JP2024504542A - Ｂｃｌ－２阻害剤としてのスルホニルベンズアミド誘導体 - Google Patents

Ｂｃｌ－２阻害剤としてのスルホニルベンズアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本開示は式Ｉを有する化合物、及びその薬学的に許容される塩と溶媒和物を提供し、ここで、変数は、本明細書に記載のように定義される。本開示は、Ｂｃｌ－２タンパク質、特にＢｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ阻害に応答する疾患、障害又は病状を処置するための式Ｉの化合物をさらに提供した。JPEG2024504542000275.jpg76143

Description

本開示は、Ｂｃｌ－２タンパク質阻害剤及び疾患、障害又は病状を処置する治療方法を提供し、ここで、Ｂｃｌ－２タンパク質の阻害に有益である。
アポトーシス、即ちプログラム細胞死のプロセスは、組織恒常性を維持するための重要な生物学的プロセスである。アポトーシスの哺乳動物における初期胚発生の調節は、研究によって示されている。生命の後期において、細胞死は、デフォルトメカニズムであり、このようなメカニズムにより、潜在的に危険な細胞、例えば、癌性欠陥を持つ細胞が除去される。現在、いくつかのアポトーシス経路が知られている。主なアポトーシス経路の一つは、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質に関し、該ファミリータンパク質は、アポトーシスのミトコンドリア（「内因性」とも呼ばれる）経路の鍵となる調節剤である。ＤａｎｉａｌとＫｏｒｓｍｅｙｅｒ，Ｃｅｌｌ １１６：２０５－２１９ （２００４）を参照されたい。構造相同ドメインＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３及びＢＨ４は、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質の特徴である。Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質は、各タンパク質に含まれる相同ドメインの数及び該タンパク質の生物学的活性（即ち、アポトーシス促進機能を有するか又は抗アポトーシス機能を有するか）に応じて、三つのサブファミリーにさらに分類され得る。
Ｂｃｌ－２タンパク質の第１のサブグループは、四つの相同ドメイン（即ち、ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３及びＢＨ４）の全てを有するタンパク質を含む。このようなタンパク質の一般的な効果は、抗アポトーシス効果であり、即ち、細胞が細胞死プロセスを開始するのを阻止することである。Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｍｃｌ－１及びＢｆｌ－１／Ａ１などのタンパク質は、該第１のサブグループのメンバーである。Ｂｃｌ－２タンパク質の第２のサブグループに属するタンパク質は、三つの相同ドメインＢＨ１、ＢＨ２及びＢＨ３を含み、アポトーシス促進効果を有する。該第２のサブグループの二つの主な代表的タンパク質は、ＢａｘとＢａｋである。Ｂｃｌ－２タンパク質の第３のサブグループは、ＢＨ３ドメインのみを含むタンパク質で構成され、該サブグループのメンバーは、通常、「ＢＨ３のみを含むタンパク質（ＢＨ３－ｏｎｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎ）」と呼ばれる。細胞に対するそれらの生物学的効果は、アポトーシス促進効果である。Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、Ｎｏｘａ、Ｈｒｋ、Ｂｍｆ及びＰｕｍａは、該第３のサブファミリータンパク質の例である。Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質が細胞死を調節する正確なメカニズムは、まだ完全には明らかではない。Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質による細胞死の調節についての一仮説では、ＢＨ３のみを含むタンパク質は、その調節機能に応じて、「活性化剤」（例えば、ＢｉｍとＢｉｄタンパク質）又は「増感剤」（例えば、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、Ｎｏｘａ、Ｈｒｋ、Ｂｍｆ及びＰｕｍａタンパク質）にさらに分類される。
組織恒常性を維持する鍵となる一つは、細胞のＢｃｌ－２タンパク質の三つのサブグループの間において相互作用のバランスを実現することである。研究により、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質のアポトーシス促進サブグループと抗アポトーシスサブグループが相互作用して、細胞がプログラム細胞死を経験することを可能にするメカニズムが解明された。細胞において、細胞内又は細胞外シグナルを受信した後、ＢＨ３のみを含むタンパク質の翻訳後又は転写活性化が起こる。ＢＨ３のみを含むタンパク質は、アポトーシスカスケードの主なインデューサーであり、該カスケードに含まれる一つのステップは、細胞ミトコンドリア膜におけるアポトーシス促進性タンパク質ＢａｘとＢａｋの活性化である。ミトコンドリア膜上に既に固着しているか又は該膜に移動しているＢａｘ及び／又はＢａｋを活性化した後、Ｂａｘ及び／又はＢａｋは、オリゴマー化して、ミトコンドリア外膜透過（ＭＯＭＰ）、シトクロムＣの解放及びエフェクターカスパーゼの下流での活性化を引き起こし、最終的にアポトーシスを引き起こす。いくつかの研究者の仮定によると、ＢＨ３のみを含むタンパク質、例えば、Ｐｕｍａ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄは、アポトーシス促進タンパク質ＢａｘとＢａｋに直接結合してＭＯＭＰを開始するため、「活性化剤」である一方、ＢＨ３のみを含む他のタンパク質、例えば、Ｂａｄ、Ｂｉｋ及びＮｏｘａは、「増感剤」であり、抗アポトーシスタンパク質、例えば、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｍｃｌ－１への結合によって、ＢａｘとＢａｋのオリゴマー化を間接的に誘導し、「活性化剤」、即ちＢＨ３のみを含むタンパク質を置換し「解放」し、該ＢＨ３のみを含むタンパク質は、その後に、アポトーシス促進タンパク質、例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋに結合しそれを活性化して、細胞死を誘導する。他の研究によると、抗アポトーシスタンパク質がＢａｘとＢａｋに直接結合し又はキレートし、且つＢＨ３のみを含む全てのタンパク質が抗アポトーシスタンパク質、例えば、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｍｃｌ－１に結合することによりこのような相互作用を調節することによって、ＢａｘとＢａｋを解放する。ＡｄａｍｓとＣｏｒｙ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２６：１３２４－１３３７ （２００７）、及びＷｉｌｌｉｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１５：８５６－８５９ （２００７）を参照されたい。抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質とアポトーシス促進Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質によるアポトーシス調節の正確な相互作用が未だ研究中であるが、ＢＨ３のみを含むタンパク質と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質との結合を阻害する化合物がアポトーシスを促進することを示す数多くの科学的証拠が存在している。
アポトーシス経路の調節不全は、数多くの重要な疾患、例えば、アルツハイマー病のような神経変性病状（上方制御されたアポトーシス）、及び自己免疫疾患及び血栓形成促進性病状のような増殖性疾患（下方制御されたアポトーシス）の病理学に関する。
下方制御されたアポトーシス（且つより具体的には、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質）は、癌性悪性腫瘍の発症に関与し得る。例えば、研究によると、抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ－２とＢｃｌ－ｘＬは、多くの癌細胞タイプにおいて過剰発現する。Ｚｈａｎｇ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １：１０１ （２００２）、Ｋｉｒｋｉｎら，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １６４４：２２９－２４９ （２００４）、及びＡｍｕｎｄｓｏｎら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６０：６１０１－６１１０ （２０００）を参照されたい。このような調節不全の効果は、改変細胞が生存することであり、そうでない場合、これらの細胞は正常な条件下でアポトーシスを経験することになる。増殖の調節不全に関連するこれらの欠陥の繰り返しは、癌性進化の出発点であると考えられている。また、研究により、ＢＨ３のみを含むタンパク質は、罹患動物で発現されると腫瘍阻害剤として働き得ることが明らかになっている。
これらの知見により、癌を標的とする薬剤開発における新たなポリシーの登場が可能となった。ＢＨ３のみを含むタンパク質の効果を模倣し得る小分子が細胞に進入し、抗アポトーシスタンパク質の過剰発現を克服することができれば、アポトーシスプロセスをリセットすることができる。このようなポリシーの優位性は、通常、アポトーシス調節不全（異常生存）によって引き起こされる薬剤耐性の問題を緩和し得ることである。癌におけるＢｃｌ－２とＢｃｌ－ＸＬを標的として、癌細胞の感受性を回復させ、アポトーシスに対する癌細胞の耐性を克服する治療ポリシーが概説されている。Ａｄａｍｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１：１３２２ （１９９８）、及びＲｅｅｄ， Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：５０１ （１９９７）、Ｒｅｅｄら，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６０：２３ （１９９６）を参照されたい。
血小板は、内因性アポトーシス経路を介してプログラム細胞死を実行する上で必要なアポトーシスメカニズム、例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－２、シトクロムｃ、ｃａｓｐａｓｅ－９、ｃａｓｐａｓｅ－３及びＡＰＡＦ－１をさらに含む。循環血小板の産生は正常な生理プロセスであるが、多くの疾患が血小板の過剰又は望ましくない活性化によって生じたり、増悪したりする。これにより、血小板における抗アポトーシスタンパク質を阻害し、哺乳動物における血小板の数を減らすことができる治療剤は、血小板の過剰又は望ましくない活性化を特徴とする血栓形成促進性病状及び疾患を治療するために用いられ得ることが明らかになっている。
小分子、即ちＢＨ３のみを含むタンパク質模擬薬（例えば、ＡＢＴ－７３７とＡＢＴ－２６３）は、抗アポトーシスＢｃｌ－２タンパク質のサブセット（Ｂｃｌ－２と、Ｂｃｌ－ｗと、Ｂｃｌ－ｘＬとを含み）との結合強度が高いが、Ｍｃｌ－１及びＡ１との結合強度が低い。これらの小分子を動物試験で調べたところ、単独薬剤としていくつかの異種移植モデルで細胞毒性活性を示すとともに、組み合わせて使用した場合に、多くの化学療法薬の他の異種移植モデルに対する効果を高めた。Ｔｓｅ， Ｃ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６８：３４２１－３４２８ （２００８）、及びｖａｎ Ｄｅｌｆｔ， Ｍ．Ｆ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １０：３８９－３９９ （２００６）を参照されたい。これらのインビボ試験は、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤の、アポトーシス経路調節不全に関する疾患の処置における潜在的な効果を示している。ＡＢＴ－１９９（Ｖｅｎｅｔｏｃｒａｘ）は、有効なＢｃｌ－２阻害剤であり、アメリカ食品医薬品局により、慢性リンパ球性白血病の処置について承認された。Ｃａｎｇら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ８：１２９ （２０１５）、及びＳｏｕｅｒｓら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９：２０２－２０８ （２０１３）を参照されたい。
異なる細胞型の抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質メンバーの自然発現レベルは異なる。例えば、Ｂｃｌ－ｘＬタンパク質は、若い血小板では高度に発現され、血小板の細胞死（寿命）の調節において重要な役割を果たす。そして、いくつかの癌細胞型において、癌細胞の生存は、一つ又は複数の抗アポトーシスＢｃｌ－２タンパク質ファミリーメンバーの過剰発現によるアポトーシス経路の調節不全が原因である。癌性細胞及び正常（即ち、非癌性）細胞のアポトーシスの調節におけるＢｃｌ－２ファミリータンパク質の重要な役割、及びＢｃｌ－２ファミリータンパク質発現の認識されている細胞間型の変動性を考慮すると、一つ又は複数の抗アポトーシスＢｃｌ－２タンパク質の一つの型又はサブセットを選択的に標的とし、それに優先的に結合する（例えば、ある癌型で過剰発現される抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリーメンバーに結合する）小分子阻害剤を有することが有利である。このような選択的化合物はまた、例えば、投与法を選択する上での柔軟性、正常細胞における標的毒性効果の低下などを提供することによって、臨床環境にいくつかの利点を提供することができ、例えば、Ｂｃｌ－２欠損マウスにおけるリンパ球の減少を観察した。Ｎａｋａｙａｍａ， Ｋ．らＰＮＡＳ ９１：３７００－３７０４ （１９９４）を参照されたい。
薬物結合部位の突然変異は、悪性細胞が治療を回避する一般的なメカニズムである。Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘは２０１６年に承認され、潜在的な薬剤耐性のメカニズムについては現時点では理解が限られている。潜在的な薬剤耐性突然変異体を予測するために、研究者は、マウスモデルを用いてＶｅｎｅｔｏｃｌａｘに対する癌細胞の耐性を誘導した。例えば、Ｆｒｅｓｑｕｅｔ， Ｖ．ら，Ｂｌｏｏｄ １２３， ４１１１－４１１９ （２０１４）を参照されたい。該研究により、Ｂｃｌ－２のＢＨ３結合溝内に位置するフェニルアラニン１０４（ヒト番号）がロイシン（Ｆ１０４Ｌ）又はシステイン（Ｆ１０４Ｃ）に突然変異し、それによりリンパ腫細胞株がＶｅｎｅｔｏｃｒａｘに対して耐性になることが発見された。その後の研究によって確認されたように、これらの突然変異はまた、ヒト白血病及びリンパ腫モデルに耐性を与えることができるが、患者においてこれらの突然変異がまだ観察されていない。Ｔａｈｉｒ， Ｓ．Ｋ．ら，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ １７， ３９９ （２０１７）を参照されたい。
最近、Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ処置を受けている患者に存在する新規なＢｃｌ－２突然変異が特に記載されている。Ｂｌｏｍｂｅｒｙ， Ｐ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．９， ３４２－３５３ （２０１８）を参照されたい。このような突然変異体Ｇ１０１Ｖは、臨床試験の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）患者に存在し、これらの患者は、最初処置に反応したが、１９～４２ヶ月後にＣＬＬ型臨床的進行を示した。患者サンプルにおける突然変異の存在は、臨床的進行のきざしである。Ｂｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ突然変異は、Ｂｃｌ－２に対する薬物の親和性を約１８０倍低下させた。他方、Ｂｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖは、アポトーシス促進タンパク質（例えば、ＢＡＸとＢＩＭ）のＢＨ３モチーフに対する親和性を維持するため、アポトーシスを阻害する役割を依然として果たすことができる。Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘに対する親和性を選択的に低下させることによって、ＢＣＬ－２ Ｇ１０１Ｖ突然変異は、治療に対する耐性を提供した。
そのため、Ｂｃｌ－２タンパク質の一つの型又はサブセット（野生型変異体と突然変異型変異体とを含む）の活性を選択的に阻害する小分子は、過剰増殖性疾患、例えば、癌を治療するために、継続的に必要とされている。
一態様では、本開示は、下記式のいずれか一つに示される化合物、及びその薬学的に許容される塩と溶媒和物（例えば、水和物）提供し、本明細書では、「本開示の化合物」と総称される。
本開示の一実施形態は、式Ｉ：
又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、ここで、
環Ｘは、一つ又は複数の別の不飽和度を含む５員又は６員環であり、
各Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
ｐは０、１又は２であり、
環Ｙは、少なくとも一つのＳを含み、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される一つ又は複数の別のヘテロ原子を任意選択的に含み、一つ又は複数の不飽和度を含む５員から９員単環又は縮合環系であり、
各Ｒ２は、（ＣＨ２）ｔ－Ｒ４、ＣＯＮＨ－Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ４、ＮＨＲ４及び（Ｃ≡Ｃ）－Ｒ４からなる群から独立して選択され、
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、アリール、Ｃ３－１０ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、
各Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルキル（ＯＨ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル－ＣＯＯＨ、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６アルキルの基のうちの一つ又は複数で置換されることが可能であり、
ｑは、１又は２であり、
各ｔは０、１、２、３、４、５又は６であり、
環Ｚは、一つ又は複数のＯを任意選択的に含む飽和６員環であり、
各Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びＯＨのうちの一つ又は複数からなる群から選択され、且つ、
ｒは０、１又は２である。
本開示の一実施形態は、環Ｘが６員シクロヘキセニル環であり、且つ該化合物が式Ｉｘ：
本開示の一実施形態は、ｐが２であり、且つ各Ｒ１が同一原子を置換することを含む。本開示の一実施形態は、各Ｒ１がＣ１－６アルキルであることを含む。本開示の一実施形態は、各Ｒ１がメチルであることを含む。本開示の一実施形態は、各メチルが、ピペラジン－メチレンと式Ｉｘｉ化合物との示される結合点のパラ位：
本開示の一実施形態は、環Ｙがチオフェンであることを含む。本開示の一実施形態は、該Ｓ原子が環Ｘのα位に位置し、且つ該化合物が式Ｉｙの化合物：
本開示の一実施形態は、ｑが１であることを含む。本開示の一実施形態は、各Ｒ２が、独立して、（ＣＨ２）ｔ－Ｒ４であることを含む。本開示の一実施形態は、ｔが０であり、且つＲ４が、示されるチオフェンを直接置換することを含む。本開示の一実施形態は、ｑが１であり、且つＲ４が、示されるチオフェン環における示されるＳのβ位を置換し、且つ該化合物が式Ｉｙｉ：
本開示の一実施形態は、Ｒ４がアリールであることを含む。本開示の一実施形態は、Ｒ４がフェニルであることを含む。本開示の一実施形態は、Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ及びＣ１－６ハロアルキル－ＯＨの基のうちの一つ又は複数で置換されることを含む。本開示の一実施形態は、Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ及びＣ１－６ハロアルキル－ＯＨの基のうちの一つ又は複数で置換されることを含む。本開示の一実施形態は、環Ｚが、置換されたシクロヘキシルと１，４－ジオキサンから選択されることを含む。本開示の一実施形態は、該シクロヘキシルの同一原子がメチルとＯＨ基のそれぞれで置換され、且つ該置換が、示されるアミノとの結合点のパラ位：
本開示の一実施形態は、示される立体化学：
本開示の一実施形態は、示される立体化学：
本開示の一実施形態は、以下からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
本開示の一実施形態は、本開示の化合物を含み、その薬学的に許容される塩の形態は、トリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩である。
本開示の一実施形態は、本開示の化合物を含み、ここで、少なくとも一つの水素原子は重水素原子で置換される。
本開示の一実施形態は、薬物組成物を含み、該薬物組成物は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容されるベクターを含む。
本開示の一実施形態は、患者を処置する方法を含み、該方法は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を該患者に投与することを含み、ここで、該患者は、過剰増殖性疾患に罹患している。本開示の方法は、該過剰増殖性疾患が癌であることを含む。本開示の方法は、該癌が表２の癌のうちの一つ又は複数の癌から選択されることを含む。本開示の方法は、該癌が急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、ＮＵＴ－正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択されることを含む。本開示の方法は、疾患を処置するための第２の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
本開示の一実施形態は、薬物組成物を含み、該薬物組成物は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容されるベクターを含む。本開示の一実施形態は、本開示の薬物組成物を含み、該薬物組成物は、過剰増殖性疾患を処置するためのものである。本開示の一実施形態は、本開示の薬物組成物を含み、ここで、該過剰増殖性疾患は癌である。本開示の一実施形態は、本開示の薬物組成物を含み、ここで、該癌は、表２の癌のうちの一つ又は複数の癌から選択される。本開示の一実施形態は、本開示の薬物組成物を含み、ここで、該癌は、以下からなる群から選択され、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、ＮＵＴ－正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌。
本開示の一実施形態は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、それは過剰増殖性疾患を処置するためのものである。一実施形態は、該過剰増殖性疾患が癌であることを含む。一実施形態は、該癌が表２の癌のうちの一つ又は複数の癌から選択されることを含む。一実施形態は、該癌が急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、ＮＵＴ－正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択されることを含む。
本開示の一実施形態は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、過剰増殖性疾患を処置するための薬物の作製における用途を含む。本開示の一実施形態は、該過剰増殖性疾患が癌であることを含む。本開示の一実施形態は、該癌が表２の癌のうちの一つ又は複数の癌から選択されることを含む。本開示の一実施形態は、該癌が急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、ＮＵＴ－正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択されることを含む。
本開示の一実施形態は、キットを含み、該キットは、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、過剰増殖性疾患に罹患している患者に該化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するための明細書とを含む。本開示の一実施形態は、該過剰増殖性疾患が癌であることを含む。本開示の一実施形態は、該癌が表２の癌のうちの一つ又は複数の癌から選択されることを含む。本開示の一実施形態は、該癌が急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、ＮＵＴ－正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択されることを含む。本開示の一実施形態は、一つ又は複数の別の治療剤を含む。
別の態様では、本開示は、薬物組成物を提供し、該薬物組成物は、本開示の化合物と、一つ又は複数の薬学的に許容されるベクターとを含む。
別の態様では、本開示は、被験者（例えば、ヒト）におけるＢｃｌ－２タンパク質、例えば、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－２ ＷＴ、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｍｃｌ－１及びＢｆｌ－１／Ａ１又はそれらの任意の組み合わせを阻害する方法を提供し、該方法は、少なくとも一つの本開示の化合物の治療有効量を該被験者に投与することを含む。一実施形態において、該態様は、Ｂｃｌ－２ ＷＴを阻害する方法を提供した。一実施形態において、該態様は、Ｇ１０１Ｖ突然変異体を阻害する方法を提供した。
別の態様では、本開示は、被験者における、Ｂｃｌ－２タンパク質、例えば、Ｂｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ阻害に応答する疾患、障害又は病状を治療又は予防するための方法を提供し、該疾患、障害又は病状は、例えば、過剰増殖性疾患、例えば、小細胞肺癌のような癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ系（又はリンパ球性）白血病（ＣＬＬ）又は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）であり、該方法は、該被験者に本開示の化合物の治療有効量を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物の、一つ又は複数のＢｃｌ－２タンパク質、例えば、Ｂｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖの阻害剤としての用途を提供した。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物の、Ｂｃｌ－２ ＷＴの阻害剤としての用途を提供した。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物の、Ｂｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖの阻害剤としての用途を提供した。
別の態様では、本開示は、Ｂｃｌ－２タンパク質、例えば、Ｂｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ阻害に応答する疾患、障害又は病状を処置するための薬物組成物を提供し、ここで、該薬物組成物は、治療有効量の本開示の化合物と、一つ又は複数の薬学的に許容されるベクターとの任意選択的な混合を含む。
別の態様では、本開示は、被験者（例えば、ヒト）における疾患、障害又は病状を治療又は予防するための本開示の化合物を提供し、該疾患、障害又は病状は、例えば、癌のような過剰増殖性疾患である。
別の態様では、本開示は、被験者（例えば、ヒト）における疾患、障害又は病状を処置する薬物を作製するための本開示の化合物を提供し、該疾患、障害又は病状は、例えば、癌のような過剰増殖性疾患である。
別の態様では、本開示は、キットを提供し、該キットは、本開示の化合物を含む。
別の態様では、本開示は、キットを提供し、該キットは、対象の疾患、障害又は病状を処置するための本開示の化合物と第２の治療剤、及び該疾患、障害又は病状を処置するための明細書を含む包装用折り込みチラシを含む。
別の態様では、本開示は、組成物を提供し、該組成物は、（ａ）本開示の化合物と、（ｂ）第２の治療活性剤と、（ｃ）任意選択的な賦形剤及び／又は薬学的に許容されるベクターとを含む。
本開示のさらなるの実施形態と利点は、以下の説明に部分的に記載され、且つその説明から明らかになるか、又は本開示を実施することによって知ることができる。本開示の実施形態と利点は、添付の請求項に特に指摘される要素及び組み合わせによって実現且つ達成される。
理解すべきこととして、上記発明の内容及び以下の発明を実施するための形態は、いずれも例示的且つ説明的なものに過ぎず、特許請求される本開示を制限するものではない。
本開示の化合物は、Ｂｃｌ－２タンパク質、例えば、Ｂｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖを阻害する。本開示の化合物は、被験者における、Ｂｃｌ－２タンパク質阻害に応答する疾患、障害又は病状、例えば、癌のような過剰増殖性疾患を治療又は予防するためのものである。Ｂｃｌ－２タンパク質阻害に応答する癌は、小細胞肺癌、ＮＨＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ及びＡＬＬを含むが、これらに限定されない。
一実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物であり、且つ式Ｉｘ、Ｉｘｉ、Ｉｙ及びＩｙｉの化合物を含む。
本開示において、「ハロゲン」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ又は－Ｉを指す。
本開示において、「ニトロ」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、－ＮＯ２を指す。
本開示において、「シアノ」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、－ＣＮを指す。
本開示において、「ヒドロキシ」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、－ＯＨを指す。
本開示において、「アミノ」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、－ＮＨ２を指す。
本開示において、「アルキル」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、置換されていない直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素を指し、該脂肪族炭化水素は、１～１２個の炭素原子（即ち、Ｃ１－１２アルキル）又は指定された数の炭素原子、例えば、メチルのようなＣ１アルキル、エチルのようなＣ２アルキル、プロピル又はイソプロピルのようなＣ３アルキル、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルのようなＣ１－３アルキルなどを含む。一実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１－６アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３－６アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１－４アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３－４アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖又は分岐鎖Ｃ３－４アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は、部分的に又は完全に重水素化され、即ち、アルキル基の一つ又は複数の水素原子が重水素原子で置換される。非限定的で例示的なＣ１－１２アルキル基としては、メチル、－ＣＤ３、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ－ブチル、ｔ-ブチル、イソブチル、３－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。非限定的で例示的なＣ１－４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ－ブチル、ｔ-ブチル及びイソブチルが挙げられる。非限定的で例示的なＣ１－４基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ-ブチルが挙げられる。
本開示において、「任意に置換されたアルキル」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及び任意に置換されたアリールからなる群から独立して選択される一つ、二つもしくは三つの置換基で置換されたアルキルを指す。一実施形態において、任意に置換されたアルキルは、二つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意に置換されたアルキルは、一つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意に置換されたアルキルは、置換されていない。非限定的で例示的な任意に置換されたアルキル基としては、－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｆが挙げられる。
本開示において、「シクロアルキル」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、置換されていない飽和又は部分的不飽和（例えば、一つ又は二つの二重結合を含む）の環状脂肪族炭化水素を指し、それは、１～３個の環を含み、３～１２個の炭素原子（即ち、Ｃ３－１２シクロアルキル）又は指定された数の炭素を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、二つの環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、一つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３－８シクロアルキルである。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３－６シクロアルキルである。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３－５シクロアルキルである。「シクロアルキル」という用語は、環－ＣＨ２－が－Ｃ（＝Ｏ）－で置換された基を含むことを意図する。非限定的で例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカヒドロナフタレン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロペンタノン、スピロ［３．３］ヘプタンとビシクロ［３．３．１］ノナンが挙げられる。
本開示において、「任意に置換されたシクロアルキル」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される一つ、二つもしくは三つの置換基で置換されたシクロアルキルを指す。一実施形態において、任意に置換されたシクロアルキルは、二つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意に置換されたシクロアルキルは、一つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意に置換されたシクロアルキルは、置換されていない。
本開示において、「ハロアルキル」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、被一つ又は複数のフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子で置換されたアルキルを指す。一実施形態において、アルキル基は、一つ、二つ又は三つのヨウ素及び／又は塩素原子で置換される。別の実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１－４ハロアルキルである。非限定的で例示的なハロアルキルとしては、フルオロメチル、２－フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチルとトリクロロメチル基が挙げられる。
本開示において、「アルコキシ」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、任意に置換されたアルキルを指す。一実施形態において、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したＣ１－６アルキルである。別の実施形態において、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したＣ１－４アルキルである。非限定的で例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ及びｔ-ブトキシが挙げられる。
本開示において、「アリール」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、６～１４個の炭素原子を有する、置換されていない単環又は二環式芳香族環系、即ちＣ６－１４アリールを指す。非限定的で例示的なアリール基としては、フェニル（「Ｐｈ」と略される）、ナフタレン、フェナントリル、アントリル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレン及びフルオレニルが挙げられる。一実施形態において、アリール基は、フェニル又はナフタレンである。
本開示において、「任意に置換されたアリール」という用語は、本明細書において、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されたアリールを指す。一実施形態において、任意に置換されたアリールは、任意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、任意に置換されたフェニルは、一つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されたフェニルは、置換されていない。非限定的で例示的な置換アリール基としては、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、２－フルオロフェニル及び４－クロロフェニルが挙げられる。
本開示において、「ヘテロシクリル」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、置換されていない飽和及び部分的不飽和の（例えば、一つ又は二つの二重結合を含む）の環状基を指し、該環状基は、一つ、二つ又は三つの環を含み、３～１４個の環メンバーを有し、即ち３～１４員のヘテロシクリルであり、ここで、これらの環のうちの一つの環の少なくとも一つの炭素原子は、ヘテロ原子で置換される。「ヘテロシクリル」という用語は、イミダゾリジニル－２－オンのような環状ウレイド、β－ラクタム、γ－ラクタム、δ－ラクタムとε－ラクタムのような環状アミド、及びオキサゾリジニル－２－オンのような環状ウレタンを含むことを意図する。一実施形態において、ヘテロシクリル基は、一つの環と一つ又は二つの酸素及び／又は窒素原子を含む４員、５員、６員、７員又は８員環基である。一実施形態において、ヘテロシクリル基は、一つの環と一つ又は二つの窒素原子を含む５員又は６員環基である。一実施形態において、ヘテロシクリル基は、二つの環と一つ又は二つの窒素原子を含む８員、９員、１０員、１１員又は１２員環基である。一実施形態において、ヘテロシクリル基は、一つの環と一つの酸素原子を含む４員又は５員環基である。ヘテロシクリルは、炭素又は窒素原子を介して分子の他の部分に任意選択的に結合することができる。非限定的で例示的なヘテロシクリル基としては、１，４－ジオキサン、２－オキソピロリジン－３－イル、２－イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ノルトロパン）、６－アザスピロ［２．５］オクタン、６－アザスピロ［３．４］オクタン、インドリン、インドリン－２－オン及び１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンが挙げられる。
本開示において、「任意に置換されたヘテロシクリル」という用語は、本明細書において、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、置換されていないか、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される一つ、二つもしくは三つの置換基で置換されたヘテロシクリルを指す。
本開示において、「アルキルアミノ」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、－ＮＨＲ１０を指し、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキルである。一実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１－４アルキルである。非限定的で例示的なアルキルアミノ基は、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３と－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３を含む。
本開示において、「ジアルキルアミノ」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、－ＮＲ１１ａＲ１１ｂを指し、ここで、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、それぞれ独立してＣ１－６アルキルである。一実施形態において、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、それぞれ独立してＣ１－４アルキルである。非限定的で例示的なジアルキルアミノ基は、－Ｎ（ＣＨ３）２と－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を含む。
本開示において、「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、一つの任意に置換されたシクロアルキル基で置換されたアルキルを指す。一実施形態において、（シクロアルキル）アルキルは、一つの任意に置換されたＣ３－６シクロアルキルで置換されたＣ１－４アルキルである。
本開示において、「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、一つの任意に置換されたヘテロシクリルで置換されたアルキルを指す。一実施形態において、（ヘテロシクロ）アルキルは、一つの任意に置換された４員～６員ヘテロシクリル基で置換されたＣ１－４アルキルである。ヘテロシクリルは、炭素又は窒素原子を介してアルキル基に結合することができる。非限定的で例示的な（ヘテロシクロ）アルキル基は以下を含む：
本開示において、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として使用される場合、置換されていない直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素を指し、それは、６～１２個の鎖原子（即ち、６員～１２員ヘテロアルキル）、又は指定された数の鎖原子を含み、ここで、少なくとも二つの－ＣＨ２－基は、独立して、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－又は－Ｓ－で置換される。－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－又は－Ｓ－は、それぞれの－Ｏ－、Ｎ（Ｈ）－又はＳ－基が少なくとも二つの－ＣＨ２－基によって分離されている限り、脂肪族炭化水素鎖内の任意の位置に独立して位置してもよい。一実施形態において、二つの－ＣＨ２－基は、二つの－Ｏ－基で置換される。別の実施形態において、三つの－ＣＨ２－基は、三つの－Ｏ－基で置換される。非限定的で例示的なヘテロアルキル基は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む。
本開示は、異なる原子質量又は質量数を有する原子で一つ又は複数の原子を置換することによって同位体標識（即ち、放射性標識）された本開示の化合物のうちの任意の化合物を包含する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、ヨウ素及び塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ（又は重水素（Ｄ））、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ、例えば、３Ｈ、１１Ｃ及び１４Ｃである。一実施形態において、本開示の化合物内のある位置における実質的に全ての原子が、異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている、組成物が提供される。別の実施形態において、本開示の化合物内のある位置における原子の一部が置換され、即ち、本開示の化合物のある位置が、異なる原子質量又は質量数を有する原子に富む、組成物が提供される。本開示の同位体標識化合物は、当分野で公知の方法によって作製することができる。
本開示の化合物は、一つ又は複数の非対称中心を含んでもよいため、鏡像異性体、非鏡像異性体と他の立体異性形態を生成することができる。本開示は、ラセミと分割形態、及びそれらの混合物を含む、全てのこのような可能な形態の使用を包含することを意図する。本開示に鑑みて、単独の立体異性体、例えば、鏡像異性体は、当分野において公知の方法に基づいて単離され得る。本明細書に記載の化合物がエチレン性二重結合又は他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に断りのない限り、それらは、ＥとＺの二つの幾何学的異性体を含むことが意図される。全ての互変異性体は、また本開示に包含されることが意図される。
本明細書で使用されるように、「立体異性体」又は「立体異性形態」という用語は、単一分子の全ての異性体の一般用語であり、これらの異性体は、その原子の空間的な配向に関してのみ異なる。立体異性体は、鏡像異性体と、一つを超えるキラル中心を有する、互いに鏡像ではない化合物の異性体（非鏡像異性体）とを含む。
「キラル中心」又は「非対称炭素原子」という用語は、四つの異なる基に結合する炭素原子を指す。
「鏡像異性体」と「鏡像体」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができないため光学活性を有する分子を指し、ここで、該鏡像異性体は偏光面を一つの方向に回転させる一方、その鏡像化合物は、逆方向に偏光面を回転させる。
「ラセミ」という用語は、光学活性を有しない、等量の鏡像異性体の混合物を指す。
「絶対配置」という用語は、キラル分子実体（又は基）の原子の空間的配列及びその立体化学的記述、例えば、Ｒ又はＳを指す。
特に断りのない限り、本明細書で使用される立体化学用語と慣例は、Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ ６８：２１９３ （１９９６）に記載されている立体化学用語と慣例に一致する。
「鏡像体剰率」又は「ｅｅ」という用語は、ある鏡像異性体が別の鏡像異性体と比較して存在する量を測定するための尺度を指す。ＲとＳ鏡像異性体の混合物について、鏡像体過剰率は、│Ｒ－Ｓ│＊１００として定義され、ここで、ＲとＳは、Ｒ＋Ｓ＝１となるように、混合物における鏡像異性体の該当するモル分率又は重量分率である。キラル物質の旋光度を知った場合、鏡像体過剰率は、（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００として定義され、ここで、［α］ｏｂｓは、鏡像異性体混合物の旋光度であるが、［α］ｍａｘは、純鏡像異性体の旋光度である。鏡像体過剰率は、様々な分析技術（ＮＭＲ分光法、キラルカラムクロマトグラフィー又は旋光度測定法を含む）を用いて確定することができる。
「鏡像体純粋な」又は「鏡像的に純粋な」という用語は、全ての分子（検出限界内で）が同じキラル意味を有する、キラル物質のサンプルを指す。一実施形態において、一つ又は複数のキラル中心を有する本開示の化合物は鏡像的に純粋なものである。
「鏡像体濃縮された」又は「鏡像的に濃縮された」という用語は、鏡像体過剰率が５０％を超え、例えば、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９８％以上、又は約９９％以上であるキラル物質のサンプルを指す。鏡像体濃縮された化合物は、鏡像体純粋な化合物であってもよい。一実施形態において、一つ又は複数のキラル中心を有する本開示の化合物は鏡像的に濃縮されたものである。
「一つ」という用語は、一つ又は複数を指す。
本明細書で使用されるように、「約」という用語は、引用される数字±１０％を含む。そのため、「約１０」は、９～１１を指す。
本開示は、本開示の化合物の塩（無毒性の薬学的に許容される塩を含む）の作製と用途を包含する。薬学的に許容される付加塩の例としては、無機酸付加塩、有機酸付加塩及び塩基性塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩と、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩と、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、メチルピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン塩と、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩と、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩と、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩と、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩とを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、ターゲット患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）において生理学的に許容される本開示の化合物の任意の塩、例えば、酸又は塩基と反応して得られた塩を指す。
本開示の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容される無毒の酸の溶液と混合することによって酸付加塩を形成することができる。本開示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容される無毒の塩基の溶液と混合することによって塩基性塩を形成することができる。
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の作製と用途を包含する。溶媒和物は、通常、化合物の生理活性又は毒性を著しく変化させないため、薬理学的等価物として機能することができる。本明細書で使用されるように、「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と溶媒分子、例えば、二溶媒和物、一溶媒和物又は半溶媒和物との組み合わせ、物理的会合及び／又は溶媒化であり、ここで、溶媒分子と本開示の化合物との比は、それぞれ約２：１、約１：１又は約１：２である。このような物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオンと共有結合に関する。いくつかの場合に、例えば、一つ又は複数の溶媒分子を結晶性固体の結晶格子に組み込む場合、溶媒和物を単離することができる。そのため、「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物及び単離可能な溶媒和物を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在してもよく、且つ本開示は、本開示の化合物の溶媒和と非溶媒和形態を含むことを意図する。
一実施形態において、溶媒和物は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブグループに関する。溶媒和物は、通常、薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和物の作製は、当分野で公知されている。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．， ９３（３）：６０１－６１１ （２００４）を参照されたく、それにはフルコナゾールと酢酸エチル及び水との溶媒和物の作製が記述されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの類似している作製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．， ５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ １２ （２００４）及びＡ． Ｌ．ＢｉｎｇｈａｍらＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３－６０４ （２００１）に記述されている。溶媒和物の典型的、非限定的な作製方法は、２０℃～約２５℃の温度で、本開示の化合物を所望の溶媒（有機溶媒、水又はそれらの混合物）に溶解させ、そして結晶を形成するのに十分な速率で溶液を冷却し、公知の方法（例えば、濾過）によって結晶を単離することに関する。分析技術、例えば、赤外分光法は、溶媒和物結晶における溶媒の存在を確認するために用いられてもよい。
本開示の化合物がＢｃｌ－２タンパク質、例えば、Ｂｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖの阻害剤であるため、Ｂｃｌ－２タンパク質により媒介された多くの疾患、病状又は障害は、被験体にこれらの化合物を投与することによって治療又は予防することができる。そのため、本開示は、一般的には、Ｂｃｌ－２タンパク質、例えば、Ｂｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ阻害に応答する疾患、病状又は障害に罹患しているか又はそのリスクがある動物における該疾患、病状又は障害を治療又は予防する方法に関する。該方法は、一つ又は複数の本開示の化合物の治療有効量を該動物に投与することを含む。
本開示は、それを必要とする動物（例えば、ヒト）におけるＢｃｌ－２タンパク質を阻害する方法にさらに関し、該方法は、少なくとも一つの本開示の化合物の治療有効量を該動物に投与することを含む。
本開示は、それを必要とする動物（例えば、ヒト）におけるＢｃｌ－２を阻害する方法にさらに関し、該方法は、少なくとも一つの本開示の化合物の治療有効量を該動物に投与することを含む。
本開示は、それを必要とする動物（例えば、ヒト）におけるＢｃｌ－２ ＷＴを阻害する方法にさらに関し、該方法は、少なくとも一つの本開示の化合物の治療有効量を該動物に投与することを含む。
本開示それを必要とする動物（例えば、ヒト）におけるＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖを阻害する方法にさらに関し、該方法は、少なくとも一つの本開示の化合物の治療有効量を該動物に投与することを含む。
本明細書で使用されるように、「治療」という用語は、疾患又は病状及び／又は該疾患及び／又は病状に関連する症状を除去、軽減又は改善することを意味する。除外されてはいないが、疾患又は病状の治療は、疾患又は病状及び／又は該疾患、病状に関連する症状を完全に除去することを必要とするものではない。用語「治療」と同義語は、このような治療を必要とする被験者に治療有効量の本開示の化合物を投与することを包含する。治療は、症状に応じて、例えば、症状を阻害するように行うことができる。治療は、短期間に有効であり、中期にわたって行うことができ、又は、例えば、維持療法を背景とした長期治療であってもよい。
本明細書で使用されるように、「予防」という用語は、疾患又は病状及び／又はそれに付随する症状の発症を予防するか、又は被験者が疾患に罹患することを妨げる方法を指す。本明細書で使用されるように、「予防」は、疾患又は病状及び／又はそれに付随する症状の発症を遅延し、被験者が疾患に罹患するリスクを低下させることをさらに含む。「予防」という用語は、「予防的治療」を含んでもよく、予防的治療は、疾患又は病状に再罹患していないが、再罹患のリスクがあるか、又は疾患又は病状に再罹患しやすいか、又は該疾患又は病状が再発した被験者における、疾患又は病状の再罹患、又は以前に制御された疾患の再発の可能性を低下させることを指す。
本明細書で使用されるように、「治療有効量」又は「有効量」という用語は、本開示の方法によって投与される時、それを必要とする個体に、目的病状又は疾患を治療するための活性成分を効果的に送達するのに十分な活性成分の量を指す。癌又は他の増殖性障害の場合、治療有効量の薬剤は、望ましくない細胞増殖を減少させ（即ち、ある程度遅延させ、且つ好ましくは停止させ）、癌細胞の数を減少させ、腫瘍大きさを減少させ、周囲の臓器への癌細胞の浸潤を阻害し（即ち、ある程度遅延させ、且つ好ましくは停止させ）、腫瘍の転移を阻害し（即ち、ある程度遅延させ、且つ好ましくは停止させ）、腫瘍の増殖をある程度阻害し、標的細胞におけるタンパク質メチル化を調節し、及び／又は癌に関連する一つ又は複数の症状をある程度緩和することができる。投与される化合物又は組成物が既存の癌細胞の増殖を妨げ及び／又は既存の癌細胞を殺す程度について、それは、細胞阻害性及び／又は細胞毒性を有し得る。
「容器」という用語は、任意の容器と封止部材を指すため、薬剤の貯蔵、輸送、分注及び／又は取り扱いに適している。
「折り込みチラシ」という用語は、薬剤に付随する情報を指し、それは製品をどのように投与するかについての説明、及び医師、薬剤師と患者が製品使用に関する、十分な情報に基づく決定を行うことを可能にするために必要な安全性と有効性データを提供する。包装用折り込みチラシは、通常、薬剤の「ラベル」と見なされる。
本開示において、「Ｂｃｌ－２タンパク質」又は「Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質」という用語は、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｉｄ、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ｗ又はＢｃｌ－２ ＷＴ、Ｂｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ、Ｂｆｌ－１／Ａ１、Ｂｉｍ、Ｐｕｍａ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ／Ｂｌｋ、Ｎｏｘａ、Ｂｍｆ、Ｈｒｋ／ＤＰ５及びＢｅｃｌｉｎ－１のタンパク質のうちの任意の一つ又は複数のタンパク質を指す。
「疾患」又は「病状」又は「障害」という用語は、一般的に病理学的病状又は機能と考えられ、且つ特定の症候、症状及び／又は機能不全の形態で表され得る障害及び／又は異常を意味する。本開示の化合物は、Ｂｃｌ－２タンパク質、例えば、Ｂｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖを阻害し、且つ疾患、病状又は障害、例えば、過剰増殖性疾患の治療と予防に用いることができ、ここで、Ｂｃｌ－２タンパク質に対する阻害は利益を提供する。
「過剰増殖性疾患」という用語は、動物における増殖細胞の局在的な集団が正常な増殖の通常の制限によって支配されていない任意の病状を指す。一実施形態において、過剰増殖性疾患は癌である。
いくつかの実施例において、本開示の化合物は、「Ｂｃｌ－２タンパク質媒介性障害」、例えば、Ｂｃｌ－２媒介性障害、Ｂｃｌ－２ ＷＴ媒介性障害及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ媒介性障害の治療に用いることができる。Ｂｃｌ－２タンパク質媒介性障害は、Ｂｃｌ－２タンパク質が役割を果たすことが知られている任意の病理学的病状である。一実施形態において、Ｂｃｌ－２媒介性障害は、過剰増殖性疾患である。一実施形態において、Ｂｃｌ－２媒介性障害は癌である。
一実施形態において、本開示の化合物は、約１０μＭ未満のＢｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ ＩＣ５０を有する。別の実施形態において、本開示の化合物は、約５μＭ未満のＢｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ ＩＣ５０を有する。別の実施形態において、本開示の化合物は、約１μＭ未満のＢｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ ＩＣ５０を有する。別の実施形態において、本開示の化合物は、約０．５μＭ未満のＢｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ ＩＣ５０を有する。別の実施形態において、本開示の化合物は、約０．１μＭ未満のＢｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ ＩＣ５０を有する。別の実施形態において、本開示の化合物は、約０．０５μＭ未満のＢｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ ＩＣ５０を有する。別の実施形態において、本開示の化合物は、約０．０２５μＭ未満のＢｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ ＩＣ５０を有する。別の実施形態において、本開示の化合物は、約０．０１０μＭ未満のＢｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ ＩＣ５０を有する。別の実施形態において、本開示の化合物は、約０．００５μＭ未満のＢｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ ＩＣ５０を有する。別の実施形態において、本開示の化合物は、約０．００２５μＭ未満のＢｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ ＩＣ５０を有する。別の実施形態において、本開示の化合物は、約０．００１μＭ未満のＢｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ ＩＣ５０を有する。
一実施形態において、本開示は、被験者（例えば、ヒト）における過剰増殖性疾患を治療又は予防する方法、該方法は、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、被験者における癌を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む。特定のメカニズムに限定されないが、いくつかの実施例において、本開示の化合物は、Ｂｃｌ－２タンパク質、例えば、Ｂｃｌ－２ ＷＴ及び／又はＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖを阻害することによって癌を治療又は予防することができる。治療できる癌の例は、表２の癌のうちの任意の一つ又は複数の癌を含むが、これらに限定されない。
別の実施形態において、癌は、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、腎癌、肝癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌又は前立腺癌である。
別の実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＢとＴ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のような血液系悪性腫瘍である。
別の実施形態において、癌は、食管扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、膀胱癌又は子宮頸癌である。
別の実施形態において、癌は、白血病、例えば、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病（ＭＬＬ）から選択される白血病である。別の実施形態において、癌は、ＮＵＴ－正中線癌である。別の実施形態において、癌は、多発性骨髄腫である。別の実施形態において、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）のような肺癌である。別の実施形態において、癌は、神経芽細胞腫である。別の実施形態において、癌は、バーキットリンパ腫である。別の実施形態において、癌は、子宮頸癌である。別の実施形態において、癌は、食道癌である。別の実施形態において、癌は、卵巣癌である。別の実施形態において、癌は、結腸直腸癌である。別の実施形態において、癌は、前立腺癌である。別の実施形態において、癌は、乳癌である。
別の実施形態において、癌は、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、浸潤性乳癌、結腸直腸腺癌、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎明細胞癌、皮膚黒色素腫、胃腺癌、子宮癌肉腫又は子宮内膜癌である。
別の実施形態において、本開示は、このような治療を必要とする被験者に治療有効量の本開示の化合物を投与することによって、癌（例えば、上記癌）の遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び／又はアポトーシスをインビボ調節する治療方法を提供した。
本開示の化合物は、任意の他の成分が存在しない化学原料の形態で被験者に投与されてもよい。本開示の化合物はさらに、薬物組成物の一部として被験者に投与されてもよく、該薬物組成物は、一つ又は複数の適切な薬学的に許容されるベクターと組み合わせる化合物を含む。このようなベクターは、薬学的に許容される賦形剤と助剤から選択されてもよい。「薬学的に許容されるベクター」又は「薬学的に許容される溶媒」という用語は、任意の標準的な薬学的ベクター、溶媒、界面活性剤又は溶媒を包含する。適切な薬学的に許容される溶媒は、水性溶媒と非水性溶媒とを含む。標準的な薬学的ベクター及びその製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，第１９版，１９９５に記述されている。
本開示の範囲内の薬物組成物は、本開示の化合物を一つ又は複数の薬学的に許容されるベクターと組み合わせる全ての組成物を含む。一実施形態において、本開示の化合物は、その意図される治療目的を実現するのに有効な量で組成物に存在する。個々のニーズは異なり得るが、各化合物の有効量を確定するための最適範囲は、当分野の技術的範囲内である。通常、本開示の化合物は、特定の障害を治療するために、約０．００２５ ｍｇ／ｋｇ～約１５００ ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重の用量又は等量のその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で、哺乳動物（例えば、ヒト）に毎日経口投与することができる。哺乳動物に投与される本開示の化合物の有効な経口用量は、約０．００２５～約５０ ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重又は等量のその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。筋肉内注射の場合、用量は、通常、経口用量の約半分である。
単位経口用量は、約０．０１ ｍｇ～約１ｇの本開示の化合物、例えば、約０．０１ ｍｇ～約５００ ｍｇ、約０．０１ ｍｇ～約２５０ ｍｇ、約０．０１ ｍｇ～約１００ ｍｇ、０．０１ ｍｇ～約５０ ｍｇ、例えば、約０．１ ｍｇ～約１０ ｍｇの本開示の化合物を含んでもよい。単位用量は、例えば、各錠剤又はカプセルがいずれも約０．０１ ｍｇ～約１ｇの化合物又は等量のその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む一つ又は複数の錠剤又はカプセル剤で、一日一回又は複数回投与されてもよい。
本開示の化合物又は本開示の化合物を含む薬物組成物は、本開示の化合物の有益な効果を受け得る任意の患者又は被験者に投与されてもよい。これらの患者又は被験者において、最も重要なのは哺乳動物、例えば、ヒトとコンパニオンアニマルであるが、本開示はそのように限定されることを意図していない。一実施形態において、患者又は被験者はヒトである。
本開示の化合物又は本開示の化合物を含む薬物組成物は、その所望の目的を実現する任意の形態で投与され得る。例えば、投与は、経口、胃腸外、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸、膣内もしくは口腔内経路、又は吸入経路によって行われてもよい。投与用量と投与経路の変化は、特定の被験者の状況に依存し、且つレシピエントの年齢、性別、健康状況と体重、治療対象病状又は障害、同期治療（ある場合）の種類、治療の頻度、及び所望の効果の性質などの要素を考慮する。
一実施形態において、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む薬物組成物は、経口投与されてもよい。別の実施形態において、本開示の薬物組成物は、経口投与され、且つ錠剤、糖衣錠、カプセル又は経口液体製剤に配合されてもよい。一実施形態において、経口製剤は、本開示の化合物を含む押出型多粒子を含む。
あるいは、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む薬物組成物は、直腸投与され、且つ坐剤に配合されてもよい。
あるいは、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む薬物組成物は、注射によって投与されてもよい。
あるいは、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む薬物組成物は、経皮的に投与されてもよい。
あるいは、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む薬物組成物は、吸入、又は鼻腔内もしくは経粘膜投与によって投与されてもよい。
あるいは、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む薬物組成物は、膣内経路によって投与されてもよい。
本開示の薬物組成物は、約０．０１重量％～９９重量％、例えば、約０．２５重量％～７５重量％の本開示の化合物、例えば、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％又は約７５重量％の本開示の化合物を含んでもよい。
本開示の薬物組成物は、本開示に基づいてその自体が公知されている形態、例えば、一般的な混合、造粒、糖衣錠製造、溶解、押出又は凍結乾燥方法によって作製される。そのため、経口使用の薬物組成物は、以下の方法によって得ることができ、活性化合物を固体賦形剤と混合し、適切な助剤（ニーズがあるか又は必要である場合）を加えた後、得られた混合物を任意選択的に粉砕し粒子状混合物を加工することによって、錠剤又は糖衣錠コアを得る。
適切な賦形剤は、糖類（例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール又はソルビトール）、セルロース製剤、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム）のような充填剤、及びデンプンペースト（例えば、コーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン又はジャガイモデンプンを使用する）、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドンのような粘着剤を含む。ニーズがあれば、上記デンプン及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）のような一つ又は複数の崩壊剤を加えてもよい。
助剤は、通常、流動性調節剤と潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム）とポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適切な胃液耐性コーティングを有する。このため、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液と適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意選択的に含有し得る、濃縮された糖溶液を使用することができる。胃液耐性コーティングを製造するために、適切なセルロース製剤、例えば、酢酸フタル酸セルロースエステル又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用することができる。例えば、活性化合物の用量の組み合わせを認識又は特徴づけるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに加えてもよい。
他の経口使用可能な薬物製剤の例としては、ゼラチン製のプッシュフィット（ｐｕｓｈ－ｆｉｔ）カプセル、又はゼラチンとグリセリンもしくはソルビトールのような可塑剤により製造されたソフトシールカプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、粘着剤（例えば、デンプン）及び／又は潤滑剤（例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム）及び任意選択的な安定剤と混合できる粒子形態の化合物を含んでもよく、又は押出型多粒子形態の化合物を含んでもよい。ソフトシールカプセルにおいて、これらの活性化合物は、好ましくは、適切な液体例えば、脂肪油又は流動パラフィンに溶解するか又は懸濁している。なお、安定剤を加えてもよい。
直腸投与するための可能な薬物製剤は、例えば、一つ又は複数の活性化合物と坐剤マトリックスとの組み合わせからなる坐剤を含む。適切な坐剤マトリックスは、天然又は合成トリグリセリド、及びパラフィン系炭化水素などを含む。ゼラチン直腸カプセルを使用してもよく、それは、活性化合物とマトリックス材料（例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化水素）との組み合わせで構成される。
非経口投与するための適切な製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性塩、塩基性溶液又は酸性溶液を含む。あるいは、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液に作製してもよい。懸濁液などに用いられる適切な親油性溶媒又は溶媒は、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド又はポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール－４００（ＰＥＧ－４００））を含んでもよい。水性懸濁液は、該懸濁液の粘度を増加させる一つ又は複数の物質を含んでもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストランを含む。懸濁液は、任意選択的に、安定剤を含んでもよい。
別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物（又は本開示の化合物を含む薬物組成物）を含むキットを提供し、本開示の化合物（又は本開示の化合物を含む薬物組成物）は、本開示の方法を実践するためにそれらを使用するのに有利な形態で包装される。一実施形態において、キットは、容器、例えば、封止された瓶又は容器に包装されている本開示の化合物（又は本開示の化合物を含む薬物組成物）を含み、ここで、ラベルは、該容器に貼り付けられているか又はキットに含まれ、該ラベルには、本開示の方法を実践するための該化合物又は組成物の用途が記述されている。一実施形態において、化合物又は組成物は、単位剤形に包装される。キットは、所望の投与経路に従って組成物を投与するのに適した装置をさらに含んでもよい。
別の実施形態において、本開示の化合物は、第２の治療剤と組み合わせて被験者に投与される。第２の治療剤は、本開示の化合物と異なる。本開示の化合物と第２の治療剤は、所望の効果を達成するために、同時又は順次投与され得る。なお、本開示の化合物と第２の治療剤は、単一の組成物又は二つの別々の組成物として投与されてもよい。
第２の治療剤は、その所望の治療効果を提供する量で投与される。各第２の治療剤の有効用量範囲は、当分野で公知されているものであり、且つこのような確立範囲内で、第２の治療剤を、それを必要とする個体に投与する。
本開示の化合物と第２の治療剤は、単一の単位用量として共に投与されてもよく、又は複数の単位用量として別々に投与されてもよく、ここで、本開示の化合物は、第２の治療剤の前に投与され、又はその逆も可能である。一つ又は複数の用量の本開示の化合物及び／又は一つ又は複数の用量の第２の治療剤を投与することができる。そのため、本開示の化合物は、一つ又は複数の第２の治療剤と組み合わせて使用することができ、該第２の治療剤は、例えば、抗癌剤であるが、これに限定されない。
いくつかの実施例において、第２の治療剤は、エピジェネティック薬である。本明細書で使用されるように、「エピジェネティック薬」という用語は、エピジェネティック調整剤を標的とする治療剤を意味する。エピジェネティック調整剤の例としては、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ボリノスタットを含むが、それに限定されない。
別の実施形態において、増殖性疾患及び癌を処置するために、化学療法剤又は他の抗増殖剤と本開示の化合物とを組み合わせることができる。本開示の化合物との組み合わせで使用可能な療法及び抗癌剤の例としては、手術、放射線療法（例えばγ線、中性子線療法、電子線療法、陽子線療法、近接照射療法、及び全身放射性同位体）、内分泌療法、生体応答修飾物質（例えばインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法及び寒冷療法、任意の有害作用を減弱させる薬剤（例えば、制吐薬）、ならびに任意の他の承認された化学療法薬が挙げられる。
抗増殖化合物の例としては、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、レチノイド、カロテノイド、又はトコフェロール、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、代謝拮抗剤、白金化合物、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、ビスホスホネート、抗増殖性抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、Ｒａｓ発癌アイソフォーム阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血液系悪性腫瘍を処置するための化合物、Ｆｌｔ－３阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、ニトロソウレア、タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする／低減する化合物、タンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低減する化合物又は任意の他の抗血管新生化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
非限定的で例示的なアロマターゼ阻害剤としては、アタメスタン、エキセメスタン、とホルメスタンなどのステロイド、及びアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、とレトロゾールなどの非ステロイドが挙げられるが、それらに限定されない。
非限定的な抗エストロゲン剤としては、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、及びラロキシフェン塩酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。抗アンドロゲン剤としては、ビカルタミドが挙げられるが、それに限定されない。ゴナドレリンアゴニストとしては、アバレリックス、ゴセレリン、及びゴセレリンアセテートが挙げられるが、それらに限定されない。
例示的なトポイソメラーゼＩ阻害剤としては、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシンとその類似体、９－ニトロカンプトテシン、及び巨大分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ－１６６１４８が挙げられるが、それらに限定されない。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びネモルビシンなどのアントラサイクリン、ミトキサントロン及びロソキサントロンなどのアントラキノン、ならびにエトポシド及びテニポシドなどのポドフィロトキシンが挙げられるが、それらに限定されない。
微小管活性剤としては、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、及びマイクロチューブリン重合阻害剤が挙げられ、これらは、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン、ビンブラスチン、ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチンとビンクリスチンサルフェート、及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ディスコデルモリド、コルヒチとエポチロン及びそれらの誘導体を含むが、それらに限定されない。
例示的で非限定的なアルキル化剤としては、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ならびにカルムスチン及びロムスチンなどのニトロソウレアが挙げられる。
例示的で非限定的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸及びその誘導体（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、又は５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、（例えば、ルミラコキシブ））が挙げられる。
例示的で非限定的なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（「ＭＭＰ阻害剤」）としては、コラーゲンペプチド模倣と非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ及びＡＡＪ９９６が挙げられる。
例示的で非限定的なｍＴＯＲ阻害剤としては、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）を阻害し且つ抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス、エベロリムス、ＣＣＩ－７７９及びＡＢＴ５７８が挙げられる。
例示的で非限定的な代謝拮抗剤としては、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（例えば、５－アザシチジンとデシタビン）、メトトレキサートとエダトレキサート、及び葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセト）が挙げられる。
例示的で非限定的な白金化合物としてはカルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、及びオキサリプラチンが挙げられる。
例示的で非限定的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤としては、ベンガミド又はその誘導体及びＰＰＩ－２４５８が挙げられる。
例示的で非限定的なビスホスホネートとしては、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、及びゾレドロン酸が挙げられる。
例示的で非限定的な抗増殖性抗体としては、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ＤＭｌ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ＰＲ０６４５５３及び２Ｃ４が挙げられる。「抗体」という用語は、所望の生物学的活性を示す限り、完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも二つの完全抗体から形成される多重特異性抗体、及び抗体断片を含むことが意図される。
例示的で非限定的なヘパラナーゼ阻害剤としては、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、例えば、ＰＩ－８８及びＯＧＴ２１１５が挙げられる。
本明細書で使用されるように、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ又はＮ－Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発癌アイソフォーム阻害剤」という用語は、Ｒａｓの発癌活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、ティピファニブ及びロナファーニブなどのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を指す。
例示的で非限定的なテロメラーゼ阻害剤としては、テロメラーゼの活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、例えば、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンが挙げられる。
例示的で非限定的なプロテアソーム阻害剤としては、プロテアソームの活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物が挙げられ、ボルテゾミブを含むが、それに限定されない。
本明細書で使用されるように、「血液系悪性腫瘍の処置において使用される化合物」という語句は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン、Ｉ－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ－ｃ）とブスルファン、及び未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低減する、又は阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
例示的で非限定的なＦｌｔ－３阻害剤としては、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８及びＭＬＮ５１８が挙げられる。
例示的で非限定的なＨＳＰ９０阻害剤としては、ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、又はユビキチンプロテアソーム経路を通じてＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低減する、又は阻害する化合物、ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質又は抗体、例えば、１７－アリルアミノ、１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラディシコール及びＨＤＡＣ阻害剤が挙げられる。
本明細書で使用されるように、「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性、又はタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低減する化合物、又は任意の別の抗血管新生化合物」という語句は、タンパク質チロシンキナーゼ及び／又はセリン及び／又はスレオニンキナーゼ阻害剤、又は脂質キナーゼ阻害剤を含み、例えば、ａ） 血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、例えば、イマチニブ、ＳＵｌＯｌ、ＳＵ６６６８及びＧＦＢ－１１１などのＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、ｂ） 線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、ｃ） インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、例えばＩＧＦ－ＩＲの活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、ｄ） Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、又はエフリンＢ４阻害剤、ｅ） Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、ｆ） Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、ｇ） Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、例えば、イマチニブ、ｈ） ｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、例えば、イマチニブ、ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、Ｂｃｒ－Ａｂｌキナーゼ）及び突然変異体の活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、例えば、イマチニブもしくはニロチニブなどのＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ ６８０４１０、ＰＤ１７３９５５、又はダサチニブ、ｊ）セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）とＲａｆファミリーメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔとＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー及び／又はサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）メンバーの活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、例えば、ミドスタウリンなどの米国特許第５，０９３，３３０号に開示されたスタウロスポリン誘導体、他の化合物の例としては、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン、イルモホシン、ＲＯ ３１８２２０とＲＯ ３２０４３２、ＧＯ ６９７６、Ｉｓｉｓ ３５２１、ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６、イソキノリン化合物、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＰＤ１８４３５２又はＱＡＮ６９７、又はＡＴ７５１９が挙げられ、ｋ）タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、例えば、イマチニブメシレート又はチロシンリン酸化阻害剤、例えば、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ Ａ２３／ＲＧ－５０８１０、ＡＧ ９９、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ ２１３、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ １７４８、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ ４９０、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ Ｂ４４、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ Ｂ４４ （＋）鏡像異性体、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ ５５５、ＡＧ ４９４、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ ５５６、ＡＧ９５７とアダフォスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ ６８０４１０、アダフォスチン）、ｌ） 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼのファミリー（ホモ二量体又はヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）及びそれらの突然変異体の活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物、例えばＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０、トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４，Ｃｌ－１０３３，ＥＫＢ－５６９，ＧＷ－２０１６、抗体Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３、ならびに７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体、ならびに、（ｍ） ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、低減する、又は阻害する化合物が挙げられる。
タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低減する、又は阻害する例示的な化合物としては、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ又はＣＤＣ２５阻害剤、例えば、オカダ酸又はその誘導体が挙げられる。
他の抗血管新生化合物としては、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害に関連しない活性について別のメカニズムを有する化合物、例えば、サリドマイドおよびＴＮＰ－４７０が挙げられる。
その一つ又は複数が本開示の化合物と組み合わせて使用可能である、別の非限定的で例示的な化学療法化合物としては、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、ＰＫＣ４１２、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、フルダラビンリン酸エステル、オクトレオチド、ＳＯＭ２３０、ＦＴＹ７２０、６－チオグアニン、クラドリビン、６－メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジン又はその薬学的に許容されるその塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、ｒｈｕＭＡｂ、ｒｈｕＦａｂ、ｍａｃｕｇｏｎ、ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、ＲＰＩ ４６１０、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－ａ－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７ａ－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物及び／又はアンタゴニスト、生体応答修飾物質（リンホカイン又はインターフェロンなど）、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡ及びｓｉＲＮＡが挙げられる。
その一つ又は複数が本開示の化合物と組み合わせ可能である、第２の治療剤の他の例としては、アルツハイマー病用処置薬、例えば、ドネペジル及びリバスチグミン、パーキンソン病用処置薬、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル及びアマンタジン、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えば、βインターフェロン（例えば、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）及びＲＥＢＩＦ（登録商標））、グラチラマーアセテート及びミトキサントロン、喘息用処置薬、例えば、アルブテロール及びモンテルカスト、統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル及びハロペリドール、抗炎症剤、例えば、副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン、免疫阻害剤を含む免疫調節剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン及びスルファサラジン、神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、または抗パーキンソン病薬剤、心血管疾患を処置するための薬剤、例えば、β遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断剤又はスタチン、肝疾患を処置するための薬剤、例えば、副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン及び抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、例えば、副腎皮質ステロイド、抗白血病剤又は増殖因子、又は免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、γグロブリンが挙げられるが、それらに限定されない。
上記第２の治療活性剤は、そのうちの一つ又は複数は本開示の化合物と組み合わせて使用され得る、当分野において記載されるように作製され投与される。
合成実施例
中間体１：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
ステップＡ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－フルオロ安息香酸メチル（１０．０ｇ、３４．９ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１００ ｍＬ）溶液にピペラジン（９．０ｇ、１０５ ｍｍｏｌ）とリン酸水素二カリウム（１２．２ｇ、６９．９ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を氷水に入れ、ＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、白色固体状の標題化合物（１２ｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ３５３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（中間体１）
アルゴンガス保護下で、室温で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＡ、４ｇ、１１．３５ ｍｍｏｌ）と２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－アセタール（４．４ｇ、２０．４ ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（１００ ｍＬ）撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．８ｇ、２２．７ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を５０℃に加熱し、６時間反応させた。室温まで冷却した後、得られた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：３５）によってそれを精製し、白色粉末状の標記化合物（４．８ｇ、２ステップ収率７６％）を得た。ＭＳ： ５５３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（２－メチルチオフェン－３－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（２－メチルチオフェン－３－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
Ｎ２保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（中間体１、１００ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５ ｍＬ）と２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチルチオフェン－３－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６１ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２９．５ ｍｇ、０．０３６ ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波の補助下で、混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、褐色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチル／ヘキサン（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）で溶出させ、黄色油状の標記化合物（６０ ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ： ５７１．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（２－メチルチオフェン－３－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（２－メチルチオフェン－３－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＡ、６０ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ ｍＬ）、ＴＨＦ（１ ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、水酸化ナトリウム（４２ ｍｇ、１．１ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化して、ｐＨを５－６に調節し、酢酸エチルで二回抽出した。得られた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物（５０ ｍｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ５５７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（２－メチルチオフェン－３－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例１）
Ｎ２保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（２－メチルチオフェン－３－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＢ、５０ ｍｇ、粗製物）の無水ＤＣＭ（３ ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミノ（２７ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）と３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２８ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（１５．９ ｍｇ、２ステップ収率２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ - ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９０ - ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３０ - ３．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１２ - ２．９９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７３ - ２．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２４ - ２．０９ （ｍ， ９ Ｈ）， １．９３ - １．７７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６７ - １．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３２ - １．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ８５４．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－メチルチオフェン－３－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例１の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（３０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ - ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１４ - ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８９ - ３．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３０ - ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１２ - ３．０１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７１ - ２．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２６ - ２．０８ （ｍ， ６ Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９２ - １．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６６ - １．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３２ - １．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ８５４．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例１の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１５ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ - ７．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ - ７．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３３ - ３．２３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１７ - ３．０３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ - ２．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２１ - ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９７ - １．８５ （ｍ， １ Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３５ - １．２１ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９０８．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルチオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例１の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（３．７ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ - ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２８ - ６．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８７ - ３．８１ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．６２ - ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３１ - ３．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２３ - ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ - １．９４ （ｍ， ６ Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８８ - １．７８ （ｍ， １ Ｈ）， １．６３ - １．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３０ - １．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ８５４．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－メチルチオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例１の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（４．５ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５２ - ８．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０２ - ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ - ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２５ - ６．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６ - ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３１ - ３．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１６ - ２．９５ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３５ - ２．２３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１７ - ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０１ - １．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９１ - １．７９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６３ - １．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．２９ - １．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ８５４．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（５－メチルチオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例１の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（６．６ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５１ - ８．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．００ - ７．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ - ７．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６３ - ６．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２６ - ６．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９４ - ３．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２５ - ３．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１７ - ３．００ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．４２ - ２．２７ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．１８ - ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ - １．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９０ - １．７８ （ｍ， １ Ｈ）， １．６２ - １．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．２８ - １．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ８５４．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７及び８：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例７）、及び２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例８）
ステップＡ：２－（４－ブロモチオフェン－３－イル）プロパン－２－オール
Ｎ２保護下で、０℃で、４－ブロモチオフェン－３－カルボキシレート（４ｇ、１８．１ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１４ ｍＬ、３Ｍの２－ＭｅＴＨＦ溶液、４１．６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で希釈し、そして、Ｈ２Ｏ（１００ ｍＬ）と塩水（１００ ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：１）で溶出させ、無色油状の標記化合物（３．３ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６ Ｈ）．
ステップＢ：３－ブロモ－４－イソプロピルチオフェン
Ｎ２保護下で、２－（４－ブロモチオフェン－３－イル）プロパン－２－オール（ステップＡ、１．６ｇ、７．２４ ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（７０ ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（２．５２ｇ、２１．７１ ｍｍｏｌ）と２，２，２－トリフルオロ酢酸（４．１３ｇ、３６．２ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。発揮物を除去した後、得られた混合物をシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：１０）で溶出させ、無色油状の標記化合物（１．０５ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９８ - ２．８６ （ｍ， １ Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
ステップＣ：（４－イソプロピルチオフェン－３－イル）ボロン酸と（４－イソプロピルチオフェン－２－イル）ボロン酸
Ｎ２保護下で、－７８℃で、３－ブロモ－４－イソプロピルチオフェン（ステップＢ、９００ ｍｇ、４．３９ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６ ｍＬ、２．５Ｍのヘキサン溶液、６．５９ ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピルエステル（１．６５ｇ、８．７８ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、そして、室温まで昇温し、１２時間撹拌した。該混合物を２Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、ＭｅＯＨとＤＣＭ（１：２０）で溶出させ、黄色油状の混合標記化合物（５７０ ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ： １７１．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル、及び２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
Ｎ２保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（中間体１、７０ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５ ｍＬ）と２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ ｍＬ）溶液に、（４－イソプロピルチオフェン－３－イル）ボロン酸と（４－イソプロピルチオフェン－２－イル）ボロン酸との混合物（ステップＣ、３２．３ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２０．７ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波の補助下で、反応混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：１）で溶出させ、黄色油状の混合標記化合物（５０ ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ： ５９９．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＥ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸、及び２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチルと２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＤ、７６ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）との混合物のＭｅＯＨ（１ ｍＬ）、ＴＨＦ（１ ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、ＮａＯＨ（５１ ｍｇ、１．３ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化して、ｐＨを４－５に調節し、そして、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（７２ ｍｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ５８５．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＦ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例７）、及び２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例８）
Ｎ２保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸と２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＥ、３６ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）との混合物の無水ＤＣＭ（２ ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミノ（１８．８ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７．７ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）と３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１９．４ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（実施例７：１７ ｍｇ、２ステップ収率３１％、実施例８：４ ｍｇ、２ステップ収率７％）を得た。
実施例７： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９ （ｓ， １ Ｈ）， １１．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ - ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４１ - ６．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８８ - ３．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３２ - ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１２ - ３．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７６ - ２．５３ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３５ - ２．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２１ - ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ - １．９７ （ｍ， １ Ｈ）， １．９２ - １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６５ - １．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３１ - １．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１２ - １．０６ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ８８２．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １ Ｈ）， １１．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ - ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８８ - ３．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３２ - ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１３ - ３．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０２ - ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ - ２．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３２ - ２．２３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２１ - ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ - ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９５ - １．８１ （ｍ， １ Ｈ）， １．６６ - １．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３１ - １．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ８８２．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９及び１０：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例９）、及び（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例１０）
実施例７及び８の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（実施例９：３．６ ｍｇ、実施例１０：９．６ ｍｇ）を得た。
実施例９： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ - ８．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０６ - ７．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ - ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７２ - ６．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４０ - ６．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２５ - ６．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８４ - ３．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６９ - ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５４ - ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３３ - ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１２ - ３．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７５ - ２．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３６ - ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ - ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ - １．９４ （ｍ， ４ Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．１１ - １．０６ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ８８４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １ Ｈ）， １１．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６２ - ８．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ - ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ - ６．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２８ - ６．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６ - ３．７４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６９ - ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５４ - ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３３ - ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ - ３．０４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０２ - ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８ - ２．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３５ - ２．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２１ - ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ - ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ８８４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１及び１２：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（２－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例１１）、及び２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例１２）
ステップＡ：（２－イソプロピルチオフェン－３－イル）ボロン酸、及び（５－イソプロピルチオフェン－２－イル）ボロン酸
火力乾燥した１００ ｍＬの丸底フラスコ中で、３－ブロモ－２－イソプロピルチオフェン（０．６ｇ、２．９３ ｍｍｏｌ）をアルゴンガス保護下で無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶解して、溶液を得た。－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（１．４ ｍＬ、２．５Ｍのｎ-ヘキサン溶液、３．５１ ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。－７８℃で３０分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピルエステル（０．８２５ｇ、４．３９ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、そして、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）を加え、そして、酢酸エチルで抽出した（１０ ｍＬ×２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（１：５０）で溶出させ、浅黄色油状の混合標記化合物（０．４ｇ、８０％）を得た。
ステップＢ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（２－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル、及び２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（５０ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）、（２－イソプロピルチオフェン－３－イル）ボロン酸、及び（５－イソプロピルチオフェン－２－イル）ボロン酸の混合物（ステップＡ、４６．１ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４．９ ｍｇ、０．３２５ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０．８８ ｍｇ、０．０１８ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、１，４－ジオキサン（６ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、溶液を得て、そして、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に１００℃で５時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）を加え、そして、酢酸エチル（１０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（１：４０）で溶出させ、浅黄色油状の混合標記化合物（４０ ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ： ５９９．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（２－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸、及び２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（２－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチルと２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＢ、７０ ｍｇ、０．１１７ ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴンガス保護下で、ＴＨＦ（２ ｍＬ）、水（１ ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、溶液を得て、水酸化ナトリウム（８０ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｍＬ）を加え、そして、酢酸エチル（１０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（１：５０）で溶出させ、浅黄色油状の混合標記化合物（６８ ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ： ５８５．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（２－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例１１）、及び２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例１２）
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（２－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－ピペラジン－１－イル）安息香酸と２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸との混合物（ステップＣ、５０ ｍｇ、０．０８６ ｍｍｏｌ）、３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（４０．４ ｍｇ、０．１２８ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミノ（３１．３ ｍｇ、０．２５７ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、０℃で、３－（（（エチルアミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミノ塩酸塩（３２．８ ｍｇ、０．１７１ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）を加え、そして、ジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（実施例１１：４ ｍｇ、７％、実施例１２：４ ｍｇ、７％）を得た。
実施例１１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ - ７．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４３ - ６．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３５ - ３．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１７ - ３．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ - ２．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２ - ２．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６７ - ２．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３４ - ２．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１９ - ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ - １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ - １．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８５ - １．７４ （ｍ， １ Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３４ - １．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ８８３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６９ - ８．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５９ - ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７７ - ６．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３５ - ３．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１６ - ３．０５ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３４ - ２．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２４ - ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９６ - １．８３ （ｍ， １ Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３４ - １．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ８８３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３及び１４：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（２－イソプロピルチオフェン－３－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例１３）、及び（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－イソプロピルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例１４）
実施例１１及び１２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（実施例１３：１．４ ｍｇ、実施例１４：０．５ ｍｇ）を得た。
実施例１３： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５７ - ８．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３１ - ７．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７１ - ６．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６２ - ６．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８５ - ３．７３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７０ - ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ - ３．４０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１０ - ２．９７ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．３０ - ２．１８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１７ - ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ （ｓ， ２ Ｈ）， １．４２ - １．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ８８５．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ - ８．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７１ - ６．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８４ - ３．７３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７０ - ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５２ - ３．４２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１０ - ３．０４ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．００ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３２ - ２．２３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２２ - ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ２ Ｈ）， １．４０ - １．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２３ - １．１９ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ８８４．６ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
ステップＡ：５－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン（１ｇ、７．１８ ｍｍｏｌ）と（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２．０１０ｇ、１４．３７ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、室温で、酢酸銅水和物（１．４３ｇ、７．１８ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．１８ｇ、２１．５５ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。発揮物を除去した後、残渣をシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：３）で溶出させ、浅黄色固体状の標記化合物（１．２ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ - ６．９９ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）； ＭＳ： ２３３．６ （Ｍ＋Ｈ ＋）。
ステップＢ：（５－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）ボロン酸
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、－７８℃で、５－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン（ステップＡ、２５０ ｍｇ、１．１ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、－７８℃で、ＬＤＡ（１．１ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、２．１４ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃で１時間撹拌し、そして、３０分間内でホウ酸トリイソプロピルエステル（４４３ ｍｇ、２．３６ ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、そして、徐々に室温まで昇温し、１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）を加えてクエンチ反応を行った。発揮物を除去した後、残渣を精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ２７７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、（５－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）ボロン酸（ステップＢ、粗製物）、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（中間体１、２９７ ｍｇ、０．５３６ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１７５ ｍｇ、０．２１４ ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５６８ ｍｇ、５．３６ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、１，４－ジオキサン（７．５ ｍＬ）と水（１．５ ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、溶液を得た。室温で、Ｎａ２ＣＯ３（５６８ ｍｇ、５．３６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）を加え、そして、ジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（１：５０）で溶出させ、浅黄色固体状の標記化合物（３００ ｍｇ、２ステップ収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ - ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ - ６．９６ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４０ - ６．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２１ - ３．１０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．８８ - ２．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３７ - ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２６ - ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ７０６．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＣ、３００ ｍｇ、０．４３ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、水（２ ｍＬ）、ＴＨＦ（４ ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、溶液を得た。室温で、水酸化ナトリウム（１７０ ｍｇ、４．２５ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に、１Ｎ ＨＣｌ（４ ｍＬ）を加え、得られた混合物を減圧濃縮し、浅色固体状の粗製物を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ６９３．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＥ：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例１５）
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＤ、６０ ｍｇ、粗製物）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミノ（５３．０ ｍｇ、０．４３ ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（２７．５ ｍｇ、０．０８７ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、室温で、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミノ塩酸塩（４９．９ ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）を加え、そして、ジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（１５ ｍｇ、２ステップ収率１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５６ - ８．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ - ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０９ - ６．９２ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８４ - ３．７４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５４ - ３．４２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４０ - ３．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１３ - ３．０６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．８７ - ２．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３６ - ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２２ - ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９９１．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（５－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例１５の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（５ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ - ８．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ - ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１１ - ６．９５ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２８ - ３．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ - ３．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．８９ - ２．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３４ - ２．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２３ - ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， １．７３ - １．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５８ - １．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３９ - １．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１９ - １．０６ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０１８．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７：（Ｓ）－５－（２－（（４－（４－（（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）カルバモイル）－３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５，５－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－Ｎ－フェニルチオフェン－３－カルボキサミド
ステップＡ：５－ブロモ－Ｎ－フェニルチオフェン－３－カルボキサミド
アルゴンガス保護下で、５－ブロモチオフェン－３－カルボン酸（１．０ｇ、４．８３ ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ ｍＬ）溶液に、アニリン（０．４５ｇ、４．８３ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．３９ｇ、７．２４ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１８ｇ、９．６６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を１Ｎ ＨＣｌと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、灰色固体状の標記化合物（８００ ｍｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ２８３．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：Ｎ－フェニル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド
アルゴンガス保護下で、５－ブロモ－Ｎ－フェニルチオフェン－３－カルボキサミド（ステップＡ、１００ ｍｇ、粗製物）の無水ジオキサン（８ ｍＬ）溶液に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビス（１，３，２－ジオキサボロラン）（１０８ ｍｇ、０．４２５ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０４ ｍｇ、１．０６３ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５．９ ｍｇ、０．０３５ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し、６時間反応させた。室温まで冷却した後、得られた混合物を珪藻土によって濾過し、濾液を減圧濃縮し、黄色油状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ３３０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（フェニルカルバモイル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（中間体１、９８ ｍｇ、０．１７８ ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、Ｎ－フェニル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－３－カルボキサミド（ステップＢ、１１７ ｍｇ、粗製物）、Ｎａ２ＣＯ３（１１３ ｍｇ、１．０６６ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ ｍｇ、０．０３６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、１： １）によって残渣を精製し、黄色油状の標記化合物（８０ ｍｇ、３ステップ収率３３％）を得た。ＭＳ： ６７６．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（フェニルカルバモイル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（フェニルカルバモイル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＣ、８０ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（４ ｍＬ）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ ＨＣｌで混合物のｐＨを３－４に調節した。得られた混合物をＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色固体状の標記化合物（６０ ｍｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ６６３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＥ：（Ｓ）－５－（２－（（４－（４－（（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）カルバモイル）－３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５，５－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－Ｎ－フェニルチオフェン－３－カルボキサミド（実施例１７）
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（フェニルカルバモイル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＤ、６０ ｍｇ、粗製物）の無水ＤＭＦ（２ ｍＬ）とＤＣＭ（１０ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、（Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（２８．８ ｍｇ、０．０９１ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７．７ ｍｇ、０．２２７ ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２６．１ ｍｇ、０．１３６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（１５ ｍｇ、２ステップ収率１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １ Ｈ）， １０．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５７ - ７．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４１ - ７．３１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８８ - ３．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７１ - ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ - ３．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３７ - ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２１ - ３．０９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０８ - ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３７ - ２．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２６ - ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ - ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９６２．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－ベンゾイルアミノチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
ステップＡ：５－ブロモチオフェン－３－アミノ
アルゴンガス保護下で、（５－ブロモチオフェン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ ｍｇ、０．７１９ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。発揮物を除去した後、得られた黄色油状物を、標記化合物（１２８ ｍｇ、ＴＦＡ塩、粗製物））として、精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： １７９．７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：Ｎ－（５－ブロモチオフェン－３－イル）ベンズアミド
アルゴンガス保護下で、０℃で、５－ブロモチオフェン－３－アミノ（ステップＡ、１２８ ｍｇ、粗製物）の無水ＤＣＭ（５ ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７２７ ｍｇ、７．１９ ｍｍｏｌ）と塩化ベンゾイル（１０１ ｍｇ、０．７１９ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）によってそれを精製し、黄色油状の標記化合物（１５０ ｍｇ、２ステップ収率７４％）を得た。ＭＳ： ２８３．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：Ｎ－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－３－イル）ベンズアミド
アルゴンガス保護下で、Ｎ－（５－ブロモチオフェン－３－イル）ベンズアミド（ステップＢ、１５０ ｍｇ、０．５３２ ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１０ ｍＬ）溶液に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビス（１，３，２－ジオキサボロラン）（２０３ ｍｇ、０．７９７ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３８．９ ｍｇ、０．０５３ ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１５７ ｍｇ、１．５９５ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を珪藻土によって濾過し、濾液を減圧濃縮し、黄色油状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ３３０．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－ベンゾイルアミノチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
アルゴンガス保護下で、Ｎ－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－３－イル）ベンズアミド（ステップＣ、１７５ ｍｇ、粗製物）のジオキサン（１５ ｍＬ）と水（３ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（中間体１、８８ ｍｇ、０．１５９ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３８．９ ｍｇ、０．０５３ ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１６９ ｍｇ、１．５９５ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、１： １）によって残渣を精製し、黄色油状の標記化合物（１３ ｍｇ、２ステップ収率４％）を得た。ＭＳ： ６７６．６ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＥ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－ベンゾイルアミノチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－ベンゾイルアミノチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＤ、１３ ｍｇ、０．０１９ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ ｍＬ）とＴＨＦ（３ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、３Ｍ ＮａＯＨ（３ ｍＬ）を加え、そして、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物のｐＨ調節を、１Ｎ ＨＣｌによって３－４に調節した。得られた混合物をＥＡで二回抽出した、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色固体状の標記化合物（１０ ｍｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ６６２．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＦ：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－ベンゾイルアミノチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例１８）
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－ベンゾイルアミノチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＥ、１０ ｍｇ、粗製物）の無水ＤＭＦ（２ ｍＬ）と無水ＤＣＭ（１０ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、（Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（４．７９ ｍｇ、０．０１５ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．６１ ｍｇ、０．０３８ ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４．３４ ｍｇ、０．０２３ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（６ ｍｇ、２ステップ収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０ （ｓ， １ Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．００ - ７．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ - ７．４８ （ｍ， ７ Ｈ）， ７．１４ - ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８６ - ３．７８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７１ - ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ - ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３６ - ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ - ３．１１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１１ - ３．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４１ - ２．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２７ - ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ - ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９６２．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（ピリミジン－２－イルアミノ）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
ステップＡ：（４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チオフェン－２－イル）ボロン酸
アルゴンガス保護下で、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビス（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．１ｇ、４．３１ ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１５ ｍＬ）溶液に、（５－ブロモチオフェン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．６ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２６３ｇ、０．３６ ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．０６ｇ、１０．８ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を珪藻土によって濾過し、濾液を減圧濃縮し、浅黄色油状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ２４４．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（中間体１、６６０ ｍｇ、１．１９２ ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ ｍＬ）と水（４ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、（４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チオフェン－２－イル）ボロン酸（ステップＡ、５８０ ｍｇ、粗製物）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８７ ｍｇ、０．１１９ ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３７９ ｍｇ、３．５８ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、シリカゲルショートカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１５： １）によって残渣を濾過し、黄色油状の標記化合物（１．２ｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ６７２．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：４－（４－（（２－（４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）安息香酸メチル
アルゴンガス保護下で、０－１０℃で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＢ、１．２ｇ、粗製物）の無水ＴＨＦ（３０ ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９０ ｍｇ、２．１４ ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を０－１０℃で１５分間撹拌した。そして、ＴｓＣｌ（０．３４ｇ、１．７９ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を氷水に注ぎ、そして、ＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、１：１）によってそれを精製し、黄色油状の標記化合物（７００ ｍｇ、３ステップ収率４７％）を得た。ＭＳ： ８２７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：４－（４－（（２－（４－アミノチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）安息香酸メチル
アルゴンガス保護下で、４－（４－（（２－（４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）安息香酸メチル（ステップＣ、７００ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ ｍＬ）を加え、そして、反応混合物を１５－２０℃で１６時間撹拌した。発揮物を除去した後、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）によってそれを溶出させ、黄色油状の標記化合物（４００ ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ： ７２６．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＥ：４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（ピリミジン－２－イルアミノ）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）安息香酸メチル
アルゴンガス保護下で、４－（４－（（２－（４－アミノチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）安息香酸メチル（ステップＤ、１５０ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１０ ｍＬ）溶液に、２－ブロモピリミジン（４９．３ ｍｇ、０．３１ ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０２ ｍｇ、０．６２ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．９２ ｍｇ、０．０２１ ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１１．９６ ｍｇ、０．０２１ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０： １）によって残渣を精製し、黄色油状の標記化合物（９０ ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ： ８０５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＦ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（ピリミジン－２－イルアミノ）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（ピリミジン－２－イルアミノ）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－（（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）安息香酸メチル（ステップＥ、９０ ｍｇ、０．１１２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（５ ｍＬ）を加え、そして、反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを４－５に調節し、ＤＣＭで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色固体状の標記化合物（７０ ｍｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ６３６．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＧ：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（ピリミジン－２－イルアミノ）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例１９）
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（ピリミジン－２－イルアミノ）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＦ、７０ ｍｇ、粗製物）の無水ＤＭＦ（２ ｍＬ）とＤＣＭ（１０ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、（Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（３４．９ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３３．６ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１．７ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）に加え、そして、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（２０ ｍｇ、２ステップ収率１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ - ８．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ - ７．４６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８６ - ３．７４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７０ - ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５５ - ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４４ - ３．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６ - ３．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０７ - ３．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ - ２．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０９ - ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９３６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例１９の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（２ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ - ８．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２９ - ７．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９３ - ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７１ - ６．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８４ - ３．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６９ - ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５３ - ３．３２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１１ - ３．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３６ - ２．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２２ - ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２ Ｈ）， １．４０ - １．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９７０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（５－（モルホリノメチル）チオフェン－３－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（中間体１、１５０ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ ｍＬ）、ＴＨＦ（１ ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ ｍＬ）の混合溶媒溶液に、水酸化ナトリウム（１０８ ｍｇ、２．７１ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化して、ｐＨを４－５に調節し、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物（１３１ ｍｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ５３９．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＡ、１３１ ｍｇ、粗製物）の無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミノ（７４．２ ｍｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６９．８ ｍｇ、０．３６ ｍｍｏｌ）と３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（７７．０ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（１：２０）で溶出させ、黄色固体状の標記化合物（１２６ ｍｇ、２ステップ収率６２％）を得た。ＭＳ： ８３６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（５－（モルホリノメチル）チオフェン－３－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例２１）
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（ステップＢ、４２ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５ ｍＬ）と２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、（５－（モルホリノメチル）チオフェン－３－イル）ボロン酸（１１．４ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（８．２ ｍｇ、１０μｍｏｌ）を加え、そして、マイクロ波の補助下で、反応混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（７．９ ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ - ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９１ - ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５７ - ３．４９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３０ - ３．２３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１３ - ３．０３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９４ - ２．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４１ - ２．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２９ - ２．１８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１５ - ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ - １．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９３ - １．８１ （ｍ， １ Ｈ）， １．６６ - １．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３１ - １．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９３９．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（モルホリノメチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
ステップＡ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（中間体１、０．４ｇ、０．７２ ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（７ ｍＬ）溶液に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビス（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．２８ｇ、１．０８ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２１ｇ、２．１７ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５３ｇ、０．０７２ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物に対してＮ２でガス供給を三回行い、１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、ＤＣＭとＭｅＯＨ（３０：１）で溶出させ、黄色油状の標記化合物（０．３３ｇ、７６％）を得た。ＭＳ： ６０１．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（モルホリノメチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＡ、１３０ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．４ ｍＬ）と水（０．４ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、４－（（５－ブロモチオフェン－３－イル）メチル）モルホリン（８５ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ ｍｇ、０．６６ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．８ ｍｇ、０．０２２ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物に対してＮ２でガス供給を三回行い、マイクロ波の補助下で、１００℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、ＤＣＭとＭｅＯＨ（３０：１）で溶出させ、黄色油状の標記化合物（４５ ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ： ６５６．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（モルホリノメチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（モルホリノメチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＢ、４５ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ ｍＬ）とＴＨＦ（１ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、水酸化ナトリウム（２１．９ ｍｇ、０．５７ ｍｍｏｌ）の水（０．５ ｍＬ）溶液を加え、そして、反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ｐＨを４－５に調節し、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色固体状の標記化合物生成物（４０ ｍｇ、９１％、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ６４２．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（モルホリノメチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例２２）
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（モルホリノメチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＣ、４０ ｍｇ、粗製物）の無水ＤＣＭ（１．５ ｍＬ）と無水ＤＭＦ（１．５ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミノ（１９．０ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７．９ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１９．８ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色固体を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（６．６ ｍｇ、２ステップ収率１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ - ８．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０３ - ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ - ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４１ - ６．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２６ - ６．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８５ - ３．７４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６９ - ３．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５９ - ３．４２ （ｍ， １０ Ｈ）， ３．１３ - ３．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０１ - ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ - ２．３２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３０ - ２．２３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２２ - ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ - ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０ - １．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９４１．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（モルホリノメチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例２２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（７．５ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ - ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ - ６．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５３ - ３．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４３ - ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１０ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９８ - ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３６ - ２．３２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２７ - ２．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２０ - ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ - ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５６ - １．４６ （ｍ， ５ Ｈ）， １．３９ - １．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２７ - １．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９６７．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（モルホリノメチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例２２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１５．７ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ - ８．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ - ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ - ６．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５３ - ３．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４５ - ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２９ - ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ - ３．０５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９７ - ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ - ２．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２８ - ２．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２０ - ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ - ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７０ - １．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５２ - １．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３６ - １．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１５ - １．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０９ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９６７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（２－（モルホリノメチル）チオフェン－３－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例２２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（６ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ - ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４ - ７．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９２ - ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６３ - ３．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３６ - ３．２３ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．１４ - ３．０１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４１ - ２．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２８ - ２．０４ （ｍ， ５ Ｈ）， １．９７ - １．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６９ - １．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４６ - １．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３４ - １．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９４０．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（５－（モルホリノメチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例２２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（６ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ - ７．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７１ - ３．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６０ - ３．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３２ - ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ - ３．０６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０７ - ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４７ - ２．３６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３４ - ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２４ - ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ - ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ - １．８４ （ｍ， １ Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３２ - １．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９４０．７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（６－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
ステップＡ：（４－ホルミルチオフェン－２－イル）ボロン酸
アルゴンガス保護下で、５－ブロモチオフェン－３－アセタール（２ｇ、１０．４７ ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２５ ｍＬ）溶液に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビス（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．９９ｇ、１５．７０ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．０８ｇ、３１．４ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７６６ ｍｇ、１．０４７ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を珪藻土によって濾過し、濾液を減圧濃縮し、黄色油状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： １５６．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－ホルミルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
アルゴンガス保護下で、（４－ホルミルチオフェン－２－イル）ボロン酸（ステップＡ、５００ ｍｇ、粗製物）のジオキサン（４０ ｍＬ）と水（８ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（中間体１、８８７ ｍｇ、１．６ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３５ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．０２ｇ、９．６２ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）によって残渣を精製し、黄色油状の標記化合物（６００ ｍｇ、２ステップ収率３２％）を得た。ＭＳ： ５８５．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：６－（（５－（２－（（４－（３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５，５－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）チオフェン－３－イル）メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－ホルミルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＢ、４０ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２ ｍＬ）溶液に、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７．１ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９．０ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（１：３０）で精製し、黄色油状の標記化合物（４１ ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ： ７６７．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
６－（（５－（２－（（４－（３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５，５－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）チオフェン－３－イル）メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップＣ、４１ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ ｍＬ）に加え、そして、反応混合物を室温で１時間撹拌した。発揮物を除去した後、黄色油状の標記化合物（３５ ｍｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ６６７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＥ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（６－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＤ、３５ ｍｇ、粗製物）の無水ＤＣＭ（２ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５３．１ ｍｇ、０．５ ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（９．０ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（１：４０）で溶出させ、黄色油状の標記化合物（２９ ｍｇ、２ステップ収率７４％）を得た。ＭＳ： ７４５．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＦ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（６－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（６－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＥ、２９ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ ｍＬ）、ＴＨＦ（２ ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ ｍＬ）の混合溶媒溶液に、水酸化ナトリウム（１２．５ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を４０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ｐＨを４－５に調節し、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色固体状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ７３１．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＧ：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（６－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例２７）
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（６－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＦ、２９ ｍｇ、粗製物）の無水ＤＣＭ（１．５ ｍＬ）と無水ＤＭＦ（１．５ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミノ（１２．１ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１．４ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１２．６ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（２．６ ｍｇ、２ステップ収率６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ - ８．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ - ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ - ７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．３３ - ６．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８３ - ３．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７０ - ３．５５ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．５４ - ３．４３ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．１０ - ３．０６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９８ - ２．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２８ - ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０４ - ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０３０．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
ステップＡ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－ホルミルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（実施例２７のステップＢ、３５ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２ ｍＬ）溶液に、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリン（２０．４ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５．４ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（１：４０）で溶出させ、黄色固体状の標記化合物（３１ ｍｇ、２ステップ収率７０％）を得た。ＭＳ： ７３９．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＡ、３１ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ ｍＬ）、ＴＨＦ（２ ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ ｍＬ）の混合溶媒溶液に、水酸化ナトリウム（１３．４ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を４５℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ｐＨを４－５に調節し、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（３０ ｍｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ７２５．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例２８）
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＢ、３０ ｍｇ、粗製物）の無水ＤＣＭ（１．５ ｍＬ）と無水ＤＭＦ（１．５ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミノ（１２．６ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１．９ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１３．１ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（２０ ｍｇ、２ステップ収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４５ - ８．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３３ - ６．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８４ - ３．７３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７０ - ３．５６ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．５０ - ３．４７ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．０９ - ３．０２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９９ - ２．９３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４７ - ２．３８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３２ - ２．１４ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．０６ - ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７７ - １．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４９ - １．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０２４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９：Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例２８の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（８ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８７ - ３．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７１ - ３．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５５ - ３．４６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３３ - ３．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１９ - ３．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．００ - ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８ - ２．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．５０ - ２．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３ - ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２４ - ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ - ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ - １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４４ - １．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９８３．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０：Ｎ－（（４－（（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（（（Ｒ）－ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例２８の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１３ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８９ - ３．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７５ - ３．５９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５９ - ３．４８ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．１７ - ２．９２ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．７９ - ２．５７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３６ - ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２４ - ２．０２ （ｍ， ８ Ｈ）， １．７８ - １．６５ （ｍ， １ Ｈ）， １．４４ - １．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９９７．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例２８の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８６ - ３．７８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７２ - ３．４３ （ｍ， １６ Ｈ）， ３．３８ - ３．２３ （ｍ， １５ Ｈ）， ３．１４ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ - ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４９ - ２．１３ （ｍ， １２ Ｈ）， ２．１１ - ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４２ - １．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９９７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例２８の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１３ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ - ８．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ - ７．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０７ - ６．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７３ - ６．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８５ - ３．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６９ - ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５２ - ３．４３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４１ - ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ - ３．０２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４７ - ２．３９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３０ - ２．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２１ - ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９７ - １．８１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９７５．７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３３：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
ステップＡ：３－（４－フルオロフェニル）チオフェン
アルゴンガス保護下で、３－ブロモチオフェン（１ｇ、６．１３ ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ ｍＬ）と水（４ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１．０３ｇ、７．３６ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４４９ｇ、０．６１３ ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１８．４ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、２０： １）によって残渣を精製し、浅黄色固体状の標記化合物（７００ ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９２ - ７．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ - ７．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７０ - ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ - ７．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３１ - ７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）．
ステップＢ：（４－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
アルゴンガス保護下で、０℃で、３－（４－フルオロフェニル）チオフェン（ステップＡ、５００ ｍｇ、２．８１ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２．８ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、５．６１ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピルエステル（１．０６ｇ、５．６１ ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして、反応混合物を徐々に室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮し、黄色油状物を得て、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、３：１）によってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（４００ ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７６ - ７．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ - ７．２５ （ｍ， ２ Ｈ）．
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（中間体１、１００ ｍｇ、０．１８１ ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、（４－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸（ステップＢ、８０ ｍｇ、０．３６１ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３２ ｍｇ、０．１８１ ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１９．１５ ｍｇ、０．１８１ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２５： １）によって残渣を精製し、黄色油状の標記化合物（６０ ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ： ６５１．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＣ、６０ ｍｇ、０．０９２ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ ｍＬ）とＴＨＦ（３ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（３ ｍＬ）を加え、そして、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ ＨＣｌで混合物のｐＨを３－４に調節し、ＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色固体状の標記化合物（５０ ｍｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ６３７．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＥ：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例３３）
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＤ、５０ ｍｇ、粗製物）の無水ＤＭＦ（２ ｍＬ）とＤＣＭ（１０ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、（Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（２４．９２ ｍｇ、０．０７９ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３．９８ ｍｇ、０．１９６ ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２２．５８ ｍｇ、０．１１８ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（１４ ｍｇ、２ステップ収率１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６３ - ８．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ - ７．６７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５８ - ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９０ - ３．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７３ - ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６１ - ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ - ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ - ３．１０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１０ - ２．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ - ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２７ - ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ - ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３４：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－フェニルチオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例３３の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（７ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５８ - ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４３ - ７．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．１４ - ７．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３２ - ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８ - ３．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０７ - ３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ - ２．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２７ - ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９６ - １．８１ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０ - １．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４５ - １．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３１ - １．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９１７．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３５：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（２－フェニルチオフェン－３－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例３３の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（７ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ - ７．４９ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４０ - ７．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２８ - ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３７ - ３．２３ （ｍ， ７ Ｈ）， ３．１４ - ３．００ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３２ - ２．０６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０１ - １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４１ - １．１８ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．９５ - ０．６６ （ｍ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９１７．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３６：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例３３の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ - ７．７０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５７ - ７．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．００ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３１ - ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ - ３．０１ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３９ - ２．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２７ - ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ - ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６４ - １．２０ （ｍ， １１ Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９６３．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３７：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例３３の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ - ７．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５６ - ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２８ - ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３１ - ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６ - ３．０２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３８ - ２．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２６ - ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ - ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８０ - １．１５ （ｍ， １１ Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９６３．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３８：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－クロロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例３３の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（２６ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８７ - ７．６４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５９ - ７．４１ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９２ - ３．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７３ - ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５９ - ３．４１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１８ - ３．０１ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３９ - ２．１９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１７ - ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４９ - １．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９５３．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－イソプロピルフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例３３の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（３５ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６４ - ８．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８ - ７．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４０ - ７．２６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８９ - ３．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７２ - ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５８ - ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６ - ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６ - ３．０３ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．３６ - ２．１８ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１６ - ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４８ - １．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９６１．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４０：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例３３の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１１ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６２ - ８．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５４ - ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８５ - ３．７４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６９ - ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５３ - ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ - ３．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３６ - ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２６ - ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ２ Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９８７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４１：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例３３の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（９ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５５ - ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ - ６．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２９ - ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ２ Ｈ）， １．７４ - １．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５８ - １．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．１８ - １．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０１３．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４２：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
ステップＡ：２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）チオフェン
アルゴンガス保護下で、４－ブロモ－２－クロロチオフェン（８００ ｍｇ、４．０ ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ ｍＬ）と２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（４ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（９６０ ｍｇ、６ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３３１ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、浅黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：１０）で溶出させ、無色油状の標記化合物（８５０ ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６３ - ７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８ - ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ - ７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６ - ６．９５ （ｍ， ２ Ｈ）．
ステップＢ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（実施例２２のステップＡ、２７０ ｍｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２４ ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）チオフェン（ステップＡ、１５６ ｍｇ、０．６７ ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８６ ｍｇ、１．３５ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３２．９ ｍｇ、０．０４５ ｍｍｏｌ）を加え、そして、マイクロ波の補助下で、反応混合物を１００℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、ＤＣＭとＭｅＯＨ（４０：１）で溶出させ、黄色油状の標記化合物（１００ ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ： ６６９．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＢ、１００ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ ｍＬ）、ＴＨＦ（２ ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ ｍＬ）の混合溶媒溶液に、水酸化ナトリウム（４７．８ ｍｇ、１．１９ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を４５℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ｐＨを４－５に調節し、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（６５ ｍｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ６５５．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例４２）
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＣ、６５ ｍｇ、粗製物）の無水ＤＣＭ（２．５ ｍＬ）と無水ＤＭＦ（０．５ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミノ（３０．３ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８．５ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（３１．５ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（１０．５ ｍｇ、２ステップ収率１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４４ - ８．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ - ７．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ - ７．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４０ - ７．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３ - ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１５ - ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８ - ６．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３０ - ６．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８２ - ３．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６６ - ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５１ - ３．４３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０９ - ３．０３ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３８ - ２．３２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１２ - ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９５４．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４３：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例４２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（９ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ - ８．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ - ７．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５６ - ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３３ - ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０６ - ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ - ６．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２８ - ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ - ３．０６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ - ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３ - ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２４ - ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ - ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６９ - １．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５６ - １．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３９ - １．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１６ - １．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０９ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９８０．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４４：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例４２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（６ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ - ８．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８５ - ７．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７８ - ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５５ - ７．４８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８７ - ３．７７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７２ - ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ - ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６ - ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ - ３．０１ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３８ - ２．２０ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１８ - ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４５ - １．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９７１．６ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４５：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（３，４，５－トリフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例４２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（５．５ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ - ８．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５７ - ７．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３１ - ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８ - ２．９７ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３８ - ２．１８ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１６ - ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ - １．５１ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４３ - １．２１ （ｍ， ６ Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９９９．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４６：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例４２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１３ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６２ - ８．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８５ - ７．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６０ - ７．４９ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４３ - ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３２ - ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２１ - ３．０２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．４０ - ２．１９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１８ - ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７８ - １．５４ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４４ - １．２８ （ｍ， ６ Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９９９．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４７：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（２，４，６－トリフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例４２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（２５ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５８ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６１ - ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１５ - ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３１ - ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ - ２．９９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．４１ - ２．１８ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１６ - ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ - １．５３ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４３ - １．２５ （ｍ， ６ Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９９９．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４８：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例４２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１８．８ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６３ - ８．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８２ - ７．７８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５８ - ７．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１ - ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ - ６．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８２ - ３．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６７ - ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５３ - ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ - ３．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ - ３．０９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０５ - ３．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３ - ２．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ - ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９６８．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４９：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例４２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（９．３ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ - ８．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８７ - ７．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８２ - ７．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５８ - ７．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５４ - ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３７ - ７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ - ６．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２８ - ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ - ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３２ - ２．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２２ - ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ - ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７０ - １．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５６ - １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０ - １．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１７ - １．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９９４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５０：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（３，４－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例４２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（２３．６ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５６ - ８．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６ - ７．７１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５７ - ７．３８ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８０ - ３．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６７ - ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５５ - ３．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１５ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ - ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３ - ２．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２４ - ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ - ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９５４．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５１：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（３，４－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例４２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１８ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ - ８．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０３ - ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ - ７．７２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５４ - ７．３８ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．３２ - ７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７７ - ６．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３８ - ６．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２２ - ６．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２９ - ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１２ - ３．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０５ - ３．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３１ - ２．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２２ - ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ - ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７０ - １．６６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５３ - １．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４１ - １．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１６ - １．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９８０．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５２：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（５－フルオロピリジン－２－イル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例４２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１．５ ｍｇ）を得た。ＭＳ： ９３７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５３：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例４２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１２．６ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ - ８．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０５ - ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８８ - ７．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８１ - ７．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６３ - ７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１ - ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２８ - ７．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６ - ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７１ - ６．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３９ - ６．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２３ - ６．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２９ - ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０ - ３．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ - ３．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３４ - ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２４ - ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ - ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ - １．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５６ - １．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３９ - １．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１６ - １．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９９８．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５４：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：（５－クロロチオフェン－３－イル）ボロン酸
チオフェン－３－イルボロン酸（５００ ｍｇ、３．９１ ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（５２２ ｍｇ、３．９１ ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、残渣をシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（０．１％ ＡｃＯＨを含む）（１：５０）で溶出させ、浅黄色油状の標記化合物（２７０ ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １ Ｈ）．
ステップＢ：２－クロロ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）チオフェン
アルゴンガス保護下で、（５－クロロチオフェン－３－イル）ボロン酸（ステップＡ、２７０ ｍｇ、１．６６ ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（９ ｍＬ）と２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、２－ブロモ－１，３，４－トリフルオロフェニル（４２１ ｍｇ、１．９９ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１３．０６ ｍｇ、０．１６６ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：１０）で溶出させ、黄色油状の標記化合物（２７０ ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ： ２４９．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例５４）
ステップＢから得られた化合物を原料とし、実施例４２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１２ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ - ８．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０３ - ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ - ７．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１ - ７．４０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２４ - ７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１１ - ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６ - ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ - ６．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４４ - ６．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２４ - ６．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２８ - ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ - ３．０６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ - ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３５ - ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ - ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ - １．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５６ - １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４１ - １．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１７ － １．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９９８．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５５：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：３－（５－クロロチオフェン－３－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
アルゴンガス保護下で、４－ブロモ－２－クロロチオフェン（３００ ｍｇ、１．５２ ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（９ ｍＬ）と２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、（３－シアノ－５－フルオロフェニル）ボロン酸（３７６ ｍｇ、２．２８ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１２４ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：１０）で溶出させ、白色固体状の標題化合物（３３０ ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７４ - ７．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４７ - ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）．
ステップＢ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（４００ ｍｇ、０．７４ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ ｍＬ）溶液に、ｔ－ブチルピバリミデート（０．１２ｇ、０．７４ ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・ＯＥｔ２（０．８５ｇ、５．９３ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：１）で溶出させ、白色固体状の標題化合物（３１０ ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ： ５９５．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（ステップＢ、０．３１ｇ、０．５２ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ ｍＬ）溶液に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－二（１，３，２－ジオキサボロラン）（２００ ｍｇ、０．７８ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５０ ｍｇ、１．５６ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３８ ｍｇ、０．０５２ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、ＤＣＭとＭｅＯＨ（４０：１）で溶出させ、黄色油状の標記化合物（３２０ ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ： ６４３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（ステップＣ、２７０ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、３－（５－クロロチオフェン－３－イル）－５－フルオロベンゾニトリル（ステップＡ、１００ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３４ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．３ ｍｇ、０．０４２ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１２０℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、ＤＣＭとＭｅＯＨ（３０：１）で溶出させ、得黄色油状の標記化合物（１００ ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ： ７１８．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＥ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（ステップＤ、１００ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＦＡ（０．５ ｍＬ）を加え、そして、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（６０ ｍｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ６６２．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＦ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例５５）
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＥ、６０ ｍｇ、粗製物）のＤＣＭ（５ ｍＬ）とＤＭＦ（１ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミノ塩酸塩（２６．１ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミノ（２２．５ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）及び４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（３１．１ ｍｇ、０．０９１ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を３５℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（１９．９ ｍｇ、２ステップ収率２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ - ８．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１２ - ８．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０７ - ８．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０３ - ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９８ - ７．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ - ７．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５２ - ７．４７ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．０４ - ７．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７２ - ６．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３９ - ６．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２４ - ６．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２８ - ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ - ３．１３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ - ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３ - ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ - ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７１ - １．６７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５６ - １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３９ - １．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１６ - １．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９８７．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５６：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－（２－シアノプロパン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：２－（４－（５－クロロチオフェン－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル
アルゴンガス保護下で、２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパンニトリル（５００ ｍｇ、２．２３ ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９ ｍＬ）と２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、（５－クロロチオフェン－３－イル）ボロン酸（実施例５４のステップＡ、５４０ ｍｇ、３．３５ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１．８２ｇ、２．２３ ｍｍｏｌ）を加え、そして、マイクロ波の補助下で、反応混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：１０）で溶出させ、黄色固体状の標記化合物（１３０ ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ： ２６２．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－（２－シアノプロパン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例５６）
ステップＡから得られた化合物を原料とし、実施例５５の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１８ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ - ８．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ －７．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７２ - ７．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５２ - ７．４８ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３８ － ６．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２８ - ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ - ３．０９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ - ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３ - ２．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２１ - ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ - ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．６７ - １．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５６ － １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４１ - １．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１７ － １．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０１１．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５７：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－７－イル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
ステップＡ：４，６－ジフルオロ－７－（チオフェン－３－イル）－１Ｈ－インドール
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、７－ブロモ－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール（１００ ｍｇ、０．４３１ ｍｍｏｌ）、チオフェン－３－イルボロン酸（８３ ｍｇ、０．６４６ ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２２８ ｍｇ、２．１５５ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、１，４－ジオキサン（５ ｍＬ）と水（１ ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、溶液を得て、室温で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３５．２ ｍｇ、０．０４３ ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）を加え、そして、ジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（１：３０）で溶出させ、灰白色固体状の標記化合物（７５ ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８１ - ７．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７７ - ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５７ - ６．５４ （ｍ， １ Ｈ）； ＭＳ： ２３６．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：４，６－ジフルオロ－７－（チオフェン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、４，６－ジフルオロ－７－（チオフェン－３－イル）－１Ｈ－インドール（ステップＡ、５００ ｍｇ、２．１２５ ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（８２４ ｍｇ、６．３８ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、室温で、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（７０９ ｍｇ、４．２５ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２２℃で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）を加え、そして、ジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：５）で溶出させ、灰白色固体状の標記化合物（６００ ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１５ - ３．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．７９ - ０．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９ Ｈ）．
ステップＣ：（４－（４，６－ジフルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－イル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、－７８℃で、４，６－ジフルオロ－７－（チオフェン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（ステップＢ、３００ ｍｇ、０．８２１ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得た。－７８℃で、ＬＤＡ（８２０ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、１．６４ ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、そして、混合物を－７８℃で１時間撹拌し、その後に、ホウ酸トリイソプロピルエステル（３０９ ｍｇ、１．６４ ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、そして、徐々に室温まで昇温し、１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥＡにより分液し、水層をＥＡで二回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（１：３０）で溶出させ、灰白色固体状の標記化合物（３３６ ｍｇ、定量）を得た。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４，６－ジフルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－イル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（中間体１、１５０ ｍｇ、０．２７１ ｍｍｏｌ）、（４－（４，６－ジフルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）－エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－イル）チオフェン－２－イル）ボロン酸（ステップＣ、３３３ ｍｇ、０．８１３ ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１４４ ｍｇ、１．３５５ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、１，４－ジオキサン（７．５ ｍＬ）と水（１．５ ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、溶液を得て、室温で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４４．３ ｍｇ、０．０５４ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）を加え、そして、ジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、ＭｅＯＨとＤＣＭ（１：５０）で溶出させ、灰白色固体状の標記化合物（１００ ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ： ８３９．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＥ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４，６－ジフルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－イル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４，６－ジフルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－イル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＤ、５５ ｍｇ、０．０６６ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、水（２ ｍＬ）、ＴＨＦ（４ ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、溶液を得て、室温で、水酸化ナトリウム（２６．２ ｍｇ、０．６５６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１ ｍＬ）を加えてｐＨ値を４－５に調節し、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を標記化合物（粗製物）として、精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ８２５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＦ：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４，６－ジフルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－メチル）－１Ｈ－インドール－７－イル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、（Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（３２．３ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４，６－ジフルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－イル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＥ、４２ ｍｇ、粗製物）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミノ（１８．７ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、室温で、ＥＤＣＩ（１９．５ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）を加え、そして、ジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（１：４０）で溶出させ、黄色固体状の標記化合物（１２ ｍｇ、２ステップ収率２１％）を得た。ＭＳ： １１２４．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＧ：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－７－イル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例５７）
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４，６－ジフルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－７－イル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（ステップＦ、１２ ｍｇ、１０．６８μｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、ＴＦＡ（０．５ ｍＬ）を加え、反応混合物を２２℃で１時間撹拌した。発揮物を除去した後、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムによって残渣を精製し、黄色固体状の標記化合物（２ ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４８ （ｓ， １ Ｈ）， １１．３０ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６３ - ７．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ - ６．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８２ - ３．７２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６８ - ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５４ - ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０７ - ２．９８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３７ - ２．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２８ - ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０５ - １．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５１ - １．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９９４．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５８：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
ステップＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（チオフェン－３－イル）アニリン
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（０．５ｇ、２．５ ｍｍｏｌ）、チオフェン－３－イルボロン酸（０．４８ｇ、３．７５ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２０４ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、１，４－ジオキサン（１５ ｍＬ）と水（３ ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、溶液を得て、室温で、Ｎａ２ＣＯ３（７９５ ｍｇ、７．５０ ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（２０ ｍＬ）を加え、そして、ジクロロメタン（２０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、浅黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（１：５０）で溶出させ、灰白色固体状の標記化合物（０．４ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３７ - ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２９ - ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ６ Ｈ）．
ステップＢ：（４－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、－７８℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（チオフェン－３－イル）アニリン（ステップＡ、０．３２ｇ、１．５７４ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、－７８℃で、ＬＤＡ（１．２ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、２．３６ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃で１時間撹拌し、そして、ホウ酸トリイソプロピルエステル（０．４７４ｇ、２．５２ ｍｍｏｌ、１．６）を加え、反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、そして、徐々に室温まで昇温し、１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥＡとＮＨ４Ｃｌ水溶液により分液した。水層をＥＡで二回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、浅黄色油状物を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ２４８．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）－フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（１００ ｍｇ、０．１８１ ｍｍｏｌ）、（４－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸（ステップＢ、１７９ ｍｇ、粗製物）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１４．７５ ｍｇ、０．０１８ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、１，４－ジオキサン（７．５ ｍＬ）と水（１．５ ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、溶液を得て、Ｎａ２ＣＯ３（９６ ｍｇ、０．９ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）を加え、そして、ジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、メタノールとジクロロメタン（１：５０）で溶出させ、灰白色固体状の標記化合物（１１０ ｍｇ、２ステップ収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ - ７．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ - ７．１５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０３ - ６．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４１ - ６．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２３ - ３．１２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ６７７．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）－フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＣ、１１０ ｍｇ、０．１６３ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、水（２ ｍＬ）、ＴＨＦ（４ ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、溶液を得て、水酸化ナトリウム（５２．１ ｍｇ、１．３０２ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却し水で希釈した後、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを４－５に調節し、得られた混合物をＥＡで二回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それを精製せずにそのまま使用した。ＭＳ： ６６２．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＥ：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（実施例５８）
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＤ、１００ ｍｇ、粗製物）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミノ（５５．４ ｍｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（９６ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、ＥＤＣＩ（５７．９ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）を加え、そして、ジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（３６ ｍｇ、２ステップ収率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １ Ｈ）， １１．５２ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．６６ - ８．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ - ７．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ - ７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ - ７．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ - ６．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ - ６．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８４ - ３．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７０ - ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５４ - ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ - ３．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１１ （ｂｒｓ， ４ Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．３７ - ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９６１．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５９：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（４－（（２－（４－（４－（２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例５８の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（５０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １ Ｈ）， １１．４８ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．６３ - ８．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ，７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５３ - ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１６ - ３．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３７ - ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， １．７５ - １．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４０ - １．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１７ - １．０５ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １００３．７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６０：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－（１，１，１，３，３，３－テトラフルオロ－２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例５８の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（７０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５６ - ８．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ - ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２８ - ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３３ - ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ２ Ｈ）， １．７４ - １．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５８ - １．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４３ - １．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１９ - １．０５ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １１１１．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６１：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（（４－フルオロフェニル）エチニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例５８の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（２ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ - ８．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．６０ - ７．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．１４ - ３．０４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ - ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３１ - ２．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２３ - ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０４ - １．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ - １．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５７ - １．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４９ - １．４１ （ｍ， １ Ｈ）， １．４０ - １．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１９ - １．０３ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ９８７．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６２：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）安息香酸メチル
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸メチル（５ｇ、２１．４６ ｍｍｏｌ）、チオフェン－３－イルボロン酸（３．４３ｇ、２６．８ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１．７５２ｇ、２．１４６ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、１，４－ジオキサン（１２０ ｍＬ）と水（３０ ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、溶液を得て、室温で、Ｎａ２ＣＯ３（５．６９ｇ、５３．６ ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１００ ｍＬ）を加え、そして、酢酸エチル（１００ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、浅黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：５０）で溶出させ、灰白色固体状の標記化合物（４ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．８， １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．１， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ステップＢ：２－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）プロパン－２－オール
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、０℃で、３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）安息香酸メチル（ステップＡ、１．１ｇ、４．６６ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＴＨＦ（３０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得た。０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（４．７ ｍＬ、３Ｍの２－ＭｅＴＨＦ溶液、１４ ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして、徐々に室温まで昇温し、３時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）をゆっくりと加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥＡとＮＨ４Ｃｌ水溶液により分液した。水層をＥＡで二回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：２０）で溶出させ、灰白色固体状の標記化合物（０．８ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８５ - ７．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７０ - ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ - ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １ Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ２１９．４ （Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：（４－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、０℃で、２－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）プロパン－２－オール（ステップＢ、０．７５ｇ、３．１７ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＴＨＦ（３０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、０℃で、ＬＤＡ（４．８ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、９．５２ ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を０℃で１時間撹拌し、そして、０．５時間内で、ホウ酸トリイソプロピルエステル（１．７９１ｇ、９．５２ ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして、室温まで昇温し、１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を減圧濃縮し、浅黄色油状の粗製物を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ２６２．９ （Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例６２）
ステップＣから得られた化合物を原料とし、実施例５８の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１００ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ - ８．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ - ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３３ - ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２９ - ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３４ - ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， １．７５ - １．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５９ - １．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４１ - １．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１９ - １．０６ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０２１．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６３：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１２０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １ Ｈ）， １１．４７ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．５９ - ８．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５６ - ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１０ - ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３１ - ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３５ - ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， １．７３ - １．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５８ - １．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４０ - １．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１７ - １．０４ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０３９．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６４：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（９０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ - ８．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５３ - ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１０ - ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８４ - ３．７３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６９ - ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５３ - ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ - ３．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０５ - ２．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３２ - ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０１３．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６５：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（４－（（２－（４－（４－（２－ヒドロキシプロリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（３１．２ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １ Ｈ）， １１．４９ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．６４ - ８．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ - ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１７ - ７．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３９ - ６．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２５ - ６．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１３ - ３．００ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３０ - ２．１５ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１３ - ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．７２ - １．５８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５７ - １．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３７ - １．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１７ - １．０５ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０３０．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６６：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジクロロ－４－（２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１７．７ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３６ - ８．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ - ７．５１ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３３ - ６．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２２ - ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ - ３．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０４ - ２．９７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３５ - ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２４ - ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１４ - ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７２ - １．５７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５７ - １．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４０ - １．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１７ - １．０４ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０７０．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６７：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシペンタン－３－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（５１ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １ Ｈ）， １１．４９ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．５７ - ８．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０４ - ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ - ７．４４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．０８ - ７．０１ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ - ６．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２２ - ６．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２８ - ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５９ - ２．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ - ２．０９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０１ - １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８９ - １．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７９ - １．６０ （ｍ， ７ Ｈ）， １．５６ - １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３７ - １．２４ （ｍ， ６ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６ Ｈ）， ０．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０６６．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６８：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシプロリン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（５４ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６４ （ｓ， １ Ｈ）， １１．４９ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ８．５８ - ８．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５５ - ７．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２６ - ７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１０ - ６．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２９ - ３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３５ - ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， １．７４ - １．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５９ - １．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４２ - １．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１８ - １．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０４５．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６９：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－２，６－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：１－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）エタン－１－オン
アルゴンガス保護下で、１－（４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（１０ｇ、４２．５ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ ｍＬ）溶液に、チオフェン－３－イルボロン酸（５．９９ｇ、４６．８ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．５５７ｇ、２．１２７ ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７．６４ｇ、１２８ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却し、珪藻土によって濾過した後、濾液を水に入れ、ＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、１０：１）によってそれを精製し、黄色油状の標記化合物（７ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ - ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６０ - ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０ - ７．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４６ - ７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３ Ｈ）．
ステップＢ：１－シクロプロピル－１－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）エタン－１オール
アルゴンガス保護下で、０℃で、１－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）エタン－１－オン（ステップＡ、７００ ｍｇ、２．９４ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液に、シクロプロピル臭化マグネシウム（３．５ ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液、３．５２ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌを加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：１０）で溶出させ、無色油状の標記化合物（３２０ ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８０ - ７．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７０ - ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３７ - ７．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ - ７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２５ - １．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ０．５９ - ０．１１ （ｍ， ４ Ｈ）．
ステップＣ：（４－（２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシペンタ－３－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
アルゴンガス保護下で、０℃で、１－シクロプロピル－１－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）エタン－１オール（ステップＢ、３２０ ｍｇ、１．１ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（１．７ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、３．３ ｍｍｏｌ）を滴下し、そして、混合物を室温で１時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピルエステル（６４４ ｍｇ、３．３ ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：１）で精製し、黄色油状の標記化合物（１０１ ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ： ３２５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－２，６－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例６９）
ステップＣから得られた化合物を原料とし、実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（２０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ - ８．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５５ - ７．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０ - ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．１１ - ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２８ - ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０５ - ３．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３ - ２．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２３ - ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ - ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７０ - １．６１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５６ - １．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４１ - １．１４ （ｍ， ５ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）， ０．５５ - ０．１６ （ｍ， ４ Ｈ）； ＭＳ： １０６４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７０：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－４－（４－（（２－（４－（３－（２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
実施例５８の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（６０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６２ - ８．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８ - ７．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ - ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３２ - ３．０１ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．４２ - ２．２０ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１７ - ２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ - １．５３ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４４ - １．３２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２２ - １．０９ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １００３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７１：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１２ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ - ８．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８５ - ７．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ - ７．４２ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３２ - ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ - ３．０１ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３９ - ２．２０ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１７ - ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ - １．５５ （ｍ， ５ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４５ - １．２３ （ｍ， ６ Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０２１．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７２：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）プロパノエート
アルゴンガス保護下で、０℃で、２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アセテート（１ｇ、４．０５ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（６．１ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、１２．１４ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＭｅＩ（３．４５ｇ、２４．２９ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、３０：１）によってそれを精製し、黄色油状の標記化合物（５００ ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ： ２８４．５ （Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップＢ：２－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）プロパノエート
アルゴンガス保護下で、２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）プロパノエート（ステップＡ、５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合溶媒溶液に、チオフェン－３－イルボロン酸（２４５ｍｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６０９ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、２０： １）によって残渣を精製し、黄色油状の標記化合物（４５０ ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ： ２６５．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）プロパン－１－オール
アルゴンガス保護下で、０℃で、２－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）プロパノエート（ステップＢ、４５０ ｍｇ、１．７０３ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（６４．６ ｍｇ、１．７ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥＡで希釈し、珪藻土によって濾過した。濾液を減圧濃縮し、黄色油状物を得て、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、５： １）によってそれを精製し、黄色油状の標記化合物（３００ ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ： ２３７．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：（４－（２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
アルゴンガス保護下で、０℃で、２－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）プロパン－１－オール（ステップＣ、３００ ｍｇ、１．２７０ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（３．２ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、６．３５ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピルエステル（７１６ ｍｇ、３．８１ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ２８１．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＥ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例７２）
ステップＤから得られた化合物を原料とし、実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ - ８．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ - ７．４７ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１８ - ７．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５８ - ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３１ - ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ - ３．０２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．９１ - ２．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３９ - ２．１９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１８ - ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７７ - １．５２ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４５ - １．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２８ - １．１４ （ｍ， ５ Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６ Ｈ）． ＭＳ： １０２１．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７３：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：２－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）アセテート
アルゴンガス保護下で、チオフェン－３－イルボロン酸（３１１ ｍｇ、２．４３ ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アセテート（５００ ｍｇ、２．０３ ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６４３ ｍｇ、６．０７ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４８ ｍｇ、０．２０２ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、３０：１）によって残渣を精製し、黄色油状の標記化合物（４９０ ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ - ７．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ - ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２ Ｈ）．
ステップＢ：１－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパン－２－オール
アルゴンガス保護下で、０℃で、２－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）アセテート（ステップＡ、４００ ｍｇ、１．５９８ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２．６６ ｍＬ、３Ｍの２－ＭｅＴＨＦ溶液、７．９９ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、５：１）によってそれを精製し、無色油状の標記化合物（２４０ ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ - ７．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ - ７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０７ - ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）．
ステップＣ：（４－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
アルゴンガス保護下で、０℃で、１－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパン－２－オール（ステップＢ、１００ ｍｇ、０．３９９ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（１ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、２ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０．５時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピルエステル（２２５ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ２９５．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例７３）
ステップＣから得られた化合物を原料とし、実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（２０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５８ - ８．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６１ - ７．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３０ - ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６ - ３．０１ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３９ - ２．１９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１８ - ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７７ - １．５２ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４５ - １．３１ （ｍ， ５ Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ６ Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０３５．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７４：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－メチルプロパンニトリル
アルゴンガス保護下で、－５０℃で、２－（３，５－ジフルオロフェニル）アセトニトリル（１ｇ、６．５３ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（９．８ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、１９．５９ ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を０．５時間撹拌した。ＭｅＩ（３．７１ｇ、２６．１ ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、２０：１）によってそれを精製し、黄色油状の標記化合物（１ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０９ - ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８６ - ６．７７ （ｍ， １ Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６ Ｈ）．
ステップＢ：２－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロパンニトリル
アルゴンガス保護下で、－６０℃で、２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－メチルプロパンニトリル（ステップＡ、２００ ｍｇ、１．１１ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．５４ ｍＬ、２．５Ｍのｎ-ヘキサン溶液、１．３３ ｍｍｏｌ）を滴下し、そして、混合物を０．５時間撹拌した。－６０℃で、ヨウ素（４２０ ｍｇ、１．６６ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥＡで二回抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色固体状の標記化合物（２３０ ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１０ - ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６ Ｈ）．
ステップＣ：２－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル
アルゴンガス保護下で、２－（３，５－ジフルオロ－４－ヨードフェニル）－２－メチルプロパンニトリル（ステップＢ、２３０ ｍｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、チオフェン－３－イルボロン酸（９６ ｍｇ、０．７４９ ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２３８ ｍｇ、２．２５ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４．８ ｍｇ、０．０７５ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、２０：１）によって残渣を精製し、白色固体状の標題化合物（１９０ ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１９ - ７．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６ Ｈ）．
ステップＤ：２－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
２－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル（ステップＣ、５００ ｍｇ、１．９０ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ ｍＬ）と水（３ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、ＮａＯＨ（１．１４ｇ、２８．５ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を２Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨを２－３に調節し、ＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色固体状の標記化合物（５００ ｍｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ２８３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＥ：２－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパン－１－オール
アルゴンガス保護下で、０℃で、２－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸（ステップＤ、５００ ｍｇ、１．７７ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（３．５４ ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液、３．５４ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、５：１）によってそれを精製し、無色油状の標記化合物（２２０ ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ： ２６９．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＦ：（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
アルゴンガス保護下で、０℃で、２－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（ステップＥ、１００ ｍｇ、０．３７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（０．９３ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、１．８６３ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０．５時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピルエステル（２１０ ｍｇ、１．１２ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ３１３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＧ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例７４）
ステップＦから得られた化合物を原料とし、実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（８ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５６ - ７．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１１ - ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３２ - ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８ - ３．００ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３９ - ２．２１ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１７ - ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ - １．５２ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４５ - １．３０ （ｍ， ５ Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６ Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０５３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７５：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－フルオロ－５－（２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（３５ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．４４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．５９ - ８．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７１ - ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５１ - ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ - ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１８ - ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２８ - ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３９ - ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２６ - ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ２ Ｈ）， １．７４ - １．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５９ - １．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４１ - １．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３７ - １．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１９ - １．０６ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０２１．７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７６：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－フルオロ－４－（２－メトキシプロピル－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：３－（２－フルオロ－４－（２－メトキシプロピル－２－イル）フェニル）チオフェン
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、２５℃で、２－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）プロパン－２－オール（実施例６２のステップＢ、２５０ ｍｇ、１．０６ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、溶液を得て、４－メチルベンゼンスルホン酸（３６ ｍｇ、０．２１２ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ ｍＬ）を加え、そして、ジクロロメタン（１０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：５０）で溶出させ、浅黄色油状の標記化合物（２００ ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．６， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ - ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．１， １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ２１９．６ （Ｍ－ＭｅＯＨ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：（４－（２－フルオロ－４－（２－メトキシプロピル－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、０℃で、３－（２－フルオロ－４－（２－メトキシプロピル－２－イル）フェニル）チオフェン（ステップＡ、２００ ｍｇ、０．８ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、０℃で、ＬＤＡ（１．６ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、３．１９ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピルエステル（４５０ ｍｇ、２．４ ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして、徐々に室温まで昇温し、１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥＡで分液した。水層をＥＡで二回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－フルオロ－４－（２－メトキシプロピル－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例７６）
ステップＢから得られた化合物を原料とし、実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（３ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ - ８．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ - ７．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ - ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６ - ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２７ - ３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１２ - ３．０６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５ - ２．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ２ Ｈ）， １．７４ - １．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５９ - １．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４１ - １．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３５ - １．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１９ - １．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０３３．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７７：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシシクロブチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：１－（４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）シクロブタン－１オール
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、０℃で、２－ブロモ－１，３－ジフルオロ－５－ヨードベンゼン（１．５ｇ、４．７０ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＴＨＦ（３０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得た。０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（６８３ ｍｇ、４．７０ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、そして、０℃で、シクロブタノン（３３０ ｍｇ、４．７０ ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を徐々に室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥＡで分液した。水層をＥＡで二回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：５）で溶出させ、灰白色固体状の標記化合物（４５０ ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ２．６６ - ２．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３６ - ２．１９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．８７ - １．７３ （ｍ， １ Ｈ）； ＭＳ： ２４７．１ （Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：１－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）シクロブタン－１オール
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、１－（４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェニル）シクロブタン－１オール（ステップＡ、４５０ ｍｇ、１．７１ ｍｍｏｌ）、チオフェン－３－イルボロン酸（２７４ ｍｇ、２．１４ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ ｍｇ、０．１７１ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、１，４－ジオキサン（１０ ｍＬ）と水（２．５ ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、溶液を得た。Ｎａ２ＣＯ３（５４４ ｍｇ、５．１３ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（８０ ｍＬ）を加え、そして、酢酸エチル（８０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：５０）で溶出させ、灰白色固体状の標記化合物（４１０ ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ - ７．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ２．６８ - ２．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３６ - ２．１６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．８６ - １．７５ （ｍ， １ Ｈ）； ＭＳ： ２４９．５ （Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシシクロブチル）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、０℃で、１－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）シクロブタン－１オール（ステップＢ、４００ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＴＨＦ（３０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、０℃で、ＬＤＡ（２．４ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、４．７２ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピルエステル（４．８５ｇ、４．５１ ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして、徐々に室温まで昇温し、１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥＡで分液した。水層をＥＡで二回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ２９２．９ （Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシシクロブチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例７７）
ステップＣから得られた化合物を原料とし、実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（２．４ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ - ８．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ - ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２９ - ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ - ３．０８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６７ - ２．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３５ - ２．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２８ - ２．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０８ - １．９８ （ｍ， １ Ｈ）， １．８６ - １．７７ （ｍ， １ Ｈ）， １．７７ - １．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６２ - １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４５ - １．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３８ - １．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２１ - １．１０ （ｍ， ６ Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０５１．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７８：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－フルオロ－４－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：１－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）エタン－１－オン
乾燥された２５０ ｍＬ丸底フラスコ中で、１－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）エタン－１－オン（３ｇ、１３．８２ ｍｍｏｌ）、チオフェン－３－イルボロン酸（２．３０ｇ、１７．９７ ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．４０ｇ、４１．５ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、１，４－ジオキサン（１００ ｍＬ）と水（２０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１．１３ｇ、１．３８２ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し、１２時間反応させた。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（５０ ｍＬ）を加え、そして、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：１０）で溶出させ、灰白色固体状の標記化合物（２．５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０６ - ８．００ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８５ - ７．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ： ２２１．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：１，１，１－トリフルオロ－２－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）プロパン－２－オール
乾燥された２５０ ｍＬ丸底フラスコ中で、１－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）エタン－１－オン（ステップＡ、５００ ｍｇ、２．２７ ｍｍｏｌ）とトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６４６ ｍｇ、４．５４ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＴＨＦ（２０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、ＴＢＡＦ（１．１９ｇ、４．５４ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。発揮物を除去した後、残渣をシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：１０）で溶出させ、灰白色固体状の標記化合物（５６０ ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９１ - ７．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．０， １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ - ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １ Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３ Ｈ）； ＭＳ： ２９１．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：（４－（２－フルオロ－４－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、０℃で、１，１，１－トリフルオロ－２－（３－フルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）プロパン－２－オール（ステップＢ、２９０ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、０℃で、ＬＤＡ（１．５ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、３ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピルエステル（５６４ ｍｇ、３ ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして、徐々に室温まで昇温し、１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥＡで分液した。水層をＥＡで二回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ３３５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２－フルオロ－４－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例７８）
ステップＣから得られた化合物を原料とし、実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（５０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ - ８．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０８ - ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８２ - ７．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ - ７．４２ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３３ - ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ - ３．１０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３９ - ２．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２９ - ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ２ Ｈ）， １．７９ - １．６４ （ｍ， ６ Ｈ）， １．６１ - １．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４６ - １．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２１ - １．０７ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０７５．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７９：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例６９の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（４８ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５６ - ８．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ - ７．４１ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３２ - ７．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２９ - ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９６ - ２．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８０ - ２．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３５ - ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２５ - ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．７４ - １．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５８ - １．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４１ - １．３６ （ｍ， ５ Ｈ）， １．３６ - １．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１８ - １．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０１５．６ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８０：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－（２－アセトアミドプロパン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
ステップＡ：Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）プロパン－２－イル）アセトアミド
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、２５℃で、２－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）プロパン－２－オール（実施例６２のステップＢと同じスキームで作製され、１００ ｍｇ、０．３９３ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水アセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解し、溶液を得た。硫酸（３８６ ｍｇ、３．９３ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３水溶液（１０ ｍＬ）をゆっくりと加え、そして、酢酸エチル（２０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラムにローディングし、酢酸エチルとヘキサン（１：２）で溶出させ、灰白色固体状の標記化合物（１００ ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８０ - ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７２ - ７．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３７ - ７．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： ２９６．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：（４－（４－（２－アセトアミドプロパン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
火力乾燥した１００ ｍＬ丸底フラスコ中で、０℃で、Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）プロパン－２－イル）アセトアミド（ステップＡ、２００ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス保護下で、無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶解し、溶液を得て、０℃で、ＬＤＡ（１ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、２ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピルエステル（３８２ ｍｇ、２．０３ ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして、徐々に室温まで昇温し、１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥＡで分液した。水層をＥＡで二回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ３４０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（４－（２－アセトアミドプロパン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例８０）
ステップＢから得られた化合物を原料とし、実施例６２の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（３０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ - ８．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５５ - ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１０ - ６．９９ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３０ - ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ - ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０５ - ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３６ - ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２４ - ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７４ - １．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５８ - １．４７ （ｍ， ８ Ｈ）， １．４２ - １．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１９ - １．０４ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０７８．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８１：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシプロリン－２－イル）フェニル）－５－メチルチオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド
実施例６３の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（３０ ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ - ８．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ - ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１２ - ３．０３ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３４ - ２．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２１ - ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ - ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７４ - １．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５８ - １．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４０ - １．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１８ - １．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０５３．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８２：２－（４－（５－（２－（（４－（３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５，５－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）チオフェン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－メチルプロパン酸
ステップＡ：２－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパノエート
１５－２０℃で、２－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸（実施例７４のステップＤ、５００ ｍｇ、１．７７ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ ｍＬ）とＤＭＦ（１ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、ＳＯＣｌ２（１．０５ｇ、８．８６ ｍｍｏｌ）を滴下し、そして、反応混合物を室温で６時間撹拌した。発揮物を除去した後、得られた混合物をＥＡで処理し、ｓＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、１０：１）によってそれを精製し、黄色油状の標記化合物（３００ ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ： ２９７．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
アルゴンガス保護下で、０℃で、２－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパノエート（ステップＡ、１２０ ｍｇ、０．４１ ｍｍｏｌ）とホウ酸トリイソプロピルエステル（１５２ ｍｇ、０．８１ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（４１０μＬ、０．８１ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ３４１．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（４－（５－（２－（（４－（３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５，５－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）チオフェン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－メチルプロパノエート
アルゴンガス保護下で、（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸（ステップＢ、７９ ｍｇ、粗製物）のジオキサン（１５ ｍＬ）と水（３ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例２１のステップＢと同じスキームで作製され、１００ ｍｇ、０．１１６ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．４６ ｍｇ、０．０１２ ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３６．８ ｍｇ、０．３４７ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却し揮発物を除去した後、シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥＡ、１：４）によって残渣を精製し、黄色油状の標記化合物（５０ ｍｇ、２ステップ収率４０％）を得た。ＭＳ： １０８１．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：２－（４－（５－（２－（（４－（３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５，５－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）チオフェン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－メチルプロパン酸（実施例８２）
アルゴンガス保護下で、２－（４－（５－（２－（（４－（３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（（（４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５，５－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）チオフェン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－メチルプロパノエート（ステップＣ、５０ ｍｇ、０．０４６ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ ｍＬ）とＴＨＦ（４ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（４ ｍＬ）を加え、そして、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを４－５に調節し、ＤＣＭで二回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（８ ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６２ - ８．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５７ - ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２１ - ７．０１ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３０ - ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８ - ３．０１ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．４０ - ２．１９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１７ - ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５５．５， １２．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４６ - １．２８ （ｍ， ５ Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０６７．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８３及び８４：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例８３）、及び２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例８４）
ステップＡ：１－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）エタン－１オール
０℃で、１－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）エタン－１－オン（実施例６９のステップＡ、２２ｇ、９２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（３．４９ｇ、９２ ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、そして、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。０．５Ｎ ＨＣｌで反応をクエンチし、得られた混合物を塩水とＥＡによって分離し、水層をＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（２０．５ｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ２２３．１ （Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）。
ステップＢ：（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸
アルゴンガス保護下で、０℃で、１－（３，５－ジフルオロ－４－（チオフェン－３－イル）フェニル）エタン－１オール（ステップＡ、２ｇ、粗製物）とホウ酸トリイソプロピルエステル（４．７ｇ、２４．９７ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（１２．５ ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液、２４．９７ ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を０－１０℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ２６７．１ （Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）。
ステップＣ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル
アルゴンガス保護下で、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－ブロモ－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（中間体１、２．５ｇ、４．５２ ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ ｍＬ）と水（１０ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）チオフェン－２－イル）ボロン酸（ステップＢ、２ｇ、粗製物）、Ｋ２ＣＯ３（２．９２ｇ、２１．１ ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５１５ ｍｇ、０．７０４ ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を水に入れ、ＥＡで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、シリカゲルカラム（ＥＡ：ヘキサン、３：１）によってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（２．６ｇ、３ステップ収率５２％）を得た。ＭＳ： ７１３．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＤ：（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（Ｐ１）、及び（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（Ｐ２）
Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４カラムを用い、２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＣ、２６．７５ｇ）に対してキラルＳＦＣ分割を行い、黄色固体状の標記化合物（Ｐ１：８．７２ｇ、９９．８％ ｅｅ、Ｐ２：９．９１ｇ、９８．１％ ｅｅ）を得た。
ステップＥ：（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
室温で、（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸メチル（ステップＤのＰ１、４．５ｇ、６．３１ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ ｍＬ）とＴＨＦ（３０ ｍＬ）との混合溶媒溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（３０ ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を４０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ ＨＣｌによって、得られた混合物のｐＨを３－４に調節し、ＤＣＭで二回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色固体状の標記化合物（４．４ｇ、粗製物）を得て、それを精製せずにそのまま次のステップに使用した。ＭＳ： ６９９．５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＦ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例８３）
アルゴンガス保護下で、（Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（ステップＥ、４ｇ、粗製物）の無水ＤＣＭ（６０ ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１．７５ｇ、１４．３１ ｍｍｏｌ）、４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．９７ｇ、５．７２ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．６５ｇ、８．５９ ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、そして、反応混合物を２０－２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ ｍＬ）と塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムによってそれを精製し、黄色固体状の標記化合物（２．５ｇ、２ステップ収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６３ - ８．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ - ７．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５７ - ７．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１８ - ７．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８１ - ４．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１８ - ３．０９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０９ - ２．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８ - ２．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２７ - ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１６ - ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ - １．５３ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４４ - １．３１ （ｍ， ７ Ｈ）， １．２０ - １．０８ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ６ Ｈ）． ＭＳ： １０２５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＧ：２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（２－（４－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）チオフェン－２－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（実施例８４）
ステップＤにおけるＰ２を原料とし、実施例８３の作製と実質的に同じスキームを使用して、黄色固体状の実施例（１８５ ｍｇ、ＡｃＯＨを含む塩形態、２ステップ収率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．００ （ｓ， １ Ｈ）， １１．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６４ - ８．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５９ - ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２０ - ７．０２ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８４ - ４．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３２ - ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ - ３．０１ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３９ - ２．１８ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１６ - ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７９ - １．５１ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４４ - １．３０ （ｍ， ７ Ｈ）， １．２２ - １．０５ （ｍ， ５ Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ６ Ｈ）； ＭＳ： １０２５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
生物学的実施例
Ｂｃｌ－２ ＷＴ及びＢｃｌ－２ Ｇ１０１Ｖ阻害：
アッセイ条件：
アッセイ用プレート：Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ ６５５２０９、ブラック平底９６ウェルプレート
アッセイ緩衝液：１００ ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ ７．５、１００μｇ／ｍＬウシγグロブリン、０．０２％アジ化ナトリウム＋０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ（アッセイ前に加え）
アッセイ体積：１００μＬ
最終［ＤＭＳＯ］＝２．５％（２．５μＬ化合物のＤＭＳＯ溶液＋９７．５μＬタンパク質／トレーサー混合物又はトレーサーのみのアッセイ緩衝溶液）
インキュベート時間：１時間
最終濃度：［Ｂｃｌ２］＝２０ｎＭ、［Ｆｌｕ－ＢＩＭ］＝５ｎＭ
実験操作：
アッセイ溶液作製：（ａ）以下の濃度の複合物溶液（タンパク質＋Ｆｌｕ－ＢＩＭ）を作製した：２０．５ｎＭ Ｂｃｌ２タンパク質と５．１ｎＭ Ｆｌｕ－ＢＩＭとのアッセイ緩衝液、（ｂ）陽性対照、即ちＦｌｕ－ＢＩＭ（５．１ｎＭ）を含まないアッセイ緩衝液を作製した。注意：その後にこれらの溶液を化合物溶液と混合した後、タンパク質とトレーサーの最終濃度がそれぞれ２０ｎＭと５ｎＭになるように、この時点での濃度を調節した。
濃度が１０ ｍＭである試験化合物のＤＭＳＯ原液を作製した。これらの溶液によって、結合アッセイにおいて試験される各化合物の最高濃度のＤＭＳＯ作動溶液を作製した（通常、最初のスクリーニングの場合、１００μＭ（最終濃度）を最高濃度とし、ＩＣ５０値を確定した後に試験の濃度範囲を調整する必要がある）。
化合物を３倍希釈し、合計１１個の用量点にした。
アッセイ用プレートに、２．５μＬの化合物を加えた。
全ての対照ウェルとブランクウェルに、２．５μＬのＤＭＳＯを加えた。
ブランクウェルに９７．５μＬのアッセイ緩衝液のみを加えた（これらのウェルはブランク対照であり、アッセイ用プレートの間に使用される）。
陽性対照ウェルに、トレーサーのみを含む溶液９７．５μＬを加え、それは１００％阻害に等しい。
陰性対照ウェルに、９７．５μＬの複合物溶液を加え、それは０％阻害に等しい。
アッセイ用プレートの他のウェルに、９７．５μＬの複合物溶液を加えた。
アルミニウム箔でアッセイ用プレートを覆い、それをシェーカーに置いて約１時間インキュベートし、そして、マイクロプレートリーダーで偏光値をアッセイした：励起波長は４８５ｎｍであり、発光波長は５３０ｎｍであった。
ｌｏｇ（阻害剤）と応答変数の傾き（四つのパラメータ）に対するＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．２．１（ｍＰ値対化合物濃度）による非線形回帰フィッティングによって、ＩＣ５０値を確定した。
ＲＳ４、１１Ｂｃｌ－２－Ｇ１０１Ｖ、ＲＳ４、１１Ｂｃｌ－２－Ｄ１０３Ｅ、ＲＳ４、１１Ｂｃｌ－２－Ｖ１５６Ｄ及びＲＳ４、１１Ｂｃｌ－２－Ｇ１０１Ｖ－Ｄ１０３Ｅ細胞は、南京科佰バイオサイエンス社（Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）から得た。細胞を、１０％ ＦＢＳ、１％ Ｐ／Ｓ及びピューロマイシン（１μｇ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ－１６４０培地中で、３７℃、５％ ＣＯ２雰囲気下で培養した。
ＣＴＧアッセイ：
細胞生存率に対する本開示の代表的化合物の影響を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）発光細胞生存率アッセイ（米国Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、製造業者の明細書に従って確定した。培地から９５μＬの細胞懸濁液（１００００個の細胞／ウェル）を吸引して、９６ウェルプレートに接種し、４時間培養した。ブランク培地によって各試験化合物を連続的に希釈し、５μＬの化合物希釈液を細胞プレートの対応するウェルに加えた。試験化合物を加えた後、細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２雰囲気下で３日間インキュベートした。３日後に、３０μＬのＣＴＧ溶液を細胞プレートの各ウェルに加え、内容物をオービタルシェーカーで２分間混合した。細胞プレートを室温下で１５分間インキュベートしてシグナルを安定化させ、ＢｉｏｔｅｋマイクロプレートリーダーでＲＬＵを記録した。読み取り値をベクター細胞に対して正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェアを用いてＩＣ５０を計算した。
ＭＶ－４－１１細胞は、ミシガン大学から得た。細胞を、１０％ ＦＢＳと１％ Ｐ／Ｓとを含むＲＰＭＩ－１６４０培地中で、３７℃、５％ ＣＯ２雰囲気下で培養した。
ＣＣＫ－８アッセイ：
細胞生存率に対する本開示の代表的化合物の影響を、細胞数測定キット－８（ＣＣＫ－８）アッセイ（上海李記生物科技有限公司（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｆｅ ｉＬａｂ Ｂｉｏｔｅｃｈ））を用いて、製造業者の明細書に従って確定した。各試験化合物を培地中で連続的に希釈し、１００μＬの化合物希釈液を細胞プレートの対応するウェルに加えた。培地から１００μＬのＭＶ－４－１１細胞懸濁液（２００００個の細胞／ウェル）を吸引して、９６ウェルプレートに接種した。細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２雰囲気下で３日間インキュベートした。３日後に、２０μＬのＣＣＫ－８溶液を細胞プレートの各ウェルに加え、１－４時間インキュベートした。４５０ｎｍでＢｉｏｔｅｋマイクロプレートリーダーを用いて読み取りを行った。読み取り値をベクター細胞に対して正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェアを用いてＩＣ５０を計算した。
本発明を十分に説明した後、当業者であれば、本発明又はその任意の実施形態の範囲に影響を与えることなく、本発明が、条件、製剤及び他のパラメータの広範かつ同等な範囲内で実施できることを理解するであろう。
本明細書に開示された本発明の明細書及び実施を考慮することにより、本発明の他の実施形態は当業者に明らかになるであろう。明細書と実施例は、単に例示的なものとみなされ、本発明の真の範囲及び本質は、添付の特許請求の範囲によって定義される。
本明細書に援用される全ての特許と刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (46)

  1. 式Ｉ：
    ここでは、環Ｘは、一つ又は複数の別の不飽和度を含む５員又は６員環であり、
    各Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
    ｐは０、１又は２であり、
    環Ｙは、少なくとも一つのＳを含み、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される一つ又は複数の別のヘテロ原子を任意選択的に含み、一つ又は複数の不飽和度を含む５員から９員単環又は縮合環系であり、
    Ｒ２は、（ＣＨ２）ｔ－Ｒ４、ＣＯＮＨ－Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ４、ＮＨＲ４及び（Ｃ≡Ｃ）－Ｒ４からなる群から独立して選択され、
    各Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、アリール、Ｃ３－１０ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、
    各Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルキル（ＯＨ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－６シクロアルキル－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル－ＣＯＯＨ、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－６アルキルの基のうちの一つ又は複数で置換されることが可能であり、
    ｑは、１又は２であり、
    各ｔは０、１、２、３、４、５又は６であり、
    環Ｚは、一つ又は複数のＯを任意選択的に含む飽和６員環であり、
    各Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びＯＨのうちの一つ又は複数からなる群から選択され、且つ、
    ｒは０、１又は２である、化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
  2. 環Ｘは、６員シクロヘキセニル環であり、且つ前記化合物は、式Ｉｘ：
    の化合物。
  3. ｐは２であり、且つ各Ｒ１は、同一原子を置換する、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 各Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである、請求項３に記載の化合物。
  5. 各Ｒ１は、メチルである、請求項４に記載の化合物。
  6. 各メチルは、ピペラジン－メチレンと式Ｉｘｉ化合物との示される結合点のパラ位：
    化合物。
  7. 環Ｙは、チオフェンである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記Ｓ原子は、環Ｘのα位に位置し、且つ前記化合物は、式Ｉｙ：
    載の化合物。
  9. ｑは１である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 各Ｒ２は、独立して、（ＣＨ２）ｔ－Ｒ４である、請求項１０に記載の化合物。
  11. ｔは０であり、且つＲ４は、示されるチオフェンを直接置換する、請求項１０に記載の化合物。
  12. ｑは１であり、且つＲ４は、示されるチオフェン環における示されるＳのβ位を置換し、且つ前記化合物は、式Ｉｙｉ：
    に記載の化合物。
  13. Ｒ４は、アリールである、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ４は、フェニルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ及びＣ１－６ハロアルキル－ＯＨの基のうちの一つ又は複数で置換される、請求項１３又は１４に記載の化合物。
  16. Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ及びＣ１－６ハロアルキル－ＯＨの基のうちの一つ又は複数で置換される、請求項１５に記載の化合物。
  17. 環Ｚは、置換されたシクロヘキシルと１，４－ジオキサンから選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 前記シクロヘキシルの同一原子は、メチルとＯＨ基のそれぞれで置換され、且つ前記置換は、示されるアミンとの結合点のパラ位：
  19. 前記化合物は、示される立体化学：
  20. 前記化合物は、示される立体化学：
  21. 以下からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. 前記薬学的に許容される塩の形態は、トリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 少なくとも一つの水素原子は、重水素原子で置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容されるベクターを含む、薬物組成物。
  25. 患者を処置する方法であって、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を前記患者に投与することを含み、ここで、前記患者は、過剰増殖性疾患に罹患している、方法。
  26. 前記過剰増殖性疾患は癌である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記癌は、表２の癌のうちの一つ又は複数の癌から選択される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記癌は、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、ＮＵＴ－正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記疾患を処置するための第２の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記薬物組成物は、過剰増殖性疾患を処置するためのものである、請求項２４に記載の薬物組成物。
  31. 前記過剰増殖性疾患は癌である、請求項３０に記載の薬物組成物。
  32. 前記癌は、表２の癌のうちの一つ又は複数の癌から選択される、請求項３１に記載の薬物組成物。
  33. 前記癌は、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、ＮＵＴ－正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される、請求項３１に記載の薬物組成物。
  34. 過剰増殖性疾患を処置するためのものである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  35. 前記過剰増殖性疾患は癌である、請求項３４に記載の化合物。
  36. 前記癌は、表２の癌のうちの一つ又は複数の癌から選択される、請求項３５に記載の化合物。
  37. 前記癌は、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、ＮＵＴ－正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
  38. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、過剰増殖性疾患を処置するための薬物の作製における用途。
  39. 前記過剰増殖性疾患は癌である、請求項３８に記載の用途。
  40. 前記癌は、表２の癌のうちの一つ又は複数の癌から選択される、請求項３９に記載の用途。
  41. 前記癌は、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、ＮＵＴ－正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される、請求項３９に記載の用途。
  42. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、過剰増殖性疾患に罹患している患者に前記化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するための明細書とを含む、キット。
  43. 前記過剰増殖性疾患は癌である、請求項４２に記載のキット。
  44. 前記癌は、表２の癌のうちの一つ又は複数の癌から選択される、請求項４３に記載のキット。
  45. 前記癌は、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、ＮＵＴ－正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される、請求項４３に記載のキット。
  46. 前記キットは、一つ又は複数の別の治療剤をさらに含む、請求項４２～４５のいずれか一項に記載のキット。
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