1 | 43 | <0,1 |
17 | 0,1 | 44 | <0,1 |
18 | <0,1 | 45 | <0,1 |
19 | 0,1 | 46 | <0,1 |
20 | <0,1 | 47 | <0,1 |
21 | <0,1 | 48 | 0,1 |
22 | <0,1 | 49 | 0,1 |
23 | <0,1 | 50 | 0,1 |
24 | <0,1 | 51 | <0,1 |
25 | <0,1 | 52 | 0,1 |
26 | <0,1 | 53 | 0,2 |
27 | <0,1 | 54 | д/о |
д/о=данные отсутствуют |
Константа ингибирования (Ki) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/низкомолекулярное соединение, где низкомолекулярное соединение ингибирует связывание одного белка с другим белком или пептидом. Таким образом, большая величина Ki указывает на низкую аффинность связывания, и низкая величина Ki указывает на высокую аффинность связывания. В таблице 2 приведены константы ингибирования для ингибирования пептидного зонда Bak BH3 белка Bcl-2 и указано, что соединения по изобретению обладают высокими аффинностями к антиапоптотическому белку Bcl-2. Таким образом, ожидают, что соединения являются приходными для лечения заболеваний, в ходе которых экспрессируется антиапоптотический белок Bcl-2.
Биологические данные
Анализ жизнеспособности клеток RS4;11
Для оценки активности в отношении клеток отдельных средств против Bcl-2 in vitro и их эффективности in vivo в качестве первичной линии клеток человека использовали линю клеток линию острого лимфобластного лейкоза (ALL) RS4;11. В предшествующих исследованиях было показано с помощью определения профиля BH3, митохондриального анализа, в котором классифицируют блоки во внутреннем пути апоптоза, что клетки RS4;11 являются в значительной степени зависимыми от BCL-2 для выживания и чувствительными к ингибитору представителей семейства ABT-737 Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Преобладание Bcl-2 в комплексе с проапоптотическим белком BH3 Bim в RS4;11 позволяет предположить, что эти клетки являются "праймированными" или более чувствительными к гибели клеток путем антагонизма антиапоптотического белка Bcl-2, от которого зависит их выживание.
Клетки RS4;11 культивировали в RPMI-1640 с добавлением 2 мМ L-глутамина, 10% FBS, 1 мМ пирувата натрия, 2 мМ HEPES, 1% пенициллина/стрептомицина (Invitrogen), 4,5 г/л глюкозы и поддерживали при 37°C при 5% CO2. Для тестирования активности в клетках соединений in vitro клетки обрабатывали в количестве 50000 клеток на лунку в 96-луночных микропланшетах для микротитрования в присутствии 10% сыворотки человека в течение 48 часов в увлажненной камере с 5% CO2. Величины клеточной цитотоксичности EC50 оценивали с использованием CellTiter Glo (Promega) в соответствии с рекомендациями изготовителя. Величины EC50 определяли в виде процента жизнеспособных клеток после обработки по сравнению с необработанными контрольными клетками.
Таблица 3 Величины EC50 RS4; 11 (мМ) |
|||
№ ПРИМЕРА | EC50 (мкМ) | № ПРИМЕРА | EC50 (мкМ) |
1 | 0,0053 | 28 | 0,12 |
2 | 0,16 | 29 | 0,057 |
3 | 0,15 | 30 | 0,027 |
4 | 0,057 | 31 | 0,016 |
5 | 0,0052 | 32 | 0,043 |
6 | 0,0076 | 33 | 0,044 |
7 | 0,0068 | 34 | 0,013 |
8 | >1,0 | 35 | 0,012 |
9 | 0,0022 | 36 | 0,032 |
10 | 0,0081 | 37 | 0,25 |
11 | 0,015 | 38 | 0,030 |
12 | 0,030 | 39 | 0,040 |
13 | 0,13 | 40 | 0,076 |
14 | 0,010 | 41 | 0,047 |
15 | 0,0093 | 42 | 0,056 |
16 | 0,067 | 43 | 0,031 |
17 | 0,085 | 44 | 0,0047 |
18 | 0,047 | 45 | 0,019 |
19 | 0,014 | 46 | 0,0069 |
20 | 0,019 | 47 | 0,014 |
21 | 0,019 | 48 | 0,0033 |
22 | 0,028 | 49 | 0,046 |
23 | 0,023 | 50 | 0,052 |
24 | 0,014 | 51 | 0,039 |
25 | 0,036 | 52 | 0,016 |
26 | 0,044 | 53 | 0,046 |
27 | 0,097 | 54 | 0,0099 |
В таблице 3 продемонстрирована пригодность соединений по настоящему изобретению для функционального ингибирования антиапоптотического белка Bcl-2 на клеточном уровне. Определением профиля BH3, митохондриальным анализом, который классифицирует блоки внутреннего пути апоптоза, демонстрировали, что выживаемость линии клеток RS4;11 острого лимфобластного лейкоза (ALL) в значительной степени зависит от Bcl-2, и что она является чувствительной к ингибитору Bcl-2 представителей семейства ABT-737 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Способность соединений вызывать гибель клеток RS4;11 является прямой мерой способности соединений ингибировать антиапоптотическую функцию белка Bcl-2. Соединения по настоящему изобретению являются высокоэффективными в отношении вызывания гибели клеток RS4;11, на что указывают низкие величины EC50.
В данной области известно, что ингибирование определенных представителей семейства белков Bcl-2 может индуцировать дозолимитирующую тромбоцитопению. Полагают, что дозолимитирующая тромбоцитопения, которая сильно ограничивает терапевтическое применение некоторых неселктивных ингибиторов Bcl-2 для аутоиммунных показаний, является обусловленной ингибированием Bcl-xL (см. Mason K.D. et al., Programmed anuclear cell death delimits platelet life span, Cell, 2007. 128(6): p. 1173-86).
Для оценки эффекта соединений селективных в отношении Bcl-2/сберегающих Bcl-xL на иммунные клетки и тромбоциты, как оценивают на мышах C57Bl/6, проводили эксперимент. Мыши обрабатывали четверо суток соединениями (в дозах 30 мг/кг, вводимых посредством внутрибрюшинной инъекции каждые сутки) и измеряли число клеток с использованием гематологического анализатора Cell Dyn через 24 часов после первой и последней доз. Воздействие соединений (площадь под кривой) рассчитывали с использованием моментов времени 1, 6, 10 и 24 часов после последней дозы. Результаты этого эксперимента проиллюстрированы в таблице 4.
Таблица 4 Снижение лимфоцитов у мышей C57BL/6, которых обрабатывали 1 и 4 дозами селективного ингибитора Bcl-2 (30 мг/кг) |
||
№ ПРИМЕРА | % ингибирования сутки 1 | % ингибирования сутки 4 |
1 | 41 | 41 |
2 | <15 | <15 |
3 | <15 | <15 |
5 | 47 | 45 |
6 | <15 | 24 |
7 | 64 | 55 |
9 | 69 | 58 |
10 | <15 | <15 |
12 | 41 | 27 |
14 | 61 | 54 |
15 | <15 | <15 |
16 | <15 | <15 |
18 | <15 | 25 |
19 | 49 | 45 |
20 | 20 | 57 |
21 | 61 | 61 |
22 | 40 | 44 |
23 | 37 | 15 |
24 | 48 | 58 |
25 | 29 | 15 |
26 | 38 | 23 |
27 | 23 | 21 |
31 | 53 | 55 |
34 | <15 | 61 |
35 | 54 | 49 |
36 | 47 | 42 |
37 | 28 | 22 |
44 | 66 | 60 |
46 | 46 | 35 |
48 | 76 | 78 |
52 | 54 | 51 |
с/о=снижение числа лимфоцитов отсутствует |
Эти данные соответствуют профилю селективности in vitro и подчеркивают существенную роль Bcl-2 для выживаемости лимфоцитов и Bcl-xL для выживаемости соответственно. Это фармакодинамическое исследование иллюстрирует способность этих соединений в качестве селективных ингибиторов Bcl-2 эффективно снижать лимфоциты, не вызывая неблагоприятных эффектов, ассоциированных с неселективными ингибиторами Bcl-2.
Claims (28)
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-l,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5R,8R)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;
4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; и
4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида,
и его терапевтически приемлемые соли.
2. Композиция для лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки, содержащая эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его терапевтически приемлемой соли.
3. Способ лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки у нуждающегося в лечении индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его терапевтически приемлемой соли.
4. Композиция для лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена, содержащая эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его терапевтически приемлемой соли.
5. Способ лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена у нуждающегося в лечении индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его терапевтически приемлемой соли.
6. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.
7. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.
8. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5R,8R)-1-оксаспиро[4.5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.
9. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.
10. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.
11. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.
12. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.
13. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.
14. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.
15. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.
16. Соединение, представляющее собой 4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361781070P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/781,070 | 2013-03-14 | ||
US14/176,506 | 2014-02-10 | ||
US14/176,506 US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-02-10 | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
PCT/US2014/017751 WO2014158528A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-02-21 | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018127315A Division RU2018127315A (ru) | 2013-03-14 | 2014-02-21 | Индуцирующие апоптоз средства для лечения злокачественной опухоли и иммунологических и аутоиммунных заболеваний |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015143917A RU2015143917A (ru) | 2017-04-18 |
RU2662812C2 true RU2662812C2 (ru) | 2018-07-31 |
Family
ID=51529947
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015143917A RU2662812C2 (ru) | 2013-03-14 | 2014-02-21 | Индуцирующие апоптоз средства для лечения злокачественной опухоли и иммунологических и аутоиммунных заболеваний |
RU2018127315A RU2018127315A (ru) | 2013-03-14 | 2014-02-21 | Индуцирующие апоптоз средства для лечения злокачественной опухоли и иммунологических и аутоиммунных заболеваний |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018127315A RU2018127315A (ru) | 2013-03-14 | 2014-02-21 | Индуцирующие апоптоз средства для лечения злокачественной опухоли и иммунологических и аутоиммунных заболеваний |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20140275082A1 (ru) |
EP (2) | EP2970257B1 (ru) |
JP (4) | JP6449222B2 (ru) |
KR (2) | KR102260645B1 (ru) |
CN (2) | CN107987075B (ru) |
AR (2) | AR095263A1 (ru) |
AU (2) | AU2014242104B2 (ru) |
BR (1) | BR112015021115B1 (ru) |
CA (2) | CA2899041A1 (ru) |
CL (2) | CL2015002640A1 (ru) |
CR (1) | CR20150510A (ru) |
CY (1) | CY1120862T1 (ru) |
DK (1) | DK2970257T3 (ru) |
DO (1) | DOP2018000026A (ru) |
ES (1) | ES2689679T3 (ru) |
GT (1) | GT201500248A (ru) |
HK (1) | HK1220189A1 (ru) |
HR (1) | HRP20181403T8 (ru) |
HU (1) | HUE038983T2 (ru) |
IL (3) | IL240010B (ru) |
LT (1) | LT2970257T (ru) |
MX (1) | MX360541B (ru) |
MY (1) | MY178821A (ru) |
NZ (1) | NZ631701A (ru) |
PE (2) | PE20151555A1 (ru) |
PL (1) | PL2970257T4 (ru) |
PT (1) | PT2970257T (ru) |
RS (1) | RS57750B1 (ru) |
RU (2) | RU2662812C2 (ru) |
SG (2) | SG10201908388UA (ru) |
SI (1) | SI2970257T1 (ru) |
TW (2) | TWI675835B (ru) |
UA (1) | UA120035C2 (ru) |
UY (1) | UY35406A (ru) |
WO (1) | WO2014158528A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201505203B (ru) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009085216A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Squicor | Compositions and methods for detecting or elimninating senescent cells to diagnose or treat disease |
WO2012177927A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells |
RU2014128010A (ru) | 2011-12-13 | 2016-02-10 | Бак Инститьют Фо Рисерч Он Эйджин | Способы улучшения средств консервативной терапии |
US20150064137A1 (en) | 2012-04-17 | 2015-03-05 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells |
US9901080B2 (en) | 2012-08-23 | 2018-02-27 | Buck Institute For Research On Aging | Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells |
US9901081B2 (en) | 2012-08-23 | 2018-02-27 | Buck Institute For Research On Aging | Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer |
DK2970283T3 (da) | 2013-03-14 | 2021-01-25 | Boehringer Ingelheim Int | Substituerede 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-3-carboxylsyre-(benzyl-cyano-methyl)-amider som inhibitorer af cathepsin-c |
US20140275082A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
SG11201602445SA (en) | 2013-10-04 | 2016-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10328058B2 (en) | 2014-01-28 | 2019-06-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques |
RU2716256C2 (ru) | 2014-01-28 | 2020-03-11 | Бак Инститьют Фо Ресеч Он Эйджинг | Способы и композиции для уничтожения стареющих клеток и для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных со старением |
WO2015116735A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders |
WO2015143012A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
NZ728684A (en) | 2014-09-12 | 2022-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Spirocyclic inhibitors of cathepsin c |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
CN104370905B (zh) * | 2014-10-22 | 2016-06-01 | 南京友杰医药科技有限公司 | Bcl-2抑制剂ABT-199的合成 |
US10799574B2 (en) | 2014-10-24 | 2020-10-13 | Hpvvax. Llc | Method and composition for treating cancer or skin lesion using a vaccine |
AU2015335652B2 (en) | 2014-10-24 | 2020-07-02 | Hpvvax, Llc. | Cancer and skin lesion treatment |
US10195213B2 (en) | 2015-03-13 | 2019-02-05 | Unity Biotechnology, Inc. | Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease |
CN108349985A (zh) | 2015-09-14 | 2018-07-31 | 无限药品股份有限公司 | 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法 |
CN108602870A (zh) | 2015-12-04 | 2018-09-28 | 诺华股份有限公司 | 抗体细胞因子嫁接组合物及用于免疫调节的方法 |
TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
MX2018010338A (es) * | 2016-02-27 | 2018-11-09 | Hpvvax Llc | Metodo y composicion para tratamiento del cancer o una lesion de la piel utilizando una vacuna. |
US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN109641897B (zh) * | 2016-09-01 | 2021-12-07 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | Bcl-2选择性抑制剂及其制备和用途 |
EP3565815B1 (en) * | 2017-01-07 | 2024-03-13 | Fochon Pharmaceuticals, Ltd. | Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents |
RS63603B1 (sr) | 2017-04-18 | 2022-10-31 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd | Sredstva za indukciju apoptoze |
EP3626241A4 (en) * | 2017-06-26 | 2020-05-27 | Shenzhen Targetrx, Inc. | N-BENZOLSULFONYLBENZAMIDE COMPOUND FOR INHIBITING BCL-2 PROTEIN AND COMPOSITION AND USE THEREOF |
JP2021510165A (ja) | 2018-01-10 | 2021-04-15 | リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー | ベンズアミド化合物 |
US11420968B2 (en) | 2018-04-29 | 2022-08-23 | Beigene, Ltd. | Bcl-2 inhibitors |
CN110577525A (zh) * | 2018-06-11 | 2019-12-17 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种维奈妥拉中间体的制备方法 |
CN116199686A (zh) * | 2018-10-29 | 2023-06-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 三氟甲基取代的磺酰胺类化合物 |
CN114057728A (zh) * | 2020-08-06 | 2022-02-18 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物 |
CN114073707A (zh) * | 2020-08-21 | 2022-02-22 | 苏州亚盛药业有限公司 | 治疗系统性红斑狼疮的组合物和方法 |
WO2022161496A1 (en) * | 2021-02-01 | 2022-08-04 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Sulfonyl benzamide derivatives as bcl-2 inhibitors |
CN113046433B (zh) * | 2021-03-19 | 2022-12-02 | 武汉大学 | 细胞因子il1f9在制备检测、预防和治疗肿瘤的产品中的应用 |
CN115260191B (zh) * | 2022-09-29 | 2022-12-27 | 上海睿跃生物科技有限公司 | 哌啶类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA012983B1 (ru) * | 2005-04-26 | 2010-02-26 | Авентис Фарма С.А. | Замещенные пирролпиридины, способ их получения и применение |
WO2012058392A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Abbott Laboratories | Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent |
US20120129853A1 (en) * | 2010-11-23 | 2012-05-24 | Abbott Laboratories | Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors |
Family Cites Families (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
BE1009856A5 (fr) | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
WO1997010223A1 (en) | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Pharmacia & Upjohn Company | Aminoaryl oxazolidinone n-oxides |
NZ576716A (en) | 1996-02-09 | 2011-02-25 | Abbott Biotech Ltd | Human antibodies that bind human TNFalpha |
US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
PL201048B1 (pl) | 1998-07-06 | 2009-03-31 | Bristol Myers Squibb Co | Bifenylosulfonamid jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny oraz jego zastosowanie |
DE19913692A1 (de) | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Basf Ag | Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen |
DE19929361A1 (de) | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Basf Ag | Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen |
US20030236236A1 (en) | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
GB9918037D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
AU776933B2 (en) | 1999-12-28 | 2004-09-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocyclic compounds having sulfonamide groups |
AR031130A1 (es) | 2000-09-20 | 2003-09-10 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
US20020055631A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-05-09 | Augeri David J. | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
US6720338B2 (en) | 2000-09-20 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
HUP0400114A3 (en) | 2001-06-06 | 2007-05-02 | Lilly Co Eli | N-benzoyl-benzenesulfonamid derivatives as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them |
GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE362771T1 (de) | 2002-02-26 | 2007-06-15 | Astrazeneca Ab | Pharmazeutische iressa zusammensetzung enthaltend ein wasserlösliches cellulosederivat |
EP1480650B1 (en) | 2002-02-26 | 2010-04-28 | AstraZeneca AB | Novel crystalline forms of the anti-cancer compound zd1839 |
FR2836914B1 (fr) | 2002-03-11 | 2008-03-14 | Aventis Pharma Sa | Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation |
MY129850A (en) | 2002-04-29 | 2007-05-31 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity |
US7767684B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
US7642260B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-01-05 | Abbott Laboratories, Inc. | Apoptosis promoters |
US8614318B2 (en) | 2003-11-13 | 2013-12-24 | Abbvie Inc. | Apoptosis promoters |
WO2005049593A2 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
US7973161B2 (en) | 2003-11-13 | 2011-07-05 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
US7790190B2 (en) | 2004-03-20 | 2010-09-07 | Yasoo Health, Inc. | Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid |
US7307163B2 (en) | 2004-04-19 | 2007-12-11 | Symed Labs Limited | Process for the preparation of linezolid and related compounds |
PL1768967T3 (pl) | 2004-07-20 | 2009-09-30 | Symed Labs Ltd | Nowe związki pośrednie do wytwarzania linezolidu oraz związki pokrewne |
WO2006026501A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | New pharmaceutical compositions for the treatment of cancer |
EP1804823A4 (en) | 2004-09-29 | 2010-06-09 | Amr Technology Inc | NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
JP5132550B2 (ja) | 2005-05-12 | 2013-01-30 | アボット・ラボラトリーズ | アポトーシス促進剤 |
US8624027B2 (en) | 2005-05-12 | 2014-01-07 | Abbvie Inc. | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
AU2006247322A1 (en) | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Irm Llc | Pyrrolopyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
TW200716636A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
EP1893612B1 (en) | 2005-06-22 | 2011-08-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
US7514068B2 (en) | 2005-09-14 | 2009-04-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds |
EP1880715A1 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-23 | Abbott GmbH & Co. KG | Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same |
US7842681B2 (en) | 2006-09-05 | 2010-11-30 | Abbott Laboratories | Treatment of myeoproliferative diseases |
US8796267B2 (en) | 2006-10-23 | 2014-08-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Oxazolidinone derivatives and methods of use |
US20080182845A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-07-31 | Abbott Laboratories | Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection |
KR101335845B1 (ko) | 2007-02-15 | 2013-12-02 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Taar1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린 |
WO2008124878A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Cryptopharma Pty Ltd | Non-steroidal compounds |
EP2148867B1 (en) | 2007-04-19 | 2014-09-10 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated morpholinyl compounds |
US7531685B2 (en) | 2007-06-01 | 2009-05-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxybutynin |
WO2009035598A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pirfenidone |
US20090118238A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
US20090082471A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fingolimod |
US20090088416A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lapaquistat |
WO2009045464A1 (en) | 2007-10-01 | 2009-04-09 | The Johns Hopkins University | Methods of treating neurological autoimmune disorders with cyclophosphamide |
WO2009045476A1 (en) | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinedione derivatives |
US20090105338A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gabexate mesylate |
EP2212298B1 (en) | 2007-10-18 | 2013-03-27 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
WO2009055006A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated darunavir |
US20090176785A1 (en) | 2007-11-16 | 2009-07-09 | Abbott Laboratories | Method of treating arthritis |
CA2708223A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Andrew Krivoshik | Oral compositions of abt-263 for treating cancer |
CA2711962A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Abbott Laboratories | Improved mammalian expression vectors and uses thereof |
UA106878C2 (ru) | 2008-10-07 | 2014-10-27 | Астразенека Юк Лімітед | Фармацевтическая композиция, содержащая 4-[ 3- (4-циклопропан карбонил пиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2н-фталазин-1-он или его соль, или сольват, в твердой дисперсии с матричным полимером коповидоном |
UA108193C2 (uk) | 2008-12-04 | 2015-04-10 | Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань | |
US20100160322A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8557983B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
KR101692705B1 (ko) | 2008-12-05 | 2017-01-04 | 애브비 인코포레이티드 | 암 및 면역 질환의 치료를 위한 Bcl2선택적 아폽토시스-유도제로서의 설폰아미드 유도체 |
US8586754B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-11-19 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US8563735B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-10-22 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
WO2010077740A2 (en) | 2008-12-09 | 2010-07-08 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use |
WO2010072734A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases |
GB2466622A (en) * | 2008-12-23 | 2010-06-30 | Trinity College Dublin | Alpha2-Adrenoceptor Ligands |
SI2511264T1 (sl) | 2009-01-19 | 2015-07-31 | Abb Vie Inc. | Sredstva za induciranje apoptoze za zdravljenje raka ter imunskih in avtoimunskih obolenj |
CN102282128B (zh) | 2009-01-19 | 2015-06-17 | Abbvie公司 | 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂 |
US20100297194A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-25 | Nathaniel Catron | Formulation for oral administration of apoptosis promoter |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
KR20190086591A (ko) | 2009-05-26 | 2019-07-22 | 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 암,면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제 |
TWI540132B (zh) | 2009-06-08 | 2016-07-01 | 亞培公司 | Bcl-2族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
NZ610151A (en) | 2010-11-23 | 2015-06-26 | Abbvie Inc | Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
US20140275082A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
-
2014
- 2014-02-10 US US14/176,506 patent/US20140275082A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-21 AU AU2014242104A patent/AU2014242104B2/en not_active Ceased
- 2014-02-21 LT LTEP14709488.2T patent/LT2970257T/lt unknown
- 2014-02-21 KR KR1020157028733A patent/KR102260645B1/ko active IP Right Grant
- 2014-02-21 EP EP14709488.2A patent/EP2970257B1/en active Active
- 2014-02-21 SG SG10201908388U patent/SG10201908388UA/en unknown
- 2014-02-21 RS RS20181029A patent/RS57750B1/sr unknown
- 2014-02-21 SI SI201430867T patent/SI2970257T1/sl unknown
- 2014-02-21 RU RU2015143917A patent/RU2662812C2/ru active
- 2014-02-21 CA CA2899041A patent/CA2899041A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-21 CN CN201711191505.0A patent/CN107987075B/zh active Active
- 2014-02-21 NZ NZ631701A patent/NZ631701A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-02-21 SG SG11201507363UA patent/SG11201507363UA/en unknown
- 2014-02-21 HU HUE14709488A patent/HUE038983T2/hu unknown
- 2014-02-21 PT PT14709488T patent/PT2970257T/pt unknown
- 2014-02-21 MY MYPI2015702574A patent/MY178821A/en unknown
- 2014-02-21 CN CN201480015341.4A patent/CN105026394B/zh active Active
- 2014-02-21 CA CA3110552A patent/CA3110552A1/en active Pending
- 2014-02-21 JP JP2016500337A patent/JP6449222B2/ja active Active
- 2014-02-21 PL PL14709488T patent/PL2970257T4/pl unknown
- 2014-02-21 PE PE2015001909A patent/PE20151555A1/es active IP Right Grant
- 2014-02-21 UA UAA201509683A patent/UA120035C2/uk unknown
- 2014-02-21 MX MX2015011641A patent/MX360541B/es active IP Right Grant
- 2014-02-21 RU RU2018127315A patent/RU2018127315A/ru unknown
- 2014-02-21 BR BR112015021115-1A patent/BR112015021115B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-02-21 PE PE2019001832A patent/PE20191555A1/es unknown
- 2014-02-21 WO PCT/US2014/017751 patent/WO2014158528A1/en active Application Filing
- 2014-02-21 EP EP18172795.9A patent/EP3415514A1/en not_active Withdrawn
- 2014-02-21 DK DK14709488.2T patent/DK2970257T3/en active
- 2014-02-21 ES ES14709488.2T patent/ES2689679T3/es active Active
- 2014-02-21 KR KR1020217005057A patent/KR20210021613A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-12 AR ARP140100875A patent/AR095263A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-12 TW TW103108809A patent/TWI675835B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-12 TW TW107143342A patent/TWI717662B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-13 UY UY0001035406A patent/UY35406A/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-07-01 US US14/789,449 patent/US20150299197A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-19 IL IL240010A patent/IL240010B/en active IP Right Grant
- 2015-07-20 ZA ZA2015/05203A patent/ZA201505203B/en unknown
- 2015-09-03 GT GT201500248A patent/GT201500248A/es unknown
- 2015-09-11 CL CL2015002640A patent/CL2015002640A1/es unknown
- 2015-09-29 CR CR20150510A patent/CR20150510A/es unknown
-
2016
- 2016-07-13 HK HK16108231.4A patent/HK1220189A1/zh unknown
- 2016-09-27 US US15/276,872 patent/US10081628B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-18 DO DO2018000026A patent/DOP2018000026A/es unknown
- 2018-02-07 CL CL2018000353A patent/CL2018000353A1/es unknown
- 2018-08-22 US US16/108,346 patent/US20180354952A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-30 HR HRP20181403TT patent/HRP20181403T8/hr unknown
- 2018-08-30 CY CY181100904T patent/CY1120862T1/el unknown
- 2018-09-06 AU AU2018226476A patent/AU2018226476C1/en not_active Ceased
- 2018-10-18 JP JP2018196401A patent/JP2019038820A/ja active Pending
-
2019
- 2019-03-11 IL IL265296A patent/IL265296A/en unknown
- 2019-12-09 US US16/707,777 patent/US20200331907A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-01-06 AR ARP200100026A patent/AR117768A2/es unknown
- 2020-07-09 JP JP2020118278A patent/JP2020180145A/ja active Pending
-
2021
- 2021-02-04 US US17/167,507 patent/US20210403467A1/en not_active Abandoned
- 2021-07-01 JP JP2021109903A patent/JP2021167330A/ja active Pending
- 2021-10-17 IL IL287315A patent/IL287315A/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA012983B1 (ru) * | 2005-04-26 | 2010-02-26 | Авентис Фарма С.А. | Замещенные пирролпиридины, способ их получения и применение |
WO2012058392A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Abbott Laboratories | Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent |
US20120129853A1 (en) * | 2010-11-23 | 2012-05-24 | Abbott Laboratories | Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018226476C1 (en) | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases | |
RU2567857C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНА, ИНГИБИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ АНТИАПОПТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ Bcl-2 | |
TWI537269B (zh) | 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑 | |
CN104136435B (zh) | 溴结构域抑制剂 | |
CN103987711A (zh) | 作为用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的凋亡诱导剂的8-氨基甲酰基-2-(2,3-二取代吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物 | |
NZ623068B2 (en) | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |