RS57750B1 - Sredstva za induciranje apoptoze za lečenje raka i imunih i autoimunih bolesti - Google Patents

Sredstva za induciranje apoptoze za lečenje raka i imunih i autoimunih bolesti

Info

Publication number
RS57750B1
RS57750B1 RS20181029A RSP20181029A RS57750B1 RS 57750 B1 RS57750 B1 RS 57750B1 RS 20181029 A RS20181029 A RS 20181029A RS P20181029 A RSP20181029 A RS P20181029A RS 57750 B1 RS57750 B1 RS 57750B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
amino
dimethylcyclohex
pyrrolo
piperazin
Prior art date
Application number
RS20181029A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhi-Fu Tao
Xilu Wang
Michael D Wendt
Andrew J Souers
Andrew S Judd
Aaron Kunzer
Gerard Sullivan
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51529947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57750(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of RS57750B1 publication Critical patent/RS57750B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak pripada jedinjenjima koja inhibiraju aktivnost Bcl-2 anti-apoptotičnih proteina, kompozicijama koje sadrže jedinjenja, i postupcima lečenja oboljenja koji koriste jedinjenja.
STANJE TEHNIKE
[0002] Bcl-2 porodica proteina su ključni regulatori mitohondrijalno zavisne apoptoze u nukleotidnim ćelijama i obuhvataju oba i anti-apoptotične (Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w, Al, Mcl-1) i pro-apoptotične (Bak, Bax, Bid, Bim, Bad, Bik, Bmf, Noxa, Puma) članove. Uopšteno, ekspresija Bcl-2 proteina je povezana sa mnogim fiziološkim funkcijama, uključujući inibiciju apoptoze u telu, u nekim slučajevima rezultuje u proliferaciji ćelija pod uticajem Bcl-2 inhibicije. Kao takva, inhibicija Bcl-2 proteina može smanjiti ćelijsku proliferaciju, što dovodi do poboljšanih ishoda koja su povezana sa lečenjem i prevencijom kancera.
[0003] Anti-apoptotični Bcl-2 proteini su povezani sa brojnim oboljenjima. Bcl-2 proteini mogu biti uključeni kod kancera mokraćne bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, kancera grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kancera debelog creva, kancera jednjaka, hepatocelularnog kancera, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera pluća ne-malih ćelija, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća, kancera slezine, i slično. Dodatno, Bcl-2 može biti uključen u imunim i anti-imunim oboljenjima, kao što je artritis. Prevelika ekspresija Bcl-2 proteina nalazi se u uzajamnoj vezi sa otpornošću na hemoterapiju, klinički ishod, napredovanje oboljenja, ukupnu prognozu ili njihovom kombinacijom kod raznih kancera i poremećaja imunog sistema.
[0004] Postoji stalna potreba u terapijskim veštinama za jedinjenja koja inhibiraju aktivnost anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina.
[0005] Derivati pirolo[2,3-b]piridina korisni kao sredstva za indukovanje apoptoze su poznati iz WO 2012/058392.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0006] Jedno rešenje ovog pronalaska pripada jedinjenjima i njihovim terapeutskim prihvatljivim solima, koja su korisna kao inhibitori anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina. Jedinjenja uključuju:
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil) piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(5R,8R)-1-oksaspiro[4.51dec-8-ilmetil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(hidroksimetil) tetrahidro-2H-piran-4-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3-hidroksioksetan-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijanotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
i
4-[4-({2-[4-(difluorometil) fenil]-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il} metil) piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid.
Ovde je opisana kompozicija za lečenje kancera mokraćne bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, kancera grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kancera debelog creva, kancera jednjaka, hepatocelularnog kancera, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća, kancera slezine, navedena kompozicija sadrži pomoćnu supstancu (ekscipijens) i terapeutsku efikasnu količinu jedinjenja ovog pronalaska.
[0007] Druga realizacija pripada jedinjenjima pronalaska za primenu u postupku lečenja kancera mokraćne bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, kancera grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kancera debelog creva, kancera jednjaka, hepatocelularnog kancera, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera slezine kod subjekta kome je potrebno lečenje, navedeni postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska na subjekta.
[0008] Druga realizacija pripada jedinjenjima pronalaska za primenu u postupku lečenja kancera mokraćne bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, kancera grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kancera debelog creva, kancera jednjaka, hepatocelularnog kancera, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera slezine kod subjekta kome je potrebno lečenje, navedeni postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska i terapeutski efikasne količine jednog dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva na subjekta. Ovde je opisana kompozicija za lečenje sistemskog eritemskog lupusa, lupus nefritisa, ili Sjogrenovog sindroma, navedena kompozicija obuhvata pomoćnu supstancu i terapeutsku efikasnu količinu jedinjenja ovog pronalaska.
[0009] Druga realizacija pripada jedinjenjima pronalaska za primenu u postupku lečenja sistemskog eritemskog lupusa, lupus nefritisa, ili Sjogrenovog sindroma kod subjekta kome je potrebno lečenje, navedeni postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska na subjekta.
[0010] Druga realizacija pripada jedinjenjima pronalaska za primenu u postupku lečenja sistemskog eritemskog lupusa, lupus nefritisa, ili Sjogrenovog sindroma kod subjekta kome je potrebno lečenje, navedeni postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska i terapeutski efikasne količine jednog dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva na subjekta.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0011] Ukoliko ovde nije drugačije definisano, naučni i tehnički termini koji se koriste u vezi sa ovim pronalaskom imaju značenja koja se obično shvataju od strane stručnjaka u datoj struci. Međutim, smisao i obim termina bi trebali biti jasni, u slučaju bilo kakve latentne dvosmislenosti, definicije koje su ovde sadržane imaju presedent nad bilo kojim rečnikom ili ekstrinzičnom definicijom. U ovoj prijavi, primena "ili" znači "i/ili" osim ako nije drugačije navedeno. Štaviše, primena termina "uključujući", kao i drugi oblici, kao što su "uključuje" i "uključeni", nije ograničavajuća. U vezi sa primenom reči "sadrži" ili "obuhvata" ili "koja sadrže" u ovoj patentnoj prijavi (uključujući zahteve), podnosioci napominju da osim ako kontekst ne zahteva drugačije, te reči se koriste na osnovi i jasnom razumevanju da treba da budu tumačeni uključujući, a ne isključivo, i da podnosioci nameravaju da se svaka od tih reči tumači tako što se konstruiše ova patentna prijava, uključujući i zahteve u nastavku. Za varijablu koja se javlja više od jednog puta u bilo kom supstituentu ili u jedinjenju pronalaska ili bilo kojoj drugoj formuli ovde, njegova definicija za svaku pojavu je nezavisna od njegove definicije u svakom drugom pojavljivanju. Kombinacije supstituenata su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima. Stabilna jedinjenja su jedinjenja koja se mogu izolovati u korisnom stepenu čistoće iz reakcione smeše.
[0012] Termini "lečiti", "koji leči" i "lečenje" se odnosi na metod ublažavanja ili ukidanja oboljenja i/ili njegovih pratećih simptoma.
[0013] Termini "sprečiti", "koji sprečava" i "prevencija" se odnose na metod za sprečavanje pojave oboljenja i/ili njegovih pratećih simptoma ili ograničavajući subjekta od sticanja oboljenja. Kao što se ovde koristi, "sprečiti", "koji sprečava" i "prevencija" takođe obuhvataju i odlaganje početka oboljenja i/ili pratećih simptoma i smanjenje rizika kod subjekta za sticanje oboljenja.
[0014] Termin "terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu jedinjenja koja se primenjuje dovoljno da spreči razvoj ili ublažavanje do neke mere jedan ili više simptoma stanja ili poremećaja koji se leče.
[0015] Termin "modulacija" se odnosi na sposobnost jedinjenja da poveća ili smanji funkciju ili aktivnost, Bcl-2 proteina.
[0016] Termin "kompozicija", kao što je ovde korišćeno, ima za cilj da obuhvati proizvod koji sadrži navedene sastojke u navedenim količinama, kao i svaki proizvod koji direktno ili indirektno rezultira iz kombinacije navedenih sastojaka u navedenim količinama. Pod "farmaceutski prihvatljivom" se podrazumeva nosač, razblaživač ili pomoćna supstanca mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i nije štetan za njegovog primaoca.
[0017] Termin "subjekat" je ovde definisan tako da uključuje životinje kao što su sisari, uključujući, ali bez ograničenja, primate (npr., ljude), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe i slično. U odgovarajućim rešenjima, subjekat je čovek.
Jedinjenja
[0018] Jedno rešenje ovog pronalaska pripada jedinjenjima i njihovim terapeutskim prihvatljivim solima, koja su korisna kao inhibitori anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina.
[0019] Jedno rešenje pripada 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; i njegovim terapeutskim prihvatljivim solima.
[0020] Druga realizacija pripada 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(5R,8R)-1-oksaspiro[4.5]dec-8-ilmetil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamidu; i njegovim terapeutskim prihvatljivim solima.
[0021] Druga realizacija pripada 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamidu; i njegovim terapeutskim prihvatljivim solima.
[0022] Druga realizacija pripada 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamidu; i njegovim terapeutskim prihvatljivim solima.
[0023] Druga realizacija pripada 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamidu; i njegovim terapeutskim prihvatljivim solima.
[0024] Druga realizacija pripada 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(hidroksimetil) tetrahidro-2H-piran-4-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamidu; i njegovim terapeutskim prihvatljivim solima.
[0025] Druga realizacija pripada 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3-hidroksioksetan-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamidu; i njegovim terapeutskim prihvatljivim solima.
[0026] Druga realizacija pripada 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il] etil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamidu; i njegovim terapeutskim prihvatljivim solima.
[0027] Druga realizacija pripada 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cyanotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamidu; i njegovim terapeutskim prihvatljivim solima.
[0028] Druga realizacija pripada 4-(4-{[2-(4-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamidu; i njegovim terapeutskim prihvatljivim solima.
[0029] Druga realizacija pripada 4-[4-({2-[4-(difluorometil) fenil]-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il} metil) piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamidu; i njegovim terapeutskim prihvatljivim solima.
[0030] Jedinjenja pronalaska mogu sadržati geometrijske izomere. Jedinjenja ovog pronalaska mogu sadržati dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili dvostruke veze ugljenik-azot u E ili Z konfiguraciji, pri čemu termin "E" predstavlja supstituente višeg reda na suprotnim stranama ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruke veze, a termin "Z" predstavlja supstituente višeg reda na istoj strani ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruke veze, kao što je određeno primarnim pravilima Cahn-Ingold-Prelog. Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe postojati kao smeša "E" i "Z" izomera. Supstituenti oko cikloalkila ili heterocikloalkila su označeni kao cis ili trans konfiguracija. Pored toga, pronalazak obuhvata razne izomere i njihove smeše koje su nastale usled odlaganja supstituenata oko sistema adamantanskog prstena. Dva supstituenta oko jednog prstena unutar sistema adamantanskog prstena označeni su kao Z ili E relativna konfiguracija. Na primer, videti C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.
[0031] Jedinjenja ovog pronalaska mogu sadržati asimetrično supstituisane atome ugljenika u R ili S konfiguraciji, u kojoj su termini "R" i "S" u skladu sa definicijom od strane IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Jedinjenja koja imaju asimetrično supstituisane atome ugljenika sa jednakim količinama R i S konfiguracija su racemska na onim atomima ugljenika. Atomi sa viškom od jedne konfiguracije iznad druge su dodeljeni konfiguraciji prisutnoj u većoj količini, poželjno višak od oko 85% -90%, poželjnije višak od oko 95% -99%, a još bolje poželjno višak veći od oko 99%. Shodno tome, ovaj pronalazak obuhvata racemske smeše, relativne i apsolutne stereoizomere, i smeše relativnih i apsolutnih stereoizomera.
[0032] Jedinjenja pronalaska mogu postojati u obliku proleka selektivnog Bcl-2 inhibitornog jedinjenja. Prolekovi su derivati aktivnog leka konstruisani tako da poboljšavaju neke identifikovane, neželjene fizičke ili biološke osobine. Fizičke osobine su obično rastvorljivost (previše ili nedovoljno lipidne ili vodene rastvorljivosti) ili koje se odnose na stabilnost, dok problematične biološke osobine obuhvataju suviše brz metabolizam ili slabu biodostupnost koja sama može biti vezana za fizičko-hemijske osobine. Prolekovi se obično pripremaju pomoću: a) formiranja estra, hemi estara, karbonatnih estara, estara nitrata, amida, hidroksamskih kiselina, karbamata, imina, Mannich-evih baza, fosfata, fosfatnih estara, i enamina aktivnog leka, b) funkcionalnošću leka sa azo, glikozidom, peptidom i etar funkcionalnim grupama, c) upotrebe amina, hemi-aminala, polimera, soli, kompleksa, fosforamida, acetala, hemiacetala, i ketalnih oblika leka. Na primer, videti Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), str. 97-118, koji je ovde uključena referencama u svojoj celosti.
Izotopska obogaćena ili označena jedinjenja
[0033] Jedinjenja pronalaska mogu postojati u izotopsko označenom ili obogaćenom obliku koji sadrži jedan ili više atoma čija je atomska masa ili maseni broj različita od atomske mase ili masenog broja koji se najčešće nalazi u prirodi. Izotopi mogu biti radioaktivni ili neradioaktivni izotopi. Izotopi atoma kao što su vodonik, ugljenik, fosfor, sumpor, fluor, hlor i jod uključuju, ali nisu ograničeni na,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl, i<125>I.
[0034] U drugom rešenju, jedinjenja označena izotopom sadrže deuterijum (<2>H), tritijum (<3>H) ili<14>C izotope. Jedinjenja ovog pronalaska označena izotopom se mogu dobiti uopštenim metodama koja su dobro poznata običnom stručnjaku iz te oblasti. Takva jedinjenja označena izotopom se uobičajeno mogu dobiti izvođenjem postupka opisanim u Primerima koji je ovde opisan i Šemama supstitucijom dostupnog reagensa označenog izotopom za ne označeni reagens. U nekim slučajevima, jedinjenja se mogu tretirati sa reagensima označenim izotopom, da bi se izmenio normalan atom sa njegovim izotopom, na primer, vodonik za deuterijum se može zameniti dejstvom deuterinske kiseline kao što je D2SO4/D2O. Pored gore navedenog, relevantne procedure i intermedijeri su otkriveni, na primer, u Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT objavama WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; US Patenti Br. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; i US Br. Objave Patentne Prijave 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; i 20090082471. Jedinjenja pronalaska označena izotopom se mogu koristiti kao standardi za određivanje efikasnosti Bcl-2 inhibitora u analizi vezivanja. Jedinjenja koja sadrže izotop se koriste u farmaceutskim istraživanjima radi ispitivanja in vivo metaboličke sudbine jedinjenja vrednovanjem mehanizma dejstva i metaboličkog puta neizotopskog označenog roditeljskog jedinjenja (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Takve metaboličke studije su važne u dizajniranju sigurnih, efikasnih terapeutskih lekova, bilo zato što se in vivo aktivno jedinjenje primenjuje na subjekta ili zato što metaboliti proizvedeni iz roditeljskog jedinjenja pokazuju da su toksični ili kancerogeni (Foster et al., Advances in Drug Research Vol.14, pp.2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
[0035] Osim toga, ne-radio aktivni izotop koji sadrži lekove, kao što su deuterirani lekovi koji se zovu "teški lekovi," se može koristiti za lečenje oboljenja i stanja koja su povezana sa Bcl-2 aktivnošću. Povećanje količine izotopa prisutnog u jedinjenju iznad njegove prirodne obilnosti se naziva obogaćivanje. Primeri količine obogaćivanja uključuju od oko 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, do oko 100 mol %. Zamena do približno 15% normalnog atoma sa teškim izotopom je efikasna i održava se u periodu od nekoliko dana do nedelja kod sisara, uključujući glodare i pse, uz minimalne primećene štetne efekte (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci.
1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 196084: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol.1961 201: 357). Utvrđeno je da akutna zamena do 15% -23% u ljudskim tečnostima sa deuterijumom ne izaziva toksičnost (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab.23: 251 (1997)).
[0036] Stabilno označavanje izotopa leka može promeniti njegove fizičko-hemijske osobine kao što su pKa i rastvorljivost lipida. Ovi efekti i promene mogu uticati na farmakodinamički odgovor molekula leka ako izotopska supstitucija utiče na region uključen u interakciji ligandreceptora. Dok su neke fizičke osobine stabilnog molekula obeleženog sa izotopom drugačije od onih iz neobeleženog, hemijske i biološke osobine su iste, sa jednim važnim izuzetkom:
1
zbog povećane mase teškog izotopa, bilo koja veza koja uključuje teški izotop i drugi atom će biti jači od iste veze između svetlosnog izotopa i tog atoma. Shodno tome, uvođenje izotopa na mestu metabolizma ili enzimske transformacije će usporiti navedene reakcije potencijalno menjajući farmakokinetički profil ili efikasnost u odnosu na neizotopsko jedinjenje.
Farmaceutske kompozicije, kombinovane terapije, i primena
[0037] Druga realizacija pripada farmaceutskim kompozicijama koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska i pomoćnu supstancu. Farmaceutske kompozicije su korisne u lečenju oboljenja tokom kojeg anti-apoptotični Bcl-2 proteini su ekspresovani, navedene kompozicije sadrže pomoćnu supstancu i terapeutsku efikasnu količinu jedinjenja ovog pronalaska. Kompozicije su korisne kod lečenja kancera mokraćne bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, kancera grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kancera debelog creva, kancera jednjaka, hepatocelularnog kancera, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera slezine, navedene kompozicije sadrže pomoćnu supstancu i terapeutsku efikasnu količinu jedinjenja ovog pronalaska. Kompozicije su korisne u lečenju oboljenja tokom kojeg su ekspresovani anti-apoptotični Bcl-2 proteini, navedene kompozicije sadrže pomoćnu supstancu i terapeutsku efikasnu količinu jedinjenja ovog pronalaska i terapeutsku efikasnu količinu jednog dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva. Kompozicija je korisna u lečenju kancera mokraćne bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, kancera grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kancera debelog creva, kancera jednjaka, hepatocelularnog kancera, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera slezine, navedene kompozicije sadrže pomoćnu supstancu i terapeutsku efikasnu količinu jedinjenja ovog pronalaska i terapeutsku efikasnu količinu jednog dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva. Kompozicije su takođe korisne za lečenje sistemskog eritemskog lupusa, lupus nefritisa, ili Sjogrenovog sindroma, navedene kompozicije sadrže pomoćnu supstancu i terapeutsku efikasnu količinu jedinjenja ovog pronalaska. Kompozicije su takođe korisne za lečenje sistemskog eritemskog lupusa, lupus nefritisa, ili Sjogrenovog sindroma, navedene kompozicije sadrže pomoćnu supstancu i terapeutsku efikasnu količinu jedinjenja ovog pronalaska i terapeutsku efikasnu količinu jednog dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva.
[0038] Metaboliti jedinjenja ovog pronalaska, proizvedeni in vitro ili in vivo metaboličkim procesima, takođe mogu imati korisnost za lečenje oboljenja povezani sa anti-apoptotičnim Bcl-2 proteinima.
[0039] Određena prekursorska jedinjenja koja se mogu metabolizovati in vitro ili in vivo kako bi se obrazovala jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe imati korisnost za lečenje oboljenja povezana sa ekspresijom anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina.
[0040] Jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati kao kisele adicione soli, bazne adicione soli ili cviterjoni. Soli jedinjenja se dobijaju tokom izolacije ili prateći prečišćavanje jedinjenja. Kisele adicione soli jedinjenja su one izvedene iz reakcije jedinjenja sa kiselinom. Na primer, acetat, adipat, alginat, bikarbonat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsufonat, diglukonat, format, fumarat, glicerofosfat, glutamat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojojdid, laktobionat, laktat, maleat, mesitilensulfonat, metansulfonat, naftilensulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, fosfat, pikarat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocijanat, trihloroacetat, trifluoroacetat, para-toluensulfonat, i undekanoatne soli jedinjenja su predviđene kao što je obuhvaćeno ovim pronalaskom. Bazne adicione soli jedinjenja su one izvedene iz reakcije jedinjenja sa hidroksidom, karbonatom ili bikarbonatom katjona kao što su litijum, natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum.
[0041] Jedinjenja ovog pronalaska se mogu primenjivati, na primer, bukalno, oftalmološki, oralno, osmotički, parenteralno (intramuskularno, intraperitonealno, intrasternalno, intravenozno, subkutano), rektalno, topikalno, transdermalno ili vaginalno.
[0042] Terapeutski efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska zavise od primaoca lečenja, poremećaja koji se leči i njegove težine, kompozicije koja sadrži jedinjenje, vreme primene, načina primene, trajanje lečenja, potencijal jedinjenja, brzine nestanka i da li se ili ne primenjuje drugi lek istovremeno. Količina jedinjenja ovog pronalaska koja se koristi za pravljenje kompozicije koja se primenjuje svakodnevno na subjekta u jednoj dozi ili u podeljenim dozama je od oko 0.001 do oko 1000 mg/kg ili oko 0.01 do oko 500 mg/kg ili oko 0.1 do oko 300 mg/kg. Pojedinačna doza kompozicije sadrži ove količine ili kombinaciju njihovih pod-sadržaja.
[0043] Dozirni režimi se mogu prilagoditi kako bi se obezbedio optimalni željeni odgovor (npr., terapeutski ili profilaktički odgovor). Na primer, jedan bolus može se primeniti, nekoliko podeljenih doza može se primeni tokom vremena ili doza može biti srazmerno smanjena ili povećana kao što je ukazano potrebama terapeutske situacije. Posebno je pogodno formulisati parenteralne kompozicije u dozni jedinični oblik radi lakše primene i uniformnosti doziranja. Jedinični oblik doze kao što je ovde korišćeno se odnosi na fizički diskretne jedinice koje su pogodne za jedinične doze za subjekte sisara koje treba lečiti; svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog jedinjenja izračunato da bi se proizveo željeni terapeutski efekat u saradnji sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Specifikacije za jedinične oblike doze pronalaska su diktirane i direktno zavise od (a) jedinstvenih karakteristika aktivnog jedinjenja i određenog terapeutskog ili profilaktičkog efekta koji treba postići, i (b) ograničenja koja su inherentna u tehnici sastavljanja takvog aktivnog jedinjenje za lečenje osetljivosti kod pojedinaca.
[0044] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se davati sa ili bez pomoćne supstance. Pomoćne supstance uključuju, na primer, inkapsulirajuće materijale ili aditive kao što su ubrzivače apsorpcije, antioksidanse, vezivne supstance, pufere, agense za oblaganje, agense za bojenje, razređivače, agense za dezintegraciju, emulgatore, dodatke, punila, agense za ukus, agense za podmazivanje, lubrikante, parfemi, konzervanse, propelante, agense za otpuštanje, agense za sterilizaciju, zaslađivače, rastvarače, agense za vlaženje i njihove mešavine. Pomoćne supstance mogu biti farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance (ekscipijenti).
[0045] Pomoćne supstance za dobijanje kompozicija koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska koje se primenjuju oralno u čvrstom doznom obliku uključuju, na primer, agar, alginsku kiselinu, aluminijum hidroksid, benzil alkohol, benzil benzoat, 1,3-butilen glikol, karbomere, ricinusovo ulje, celuloza, celulozni acetat, kakao maslac, kukuruzni skrob, kukuruzno ulje, ulje od semena pamuka, krospovidon, digliceridi, etanol, etil celuloza, etil laureat, etil oleat, estri masnih kiselina, želatin, ulje klice, glukozu, glicerol, ulje kikirikija, hidroksipropilmetil celuloza, izopropanol, izotonični rastvor, laktoza, magnezijum hidroksid, magnezijum stearat, slad, manitol, monogliceridi, maslinovo ulje, kikiriki ulje, soli kalijum fosfata, krompirov skrob, povidon, propilenglikol, Ringerov rastvor, šafranovo ulje, ulje susama, natrijum
1
karboksimetil celuloza, natrijum-fosfatne soli, natrijum-lauril sulfat, natrijum sorbitol, ulje soje, stearinske kiseline, stearil fumarat, saharoza, surfaktanti, talk, tragakant, tetrahidrofurfuril alkohol, trigliceridi, voda, i njihove smeše. Pomoćne supstance za dobijanje kompozicija koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska koji se primenjuju oftalmološki ili oralno u tečnim doznim oblicima uključuju, na primer, 1,3-butilen glikol, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, ulje od semena pamuka, etanol, estri masne kiseline sorbitana, ulje klice, ulje kikirikija, glicerol, izopropanol, maslinovo ulje, polietilen glikol, propilen glikol, susamovo ulje, voda i njihove mešavine. Pomoćne supstance za pripremu kompozicija koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska koje se daju osmotično obuhvataju, na primer, hlorofluorohidrokarbone, etanol, vodu i njihove smeše. Pomoćne supstance za pripremu kompozicija koje sadrže jedinjenje prema ovom pronalasku koje se daju parenteralno uključuju, na primer, 1,3-butandiol, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, ulje od semena pamuka, dekstroza, ulje klice, ulje kikirikija, lipozome, oleinsku kiselinu, maslinovo ulje, ulje od kikirikija, Ringerov rastvor, ulje šafranike, susamovo ulje, sojino ulje, U.S.P. ili izotonični rastvor natrijum hlorida, voda i njihove smeše. Pomoćne supstance za pripremu kompozicija koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska koje se daju rektalno ili vaginalno uključuju, na primer, kakao maslac, polietilen glikol, vosak i njihove smeše.
[0046] Jedinjenja ovog pronalaska se očekuju da su korisna kada se koriste sa alkilacionim agensima, angiogeneznim inhibitorima, antitelima, antimetabolitima, antimitoticima, antiproliferativima, antivirusima, aurora kinaza inhibitorima, drugim promoterima apoptoze (na primer, Bcl-xL, Bcl-w i Bfl-1) inhibitora, aktivatorima smera receptor smrti, Bcr-Abl kinaza inhibitorima, BiTE (Bi-Specifićni T ćelijski Engager) antitelima, konjugatima lekova antitela, modifikatorima biološkog odgovora, ciklin-zavisnim inhibitorima kinaze, inhibitorima ćelijskog ciklusa, ciklooksigenaza-2 inhibitorima, DVDs, leukemijskim virusnim onkogenim homolognim (ErbB2) receptor inhibitorima, inhibitorima faktora rasta, inhibitorima toplotnog šok proteina (HSP)-90 s, inhibitorima histon deacetilaze (HDAC), hormonalnim terpaijama, imunolozima, inhibitorima inhibitora apoptozis proteina (IAPs), interkalirajućim antibioticima, kinaza inhibitorima, kinezin inhibitorima, Jak2 inhibitorima, sisarskim ciljanim rapamicin inhibitorima, mikroRNK, azotno-aktivirani ekstracelularnim signalno-regulisanim kinaza inhibitorima, multivalentim vezujućim proteinima, ne-steroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAIDs), poli ADP (adenozin difosfat)-riboza polimeraza (PARP) inhibitorima, platinum hemoterapeuticima, polo-sličnim kinaza (Plk) inhibitorima, fosfoinositid-3 kinaza (PI3K) inhibitorima, inhibitorima proteozoma, analozima purina, analozima pirimidina, inhibitorima receptor tirozin kinaze, retinoidi/deltoidi biljnih alkaloida, malim inhibitorima ribonukleinskih kiselina (siRNK), inhibitorima topoizomeraze inhibitors, inhibitorima ubihitin ligaze, i slično, i u kombinaciji sa jednim ili više ovih agenasa.
[0047] BiTE antitela su bi-specifična antitela koja usmeravaju T-ćelije da napadaju ćelije raka istovremeno vezujući dve ćelije. T-ćelija zatim napadaju ciljanu ćeliju raka. Primeri BiTE antitela uključuju adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) i slično. Bez ograničenja teorijom, jedan od mehanizama pomoću kojih T-ćelije izazivaju apoptozu ciljane ćelije raka jeste sa eksocitozom komponenti citolitičke granule, koje uključuju perforin i granzi B. U tom pogledu, pokazano je da Bcl-2 smanjuje indukciju apoptoze i perforina i granzima B. Ovi podaci ukazuju na to da inhibicija Bcl-2 može poboljšati citotoksične efekte izazvane T-ćelijama kada su ciljane na ćelije kancera (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
[0048] SiRNK su molekuli koji imaju endogenoznu RNK osnovu ili hemijski modifikovane nukleotide. Modifikacije ne ukidaju ćelijsku aktivnost, već povećavaju stabilnost i/ili povećavaju ćelijsku moć. Primeri hemijskih modifikacija uključuju fosforotioatne grupe, 2'-deoksinukleotid, 2'-OCH3-koji sadrži ribonukleotide, 2'-F-ribonukleotide, 2'-metoksietil ribonukleotide, njihove kombinacije i slično. SiRNK može imati različite dužine (npr., 10-200 bps) i strukture (npr., špice, pojedinačne/dvostruke struke, izbočine, zaseke/praznine, neusaglašene) i obrađeni su u ćelijama kako bi se obezbedila aktivna neaktivacija gena. Dvostruka siRNK (dsRNK) može imati isti broj nukleotida na svakoj vrsti (otvorenim krajevima) ili asimetričnim krajevima (koji vise). Deo koji visi od 1-2 nukleotida može biti prisutan na osetljivim i/ili antiosetljvim vrstama, kao i prisutan na 5'- i/ili 3'-krajevima date vrste. Na primer, siRNK koji cilja Mcl-1 je pokazao da poboljšava aktivnost ABT-263, (odn., N-(4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheks-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil) metil) propil) amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzensulfonamid) ili ABT-737 (odn., N-(4-(4-((4'-hloro(1,1'-bifenil)-2-il) metil) piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil) metil) propil) amino)-3-nitrobenzensulfonamid) u višestrukim linijama tumorskih ćelija (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 i njihove reference).
[0049] Multivalentni vezujući proteini su vezujući proteini koji sadrže dva ili više mesta za vezivanje antigena. Multivalentni vezujući proteini su projektovani tako da imaju tri ili više
1
mesta za vezivanje antigena i uglavnom nisu prirodna antitela. Izraz "multispecifični vezujući protein" označava vezujući protein koji može povezati dve ili više srodnih ili nepovezanih meta. Dva promenljiva domena (DVD) vezujućih proteina su tetravalentni ili multivalentni vezujući proteini koji vezuju proteine koji sadrže dva ili više mesta za vezivanje antigena. Takvi DVD mogu biti monospecifični (odn., sposobni da vezuju jedan antigen) ili multispecifični (odn., sposobni da vezuju dva ili više antigena). DVD vezujući proteini koji se sastoje od dva DVD polipeptida teškog lanca i dva DVD polipeptida lakog lanca se nazivaju DVD Ig. Svaka polovina DVD Iga sadrži DVD polipeptid teškog lanca, DVD polipeptid lakog lanca, i dva mesta za vezivanje antigena. Svako mesto vezivanja sadrži varijabilni domen teškog lanca i varijabilni domet lakog lanca sa ukupno 6 CDR-ova koji su uključeni u vezivanje antigena na mesto vezivanja antigena.
[0050] Alkilacioni sredstva uključuju altretamin, AMD-473, AP-5280, apazihon, bendamustin, brostalicin, busulfan, karbohon, carmustin (BCNU), hlorambucil, CLORETAZINE® (laromustin, VNP 40101M), ciklofosfamid, dekarbazin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KW-2170, lomustin (CCNU), mafosfamid, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, azotni mustard N-oksid, ranimustin, temozolomid, tiotepa, TREANDA® (bendamustin), treosulfan, rofosfamid i slično.
[0051] Inhibitori angiogeneze uključuju endotelial-specifične receptor tirozin kinaza (Tie-2) inhibitore, inhibitore epidermalnog receptora faktora rasta (EGFR), inhibitore receptora insulin rastućeg faktora-2 (IGFR-2), matriks metaloproteinaza-2 (MMP-2) inhibitore, matriks metaloproteinaza-9 (MMP-9) inhibitore, inhibitore receptora faktora rasta iz trombocita (PDGFR), analozi trombospondina, vaskularne endotelne inhibitore receptora faktora rasta tirozin kinaza (VEGFR) i slično.
[0052] Antimetaboliti uključuju ALIMTA® (pemetreksed dinatrijum, LY231514, MTA), 5-azacitidin, XELODA® (capecitabin), carmofur, LEUSTAT® (cladribin), clofarabin, citarabin, citarabin okfosfat, citozin arabinosid, decitabin, deferoksamin, doksifluridin, eflornitin, EICAR (5-etinil-1-β -D-ribofuranosilimidazol-4-karboksamid), enocitabin, etnilcitidin, fludarabin, 5-fluorouracil sam ili u kombinaciji sa leucovorinom, GEMZAR® (gemcitabin), hidroksiurea, ALKERAN® (melfalan), merkaptopurin, 6-merkaptopurin ribosid, metotreksat, mikofenolska kiselina, nelarabine, nolatreksed, okfosfat, pelitreksol, pentostatin, raltitreksed, Ribavirin, triapin, trimetreksat, S-1, tiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabin, UFT i slično.
1
[0053] Antivirusi uključuje ritonavir, hidroksihlorohin i slično.
[0054] Inhibitori aurora kinaze uključuju ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, Aurora inhibitore A-specifične kinaze, inhibitori aurora B- specifične kinaze i inhibitore pan-Aurora kinaze i slično.
[0055] Inhibitori Bcl-2 proteina uključuju AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 ili oblimersen (Bcl-2-ciljani antisensni oligonukleotid)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-hloro(1,1'-bifenil)-2-il) metil) piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil) metil) propil) amino)-3-nitrobenzensulfonamid) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheks-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil) metil) propil) amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzensulfonamid (ABT-263), 4-(4- {[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid (ABT-199), GX-070 (obatoclaks) i slično.
[0056] Inhibitori Bcr-Abl kinaza uključuju DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) i slično.
[0057] CDK inhibitori uključuju AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CIK-202, R-roscovitin), ZK-304709, dinaciclib i slično.
[0058] COX-2 inhibitori uključuju ABT-963, ARCOXIA® (etorikoksib), BEXTRA® (valdekoksib), BMS347070, CELEBREX® (celekoksib), COKS-189 (lumirakoksib), CT-3, DERAMAXX® (derakoksib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirole), MK-663 (etorikoksib), NS-398, parekoksib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofekoksib) i slično.
[0059] EGFR inhibitori uključuju ABX-EGF, anti-EGFR imunolipozome, EGF-vakcine, EMD-7200, ERBITUX® (cetuksimab), HR3, IgA antitela, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib ili OSI-774), TP-38, EGFR fuzioni protein, TYKERB® (lapatinib) i slično.
1
[0060] ErbB2 receptor inhibitori uključuju CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafamib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 vakcina), APC-8024 (HER-2 vakcina), anti-HER/2neu bispecifično antitelo, B7.her2IgG3, AS HER2 trifunkcionalna bispecifična antitela, mAB AR-209, mAB 2B-1 i slično.
[0061] Histon deacetilazni inhibitori uključuju depsipeptid, LAQ-824, MS-275, trapoksin, suberoilanilidnu hidroksaminsku kiselinu (SAHA), TSA, valproinsku kiselinu i slično.
[0062] HSP-90 inhibitori uključuju 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicin, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (humano rekombinantno antitelo za HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, radicikol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 i slično.
[0063] Inhibitori inhibitora apoptoza proteina uključuju HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 i slično.
[0064] Konjugati lekova protiv antitela uključuju anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75, trastuzumab emtanzin i slično.
[0065] Aktivatori pravca receptora smrti uključuju TRAIL, antitela ili druge agense koji ciljaju TRAIL ili mrtve receptore (npr., DR4 i DR5) kao što su Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145 (leksatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 i trastuzumab.
[0066] Kinezin inhibitori uključuju Eg5 inhibitore kao što su AZD4877, ARRY-520; CENPE inhibitore kao što je GSK923295A i slično.
[0067] JAK-2 inhibitori uključuju CEP-701 (lesaurtinib), XL019 i INCB018424 i slično.
[0068] MEK inhibitori uključuju ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 i slično.
1
[0069] mTOR inhibitori uključuju AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicin, temsirolimus, ATP-kompetitivne TORC1/TORC2 inhibitore, uključujući PI-103, PP242, PP30, Torin 1 i slično.
[0070] Ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi uključuju AMIGESIC® (salsalat), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofen), ORUDIS® (ketoprofen), RELAFEN® (nabumeton), FELDENE® (piroksicam), ibuprofen kremu, ALEVE® (naproksen) i NAPROSYN® (naproksen), VOLTAREN® (diklofenak), INDOCIN® (indometacin), CLINORIL® (sulindak), TOLECTIN® (tolmetin), LODINE® (etodolak), TORADOL® (ketorolak), DAYPRO® (oksaprozin) i slično.
[0071] PDGFR inhibitori uključuju C-451, CP-673, CP-868596 i slično.
[0072] Platinum hemoterapeutici uključuju cisplatin, ELOKSATIN® (oksaliplatin) eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, PARAPLATIN® (carboplatin), satraplatin, picoplatin i slično.
[0073] Polo-slični kinaza inhibitori uključuju BI-2536 i slično.
[0074] Fosfoinozitid-3 kinaza (PI3K) inhibitori uključuju vortmanin, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 i slično.
[0075] Analozi trombospondina uključuju ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 i slično.
[0076] VEGFR inhibitori uključuju AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (ribozome koji inhibira angiogenezu (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) i Chiron, (Emeryville, CA)), aksitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474) i slično.
[0077] Antibiotici uključuju interkalirajuće antibiotike aclarubicin, actinomicin D, amrubicin, anamicin, adriamicin, BLENOKSANE® (bleomicin), daunorubicin, CAELYX® ili MYOCET® (lipozomal doksorubicin), elsamitrucin, epirbucin, glarbuicin, ZAVEDOS®
1
(idarubicin), mitomicin C, nemorubicin, neocarzinostatin, peplomicin, pirarubicin, rebecamicin, stimalamer, streptozocin, VALSTAR® (valrubicin), zinostatin i slično.
[0078] Topoizomeraza inhibitori uključuju aclarubicin, 9-aminocamptothecin, amonafid, amsacrin, becatecarin, belotekan, BN-80915, CAMPTOSAR® (irinotekan hidrohlorid), camptotecin, CARDIOKSANE® (deksrazoksin), diflomotekan, edotecarin, ELLENCE® ili PHARMORUBICIN® (epirubicin), etoposid, eksatekan, 10-hidroksicamptotecin, gimatekan, lurtotekan, mitoksantron, oratecin, pirarbucin, piksantron, rubitekan, sobuzoksane, SN-38, tafluposid, topotekan i slično.
[0079] Antitela uključuju AVASTIN® (bevacizumab), CD40-specifična antitela, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUX® (cetuksimab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), IGF1R-specifična antitela, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituksimab), ticilimumab, trastuzimab, CD20 antitela tipa I i II i slično.
[0080] Hormonske terapije uključuju ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (eksemestan), arzoksifen, CASODEX® (bicalutamid), CETROTIDE® (cetroreliks), degareliks, deslorelin, DESOPAN® (trilostan), deksametason, DROGENIL® (flutamid), EVISTA® (raloksifen), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifen), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestan, glukokortikoidi, HECTOROL® (doksercalciferol), RENAGEL® (sevelamer karbonat), lasofoksifen, leuprolide acetat, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepriston), NILANDRON™ (nilutamid), NOLVADEX® (tamoksifen citrat), PLENAXIS™ (abareliks), prednison, PROPECIA® (finasterid), rilostan, SUPREFACT® (buserelin), TRELSTAR® (luteinizirajući hormon koji otpušta hormon (LHRH)), VANTAS® (Histrelin implant), VETORIL® (trilostan ili modrastan), ZOLADEX® (fosrelin, goserelin) i slično.
[0081] Deltoidi i retinoidi uključuju seocalcitol (EB1089, CB1093), leksacalcitrol (KH1060), fenretinid, PANRETIN® (aliretinoin), ATRAGEN® (lipozomal tretinoin), TARGRETIN® (bexarotene), LGD-1550 i slično.
[0082] PARP inhibitori uključuju ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 i slično.
2
[0083] Biljni alkaloidi uključuju, ali nisu ograničeni na, vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin i slično.
[0084] Inhibitori proteazoma uključuju VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171, carfilzomib i slično.
[0085] Primeri imunologa uključuju interferone i druge imuno-poboljšavajuće agense. Interferoni uključuju interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-la, ACTIMMUNE® (interferon gama-lb) ili interferon gama-n1, njihove kombinacije i slično. Drugi sredstva uključuju ALFAFERONE®, (IFN-α), BAM-002 (oksidisani glutation), BEROMUN® (tasonermin), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4), dekarbazin, denileukin, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, leukocit alfa interferon, imihimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), melanoma vakcina, mitumomab, molgramostim, MILOTARG™ (gemtuzumab ozogamicin), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleukin, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimeks, VIRULIZIN® (imunoterapeutik, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Specific Substance of Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetrahlorodecaoksid (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleukin), ZADAXIN® (timalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuxetan) i slično.
[0086] Modifikatori biološkog odgovora su sredstva koji modifikuju odbrambene mehanizme živih organizama ili biološke odgovore, kao što su preživljavanje, rast ili diferencijacija ćelija tkiva kako bi ih usmerili da imaju antitumorsku aktivnost i uključuju krestin, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimeks i slično.
[0087] Analozi pirimidina uključuju citarabin (ara C ili Arabinoside C), citozin arabinozid, doksifluridin, FLUDARA® (fludarabine), 5-FU (5-fluorouracil), floksuridin, GEMZAR® (gemcitabin), TOMUDEX® (ratitreksed), TROXATIL™ (triacetiluridin troksacitabin) i slično.
[0088] Analozi purina uključuju LANVIS® (tioguanin) i PURI-NETHOL® (merkaptopurin).
[0089] Antimitotični sredstva uključuju batabulin, epotilon D (KOS-862), N-(2-((4-hidroksifenil) amino) piridin-3-il)-4-metoksibenzensulfonamid, iksabepilon (BMS 247550), paclitaksel, TAXOTERE® (docetaksel), PNU100940 (109881), patupilon, XRP-9881 (larotaksel), vinflunin, ZK-EPO (sintetički epotilon) i slično.
[0090] Inhibitori ubihitin ligaze uključuju MDM2 inhibitore, kao što su nutlini, NEDD8 inhibitori kao što je MLN4924 i slično.
[0091] Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu koristiti kao radiosenzibilizatori koji povećavaju efikasnost radioterapije. Primeri radioterapije uključuju radioterapiju spoljašnjeg snopa, teleterapiju, brahiterapiju i zapečaćenu, otpečaćenu izvornu radioterapiju i slično.
[0092] Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska se mogu kombinovati sa drugim hemoterapeutskim agensima kao što su ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (farnesil transferase inhibitor), ADVEXIN® (Ad5CMV-p53 vakcina), ALTOCOR® ili MEVACOR® (lovastatin), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, sintetička RNK), APTOSYN® (eksisulind), AREDIA® (pamidronska kiselina), arglabin, L-asparaginaza, atamestan (1-metil-3,17-dionandrosta-1,4-dien), AVAGE® (tazaroten), AVE-8062 (kombreastatin derivat) BEC2 (mitumomab), cahektin ili caheksin (tumor nekrosis faktor-alfa), canvaksin (vakcina), CEAVAC® (jancer vakcina), CELEUK® (celmoleukin), CEPLENE® (histamin dihidrohlorid), CERVARIX® (humani papilomavirus vakcina), CHOP® (C: CYTOKSAN® (ciklofosfamid); H: ADRIAMYCIN® (hidroksidoksorubicin); O: Vinkristine (ONCOVIN®); P: prednison), CYPAT™ (ciproteron acetat), combrestatin A4P, DAB(389)EGF (katalitički i translokacijski domeni difterija toksin spojen preko His-Ala linkera za humani epidermalni faktor rasta) ili TransMID-107R™ (difterija toksini), dakarbazin, dactinomicin, 5,6-dimetilksantenon-4-sirćetna kiselina (DMXAA), eniluracil, EVIZON™ (skalamin laktat), DIMERICINE® (T4N5 lipozom losijon), discodermolid, DX-8951f (eksatekan mesilat), enzastaurin, EPO906 (epitilon B), GARDASIL® (kvadrivalentmi humani papilomavirus (Types 6, 11, 16, 18) rekombinantna vakcina), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (gangliozid konjugat vakcina), GVAX® (prostata kancer vakcina), halofuginon, histerelin, hidroksikarbamid, ibandronska kiselina, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotoks), IL-13-pseudomonas eksotoksin, interferon-a, interferon-y, JUNOVAN™ ili MEPACT™ (mifamurtid), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolat, miltefosin (heksadecilfosfoholin), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN® (trimetreksat glukuronat), NIPENT® (pentostatin), ONCONASE® (ribonukleaza enzim), ONCOPHAGE® (lečenje melanoma vakcinom), ONCOVAX® (IL-2 vakcina), ORATHECIN™ (rubitekan), OSIDEM® (ćelijski lek na bazi antitela), OVAREX® MAb (murinsko monoklonalno antitelo), paclitaksel, PANDIMEX™ (aglikon saponini iz ginseng koji sadrži 20(S)protopanaksadiol (aPPD) i 20(S)protopanaksatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (istraživačka vakcina protiv raka), pegaspargaza, PEG Interferon A, fenoksodiol, prokarbazin, rebimastat, REMOVAB® (catumaksomab), REVLIMID® (lenalidomid), RSR13 (efaproksiral), SOMATULINE® LA (lanreotid), SORIATANE® (acitretin), staurosporin (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (beksaroten), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaksel), TELCYTA® (canfosfamid, TLK286), temilifen, TEMODAR® (temozolomid), tesmilifen, talidomid, THERATOPE® (STn-KLH), timitak (2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-okso-5-(4-piridiltio) hinazolin dihidrohlorid), TNFERADE™ (adenovektor: DNK nosač koji sadrži gen za tumorski nekroza faktor-α), TRACLEER® ili ZAVESCA® (bosentan), tretinoin (Retin-A), tetrandrin, TRISENOKS® (arsenic trioksid), VIRULIZIN®, ukrain (derivat alkaloida iz veće biljke celandin), vitaksin (anti-alfavbeta3 antitelo), XCYTRIN® (moteksafin gadolinium), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaksel poliglumeks), YONDELIS® (trabectedin), ZD-6126, ZINECARD® (deksrazoksan), ZOMETA® (zolendronska kiselina), zorubicin i slično.
[0093] Mnogi proteini su implicirani u opšte autoimune i inflamatorne odgovore. Prema tome, moguće je kombinovati selektivne Bcl-2 inhibitore pronalaska sa jedinjenjima koja mogu da menjaju funkciju drugih proteina impliciranih u opšte autoimune i inflamatorne odgovore. Primeri proteina koji su povezani sa autoimunim i inflamatornim odgovorom uključuju C5, CCL1 (1-309), CCL11 (eotaksin), CCL13 (mcp-4), CCL15 (MIP-1d), CCL16 (HCC-4), CCL17 (TARC), CCL18 (PARC), CCL19, CCL2 (mcp-1), CCL20 (MIP-3a), CCL21 (MIP-2), CCL23 (MPIF-1), CCL24 (MPIF-2 / eotaxin-2), CCL25 (TECK), CCL26, CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES), CCL7 (mcp-3), CCL8 (mcp-2), CXCL1, CXCL10 (IP-10), CXCL11 (I-TAC / IP-9), CXCL12 (SDF1), CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5 (ENA-78 / LIX), CXCL6 (GCP-2), CXCL9, IL13, IL8, CCL13 (mcp-4), CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CR1, IL8RA, XCR1 (CCXCR1), IFNA2, IL10, IL13, IL17C, ILIA, IL1B, IL1F10, IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9, IL22, IL5, IL8, IL9, LTA, LTB, MIF, SCYE1 (endotelialni Monocitni-aktivirajući citokin), SPP1, TNF, TNFSF5, IFNA2, ABCF1, BCL6, C3, C4A, CEBPB, CRP, ICEBERG, IL1R1, IL1RN, IL8RB, LTB4R, TOLLIP, FADD, IRAK-M, IRAKI, IRAK2, IRAK4, MYD88, NCK2, TNFAIP3, TRADD, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6, ACVR1, ACVR1B, ACVR2, ACVR2B, ACVRL1, CD28, CD3E, CD3G, CD3Z, CD69,
2
CD80, CD86, CNR1, CTLA4, CYSLTR1, FCER1A, FCER2, FCGR3A, GPR44, HAVCR2, OPRD1, P2RX7, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, BLR1, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCR4, GPR2, SCYE1, SDF2, XCL1, XCL2, XCR1, AMH, AMHR2, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, C19orf10 (IL27w), CER1, CSF1, CSF2, CSF3, DKFZp451J0118, FGF2, GFI1, IFNA1, IFNB1, IFNG, IGF1, ILIA, IL1B, IL1R1, IL1R2, IL2, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, IL4R, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL7, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R, IL10, IL10RA, IL10RB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17R, IL18, IL18R1, IL19, IL20, KITLG, LEP, LTA, LTB, LTB4R, LTB4R2, LTBR, MIF, NPPB, PDGFB, TBX21, TDGF1, TGFA, TGFB1, TGFB1I1, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, TH1L, TNF, TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF7, TNFRSF8, TNFRSF9, TNFRSF11A, TNFRSF21, TNFSF4, TNFSF5, TNFSF6, TNFSF11, VEGF, ZFPM2, RNF110 (ZNF144), FGF roda, PLGF, DLL4, NPR-1, Fc gama receptor IIB modulatori, anti-plazmacitoidni ćelijski modulatori, Imuni-kompleks jasnih modifikatora kao što je RNaza ili DNaza, proto onkogeni inhibitori kao što su, ali nisu ograničeni na c-kit i braf, modulatori Tip 1 fibroblast receptori faktora rasta, dihidroorotat dehidrogenaza modulatori, estrogen receptor modulatori, DNK usmereni DNK polimeraza inhibitor, CD85gama modulatori, i epigenetski modifikatori.
[0094] Kombinacije za lečenje autoimunih i inflamatornih oboljenja mogu uključivati jedinjenja pronalaska i nesteroidne anti-inflamatorni(e) lek(ove), takođe nazvane NSAIDS, koji uključuju lekove kao što je ibuprofen. Druge kombinacije mogu uključivati kortikosteroide uključujući prednizolon; dobro poznati neželjeni efekti upotrebe steroida mogu se smanjiti ili čak eliminisati ublažavanjem doze steroida potrebnih za lečenje subjekata u kombinaciji sa ovim pronalaskom.
[0095] Neograničavajući primeri terapeutskih agenasa koji se mogu koristiti u kombinaciji sa selektivnim Bcl-2 inhibitorima ovog pronalaska za lečenje lupusa uključuju sledeće: citokin supresivni(e) anti-inflamatorni(e) lek(ovi) (CSAID); antitela ili antagoniste drugih humanih citokina ili faktora rasta, na primer, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, IL25, IL-33, interferoni (na primer, alfa, beta, gama itd.), Tweak, BAFF/BLyS, April, hemokini. Jedinjenja pronalaska se takođe mogu kombinovati sa antitelima na ćelijskoj površini molekula kao što su CD2, CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD20, CD22, CD25, CD28, CD30, CD32, CD40, CD45, CD47, CD52, CD54, CD64, CD69, CD72, CD79, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CD100, CD200, CTLA, ICOS-1, B7RP, BR3, TACI, BCMA, ili njihovi ligandi koji uključuju CD154 (gp39 ili CD40L).
[0096] Jedinjenja pronalaska takođe mogu biti kombinovana sa drugim agensima, kao što su citoksan, 6-MP, azatioprin sulfasalazin, mesalazin, olsalazin hlorohinin, penicilamin, aurotiomalat (intramuskularno i oralno), azatioprin, kohicin, kortikosteroidi (oralno, inhalaciono i lokalno ubrizgavanje), selektivni glukokortikoidni receptor modulatori (SGRMs), O beta-2 adrenoreceptor agonisti (salbutamol, terbutalin, salmeterol), ksantini (teofilin, aminofdilin), cromoglicat, nedocromil, ketotifen, ipratropium i oksitropium, ciklosporin, FK506, leflunomid, kortikosteroidi kao što su prednisolon, fosfodiesteraza inhibitori, adensozin agonisti, antitrombotični sredstva, komplementni inhibitori, adrenergični sredstva, sredstva koji se mešaju sa signalizacijom sa proinflamatornim citokinima kao što je TNF-α ili IL-1 (npr., IRAK, NIK, IKK, p38 ili MAP kinaza inhibitori), IL-1β konvertujući enzimski inhibitori, JAK inhibitori, BTK inhibitori, SYK inhibitori, inhibitori iz porodice PKC, TNF-α konvertujući enzimski (TACE) inhibitori, T-ćelijski signalizirajući inhibitori kao što su kinaza inhibitori, inhibitori metaloproteinaze, sulfasalazin, 6-merkaptopurini, angiotenzin konvertujući enzimski inhibitori, pogodni citokin receptori i njihovi derivati (npr., rastvorljivi p55 ili p75 TNF receptori i derivati p75TNFRIgG (Enbrel™ i p55TNFRIgG (Lenercept)), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), antiinflamatorni citokini (npr.,IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-33 i TGFβ), folna kiselina, hidroksihlorokin sulfat, etanercept, infliksimab, metilprednisolon, meloksicam, metilprednisolon acetat, gold natrijum tiomalat, aspirin, triamcinolon acetonid, propoksifen napsilat/apap, folat, diklofenak natrijum, oksikodon HCl, hidrokodon bitartrate/apap, diklofenak natrijum/misoprostol, fentanil, anakinra, humani rekombinant, tramadol HCl, cijanokobalamin/fa/piridoksin, acetaminofen, alendronat natrijum, prednisolon, morfin sulfat, lidocain hidrohlorid, glukozamine sulf/hondroitin, amitriptilin HCl, sulfadiazin, olopatadin HCl, misoprostol, omeprazol, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-18, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, Mesopram. Kombinacije mogu dodatno da uključe leflunomid, ciklosporin i S1P agoniste.
2
[0097] Primeri terapeutskih agenasa za SLE (Lupus) i lupus nefritis, sa kojima se jedinjenja pronalaska mogu kombinovati uključuju sledeće: NSAIDs, na primer, diklofenak, naproksen, ibuprofen, piroksicam, indometacin; COKS2 inhibitore, na primer, Celekoksib, rofekoksib, valdekoksib; anti-malariale, na primer, hidroksihlorokin; Steroide, na primer, prednison, prednisolon, budenosid, deksametazon; Citotoksike, na primer, azatioprin, ciklofosfamid, micofenolat mofetil, metotreksat; inhibitore PDE4 i inhibitor sinteze purina, na primer Cellcept. Vezujući proteini koji su uključeni u postupke pronalaska, takođe mogu biti kombinovani sa agensima kao što su sulfasalazin, 5-aminosalicilna kiselina, olsalazin, Imuran i sredstva koji interferiraju sa sintezom, proizvodnjom ili dejstvom proinflamatornih citokina kao što je IL-1, na primer, inhibitori kaspaze kao što su IL-1β konvertujući enzimski inhbitori i IL-1ra. Pronalazak takođe može biti korišćen sa T ćelijskim signalizirajućim inhibitorima, na primer, inhibitori tirozin kinaze; ili molekuli koji ciljaju T ćelijske aktivacione molekule. na primer, CTLA-4-IgG ili anti-B7 srodna antitela kao što su B7RP, anti-PD-1 srodna antitela. Pronalazak, može biti kombinovan sa IL-11 ili anti-citokinskim antitelima, na primer, fonotolizumab (anti-IFNg antitelo), anti-interferon alfa, ili anti-receptor receptor antitela, na primer, anti-IL-6 receptor antitelo (uključujući gpl30) i antitela za B-ćelijske površinske molekule. Pronalazak takođe može biti korišćen sa inhibitorima HMGB1, HDGF. Pronalazak takođe može biti korišćen sa inhibitorima toll receptora 1, 2, 3, 4, 7, i 9. Pronalazak takođe može biti korišćen sa inhibitorima koji obrazuju dendritičnu ćeliju BDCA-1, 2 i 3, DEC205, CD11c, Bst2 (PDCA-1), Langerin, i SiglecH. Pronalazak takođe može biti korišćen sa agensima koji promovišu regulatornu T ćelijsku funkciju. Pronalazak takođe može biti korišćen sa LJP 394 (abetimus), agensima koji inhibiraju komplementne, na primer, anti-C5, anti-C5a, depletne ili inaktivirane B-ćelije, na primer, Rituximab (anti-CD20 antitelo), limfostat-B (anti-BlyS antitelo), anti-CD22, TNF antagonisti, na primer, anti-TNF antitela, Adalimumab (PCT Br. Objave WO 97/29131; HUMIRA), CA2 (REMICADE), CDP 571, TNFR-Ig konstrutori, (p75TNFRIgG (ENBREL) i p55TNFRIgG (LENERCEPT)) i inhibitori drugih članova bcl-2 porodice kao što su Bcl-xL, Mcl-1, A-1 itd.
[0098] Primeri terapeutskih agenasa korišćeni za lečenje Sjogrenovog Sindroma, koji mogu biti kombinovani sa odabranim Bcl-2 inhibitorima pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, veštačke suze, ciklosporin, cevimelin, pilocarpin, NSAIDs, kortikosteroidi, imunosupresanti, antireumatski lekovi za modifikovanje oboljenja (DMARDs) kao što su metotreksat, i hidroksihlorokin.
2
Postupci Lečenja
[0099] Rešenje pronalaska pripada jedinjenjima pronalaska za primenu u postupcima lečenja kancera kod sisara koji obuhvataju uz to i primenu terapeutski prihvatljive količine jedinjenja ovog pronalaska.
[0100] Još jedno rešenje pripada jedinjenjima pronalaska za primenu u postupcima lečenja autoimunog oboljenja kod sisara koji obuhvataju uz to i primenu terapeutski prihvatljive količine jedinjenja ovog pronalaska.
[0101] Još jedno rešenje pripada jedinjenjima pronalaska za primenu u postupcima lečenja oboljenja kod subjekta tokom čega su izraženi anti-apoptotični Bcl-2 proteini, navedeni postupci obuhvataju primenu na subjekta terapeutske efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska.
[0102] Još jedno rešenje pripada jedinjenjima pronalaska za primenu u postupcima lečenja kancera mokraćne bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, kancera grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kancera debelog creva, kancera jednjaka, hepatocelularnog kancera, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera slezine kod subjekta, navedeni postupci obuhvataju primenu na subjekta terapeutske efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska.
[0103] Još jedno rešenje pripada jedinjenjima pronalaska za primenu u postupcima lečenja oboljenja kod subjekta tokom čega su izraženi anti-apoptotični Bcl-2 proteini, navedeni postupci obuhvataju primenu na subjekta terapeutske efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska i terapeutski efikasne količine jednog dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva.
[0104] Još jedno rešenje pripada jedinjenjima pronalaska za primenu u postupcima lečenja kancera mokraćne bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, kancera grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kancera debelog creva, kancera jednjaka, hepatocelularnog kancera, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog
2
kancera, kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera slezine kod subjekta, navedeni postupci obuhvataju primenu na subjekta terapeutske efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska i terapeutski efikasne količine jednog dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva.
[0105] Još jedno rešenje pripada jedinjenjima pronalaska za primenu u postupcima lečenja sistemskog eritemskog lupusa, lupus nefritisa, ili Sjogrenovog Sindroma kod subjekta, navedeni postupci obuhvataju primenu na subjekta terapeutske efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska.
[0106] Još jedno rešenje pripada jedinjenjima pronalaska za primenu u postupcima lečenja sistemskog eritemskog lupusa, lupus nefritisa, ili Sjögrenovog Sindroma kod subjekta, navedeni postupci obuhvataju primenu na subjekta terapeutske efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska i terapeutski efikasne količine jednog dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva.
[0107] Očekuje se da, zbog toga što se jedinjenja ovog pronalaska vezuju za Bcl-2, će takođe imati korisnost kao vezivne supstance za anti-apoptotične proteine koji imaju blisku strukturnu homologiju u Bcl-2, kao što je npr., anti-apoptotični Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 i Bfl-1/A1 proteini.
[0108] Uključivanje Bcl-2 proteina u kancer mokraćne bešike, kancer mozga, kancer dojke, kancer koštane srži, kancera grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kancer debelog creva, kancer jednjaka, hepatocelularnog kancera, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća, kancer slezine, i slično je opisano u zajedničkom vlasništvu PCT/US2004/036770, objavljen kao WO 2005/049593, u PCT/US2004/037911, objavljen kao WO 2005/049594, i u PCT/US01/29432, objavljen kao WO02/24636.
[0109] Uključivanje Bcl-2 proteina u imuna i autoimuna oboljenja je opisano u Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; i New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Uključivanje Bcl-2 proteina kod artritisa je opisano u zajedničkom vlasništvu PCT/US2008/083478, objavljen kao WO 2009/064938. Uključivanje Bcl-2 proteina u
2
postupke lečenja sistemskog eritemskog lupusa, lupus nefritisa, i Sjogrenovog Sindroma je opisano u zajedničkom vlasništvu PCT/US2011/061769, objavljen kao WO 2012/071374. Uključivanje Bcl-2 proteina kod odbacivanja transplantacije koštane srži je opisano u zajedničkom vlasništvu američke patentne prijave serijskog br.11/941,196.
[0110] Prevelika ekspresija Bcl-2 proteina se nalazi u uzajamnoj vezi sa otpornošću na hemoterapiju, klinički ishod, napredak oboljenja, ukupnu prognozu ili njihovu kombinaciju kod raznih oboljenja kancera i poremećaja imunog sistema. Oboljenja kancerom uključuju, ali nisu ograničeni, vrstama tumora koji pripadaju hematološkim i čvrstim tumorima kao što je akustična neuroma, akutna leukemija, akutna limfoblastična leukemija, akutna mijelogenozna leukemija (monocitična, mijeloblastična, adenokarcinoma, angiosarkoma, astrocitoma, mijelomonocitična i promielocitična), akutna t-ćelijska leukemija, bazalna ćelijska karcinoma, karcinoma žučnog kanala, kancer mokračne bešike, kancer mozga, kancer dojke (uključujući estrogen-receptor pozitivni karcinom dojke), bronhogenska karcinoma, Burkittova limfoma, cervikalni kancer, hondrosarkoma, hordoma, horiokarcinoma, hronična leukemija, hronična limfocitna leukemija, hronična mijelocitična (granulocitična) leukemija, hronična mijelogenozna leukemija, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kraniofaringioma, cistadenokarcinoma, disproliferativne promene (displazija i metaplazija), embrionalna karcinoma, endometrialni kancer, endoteliosarkoma, ependimoma, epitelijalna karcinoma, eritroleukemija, esofagealni kancer, estrogen-receptor pozitivni kacer dojke, esencijalna trombocitemija, Ewingov tumor, fibrosarkoma, karcinoma želudca, germ ćelijski testikularni kancer, gestacijsko trofoblast oboljenje, glioblastoma, kancer glave i vrata , oboljenje teško lanca, hemangioblastoma, hepatoma, hepatocelularni kancer, hormonski insenzitivni kancer prostate, leiomijosarkoma, liposarkoma, kancer pluća (uključujući kancer malih ćelija pluća i kancer ne malih ćelija pluća), limfangioendotelio-sarkoma, limfangiosarkoma, limfoblastična leukemija, limfoma (limfoma, uključujući difuznu veliku B-ćelijsku limfomu, folikularnu limfomu, Hodgkinovu limfomu i ne-Hodgkinovu limfomu), malignosti i hiperproliferativnim poremećajima bešike, dojke, debelog creva, pluća, jajnika, pankreasa, prostate, kože i materice, limfoidnih maligniteta T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, leukemije, medularnog karcinoma, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mezotelioma, mielom, mielogena leukemija, mielom, miksosarkom, neuroblastom, oligodendrogliomom, oralni rak, osteogeni sarkom, kancer jajnika, kancer pankreasa, papilarni adenokarcinomi, papilarni karcinom, periferni T-ćelijski limfom, pinealom, policitemija vera, rak prostate (uključujući karcinom prostate bez hormona), karcinom rektuma, karcinom bubrežnih ćelija, retinoblastom, rabdomiosarkomom,
2
sarkomom, karcinomom lojne žlezde, seminoma, kancer kože, karcinom pluća malih ćelija, čvrsti tumori (karcinomi i sarkomi), karcinom želuca, karcinom skvamoznih ćelija, sindiooma, karcinom lojnih žlezda, karcinom testisa (uključujući germ ćelijski testikularni kancer), karcinom štitne žlezde, Waldenstromova makroglobulinemija, testikularni tumori, karcinom uterusa, Wilmsov tumor i slično.
[0111] Takođe se očekuje da jedinjenja ovog pronalaska inhibiraju rast ćelija koje iskazuju Bcl-2 proteine izvedene iz kardiovaskularnog karcinoma ili neoplazme, uključujući embrionalni rhabdomiosarkom, pedijatrijsku akutnu limfoblastu leukemiju, pedijatrijsku akutnu mielogenu leukemiju, pedijatrijski alveolarni rabdomiosarkom, pedijatrijski anaplastični ependimom, pedijatrijski anaplastični limfom velikih ćelija, pedijatrijski anaplastični meduloblastom, pedijatrijski atipični teratidni/rhabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, pedijatrijska bifenotipska akutna leukemija, pedijatrijski Burkitts limfom, pedijatrijski kancer Evingove porodice tumora kao što su primitivne neuroektodermalne glasine, pedijatrijski difuzni anaplastični Wilmov tumor, pedijatrijski povoljni histologijski Wilmov tumor, pedijatrijski glioblastom, pedijatrijski meduloblastom, pedijatrijski neuroblastom, mielocitomatoza iz pedijatrijskog neuroblastoma, karcinom pre-B ćelija (kao što je leukemija), pedijatrijski psteosarkom, pedijatrijski rabdoidni tumor bubrega, pedijatrijski rhabdomiosarkom, i pedijatrijski kanceri T-ćelija kao što su limfom i kancer kože i slično.
[0112] Autoimuni poremećaji uključuju stečeni imunodeficijentni sindrom oboljenja (AIDS), autoimuni limfoproliferativni sindrom, hemolitičnu anemiju, inflamatorna oboljenja, i trombocitopenija, akutno ili hronično imuno oboljenje povezano sa transplantacijom organa, Addisonovo oboljenje, alergijska oboljenja, alopecija, alopecija areata, ateromatozna oboljenja/ arterioskleroza, ateroskleroza, artritis (uključujući osteoartritis, juvenilni hronični artritis, septični artritis, Lyme artritis, psoriatični artritis i reaktivni artritis), autoimuno bulouzno oboljenje, abetalipoprotemija, stečena imunodeficientna-povezana oboljenja, akutno imuno oboljenje povezano sa transplantacijom organa, stečena akrocianoza, akutni i hronični parazitski ili infekcijski procesi, akutni pankreatitis, akutni renal nedostatak, akutna reumatska groznica, akutni transverzis mijelitis, adenokarcinoma, aerial ektopični ugrizi, (akutni) respiratorni distres sindrom kod odraslih, AIDS demencioni kompleks, alkoholna cirhoza, povreda jetre izazvana alkoholom, hepatitis izazvan alkoholom, alergijski konjuktivitis, alergijski kontaktni dermatitis, alergijski rhinitis, alergija i astma, odbacivanje allografta, alfa-1-antitripsin deficiencija, Alzheimerova bolest, amijotrofična lateralna skleroza, anemija, angina pektoris, ankilosirajući spondilitis povezan sa oboljenjem pluća, degeneracija ćelija anteriornog roga, citotoksičnost posredovana antitelom, antifosfolipidni sindrom, hipersensitivne reakcije anti-receptora, aortni i periferni aneurizam, aortna disekcija, arterijalna hipertenzija, arterioskleroza, arteriovenzna fistula, artropatija, astenija, astma, ataksia, atopična alergija, atrijalna fibrilacija (održana ili paroksizmalna), atrijalni flater, atrioventrikularni blok, atrofična autoimuna hipotiroidisma, autoimuni haemolitična anaemija, autoimuni hepatitis, autoimuni hepatitis tip-1 (klasični autoimuni ili lupoidni hepatitis), autoimuna posredovana hipoglikaemija, autoimuna neutropaenija, autoimuna trombocitopaenija, autoimuno oboljenje tiroidne žlezde, limfoma B ćelije, odbacivanje koštano grafta, odbacivanje transplatacije koštane srži (BMT), bronhiolitis obliterans, blokiranje ogrnaka snopa, opekotine, kaheksija, srčane aritmije, sindrom srčanog omamljivanja, srčani tumori, kardiomiopatija, odgovor na kardiopulmonalni baj-pas zapaljenje, odbacivanje transplantata hrskavice, cerebelarna kortikalna degeneracija, cereblarni pormeećaji, haotična ili multifokalna atrialna tahikardija, poremećaji povezani sa hemoterapijom, hlamidija, holeosatatiza, hronični alkoholizam, hronični aktivni hepatitis, hronični sindrom zamora, hronično imuno oboljenje povezano sa transplantacijom organa, hronična eozinofilna pneumonija, hronična inflamatorna patologija, hronična mukokutaneozna kandidiaza, hronično obstruktivno oboljenje pluća (COPD), hronična salicilatna intoksikacija, uobičajena varijanta imunodeficijencije (uobičajena varijabilna hipogamaglobulinaemija), konjuktivitis, oboljenje vezivnog tkiva povezano sa intersticijskim oboljenjem pluća, kontaktni dermatitis, Coombs poziotivna haemolitička anemija, cor pulmonale, Creutzfeldt-Jakob oboljenje, kriptogenski autoimuni hepatitis, kriptogenski fibrozirajući alveolitis, kulturološka negativna sepsa, cistična fibroza, poremećaji povezani sa terapijom citokina, Crohnova bolest, bokserska demencija, demielinizirajuća oboljenja, dengue hemorrhagic groznica, dermatitis, skleroderma, dermatološka stanja, dermatomiozitis/polimiozitis povezan sa oboljenjem pluća, dijabetes, dijabetično arteriosklerotično oboljenje, dijabetes mellitus, Diffuse Lewy oboljenje tela, proširena kardiomiopatija, proširena kongestina kardiomiopatija, diskoidni eritemski lupus, poremećaji bazalne ganglia, diseminovana intravaskularna koagulacija, Daunov Sindrom u srednjoj dobi, intesticijalno plućno oboljenje izazvano lekom, hepatitis izazvan lekom, poremećaji pokreta izazvan lekom uzrokovani sa lekovima koji blokiraju CNS dopamin, receptori, osetljivost na lekove, ekcema, encefalomijelitis, endokarditis, endokrinopatija, enteropatični sinovitis, epiglottitis, Epstein-Barr virusna infekcija, eritromelalgija, ekstrapiramidalni i cerebelarni poremećaji, familijalna hematofagocitna limfohistiocitoza, odbacivanje implantata fetalnih timusa, Friedreich's ataksija, funkcionalni periferni arterijalni poremećaji, neplodnost kod
1
žena, fibroza, fibrotično oboljenje pluća, gljivična sepsa, gas gangrena, čir na želudcu, gigantski ćelijski arteritis, glomerular nefritis, glomerulonefritida, Goodpastureov sindrom, goitrozni autoimunski hipotiroidizam (Hashimotova bolest), giti artritis, graft odbacivanje bilo kog organa ili tkiva, graft versus domaćin oboljenje, gram negativna sepsa, gram pozitivna sepsa, granulomaza zbog intracelularnih organizama, grupna infekcija B streptokokom (GBS), Graveova bolest, haemozideroza povezana sa plućnim oboljenjem, leukemija ćelije dlake, Hallerrorden-Spatz bolest, Hashimoto tiroiditis, polenska groznica, odbacivanje transplatacije srca, hemahromatoza, hematopoietična malignost (leukemija i limfoma), hemolitična anemija, hemolitični uremični sindrom /thrombolytic trombocitopenična purpura, hemoragija, Henoch-Schoenlein purpurea, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, HIV infekcija/HIV neuropatija, Hodgkinova bolest, hipoparatiroidizam, Hantingtonova horea, hiperkinetički poremećaji pokreta, hipersenzitivne reakcije, hipersenzitivni pneumonitis, hipertiroidisam, hipokinetički poremećaji pokreta, hipotalamični-pituitarni-adrenalni osa evolucija, idiopatična Addisonova bolest, idiopatična leukopaenija, idiopatična pulmonarna fibroza, idiopatična trombocitopaenija, idiosincratčno oboljenje jetre, infantilna spinalna mišićna atrofija, zarazne bolesti, zapaljenje aorte, zapaljenska oboljenja creva, iritabilna bolest creva, dijabetes melitus zavisan od insulina, intersticijalni pneumonitis, iridociklitis/uveitis/optički neuritis, ishemijareperfuziona povreda, ishemijski udar stroke, juvenilna ubitačna anemija, juvenilni reumatoidni artritis, juvenilna spinalna mišićna atrofija, Kaposijeva sarkoma, Kawasakijeva bolest, odbacivanje transplatacije bubrega, legionela, leismaniasis, leproza, lezije kortikospinalnog sistema, linear IgA oboljenje, lipidema, odbacivanje transplatacije jetre, Lajamska bolest, limfederma, limfocitčno infiltrativno plućno oboljenje, malarija, muška neplodnost idiopatska ili NOS, malignant histiocitoza, malignant melanoma, meningitis, meningokokemija, mikroskopski vaskulitis bubrega, migrena, mitohondrijalni multisistemski poremećaj, mešovita oboljenja vezivnog tkiva, mešovita oboljenja vezivnog tkiva povezana sa plućnim oboljenjem, monokonalna gamopatija, multipla mijeloma, degeneracija multipla sistema (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager and Machado-Joseph), mijalgični encefalitis/Royal Free Disease, mijastenija gravis, mikroskopski vaskulitis bubrega, mikobakterijum avium intraćelijski, mikobakterijum tuberkulozis, mijelodiplastični sindrom, miokardialna infarkcija, miokardialni ishemijski poremećaji, nasofaringealni karcinom, neonatalno hronično plućno oboljenje, nefritis, nefrozis, nefrotični sindrom, neurodegenerativna oboljenja, neurogenska I muskularna atrofija, neutropenična groznica, Nealkoholni Steatohepatitis, okluzija abdominalne aorte i njenih grana, okluzivni arterijski poremećaji, odbacivanje transplatacionih organa, orhitis/epididimitis, orhitis/vasektomi
2
reverzne procedure, organomegalija, osteoartroza, osteoporoza, otkaz jajnika, odbacivanje transplatacije pankreasa, parazitska oboljenja, odbacivanje transplatacije paratiroidne žlezde, Parkinsonova bolest, pelvično inflamatorno oboljenje, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, pemphigoid, perenialni rinitis, perikardialno oboljenje, periferalno aterlosklerotično oboljenje, periferna vaskularna oboljenja, peritonitis, perniciouzna anemija, fakogenski uveitis, pneumocistis carinii pneumonija, pneumonija, POEMS sindrom (polineuropatija, organomegalija, endokrinopatija, monoklonalna gamopatija, i sindrom promene na koži), post perfuzioni sindrom, post pump sindrom, post-MI kardiotomski sindrom, postinfekcijsko intersticijalno plućno oboljenje, preuranjeni nedostatak jajnika, primarna biliarna ciroza, primarni sklerozni hepatitis, primarna miksoedema, primarna pulmonarna hipertenzija, primarni sklerozni holangitis, primarni vaskulitis, Progressive supranucleo Palsy, psorijaza, psorijaza tip 1, psorijaza tip 2, psoriatična artropatija, pulmonarna hipertenzija sekundarna u odnosu na oboljenje vezivnog tkiva, pulmonarna manifestacija poliarteritis nodoza, postinflamatorno intestinalno plućno oboljenje, radiacijska fibroza, terapija zračenjem, Raynaudov fenomenon i oboljenje, Raynoudova bolest, Refsumova bolest, regularna sužena QRS tahikardija, Reiterova bolest, renalno oboljenje NOS, renovaskularna hipertenzija, reperfuziona povreda, restriktivna kardiomiopatija, reumatoidni artritis povezan sa intersticijalnim plućnim oboljenjem, reumatoidni spondilitis, sarkoidoza, Schmidtsov sindrom, skleroderma, senile chorea, Senilna Demencija Lewy telesnog tipa, sindrom sepse, septični šok, seronegativna artropatija, šok, anemija spastih ćelija, Sjögrenova bolest povezana sa plućnim oboljenjem, Sjörgrenov sindrom, odbacivanje kožnog allografta, sindrom promene na koži, odbacivanje transplantacije tankog creva, autoimunost sperme, multipla skleroza (svi podtipovi), spinalna ataksija, spinocereblarna degeneracija, spondiloartopatija, sporadični, poliglandularni deficientni tip I, sporadični poliglandularni deficientni tip II, Stillova bolest, streptokokal miositis, moždani udar, strukturalne lezije cerebeluma, Subakutni sklerozni panencefalitis, simpatetična optalmija, Syncope, sifilis kardiovaskularnog sistema, sistemski anafilaksis, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, sistemski onset juvenilni reumatoidni artritis, sistemskog eritemskog lupusa, sistemski lupus erthematozus-povezano plućno oboljenje, sistemska skleroza, sistemska skleroza-povezano intersticijalno plućno oboljenje, T-ćelija ili FAB ALL, Takayasuova bolest /arteritis, Telangiectazija, Th2 Tip i Th1 Tip posredovanih oboljenja, tromboangitis obliterans, trombocitopenija, tiroiditis, toksičnost, sindrom toksičnog šoka, transplanti, trauma/hemoragija, tip-2 autoimunog hepatitisa (anti-LKM antitelni hepatitis), tip B insulinske rezistencije sa acanthosis nigricans, tip III hipersenzitivne reakcije, tip IV hipersensitivnosti, ulcerativa kolitička artropatija, ulceratini kolitis, nestabilna angina, uremija, urosepsa, urtikarija, uveitis, valvularna srčana oboljenja, proširene vene, vaskulitis, vaskulitično difuziono plućno oboljenje, oboljenje vena, venozna tromboza, ventrikularna fibrilacija, vitiligo akutno oboljenje jetre, virusne i gljivične infekcije, vitalni encefalitis/aseptični meningitis, vital-povezani hemafagocitni sindrom, Wegenerna granulomatoza, Wernicke-Korsakoff sindrom, Wilsonova bolest, ksenograft odbacivanje bilo kog organa ili tkiva, jersinija i salmonela-povezana artropatija i slično.
PRIMERI
Eksperimenti
[0113] Sledeće skraćenice imaju naznačena značenja. ADDP znači 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin; AD-mix-β znači smeša (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3, i K2SO4; 9-BBN znači 9-borabiciklo(3.3.1)nonan; Boc znači tert-butoksikarbonil; (DHQD)2PHAL znači hidrokinidin 1,4-ftalazindiil dietil etar; DBU znači 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en; DIBAL znači diizobutilaluminijum hidrid; DIEA znači diizopropiletilamin; DMAP znači N,N-dimetilaminopiridin; DMF znači N,N-dimetilformamid; dmpe znači 1,2-bis(dimetilfosfino)etan; DMSO znači dimetilsulfoksid; dppb znači 1,4-bis(difenilfosfino)-butan; dppe znači 1,2-bis(difenilfosfino)etan; dppf znači 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen; dppm znači 1,1-bis(difenilfosfino)metan; EDAC·HCl znači 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid; Fmoc znači fluorenilmetoksikarbonil; HATU znači O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat; HMPA znači heksametilfosforamid; IPA znači izopropil alkohol; MP-BH3znači makroporozni trietilamonijum metilpolistiren cijanoborohidrid; TEA znači trietilamin; TFA znači trifluorosirćetna kiselina; THF znači tetrahidrofuran; NCS znači N-hlorosukcinimid; NMM znači N-metilmorfolin; NMP znači N-metilpirolidin; PPh3znači trifenilfosfin.
[0114] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se napraviti sintetičkim hemijskim postupcima, primeri kojih su ovde prikazani. Primeri šema najkorisnijih i lako razumljivih opisa procedura i konceptualnih aspekata ovog pronalaska su otkriveni u zajedničkoj prijavi iz Sjedinjenih Američkih Država za patentnu prijave broj 12/951344. Treba shvatiti da se redosled koraka u procesima može varirati, da se reagensi, rastvarači i reakcioni uslovi mogu supstituisati sa onima koji su konkretno pomenuti, i da se po potrebi nezaštićene grupe mogu zaštititi i deprotektovati.
4
[0115] Biti će očigledno stručnjacima iz ove oblasti da su očigledne druge pogodne modifikacije i prilagođavanja ovde opisanih jedinjenja iz pronalaska, te se mogu napraviti koristeći odgovarajuće ekvivalente bez odstupanja od obima pronalaska ili realizacija koje su ovde razotkrivene. Pošto je sada ovaj pronalazak detaljnije opisan, isti će biti jasnije razumljiv u odnosu na sledeće primere, koji su samo uključeni u svrhu ilustracije, te nisu namenjeni ograničavanju pronalaska.
[0116] Sledeći primeri su predstavljeni kako bi se obezbedilo ono što se smatra najkorisnijim i lako razumljivim opisom procedura i konceptualnih aspekata ovog pronalaska. Svako jedinjenje prikazano primerom i međuproizvod su nazvani korišćenjem programa ACD/ChemSketch verzija 59026 (03 Septembar 2012), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ili ChemDraw® Ver.9.0.7 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Primeri koji ne spadaju u okvir priloženih zahteva navode se samo kao referenca.
PRIMER 1
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 1A
metil 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)cikloheks-1-enkarboksilat
[0117] U suspenziju heksanom ispranog NaH (17 g) u dihlorometanu (700 mL) dodat je 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38.5 g) kap po kap kod 0°C. Posle mešanja tokom 30 minuta, smeša je ohlađena na -78°C i dodat je trifluorometansulfonski anhidrid (40 mL). Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom 24 časa. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran, i koncentrovan da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 1B
metil 2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
[0118] PRIMER 1A (62.15g), 4-hlorofenilboronska kiselina (32.24 g), CsF (64 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2 g) u 2:1 dimetoksietanu/metanolu (600 mL) grejani su na 70°C tokom 24 časa. Smeša je koncentrovana. Dodat je etar (4x 200 mL) i smeša je filtrirana. Kombinovani rastvor etra je koncentrovan da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 1C
(2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metanol
[0119] U smešu LiBH4(13g), PRIMERA 1B (53.8 g) i etra (400 mL), polako je pomoću šprica dodat metanol (25 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 časa. Reakcija je ugašena sa 1N vodenog rastvora HCl uz hlađenje ledom. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etrom (3x 100 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 0-30% etil acetat/heksani.
PRIMER 1D
tert-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-karboksilat [0120] Mezil hlorid (7.5 mL) dodat je putem šprica u PRIMER 1C (29.3 g) i trietilamin (30 mL) u CH2Cl2(500 mL) na 0°C, i smeša je mešana tokom 1 minute. Dodat je N-tbutoksikarbonilpiperazin (25 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 časa. Suspenzija je isprana fiziološkim rastvorom, osušena, (Na2SO4), filtrirana, i koncentrovana. Sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 10-20% etil acetat/heksani.
PRIMER 1E
1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin
[0121] PRIMER 1D (1 g) mešan je u dihlorometanu (10 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL), i trietilsilanu (1 mL) tokom 1 čas. Smeša je koncentrovana, stavljena u smešu dihlorometana (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora Na2CO3(20 mL) i mešana tokom 10 minuta. Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 1F
5-bromo-1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0122] U smešu 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (15.4 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) dodat je 1M litijum heksametildisilazid u tetrahidrofuranu (86 mL), a posle 10 minuta, dodat je TIPS-Cl (triizopropilhlorosilan) (18.2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 časa. Reakcija je razblažena sa etrom, i dobijeni rastvor je ispran dva puta sa vodom. Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 10% etil acetat/heksani.
PRIMER 1G
1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol
[0123] U smešu PRIMER 1F (24.3 g) u tetrahidrofuranu (500 mL) na -78°C dodat je 2.5M BuLi u heksanima (30.3 mL). Posle 2 minuta, dodat je trimetilborat (11.5 mL), i meša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 1 časa. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana tri puta sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom i koncentrovani. Sirovi produkt je prebačen u tetrahidrofuran (200 mL) na 0°C, i dodat je 1M vodenog rastvora NaOH (69 mL), praćeno sa 30% vodenog rastvora H2O2(8.43 mL), i rastvor je mešan tokom 1 čas. Dodat je Na2S2O3(10 g), i pH je podešen na 4-5 sa koncentrovanom HCl i čvrstim NaH2PO4. Rastvor je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 5-25% etil acetat/heksani.
PRIMER 1H
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-fluorobenzoat
[0124] Smeša PRIMER 1G (8.5 g), metil 2,4-difluorobenzoat (7.05 g), i K3PO4(9.32 g) u diglimu (40 mL) na 115°C mešana je tokom 24 časa. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etrom (600 mL), te isprana dva puta sa vodom, i fiziološkim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 2-50% etil acetat/heksani.
PRIMER 1I
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
[0125] Smeša PRIMER 1H (1.55 g), PRIMER IE (2.42 g), i HK2PO4(1.42 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135°C mešana je tokom 24 časa. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL), i isprana tri puta sa 1M vodenim rastvorom NaOH, i fiziološkim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 10-50% etil acetat/heksani.
PRIMER 1J
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina
[0126] PRIMER 1I (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M vodeni rastvor NaOH (6 mL) na 50°C mešan je tokom 24 časa. Reakcija je ohlađena, dodata u rastvor NaH2PO4, i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, i koncentrovani da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 1K
(S)-(1,4-dioksan-2-il)metil4-metilbenzensulfonat
[0127] U 2-hloroetanol (9.1 mL) u toluenu (17 mL) dodat je Et2O•BF3(0.30 mL), i topla vodena kupka korišćena je za zagrevanje smeše na 38°C. Kap po kap dodat je S-(+)-epihlorohidrin (3.4 mL), održavajući temperaturu < 45°C. Reakcija je mešana na ∼ 35°C tokom 20 minuta, ohlađena na 15°C, i kap po kap dodat je 20% NaOH (21 mL), održavajući temperaturu < 18°C. Reakcija je tada ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 1 čas. Dodata je voda (10 mL), slojevi su razdvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa toluenom, kombinovani slojevi toluena su isprani sa vodom, i organski sloj je koncentrovan do dobijanja ulja. NaOH (20% (mas.) vodena, 50 g) grejana je na 90°C, zatim je dodato gore navedeno ulje, i smeša je grejana tokom 1 čas, te ohlađena do sobne temperature. Zatim je dodat dihlorometan (12 mL), praćeno sa p-toluensulfonil hloridom (8.0 g). Dvofazna reakcija mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda (10 mL), i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom (10 mL). Kombinovani slojevi dihlorometana su isprani sa 1/1 voda/fiziološki rastvor i osušeni preko Na2SO4. Posle filtriranja i koncentrovanja, sirovi materijal je hromatografisan na silikagelu sa 65/35 heptani/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 1L
(R)-2-(azidometil)-1,4-dioksan
[0128] PRIMER 1K (2.5 g) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (12 mL), zatim je dodat natrijum azid (1.0 g) i reakcija je zagrevana na 80 °C tokom 3 časa. Reakcija je zatim ohlađena i razblažena sa vodom, te ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom i kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Posle filtriranja i koncentrovanja, sirovi materijal je hromatografisan na silikagelu sa 3/1 heptani/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 1M
(R)-(1,4-dioksan-2-il)metanamin
[0129] PRIMER 1L (916 mg) rastvoren je u tetrahidrofuranu (20 mL) i vodi (5 mL). Zatim je dodat trimetilfosfin (6.4 mL, 1.0M u tetrahidrofuranu) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Zatim je dodato 2N vodenog LiOH (6 mL), i ekstrahovano sa etil acetatom. Organski sloj je ispran dva puta sa fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko Na2SO4. Posle filtriranja i koncentrovanja, produkt je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
PRIMER 1N
(R)-4-((1,4-dioksan-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0130] PRIMER 1M (160 mg) je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 mL), zatim je dodat 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (164 mg), praćeno sa N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (0.25 mL), i smeša je zagrevana na 45°C preko noći. Tada je reakciona smeša koncentrovana i dodat je metanol (3 mL) i smeša je mešana preko noći. Čvrste supstance su filtrirane, i filter kolač je ispran sa još metanola da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 1O
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0131] PRIMER 1N (170 mg), PRIMER 1J (340 mg), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (150 mg), i 4-dimetilaminopiridin (130 mg) su preko noći mešani u CH2Cl2(5 mL). N<1>,N<1>-dimetiletan-1,2-diamin (0.19 mL) je zatim dodat i smeša je mešana tokom 90 minuta. Dodat je dihlorometan (15 mL), i reakciona smeša je isprana sa 10% sirćetnom kiselinom:0.75% NaCl u vodi (2 x 12 mL). Kombinovani vodeni slojevi su ponovno ekstrahovani sa dihlorometanom, i kombinovane organske materije su isprane sa fiziološkim rastvorom, te osušene preko Na2SO4. Posle filtriranja i koncentrovanja, sirovi materijal je hromatografisan na silikagelu sa 3/7 dihlorometan/etil acetat. Materijal je zatim hromatografisan na silikagelu sa 1.5-2.5% CH3OH u dihlorometanu. Materijal je triturisan sa CH3CN da se dobije naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.65 (s, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.06 (br m, 4H), 2.74 (br s, 2H), 2.19 (br m, 4H), 2.13 (br m, 2H), 1.94 (br m, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.90 (s, 6 H).
PRIMER 2
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 2A
(S)-3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)benzensulfonamid
[0132] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 2B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0133] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 2A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.68 (s, 1H), 11.36 (bs, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.34 (dt, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (dt, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.76 (q, 1H), 3.27 (td, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.75 (bs, 2H), 2.25-2.10 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.71-1.53 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 3
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 3A
(R)-3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)benzensulfonamid
[0134] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
4
PRIMER 3B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0135] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 3A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.68 (s, 1H), 11.36 (bs, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.34 (dt, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (dt, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.76 (q, 1H), 3.27 (td, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.75 (bs, 2H), 2.25-2.10 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.71-1.53 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 4
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(5s,8s)-1-oksaspiro[4.5]dek-8-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 4A
1-oksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0136] Kalijum t-butoksid (1.68 g) dodat je u delovima u smešu 1-oksaspiro[4.5]dekan-8-on (0.96 g) i TosMIC reagensa (p-toluensulfonilmetil izocijanid, 1.46 g) u 1,2-dimetoksietanu (30 mL) i etanolu (0.5 mL) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i uz mešanje tokom 4 časa, zatim je zagrevana na 40°C tokom 24 časa. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etrom (600 mL), isprana dva puta sa vodom i fiziološkim rastvorom, i koncentrovani. Sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 1-20% etil acetat/heksani da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 4B
1-oksaspiro[4.5]dekan-8-ilmetilamin
[0137] LiAlH4(9.1 mL, 1M u tetrahidrofuranu) dodat je u PRIMER 4A (0.96 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 1 čas. Reakciona smeša je ugašena uz dodavanje 2 mL vode i 10 mL 1M vodenog rastvora NaOH, i smeša je mešana tokom 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa etrom (100 mL), filtrirana, i koncentrovana da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 4C
4-(((5s,8s)-1-oksaspiro[4.5]dekan-8-ilmetil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0138] 4-Fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (650 mg), PRIMER 4B (500 mg) i trietilamin (0.41 mL) u tetrahidrofuranu (12 mL) grejani su na 50°C tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana. Sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 50% etil acetat/heksani da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 4D
4-(((5r,8r)-1-oksaspiro[4.5]dekan-8-ilmetil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0139] Naslovljeno jedinjenje je takođe izolovano iz PRIMERA 4C kao frakcija kasnijeg eluiranja.
PRIMER 4E
N-((4-(((5s,8s)-1-oksaspiro[4.5]dekan-8-ilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4'-hloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzamid
[0140] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 4C sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.26 (m, 6H), 3.07 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.36 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.92 (m, 6H).
PRIMER 5
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(5r,8r)-1-oksaspiro[4.5]dek-8-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0141] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 4D sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.27 (m, 6H), 3.07 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.92 (m, 6H).
PRIMER 6
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 6A
4-(((4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-ola sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 6B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0142] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 6A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.99 (bs, 1H), 3.63 (d, 4H), 3.38 (d, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.75 (bs, 2H), 2.23-2.11 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 7
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 7A
1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0143] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-on sa 1-oksaspiro[4.5]dekan-8-onom u PRIMER 4A.
PRIMER 7B
1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilmetanamin
4
[0144] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 7A sa PRIMEROM 4A u PRIMER 4B.
PRIMER 7C
4-((1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilmetil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0145] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 7B sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 7D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0146] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 7C sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.60 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.25 (t, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.08 - 2.25 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.69 (t, 5H), 1.34 - 1.52 (m, 4H), 1.25 (d, 2H), 0.85 - 1.00 (m, 6H).
PRIMER 8
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-4-il)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 8A
4-morfolino-3-nitrobenzensulfonamid
[0147] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem morfolin sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 8B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-4-il)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid [0148] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 8A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.68 (s, 1H), 11.42 (bs, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.69 (t, 4H), 3.16-3.02 (m, 8H), 2.76 (bs, 2H), 2.28-2.11 (m, 6H), 1.96 (bs, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 9
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 9A
(R)-(1,4-dioksan-2-il)metil metansulfonat
[0149] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem R-(-)-epihlorohidrina sa S-(+)-epihlorohidrinom u PRIMER 1K.
PRIMER 9B
(S)-2-(azidometil)-1,4-dioksan
[0150] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 9A sa PRIMEROM 1K u PRIMER 1L.
PRIMER 9C
(S)-(1,4-dioksan-2-il)metanamin
[0151] PRIMER 9B (400 mg) je rastvoren u tetrahidrofuranu (15 mL), ohlađen na 0°C, i dodat je litijum aluminijum hidrid (2.0 mL, 2.0M u tetrahidrofuranu). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 50 minuta, zatim na sobnoj temperaturi tokom sledećih 75 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, onda je pažljivo dodata voda (0.16 mL), praćeno sa 20% vodenog rastvora NaOH (0.16 mL), i dodatnom vodom (0.48 mL). Smeša je mešana tokom 15 minuta, dodat je MgSO4i dodat je dietiletar (20 mL). Smeša je mešana tokom 15 minuta, filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, i isprana sa dietiletrom. Koncentracija filtrata dala je naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
PRIMER 9D
(S)-4-((1,4-dioksan-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0152] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 9C sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
4
PRIMER 9E
4-(4- {[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0153] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 9D sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.65 (s, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.06 (br m, 4H), 2.74 (br s, 2H), 2.19 (br m, 4H), 2.13 (br m, 2H), 1.94 (br m, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.90 (s, 6 H).
PRIMER 10
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 10A
4-(((4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid [0154] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 10B
4-(((4-(((tert-butildimetilsilil)oksi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0155] PRIMER 10A (648 mg) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (9 mL), i dodat je tertbutildimetilsilil trifluorometansulfonat (546 mg). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 časova, a rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silikagelu korišćenjem 50-70% etil acetata u heptanima.
PRIMER 10C
2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-N-((4-(((4-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-hloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzamid
4
[0156] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 10B sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.
PRIMER 10D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0157] PRIMER 10C (488 mg) rastvoren je u tetrahidrofuranu (3 mL). Dodat je tetrabutilamonijum fluorid (1M u tetrahidrofuranu, 1.45 mL), i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i razblažena sa etil acetatom. Faze su odvojene, i organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, i zatim osušena na anhidrovanom natrijum sulfatu. Posle filtriranja i koncentrovanja, sirovi materijal je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silikagelu korišćenjem etil acetata, uz povećavanje 5-10% metanola u dihlorometanu.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.69 (s, 1H), 9.08 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.26 (t, 1H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.56 (d, 2H), 3.10 (bs, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.77 (bs, 2H), 2.27-2.15 (m, 6H), 1.99 (bs, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
PRIMER 11
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[3-(hidroksimetil)oksetan-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 11A
4-(((3-(hidroksimetil)oksetan-3-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0158] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (3-(aminometil)oksetan-3-il)metanola sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 11B
4-(((3-(((tert-butildimetilsilil)oksi)metil)oksetan-3-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0159] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 11A sa PRIMEROM 10A u PRIMER 10B.
4
PRIMER 11C
2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-N-((4-(((3-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)oksetan-3-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((4'-hloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzamid [0160] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 11B sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.
PRIMER 11D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[3-(hidroksimetil)oksetan-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0161] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 11C sa PRIMEROM 10C u PRIMER 10D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.65 (s, 1H), 11.40 (bs, 1H), 8.90 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.34 (t, 1H), 4.37 (s, 4H), 3.77 (d, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.74 (bs, 2H), 2.25-2.11 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 12
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksi-3-metilbutil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 12A
4-((3-hidroksi-3-metilbutil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0162] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem 4-amino-2-metilbutan-2-ola sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 12B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksi-3-metilbutil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
4
[0163] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 12A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 11.37 (bs, 1H), 8.95 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.06-6.98 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.45 (q, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.75 (bs, 2H), 2.25-2.11 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.74 (t, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.18 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 13
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksitriciklo[3.3.1.1<3,7>]dek-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 13A
4-((3-hidroksiadamantan-1-il)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0164] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem 3-aminoadamantan-1-ola sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 13B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-hidroksitriciklo[3.3.1.1<3,7>]dek-1-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0165] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 13A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 11.45 (bs, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.06 (bs, 4H), 2.75 (bs, 2H), 2.28-2.10 (m, 8H), 1.97-1.88 (m, 8H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.48 (d, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 14
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1R,5S,6s)-3-oksabiciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]amino]fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 14A
4
[0166] tert-butil (1R,5S,6r)-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilat tert-butil diazoacetat (135 g, 15% u toluenu) dodat je u 2,5-dihidrofuran (100 g) i rodijum (II) acetat dimer (0.95 g) u dihlorometanu (250 mL) tokom 4 časa, i reakciona smeša je mešana tokom 24 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 1-15% etil acetat/heksani da se odvojeno dobije produkt i njegov dijastereomer u odnosu 2:1.
PRIMER 14B
(1R,5S,6r)-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina
[0167] PRIMER 14A (4 g) mešan je u dihlorometanu (20 mL) i TFA (20 mL) tokom 2 časa, te je koncentrovan. Sirovi materijal je prebačen u dihlorometan (200 mL) i zasićeni rastvor Na2CO3(20 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta, i organski sloj je odvojen i osušen preko Na2SO4. Posle filtracije, smeša je koncentrovana da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 14C
(1R,5S,6r)-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksamid
[0168] Oksalil hlorid (2.05 mL) dodat je u PRIMER 14B (4 g) u dihlorometanu (40 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 24 časa, i koncentrovana. Sirovi materijal je prebačen u dihlorometan (30 mL), dodat je zasićeni rastvor NH4OH (3 mL), i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta. Dodati su dihlorometan (30 mL) i zasićeni rastvor Na2CO3(20 mL), a organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 14D
3-nitro-4-{[(1R,5S,6s)-3-oksabiciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil] amino} benzensulfonamid [0169] Kompleks boran-tetrahidrofuran (2.5 mL, 1M u tetrahidrofuranu) dodat je u PRIMER 14C (160 mg) u tetrahidrofuranu (2 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 24 časa na 50°C. Reakciona smeša je ugašena sporim dodavanjem 1M vodenog rastvora HCl, razblažena sa dihlorometanom (20 mL), i dodata je mala količina koncentrovanog rastvora NaOH da se rastvor učini baznim. U ovu smešu dodati su 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (277 mg) i trietilamin (2 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 10-100% etil acetat/heksani da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 14E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1R,5S,6s)-3-oksabiciklo[3.1.0]heks-6-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0170] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 14D sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.40 (br s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.74 (d, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.20 (s, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.92 (m, 6H).
PRIMER 15
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3-hidroksioksetan-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 15A
4-(((3-hidroksioksetan-3-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0171] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem 3-(aminometil)oksetan-3-ola sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 15B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3-hidroksioksetan-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0172] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 15A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H), 11.38 (bs, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.34 (dt, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (dt, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.47 (dd, 4H), 3.72 (d, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.75 (bs, 2H), 2.25-2.10 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 16
1
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 16A
4-(morfolinoamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0173] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem morfolin-4-amina sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 16B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid [0174] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 16A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 11.43 (bs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.90-3.52 (m, 4H), 3.07 (bs, 4H), 2.85 (bs, 4H), 2.75 (bs, 2H), 2.26-2.11 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 17
metil 4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat
PRIMER 17A
metil 4-(((2-nitro-4-sulfamoilfenil)amino)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat [0175] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem metil 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 17B
metil 4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil} tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat
[0176] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 17A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 11.41 (bs,
2
1H), 8.56 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.79 (dt, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.59 (d, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.75 (bs, 2H), 2.25-2.11 (m, 6H), 2.02 (d, 2H), 1.95 (bs, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 18
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazinil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 18A
4-hidrazinil-3-nitrobenzensulfonamid
[0177] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem hidrazin monohidrata sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 18B
3-nitro-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazinil)benzensulfonamid
[0178] PRIMER 18A (250 mg) prebačen je u dihlorometan (10 mL) i 1-metilpirolidinon (5 mL), zatim je dodat dihidro-2H-piran-4(3H)-on (119 mg), i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (479 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, isprana sa vodom dva puta, isprana sa fiziološkim rastvorom, i osušena na anhidrovanom natrijum sulfatu. Posle filtriranja i koncentrovanja, sirovi materijal je rekristalizovan iz etil acetata. Čvrsti materijal je ispran sa dietil etrom, te osušen pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 18C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazinil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0179] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 18B sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.65 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.27 (td, 2H), 3.08 (bs, 4H), 2.77 (bs, 2H), 2.55 (dt, 4H), 2.25-2.11 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 19
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4R)-oksepan-4-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 19A
oksepan-4-on
[0180] U mešani rastvor dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (8.5 g) i boron trifluorid dietil etarata (15 mL) u dihlorometanu (400 mL) na -25°C polako putem šprica dodat je (trimetilsilil)diazometan (60 mL, 120 mmol, 2.0 M u heksanima). Reakciona smeša je mešana na -25°C tokom 2.5 časova. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (300 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (300 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa 10:1 zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl: zasićenim vodenim rastvorom NH4OH, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 19B
oksepan-4-karbonitril
[0181] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 19A sa 1-oksaspiro[4.5]dekan-8-onom u PRIMER 4A.
PRIMER 19C
oksepan-4-ilmetanamin
[0182] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 19B sa PRIMEROM 4A u PRIMER 4B.
PRIMER 19D
(R)-3-nitro-4-(oksepan-4-ilmetilamino)benzensulfonamid
[0183] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 19C sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N. Enantiomeri su odvojeni korišćenjem modifikovanog sistema Berger Instruments PrepSFC™. Ručna verzija Berger sistema integrisana je sa autosamplerom Gilson
4
232 za ubrizgavanje uzoraka i Cavro MiniPrep™ pipetorom prilagođenim za prikupljanje frakcija pri atmosferskom pritisku (Olson, J.; Pan, J.; Hochlowski, J.; Searle, P.; Blanchard, D. JALA 2002, 7, 69-74). Posebno dizajnirane papuče za sakupljanje omogućile su sakupljanje u cevi dimenzija 18 x 150 mm i sistem za pranje metanolom omogućava ispiranje papuča između frakcija kako bi se maksimiziralo ponovno dobijanje i izbegla unakrsna kontaminacija frakcija. Sistem je kontrolisan pomoću softvera SFC ProNTo™ (verzija 1.5.305.15) i AbbVie je razvio aplikaciju Visual Basic za kontrolu autosamplera i kolektora frakcija. Izlazni pritisak bio je 100 bar, temperatura pećnice na 35 °C, i brzina protoka mobilne faze 40 mL/minut. Korišćena kolona bila je Chiralpak IA, 21 x 250 mm, 5 mikrona. Mobilna faza bila je 35% CH3OH (koji sadržava 0.3% dietilamina)/65 % superkritičnog CO2. Uzorci su injektirani kao rastvori u zapremini 1.9 mL CH3OH:DMSO 1:1. Preparativni SFC sistem je kontrolisan pomoću softvera SFC ProNTo™ (verzija 1.5.305.15) i prilagođenog softvera za kontrolu autosamplera i kolektora frakcija. Frakcije su sakupljane na osnovu praga UV signala i on-line Thermo MSQ masena spektrometrija korišćena je za potvrđivanje molekulske mase, koristeći ESI ionizaciju u pozitivnom režimu rada. Maseni spektri su dobijeni pomoću softvera Navigator 4.0 i AbbVie je razvio Visual Basic interfejs za komuniciranje sa softverom za SFC kontrolu.
PRIMER 19E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4R)-oksepan-4-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0184] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 19D sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 8.49 - 8.67 (m, 2H), 8.04 (d1H), 7.80 (dd, 1H), 7.45 - 7.58 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 6.97 - 7.14 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.44 - 3.76 (m, 4H), 3.00 - 3.13 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.07 - 2.27 (m, 6H), 1.83 - 2.00 (m, 3H), 1.68 - 1.85 (m, 3H), 1.54 - 1.65 (m, 1H), 1.27 - 1.47 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 20
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4S)-oksepan-4-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 20A
(S)-3-nitro-4-((oksepan-4-ilmetil)amino)benzensulfonamid
[0185] Naslovljeno jedinjenje je takođe dobijeno kako je opisano u PRIMERU 19D.
PRIMER 20B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4S)-oksepan-4-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0186] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 20A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 8.49 - 8.67 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.45 - 7.58 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 6.97 - 7.14 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.44 - 3.76 (m, 4H), 3.00 - 3.13 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.07 - 2.27 (m, 6H), 1.83 - 2.00 (m, 3H), 1.68 - 1.85 (m, 3H), 1.54 - 1.65 (m, 1H), 1.27 -1.47 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 21
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 21A
4-(((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0187] Natrijum triacetoksiborohidrid (3513 mg) dodat je u trifluorometilsirćetnu kiselinu (30 mL). Dodat je 4-amino-3-nitrobenzensulfonamid (800 mg) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta.4-Metiltetrahidro-2H-piran-4-karbaldehid (991 mg) rastvoren u dihlorometanu (10 mL) dodat je kap po kap. Posle dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Smeša je sipana preko zasićenog ledenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom i osušen na anhidrovanom natrijum sulfatu. Posle filtriranja i koncentrovanja, sirovi materijal je prečišćen rekristalizacijom iz etil acetata.
PRIMER 21B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0188] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 21A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 11.38 (bs, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.75 (bs, 2H), 2.25-2.10 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.31 (d, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 22
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 22A
[0189] 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)amino)benzensulfonamid Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanamin hidrohlorida sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 22B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0190] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 22A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.68 (s, 1H), 11.37 (bs, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.28 (t, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.75 (bs, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.25-2.11 (m, 6H), 2.02 (dd, 2H), 1.95 (bs, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.36-1.28 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 23
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(oksetan-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 23A
3-nitro-4-((oksetan-3-ilmetil)amino)benzensulfonamid
[0191] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem oksetan-3-ilmetanamina sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 23B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(oksetan-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid [0192] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 23A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 11.39 (bs, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.66 (dd, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.01 (bs, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.75 (bs, 2H), 2.26-2.10 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 24
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 24A
(R)-((2-(aliloksi)propoksi)metil)benzen
[0193] (R)-1-(benziloksi)propan-2-ol (5 g) i alil bromid (3.5 mL) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (45 mL). Smeša je ohlađena na 5°C, i dodat je 95% NaH (1.1 g) u četiri dela tokom 10 minuta. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je ispod cevi za sušenje preko noći. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom i kombinovani vodeni slojevi bili su ponovnoekstrahovani sa etrom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Filtracija i koncentracija filtrata dala je naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 24B
2-(((R)-1-(benziloksi)propan-2-iloksi)metil)oksiran
[0194] PRIMER 24A (6.2 g) je rastvoren u dihlorometanu (200 mL), ohlađenom na 0°C, dodata je m-hloroperoksibenzoeva kiselina (13.5 g). Reakciona smeša je hladna mešana tokom 1 čas, zatim je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je vodeni rastvor Na2SO3(10%, 100 mL), smeša je mešana tokom 5 minuta, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3(2 x 150 mL), te sa fiziološkim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, filtracije i koncentrisanja, sirovi materijal je rastvoren u dietiletru, zatim je ispran sa 10% Na2S2O3, 3 puta sa zasićenim NaHCO3, i fiziološkim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, filtracije i koncentrisanja dobijeno je sirovo ulje. Sirovi materijal je hromatografisan na silikagelu sa 85/15 heptani/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 24C
(S)-2-(((R)-1-(benziloksi)propan-2-iloksi)metil)oksiran
[0195] R,R-(salen)Co(II) kompleks (56 mg) dodat je u PRIMER 24B (4.0 g), zatim je dodat tetrahidrofuran (180 µL), što je praćeno sa sirćetnom kiselinom (20.7 µL). Smeša je ohlađena na 0°C, dodata je voda (180 µL) i reakcija je ostavljena da dođe na sobnu temperaturu preko noći u otvorenoj 25 mL boci. Reakcija se zatim direktno hromatografira na silikagelu sa 85/15 heptani/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 24D
(R)-2-((S)-oksiran-2-ilmetoksi)propan-1-ol
[0196] PRIMER 24C (2.3 g) je rastvoren u etil acetatu (65 mL), dodat je Pd(OH)2na ugljeniku (20% Pd suve mase/ukupno 50% vode, 100 mg) i reakciona smeša je mešana ispod balona sa vodonikom tokom 2 časa. Posle filtracije kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovanja nepotpuna reakcija je ponovljena, ovaj put koristeći tetrahidrofuran umesto etil acetata. Sirovi materijal je hromatografisan na silikagelu sa 35/65 heptani/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 24E
((2R,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il)metanol
[0197] PRIMER 24D (800 mg) rastvoren je u dihlorometanu (45 mL), (1S)-(+)- dodata je kamforsulfonska kiselina (415 mg), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je zasićen NaHCO3, slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Posle filtriranja i koncentrovanja, sirovi materijal je hromatografisan na silikagelu sa 35/65 heptani/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 24F
((2S,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il)metil metansulfonat
[0198] PRIMER 24E (400 mg) i trietilamin (0.58 mL) rastvoreni su u dihlorometanu (12 mL). Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, i dodat je metansulfonil hlorid (0.28 mL) kap po kap. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 čas. Dodat je zasićen NaHCO3(10 mL), i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 7 mL). Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4. Filtracija i koncentrovanje filtrata dalo je naslovno jedinjenje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 24G
(2R,5R)-2-(azidometil)-5-metil-1,4-dioksan
[0199] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 24F sa PRIMEROM 1K u PRIMER 1L.
PRIMER 24H
((2R,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il)metanamin
[0200] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 24G sa PRIMEROM 9B u PRIMER 9C.
PRIMER 24I
4-(((2R,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0201] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 24H sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 24J
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3 - nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0202] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 241 sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.65 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.86, 3.78, 3.70, 3.67 (svi m, 5H), 3.54, 3.49 (oba m, 3H), 3.08 (br m, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.20 (br m, 4H), 2.13 (br m, 2H), 1.94 (br m, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.09 (d, 3H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 25
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-1[(6-hidroksi-1,4-dioksepan-6-il)metil]amino1-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 25A
1,4-dioksepan-6-on
[0203] U ohlađeni (0°C) rastvor etan-1,2-diola (12.9 g) i etil 2-diazoacetata (47.5 g) u dihlorometanu (400 mL) dodat je kap po kap BF3Et2O (0.3 mL). Po dodavanju je zabeleženo nastajanje gasa. Temperatura je ostavljena da se podigne na sobnu temperaturu i smeša je mešana tokom 24 časa. Smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom i ostatak je korišćen direktno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. U rastvor dietil 2,2'-(etan-1,2-diilbis(oksi))diacetata (52.75 g) u DMF dodat je tert-butoksilitijum (36 g). Smeša je mešana na 90°C preko noći. Smeša je sipana preko 10% vodenog rastvora HCl (200 mL) i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani tri puta sa vodom, i fiziološkim rastvorom, te osušeni preko Na2SO4. Filtracijom i koncentrovanjem dobijen je sirovi proizvod koji je korišćen u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. Smeša etil 6-okso-1,4-dioksepan-5-karboksilata (16.2 g) u 10% vodenom rastvoru HCl (100 mL) mešana je kod refluksa tokom 4 časa. Smeša je ohlađena, i ekstrahovana tri puta sa etil etrom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, i osušeni preko Na2SO4. Posle filtracije, koncentrovanje je dovelo do naslovnog jedinjenja.
PRIMER 25B
6-(nitrometil)-1,4-dioksepan-6-ol
[0204] U rastvor natrijum etoksida (14 g, 21%w) u etanolu (20 mL) dodat je rastvor PRIMERA 25A (3.2 g) i nitrometana (3.75 g). Reakciona smeša je mešana tokom 4 časova. Reakciona smeša je sipana u vodeni rastvor NH4Cl (200 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani i osušeni sa MgSO4. Posle filtriranja i
1
koncentrovanja, sirovi materijal prečišćen je na Analogix sistemu sa 600 g kolonom, eluiranjem sa 0-40% etil acetat u heksanima da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 25C
6-(aminometil)-1,4-dioksepan-6-ol
[0205] U rastvor PRIMERA 25B (1.2 g) u etanolu (60 mL) dodat je Pd/C(10%, 120 mg). Smeša je mešana ispod balona sa vodonikom preko noći. Smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji se direktno koristi u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 25D
4-(((6-hidroksi-1,4-dioksepan-6-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0206] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 25C sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 25E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(6-hidroksi-1,4-dioksepan-6-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0207] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 25D sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 3H), 7.33 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.97 -7.07 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.46 - 5.58 (m, 1H), 3.58 - 3.83 (m, 9 H), 3.34 - 3.46 (m, 3H), 2.99 - 3.16 (m, 5H), 2.67 - 2.83 (m, 2H), 2.08 - 2.31 (m, 7H), 1.86 -1.98 (m, 2H), 1.32 - 1.44 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 26
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluoro-1-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 26A
4-(((4,4-difluoro-1-hidroksicikloheksil)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid [0208] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem 1-(aminometil)-4,4-difluorocikloheksanola sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
2
PRIMER 26B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluoro-1(-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0209] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 26A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.73 (s, 1H), 11.40 (bs, 1H), 8.73 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.13 (bs, 4H), 2.81 (bs, 2H), 2.30-2.18 (m, 6H), 2.15-1.90 (m, 6H), 1.81 (d, 2H), 1.66 (td, 2H), 1.44 (t, 2H), 0.98 (s, 6H).
PRIMER 27
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 27A
[0210] 4-(((4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 27B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0211] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 27A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.69 (s, 1H), 11.36 (bs, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.56 (td, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (bs, 4H), 2.76 (bs, 2H), 2.20 (bs, 4H), 2.14 (t, 2H), 1.95 (bs, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 28
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3,3-difluorociklobutil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 28A
4-(((3,3-difluorociklobutil)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0212] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (3,3-difluorociklobutil)metanamin hidrohlorida sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 28B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3,3-difluorociklobutil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0213] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 28A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 11.41 (bs, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.53 (t, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.74 (bs, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 7H), 1.95 (bs, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 29
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[({1-[(trifluorometil)sulfonil]piperidin-4-il}metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 29A
3-nitro-4-(((1-((trifluorometil)sulfonil)piperidin-4-il)metil)amino)benzensulfonamid [0214] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (1-((trifluorometil)sulfonil)piperidin-4-il)metanamina sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
4
PRIMER 29B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[({1-[(trifluorometil)sulfonil]piperidin-4-il}metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0215] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 29A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 11.39 (bs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.82 (d, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.75 (bs, 2H), 2.25-2.11 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.86 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 30
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 30A
4-(((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0216] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metanamina sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 30B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0217] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 30A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 11.40 (bs, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.56 (d, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (bs, 2H), 2.67 (td, 2H), 2.25-2.10 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.81 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 31
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 31A
(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-4H-piran-4-on
[0218] 2,6-Dimetil-4H-piran-4-on (14 g) i tetrahidrofuran (140 mL) dodati su u 10% suvi Pd/C, (2.8 g) u 250 mL SS boci pod pritiskom i smeša je mešana tokom 2 časova na 50 psi. Smeša je filtrirana kroz najlonsku membranu i koncentrovana. Sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 5-50% etil acetat/heksani da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 31B
rac-(2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-karbonitril
[0219] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 31A sa 1-oksaspiro[4.5]dekan-8-onom u PRIMER 4A
PRIMER 31C
4-({[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0220] LiAlH4(14.4 mL, 1M u tetrahidrofuranu) dodat je u PRIMER 31B (2 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) i smeša je mešana tokom 1 čas. Reakciona smeša je ugašena sa dodavanjem zasićenog rastvora natrijum kalijum tartrata (5 mL), i smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvor je dekantovan od soli i koncentrovan. Sirovi materijal je prebačen u tetrahidrofuran (50 mL) i dodati su trietilamin (2.0 mL) i 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (3.16 g). Reakciona smeša je mešana tokom 1 čas. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL), ispravan dva puta sa rastvorom NaH2PO4i fiziološkim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 10-50% etil acetat/heksani da se zasebno dobije naslovljeno jedinjenje i njegov dijastereomer.
PRIMER 31D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0221] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 31C sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.40 (br s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.19 (s, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.09 (s, 6H), 0.92 (m, 6H), 0.84 (m, 4H).
PRIMER 32
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0222] PRIMER 22B (450 mg) je rastvoren u dihlorometanu (8 mL), i dodata je 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (76%, 88 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom tri dana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silikagelu korišćenjem 10-20% metanola u dihlorometanu.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 11.41 (bs, 1H), 8.68-8.56 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.06 (bs, 4H), 2.86 (d, 2H), 2.73 (bs, 2H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 33
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(4S)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 33A
(S)-4-(((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid [0223] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem racemskog (2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin hidrohlorida sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N, te izvođenjem hiralnog prečišćavanja kao što je opisano u PRIMERU 19D.
PRIMER 33B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(4S)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0224] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 33A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 11.41 (bs, 1H), 8.60-8.52 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.59 (td, 1H), 3.52 (td, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.74 (bs, 2H), 2.28-2.00 (m, 8H), 1.95 (bs, 2H), 1.58 (dd, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.12 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 34
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(4R)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 34A
(R)-4-(((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid [0225] Naslovljeno jedinjenje je takođe pripremljeno kako je opisano u PRIMERU 33A.
PRIMER 34B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(4R)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0226] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 34A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 11.40 (bs, 1H), 8.60-8.52 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.59 (td, 1H), 3.52 (td, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.74 (bs, 2H), 2.28-2.00 (m, 8H), 1.95 (bs, 2H), 1.58 (dd, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.12 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 35
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-metil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 35A
(R)-1-(tert-butildifenilsililoksi)propan-2-ol
[0227] (R)-propan-1,2-diol (5 g) i imidazol (4.5 g) su rastvoreni u dihlorometanu (200 mL). Smeša je ohlađena na 0°C, i kap po kap dodat je rastvor tert-butilhlorodifenilsilana (18.1 g) u dihlorometanu (50 mL). Reakciona smeša je održavanjem temperature na 0°C ispod cevi za sušenje preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, i koncentrovana. Sirovi materijal je hromatografisan na silikagelu sa 9/1 heptani/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 35B
(R)-(2-(benziloksi)propoksi)(tert-butil)difenilsilan
[0228] PRIMER 35A (16.8 g), benzil bromid (9.5 mL), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (15.0 mL), i natrijum jodid (0.82 g) grejani su na 150°C ispod N2tokom 3 dana. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i podeljena između etil acetata i 1M KHSO4. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, i osušen preko Na2SO4. Posle filtriranja i koncentrovanja, sirovi materijal je hromatografisan na silikagelu sa 98.5/1.5 heptani/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 35C
(R)-2-(benziloksi)propan-1-ol
[0229] PRIMER 35B (5.6 g) je rastvoren u tetrahidrofuranu (50 mL), dodat je tetrabutil amonijum fluorid (15 mL, 1.0M u 95/5 tetrahidrofuran/H2O) i reakcija je mešana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi materijal je hromatografisan na silikagelu sa 3/1 heptani/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 35D
(R)-((1-(aliloksi)propan-2-iloksi)metil)benzen
[0230] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 35C sa (R)-1-(benziloksi)propan-2-olom u PRIMER 24A.
PRIMER 35E
2-(((R)-2-(benziloksi)propoksi)metil)oksiran
[0231] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 35D sa PRIMEROM 24A u PRIMER 24B.
PRIMER 35F
(R)-2-(((R)-2-(benziloksi)propoksi)metil)oksiran
[0232] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 35E sa PRIMEROM 24B i kompleksom S,S-(salen)Co(II) (CAS# 188264-84-8) sa kompleksom R,R-(salen)Co(II) u PRIMER 24C.
PRIMER 35G
(R)-1-((R)-oksiran-2-ilmetoksi)propan-2-ol
[0233] PRIMER 35F (780 mg) je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL), i dodat je Pd(OH)2na ugljeniku (20% Pd suve mase/ukupna 50% voda, 80 mg). Reakciona smeša je mešana ispod balona sa vodonikom tokom 3 časa. Filtracija kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovanje dalo je naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 35H
((2S,6R)-6-metil-1,4-dioksan-2-il)metanol
[0234] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 35G sa PRIMEROM 24D u PRIMER 24E.
PRIMER 35I
((2R,6R)-6-metil-1,4-dioksan-2-il)metil metansulfonat
[0235] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 35H sa PRIMEROM 24E u PRIMER 24F.
PRIMER 35J
(2S,6R)-2-(azidometil)-6-metil-1,4-dioksan
[0236] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 35I sa PRIMEROM 1K u PRIMER 1L.
PRIMER 35K
((2S,6R)-6-metil-1,4-dioksan-2-il)metanamin
[0237] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 35J sa PRIMEROM 9B u PRIMER 9C.
PRIMER 35L
4-(((2S,6R)-6-metil-1,4-dioksan-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0238] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 35J sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 35M
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-metil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0239] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 35L sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H), 11.35 (v br s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.21 (t, 1H), 3.06 (br m, 5H), 2.76 (br s, 2H), 2.20 (br m, 4H), 2.14 (br m, 2H), 1.95 (br m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.01 (d, 3H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 36
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 36A
(S)-(tetrahidrofuran-3-il)metanol
[0240] (R)-tetrahidrofuran-3-karboksilna kiselina (0.50 g) u tetrahidrofuranu (7.5 mL) ohlađena je na 0°C, i kap po kap je dodat kompleks boran tetrahidrofuran (14 mL 1.0M u tetrahidrofuranu), održavajući temperaturu < 6°C. Reakciona smeša je ostavljena uz mešanje na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota tokom 45 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i pažljivo je dodato 5N NaOH (2.3 mL). Reakciona smeša je mešana tokom nekoliko
1
minuta, i dodati su voda i dietiletar. Odvojeni organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom i kombinovani vodeni slojevi su ponovno ekstrahovani sa dietiletrom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi materijal je hromatografisan na silikagelu sa 3/7 heptani/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 36B
(R)-(tetrahidrofuran-3-il)metil metansulfonat
[0241] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 36A sa PRIMEROM 24E u PRIMER 24F.
PRIMER 36C
(S)-3 -(azidometil)tetrahidrofuran
[0242] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 36B sa PRIMEROM 1K u PRIMER 1L.
PRIMER 36D
(S)-(tetrahidrofuran-3-il)metanamin
[0243] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 36C sa PRIMEROM 9B u PRIMER 9C.
PRIMER 36E
(S)-3-nitro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metilamino)benzensulfonamid
[0244] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 36D sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 36F
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0245] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 36E sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.68 (s, 1H), 11.33 (v br s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H),
2
3.63 (dd, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.08 (br m, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.20 (br m, 4H), 2.00 (m, 1H), 2.14 (br m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.95 (br m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 37
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-6,6-dimetil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 37A
metil 2-(aliloksi)acetat
[0246] Metil glikolat (25 g) dodat je kap po kap tokom 10-15 minuta kod 0°C u suspenziju NaH (7.7 g, 95%) u DMF (280 mL). Zatim je kap po kap dodat metil glikolat (25 g) tokom 10-15 minuta. Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, uz mešanje tokom 1 čas, i ponovno je ohlađena na 0°C. Dodat je kap po kap alil bromid (36.7 g) tokom 10-15 minuta, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 čas. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (700 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 350 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Posle filtriranja i koncentrovanja, sirovi proizvod je destilovan korišćenjem uređaja Vigeraux i vakuuma = 3.4 mmHg da dobije naslovljeno jedinjenje kao smeša sa DMF. Ovo je rastvoreno u etru (10 mL), isprano sa vodom (2 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom, zatim osušeno preko MgSO4. Filtracijom i koncentrovanjem dobijeno je jedinjenje iz naslova.
PRIMER 37B
1-(aliloksi)-2-metilpropan-2-ol
[0247] PRIMER 37A (12 g) je rastvoren u tetrahidrofuranu (200 mL) i ohlađen na 0°C. Kap po kap dodat je CH3MgCl (100 mL, 3.0 M u tetrahidrofuranu). Reakciona smeša je hladna mešana ispod N2tokom 3.5 časa. Polako je dodat zasićeni NH4Cl (60 mL) što je praćeno dodatkom vode i dietiletra. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Filtracija i koncentracija filtrata dala je naslovljeno jedinjenje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 37C
((1-(aliloksi)-2-metilpropan-2-iloksi)metil)benzen
[0248] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 37B sa PRIMEROM 35A u PRIMER 35B.
PRIMER 37D
2-((2-(benziloksi)-2-metilpropoksi)metil)oksiran
[0249] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 37C sa PRIMEROM 24A u PRIMER 24B.
PRIMER 37E
(R)-2-((2-(benziloksi)-2-metilpropoksi)metil)oksiran
[0250] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 37D sa PRIMEROM 24B i kompleksa S,S-(salen)Co(II) (CAS# 188264-84-8) sa kompleksom R,R-(salen)Co(II) u PRIMER 24C.
PRIMER 37F
(R)-2-metil-1-(oksiran-2-ilmetoksi)propan-2-ol
[0251] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 37E sa PRIMEROM 35F u PRIMER 35G.
PRIMER 37G
(S)-(6,6-dimetil-1,4-dioksan-2-il)metanol
[0252] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 37F sa PRIMEROM 24D u PRIMER 24E.
PRIMER 37H
(R)-(6,6-dimetil-1,4-dioksan-2-il)metil metansulfonat
[0253] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 37G sa PRIMEROM 24E u PRIMER 24F.
PRIMER 37I
(S)-6-(azidometil)-2,2-dimetil-1,4-dioksan
[0254] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 37H sa PRIMEROM 1K u PRIMER 1L.
4
PRIMER 37J
(S)-(6,6-dimetil-1,4-dioksan-2-il)metanamin
[0255] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 37I sa PRIMEROM 9B u PRIMER 9C.
PRIMER 37K
(S)-4-((6,6-dimetil-1,4-dioksan-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0256] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 37J sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 37L
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-6,6-dimetil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0257] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 37K sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H), 11.33 (v br s, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.08 (br m, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.20 (br m, 4H), 2.14 (br m, 2H), 1.95 (br m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 38
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3-metiloksetan-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 38A
4-(((3-metiloksetan-3-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0258] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (3-metiloksetan-3-il)metanamin sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 38B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3-metiloksetan-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0259] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 38A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H), 11.41 (bs, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.57 (td, 2H), 3.07 (bs, 4H), 2.75 (bs, 2H), 2.25-2.11 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 39
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(6-fluoro-1,4-dioksepan-6-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 39A
6-((dibenzilamino)metil)-1,4-dioksepan-6-ol
[0260] U rastvor PRIMERA 25C (1.8 g) u dihlorometanu (30 mL) dodat je benzaldehid (3.82 g) i sirćetna kiselina (0.5 mL) praćeno sa natrijum cijanoborohidridom na smoli (2.4 mmol/g, 4.5 g). Smeša je mešana preko noći. Smeša je zatim filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prebačen u silikagel kolonu uz eluiranje sa 30% etil acetat u heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 39B
N,N-dibenzil-1-(6-fluoro-1,4-dioksepan-6-il)metanamin
[0261] U rastvor PRIMERA 39A (256 mg) u dihlorometanu (33 mL) dodat je bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (2 mL, 1M rastvor u tetrahidrofuranu). Smeša je mešana preko noći. Smeša je zatim sipana u ledenu vodu i ekstrahovana je tri puta sa dihlorometanom (50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodenim rastvorom NaHCO3, vodom i fiziološkim rastvorom, i osušeni preko Na2SO4. Posle filtriranja i koncentrovanja, sirovi materijal je prečišćen pomoću kolonske hromatografije korišćenjem 20% etil acetata u heptanu da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 39C
(6-fluoro-1,4-dioksepan-6-il)metanamin
[0262] U rastvor PRIMERA 39B (200 mg) u metanolu (20 mL) dodat je Raney Ni (30 mg). Smeša je mešana pod 30 psi gasovitog vodonika preko noći. Filtracijom i koncentrovanjem dobijeno je naslovno jedinjenje.
PRIMER 39D
4-(((6-fluoro-1,4-dioksepan-6-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0263] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 39C sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 39E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(6-fluoro-1,4-dioksepan-6-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0264] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 39D sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.70 (s, 1H), 11.60 - 11.67 (m, 1H), 9.48 - 9.71 (m, 1H), 8.52 - 8.70 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.46 - 7.62 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.49 -4.03 (m, 9 H), 2.99 - 3.19 (m, 2H), 2.62 - 2.84 (m, 2H), 2.15 - 2.31 (m, 4H), 1.97 - 2.05 (m, 4H), 1.37 - 1.53 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 40
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(6-metoksi-1,4-dioksepan-6-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 40A
N,N-dibenzil-1-(6-metoksi-1,4-dioksepan-6-il)metanamin
[0265] U rastvor PRIMER 39A (300 mg) u tetrahidrofuranu (3 mL) i HMPA (heksametilfosforamid, 3 mL) dodat je NaH (200 mg, 60% u mineralnom ulju). Smeša je mešana tokom 30 minuta pre dodavanja CH3I (0.6 g). Smeša je zatim mešana na 50°C preko noći. Smeša je sipana preko vodenog rastvora NH4Cl i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani tri puta sa vodom, i fiziološkim rastvorom, i osušeni preko Na2SO4. Posle filtriranja i koncentrovanja, isparavanje rastvarača dalo je sirovi produkt koji je prebačen u silikagel kolonu uz eluiranje sa 20% etil acetatom u heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 40B
(6-metoksi-1,4-dioksepan-6-il)metanamin
[0266] U rastvor PRIMER 40A (200 mg) u metanolu (20 mL) dodat je Raney Ni (50 mg). Smeša je mešana pod 30 psi gasovitog vodonika preko noći. Posle filtracije, isparavanjem rastvarača u vakuumu dobijeno je naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 40C
4-(((6-metoksi-1,4-dioksepan-6-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0267] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 40B sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 40D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(6-metoksi-1,4-dioksepan-6-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0268] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 40C sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.68 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.43 - 7.58 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.87 - 4.09 (m, 3H), 3.61 - 3.81 (m, 5H), 3.38 - 3.51 (m, 2H), 2.99 - 3.15 (m, 4H), 2.70 - 2.90 (m, 2H), 2.08 - 2.33 (m, 5H), 1.90 - 2.01 (m, 3H), 1.39 (t, 2H), 1.17 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 41
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-3-cijanociklobutil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 41
trans-3-(hidroksimetil)ciklobutankarbonitril
[0269] Kateholboran (7.1 mL) dodat je u 3-metileneciklobutankarbonitril (5.6 g) u tetrahidrofuranu (25 mL) i smeša je mešana tokom 24 časa. Reakciona smeša je ugašena sporim dodavanjem etanola (25 mL), i smeša je sipana u etanol (75 mL) i tetrahidrofuran (100 mL). U ovo je dodato 2M vodenog rastvora NaOH (150 mL) i polagano je dodat 30% vodeni rastvor H2O2(150 mL) tokom 1 časa. Smeša je mešana naredna 3 časa, i razblažena sa etil acetatom (500 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran dva puta sa 1M vodenog rastvora NaOH i fiziološkim rastvorom, i koncentrovani. Sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 5-100% etil acetat/heksani da se zasebno dobije naslovljeno jedinjenje i njegov cis-dijastereomer.
PRIMER 41B
trans-3-cijanociklobutil)metil metansulfonat
[0270] Mesil hlorid (1.0 mL) dodat je u PRIMER 41A (1.35 g) i diizopropiletilamin (2.33 mL) u dihlorometanu (50 mL) na -20°C. Smeša je mešana tokom 1 čas. Reakciona smeša je sipana u dihlorometan (200 mL) i isprana dva puta sa vodom i fiziološkim rastvorom, te je koncentrovana. Sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 10-100% etil acetat/heksani da se zasebno dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 41C
4-(((trans-3-cijanociklobutil)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0271] Natrijum azid (1.1 g) dodat je u PRIMER 41B (5.6 g) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) i smeša je mešana tokom 24 časa. Reakciona smeša je sipana u vodu (75 mL) i ekstrahovana dva puta sa etrom (100 mL). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani do 10 mL. Dodat je tetrahidrofuran (25 mL) i u dobijenu smešu su dodati trifenilfosfin (2.2 g) i voda (0.3 mL), a reakcija je mešana tokom 24 časa. Dodati su natrijum sulfat (5 g) i 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (1.86 g) i reakcija je mešana tokom 2 časa na 40°C. Smeša je razblažena sa etil acetatom (300 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, i koncentrovan. Sirovi produkt je hromatografisan na silikagelu sa 50% etil acetatom/heksanima da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 41D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-3-cijanociklobutil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0272] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 41C sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.20 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.92 (m, 6H), 0.85 (m, 2H).
PRIMER 42
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-3-cijanociklobutil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 42A
cis-3-(hidroksimetil)ciklobutankarbonitril
[0273] Naslovljeno jedinjenje je takođe izolovano iz PRIMERA 41A.
PRIMER 42B
cis-3-cijanociklobutil)metil metansulfonat
[0274] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 42A sa PRIMEROM 41A u PRIMER 41B.
PRIMER 42C
4-(((cis-3-cijanociklobutil)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0275] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 42B sa PRIMEROM 41B u PRIMER 41C.
PRIMER 42D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-3-cijanociklobutil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0276] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 42C sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.20 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.92 (m, 6H), 0.86 (m, 2H).
PRIMER 43
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-1[(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino1-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 43A
4-(((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid [0277] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem 4-(aminometil)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid hidrohlorida sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 43B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-1[(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino1-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0278] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 43A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 11.42 (bs, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.37 (t, 2H), 3.17-3.00 (m, 8H), 2.73 (bs, 2H), 2.26-2.03 (m, 9H), 1.95 (bs, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 44
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 44A
[0279] (R)-2-(((R)-1-(benziloksi)propan-2-iloksi)metil)oksiran naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem kompleksa S,S-(salen)Co(II) (CAS# 188264-84-8) sa kompleksom R,R-(salen)Co(II) (CAS# 176763-62-5) u PRIMER 24C.
1
PRIMER 44B
(R)-2-((R)-oksiran-2-ilmetoksi)propan-1-ol
[0280] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 44A sa PRIMEROM 35F u PRIMER 35G.
PRIMER 44C
((2S,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il)metanol
[0281] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 44B sa PRIMEROM 24D u PRIMER 24E.
PRIMER 44D
((2R,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il)metil metansulfonat
[0282] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 44C sa PRIMEROM 24E u PRIMER 24F.
PRIMER 44E
(2S,5R)-2-(azidometil)-5-metil-1,4-dioksan
[0283] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 44D sa PRIMEROM 1K u PRIMER 1L.
PRIMER 44F
((2S,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il)metanamin
[0284] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 44E sa PRIMEROM 9B u PRIMER 9C.
PRIMER 44G
4-(((2S,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0285] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 44F sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
2
PRIMER 44H
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0286] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 44G sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.81 (ddd, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.07 (br m, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.20 (br m, 4H), 2.14 (br m, 2H), 1.95 (br m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.98 (d, 3H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 45
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-metil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 45A
(S)-((2-(aliloksi)propoksi)metil)benzen
[0287] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (S)-1-(benziloksi)propan-2-ola sa (R)-1-(benziloksi)propan-2-olom u PRIMER 24A.
PRIMER 45B
(S)-2-((R)-oksiran-2-ilmetoksi)propan-1-ol
[0288] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 45A sa PRIMEROM 24A u PRIMER 24B.
PRIMER 45C
(R)-2-(((S)-1-(benziloksi)propan-2-iloksi)metil)oksiran
[0289] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem kompleksa S,S-(salen)Co(II) (CAS# 188264-84-8) sa kompleksom R,R-(salen)Co(II) (CAS# 176763-62-5) i PRIMERA 45B sa PRIMEROM 24B u PRIMER 24C.
PRIMER 45D
(S)-2-((S)-oksiran-2-ilmetoksi)propan-1-ol
[0290] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 45C sa PRIMEROM 35F u PRIMER 35G.
PRIMER 45E
((2S,5S)-5-metil-1,4-dioksan-2-il)metanol
[0291] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 45D sa PRIMEROM 24D u PRIMER 24E.
PRIMER 45F
((2R,5S)-5-metil-1,4-dioksan-2-il)metil metansulfonat
[0292] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 45E sa PRIMEROM 24E u PRIMER 24F.
PRIMER 45G
(2S,5S)-2-(azidometil)-5-metil-1,4-dioksan
[0293] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 45F sa PRIMEROM 1K u PRIMER 1L.
PRIMER 45H
((2S,5S)-5-metil-1,4-dioksan-2-il)metanamin
[0294] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 45G sa PRIMEROM 9B u PRIMER 9C.
PRIMER 451
4-(((2S,5S)-5-metil-1,4-dioksan-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0295] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 45H sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 45J
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-metil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0296] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 451 sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.55
4
(t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.84, 3.78, 3.70, 3.66 (all m, 5H), 3.54, 3.49 (obadva m, 3H), 3.08 (br m, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.20 (br m, 4H), 2.14 (br m, 2H), 1.95 (br m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.09 (d, 3H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 46
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijanotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 46A
tert-butil estar (4-karbamoil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-karbaminske kiseline [0297] 4-(Aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (1000 mg) mešan je u acetonitrilu (30 mL) i 1-metilpirolidinonu (10 mL). Dodat je N,N-dimetilpiridin-4-amin (77 mg) praćeno sa di-tert-butil dikarbonatom (1.45 g). Smeša je mešana tokom jednog časa na sobnoj temperaturi, i onda je deo acetonitrila iz rastvarača uklonjen isparavanjem pri sniženom pritisku. Smeša je dodata u etil acetat i isprana tri puta sa vodom. Smeša je zatim isprana sa fiziološkim rastvorom i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Posle filtracije, rastvarač je uklonjen, i materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 46B
tert-butil estar (4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-karbaminske kiseline
[0298] PRIMER 46A (1.63 g) je rastvoren u tetrahidrofuranu (60 mL), i dodat je 1-metoksi-N-trietilammoniosulfonil-metanimidat (1.58 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i materijal je prebačen u etil acetat. Rastvor je ispran sa vodom tri puta, ispran sa fiziološkim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Posle filtriranja, rastvarač je uklonjen, i materijal se koristi bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 46C
4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-karbonitril sol trifluorosirćetne kiseline [0299] PRIMER 46B (610 mg) je rastvoren u dihlorometanu (20 mL). Dodata je 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (1.95 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom četiri časa. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, sirovi materijal je prebačen u dihlorometan, i rastvarači su ponovno uklonjeni pod vakuumom. Materijal je triturisan sa dietil etrom, te je osušen u vakuumu.
PRIMER 46D
4-[(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-3-nitro-benzensulfonamid
[0300] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 46C sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 46E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijanotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0301] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 46D sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.66 (s, 1H), 11.37 (bs, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.92 (dd, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.27-2.12 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.74 (td, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 47
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 47A
tert-butil estar (1-Acetil-piperidin-4-ilmetil)-karbaminske kiseline
[0302] Tert-butil (piperidin-4-ilmetil)karbamat (600 mg) rastvoren je u dihlorometanu (20 mL). Dodat je trietilamin (1.17 mL), i dodat je sirćetni anhidrid (0.26 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 časova, i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Materijal je dalje korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
PRIMER 47B
1-(4-(aminometil)piperidin-1-il)etanon sol trifluorosirćetne kiseline
[0303] PRIMER 47A (718 mg) je rastvoren u dihlorometanu (20 mL). Dodata je 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (4.32 mL), i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom četiri časa. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, materijal je prebačen u dihlorometan, i rastvarači su ponovno uklonjeni pod vakuumom. Materijal je zatim triturisan sa dietil etrom, i osušen u vakuumu.
PRIMER 47C
4-[(1-Acetil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-3-nitro-benzensulfonamid
[0304] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 47B sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 47D
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0305] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 47C sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.35 (bs, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.98 (t, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.48 (t, 1H), 2.24-2.11 (m, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.72 (t, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.22-0.98 (m, 3H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 48
4-(4-{[2-(4-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 48A
metil 2-(4-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
[0306] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem 2-fluoro-4-hlorofenil boronske kiseline sa 4-hlorofenil boronskom kiselinom u PRIMERU 1B.
PRIMER 48B
(2-(4-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metanol
[0307] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 48A sa PRIMEROM 1B u PRIMER 1C.
PRIMER 48C
2-(4-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarbaldehid
[0308] PRIMER 48B (500 mg) je rastvoren u dihlorometanu (19 mL), dodat je Dess-Martinov perjodinan (950 mg) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakcija je tada koncentrovana i sirovi materijal je podeljen između dietil etra i 2M vodenog rastvora Na2CO3. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Sirovi materijal je hromatografisan na silikagelu sa 9/1 heptani/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 48D
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(piperazin-1-il)benzoat
[0309] Smeša PRIMERA 1H (20.5 g) i piperazina (37.0 g) u dimetilsulfoksidu (200 mL) zagrevana je na 110°C tokom 24 časa, i smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša je sipana u vodu (1 L) i ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti su isprani dva puta sa vodom, isprani sa fiziološkim rastvorom, filtrirani, i koncentrovani da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 48E
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
[0310] U rastvor PRIMER 48C (450 mg) i PRIMER 48D (600 mg) u dihlorometanu (6 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (540 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom i fiziološkim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, sirovi materijal je filtriran, i hromatografisan na silikagelu sa 1/1 heptani/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 48F
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoicacid
[0311] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 48E sa PRIMEROM 1I u PRIMER 1J.
PRIMER 48G
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(piperazin-1-il)benzoat
[0312] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 48H
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamid
[0313] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 48F sa PRIMEROM 1J i PRIMERA 48G sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksidd6) δ 11.68 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.07 (br m, 4H), 2.67 (br s, 2H), 2.17 (br m, 6H), 1.90 (br m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.61 (dd, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.27 (ddd, 2H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 49
4-(4- { [2-(4-hloro-3 -fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 49A
metil 2-(4-hloro-3-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
[0314] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem 3-fluoro-4-hlorofenil boronske kiseline sa 4-hlorofenil boronskom kiselinom u PRIMER 1B.
PRIMER 49B
(2-(4-hloro-3-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metanol
[0315] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 49A sa PRIMEROM 1B u PRIMER 1C.
PRIMER 49C
2-(4-hloro-3-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarbaldehid
[0316] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 49B sa PRIMEROM 48B u PRIMER 48C.
PRIMER 49D
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hloro-3-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
[0317] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 49C sa PRIMEROM 48C u PRIMER 48E.
PRIMER 49E
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hloro-3-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina
[0318] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 49D sa PRIMEROM 1I u PRIMER 1J.
PRIMER 49F
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hloro-3-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamid
[0319] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 49E sa PRIMEROM 1J i PRIMERA 48G sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksidd6) δ 11.69 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.32 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.07 (br m, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.21 (br m, 4H), 2.14 (br m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.61 (dd, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.26 (ddd, 2H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 50
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 50A
4-[(4-Etil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-3-nitro-benzensulfonamid
[0320] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 50B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-etiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0321] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 50A sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.37 (bs, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.68-3.52 (m, 4H), 3.35 (q, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25-2.11 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.55-1.35 (m, 8H), 0.92 (s, 6H), 0.82 (t, 3H).
PRIMER 51
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksepan-6-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 51A
tert-butil 2-(1,4-dioksepan-6-ilidene)acetat
[0322] U ohlađen (0°C) rastvor tert-butil 2-(dietoksifosforil)acetata (16.9 g) u THF (250 mL) dodat je natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 2.7 g) u delovima tokom 20 minuta, i smeša je mešana tokom dodatnih 10 minuta. Dodat je PRIMER 25A (6.5 g) u THF (10 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 1 čas, dok je temperatura je ostavljena da poraste na sobnu temperaturu. Smeša je zatim sipana u vodu (200 mL) i ekstrahovana sa etrom (2x 300 mL). Kombinovani etarski ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Hromatografija na silika gelu korišćenjem 10% etil acetata u heptanima dala je naslovno jedinjenje.
PRIMER 51B
tert-butil 2-(1,4-dioksepan-6-il)acetat
1
[0323] PRIMER 51A (8.4 g) i THF (100 mL) dodati su u 5% Pd/C (vlažan JM#9, 1.6 g) u 250 mL SS bocu pod pritiskom i smeša je mešana tokom 30 minuta na 30 psi. Smeša je filtrirana kroz membranu od najlona i koncentrovana.
PRIMER 51C
2-(1,4-dioksepan-6-il)sirćetna kiselina
[0324] PRIMER 51B (8.4 g) mešan je u dihlorometanu (100 mL) / TFA (100 mL) tokom 1 čas, i smeša je koncentrovana da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 51D
benzil ((1,4-dioksepan-6-il)metil)karbamat
[0325] Rastvor PRIMERA 51C (3.88 g), difenilfosforil azida (6.67 g), benzil alkohola (5.04 mL), i trietilamina (3.4 mL) u toluenu (50 mL) mešan je na 90°C tokom 48 časova. Smeša je ohlađena i sipana u vodu (100 mL) i ekstrahovana sa etrom (2x 200 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Hromatografija na silika gelu korišćenjem 5-20% etil acetata u heptanima dala je naslovno jedinjenje.
PRIMER 51E
(1,4-dioksepan-6-il)metanamin
[0326] PRIMER 51D (4 g) i etanol (60 mL) dodati su u 20% Pd(OH)2/C (vlažan, 0.4 g) u 250 mL SS bocu pod pritiskom i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na 30 psi i 50 °C. Smeša je filtrirana kroz membranu od najlona i koncentrovana da se dobije naslovljeno jedinjenje.
PRIMER 51F
4-(((1,4-dioksepan-6-il)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0327] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 51E sa PRIMEROM 1M u PRIMER 1N.
PRIMER 51G
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksepan-6-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
2
[0328] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 51F sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.64 (dd, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (m, 6H).
PRIMER 52
4-(4-{[2-(4-ciklopropilfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 52A
metil2-(4-ciklopropilfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
[0329] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem 4-ciklopropilfenil boronske kiseline sa 4-hlorofenil boronskom kiselinom u PRIMER 1B.
PRIMER 52B
(2-(4-ciklopropilfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metanol
[0330] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 52A sa PRIMEROM 1B u PRIMER 1C.
PRIMER 52C
2-(4-ciklopropilfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarbaldehid
[0331] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 52B sa PRIMEROM 48B u PRIMER 48C.
PRIMER 52D
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-ciklopropilfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
[0332] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 52C sa PRIMEROM 48C u PRIMER 48E.
PRIMER 52E
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-ciklopropilfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina
[0333] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 52D sa PRIMEROM 1I u PRIMER 1J.
PRIMER 52F
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-ciklopropilfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamid
[0334] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 52E sa PRIMEROM 1J i PRIMER 48G sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksidd6) δ 11.67 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.08 (br m, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.20 (br m, 4H), 2.13 (br m, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.61 (dd, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.27 (ddd, 2H), 0.92 (s, 6 H), 0.89 (m, 2H), 0.61 (m, 2H).
PRIMER 53
4-(4-{[2-(3,4-dihlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 53A
metil 2-(3,4-dihlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
[0335] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem 3,4-dihlorofenil boronske kiseline sa 4-hlorofenil boronskom kiselinom u PRIMER 1B.
PRIMER 53B
(2-(3,4-dihlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metanol
[0336] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 53A sa PRIMEROM 1B u PRIMER 1C.
4
PRIMER 53C
2-(3,4-dihlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarbaldehid
[0337] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 53B sa PRIMEROM 48B u PRIMER 48C.
PRIMER 53D
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(3,4-dihlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat
[0338] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 53C sa PRIMEROM 48C u PRIMER 48E.
PRIMER 53E
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(3,4-dihlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina
[0339] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 53D sa PRIMEROM 1I u PRIMER 1J.
PRIMER 53F
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(3,4-dihlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamid
[0340] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 53E sa PRIMEROM 1J i PRIMER 48G sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.07 (br m, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.21 (br m, 4H), 2.14 (br m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.61 (dd, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.26 (ddd, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 54
4-[4-({2-[4-(difluorometil)fenil]-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 54A
metil estar 2-(4-Difluorometil-fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-enkarboksilne kiseline [0341] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem (4-(difluorometil)fenil)boronske kiseline sa 4-hlorofenil boronskom kiselinom u PRIMER 1B.
PRIMER 54B
[2-(4-difluorometil-fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-enil]-metanol
[0342] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 54A sa PRIMEROM 1B u PRIMER 1C.
PRIMER 54C
2-(4-difluorometil-fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-enkarbaldehid
[0343] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 54B sa PRIMEROM 48B u PRIMER 48C.
PRIMER 54D
metil estar 4-{4-[2-(4-Difluorometil-fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-benzoeve kiseline
[0344] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 54C sa PRIMEROM 48C u PRIMER 48E.
PRIMER 54E
4-{4-[2-(4-difluorometil-fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-benzoeva kiselina
[0345] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 54D sa PRIMEROM 1I u PRIMER 1J.
PRIMER 54F
4-[4-({2-[4-(difluorometil)fenil]-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0346] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno supstituisanjem PRIMERA 54E sa PRIMEROM 1J i PRIMERA 48G sa PRIMEROM 1N u PRIMER 1O.<1>HNMR (300 MHz, dimetilsulfoksidd6) δ 11.67 (s, 1H), 11.38 (bs, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.53-7.47 (m, 5H), 7.16 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.23-2.13 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
Bcl-2 Vezujući Podaci
[0347] Određivanje upotrebljivosti jedinjenja ovog pronalaska kao vezivne supstance za i inhibitori anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina je izvedeno korišćenjem Analize Vremensko Određivanje- Fluorescentni rezonantni prenos energije (Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer (TR-FRET)). Tb-anti-GST antitelo je nabavljeno od Invitrogen (Katalog Br. PV4216).
Sinteza Probe
[0348] Svi reagensi su korišćeni kao što je dobijeno od dobavljača ukoliko nije drugačije naznačeno. Reagensi za sintezu peptida uključuju diizopropiletilamin (DIEA), dihlorometan (DCM), N-metilpirolidon (NMP), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosate (HBTU), N-hidroksibenzotriazol (HOBt) i piperidin je dobijen od Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA ili American Bioanalytical, Natick, MA. Prethodno napunjene posude sa 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc) amino kiselinom (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) su dobijene od ABI ili Anaspec, San Jose, CA. Peptidna sintezna smola (Fmoc-Rink amid MBHA smola) i Fmoc-Lys(Mtt)-OH su dobijeni od Novabiochem, San Diego, CA. Pojedinačni-izomer 6-karboksifluorescein sukcinimidil estar (6-FAM-NHS) je dobijen od Anaspec. Trifluorosirćetna kiselina (TFA) je dobijena od Oakwood Products, West Columbia, SC. Thioanizol, fenol, triizopropilsilan (TIS), 3,6-dioksa-1,8-oktaneditiol (DODT) i izopropanol su dobijeni od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Matriks-pomoćni laser desorcioni jonizacioni maseni-spektar (MALDI-MS) su zabeleženi na Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Elektrosprejni maseni-spektar (ESI-MS) je zabeležen na Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) i u pozitivnom i u negativnom jonskom modu.
Opšta procedura za čvrstu fazu sinteze peptida (SPPS)
[0349] Peptidi su sintetizovani sa, najviše, 250 µmol, prethodno napunjene, Wang smola/posudi na ABI 433A peptidnom sintesajzeru koristeći 250 µmol skalu Fastmoc™ ciklusa kuplovanja. Prethodno napunjene posude koje sadrže 1 mmol standardne Fmoc-amino kiseline, osim za poziciju vezivanja fluorofora, gde je 1 mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH zamenjen u posudi, su korišćene sa konduktivnim povratnim monitoringom. N-terminalna acetilacija je postignuta koristeći 1 mmol sirćetne kiseline u posudi pod standardnim uslovima kuplovanja.
Uklanjanje 4-Metiltritila (Mtt) iz Lizina
[0350] Smola iz sintisajzera je isprana tri puta DCM i držana vlažnom. 150 mL 95:4:1 dihlorometan:triizopropilsilan:trifluorosirćetna kiselina je propuštena kroz pogaču smole tokom 30 minuta. Smeša je postala tamno žuta, a potom je izbledela do svetlo žute. 100 mL DMF je propušteno kroz pogaču tokom 15 minuta. Ostatak je potom ispran tri puta sa DMF i filtriran. Ninhidrin test pokazuje jak signal za primarni amin.
Označavanje smole sa 6-Karboksifluorescein-NHS (6-FAM-NHS)
[0351] Smola je tretirana sa 2 ekvivalenta 6-FAM-NHS u 1% DIEA/DMF i mešana ili protresana na temperaturi okoline tokom noći. Kada se završi, smola je osušena, isprana tri puta sa DMF, tri puta (1× DCM i 1× metanol) i osušena kako bi se dobila organska smola koja je negativna sa ninhidrin testom.
Opšta Procedura za Odcepljenje i Uklanjanje Zaštite sa Smola-Vezanim Peptidom [0352] Peptidi su odcepljeni iz smole trešenjem 3 sata na temperaturi okoline u koktelu za odcepljivanje koji se sastoji od 80% TFA, 5% vode, 5% tioanizol, 5% fenol, 2.5% TIS, i 2.5% EDT (1 mL/0.1 g smole). Smola je uklonjena filtracijom i isprana dva puta sa TFA. TFA je uparen iz filtrata, i proizvod je istaložen sa etrom (10 mL/0.1 g smola), oporavljen centrifugiranjem, ispran dva puta sa etrom (10 mL/0.1 g smola) i osušen kako bi se dobio sirovi peptid.
Opšta Procedura Za Prečišćavanje Peptida
[0353] Sirovi peptidi su prečišćeni na Gilson preparativnom HPLC sistemu vodeći Unipoint® analizu softvera (Gilson, Inc., Middleton, WI) na radikalnoj kompresionoj koloni koja sadrži dva 25 × 100 mm segmenta pakovana sa Delta-Pak™ C1815 µm česticama sa 100 Å veličinom pore i eluirane sa jednim od gradijentnih metoda koje su navedene u nastavku. Jedan do dva mililitra rastvora sirovog proteina (10 mg/mL u 90% DMSO/vodi) je prečišćeno po injekciji. Pikovi koji sadrže proizvod(e) iz svake obrade su izvučeni i liofilizovani. Sve preparativne obrade su izvedene na 20 mL/min sa eluentima kao pufer A: 0.1% TFA-voda i pufer B: acetonitril.
Opšti Postupak Za Analitički HPLC
[0354] Analitički HPLC je izveden na Hewlett-Packard 1200 serijskom sistemu sa detektor diodom i Hewlett-Packard 1046A fluorescentnim detektorom koji koristi HPLC 3D ChemStation verziju softvera A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) na 4.6 × 250 mm YMC koloni pakovanoj sa ODS-AQ 5 µm čestica sa 120 Å veličinom pore i eluiran sa jednim od gradijentnih metoda koji su navedeni u nastavku posle pre ravnoteže pri početnim uslovima za 7 minuta. Eluenti su pufer A: 0.1% TFA-voda i pufer B: acetonitril. Brzina protoka za sve gradijente je bila 1 mL/min. F-Bak: Peptide Probe Acetil-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
[0355] Fmoc-Rink amid MBHA smola je produžena koristeći opštu proceduru sinteze peptida kako bi se dobio zaštićeni smola-vezani peptid (1.020 g). Mtt grupa je uklonjena, označena sa 6-FAM-NHS i odcepljena i uklonjena zaštita kao što je opisano ranije ovde kako bi se dobio sirovi proizvod kao narandžasta čvrsta supstanca (0.37 g). Ovaj proizvod je prečišćen sa RP-HPLC. Frakcije preko glavnog pika su testirane sa analitičkim RP-HPLC, i čiste frakcije su izolovane i liofilizovane, sa glavnim pikom obezbeđujući naslovno jedinjenje (0.0802 g) kao žuta čvrsta supstanca; MALDI-MS m/z = 2137.1 [(M+H)<+>].
Alternativne Sinteze Peptid Probe F-Bak: Acetil-(SEQ ID NO: 1)
GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2
[0356] Zaštićeni peptid je sastavljen na 0.25 mmol Fmoc-Rink amid MBHA smoli (Novabiochem) na Applied Biosystems 433A automatizovanom peptidnom sintesajzeru koji obavlja Fastmoc™ cikluse kuplovanja koristeći prethodno napunjene posude sa 1 mmol amino kiselinom, osim za fluorescein(6-FAM)-označeni lizin, gde 1 mmol Fmoc-Lys(4-metiltritil) je izmeren u posudi. N-terminalna acetil grupa je inkorporirana stavljanjem 1 mmol sirćetne kiseline u posudu i kuplovana kao što je ovde ranije opisano. Selektivno uklanjanje 4-metiltritil grupe je postignuto sa rastvorom od 95:4:1 DCM:TIS:TFA (v/v/v) koji prolazi kroz smolu tokom 15 minuta, praćeno sa naglim hlađenjem sa protokom dimetilformamida. Pojedinačniizomer 6-karboksifluorescein-NHS je reagovao sa bočnim lancem lizina u 1% DIEA u DMF i potvrđen kompletno sa ninhidrin testiranjem. Peptid je odcepljen iz smole i bočnog lanca uklanjanjem zaštite tako što se tretira sa 80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/voda/fenol/ tioanizol/triizopropilsilan: 3,6-dioksa-1,8-oktanditiol (v/v/v/v/v/v), i sirovi proizvod je oporavljen taloženjem sa dietil etrom. Sirovi peptid je prečišćen sa reverzno-faznom visokeperformance tečnom hromatografijom, i njegova čistoća i identitet su potvrđeni sa analitičkom reverzno-faznom visoke-performance tečnom hromatografijom i lasersko-desorpcionom masenom spektrometrijom pomoću matrice (m/z = 2137.1 ((M+H)<+>)).
Vremensko Određivanje- Fluorescentni Rezonantni Prenos Energije (TR-FRET) Analiza [0357] Reprezentativna jedinjenja su serijski razređena u dimetil sulfoksidu (DMSO) polazeći od 50 µM (2× početna koncentracija; 10% DMSO) i 10 µL je prebačeno u ploču sa 384-bunarčića. Potom 10 µL smeše protein/proba/antitelo je dodato u svaki od bunarčića pri finalnim koncentracijama navedenim u TABELI 1. Uzorci su potom izmešani na tresilici 1 minut i inkubirani dodatna 3 sata na sobnoj temperaturi. Za svaku analizu, proba/antitelo i protein/proba/antitelo su uključena na svaku ploču za analizu kao negativne i pozitivne kontrole, respektivno. Fluorescencija je izmerena na Envision (Perkin Elmer) koristeći 340/35 nm ekscitacijski filter i 520/525 (F-Bak peptide) i 495/510 nm (Tb-označeno anti-Histidin antitelo) emisioni filteri. Konstante disocijacije (Ki) su prikazani u TABELI 2 u nastavku i određene su koristeći Wangovu jednačinu (Wang Z.-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
TABELA 1. Protein, Proba I Antitelo Korišćeno Za TR-FRET Analizu
[0358] Uzorci su izmešani na tresilici oko 1 minut i inkubirani dodatna 3 sata na sobnoj temperaturi. Za svaku analizu, proba/antitelo i protein/proba/antitelo su uključena na svakoj ploči za analizi kao negativne i pozitivne kontrole, respektivno. Fluorescencija je izmerena na
1
Envision (Perkin Elmer) koristeći 340/35 nm ekscitacioni filter i 520/525 (F-Bak peptid) i 495/510 nm (Tb-označeni anti-Histidin antitelo) emisione filtere.
[0359] Konstante inhibicije (Ki) za jedinjenja su određena koristeći Wangovu jednačinu (Wang Zx,. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett.1995, 360:111-4). Gde Kiza jedinjenje je predstavljeno kao "<" (manje od) određene numeričke vrednosti, ima za nameru da označi da vrednost vezujućeg afiniteta (npr., za Bcl-2) bude niža nego granica detekcije korišćene analize. Konstante inhibicije (Ki) za jedinjenja pronalaska su prikazane u Tabeli 2.
TABELA 2. TR-FRET Bcl-2 vezivanje Ki(nM)
1 1
[0360] Konstanta inhibicije (Ki) je konstanta disocijacije kompleksa enzima-inhibitora ili kompleks protein/mali molekul, pri čemu mali molekul inhibira vezivanje jednog proteina za drugi protein ili peptid. Tako da visoka Kivrednost ukazuje na nisku vezujuću sposobnost, a mala Kivrednost ukazuje na visoku vezujuću sposobnost. TABELA 2 pokazuje konstantu inhibicije za inhibiciju Bak BH3 peptidne probe za Bcl-2 protein i ukazuje da jedinjenja prema pronalasku imaju visoke vezujuće sposobnosti za anti-apoptotični Bcl-2 protein. Za jedinjenja se prema tome očekuje da imaju sposobnost u lečenju oboljenja tokom čega je antiapoptotični Bcl-2 protein ekspresovan.
Biološki Podaci
RS4;11 Analiza ćelijske vijabilnosti
[0361] Akutna limfoblastična leukemija (ALL) ćelijske linije RS4;11 je korišćena kao primarna humana ćelijska linija kako bi se procenila ćelijska aktivnost Bcl-2 selektivnog sredstva in vitro i njihova efikasnost in vivo. Prethodne studije su pokazale sa BH3 profilisanjem, mitohondrialnu analizu koja klasifikuje blokove u intrizičnom apoptotičnom putu, da RS4;11 ćelije su jako zavisne na BCL-2 radi preživljavanja i senzitivne na Bcl-2 inhibitornog člana roda ABT-737 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Prevalenca Bcl-2 kompleksiran na proapoptotični BH3 protein Bim u RS4;11 predlaže da su ove ćelije "primed" ili više podložne smrti ćelije sa antagonizmom antiapoptotičnog proteina Bcl-2 za koje oni zavise za opstanak.
[0362] RS4;11 ćelije su kultivisane u RPMI-1640 suplementovanom sa 2 mM L-glutamin, 10% FBS, 1 mM natrijum piruvat, 2 mM HEPES, 1% penicilin/streptomicin (Invitrogen), 4.5 g/L glukoza i održavane na 37 C koja sadrži 5% CO2. Za testiranje ćelijske aktivnosti jedinjenja in
1 2
vitro, ćelije su tretirane na 50,000 ćelija po bunarčiću na mikrotitarskoj ploči od 96 bunarčića u prisustvu 10% humanog seruma za 48 sati u vlažnoj komori sa 5% CO2. Vrednosti ćelijske citotoksičnosti EC50su procenjene koristeći CellTiter Glo (Promega) prema preporukama proizvođača. EC50vrednosti su određene kao procenat vijabilnih ćelija praćeno lečenjem u poređenju sa netretiranim kontrolnim ćelijama.
Tabela 3. RS4;11 EC50Vrednosti (µM)
1
[0363] TABELA 3 pokazuje sposobnost jedinjenja ovog pronalaska da funkcionalno inhibira anti-apoptotični Bcl-2 protein u ćelijskom kontekstu. Akutna limfoblastična leukemija (ALL) ćelijske linije RS4;11 je pokazana sa BH3 profilisanjem, mitohondrijalna analiza koja klasifikuje blokove u intrinzičnom apoptopičnom putu, je visoko zavisna od Bcl-2 za preživljavanje i osetljiva na inhibitor člana roda Bcl-2 ABT-737 (Blood, 2008, Vol.111, 2300-2309). Sposobnost jedinjenja da ubije RS4;11 ćelije je direktna mera sposobnosti jedinjenja da inhibira funkciju anti-apoptotičnog Bcl-2 proteina. Jedinjenja ovog pronalaska su veoma efikasna u ubijanju RS4;11 ćelija kao što je prikazano sa niskim EC50vrednostima.
[0364] Poznato je u oblasti tehnike da inhibicija određenih porodice Bcl-2 proteina može indukovati dozno ograničavajuću trombocitopeniju. Dozno-ograničavajuća trombocitopenija koja ozbiljno ograničava terapeutsku primenu nekih ne-selektivnih Bcl-2 inhibitora za autoimune indikacije se smatra da je zbog inhibicije Bcl-xL(videti Mason, K.D., et al., Programmed anuclear cell death delimits platelet life span. CELL, 2007. 128(6): str. 1173-86).
[0365] Eksperiment je izveden kako bi se procenio efekat Bcl-2 selektivnog/ Bcl-xLsparing jedinjenja na imunim ćelijama i trombocitima, kao što je procenjeno na C57B1/6 miševima. Miševi su tretirani četiri dana sa jedinjenjima (doze 30 mg/kg, primenjivane intraperitonealno injekcijom svaki dan) i ćelijski članovi su izmereni sa Cell Dyn hematolognom analizom 24 sata posle prve i poslednje doze. Izlaganje jedinjenja (područje ispod krive) je izračunato koristeći vremenske tačke 1, 6, 10 i 24 sata posle poslednje doze. Rezultati ovog eksperimenta su ilustrovani u Tabeli 4.
Tabela 4. Redukcija limfocita C57BL/6 miša tretiranog sa 1 i 4 dozama Bcl-2 selektivnog inhibitora (30 mg/kg)
1 4
1
[0366] Ovi podaci su u skladu sa in vitro profilom selektivnosti i naglašavaju esencijalnu ulogu Bcl-2 na limfocitu i Bcl-xLna preživljavanju trombocita, respektivno. Ova farmakodinamička studija ilustruje sposobnost ovih jedinjenja kao selektivne Bcl-2 inhibitore da efikasno smanje limfocite, bez štetnih efekata povezanih sa ne-selektivnim Bcl-2 inhibitorima.
1

Claims (11)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(5R,8R)-1-oksaspiro[4.5]dek-8-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3-hidroksioksetan-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijanotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid;
4-(4-{[2-(4-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; i
4-[4-({2-[4-(difluorometil)fenil]-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid;
i njihove terapeutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid ili njegova terapeutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2 naznačeno time što sadrži enantiomerni višak 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamida ili njegove terapeutski prihvatljive soli od oko 95% do oko 99%.
4. Jedinjenje prema zahtevu 2 naznačeno time što sadrži enantiomerni višak 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamida ili njegove terapeutski prihvatljive soli veći od oko 99%.
5. Jedinjenje prema zahtevu 2 naznačeno time što sadrži apsolutni stereoizomer od 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil }piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-metil-1,4-dioksan-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamida ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova terapeutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja kancera mokraćne bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, kancera grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kancera debelog creva, kancera jednjaka, hepatocelularnog kancera, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, limfoidnih malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera slezine kod subjekta kojem treba takvo lečenje, te navedeni postupci obuhvataju primenu na subjekta terapeutske efikasne količine jedinjenja
1
ovog pronalaska i terapeutski efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1, ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, naznačeno time što navedeni postupak obuhvata primenu na subjekta kompozicije koja sadrži ekscipijent i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 1, ili njegovu terapeutski prihvatljivu so.
8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, naznačeno time što navedeni postupak obuhvata primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1, ili njegove terapeutski prihvatljive soli, terapeutski efikasne količine jednog dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova terapeutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja sistemskog eritematoznog lupusa, lupus nefritisa, ili Sjogrenovog sindroma kod subjekta kojem je potreban tretman, te navedeni postupak obuhvata primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1, ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 9, naznačeno time što navedeni postupak obuhvata primenu na subjekta kompozicije koja sadrži ekscipijent i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 1, ili njegovu terapeutski prihvatljivu so.
11. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 9, naznačeno time što navedeni postupak obuhvata primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1, ili njegove terapeutski prihvatljive soli, i terapeutski efikasne količine jednog dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
1
RS20181029A 2013-03-14 2014-02-21 Sredstva za induciranje apoptoze za lečenje raka i imunih i autoimunih bolesti RS57750B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361781070P 2013-03-14 2013-03-14
US14/176,506 US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-02-10 Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP14709488.2A EP2970257B1 (en) 2013-03-14 2014-02-21 Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
PCT/US2014/017751 WO2014158528A1 (en) 2013-03-14 2014-02-21 Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57750B1 true RS57750B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=51529947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181029A RS57750B1 (sr) 2013-03-14 2014-02-21 Sredstva za induciranje apoptoze za lečenje raka i imunih i autoimunih bolesti

Country Status (35)

Country Link
US (6) US20140275082A1 (sr)
EP (2) EP2970257B1 (sr)
JP (4) JP6449222B2 (sr)
KR (2) KR20210021613A (sr)
CN (2) CN107987075B (sr)
AR (2) AR095263A1 (sr)
AU (2) AU2014242104B2 (sr)
BR (1) BR112015021115B1 (sr)
CA (2) CA2899041A1 (sr)
CL (2) CL2015002640A1 (sr)
CR (1) CR20150510A (sr)
CY (1) CY1120862T1 (sr)
DK (1) DK2970257T3 (sr)
DO (1) DOP2018000026A (sr)
ES (1) ES2689679T3 (sr)
GT (1) GT201500248A (sr)
HR (1) HRP20181403T8 (sr)
HU (1) HUE038983T2 (sr)
IL (3) IL240010B (sr)
LT (1) LT2970257T (sr)
MX (2) MX384490B (sr)
MY (1) MY178821A (sr)
NZ (1) NZ631701A (sr)
PE (2) PE20151555A1 (sr)
PL (1) PL2970257T4 (sr)
PT (1) PT2970257T (sr)
RS (1) RS57750B1 (sr)
RU (2) RU2018127315A (sr)
SG (2) SG11201507363UA (sr)
SI (1) SI2970257T1 (sr)
TW (2) TWI675835B (sr)
UA (1) UA120035C2 (sr)
UY (1) UY35406A (sr)
WO (1) WO2014158528A1 (sr)
ZA (1) ZA201505203B (sr)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009085216A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Squicor Compositions and methods for detecting or elimninating senescent cells to diagnose or treat disease
WO2012177927A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
KR20140119023A (ko) 2011-12-13 2014-10-08 버크 인스티튜트 포 리서치 온 에이징 의료 요법을 개선하는 방법
US20150064137A1 (en) 2012-04-17 2015-03-05 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
US20140275082A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2014230814B2 (en) 2013-03-14 2017-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of Cathepsin C
WO2015051244A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2939121C (en) 2014-01-28 2020-11-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Effective treatment of osteoarthritis, pulmonary disease, ophthalmic disease, and atherosclerosis by removing senescent cells at the site of the disease
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
US20190269675A1 (en) 2014-01-28 2019-09-05 Buck Institute for Research and Aging Treatment of parkinson's disease and other conditions caused or mediated by senescent astrocytes using small molecule senolytic agents
EP3119397B1 (en) 2014-03-19 2022-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
KR102510588B1 (ko) 2014-09-12 2023-03-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 카텝신 c의 스피로사이클릭 억제제
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104370905B (zh) * 2014-10-22 2016-06-01 南京友杰医药科技有限公司 Bcl-2抑制剂ABT-199的合成
US10799574B2 (en) 2014-10-24 2020-10-13 Hpvvax. Llc Method and composition for treating cancer or skin lesion using a vaccine
MY195018A (en) * 2014-10-24 2023-01-03 Hpvvax Llc Cancer and skin lesion treatment
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
SG11201804259UA (en) 2015-12-04 2018-06-28 Novartis Ag Antibody cytokine engrafted compositions and methods of use for immunoregulation
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
BR112018067550A2 (pt) * 2016-02-27 2019-10-01 Hpvvax, Llc. métodos para tratar um paciente que tem câncer de pele, tumor benigno ou canceroso ou uma lesão associada a papilomavírus humano (hpv), e composição farmacêutica
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN109641897B (zh) * 2016-09-01 2021-12-07 北京赛林泰医药技术有限公司 Bcl-2选择性抑制剂及其制备和用途
WO2018127130A1 (en) * 2017-01-07 2018-07-12 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents
CN110546151B (zh) 2017-04-18 2023-04-28 重庆复创医药研究有限公司 凋亡诱导剂
ES3028360T3 (en) * 2017-06-26 2025-06-19 Shenzhen Targetrx Inc Deuterated n-benzenesulfonylbenzamide compound for inhibiting bcl-2 protein and composition and use thereof
SG11202005985PA (en) 2018-01-10 2020-07-29 Recurium Ip Holdings Llc Benzamide compounds
FI3788042T3 (fi) 2018-04-29 2025-04-07 Beigene Switzerland Gmbh Bcl-2-inhibiittoreita
CN110577525A (zh) * 2018-06-11 2019-12-17 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种维奈妥拉中间体的制备方法
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
CA3117849A1 (en) * 2018-10-29 2020-05-07 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Trifluoromethyl-substituted sulfonamide as bcl-2-selective inhibitor
EP3978494A4 (en) * 2019-05-24 2023-04-19 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. METHYL AND TRFLUOROMETHYL CONTAINING DISUBSTITUTED SULFONAMIDE SELECTIVE BCL-2 INHIBITORS
TW202200574A (zh) 2020-04-15 2022-01-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 Bcl-2抑制劑
CN114057728A (zh) * 2020-08-06 2022-02-18 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
CN114073707A (zh) * 2020-08-21 2022-02-22 苏州亚盛药业有限公司 治疗系统性红斑狼疮的组合物和方法
US20240166644A1 (en) * 2021-02-01 2024-05-23 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Sulfonyl benzamide derivatives as bcl-2 inhibitors
CN113046433B (zh) * 2021-03-19 2022-12-02 武汉大学 细胞因子il1f9在制备检测、预防和治疗肿瘤的产品中的应用
CN115260191B (zh) * 2022-09-29 2022-12-27 上海睿跃生物科技有限公司 哌啶类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
PT1019385E (pt) 1995-09-15 2004-06-30 Upjohn Co N-oxidos de aminoaril-oxazolidinona
DK0929578T3 (da) 1996-02-09 2003-08-25 Abbott Lab Bermuda Ltd Humane antistoffer, der binder human TNFalfa
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
CN1149196C (zh) 1998-07-06 2004-05-12 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为血管紧张肽和内皮肽受体双重拮抗剂的联苯基磺酰胺
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
DE19929361A1 (de) 1999-06-25 2001-01-04 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
KR100641802B1 (ko) 1999-12-28 2006-11-02 에자이 가부시키가이샤 술폰아미드 함유 복소환 화합물
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
WO2002098848A1 (en) 2001-06-06 2002-12-12 Eli Lilly And Company Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
CA2833470C (en) 2002-02-26 2016-03-29 Astrazeneca Ab Processes for preparing form 1 zd1839 polymorph
CA2476587C (en) 2002-02-26 2010-05-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
FR2836914B1 (fr) 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
JO2479B1 (en) 2002-04-29 2009-01-20 ميرك شارب اند دوم ليمتد Rates for the activity of the chemokine receptor of tetrahydrobranyl cycloneptil tetrahydrobredo predine
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7790190B2 (en) 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
DE602004009344T2 (de) 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
DE602004020812D1 (de) 2004-07-20 2009-06-04 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
EP1796642B1 (en) 2004-08-27 2008-05-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pharmaceutical compositions in the form of solid dispersions for the treatment of cancer
US7511013B2 (en) 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
FR2884821B1 (fr) * 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
KR101533268B1 (ko) 2005-05-12 2015-07-03 애브비 바하마스 리미티드 아폽토시스 촉진제
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
CN101218241B (zh) 2005-05-16 2011-02-16 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶衍生物
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
EP1880715A1 (en) 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
JP5277168B2 (ja) 2006-09-05 2013-08-28 アボット・ラボラトリーズ 血小板過剰を治療するｂｃｌインヒビター
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
US20080182845A1 (en) 2006-11-16 2008-07-31 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
EP2121641B1 (en) 2007-02-15 2014-09-24 F. Hoffmann-La Roche AG 2-aminooxazolines as taar1 ligands
US8536157B2 (en) 2007-04-13 2013-09-17 The University Of Melbourne Non-steroidal compounds
US7528131B2 (en) 2007-04-19 2009-05-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
EP2195027A4 (en) 2007-10-01 2011-11-16 Univ Johns Hopkins METHOD FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL AUTOIMMUNE DISEASES WITH CYCLOPHOSPHAMID
EP2209774A1 (en) 2007-10-02 2010-07-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinedione derivatives
EP2212298B1 (en) 2007-10-18 2013-03-27 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US20090131363A1 (en) 2007-10-26 2009-05-21 Harbeson Scott L Deuterated darunavir
MX2010005395A (es) 2007-11-16 2010-06-02 Abbott Lab Metodo para tratar artritis.
CN101939008A (zh) 2007-12-06 2011-01-05 雅培制药有限公司 用于治疗癌症的abt-263经口组合物
EP2240581B1 (en) 2008-01-15 2016-05-11 AbbVie Inc. Improved mammalian expression vectors and uses thereof
PL2346495T5 (pl) 2008-10-07 2024-06-10 Kudos Pharmaceuticals Limited Preparat farmaceutyczny 514
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
EP2376480B1 (en) 2008-12-05 2016-06-01 AbbVie Inc. Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US20110245156A1 (en) 2008-12-09 2011-10-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
US20120094963A1 (en) 2008-12-23 2012-04-19 of Queen Elizabeth near Dublin Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases
GB2466622A (en) * 2008-12-23 2010-06-30 Trinity College Dublin Alpha2-Adrenoceptor Ligands
CN104945311A (zh) 2009-01-19 2015-09-30 Abbvie公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
ES2536090T3 (es) 2009-01-19 2015-05-20 Abbvie Inc. Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
US20100297194A1 (en) 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
BR122019016429B1 (pt) 2009-05-26 2020-03-24 Abbvie Ireland Unlimited Company Compostos inibidores da atividade de proteínas bcl-2 antiapoptótica e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
ES2699205T3 (es) * 2010-10-29 2019-02-07 Abbvie Inc Dispersiones sólidas que contienen un agente que induce la apoptosis
AU2011332043C1 (en) 2010-11-23 2016-11-10 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
NZ708508A (en) * 2010-11-23 2016-06-24 Abbvie Bahamas Ltd Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US20140275082A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
TW201908316A (zh) 2019-03-01
CR20150510A (es) 2015-12-11
HK1220189A1 (en) 2017-04-28
DOP2018000026A (es) 2018-10-31
US20180354952A1 (en) 2018-12-13
AU2014242104B2 (en) 2018-07-05
CL2018000353A1 (es) 2018-07-13
US20140275082A1 (en) 2014-09-18
RU2662812C2 (ru) 2018-07-31
MX2015011641A (es) 2015-12-16
IL240010B (en) 2019-09-26
US20170008891A1 (en) 2017-01-12
MX384490B (es) 2025-03-14
PE20151555A1 (es) 2015-12-06
MY178821A (en) 2020-10-20
JP2016517406A (ja) 2016-06-16
EP2970257B1 (en) 2018-05-30
IL240010A0 (en) 2015-09-24
JP6449222B2 (ja) 2019-01-09
US20210403467A1 (en) 2021-12-30
PT2970257T (pt) 2018-10-25
HUE038983T2 (hu) 2018-12-28
UA120035C2 (uk) 2019-09-25
CN107987075B (zh) 2020-12-01
AU2018226476A1 (en) 2018-09-27
US10081628B2 (en) 2018-09-25
BR112015021115B1 (pt) 2022-05-03
DK2970257T3 (en) 2018-09-10
IL265296A (en) 2019-05-30
GT201500248A (es) 2017-09-14
CN105026394A (zh) 2015-11-04
AR095263A1 (es) 2015-09-30
CA2899041A1 (en) 2014-10-02
WO2014158528A1 (en) 2014-10-02
RU2018127315A (ru) 2019-03-13
CN107987075A (zh) 2018-05-04
SG10201908388UA (en) 2019-10-30
RU2015143917A (ru) 2017-04-18
KR102260645B1 (ko) 2021-06-08
SI2970257T1 (sl) 2018-10-30
SG11201507363UA (en) 2015-10-29
PL2970257T4 (pl) 2019-01-31
IL287315A (en) 2021-12-01
NZ631701A (en) 2017-05-26
TWI717662B (zh) 2021-02-01
EP2970257A1 (en) 2016-01-20
CL2015002640A1 (es) 2016-03-18
AU2018226476C1 (en) 2020-01-16
BR112015021115A2 (pt) 2017-10-10
ES2689679T3 (es) 2018-11-15
JP2020180145A (ja) 2020-11-05
CA3110552A1 (en) 2014-10-02
RU2018127315A3 (sr) 2021-10-05
AU2014242104A1 (en) 2015-07-30
HRP20181403T1 (hr) 2018-11-30
PE20191555A1 (es) 2019-10-24
TWI675835B (zh) 2019-11-01
UY35406A (es) 2014-09-30
AU2018226476B2 (en) 2019-10-10
KR20150130486A (ko) 2015-11-23
CN105026394B (zh) 2017-12-29
CY1120862T1 (el) 2019-12-11
MX360541B (es) 2018-10-19
EP3415514A1 (en) 2018-12-19
US20200331907A1 (en) 2020-10-22
AR117768A2 (es) 2021-08-25
PL2970257T3 (pl) 2018-11-30
KR20210021613A (ko) 2021-02-26
HRP20181403T8 (hr) 2018-12-28
JP2021167330A (ja) 2021-10-21
US20150299197A1 (en) 2015-10-22
TW201524976A (zh) 2015-07-01
LT2970257T (lt) 2018-09-25
JP2019038820A (ja) 2019-03-14
ZA201505203B (en) 2016-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018226476C1 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
RU2567857C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНА, ИНГИБИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ АНТИАПОПТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ Bcl-2
US8546399B2 (en) Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HK40001805A (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HK1220189B (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20230143532A1 (en) Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases