KR20200005749A - 신경변성 질환 치료용 조성물 - Google Patents

신경변성 질환 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200005749A
KR20200005749A KR1020197037075A KR20197037075A KR20200005749A KR 20200005749 A KR20200005749 A KR 20200005749A KR 1020197037075 A KR1020197037075 A KR 1020197037075A KR 20197037075 A KR20197037075 A KR 20197037075A KR 20200005749 A KR20200005749 A KR 20200005749A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
optionally substituted
group
compounds
amyloid
Prior art date
Application number
KR1020197037075A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102614814B1 (ko
Inventor
길버트 엠. 리쉬튼
게리 씨. 룩
수잔 엠. 카탈라노
Original Assignee
카그니션 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 카그니션 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 filed Critical 카그니션 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드
Publication of KR20200005749A publication Critical patent/KR20200005749A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102614814B1 publication Critical patent/KR102614814B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/46—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은, 알츠하이머 질환 및 인지 저하를 포함하는 신경변성 질환을 치료하기 위한, 신규한 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 및 약제학적 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 뉴런 세포의 A베타 화학종에 대한 노출과 관련되는 시냅스 수의 감소 또는 막 트래피킹(membrane trafficking) 이상을 억제하는 방법도 개시된다.

Description

신경변성 질환 치료용 조성물
관련된 출원에 대한 상호 참조
본 발명은, 2017년 5월 15일에 출원된 "신경변성 질환 치료용 조성물"이라는 명칭의 미국 가특허출원 제62/506,226호에 대한 이익 및 우선권을 주장하며, 상기 가특허출원의 내용은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
미국 정부 투자 특허
본 발명은, 국립 보건원(National Institute of Health)의 국립 노화 연구소(National Institute on Aging)의 보조금 번호 제U01AG047059호의 보조금 하에, 미국 정부의 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에서의 특정한 권리를 가진다.
다양한 양태들은, 뉴런 세포에서의 시냅스 손실을 억제 또는 복원하고, 뉴런 세포에서의 막 트래피킹(membrane trafficking) 변화를 조절하고, 인지 저하 및 신경변성 질환 및 장애를 치료하기 위한, 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 일부 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로, H, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R1은, 수소, 알킬, 페닐, 또는 -CH=C(CH3)2로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R2는, 임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹이다.
본 발명의 일부 양태는, 다음 화학식의 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명의 양태들은, 본 발명에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다.
일부 양태는, 치료학적 유효량의 본 발명에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물을, 알츠하이머 질환(AD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 알츠하이머 질환의 치료 방법을 개시한다.
일부 양태는, 치료학적 유효량의 본 발명에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 인지 저하를 나타내거나 인지 저하를 나타낼 위험이 있는 대상체에서 인지 저하를 억제하는 방법을 개시한다.
일부 양태는, 치료학적 유효량의 본 발명에 개시된 임의의 양태에 따른 약제학적 조성물을, 뉴런 세포에 대한 아밀로이드 베타 효과의 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 뉴런 세포에 대한 아밀로이드 베타 효과를 억제하는 방법을 개시한다.
일부 양태는, 치료학적 유효량의 본 발명에 개시된 임의의 양태에 따른 약제학적 조성물을, 알츠하이머 질환에서의 경증 인지 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 알츠하이머 질환에서의 경증 인지 장애의 치료 방법을 개시한다.
일부 양태는, 본 발명에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물의, 알츠하이머 질환 치료용 약제 제조에서의 용도를 개시한다.
일부 양태는, 알츠하이머 질환의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물을 개시한다.
일부 양태는, 의학적 치료에서 사용하기 위한, 본 발명에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물을 개시한다.
일부 양태는, 치료학적 유효량의 본 발명에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물을 개시한다.
본 발명은, 개시된 특정한 공정, 조성물 또는 방법론이 다양할 수 있기 때문에, 이들로 제한되지 않는다. 본원 명세서에서 사용되는 용어는, 특정한 버전 또는 양태만을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 달리 정의되지 않는 한, 본원 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원 명세서에 언급되는 모든 간행물은 이들의 전문이 인용에 의해 포함된다. 본원 명세서에 언급된 어떠한 간행물도 본 발명이 선행 기술의 발명에 의한 개시일보다 선행하는 권리를 가질 수 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
정의
값들의 범위가 제공되는 경우, 상기 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 개재된 값 및 상기 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급되거나 개재된 값이 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 1 내지 8μm의 범위가 언급되면, 2μm, 3μm, 4μm, 5μm, 6μm 및 7μm도 명시적으로 개시되는 것이 의도된다.
본원 명세서의 다양한 곳에서, 본원 명세서의 화합물의 치환체가 그룹 또는 범위로 개시된다. 본원 명세서의 양태들은 이러한 그룹 및 범위의 멤버들 각각 및 이의 모든 개별 하위 조합을 포함할 것이 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1 -6 알킬"은, 예를 들어, 메틸(C1 알킬), 에틸(C2 알킬), 프로필(C3 알킬), 부틸(C4 알킬), 펜틸(C5 알킬) 및 헥실(C6 알킬), 및, 예를 들어, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C2-C3 알킬, C2-C4 알킬, C3-C6 알킬, C4-C5 알킬 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시할 것이 구체적으로 의도된다.
본원 명세서에서 사용되는 관사 "a" 및 "an"은, 달리 지시되지 않는 한 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"를 의미한다. 즉, 부정 관사 "a" 또는 "an"에 의한 본 발명의 임의의 요소에 대한 언급이, 하나 이상의 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 사용되는 수의 수치의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다. 따라서, 약 50mL는 45 내지 55mL의 범위를 의미한다.
"A베타 화학종" 또는 "Aβ"는, 가용성 아밀로이드 펩티드 함유 성분, 예를 들어, A베타 단량체, A베타 올리고머, 또는 다른 가용성 펩티드 또는 단백질 및 아밀로이드 전구체 단백질의 임의의 가공된 생성물을 포함하는 다른 가용성 A베타 어셈블리를 포함하는 A베타 펩티드의 복합체(단량체, 이량체 또는 중합체 형태)를 포함해야 한다. 가용성 Aβ 올리고머는 신경독성인 것으로 알려져 있다. Aβ 1-42 이량체도 마우스 해마 슬라이스에서 시냅스 가소성을 손상시키는 것으로 알려져 있다. 당업계에 공지된 일 이론에서, 천연 Aβ 1-42 단량체는 신경보호성으로 간주되며, Aβ 단량체의 가용성 A베타 올리고머로의 자가 회합(self-association)이 신경독성을 위해 요구된다. 그러나, 특정한 Aβ 돌연변이 단량체(북극 돌연변이(E22G))가 가족성 알츠하이머 질환과 관련이 있는 것으로 보고되어 있다.
구체적으로 나타내지 않는 한, 용어 "활성 성분"은, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
본원 명세서의 화합물과 함께 사용될 때의 "투여하는" 또는 "투여" 등은, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 제공함을 나타낸다. 바람직하게는 대상체는 포유 동물, 보다 바람직하게는 인간이다. 본 발명은, 본 발명의 약제학적 조성물을 단독으로 또는 또 다른 치료제와 함께 투여함을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물이 또 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물 및 다른 치료제는 동시에 또는 상이한 때에 투여될 수 있다.
용어 "효능제"는, 이의 존재가, 수용체에 대한 자연 발생 리간드의 존재로부터 초재되는 생물학적 활성과 동일한 상기 수용체의 생물학적 활성을 초래하는 화합물을 나타낸다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "알카노일" 또는 "알킬카보닐"은, 카보닐 라디칼에 부착된 알킬 그룹을 나타낸다. 알카노일의 예는
Figure pct00005
이다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄인 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹의 예는, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸(예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 알킬 그룹은, 탄소수가 1 내지 약 20, 2 내지 약 20, 1 내지 약 10, 1 내지 약 8, 1 내지 약 6, 1 내지 약 4 또는 1 내지 약 3일 수 있다. "C1-C10 알킬" 또는 "C1-10 알킬"은, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 그룹을 포함한다. 또한, 예를 들어, "C1-C6 알킬" 또는 "C1 -6 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬을 나타낸다. 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 연결 그룹을 나타낸다. 알킬렌의 예는 메틸렌(CH2)이다.
본원 명세서에서 사용되는 "알케닐"은, 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 구조의 탄화수소 쇄를 포함하며, 상기 탄소-탄소 이중 결합은 쇄를 따르는 임의의 안정한 지점에 발생할 수 있다. 예를 들어, "C2-C6 알케닐" 또는 "C2 -6 알케닐"(또는 알케닐렌)은, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 그룹을 포함한다. 알케닐의 예는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 4-메틸- 3 -펜테닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 그룹을 나타낸다. "C1-C6 알콕시" 또는 "C1 -6 알콕시"(또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6, 알콕시 그룹을 포함한다. 알콕시 그룹의 예는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시알콕시"는, 알콕시 그룹에 부착된 알콕시 그룹을 나타낸다. 알콕시 그룹의 예는 -O-(CH2)2-OCH3를 포함한다.
본원 명세서에서 사용되는 "알키닐"은, 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 구조의 탄화수소 쇄를 포함하며, 상기 탄소-탄소 삼중 결합은 쇄를 따르는 임의의 안정한 지점에 발생할 수 있다. 예를 들어, "C2-C6 알키닐"은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 그룹; 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함한다.
본원 명세서에서 사용되는 "아밀로이드 베타 효과", 예를 들어 "비치사적(nonlethal) 아밀로이드 베타 효과" 또는 "A베타 올리고머 효과"는, A베타 화학종과 접촉하는 세포에 대한 효과, 특히 비치사적 효과를 나타낸다. 예를 들어, 뉴런 세포가 가용성 아밀로이드-베타("A베타") 올리고머와 접촉시, 상기 올리고머는 시험관내 뉴런 세포의 서브세트 상의 시냅스의 서브세트에 결합하는 것으로 밝혀져 있다. 이러한 결합은 예를 들어, 시험관내 A베타 올리고머 결합을 측정하는 검정에서 정량화될 수 있다. A베타 화학종의 또 다른 문서화된 효과는 시냅스 수의 감소이며, 이는 인간 해마에서 약 18%인 것으로 보고되었으며(셰프(Scheff) 등, 2007), (예를 들어, 시냅스 수를 측정하는 검정에서) 정량화될 수 있다. 또 다른 예로서, 뉴런 세포가 아밀로이드-베타("A베타") 올리고머와 접촉시, 막 트래피킹이 조절되고 막 트래피킹의 변경이 뒤따르는 것이 밝혀져 있다. 이러한 이상은, MTT 검정을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 다수의 검정으로 가시화될 수 있다. 예를 들어, 황색 테트라졸륨 염은 세포들에 의해 세포내이입되고, 상기 염은 엔도솜 경로의 소포 내에 위치한 효소에 의해 불용성 자색 포르마잔으로 환원된다. 자색 포르마잔의 수준은 배지에서 활발하게 대사되는 세포의 수를 반영하며, 포르마잔의 양의 감소는 배지에서의 세포 사멸 또는 대사 독성의 척도로 취해진다. 황색 테트라졸륨 염과 접촉된 세포가 현미경을 통해 관찰될 때, 자색 포르마잔은 상기 세포를 충전하는 세포내 소포에서 먼저 관찰된다. 시간이 지남에 따라, 불용성 포르마잔이 수성 매체 환경에 노출됨에 따라, 소포가 세포외배출되고 포르마잔이 형질 막의 외부 표면 상에 침상 결정으로서 침전된다. A베타 화학종의 또 다른 효과는, 인지 저하, 예를 들어, 생체내 동물 모델을 사용하여 검정에서 측정될 수 있는 새로운 기억을 형성하는 능력의 감소 및 기억 손실을 포함한다. 일부 양태에서, A베타 효과는, 예를 들어, 시험관내 검정, 예를 들어, 막 트래피킹 검정, 또는 시냅스 손실 검정에서 확인할 수 있는 바와 같은 A베타 올리고머-유도 시냅스 기능 장애, 또는 카스파제-3의 A베타 올리고머 매개 시그마-2 수용체 활성화, 또는 A베타 유도 뉴런 기능 장애, 또는 장기 강화작용(LTP), 또는 행동 검정에서의 인지 저하 감소, 또는 이를 필요로 하는 환자에서의 A베타 매개 감소로부터 선택된다.
일부 양태에서, 시험 화합물은 뉴런 세포에서, 음성 대조군과 비교하여 약 10% 초과, 바람직하게는 15% 초과, 바람직하게는 20% 초과하여 가용성 A베타 올리고머 화학종과 관련된 효과를 억제할 수 있는 경우, 인지 저하 또는 이와 관련된 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 일컬어진다. 일부 양태에서, 시험 제제는, 양성 대조군과 비교하여 약 10% 초과, 바람직하게는 15% 초과, 바람직하게는 20% 초과하여 아밀로이드 전구체 단백질-매개 효과가 있는 가공된 생성물을 억제할 수 있을 때, 효과적이라고 일컬어진다. 본원 명세서가 A베타 화학종의 비치사적 영향, 예를 들어, 뉴런 대사의 이상 및 시냅스 수 감소의 억제에 중점을 두고 있지만, 이들은 인지 기능과 관련이 있는 것으로 보이고, 또한, 시간이 지남에 따라, 아밀로이드 병리의 다운스트림 측정가능한 증상, 특히 임상 증상, 예를 들어, 1) 아밀로이드 영상화제, 예를 들어, 플루오르베타피르, PittB 또는 임의의 다른 영상화제에 의해 측정되는 피브릴 또는 플라크 축적, 2) FDG-PET로 검출되는 포도당 대사저하증에 의한 시냅스 손실 또는 세포 사멸, 3) ELISA에 의해 환자로부터 얻은 뇌척수액, 뇌 생검 또는 혈장에서의 영상화 또는 단백질/대사물 검출에 의해 검출가능한, 뇌 또는 신체에서의 단백질 발현 또는 대사물 양의 변화(예를 들어, ELISA에 의해 측정되는 A베타 42, 인산화 타우, 총 타우의 수준 및/또는 비의 변화, 또는 ELISA 패널에서 검출가능한 단백질 발현 변화의 패턴), 4) MRI에 의해 검출가능한 혈관 부종 또는 미세 출혈의 존재에 의해 측정되는 뇌 혈관 이상 및 영상 기술에 의해 검출가능한 임의의 다른 증상, 및 5) 임의의 투여된 인지 시험, 예를 들어, ADAS-Cog, MMSE, CBIC 또는 임의의 다른 인지 시험 기기에 의해 측정되는 인지 손실의 (치료되지 않은 대상체에 비한) 감소를 야기할 것으로 예상된다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "동물"은, 인간 및 비-인간 척추 동물, 예를 들어 야생 동물, 실험 동물, 가축 및 농장 동물 및 애완 동물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "길항제"는, 개체, 예를 들어, 존재가 수용체의 생물학적 활성의 규모를 감소시키는 화합물, 항체 또는 단편을 나타낸다. 특정 양태에서, 길항제의 존재는 수용체의 생물학적 활성을 완전히 억제시킨다. 본원 명세서에서 사용되는 용어 "시그마-2 수용체 길항제"는, 예를 들어, 시험관내 검정, 예를 들어, 막 트래피킹 검정, 또는 시냅스 손실 검정에서, 또는 카스파제-3의 A베타 올리고머 매개 시그마-2 수용체 활성화에서, 또는 행동 검정에서, 또는 이를 필요로 하는 환자에서 확인할 수 있는 바와 같이, A베타 효과, 예를 들어, A베타 올리고머-유도 시냅스 기능 장애를 차단한다는 점에서, 시그마-2 수용체에서 "기능성 길항제"로서 작용하는 화합물을 설명하기 위해 사용된다. 기능성 길항제는, 예를 들어, 시그마-2 수용체에 대한 A베타 올리고머의 결합을 억제함으로써 직접적으로, 또는 시그마-2 수용체에 결합하는 A베타 올리고머로부터의 다운스트림 신호전달 결과를 간섭함으로써 간접적으로 작용할 수 있다.
본원 명세서에서 사용되는 "아릴"은, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 환을 가짐) 방향족 탄화수소, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트라세닐, 인다닐, 인데닐 등을 나타낸다. 일부 양태에서, 아릴 그룹은 탄소수가 6 내지 약 20이다. 일부 양태에서, 아릴 그룹은 탄소수가 5 내지 약 10이다.
본원 명세서에서 사용되는 "아릴알킬"은, 알킬 라디칼에 부착된 아릴 그룹을 나타낸다. 바람직한 양태에서, 상기 알킬은 C1 -6 알킬이다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "아로일" 또는 "아릴카보닐"은, 카보닐 라디칼에 부착된 아릴 그룹을 나타낸다. 아로일의 예는 벤조일을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "뇌 침투성"은, 약물, 항체 또는 단편의 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 능력을 나타낸다. 일부 양태에서, 동물 약동학(pK) 연구, 예를 들어, 마우스 약동학/혈액-뇌 장벽 연구를 사용하여, 뇌 침투성을 결정하거나 예측할 수 있다. 일부 양태에서, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 다양한 농도의 화합물 또는 약제학적 조성물이, 예를 들어, 3, 10 및 30mg/kg로, 예를 들어, 5일간 경구 투여될 수 있고, 예를 들어 동물 모델에서 다양한 pK 특성이 측정된다. 일부 양태에서, 용량 관련 혈장 및 뇌 수준이 측정된다. 일부 양태에서, 뇌의 Cmax는 >100, 300, 600, 1,000, 1,300, 1,600 또는 1,900ng/mL이다. 일부 양태에서, 우수한 뇌 침투성은, >0.1, >0.3, >0.5, >0.7, >0.8, >0.9, 바람직하게는 >1, 보다 바람직하게는 >2, >5 또는 >10의 뇌/혈장비로 정의된다. 다른 양태에서, 우수한 뇌 침투성은, 사전결정된 시간 기간 후에, 약 0.1%, 1%, 5% 초과, 약 10% 초과, 바람직하게는 약 15% 초과의 BBB를 통과하는 투여 용량으로 정의된다. 특정 양태에서, 상기 용량이 경구(p.o.) 투여된다. 다른 양태에서, 상기 용량이 pK 특성을 측정하기 전에 정맥내(i.v.) 투여된다. 약동학적 검정 및 뇌 침투성이 실시예 7에 기재되어 있다.
본원 명세서에서 사용되는 "인지 저하"는. 동물의 인지 기능의 임의의 부정적인 변화일 수 있다. 예를 들어, 인지 저하는, 기억 손실(예를 들어, 행동 기억 손실), 새로운 기억 획득의 실패, 혼란, 판단 장애, 성격 변화, 방향 감각 상실 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 따라서 인지 저하를 치료하는데 효과적인 화합물은, 장기 뉴런 강화작용(LTP) 또는 장기 뉴런 우울증(LTD)의 복원 또는 전기생리학적으로 측정된 시냅스 가소성의 균형잡음; 신경변성의 억제, 치료 및/또는 경감; 일반적인 아밀로이드증의 억제, 치료 및/또는 경감; 아밀로이드 생성, 아밀로이드 어셈블리, 아밀로이드 응집 및 아밀로이드 올리고머 결합 중 하나 이상의 억제, 치료, 경감; 뉴런 세포에 대한 하나 이상의 A베타 화학종의 비치사적 효과(예를 들어, 시냅스 손실 또는 기능 장애 및 비정상적인 막 트래피킹)의 억제, 치료 및/또는 경감; 및 이들의 임의의 조합에 의해 효과적일 수 있다. 또한, 상기 화합물은, 경증 알츠하이머 질환, 다운 증후군, 혈관성 치매(뇌 아밀로이드 혈관병 및 뇌졸중), 레비 소체를 동반한 치매, HIV 치매, 경증 인지 장애(MCI)를 포함하는 알츠하이머 질환(AD); 노화 기억 손상(AAMI); 노화 인지 저하(ARCD), 전임상 알츠하이머 질환(PCAD); 및 인지 장애 무치매(CIND)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는, 치매를 포함하지만 이로 제한되지는 않는 A베타 관련 신경변성 질환 및 장애의 치료에도 효과적일 수 있다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "접촉(contacting)"은, 분자들이 분자간 상호작용, 예를 들어, 2개의 펩타이드 또는 1개의 단백질과 또 다른 단백질 또는 다른 분자들, 예를 들어 소형 분자들 사이의 비공유 상호작용을 가능하게 하는 거리 내에 있도록, 분자들(또는 고차 구조를 갖는 분자, 예를 들어 세포 또는 세포막)을 함께 가져오거나 조합하는 것을 나타낸다. 일부 양태에서, 접촉은, 조합되거나 접촉된 분자들이 공통의 용매에서 혼합되고 자유롭게 회합되는 용액에서 발생한다. 일부 양태에서, 접촉은 세포에서 또는 다르게는 경우 세포 내에서, 또는 무세포 환경에서 일어날 수 있다. 일부 양태에서, 무 세포 환경은 세포로부터 생성되는 용 해물이다. 일부 양태에서, 세포 용해물은, 전세포 용해물, 핵 용해물, 세포질 용해물 및 이들의 조합일 수 있다. 일부 양태에서, 무세포 용해물은, 핵 추출 및 단리로부터 수득되는 용해물이며, 상기 세포 집단(cell population)의 핵이 세포로부터 제거된 후 용해된다. 일부 양태에서, 핵은 용해되지 않지만, 여전히 무세포 환경인 것으로 간주된다. 혼합, 예를 들어 와류(vortexing), 쉐이킹(shaking) 등에 의해 분자를 함께 모을 수 있다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "사이클릭 아미노" 또는 "사이클릭 아미노 그룹"은, 질소 라디칼을 함유하는 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹이며, 따라서 질소 원자를 통한 결합을 허용한다. 상기 그룹은 다음 화학식으로 나타내어질 수 있다:
Figure pct00006
상기 화학식에서,
Figure pct00007
는, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의의 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환이다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알카노일" 또는 "사이클로알킬카보닐"은, 카보닐 라디칼에 부착된 사이클로알킬 그룹을 설명한다. 사이클로알카노일의 예는,
Figure pct00008
를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원 명세서에서 사용되는 "사이클로알킬"은, 최대 20개의 환-형성 탄소 원자를 함유하는 사이클화 알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹을 포함하는 비-방향족 사이클릭 탄화수소를 나타낸다. 사이클로알킬 그룹은, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 환을 가짐) 환 시스템, 및 스피로 환 시스템을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은, 3 내지 약 15, 3 내지 약 10, 3 내지 약 8, 3 내지 약 6, 4 내지 약 6, 3 내지 약 5 또는 5 내지 약 6개의 환-형성 탄소 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소 원자는 옥소 또는 설피도로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 사이클로알킬의 정의에는, 상기 사이클로알킬 환에 융합된(즉, 공동의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 모이어티(moiety), 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체(예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일, 또는 1H-인덴-2(3H)-온-1-일)도 포함된다. 바람직하게는, "사이클로알킬"은, 최대 20개의 환-형성 탄소 원자를 함유하는 사이클화 알킬 그룹을 나타낸다. 사이클로알킬의 예는 바람직하게는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 바람직한 양태에서, 알킬은 C1-6 알킬이다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "약물-유사 물성(drug-like property)"은, 뇌 침투성, 대사 안정성 및/또는 혈장 안정성을 포함하는, 투여시 화합물의 약동학적 특성 및 안정성 특성을 설명하기 위해 사용된다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "유효량"은, 특정 장애 또는 병리학적 과정의 적어도 하나의 증상 또는 파라미터의 측정가능한 억제를 초래하는 양을 나타낸다. 예를 들어, A베타 올리고머의 존재 하에 측정가능하게 낮은 시냅스 감소를 제공하는 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 개시 화합물의 양이, 유효량으로서 적합한데, 이는 아밀로이드 병리의 임상 증상이 적어도 즉시 변경되지 않더라도, 병리학적 과정을 감소시키기 때문이다.
본원 명세서에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원 명세서에 사용되는 "할로알콕시"는, 산소 브릿지를 통해 부착된, 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 본원 명세서에 정의된 바와 같은 할로알킬 그룹을 나타낸다. 예를 들어, "C1-C6 할로알콕시" 또는 "C1 -6 할로알콕시"는, C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 그룹을 포함한다. 예시적인 할로알콕시 그룹은 OCF3이다. 본원 명세서에서 사용되는 "트리할로메톡시"는, 3개의 할로겐 치환체를 갖는 메톡시 그룹을 나타낸다. 트리할로메톡시 그룹의 예는, -OCF3, -OCClF2, -OCCl3 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원 명세서에서 사용되는 "할로알킬"은, 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹 둘 다를 포함한다. 예시적인 할로알킬 그룹은, CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, CH2CF3 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원 명세서에서 사용되는 "헤테로아릴" 그룹은, 최대 20개의 환-형성 원자를 갖고 적어도 하나의 헤테로원자 환 구성원(환-형성 원자), 예를 들어 황, 산소 또는 질소를 갖는 방향족 헤테로사이클을 나타낸다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은, 황, 산소 및 질소로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나 이상의 헤테로원자 환-형성 원자를 갖는다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 환을 갖는) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예는, 피리딜(일명 피리디닐), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴(일명 피롤릴), 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 환 형성 원자로서 1 내지 약 20의 탄소 원자를 갖고, 추가의 양태에서는, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 3 내지 약 14, 3 내지 약 7, 또는 5 내지 6개의 환-형성 원자를 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 4, 1 내지 약 3, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알콕시"는 -O-헤테로사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 헤테로사이클로알콕시 그룹의 예는
Figure pct00009
이다.
본원 명세서에서 사용되는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은, 사이클화 알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹을 포함하는, 최대 20개의 환-형성 원자를 갖는 비-방향족 헤테로사이클릴 그룹을 나타내고, 1개 이상의 상기 환-형성 탄소 원자는, 헤테로원자, 예를 들어 O, N, 또는 S 원자로 대체된다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 둘 다 융합됨 그리고 스피로 시스템)일 수 있다. 예를 들어, "헤테로사이클로알킬" 그룹은, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피롤리딘-2-온-3-일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는, 옥소 또는 설피도로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 환-형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소로 치환될 수 있다(즉, S(O) 또는 S(O)2를 형성함). 예를 들어, 환-형성 C 원자는 옥소로 치환될 수 있다(즉, 카보닐을 형성함). 비방향족 헤테로사이클릭 환에 융합된(즉, 공동의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 모이어티, 예를 들어 피리디닐, 티오페닐, 프탈리미딜, 나프탈리미딜, 및 헤테로사이클의 벤조 유도체, 예를 들어 인돌린, 이소인돌린, 이소인돌린-1-온-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일, 5,6-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-온-5-일, 및 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온-3일 그룹도 헤테로사이클로알킬의 정의에 포함된다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도로 임의로 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 탄소 원자가 2 내지 약 20 또는 3 내지 20이다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹는 3 내지 약 14, 3 내지 약 7, 또는 5 내지 6개의 환-형성 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 2개의 삼중 결합을 함유한다.
본원 명세서에서, 용어 "높은 친화도"는, 예를 들어, 문헌[Weber et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 83: 8784-8788 (1986)]에 개시된 바와 같이, [3H]-DTG에 대한 시그마 수용체 결합 검정에서 600nM, 500nM, 400nM, 300nM, 200nM 미만, 150nM 미만, 100nM 미만, 80nM 미만, 60nM 미만, 바람직하게는 50nM 미만의 Ki 값을 나타내는 화합물을 의미하며, 상기 검정은 시그마-1 및 시그마-2 수용체 자리에 대한 화합물의 결합 친화도를 측정하며, 상기 문헌은 인용에 의해 본원에 포함된다. 특히 바람직한 화합물은, [3H]-DTG에 대하여 약 150nM 미만, 바람직하게는 100nM 미만, 약 60nM 미만, 약 10nM 미만, 또는 약 1nM 미만의 Ki 값을 나타낸다.
용어 "하이드록실" 및 "하이드록시"는 OH 그룹을 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
용어 "개선하다"는, 본 발명이 제공, 적용 또는 실시되는 조직의 특징 및/또는 물리적 속성을 변경시키는 것을 나타내기 위해 사용된다. 용어 "개선하는"은, 질환 상태가 "개선"될 때 상기 질환 상태와 관련된 증상 또는 물리적 특징이 축소, 감소, 제거, 지연 또는 회피되도록 하는 질환 상태와 연계시켜 사용될 수 있다.
용어 "억제하는"은, 특정 결과 또는 과정의 봉쇄, 회피, 또는 반대 결과 또는 과정의 복원을 포함한다. 본 발명의 화합물의 투여에 의한 예방 또는 치료의 관점에서, "억제하는"은, 증상 개시에 대한 (부분 또는 전체) 보호 또는 이의 지연, 증상의 완화, 또는 질환, 병태 또는 장애에 대한 보호, 이들의 감소 또는 제거를 포함한다.
용어 "트래피킹 결함의 억제"는, 세포, 바람직하게는 뉴런 세포에서 가용성 Aβ 올리고머-유도 막 트래피킹 결함의 차단능을 나타낸다. 트래피킹 결함을 억제할 수 있는 화합물은, 막 트래피킹 검정에서 EC50이 <20μM, 15μM 미만, 10μM 미만, 5μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만이고, 추가로, 예를 들어, 실시예 6에 기재된 바와 같이, 가용성 A베타 올리고머-유도 막 트래피킹 결함의 A베타 올리고머 효과의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%의 최대 억제가 가능하다.
용어 "log P"는 화합물의 분배 계수를 나타낸다. 분배 계수는 2개의 용액 상, 예를 들어 옥탄올 및 물 각각에서의 비이온화된 화합물의 농도의 비이다. 이온화가능한 용질 화합물의 분배 계수를 측정하기 위해, 수성 상의 pH가, 주된 형태의 화합물이 이온화되지 않도록 조정된다. 용매 중 비이온화된 용질 화합물의 농도 비의 로그를 log P라고 한다. log P는 친유성의 척도이다. 예를 들어,
log Poct/wat = log([용질]옥탄올/[용질]비이온화된 물).
본원 명세서에서 사용되는 용어 "대사 안정성"은, 제1 통과 대사(경구 투여되는 약물의 장 및 간 분해 또는 접합)에서 생존하기 위한 화합물의 능력을 나타낸다. 이는, 예를 들어, 화합물을 마우스 또는 인간 간 마이크로솜에 노출시킴으로써 시험관내 평가될 수 있다. 일부 양태에서, 우수한 대사 안정성은, 화합물을 마우스 또는 인간 간 마이크로솜에 노출시, >5분, >10분, >15분, >20분 및 바람직하게는 >30 분의 t1/2을 나타낸다.
n이 정수인 용어 "n원(n-membered)"은, 일반적으로 환-형성 원자의 수가 n인 모이어티의 환-형성 원자의 수를 설명한다. 예를 들어, 피리딘은 6원 헤테로아릴 환의 예이고, 티오펜은 5원 헤테로아릴 그룹의 예이다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "천연 리간드"는, 생체내에서 단백질, 수용체, 막 지질 또는 다른 결합 파트너에 결합할 수 있거나 시험관내에서 복제되는 대상체에 존재하는 리간드를 나타낸다. 천연 리간드는 합성 기원일 수 있지만, 대상체에 자연적으로 그리고 인간의 개입 없이 존재할 수도 있어야 한다. 예를 들어, A베타 올리고머는 인간 대상체에 존재하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 대상체에서 발견되는 A베타 올리고머는 천연 리간드로 간주될 것이다. 결합 파트너에 대한 A베타 올리고머의 결합은, 재조합 또는 합성 기술을 사용하여 시험관내 복제될 수 있지만, A베타 올리고머는 A베타 올리고머의 제조 또는 제작 방법에 관계없이 여전히 천연 리간드로 간주될 것이다. 동일한 결합 파트너에도 결합할 수 있는 합성 소형 분자는, 대상체에 존재하지 않는 경우 천연 리간드가 아니다. 예를 들어, 본원 명세서에 기재된 화합물은 대상체에 정상적으로 존재하지 않으므로, 천연 리간드로 간주되지 않을 것이다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "뉴런 세포"는, 단일 세포 또는 세포 집단을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 뉴런 세포는 1차 뉴런 세포이다. 일부 양태에서, 뉴런 세포는 무한증식 또는 형질전환 뉴런 세포 또는 줄기 세포이다. 1차 뉴런 세포는, 다른 유형의 뉴런 세포, 예를 들어 아교 세포로 분화될 수없는 뉴런 세포이다. 줄기 세포는, 뉴런 및 다른 유형의 뉴런 세포, 예를 들어 아교 세포로 분화될 수 있는 세포이다. 일부 양태에서, 검정은 적어도 하나의 뉴런 세포를 포함하는 조성물이 아교 세포를 포함하지 않는 조성물을 사용한다. 일부 양태에서, 상기 조성물은 약 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% 또는 1% 미만의 아교 세포를 포함하며, 이는 A베타를 내재화하고 축적하는 것으로 알려져 있다. 1차 뉴런 세포는 동물의 뇌의 임의의 영역으로부터 유래할 수 있다. 일부 양태에서, 뉴런 세포는 해마 또는 피질 세포이다. 아교 세포의 존재는 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 양태에서, 아교 세포는 GFAP의 존재에 의해 검출되고, 뉴런은 MAP2에 대한 항체로 양성적으로 염색하여 검출할 수 있다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "임의로 치환된"은, 치환이 임의적이며, 따라서 치화되지 않은 그리고 치환된 원자 및 모이어티 둘 다를 포함하는 것을 의미한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는 지정된 원자 또는 모이어티의 정상 원자가가 초과되지 않는 한, 지정된 원자 또는 모이어티 상의 임의의 수소가 나타낸 치환체 그룹으로부터 선택되는 것으로 대체될 수 있고, 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 나타낸다. 예를 들어, 메틸 그룹(즉, CH3)이 임의로 치환되면, 탄소 원자 상의 최개 3개의 수소 원자가 치환체 그룹으로 대체될 수 있다. 치환체 그룹은, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴로일, 사이클로알카노일, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 사이클로알킬, -OC(O)NCH(CH3)2, (N,N-디메틸아미노)피리디닐, (N,N-디메틸아미노)설포닐, 할로, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 메틸피페리디닐, 메틸설포닐, 메틸설포닐페닐, 모르폴리닐피리디닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 퍼플루오로알킬, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 테트라하이드로피라닐, CF3를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 치환된 알킬 그룹은 예를 들어, 알킬 그룹 상의 1개 이상의 수소 원자가, 할로, 하이드록실, 알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 알콕시알콕시, C(O)OMe 및 C(O)OEt로부터 선택되지만 이들로 제한되지는 않는 치환체 그룹으로 대체되는 것을 나타낸다. 치환된 아릴 그룹은 예를 들어, 아릴 그룹 상의 1개 이상의 수소 원자가, -SO2Me 또는 페닐 그룹으로부터 선택되지만 이들로 제한되지는 않는 치환체 그룹으로 대체되는 것을 나타낸다. 치환된 헤테로아릴 그룹은 예를 들어, 헤테로아릴 그룹 상의 1개 이상의 수소 원자가, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, N,N-디메틸아미노로부터 선택되지만 이들로 제한되지는 않는 치환체 그룹으로 대체되는 것을 나타낸다. 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹은 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 그룹 상의 1개 이상의 수소 원자가, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴, N,N-디메틸아미노, 하이드록실, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴, 설포닐, 디메틸아미노설포닐, 아로일, 사이클로알카노일, 알카노일 및 -OC(O)NCH(CH3)2로부터 선택되지만 이들로 제한되지는 않는 치환체 그룹으로 대체되는 것을 나타낸다. 일부 경우, 헤테로사이클릴 또는 알킬 그룹의 동일한 탄소 상의 2개의 수소 원자가 일정 그룹으로 치환되어,
Figure pct00010
로부터 선택되지만 이들로 제한되지는 않는 스피로 화합물을 형성한다.
용어 "부분 작용제"는, 이의 존재함이, 수용체에 대한 자연 발생 리간드의 존재로부터 초래되는 생물학적 활성과 동일한 유형인 상기 수용체의 생물학적 활성을 야기하지만, 정도는 보다 낮은 화합물을 나타낸다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은, 일반적으로 안전하고 비독성으로 간주되는 분자 개체 및 조성물을 나타낸다. 특히, 본원 명세서의 약제학적 조성물에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 다른 부형제는, 생리학적으로 내인성이고, 다른 성분들과 상용성이고, 환자에게 투여시 일반적으로 알레르기성 또는 유사한 유해한 반응(예를 들어, 위 전도(gastric upset), 현기증 등)을 생성하지 않는다. 바람직하게는, 본원 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전 또는 동물, 보다 특히 인간에서 사용하기 위한 일반적으로 인정되는 다른 약전에 열거된 것을 의미한다.
본원 명세서에 사용된 어구 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은, 포유 동물에 사용하기에 안전하고 효과적이며, 원하는 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 방법에 따라 확인되는 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은, 염산 염, 브롬화수소산 염, 요오드화수소산 염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 락트산염, 살리실산염, 시트르산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 중타르타르산염, 아스코르브산염, 석신산염, 말레산염, 젠티신산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 사카르산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 특정 화합물은 다양한 아미노산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 철 및 디에탄올아민 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 아민, 예를 들어 유기 아민과도 형성된다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는, 임의의 표준 약제학적 담체, 예를 들어, 포스페이트 완충 식염수 용액, 물, 에멀젼, 예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼 및 다양한 유형의 습윤제를 포함한다. 상기 용어는 미국 연방 정부의 규제 기관이 승인하거나 인간을 포함하는 동물에 사용하기 위한 미국 약전에 열거된 모든 제제도 포함한다.
용어 "선택성" 또는 "선택적"은, 비-시그마 수용체와 비교한 시그마 수용체, 예를 들어 시그마-2 수용체에 대한 화합물의 결합 친화도(Ki)의 차이를 나타낸다. 상기 화합물은 시냅스 뉴런에서 시그마 수용체에 대한 높은 선택성을 갖는다. 시그마-2 수용체 또는 시그마-2 및 시그마-1 수용체 둘 다에 대한 K는 비-시그마 수용체에 대한 Ki와 비교된다. 일부 양태에서, 상기 화합물은 선택적 시그마-2 수용체 길항제, 또는 시그마-1 수용체 리간드이고, 상이한 수용체에서 결합 해리 상수 Ki 값, 또는 IC50 값 또는 결합 상수의 비교에 의해 평가될 때 비-시그마 수용체에 비하여 시그마 수용체에 결합하기 위해, 적어도 10배, 20배, 30배, 50배, 70배, 100배 또는 500배 또는 그 이상 더 높은 친화도를 갖는다. 공지된 해리 상수를 갖는 방사성 표지된 화합물의 수용체로부터의 경쟁적 변위를 모니터링함으로써, 예를 들어, 청(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)의 방법(1973)(Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108)에 의해, 또는 구체적으로 본 발명에 제공되는 바와 같이, 임의의 공지된 분석 프로토콜을 사용하여 상이한 수용체에서 Ki 또는 IC50 값을 평가할 수 있다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "혈장 안정성"은, 예를 들어, 효소, 예를 들어 가수분해 효소 및 에스테라제에 의한 혈장에서의 화합물의 분해를 나타낸다. 임의의 다양한 시험관내 검정이 사용될 수 있다. 시험 화합물은 다양한 시간 기간에 걸쳐 혈장에서 항온배양된다. 각 시점에 잔류하는 모 화합물(분석물)의 백분율이 혈장 안정성을 반영한다. 빈약한 안정성 특징은 생체이용률이 낮은 경향이 있다. 우수한 혈장 안정성은 30분 후에 잔류하는 50% 초과의 분석물, 45분 후에 잔류하는 50% 초과의 분석물, 바람직하게는 60분 후에 잔류하는 50% 초과의 분석물로 정의될 수 있다.
"시그마-2 리간드"는, 시그마-2 수용체에 결합하고, 상기 수용체 또는 단백질의 다른 리간드에 대한 작용제, 길항제, 부분 작용제, 역작용제 및 단순 경쟁자를 포함하는 화합물을 나타낸다.
용어 "시그마-2 수용체 길항제 화합물"은, 측정가능한 양으로 시그마-2 수용체에 결합하고, 시그마-2 수용체로부터 야기된 A베타 효과 올리고머 유도 시냅스 기능 장애에 대해 기능적 길항제로서 작용하는 화합물을 나타낸다.
용어 "대상체", "개인" 또는 "환자"는, 상호 교환 가능하게 사용되며, 본원 명세서에서 사용되는 바와 같이 인간 및 비인간 동물을 포함한다. 비인간 동물은 모든 척추 동물, 예를 들어, 포유 동물 및 비-포유 동물, 예를 들어, 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 소, 말, 닭, 양서류 및 파충류를 포함하지만, 포유 동물은 바람직하게는 예를 들어, 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 소 및 말이다. 바람직한 대상체는 인간 환자를 포함한다. 방법은 본원 명세서에 개시된 질환 또는 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는데 특히 적합하다.
"시험 화합물"은 임의의 시험에서 시험되는, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물이다. 시험은 임의의 생체내 또는 시험관내 시험, 컴퓨터 모델 또는 시뮬레이션, 가상 약물 시험, 줄기 세포 및 유전자 시험 방법, 비-침습적 영상화 기술 등을 포함한다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "치료제"는, 대상체의 원치 않는 병태 또는 질환을 치료, 퇴치, 개선, 이에 대한 보호 또는 이를 개선하는데 사용되는 제제를 의미한다.
본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물의 "치료학적 유효량"은, 특정 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상 또는 파라미터에 대해 선택된 효과를 생성하기에 충분한 양이다. 치료 효과는, 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커로 측정가능) 또는 주관적(즉, 대상체가 효과의 표시를 제공하거나 효과를 느끼거나, 의사가 변화를 관찰함)일 수 있다. 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물의 치료학적 유효량은, 0.01 내지 약 500mg/kg 체중, 약 0.01 내지 약 250mg/kg 체중, 약 0.01 내지 약 25mg/kg 체중, 약 0.05 내지 약 20mg/kg 체중, 약 0.1 내지 약 400mg/kg 체중, 약 0.1 내지 약 200mg/kg 체중, 약 0.1 내지 약 25mg/kg 체중, 약 0.1 내지 약 10mg/kg 체중, 약 0.2 내지 약 5mg/kg 체중, 약 1 내지 약 300mg/kg 체중, 약 10 내지 약 100mg/kg 체중의 폭넓은 범위일 수 있다. 본원 명세서에서 고려되는 효과는, 적절한 의학적 치료 및/또는 예방 치료 둘 다를 포함한다. 치료 및/또는 예방 효과를 얻기 위해 본원 명세서에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 용량은, 예를 들어, 투여되는 화합물, 투여 경로, 다른 활성 성분의 공동 투여, 치료되는 병태, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도 및 치료 기간을 포함하여, 경우를 둘러싼 특정 상황에 의해 결정된다. 투여되는 치료학적 유효량은, 상기 관련된 상황 및 타당한 의학적 판단의 실행에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다. 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물의 치료학적 유효량은, 일반적으로 상기 화합물이 생리학적으로 내인성인 부형제 조성물로 투여될 때 조직에서 효과적인 전신 농도 또는 국소 농도를 달성하기에 충분한 양이다. 단일 또는 분할 용량으로 인간 또는 다른 동물에게 투여되는 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물의 총 일일 투여량은, 예를 들어, 1일당 약 0.01 내지 약 500mg/kg 체중, 약 0.01 내지 약 250mg/kg 체중, 약 0.01 내지 약 25mg/kg 체중, 약 0.05 내지 약 20mg/kg 체중, 약 0.1 내지 약 400mg/kg 체중, 약 0.1 내지 약 200mg/kg 체중, 약 0.1 내지 약 25mg/kg 체중, 약 0.1 내지 약 10mg/kg 체중, 약 0.2 내지 약 5mg/kg 체중, 약 1 내지 약 300mg/kg 체중, 약 10 내지 약 100mg/kg 체중일 수 있다. 본원 명세서에 개시된 임의의 양태의 단일 용량 약제학적 조성물은, 일일 용량을 구성하기 위해 이러한 양 또는 이의 수 배를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 1일 1 내지 4회, 예를 들어 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회의 요법으로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 25mg/kg/일의 범위일 수 있다. 일부 양태에서, 치료학적 유효량은, 약 0.01mg/kg 체중, 약 0.1mg/kg 체중, 약 0.2mg/kg 체중, 약 0.3mg/kg 체중, 약 0.4mg/kg 체중, 약 0.5mg/kg 체중, 약 0.60mg/kg 체중, 약 0.70mg/kg 체중, 약 0.80mg/kg 체중, 약 0.90mg/kg 체중, 약 1mg/kg 체중, 약 2.5mg/kg 체중, 약 5mg/kg 체중, 약 7.5mg/kg 체중, 약 10mg/kg 체중, 약 12.5mg/kg 체중, 약 15mg/kg 체중, 약 17.5mg/kg 체중, 약 20mg/kg 체중, 약 22.5mg/kg 체중 및 약 25mg/kg 체중의 하한과, 25mg/kg 체중, 약 22.5mg/kg 체중, 약 20mg/kg 체중, 약 17.5mg/kg 체중, 약 15mg/kg 체중, 12.5mg/kg 체중, 약 10mg/kg 체중, 약 7.5mg/kg 체중, 약 5mg/kg 체중, 약 2.5mg/kg 체중, 약 1mg/kg 체중, 약 0.9mg/kg 체중, 약 0.8mg/kg 체중, 약 0.7mg/kg 체중, 약 0.6mg/kg 체중, 약 0.5mg/kg 체중, 약 0.4 체중 약mg/kg 체중, 약 0.3mg/kg 체중, 약 0.2mg/kg 체중, 약 0.1mg/kg 체중, 약 0.01mg/kg 체중의 사이이다. 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 0.1 내지 약 10mg/kg/일이고; 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 0.2 및 약 5mg/kg/일이다. 일부 양태에서, 본원 명세서에 따른 치료 요법은, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에 대한 투여를 포함하며, 일반적으로, 단일 또는 다중 용량의, 일일 약 1 내지 약 5,000mg, 약 10 내지 약 2,000mg, 약 10 내지 약 200mg, 약 20 내지 약 1,000mg, 약 20 내지 약 500mg, 약 20 내지 약 400mg, 약 40 내지 약 800mg, 약 50 내지 약 500mg, 약 80 내지 약 1,600mg 및 약 50mg의, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 것이다. 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 50 내지 500mg의 총 일일 용량이다. 일부 양태에서, 일일 용량은, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 105mg, 약 110mg, 약 115mg; 약 120mg, 약 125mg, 약 130mg, 약 135mg, 약 140mg, 약 145mg, 약 150mg, 약 155mg, 약 160mg, 약 165mg, 약 170mg, 약 175mg, 약 180mg, 약 185mg, 약 190mg, 약 195mg, 약 200mg, 약 205mg, 약 210mg, 약 215mg, 약 220mg, 약 225mg, 약 230mg, 약 235mg, 약 240mg, 약 245mg, 약 250mg, 약 255mg, 약 260mg, 약 265mg, 약 270mg, 약 275mg, 약 280mg, 약 285mg, 약 290mg, 약 295mg, 300mg, 약 305mg, 약 310mg, 약 315mg; 약 320mg, 약 325mg, 약 330mg, 약 335mg, 약 340mg, 약 345mg, 약 350mg, 약 355mg, 약 360mg, 약 365mg, 약 370mg, 약 375mg, 약 380mg, 약 385mg, 약 390mg, 약 395, 약 400mg, 약 405mg, 약 410mg, 약 415mg; 약 420mg, 약 425mg, 약 430mg, 약 435mg, 약 440mg, 약 445mg, 약 450mg, 약 455mg, 약 460mg, 약 465mg, 약 470mg, 약 475mg, 약 480mg, 약 485mg, 약 490mg, 약 495mg, 및 약 500mg의 하한과, 약 500mg, 약 495mg, 약 490mg, 약 485mg, 약 480mg, 약 475mg, 약 470mg, 약 465mg, 약 460mg, 약 455mg, 약 450mg, 약 445mg, 약 440mg, 약 435mg, 약 430mg, 약 425mg, 약 420mg, 약 415mg, 약 410mg, 약 405mg, 약 400mg, 약 395mg, 약 390mg, 약 385mg, 약 380mg, 약 375mg, 약 370mg, 약 365mg, 약 360mg, 약 355mg, 약 350mg, 약 345mg, 약 340mg, 약 335mg, 약 330mg, 약 325mg, 약 320mg, 약 315mg, 약 310mg, 약 305mg 약 300mg, 약 295mg, 약 290mg, 약 285mg, 약 280mg, 약 275mg, 약 270mg, 약 265mg, 약 260mg, 약 255mg, 약 250mg, 약 245mg, 약 240mg, 약 235mg, 약 230mg, 약 225mg, 약 220mg, 약 215mg, 약 210mg, 약 205mg 200mg, 약 195mg, 약 190mg, 약 185mg, 약 180mg, 약 175mg, 약 170mg, 약 165mg, 약 160mg, 약 155mg, 약 150mg, 약 145mg, 약 140mg, 약 135mg, 약 130mg, 약 125mg, 약 120mg, 약 115mg, 약 110mg, 약 105mg, 약 100mg, 약 95mg, 약 90mg; 약 85mg, 약 80mg, 약 75mg, 약 70mg, 약 65mg, 약 60mg, 약 55mg, 및 약 50mg의 상한 사이의 본 발명의 임의의 양태에 따른 화합물이다. 일부 양태에서, 총 일일 투여량은 약 50 내지 150mg이다. 일부 양태에서, 총 일일 투여량은 약 50 내지 250mg이다. 일부 양태에서, 총 일일 투여량은 약 50 내지 350mg이다. 일부 양태에서, 총 일일 투여량은 약 50 내지 450mg이다. 일부 양태에서, 총 일일 투여량은 약 50mg이다. 본 발명의 약제학적 제형은 장애를 치료하는데 효과적인 화합물의 전체 양을 반드시 함유할 필요는 없으며, 이러한 유효량은 복수의 분할 용량의 상기 약제학적 제형의 투여에 의해 도달될 수 있기 때문인 것이 이해될 것이다. 화합물은 1일 1 내지 4회, 예를 들어, 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
용어 "치료학적 표현형"은 행동 효능을 예측하는 시험관내 검정에서 화합물에 대한 활성 패턴을 설명하기 위해 사용된다. (1) 시그마-2 수용체에 높은 친화도로 선택적으로 결합하고, (2) 뉴런에서의 A베타 올리고머-유도 효과와 관련하여 기능적 길항제로서 작용하는 화합물은, (i) Aβ-유도 막 트래피킹 결함을 차단 또는 감소시키는 경우; (ii) Aβ-유도 시냅스 손실을 차단 또는 감소시키는 경우 및 (iii) A베타 올리고머의 부재하에 트래피킹 또는 시냅스 수에 영향을 미치지 않는 경우, "치료학적 표현형"을 갖는 것으로 일컬어진다. 시험관내 검정에서의 이러한 활성 패턴은 "치료학적 표현형"으로 지칭되며, 이는 행동 효능의 예측이다.
용어 "치료학적 프로파일"은, 치료학적 표현형을 만족시키고, 또한 우수한 뇌 침투성(혈액 뇌 장벽을 통과하는 능력), 우수한 혈장 안정성 및 우수한 대사 안정성을 갖는 화합물을 설명하기 위해 사용된다.
용어 "조직"은, 특정 기능의 성능으로 단합된 유사하게 특수화된 세포들의 임의의 집합을 나타낸다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "치료하다", "치료된" 또는 "치료하는"은, 치료학적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 나타내며, 여기서 대상은, 바람직하지 않은 생리학적 병태, 장애 또는 질병에 대하여(부분적으로 또는 전체적으로) 보호하거나 이를 연기시키기 위한 것이거나(예를 들어, 상기 병태, 장애 또는 질환의 개시를 줄이거나 늦춤), 유익하거나 바람직한 임상 결과, 예를 들어, 비정상적이거나 또는 비정상적이 되는 파라미터, 값, 기능 또는 결과의 감소에서의 부분적인 또는 전체적인 회복 또는 억제를 얻기 위한 것이다. 본 발명의 목적 상, 유익하거나 바람직한 임상 결과는, 증상의 완화; 병태, 장애 또는 질환의 발생의 정도 또는 강세 또는 속도의 감소; 병태, 장애 또는 질환의 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 병태, 장애 또는 질환의 개시의 지연 또는 진행의 늦춤; 병태, 장애 또는 질환 상태의 개선; 실제 임상 증상의 즉각적인 감소 또는 병태, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선으로 해석되는지 여부에 관계없는 (부분 또는 전체적인) 완화를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 이끌어내고자 한다. 또한 치료는, 치료를 받지 않은 경우 예상되는 생존과 비교하여 연장하는 생존을 포함한다.
인간 아밀로이드 베타 및 시그마-2 길항제
아밀로이드 베타의 과잉 생산 및 축적은 알츠하이머 질환의 병리학적 특징이다. 인간 아밀로이드 베타(A베타)는 알츠하이머 질환 환자의 뇌에서 발견되는 불용성 아밀로이드 플라크 침전물의 주요 성분이다. 플라크는 A베타의 원섬유성 응집체로 구성된다. 아밀로이드 베타 피브릴은 알츠하이머 질환의 진행 단계와 관련이 있다.
초기 알츠하이머 질환의 인지적 특징(hallmark)은, 새로운 기억을 형성하는 것에 대한 이례적인 무능력이다. 초기 기억 손실은 가용성 Aβ 올리고머에 의해 야기되는 시냅스 장애로 간주된다. 이러한 올리고머는 시냅스 가소성을 위한 고전적인 실험 패러다임인 장기 강화작용을 차단하고, 이들은 AD 뇌 조직 및 트랜스제닉 AD 모델에서 현저하게 상승된다. 초기 기억 손실은 뉴런 사멸 전에 시냅스 부전으로부터 비롯되고, 시냅스 부전은 피브릴보다는 가용성 Aβ 올리고머의 작용으로부터 유도된다는 가설을 세웠다. 문헌 참조[Lacor et al., Synaptic targeting by Alzheimer's-related amyloid β oligomers, J. Neurosci. 2004, 24(45):10191-10200].
A베타는, 뉴런의 시냅스에 집중되어 있는 것으로 확인되는 통합 막 단백질 인 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 개열 생성물이다. 가용성 형태의 A베타는 알츠하이머 환자의 뇌와 조직에 존재하며, A베타의 존재는 질환의 진행과 관련이 있다. 문헌 참조[Yu et al., 2009, Structural characterization of a soluble amyloid beta-peptide oligomer , Biochemistry, 48(9):1870-1877]. 가용성 아밀로이드 β 올리고머는 학습 및 기억을 차단하는 뉴런 시냅스의 변화를 유도하는 것으로 입증되어 있다.
보다 더 작은 가용성 Aβ 올리고머는 정상 시냅스 가소성에 중요한 다수의 신호 전달 경로를 방해하여, 궁극적으로 척추 및 시냅스 손실을 초래한다. 문헌 참조[Selkoe et al., 2008, Soluble oligomers of the amyloid beta-protein impair synaptic plasticity and behavior, Behav Brain Res 192(1): 106-113]. 알츠하이머 질환은 시냅스 가소성 질환으로 시작하고 지속된다.
가용성 Aβ 올리고머의 존재는 전-알츠하이머 질환에 걸린 뇌의 조기 인지 저하를 담당하는 것으로 여겨진다. 아밀로이드 베타 올리고머는 뉴런 시냅스에서 결합하고, 시그마-2 수용체는 뉴런 및 아교에 상당한 양으로 존재하는 것으로 알려져있다.
시그마 수용체는, 조직에서 그리고 상태-관련 방식으로 다수의 별개의 단백질 신호 전달 복합체에 참여하는 다기능 어댑터/샤페론 단백질이다. 시그마-2 수용체는 뇌 및 다양한 말초 조직에서 낮은 수준으로 발현된다. (문헌 참조[Walker et al., 1990 Sigma receptors: biology and function. Pharmacol. Rev. 42:355-402]). 시그마-2 수용체는 인간 해마 및 피질에 존재한다. 또한, 시그마-2 수용체는 종양 세포 증식에 대한 바이오마커로서 이전에 검증되었다. (문헌 참조[Mach et al., Sigma-2 receptors as potential biomarkers of proliferation in breast cancer. Cancer Res. 57:156-161, 1997]).
시그마-2 수용체는, 다수의 신호 전달 경로, 예를 들어, 헴 결합, 시토크롬 P450 대사, 콜레스테롤 합성, 프로게스테론 신호 전달, 세포자멸사 및 막 트래피킹에 연관되어 있다. 시그마 수용체 결합 부위/신호 전달 경로의 서브 세트만이 AD에서의 올리고머 신호 전달과 관련이 있다. 시그마-2 수용체 녹아웃은 현재 사용가능하지 않으며, 시그마-2 서열에서의 인간 돌연변이는 신경변성 맥락에서 연구되지 않았다.
시그마-2 수용체는, 래트의 간에서 시그마-2 수용체를 비가역적으로 표지하는 광 친화성 프로브 WC-21을 사용하여, 래트의 간에서의 프로게스테론 수용체 막 성분 1(PGRMC1)로서 최근 확인되었다. 문헌 참조[Xu et al. Identification of the PGRMC1 protein complex as the putative sigma-2 receptor binding site. Nature Communications 2, article number 380, July 5, 2011], 상기 문헌은 인용에 의해 본원에 포함된다. PGRMC1(프로게스테론 수용체 막 성분 1)은, 수(Xu) 등에 의해 2011년 8월에 시그마-2 수용체 활성의 중요한 25kDa 성분으로 확인되었다. PGRMC1은 시그마-1 단백질에 대해 상동성이 없는 단일 막 통과 단백질이고; 군 구성원은 PGRMC2 및 네우데신을 포함한다. PGRMC1은 시토크롬 b5 헴 결합 도메인을 함유한다. 내인성 PGRMC1 리간드는, 프로게스테론/스테로이드, 콜레스테롤 대사물, 글루코코르티코이드 및 헴을 포함한다. PGRMC1은 상이한 세포하(subcellular) 위치에서 상이한 단백질 복합체와 관련된 샤페론/어댑터로서 기능한다(Cahill 2007. Progesterone receptor membrane component 1: an integrative review. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 105:16-36). PGRMC1은 환원성 활성을 갖는 헴, CYP450 단백질을 포함하는 복합체(조절된 산화환원 반응)과 결합하고, PAIRBP1과 회합하고, 세포자멸사의 프로게스테론 차단을 매개하고, Insig-1 및 SCAP와 회합하여, 낮은 콜레스테롤에 대한 반응으로 SRE 관련 유전자 전사를 유도한다. C. 엘레간스 상동체 VEM1은 UNC-40/DCC와 회합되어 축삭 유도를 매개한다. PGRMC1은 2개의 SH2 표적 서열, SH3 표적 서열, 티로신 키나제 부위, 2개의 호산성 키나제 부위(CK2), 및 ERK1 및 PDK1에 대한 공통 결합 부위를 함유한다. PGRMC1은 막 트래피킹(소포 수송, 칼베올린-함유 구덩이(pit)의 클라트린-의존성 세포내이입)에 관여하는 여러 ITAM 서열을 함유한다.
이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 시그마-2 수용체는 뉴런에서 A베타 올리고머에 대한 수용체인 것이 제안되었다. 프리온 단백질, 인슐린 수용체, 베타 아드레날린 수용체 및 RAGE(고급 당화 최종 생성물을 위한 수용체)를 포함하는 가용성 A베타 올리고머에 대한 다양한 수용체가 문헌에 제안되어 있다. 문헌 참조[Lauren, J. et al, 2009, Nature, 457(7233): 1128-1132; Townsend, M. et al, J. Biol. Chem. 2007, 282:33305-33312; Sturchler, E. et al, 2008, J. Neurosci. 28(20):5149-5158]. 실제로 많은 연구자들은 A베타 올리고머가 하나 이상의 수용체 단백질에 결합할 수 있다고 생각한다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 뉴런에 위치하는(반드시 배타적으로는 아님) A베타 올리고머에 대한 추가의 수용체를 가정한다.
이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, A베타 올리고머는 시그마 단백질 복합체에 결합하고 비전형 트래피킹 및 시냅스 손실을 유발하는 시그마 수용체 작용제이다. 뉴런에서 이러한 상호작용 및/또는 시그마 수용체 기능을 길항하는 본원 명세서에 기술된 화합물은, A베타 올리고머와 경쟁하거나 다르게는 방해하고 뉴런 반응을 정상으로 되돌릴 것이다. 이러한 화합물은 기능성 시그마-2 수용체 길항제로 간주된다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태의 화합물은, 막 트래피킹 분석에서의 가용성 Aβ 올리고머 유도 시냅스 손실 및 가용성 Aβ 올리고머 유도 결함을 억제하고; 시그마-2 수용체에서 높은 친화성을 나타내고; 임의의 다른 비-시그마 수용체와 비교하여 하나 이상의 시그마 수용체에 대한 높은 선택성을 가지며; 약물-유사 물성을 나타냄과 관련하여 뉴런 세포에서 기능적 길항제로서 작용할 수 있다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 기술된 특정 시험관내 검정 기준을 만족시키는 기능적 길항제로서 작용하는, 본원 명세서에 기술된 임의의 양태에 따른 화합물은, 하나 이상의 관련 동물 행동 모델에서 행동 효능을 나타내거나, 행동 효능을 갖는 것으로 예측될 것이다. 일부 양태에서, 행동 효능은 10mg/kg p.o. 이하에서 측정된다.
본원 명세서에 기재된 본 발명에 유용한 행동 효능을 예측하는 시험관내 검정 플랫폼은 당업계, 특히, 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 US 9,796,672에 공지되어 있다. 상기 시험관내 검정 플랫폼에 따르면, 본원 명세서에 기술된 임의의 양태의 화합물은, 시그마-2 수용체에 높은 친화도로 결합할 수 있고; 뉴런에서 A베타 올리고머-유도 효과와 관련하여 기능적 길항제로서 작용할 수 있고; 중심 뉴런에서 A베타 올리고머-유도 시냅스 손실을 억제하거나 뉴런에 대한 A베타 올리고머 결합을 감소시켜 시냅스 손실을 억제할 수 있고; A베타 올리고머의 부재 하에 트래피킹 또는 시냅스 수에 영향을 미치지 않을 수 있다. 시험관내 검정에서의 이러한 활성 패턴을 "치료학적 표현형"이라고 한다. A베타 올리고머의 부재 하에 정상 기능에 영향을 미치지 않으면서 성숙 뉴런에서 A베타 올리고머 효과를 차단하는, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물의 능력은, 치료학적 표현형에 대한 기준을 만족시킨다. 치료학적 표현형을 갖는 본원 명세서에 기재된 임의의 양태의 화합물은, A베타 올리고머-유도 시냅스 기능 장애를 차단할 수 있다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 기술된 임의의 양태에 따른 화합물은, 시그마-2 길항제 활성, 시그마-2 수용체에 대한 높은 친화도 및 가용성 A베타 올리고머 결합 또는 A베타 올리고머-유도 시냅스 기능 장애를 차단하는 능력을 나타낸다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 향상시키도록 디자인된다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 가용성 A베타 올리고머와 시그마-2 수용체 사이의 결합을 차단한다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 시그마-2 수용체에 대해 높은 친화도를 나타낸다.
본 발명의 양태는, 신경변성 질환 및 인지 저하를 치료하는데 유용한 본원 명세서에 기술된 임의의 양태에 따른 화합물, 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물 및 약제학적 조성물을 약제학적으로 허용되는 양으로 투여함으로써 신경변성 질환 및 인지 저하를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물
다양한 양태들은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00011
상기 화학식 I에서,
화학식 I의 치환체 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로, H, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
화학식 I의 치환체 R1은, 수소, 알킬, 페닐, 또는 -CH=C(CH3)2로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
화학식 I의 치환체 R2는, 임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 치환체 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로, H, 하이드록실, Cl, F, 메틸, -OCH3, -OC(CH3)3, O-CH(CH3)2, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 화학식 I의 치환체 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로, H, Cl, F, 및 CF3로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 화학식 I의 치환체 Ra, Rb, Rd 및 Re는 각각 독립적으로, H이고, Rc는, H, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 화학식 I의 치환체 Ra, Rb, Rd 및 Re는 각각 독립적으로, H이고, Rc는, H, 하이드록실, Cl, F, 메틸, -OCH3, -OC(CH3)3, O-CH(CH3)2, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 화학식 I의 치환체 Ra, Rb, Rd 및 Re는 각각 독립적으로, H이고, Rc는, H, Cl, F, 및 CF3로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
다양한 양태에서, R2는, 질소 원자를 통해 화학식 I의 지방족 쇄에 결합된 환 중의 질소를 함유하는 임의의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 예를 들어, R2는, 다음 화학식들로부터 선택되는 임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹이다:
Figure pct00012
등
상기 화학식들에서,
각각의 질소 함유 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은, 하이드록실, 할로, CF3, 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다양한 양태에서, R2는, 임의로 치환된 아지리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 이미디졸리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 옥소피페라지닐, 및 임의로 치환된 모르폴리닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, R2가 치환된 사이클릭 아미노인 경우, 사이클릭 아미노 그룹 중의 하나 이상의 수소 원자는, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴로일, 사이클로알카노일, -OC(O)NCH(CH3)2, (N,N-디메틸아미노)피리디닐, (N,N-디메틸아미노)설포닐, 할로, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알콕시알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 메틸피페리디닐, 메틸설포닐, 메틸설포닐페닐, 모르폴리닐피리디닐, 퍼플루오로알킬, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 및 CF3로부터 선택되는 그룹으로 대체된다. 일부 양태에서, 사이클릭 아미노 그룹의 동일한 탄소 상의 2개의 수소 원자는,
Figure pct00013
로부터 선택되는 화합물로 대체되어 스피로 화합물을 형성한다.
일부 양태에서, R2는 피롤리디닐이거나, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 하이드록실, 및 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 치환된 피롤리디닐이다. 일부 양태에서, R2는, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 하이드록실, 및 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 단일 치환체로 치환되는 치환된 피롤리디닐이다. 일부 양태에서 R2는, 하이드록실, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시카보닐 및 메틸로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 단일 치환체로 치환되는 치환된 피롤리디닐이다.
일부 양태에서, R2는, 피페리디닐이거나, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, -OC(O)NCH(CH3)2, (N,N-디메틸아미노)피리디닐, 할로, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알콕시알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메틸피페리디닐, 메틸설포닐페닐, 모르폴리닐피리디닐, 퍼플루오로알킬, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 및 CF3로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 치환된 피페리디닐이다. 일부 양태에서, R2는, 피페리디닐이거나, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, -OC(O)NCH(CH3)2, (N,N-디메틸아미노)피리디닐, 할로, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알콕시알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 메틸피페리디닐, 메틸설포닐페닐, 모르폴리닐피리디닐, 퍼플루오로알킬, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 및 CF3로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 단일 치환체로 치환되는 치환된 피페리디닐이다. 일부 양태에서, R2는, 피페리디닐이거나, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, -OC(O)NCH(CH3)2, (N,N-디메틸아미노)피리디닐, 할로, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알콕시알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 메틸피페리디닐, 메틸설포닐페닐, 모르폴리닐피리디닐, 퍼플루오로알킬, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 및 CF3로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 단일 치환체로 치환되는 치환된 피페리디닐이다. 일부 양태에서, R2는, 피페리디닐이거나, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, CF3, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, (이소프로필옥시)에틸, -(CH2)2O(CH2)2OCH3, -(CH2)3OCH3, -C(O)OMe, -C(O)OEt, 하이드록실, 메톡시, 이소프로필옥시, 페닐옥시, F, 에톡시, 페닐,
Figure pct00014
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 단일 치환체로 치환되는 치환된 피페리디닐이다. 일부 양태에서, R2는, 피페리디닐이거나, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, -OC(O)NCH(CH3)2, (N,N-디메틸아미노)피리디닐, 할로, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알콕시알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 메틸피페리디닐, 메틸설포닐페닐, 모르폴리닐피리디닐, 퍼플루오로알킬, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 및 CF3로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 단일 치환체로, 피페리딜의 4 위치에서 치환되는 치환된 피페리디닐이다. 일부 양태에서, R2는, 피페리디닐이거나, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, CF3, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, (이소프로필옥시)에틸, -(CH2)2O(CH2)2OCH3, -(CH2)3OCH3, -C(O)OMe, -C(O)OEt, 하이드록실, 메톡시, 이소프로필옥시, 페닐옥시, F, 에톡시, 페닐,
Figure pct00015
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 단일 치환체로, 피페리딜의 4 위치에서 치환되는 치환된 피페리디닐이다.
일부 양태에서, R2는, 피페리디닐이거나, 알콕시알킬, 알킬, -OC(O)NCH(CH3)2, 하이드록실, 및 페닐로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로, 피페리딜의 동일한 탄소 상에서 치환되는 치환된 피페리디닐이다. 일부 양태에서, R2는, 피페리디닐이거나, 알콕시알킬, 알킬, -OC(O)NCH(CH3)2, 하이드록실, 및 페닐로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로, 피페리딜의 4 위치에서 치환되는 치환된 피페리디닐이다. 일부 양태에서, R2는, 피페리디닐이거나, 하이드록실 및 메틸; 하이드록실 및 에틸; 하이드록실 및 -(CH2)2OCH3; 하이드록실 및 페닐; 메틸 및 페닐; 메틸 및 -OC(O)NCH(CH3)2; 및 부틸 및 -OC(O)NCH(CH3)2로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2개의 치환체로, 4 위치에서 치환되는 치환된 피페리디닐이다. 일부 양태에서, 피페리디닐의 동일한 탄소 상의 2개의 수소 원자는,
Figure pct00016
로부터 선택되는 화합물로 대체되어, 스피로 화합물을 형성한다. 일부 양태에서, 피페리디닐의 4 위치에서의 2개의 수소 원자는,
Figure pct00017
로부터 선택되는 화합물로 대체되어, 스피로 화합물을 형성한다.
일부 양태에서, R2는, 피페라지닐이거나, 알카노일, 알콕시카보닐, 아릴로일, 사이클로알카노일, (N,N-디메틸아미노)설포닐, 헤테로사이클릴, 메틸설포닐, 및 페닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환되는 치환된 피페라지닐이다. 일부 양태에서, R2는, 알카노일, 알콕시카보닐, 아릴로일, 사이클로알카노일, (N,N-디메틸아미노)설포닐, 헤테로사이클릴, 메틸설포닐, 및 페닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 단일 치환체로 치환되는 치환된 피페라지닐이다. 일부 양태에서, R2는, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH3, 페닐, -C(O)CH3, -C(O)Ph, -SO2Me, -SO2N(CH3)2,
Figure pct00018
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 단일 치환체로 치환되는 치환된 피페라지닐이다. 일부 양태에서, R2는, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH3, 페닐, -C(O)CH3, -C(O)Ph, -SO2Me, -SO2N(CH3)2,
Figure pct00019
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 단일 치환체로, 4 위치에서 치환되는 치환된 피페라지닐이다.
특정 양태에서, R2는, 다음 화학식의 치환된 피페리디닐이다:
Figure pct00020
상기 화학식에서,
R3는, 수소 또는 C1-C8 알킬이고,
R4는, 수소, 하이드록실, 할로겐, CF3, 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다.
일부 양태에서, R2는,
Figure pct00021
이다.
상기 화학식에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 하이드록실, 설포닐, 디알킬아미노, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다. 일부 양태에서, R5는, 수소, 디알킬아미노, 또는 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다. 일부 양태에서, R5는, 수소, 디알킬아미노, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐이다. 일부 양태에서, R6은 설포닐이다. 일부 양태에서, R6은 메틸설포닐이다.
일부 양태에서, R2는,
Figure pct00022
Figure pct00023
이다.
상기 화학식들에서, R3a 는, 수소 및 C1-C8 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; n은 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이다.
일부 양태에서, R2는,
Figure pct00024
이다.
일부 양태에서, R2는 임의로 치환된 모르폴리닐이다. 일부 양태에서, R2는 모르폴리닐이다.
일부 양태에서, R2는, 다음 화학식의 임의로 치환된 피페라지닐이다:
Figure pct00025
상기 화학식에서,
R7은, 수소, 하이드록실, 설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알콕시카보닐, 아실, 벤조일, 사이클로알킬카보닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다. 일부 양태에서 R7은, 설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알콕시카보닐, 아실, 벤조일, 사이클로알킬카보닐, C5-C10 아릴 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다.
일부 양태에서, R2는,
Figure pct00026
이다.
다양한 양태에서, R2는 다음 화학식의 임의로 치환된 피롤리디닐이다:
Figure pct00027
상기 화학식에서,
R8는, 수소, 하이드록실, 설포닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다. 일부 양태에서, R8는, 수소, 하이드록실 또는 임의로 치환된 C1-C10 알킬이다.
일부 양태에서, R2는 다음 화학식이다:
Figure pct00028
일부 양태에서, R2는, 임의로 치환된 바이사이클릭 환 또는 임의로 치환된 융합된 환이다. 예를 들어, 일부 양태에서, R2는, 다음 화학식들로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00029
상기 화학식들에서,
R9는, 수소, 하이드록실, 설포닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다.
일부 양태에서, R2는 다음 화학식이다:
Figure pct00030
상기 화학식에서,
R11a, R11b, R11c, 및 R11d은 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 설포닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
특정 양태에서, R2는, 다음 화학식이다:
Figure pct00031
본원 명세서에 개시되는 일부 양태들은, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 각각이, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 각각에 대하여 본원 명세서에서 개시된 임의의 양태로부터 선택되고; R1은, R1에 대하여 본원 명세서에서 개시된 임의의 양태로부터 선택되고; R2는, R2에 대하여 본원 명세서에서 개시된 임의의 양태로부터 선택된다.
일부 양태들은, 다음 화학식의 화합물들로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
일부 양태들은, 다음 화학식들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00054
추가의 양태들은, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure pct00055
화학식 II의 치환체 Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로, H, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
화학식 II의 치환체 R10은 임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹이고, m은 0 내지 3의 정수이다.
일부 양태에서, 화학식 II의 치환체 Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로, H, 하이드록실, 및 알콕시로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 화학식 II의 치환체 Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로, H, 하이드록실, 및 메톡시로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 치환체 Rf, Rg, 및 Rj 각각은 H이고, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로, 하이드록실 또는 메톡시로부터 선택된다.
일부 양태에서, R10은, 임의로 치환된 아지리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 이미디졸리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 옥소피페라지닐, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐, 및 화학식 I과 관련하여 상기 개시된 개별의 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 바이사이클릭, 또는 치환되거나 치환되지 않은 융합된 환 중 임의의 것이다.
일부 양태에서, R10은 임의로 치환된 융합된 환이고, 예를 들어, 다음 화학식이다:
Figure pct00056
상기 화학식에서,
R11e, R11f, R11g, 및 R11h는 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시, 설포닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
특정 양태에서, R10은 다음 화학식이 아니다:
Figure pct00057
상기 화학식에서,
m은 2이다.
일부 양태에서, R10은 다음 화학식이다:
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
일부 양태는 화학식 IIa의 화합물을 설명한다.
[화학식 IIa]
Figure pct00061
치환체 Rk 및 Rl 각각은, H, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
치환체 R12는, 아릴옥시, 알케닐옥시, 알콕시, 아미노알킬, N,N-디메틸아미노알킬, 피롤리디닐, n-메틸피롤리디닐, N-아실피롤리디닐, 카복시아미노알킬, 하이드록시알킬, -O(CH2)2OC(O)CH3,
Figure pct00062
및
Figure pct00063
로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 치환체 Rk 및 Rl은 각각 독립적으로, H, 하이드록실 및 메톡시로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, Rl은 메톡시이고, Rk는 하이드록실이다.
일부 양태에서, 치환체 R12는, 페닐옥시, -OCH2CH=CH2, 메톡시, -CH2NH2, -CH(NH2)CH3, -CH2N(Me)2, -CH(CH3)N(Me)2, -CH2NHC(O)CH3, -CH(OH)CH3, -O(CH2)2OC(O)CH3,
Figure pct00064
로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태는 다음 화학식의 화합물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물을 설명한다:
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
일부 양태는 다음 화학식의 화합물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물을 설명한다:
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
추가의 양태는, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물의 염, 용매화물, 입체 이성질체, 프로드럭(prodrug) 및 활성 대사물을 포함한다.
일부 양태는, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물의 유리 염기 형태에 관한 것이다. 다른 양태는, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 유리 염기의 약제학적으로 허용되는 부가 염을 포함하는 이러한 화합물의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는, 질산, 인산, 황산, 또는 브로드화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 인으로부터 유도되는 염, 및 비독성 유기 산, 예를 들어, 지방족 모노카복실산 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록실 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산, 및 아세트산, 말레산, 석신산, 또는 시트르산으로부터 유도되는 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 염의 비제한적인 예는, 나파디실레이트, 베실레이트, 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로포스페이트, 디하이드로포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 상기 개시된 화합물의 추가의 염 형태는, 아미노산의 염, 예를 들어 아르기네이트 등 및 글루코네이트, 갈락투로네이트를 포함한다(예를 들어, Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharma. Sci. 1977;66:1 참조).
약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은, 금속 또는 아민, 예를 들어 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적합한 아민의 예는, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인을 포함한다. 상기 산성 화합물의 염기 부가 염은 유리 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜, 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 산 형태는, 염 형태를 산과 접촉시키고, 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다.
다양한 양태는, 전체 및 부분 염, 즉, 상기 개시된 화합물 또는 염의 산 1몰당 1, 2 또는 3 염기 당량, 바람직하게는 2 염기 당량을 갖는 염, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물의 염기 1몰당 1, 2 또는 3 산 당량, 바람직하게는 1 산 당량을 갖는 염을 포함한다. 일반적으로, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 원하는 산 또는 염기를 적절하게 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 예를 들어, 염산과 같은 산의 수용액을 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물의 수성 현탁액에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 증발하여 건조(동결 건조)시켜, 산 부가 염을 고체로서 수득할 수 있다. 다르게는, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물은, 적합한 용매, 예를 들어 이소프로판올과 같은 알콜에 용해될 수 있고, 산은 동일한 용매 또는 또 다른 적합한 용매에 첨가될 수 있다. 이어서, 생성되는 산 부가 염은 직접 또는 디이소프로필 에테르 또는 헥산과 같은 덜 극성인 용매의 첨가에 의해 침전되고, 여과에 의해 단리될 수 있다.
다수의 유기 화합물은, 이들이 반응하거나 이들이 침전되거나 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있다. 상기 복합체는 "용매화물"로 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로 알려져 있다. 다양한 양태는 본원 명세서에 개시술된 임의의 양태에 따른 화합물의 용매화물을 포함한다. 일부 양태에서, 이들 화합물의 염은 용매화물을 형성할 수 있다.
추가의 양태는 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물의 N-산화물을 포함한다. N-산화물은, 다른 치환되지 않은 sp2 N 원자를 함유하는 헤테로사이클을 포함한다. 이러한 N-산화물의 예는, 피리딜 N-산화물, 피리미딜 N-산화물, 피라지닐 N-산화물 및 피라졸릴 N-산화물을 포함한다.
본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 개별 치환체의 성질에 따라 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 기하학적 이성질체를 가질 수도 있다. 따라서, 양태는, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물의 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비의 거울상 이성질체들을 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다. 동일하지 않은 비의 거울상 이성질체들을 함유하는 혼합물은, R 또는 S 화합물의 "거울상 이성질체 과량"(ee)을 갖는 것으로 기술된다. 혼합물 중의 하나의 거울상 이성질체의 과량은 종종% 거울상 이성질체 과량으로 기술된다. 거울상 이성질체들의 비는 "광학적 순도"에 의해 정의될 수도 있으며, 거울상 이성질체들의 혼합물이 평면 편광을 회전시키는 정도는 개별의 광학적으로 순수한 R 및 S 화합물과 비교한 것이다. 화합물들은 또한, 본원 명세서에 기재된 화합물의 실질적으로 순수한 (+) 또는 (-) 거울상 이성질체일 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%가 하나의 거울상 이성질체인 실질적으로 순수한 거울상 이성질체를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 조성물은 적어도 99.5%가 하나의 거울상 이성질체인 실질적으로 순수한 거울상 이성질체를 포함할 수 있다.
상기 설명은 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물의 모든 개별 이성질체를 포함하고, 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명이 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 입체 화학의 측정 방법 및 입체 이성질체의 해상도 또는 정위 합성법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 부분 입체 이성질체는 물리적 성질 및 화학적 반응성 둘 다에서 상이하다. 부분 입체 이성질체들의 혼합물은, 용해도, 분별 결정화 또는 크로마토그래피 특성, 예를 들어 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC에 기초하여 거울상 이성질체 쌍으로 분리될 수 있다. 복잡한 부분 입체 이성질체 혼합물의 거울상 이성질체로의 정제는 일반적으로 2개의 단계를 필요로 한다. 제1 단계에서, 부분 입체 이성질체들의 혼합물이 상기 개시한 바와 같이 거울상 이성질체 쌍으로 분할된다. 제2 단계에서, 거울상 이성질체 쌍이 하나 또는 다른 거울상 이성질체가 풍부한 조성물로 추가로 정제되거나, 보다 바람직하게는 순수한 거울상 이성질체를 포함하는 조성물로 분할된다. 거울상 이성질체의 분할은 일반적으로 키랄제, 예를 들어 용매 또는 컬럼 매트릭스와의 반응 또는 분자 상호작용을 필요로 한다. 예를 들어, 거울상 이성질체 혼합물, 예를 들어, 라세미 혼합물의, 제2 제제, 즉, 분할제의 순수한 거울상 이성질체와의 반응에 의한, 부분 입체 이성질체의 혼합물로의 전환에 의해 분할이 달성될 수 있다. 이어서, 2개의 생성되는 부분 입체 이성질체 생성물을 분리할 수 있다. 이후, 분리된 부분 입체 이성질체는 초기 화학적 변형을 역전시켜 순수한 거울상 이성질체로 재전환된다.
거울상 이성질체의 분할은, 키랄 물질에 대한 비공유 결합의 차이, 예를 들어 호모키랄 흡착제에서의 크로마토그래피에 의해서도 달성될 수 있다. 거울상 이성질체와 크로마토그래피 흡착제 사이의 비공유 결합은, 크로마토그래피 시스템의 이동상 및 결합상에서 차등 분배를 야기하는 부분 입체 이성질체 복합체를 확립한다. 따라서, 두 가지 거울상 이성질체는 크로마토그래피 시스템, 예를 들어, 컬럼을 통해 상이한 속도로 이동하여 분리될 수 있다.
추가의 양태는, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물의 프로드럭, 즉, 포유 동물 대상체에 투여시 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 활성 화합물을 생체내 방출하는 화합물을 포함한다. 프로드럭은 약리학적 활성 또는 보다 일반적으로는 대사 변환에 의해 약리학적 활성제로 전환되는 불활성 화합물이다. 본원 명세서에 기재된 임의의 실시 양태에 따른 화합물의 프로드럭은, 개질이 생체내 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방식으로, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물에 존재하는 관능 그룹을 개질시켜 제조된다. 생체내에서, 프로드럭은 생리학적 조건 하에 (예를 들어, 자연 발생 효소(들)에 의해 가수분해되거나 작용하여) 화학적 변화를 쉽게 겪어 약리학적 활성제의 유리를 초래한다. 프로드럭은, 본원 명세서에 기술된 임의의 양태에 따른 화합물을 포함하며, 여기서, 하이드록실, 아미노 또는 카복시 그룹이, 생체내 절단되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 카복시 그룹을 재생할 수 있는 임의의 그룹에 결합된다. 프로드럭의 예는, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 또는 생리학적 pH가 될 때 또는 효소 작용을 통해 활성 모 약물로 전환되는 임의의 다른 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 프로드럭 유도체를 선택 및 제조하기 위한 통상적인 절차는, 당업계에 개시되어 있다(예를 들어, Bundgaard. Design of Prodrugs. Elsevier, 1985 참조).
본 발명은 단리된 화합물도 포함한다. 단리된 화합물은, 혼합물에 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 20%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 가장 바람직하게는 적어도 80%의 화합물로 존재하는 화합물을 나타낸다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체된다. 생리학적 활성 화합물의 중수소화가, 이의 대사 결과에 긍정적인 영향을 미치면서 수소 대응물의 약리학적 프로파일을 유지하는 이점을 제공하는 것이 잘 확립되어 있다. 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물에서, 하나 이상의 수소의 중수소로의 선택적 대체는, 이의 모든 수소 대응물과 비교할 때, 화합물의 안전성, 내인성 및 효능을 개선시킬 수 있다.
중수소를 화합물에 혼입하는 방법은 잘 확립되어 있다. 당업계에 확립된 대사 연구를 사용하여, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물은, 중수소 동위 원소를 선택적으로 배치하기 위한 부위를 확인하기 위해 시험될 수 있으며, 상기 동위 원소는 대사되지 않을 것이다. 또한, 상기 연구는 중수소 원자가 배치될 위치로서의 대사 부위를 확인한다.
약제학적 조성물
일부 양태는, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체, 이의의 프로드럭 또는 이의 활성 대사물; 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다. 약제학적 조성물은 약제학 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 그리고 치료될 영역에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다.
본원의 임의의 양태에 기재된 바와 같은 화합물이 벌크 물질로서 투여될 수 있지만, 상기 화합물을 약제학적 제형, 예를 들어, 활성제가 의도된 투여 경로 및 표준 약제학 실무와 관련하여 선택되는 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 존재하는 약제학적 제형으로 제공하는 것이 바람직하다.
특히, 본 발명은, 치료학적 유효량의 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 적어도 하나의 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
병용
본 발명의 약학 조성물 및 방법에 대해, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물이 다른 요법 및/또는 활성제와 병용하여 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제, N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 글루타메이트 수용체 길항제, 베타-아밀로이드 특이적 항체, 베타-세크레타제 1(BACE1, 베타-위치 아밀로이드 전구체 단백질 절단 효소 1) 억제제, 종양 괴사 인자 알파(TNF 알파) 조절제, 정맥내 면역 글로불린(IVIG) 또는 프리온 단백질 길항제와 병용될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 화합물은, 타크린(COGNEX®; Sciele), 도네페질(ARICEPT®; Pfizer), 리바스티그민(EXELON®; Novartis) 또는 갈란타민(RAZADYNE®; Ortho-McNeil-Janssen)으로부터 선택되는 콜린에스테라제 억제제와 병용된다. 일부 양태에서, 화합물은, 척수주위 에타너셉트(ENBREL®, Amgen/Pfizer)인 TNF알파 조절제와 병용된다. 일부 양태에서, 화합물은, 바피뉴주맙(Pfizer), 솔라네주맙(Lilly), PF-04360365(Pfizer), GSK933776(GlaxoSmithKline), 감마가드(Baxter) 또는 옥타감(Octapharma)으로부터 선택되는 베타-아밀로이드 특이적 항체와 병용된다. 일부 양태에서, 화합물은 메만틴(NAMENDA®; Forest)인nMDA 수용체 길항제와 병용된다. 일부 양태에서, BACE1 억제제는 MK-8931(Merck)이다. 일부 양태에서, 화합물은, 문헌[Magga et al., J Neuroinflam 2010, 7:90, Human intravenous immunoglobulin provides protection against Ab toxicity by multiple mechanisms in a mouse model of Alzheimer's disease, and Whaley et al., 2011, Human Vaccines 7:3, 349-356, Emerging antibody products and Nicotiana manufacturing]에 기재된 바와 같이 IVIG와 병용되며, 상기 문헌 각각은 인용에 의해 본원에 포함된다. 일부 양태에서, 화합물은 스트리트매터(Strittmatter) 등의 US 2010/0291090에 개시된 바와 같은 프리온 단백질 길항제와 병용되며, 상기 문헌은 인용에 의해 본원에 포함된다.
따라서, 본 발명은, 추가의 양태에서, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체; 제2 활성제; 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
동일한 제형으로 병용되는 경우, 2개 이상의 화합물이 안정하고 서로 그리고 상기 제형의 다른 성분들과 상용성이어야 한다는 것이 이해될 것이다. 개별적으로 제형화 될 때, 상기 성분들은 당업계의 상기 화합물에 대해 공지된 방식으로 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.
방부제, 안정제, 염료 및 향미제가 본원 명세서에 개시된 임의의 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 보존제의 예는, 벤조산나트륨, 아스코르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 포함한다. 항산화제 및 현탁제도 사용될 수 있다.
생물제제, 예를 들어 모노클로날 항체 또는 단편을 포함하는 병용물과 관련하여, 일반적으로 비경구 투여, 예를 들어 정맥내 투여를 위해 내독소가 낮은 용액에서의 항체 또는 단편의 응집을 방지하고 안정화시키기 위해, 적합한 부형제가 사용될 것이다. 예를 들어, 문헌[Formulation and Delivery Issues for Monoclonal Antibody Therapeutics, Daugherty et al., in Current Trends in Monoclonal Antibody Development and Manufactutring, Part 4, 2010, Springer, New York pp 103-129] 참조.
본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 습식 밀링과 같은 공지된 밀링 절차를 사용하여 밀링되어, 정제 제형 및 다른 제형 유형에 적합한 입자 크기를 얻을 수 있다. 화합물의 미분된(나노 미립자) 제제는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어, WO 02/00196(SmithKline Beecham) 참조.
본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체, 이의 프로드럭 또는 이의 활성 대사물은, 임의의 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다.
투여 경로 및 단위 투여 형태
투여(전달) 경로는, 경구(예를 들어, 정제, 캡슐제 또는 섭취가능한 용액), 국소, 점막(예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입용 에어로졸), 비경구(예를 들어, 주사가능한 형태에 의함), 위장관, 척추내, 복강내, 근육내, 정맥내, 뇌실내 또는 기타 데포 투여 등 중 하나 이상을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
따라서, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 약학 조성물은, 특히 투여 방식에 대하여 제형화된 형태의 것을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 전달에 적합한 형태로 제형화된다. 일부 양태에서, 화합물은 경구 전달에 적합한 경구로 생체이용가능한 화합물이다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 비경구 전달에 적합한 형태로 제형화된다.
본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 인간 또는 수의학용으로 사용하기 위한 임의의 편리한 방식으로 투여하기 위해 제형화될 수 있고, 따라서, 인간 또는 수의학에서 사용하기 위해 조정된 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 본 발명의 범위 내에 포함한다. 이러한 약제학적 조성물이, 하나 이상의 적합한 담체의 도움으로 통상적인 방식으로 사용하기 위해 제시될 수 있다. 치료학적 용도로 허용되는 담체는 약제학적 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기재되어 있다. 약제학적 담체의 선택은, 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실무와 관련하여 선택될 수 있다. 약학 조성물은, 담체 이외에, 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들) 및/또는 가용화제(들)를 포함할 수 있다.
상이한 전달 시스템에 따라 상이한 약학 조성물/제형 요구 사항이 존재할 수 있다. 모든 화합물이 동일한 경로로 투여될 필요는 없는 것이 이해되어야 한다. 마찬가지로, 약학 조성물이 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 경우, 이들 성분이 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예로서, 본 발명의 약학 조성물이 미니 펌프를 사용하여 또는 점막 경로에 의해 전달되도록, 예를 들어, 흡입 또는 섭취 가능한 용액을 위한 비강 스프레이 또는 에어로졸로 제형화되거나, 또는 비경구 전달되도록 제형화되며, 상기 전달에서 약학 조성물이 주사가능한 형태, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의해 전달하기 위한 형태로 제형화된다. 다르게는, 제형은 다수의 경로에 의해 전달되도록 디자인될 수 있다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물, 및 항체 또는 항체 단편 분자의 병용물이, 제형화되고 다수의 경로들 중 어느 것에 의해 투여될 수 있으며, 적응증에서 또는 추구하는 목적에 대하여 치료학적으로 효과적인 농도로 투여된다. 이러한 목표를 달성하기 위해, 당업계에 공지된 다양한 허용되는 부형제를 사용하여 항체가 제형 화될 수 있다. 일반적으로, 항체는 주사, 예를 들어 정맥내 주사에 의해 투여된다. 이러한 투여를 수행하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌[Gokarn et al., 2008, J Pharm Sci 97(8):3051-3066]은, 다양한 고농도 항체 자가 완충 제형을 개시한다. 예를 들어, 5.25% 소르비톨 중 50mg/mL mAb, pH 5.0 또는 5% 소르비톨, 0.01% 폴리소르베이트 20 중 60mg/mL mAb, pH 5.2의 자가 완충 제형 중 단일 클론 항체; 또는 일반적인 완충 제형, 예를 들어. 5.25% 소르비톨, 25 또는 50mM 아세테이트, 글루타메이트 또는 석시네이트 중 50mg/mL mAb1, pH 5.0; 또는 10mM 아세테이트 또는 글루타메이트, 5.25% 소르비톨, 0.01% 폴리소르베이트 20 중 60mg/mL, pH 5.2; 다른 저농도 제형이 당업계에 공지된 바와 같이 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물이, 혈액 뇌 장벽을 통과하기 때문에, 예를 들어 전신(예를 들어, IV, SC, 경구, 점막, 경피 경로에 의함) 또는 국소화된 방법(예를 들어, 두개내)을 포함하는 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물이 위장 점막을 통해 점막으로 전달되는 경우, 상기 화합물은 위장관을 통한 수송 동안 안정하게 유지될 수 있어야 하고; 예를 들어, 단백질 분해에 대해 내성이고, 산 pH에서 안정적이고, 담즙의 세제 효과에 내성이어야 한다. 예를 들어, 경구 투여용으로 제조된 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 장용 코팅층으로 코팅될 수 있다. 장용 코팅층 재료는, 물 또는 적합한 유기 용매에 분산 또는 용해될 수 있다. 장용 코팅층 중합체로서, 다음 중 하나 이상을 개별적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다: 예를 들어, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카복시메틸에틸셀룰로오스, 셸락 또는 기타 적합한 장용 코팅층 중합체(들)의 용액 또는 분산액. 일부 양태에서, 수성 장용 코팅층이 메타크릴산 공중합체이다.
적절한 경우, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 약학 조성물은, 흡입에 의해, 피부 패치를 사용하여, 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제와의 혼합물인 캡슐 또는 난형제(ovule)로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르제, 용액 또는 현탁액 형태로 경구 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하로 비경구 주사될 수 있다. 협측 또는 설하 투여를 위해, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 약학 조성물은, 통상적인 방식으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지 형태로 투여될 수 있다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 약제학적 조성물이 비경구 투여되는 경우, 상기 투여는 비제한적으로, 본 발명의 화합물의 정맥내, 동맥내, 척추강내, 뇌실내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여; 및/또는 주입 기술을 사용하는 투여를 포함한다. 항체 또는 단편은 일반적으로 비경구, 예를 들어 정맥내 투여된다.
주사 또는 주입에 적합한 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 약학 조성물은, 활성 성분을 함유하는 멸균 수용액, 분산액 또는 멸균 분말 형태일 수 있으며, 상기 활성 성분은 필요에 따라 이러한 주입 또는 주사에 적합한 멸균 용액 또는 분산액을 제조하기 위해 조정된다. 상기 제제는 임의로 리포좀으로 캡슐화될 수 있다. 모든 경우에, 최종 제제는 생산 및 저장 조건 하에 멸균되고, 액체이며, 안정해야 한다. 저장 안정성을 개선하기 위해, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제도 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는, 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올 또는 소르브산을 첨가하여 달성될 수 있다. 많은 경우, 체액, 특히 혈액의 삼투압과 유사한 삼투압을 보장하기 위해, 등장성 물질, 예를 들어 당, 완충제 및 염화나트륨이 권장된다. 이러한 주사가능한 혼합물의 연장된 흡수는, 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 도입하여 달성될 수 있다.
분산제는 액상 담체 또는 중간체, 예를 들어 글리세린, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 오일 및 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 액상 담체 또는 중간체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세린 에스테르 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 액체 분산성 매질일 수 있다. 리포좀의 생성, 분산액의 경우 적합한 입자 크기의 투여, 또는 계면활성제의 첨가에 의해, 적합한 유동성이 유지될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물이, 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 포도당을 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 가장 잘 사용된다. 필요에 따라, 수용액은 적절하게 (바람직하게는 3 내지 9의 pH로) 완충되어야 한다. 멸균 조건 하에서의 적합한 비경구 제형의 제조는, 당업자에게 널리 공지된 표준 약제학 기술에 의해 용이하게 달성된다.
멸균 주사용 용액이, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물을 적절한 용매 및 하나 이상의 상기 언급된 담체와 혼합한 후, 멸균 여과하여 제조될 수 있다. 멸균 주사용 용액의 제조에 사용하기에 적합한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은 진공 건조 및 동결건조를 포함하며, 이는 후속적인 멸균 용액의 제조를 위해 화합물과 원하는 부형제의 분말 혼합물을 제공한다.
본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, (예를 들어, 정맥내 볼루스 주사 또는 주입에 의한 또는 근육내, 피하 또는 척수내 경로를 통한) 주사에 의해 인간 또는 수의학에 사용하기 위해 제형화될 수 있고, 필요에 따라 방부제가 첨가된, 단위 용량 형태로, 앰풀로, 또는 기타 단위 용량 용기에, 또는 다중 용량 용기에 제공될 수 있다. 주사용 약제학적 조성물은, 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼 형태일 수 있고, 제형화제, 예를 들어, 현탁제, 안정제, 가용화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은, 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균이고 발열원이 없는 물로 재구성하기 위해, 멸균 분말 형태일 수 있다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물은, 즉시, 지연, 조절, 지속, 펄스(pulsed) 또는 제어 방출 적용을 위해, 정제, 캡슐제, 트로키, 난형제, 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물은, 경구 또는 협측 투여에 적합한 형태, 예를 들어 용액, 겔, 시럽 또는 현탁액, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 비히클로 재구성하기 위한 건조 분말 형태로, 인간 또는 수의학적 용도로 제공될 수도 있다. 고형 약제학적 조성물, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 로젠지제, 트로키제, 향정제, 환제, 볼루스제, 분말, 페이스트제, 과립제, 불렛 또는 프리믹스 제제도 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 고형 및 액상 약학 조성물이 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은, 고체 또는 액체 형태일 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 함유할 수 있다.
정제는, 부형제, 예를 들어, 미세 결정성 셀룰로오스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 2염기성 인산칼슘 및 글리신, 붕해제, 예를 들어, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로오스 나트륨 및 특정 복합 규산염, 및 과립 결합제, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다.
또한, 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 베헨산글리세릴 및 탈크가 포함될 수 있다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 약학 조성물은, 신속 또는 제어 방출 정제, 미세 입자, 소형 정제, 캡슐제, 샤쉐제 및 경구 용액 또는 현탁액, 또는 이를 제조하기 위한 분말 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 제제는 임의로 다양한 표준 제약 담체 및 부형제, 예를 들어 결합제, 충전재, 완충제, 윤활제, 유동화제(glidant), 염료, 붕해제, 향료, 감미료, 계면활성제, 이형제, 접착방지제 및 코팅제를 포함할 수 있다. 일부 부형제는 약학 조성물에서 다수의 역할을 가질 수 있으며, 예를 들어, 결합제 및 붕해제 둘 다로서 작용할 수 있다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 경구 약제학적 조성물에 대해 약제학적으로 허용되는 붕해제의 예는, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 미세 결정성 셀룰로오스, 알기네이트, 수지, 계면활성제, 발포성 조성물, 수성 규산알루미늄 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 경구 약제학적 조성물에 대한 약제학적으로 허용되는 결합제의 예는, 아카시아; 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시에틸셀룰로오스; 젤라틴, 글루코스, 덱스트로스, 자일리톨, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분, 트래거캔스, 크산틴 수지, 알기네이트, 규산마그네슘알루미늄, 폴리에틸렌 글리콜 또는 벤토연령트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 경구 약제학적 조성물에 대한 약제학적으로 허용되는 충전재의 예는, 락토스, 무수 락토스, 락토스 1수화물, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로오스 (특히, 미세결정성 셀룰로오스), 디하이드로-인산칼슘 또는 무수-인산칼슘, 탄산칼슘 및 황산칼슘을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 경구 약제학적 조성물에 대한 약제학적으로 허용되는 윤활제의 예는, 스테아르산마그네슘, 운모, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드의 중합체, 황산라우릴나트륨, 황산라우릴마그네슘, 올레산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 경구 약제학적 조성물에 대한 약제학적으로 허용되는 향료의 예는, 합성 아로마 및 천연 방향족 오일, 예를 들어, 오일, 꽃, 과일(예를 들어, 바나나, 사과, 사우어 체리, 복숭아) 추출물 및 이들의 조합, 및 유사한 아로마를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이들의 용도는 다수의 요소에 따르며, 약제학적 조성물을 복용할 집단에 대한 관능적 수용성이 가장 중요하다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 경구 약제학적 조성물에 대해 적합한 약제학적으로 허용되는 염료의 예는, 합성 및 천연 염료, 예를 들어 이산화티탄, 베타-카로틴 및 자몽 껍질 추출물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
연하를 용이하게 하고, 방출 특성을 변경하고, 외관을 개선하고/개선하거나 약제학적 조성물의 맛을 가리기 위해 일반적으로 사용되는, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 경구 약제학적 조성물에 대한 유용한 약제학적으로 허용되는 코팅제의 예는, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 경구 약제학적 조성물에 대한 약제학적으로 허용되는 감미료의 적합한 예는, 아스파탐, 사카린, 사카린 나트륨, 시클람산나트륨, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 락토스 및 수크로스를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
약제학적으로 허용되는 완충제의 적합한 예는, 시트르산, 시트르산나트륨, 중탄산나트륨, 2염기성 인산나트륨, 산화마그네슘, 탄산칼슘 및 수산화마그네슘을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
약제학적으로 허용되는 계면활성제의 적합한 예는, 황산라우릴나트륨 및 폴리소르베이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
유사한 유형의 고형 조성물이 젤라틴 캡슐제의 충전재로서도 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는, 락토스, 전분, 셀룰로오스, 유당(milk sugar) 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제의 경우, 제제는 다양한 감미료 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 유화제 및/또는 현탁제 및 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린 및 이들의 조합과 병용될 수 있다.
나타낸 바와 같이, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물은, 비강내 투여될 수 있거나 흡입에 의해 투여될 수 있고, 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134AT) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA), 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하는 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기를 통해 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제공(presentation) 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량도입된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 측정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는, 예를 들어 에탄올과 추진제의 혼합물을 용매로 사용하는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있으며, 이는 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트를 추가로 함유할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 (예를 들어 젤라틴으로 제조된) 캡슐 및 카트리지는, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물과 분말 베이스, 예를 들어 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
흡입에 의한 국소 투여를 위해, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물이, 분무기를 통해 인간 또는 수의학에서 사용하기 위해 전달될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 용적당 0.01 내지 99 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 국소 투여를 위해, 예를 들어, 약학 조성물은 일반적으로 0.01 내지 10%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1%의 활성 물질을 함유 할 것이다.
본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 리포좀 전달 시스템, 예를 들어, 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포 형태로도 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태는, 특정 환자에 대한 독성 또는 부작용을 최소화하면서 최적의 활성을 얻기 위해, 상기 제공된 지침에 비추어 일상적인 시험에 의해 한정되는 투여량 및 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 화합물 또는 단위 투여 형태의 투여량은, 다양한 인자, 예를 들어, 기저 질환 상태, 개인의 병태, 체중, 성별 및 연령, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 환자에게 투여되는 정확한 양은, 장애의 상태 및 중증도 및 환자의 신체 상태에 따라 달라질 것이다. 임의의 증상 또는 파라미터의 측정가능한 개선은, 당업자에 의해 결정되거나 환자에 의해 의사에게 보고될 수 있다. 임의의 증상 또는 파라미터의 임의의 임상적으로 또는 통계적으로 유의한 약화 또는 개선이, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해될 것이다. 임상적으로 유의미한 약화 또는 개선은 환자 및/또는 의사가 인식할 수 있는 것을 의미한다.
일부 양태에서, 투여되는 화합물의 양은, 약 0.01 내지 약 25mg/kg/일의 범위일 수 있다. 일반적으로, 일일 0.01 내지 25mg/kg 체중의 투여량 수준이 환자, 예를 들어 인간에게 투여된다. 일부 양태에서, 약제학적 유효량은, 약 0.01mg/kg 체중, 약 0.1mg/kg 체중, 약 0.2mg/kg 체중, 약 0.3mg/kg 체중, 약 0.4mg/kg 체중, 약 0.5mg/kg 체중, 약 0.60mg/kg 체중, 약 0.70mg/kg 체중, 약 0.80mg/kg 체중, 약 0.90mg/kg 체중, 약 1mg/kg 체중, 약 2.5mg/kg 체중, 약 5mg/kg 체중, 약 7.5mg/kg 체중, 약 10mg/kg 체중, 약 12.5mg/kg 체중, 약 15mg/kg 체중, 약 17.5mg/kg 체중, 약 20mg/kg 체중, 약 22.5mg/kg 체중, 및 약 25mg/kg 체중의 하한과; 25mg/kg 체중, 약 22.5mg/kg 체중, 약 20mg/kg 체중, 약 17.5mg/kg 체중, 약 15mg/kg 체중, 약 12.5mg/kg 체중, 약 10mg/kg 체중, 약 7.5mg/kg 체중, 약 5mg/kg 체중, 약 2.5mg/kg 체중, 약 1mg/kg 체중, 약 0.9mg/kg 체중, 약 0.8mg/kg 체중, 약 0.7mg/kg 체중, 약 0.6mg/kg 체중, 약 0.5mg/kg 체중, 약 0.4mg/kg 체중, 약 0.3mg/kg 체중, 약 0.2mg/kg 체중, 약 0.1mg/kg 체중 및 약 0.01mg/kg 체중의 상한 사이이다. 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 0.1 내지 약 10mg/kg/일이고; 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 0.2 및 약 5mg/kg/일이다. 본 발명의 약제학적 제형이 장애를 치료하는데 효과적인 화합물의 전량을 반드시 함유할 필요는 없으며, 이러한 유효량은 복수의 분할 용량의 상기 약제학적 제형의 투여에 의해 도달될 수 있기 때문인 것으로 이해될 것이다. 화합물은 1일 1 내지 4회, 예를 들어, 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
본원 명세서의 일부 양태에서, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 일반적으로 약 10 내지 약 200mg의 상기 화합물을 함유하는 캡슐제 또는 정제로 제형화된다. 일부 양태에서, 캡슐제 또는 정제는, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 105mg, 약 110mg, 약 115mg; 약 120mg, 약 125mg, 약 130mg, 약 135mg, 약 140mg, 약 145mg, 약 150mg, 약 155mg, 약 160mg, 약 165mg, 약 170mg, 약 175mg, 약 180mg, 약 185mg, 약 190mg, 약 195mg 및 약 200mg의 하한과, 약 200mg, 약 195mg, 약 190mg, 약 185mg, 약 180mg, 약 175mg, 약 170mg, 약 165mg, 약 160mg, 약 155mg, 약 150mg, 약 145mg, 약 140mg, 약 135mg, 약 130mg, 약 125mg, 약 120mg, 약 115mg, 약 110mg, 약 105mg, 약 100mg, 약 95mg, 약 90mg; 약 85mg, 약 80mg, 약 75mg, 약 70mg, 약 65mg, 약 60mg, 약 55mg, 약 50mg, 약 45mg, 약 40mg, 약 35mg, 약 30mg, 약 25mg, 약 20mg, 약 15mg 및 약 10mg의 상한 사이의, 본원 명세서의 임의의 양태에 따른 화합물을 함유한다.
일부 양태에서, 본원의 임의의 양태에 따른 화합물이 50 내지 500mg의 총 일일 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 양태에서, 일일 용량은, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 105mg, 약 110mg, 약 115mg, 약 120mg, 약 125mg, 약 130mg, 약 135mg, 약 140mg, 약 145mg, 약 150mg, 약 155mg, 약 160mg, 약 165mg, 약 170mg, 약 175mg, 약 180mg, 약 185mg, 약 190mg, 약 195mg, 약 200mg, 약 205mg, 약 210mg, 약 215mg; 약 220mg, 약 225mg, 약 230mg, 약 235mg, 약 240mg, 약 245mg, 약 250mg, 약 255mg, 약 260mg, 약 265mg, 약 270mg, 약 275mg, 약 280mg, 약 285mg, 약 290mg, 약 295mg, 300mg, 약 305mg, 약 310mg, 약 315mg; 약 320mg, 약 325mg, 약 330mg, 약 335mg, 약 340mg, 약 345mg, 약 350mg, 약 355mg, 약 360mg, 약 365mg, 약 370mg, 약 375mg, 약 380mg, 약 385mg, 약 390mg, 약 395, 약 400mg, 약 405mg, 약 410mg, 약 415mg; 약 420mg, 약 425mg, 약 430mg, 약 435mg, 약 440mg, 약 445mg, 약 450mg, 약 455mg, 약 460mg, 약 465mg, 약 470mg, 약 475mg, 약 480mg, 약 485mg, 약 490mg, 약 495mg 및 약 500mg의 하한과, 약 500mg, 약 495mg, 약 490mg, 약 485mg, 약 480mg, 약 475mg, 약 470mg, 약 465mg, 약 460mg, 약 455mg, 약 450mg, 약 445mg, 약 440mg, 약 435mg, 약 430mg, 약 425mg, 약 420mg, 약 415mg, 약 410mg, 약 405mg, 약 400mg, 약 395mg, 약 390mg, 약 385mg, 약 380mg, 약 375mg, 약 370mg, 약 365mg, 약 360mg, 약 355mg, 약 350mg, 약 345mg, 약 340mg, 약 335mg, 약 330mg, 약 325mg, 약 320mg, 약 315mg, 약 310mg, 약 305mg 약 300mg, 약 295mg, 약 290mg, 약 285mg, 약 280mg, 약 275mg, 약 270mg, 약 265mg, 약 260mg, 약 255mg, 약 250mg, 약 245mg, 약 240mg, 약 235mg, 약 230mg, 약 225mg, 약 220mg, 약 215mg, 약 210mg, 약 205mg 200mg, 약 195mg, 약 190mg, 약 185mg, 약 180mg, 약 175mg, 약 170mg, 약 165mg, 약 160mg, 약 155mg, 약 150mg, 약 145mg, 약 140mg, 약 135mg, 약 130mg, 약 125mg, 약 120mg, 약 115mg, 약 110mg, 약 105mg, 약 100mg, 약 95mg, 약 90mg; 약 85mg, 약 80mg, 약 75mg, 약 70mg, 약 65mg, 약 60mg, 약 55mg 및 약 50mg의 상한 사이의 본원 명세서의 임의의 양태에 따른 화합물이다. 일부 양태에서, 총 일일 투여량은 약 50 내지 150mg이다. 일부 양태에서, 총 일일 투여량은 약 50 내지 250mg이다. 일부 양태에서, 총 일일 투여량은 약 50 내지 350mg이다. 일부 양태에서, 총 일일 투여량은 약 50 내지 450mg 이다. 일부 양태에서, 총 일일 투여량은 약 50mg이다.
비경구 투여용 약학 조성물은, 100 중량%의 총 약학 조성물을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 약 100 중량%의 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 활성 화합물을 함유한다.
일반적으로, 경피 투여 형태는, 투여 형태의 총 100 중량%에 대하여, 약 0.01 내지 약 100 중량%의 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 활성 화합물을 함유한다.
약학 조성물 또는 단위 투여 형태는 단일 일일 투여량으로 투여될 수 있거나, 총 일일 투여량은 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 또한, 장애를 치료하기 위한 또 다른 화합물의 공동 투여 또는 순차적 투여가 바람직할 수 있다. 이를 위해, 병용된 활성 성분(principle)들이 단순한 투여 단위로 제형화된다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물은, 예를 들어 WO2013/029057에 요약되어 있거나 이하에 개시되는 바와 같은 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있으며, 상기 방법은 본 발명의 추가의 양태를 구성하며, 상기 문헌은 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물은, 본원 명세서에 제공되는 일반적인 방법 및 특정 합성 실시예에 따라 합성될 수 있다.
당업자는, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 보호된 유도체를 사용하는 것이 바람직할 수 있는 것을 이해할 것이다. 관능 그룹의 보호 및 탈보호는 당 업계에 공지된 방법에 의해 실시될 수 있다(예를 들어, Green and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, New York, 1999 참조). 하이드록시 또는 아미노 그룹은 임의의 하이드록시 또는 아미노 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 아미노 보호 그룹은 통상적인 기술에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 아실 그룹, 예를 들어, 알카노일, 알콕시카보닐 및 아로일 그룹이, 가용매 분해, 예를 들어 산성 또는 염기성 조건 하에서의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 아릴메톡시카보닐 그룹(예를 들어, 벤질옥시카보닐)은, 촉매, 예를 들어 팔라듐-온-숯(palla-on-charcoal)의 존재 하의 가수소 분해에 의해 절단될 수 있다.
표적 화합물의 합성은, 당업자에게 널리 공지된 표준 기술을 사용하여, 끝에서 두 번째 중간체에 존재할 수 있는 임의의 보호 그룹을 제거함으로써 완료된다. 이어서, 탈보호된 최종 생성물을 필요에 따라, 표준 기술, 예를 들어, 실리카 겔 크로마토그래피, 실리카 겔에서의 HPLC 등을 사용하거나 재결정에 의해 정제한다.
사용 방법
일부 양태에서, 본 발명은, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물의 투여에 의해, 뉴런 세포를 A베타 화학종에 노출시키는 것과 관련된 시냅스 수의 감소 또는 막 트래피킹 이상을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 인지 저하 및/또는 신경변성 질환, 예를 들어, 알츠하이머 질환 또는 경증 인지 장애(MCI)를 치료하는 방법도 제공한다.
일부 양태에서, 신경변성 질환은, 노화 기억 장애(AAMI), 노화 인지 저하(ARCD), 진탕 시누클레인병증, 알츠하이머 질환(AD), 근위축 측삭 경화증(ALS) 치매, 상염색체-우성 파킨슨 질환, 치매 없는 인지 장애(CIND), 치매, 레비 소체를 포함하는 치매(DLB)로도 알려진 확산성 레비 소체 질환(DLBD), 레비 소체의 존재를 특징으로 하는 장애 또는 병증, 다운 증후군, 운동 이상증, HIV 치매, 헌팅턴 병, 우연(Incidental) LBD, 유전적 LBD, 레비 소체 연하 곤란, 경증 인지 장애(MCI), 다발성 경화증, 다발성 전신 위축증(MSA), 올리브다리뇌교소뇌 위축증, 파킨슨 질환(PD), 전임상 알츠하이머 질환(PCAD), 정신별, 순수 자율 장애, 샤이-드래거 증후군, 줄무늬체흑질 변성, 시누클레인병증, 복합 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환 및/또는 MSA, 혈관 치매, α-시누클레인의 비정상적인 발현, 안정성, 활성 및/또는 세포 처리와 관련된 질환, 장애 또는 병태, 레비 소체와 관련된 질환, 장애 또는 병태 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 인지 저하 및/또는 신경변성 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환을 엊게 또는 치료하는 방법은, 기억 손실, 혼란, 판단력 장애, 성격 변화, 방향 감각 상실 및 언어 능력 상실로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 인지 저하 증상 중 하나 이상을 억제 또는 치료함을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은, A베타 올리고머에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환 또는 장애 또는 병태를 억제 또는 치료함을 포함한다.
일부 양태에서, 인지 저하 및/또는 신경변성 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환의 억제 또는 치료 방법은, 다음 중 하나 이상을 포함한다: (i) 장기 강화작용(LTP) 또는 장기 뉴런 우울증(LTD) 또는 전기생리학적으로 측정으로 검출가능한 시냅스 가소성의 복원 또는 상기 용어의 정의에서 언급된 바와 같은 인지 기능에서의 임의의 다른 부정적인 변화; 및/또는 (ii) 신경변성의 억제 또는 치료; 및/또는 (iii) 일반적인 아밀로이드증의 억제 또는 치료; 및/또는 (iv) 아밀로이드 생성, 아밀로이드 어셈블리, 아밀로이드 응집, 아밀로이드 올리고머 결합 및 아밀로이드 침착 중 하나 이상의 억제 또는 치료; 및/또는 (v) 효과, 특히 뉴런 세포에 대한 하나 이상의 A베타 올리고머의 비치사적 효과의 억제, 치료 및/또는 경감.
일부 양태에서, 인지 저하 및/또는 신경변성 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환의 억제, 치료 및/또는 경감 방법은, 아밀로이드 생성, 아밀로이드 어셈블리, 뉴런 세포에 대한 A베타 올리고머의 활성/효과 중 하나 이상, 아밀로이드 응집, 아밀로이드 결합 및 아밀로이드 침착 중 하나 이상의 하나 이상의 억제, 치료 및/또는 경감을 포함한다.
일부 양태에서,인지 저하 및/또는 신경변성 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환의 억제, 치료 및/또는 경감 방법은, 뉴런 세포에 대한 하나 이상의 A베타 올리고머의 활성/효과 중 하나 이상의 억제, 치료 및/또는 경감을 포함한다.
일부 양태에서, 뉴런 세포, 아밀로이드 응집 및 아밀로이드 결합에 대한 하나 이상의 A베타 올리고머의 활성/효과는, 막 트래피킹 또는 시냅스의 수에 대한 A베타 올리고머의 효과이다. 일부 양태에서, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 막 트래피킹 또는 시냅스의 수 또는 A베타 올리고머 결합에 대한 A베타 올리고머의 효과를 억제한다.
일부 양태에서, 본 발명은, A베타 올리고머 독성, 특히 비치사적 A베타 올리고머 효과와 관련된 단백질병성(proteopathic) 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 방법은, 이러한 단백질병성 질환을 갖는 대상체를 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물 또는 시그마-2 수용체에 결합하는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 단백질병성 질환은, A베타 단백질의 증가를 특징으로 하는 CNS 단백질병증, 예를 들어, MCI, 다운 증후군, 황반 변성 또는 알츠하이머 질환 등이다.
일부 양태에서, 본 발명은, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물을 투여하여, 하나 이상의 경증 인지 손상(MCI) 또는 치매를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 MCI 및 치매의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물을 투여하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물로 개인을 치료하여, A베타 화학종, 예를 들어 A베타 올리고머에 의해 부정적인 영향을 받는 기능의 관점에서, 대상체의 세포를 정상 표현형으로 부분적으로 또는 완전히 회복시키는 방법을 제공한다. 예는, 본원 명세서에 기재된 검정을 포함하는 다양한 방법에 의해 측정될 수 있는 시냅스 수의 감소 및 막 트래피킹 이상이다. 정상 표현형은 예를 들어, 정상 막 트래피킹일 수 있다. 일부 양태에서, 정상 표현형은 정상 인지 능력이다. "정상" 표현형은 대상체의 결과를 정상 대상체의 샘플과 비교하여 결정될 수 있다. 샘플은 하나의 대상체 또는 1개의 샘플로 작을 수 있거나, 10개 이상의 샘플 또는 대상체일 수 있으며, 표준은 복수의 대상체에 기초하여 계산된 평균이다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물은 일반적으로, 뉴런에 대한 A베타 효과를 억제한다. 일부 양태에서, 상기 기재된 화합물은, 뉴런(예를 들어 뇌의 뉴런), 아밀로이드 어셈블리 또는 이의 붕괴, 및 아밀로이드(아밀로이드 올리고머를 포함함) 결합 및 아밀로이드 침착에 대하여, 약 100μM, 약 50μM, 약 20μM, 약 15μM, 약 10μM, 약 5μM, 약 1μM, 약 500nM, 약 100nM, 약 50nM 또는 약 10nM 미만의, A베타 효과 억제에 대한 IC50을 갖는다. 일부 양태에서, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 뉴런(예를 들어, 중추 신경계 뉴런)에 대하여, 약 100μM, 약 50μM, 약 20μM, 약 15μM, 약 10μM, 약 5μM, 약 1μM, 약 500nM, 약 100nM, 약 50nM 또는 약 10nM 미만의 올리고머와 같은 A베타 화학종의 활성/효과의 억제에 대한 IC50을 가질 수 있다.
본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물은, 시그마-2 수용체에 특이적으로 결합하여 A베타 효과를 억제할 수 있다. 화합물이 시그마-1 및 시그마-2 수용체 둘 다에 결합할 수 있지만, 시그마-1 수용체보다 적어도 10% 큰 결합 친화도로 시그마-2 수용체에 결합할 때, 상기 화합물이 시그마-2 수용체에 대해 "특이적"이라고 말할 수 있다. 이러한 양태의 화합물은, 시그마-1 수용체보다, 시그마-2 수용체에 대해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 또는 1,000% 더 큰 특이성을 나타낼 수 있다.
일부 양태에서, 뉴런(예를 들어, 뇌의 뉴런)에 대한 올리고머와 같은 A베타 화학종의 효과, 예를 들어, 시냅스에 대한 아밀로이드(아밀로이드 올리고머를 포함함)의 결합 및 A베타 올리고머에 의해 매개되는 막 트래피킹의 이상 중 하나 이상에 대한 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물에 의한 억제 백분율은, 10nM 내지 10μM의 농도에서 측정시, 약 1 내지 약 20%, 약 20 내지 약 50%, 약 1 내지 약 50% 또는 약 1 내지 약 80%일 수 있다. 억제는 예를 들어, 아밀로이드 베타 종에 대한 노출 전 및 후의 뉴런의 시냅스 수를 정량화하거나, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물 및 A베타 화학종 둘 다의 존재 하에 시냅스의 수를 정량화하여 평가될 수 있으며, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물이 A베타 화학종 노출과 동시에 존재하거나 또는 선행하거나 또는 후속한다. 또 다른 예로서, 막 트래피킹의 측정하고, 세포외배출 속도 및 크기, 세포내이입 속도 및 크기, 또는 A베타 화학종의 존재 및 부재하 및 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물의 존재 및 부재하의 세포 대사의 다른 지표를 측정하는 하나 이상의 파라미터를 비교하여 억제를 평가할 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명은, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 표지된 화합물을 사용하여, 동물에서 베타-아밀로이드 관련 인지 저하를 측정하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 방법은, 상기 동물을 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따라 표지된 화합물과 접촉시키는 단계 및 시그마-2 활성 또는 발현을 측정하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은, 동물에서의 시그마-2 활성 또는 발현을 베타-아밀로이드 유도 인지 저하를 갖는 것으로 알려진 동물과 비교하는 단계를 포함한다. 상기 활성 또는 발현이, 베타-아밀로이드 유도 인지 저하를 갖는 것으로 알려진 동물과 동일하다면, 상기 동물들은 인지 저하 수준이 동일한 것이라고 한다. 공지된 활성 또는 베타 아밀로이드 유도 인지 저하의 다양한 단계의 발현에서의 유사성에 따라, 동물에 등급을 매길 수 있다. 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 임의의 화합물이 표지되어, 표지된 화합물이 생체내 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 검정은, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물이 시그마-2 수용체에 결합할 수 있는지를 결정하기 위해 사용된다. 일부 양태에서, 상기 방법은, 시그마-2 수용체에 결합하는 화합물이, 가용성 Aβ 올리고머 유도 시냅스 손실의 억제와 관련하여 가용성 Aβ 올리고머 유도 신경 독성을 억제함으로써 시그마-2 수용체에서 기능적 길항제로서 작용하는지 여부를 결정하는 단계, 및 막 트래피킹 검정에서 가용성 Aβ 올리고머 유도 결함의 억제 단계를 추가로 포함한다.
아밀로이드 β 단량체, 올리고머, 피브릴 및 단백질과 관련된 아밀로이드 β("단백질 복합체"), 보다 일반적으로 아밀로이드 β 어셈블리를 포함하는, 임의의 형태의 아밀로이드 β가 스크리닝 방법 및 본 발명에 따른 검정의 실시에 사용될 수 있다. 예를 들어, 스크리닝 방법은, 예를 들어, 미국 특허출원 제13/021,872호; 미국 특허 공개 2010/0240868; 국제 특허출원 WO/2004/067561; 국제 특허출원 WO/2010/011947; 미국 특허 공개 20070098721; 미국 특허 공개 20100209346; 국제 특허출원 WO/2007/005359; 미국 특허 공개 20080044356; 미국 특허 공개 20070218491; WO/2007/126473; 미국 특허 공개 20050074763; 국제 특허출원 WO/2007/126473, 국제 특허출원 WO/2009/048631, 및 미국 특허 공개 20080044406, 미국 특허 제7,902,328호 및 미국 특허 제6,218,506호에 개시된 다양한 형태의 가용성 아밀로이드 β 올리고머를 사용할 수 있으며, 상기 문헌들 각각이 인용에 의해 본원에 포함된다.
아밀로이드 β의 단량체 또는 올리고머를 포함하는 아밀로이드 β 형태는 임의의 공급원으로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 상업적으로 입수가능한 아밀로이드 β 단량체 및/또는 아밀로이드 β 올리고머가 수용액으로 사용될 수 있고, 다른 양태에서, 단백질 수용액에 사용되는 아밀로이드 β 단량체 및/또는 아밀로이드 β 올리고머는 모든 수의 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 일반적으로, 다양한 양태의 단백질 수용액 및 아밀로이드 β의 제조에 사용되는 아밀로이드 β 단량체 및/또는 아밀로이드 β 올리고머는 수용액에 가용성일 수 있다. 따라서, 수용액의 단백질 및 아밀로이드 β는 모두 가용성일 수 있다.
첨가된 아밀로이드 β는 임의의 이소형일 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 아밀로이드 β 단량체는 아밀로이드 β 1-42일 수 있고, 다른 양태에서 아밀로이드 β 단량체는 아밀로이드 β 1-40일 수 있다. 또 다른 양태에서, 아밀로이드 β는 아밀로이드 β 1-39 또는 아밀로이드 β 1-41일 수 있다. 따라서, 다양한 양태의 아밀로이드 β는, 아밀로이드 β의 임의의 C-말단 이소형을 포함할 수 있다. 또 다른 양태는, N-말단이 마모된(frayed) 아밀로이드 β를 포함하고, 일부 양태에서, 상기 기재된 임의의 아밀로이드 β C-말단 이성질체의 N-말단은 아미노산 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다. 예를 들어, 아밀로이드 β 1-42는, 아밀로이드 β 2-42, 아밀로이드 β 3-42, 아밀로이드 β 4-42 또는 아밀로이드 β 5-42 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있고, 유사하게, 아밀로이드 β 1-40은 아밀로이드β 2-40, 아밀로이드 β 3-40, 아밀로이드 β 4-40 또는 아밀로이드 β 5-40을 포함할 수 있다.
다양한 양태에서 사용되는 아밀로이드 β 형태는 야생형일 수 있고, 즉, 대부분의 집단에 의해 생체내 합성된 아밀로이드 β의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 갖거나, 또는 일부 양태에서, 아밀로이드 β는 돌연변이 아밀로이드 β일 수 있다. 양태들은 임의의 특정한 다양한 돌연변이 아밀로이드 β로 제한되지 않는다. 예를 들어, 일부 양태에서, 수용액 내로 도입된 아밀로이드 β는, 공지된 돌연변이, 예를 들어 "네덜란드"(E22Q) 돌연변이 또는 "북극"(E22G) 돌연변이를 갖는 아밀로이드 β를 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이된 단량체는, 자연 발생 돌연변이, 예를 들어, 알츠하이머 질환에 걸리기 쉬운 개인 집단으로부터 단리되는 아밀로이드 β 형태, 아밀로이드 β의 가족 형태를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 돌연변이 아밀로이드 β 단량체는, 분자 기술을 사용하여 합성적으로 생성되어 특정한 돌연변이를 갖는 아밀로이드 β 돌연변이를 생성할 수 있다. 또 다른 양태에서, 돌연변이 아밀로이드 β 단량체는, 미리 확인되지 않은 돌연변이, 예를 들어, 무작위로 생성된 아밀로이드 β 돌연변이에서 발견되는 돌연변이를 포함할 수 있다. 본원 명세서에서 사용되는 용어 "아밀로이드 β"는, 야생형 아밀로이드 β 및 모든 돌연변이 형태의 아밀로이드 β 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
일부 양태에서, 단백질 수용액 중의 아밀로이드 β는 단일 이소형일 수 있다. 다른 양태에서, 아밀로이드 β의 다양한 C-말단 이소형 및/또는 아밀로이드 β의 다양한 N-말단 이소형을 조합하여, 단백질 수용액에 제공될 수 있는 아밀로이드 β 혼합물을 형성할 수 있다. 또 다른 양태에서, 아밀로이드 β는, 단백질 함유 수용액에 첨가되고 원 위치(in situ) 절단되는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유래될 수 있으며, 이러한 양태에서, 다양한 아밀로이드 β의 이소형이 상기 용액 내에 함유될 수 있다. 아밀로이드 β가 첨가된 후, N- 말단의 마모 및/또는 C- 말단 아미노산의 제거가 수용액 내에서 일어날 수 있다. 따라서, 본원 명세서에 기재된 바와 같이 제조된 수용액은, 단일 이소형이 용액에 초기에 첨가되는 경우에도 다양한 아밀로이드 β 이소형을 포함할 수 있다.
수용액에 첨가된 아밀로이드 β 단량체는 천연 공급원, 예를 들어 생 조직으로부터 단리될 수 있고, 다른 양태에서, 아밀로이드 β는 합성 공급원, 예를 들어, 형질전환 마우스 또는 배양된 세포로부터 유래될 수 있다. 일부 양태에서, 이의 단량체, 올리고머 또는 이들의 조합을 포함하는 아밀로이드 β 형태가, 인지 저하 또는 알츠하이머 질환으로 제한되지는 않는 이와 관련된 질환으로 진단된 정상 대상체 및/또는 환자로부터 단리된다. 일부 양태에서, 아밀로이드 β 단량체, 올리고머 또는 이들의 조합은, 정상 대상체 또는 병에 걸린 환자로부터 단리된 A베타 어셈블리이다. 일부 양태에서, A베타 어셈블리는 높은 분자량, 예를 들어 100KDa 초과이다. 일부 양태에서, A베타 어셈블리는 중간 분자량, 예를 들어, 10 내지 100KDa이다. 일부 양태에서, A베타 어셈블리는 10 kDa 미만이다.
일부 양태의 아밀로이드 β 올리고머는, 일반적으로 사용되는 "올리고머"의 정의와 일치하는 모든 수의 아밀로이드 β 단량체로 구성될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 아밀로이드 β 올리고머는, 약 2 내지 약 300, 약 2 내지 약 250, 약 2 내지 약 200개의 아밀로이드 β 단량체를 포함할 수 있고, 다른 양태에서, 아밀로이드 β 올리고머는, 약 2 내지 약 150, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 50 또는 약 2 내지 약 25개의 아밀로이드 β 단량체로 구성될 수 있다. 일부 양태에서, 아밀로이드 β 올리고머는 2개 이상의 단량체를 포함할 수 있다. 다양한 양태의 아밀로이드 β 올리고머는, 단량체의 확인에 기초하여 아밀로이드 β 피브릴 및 아밀로이드 β 프로토피브릴과 구별될 수 있다. 특히, 아밀로이드 β 올리고머의 아밀로이드 β 단량체는 일반적으로, β-주름 시트로 구성되는 구형이지만, 피브릴 및 프로토피브릴의 아밀로이드 β 단량체의 2차 구조는 평행한 β-시트이다.
실시예
실시예 1 및 2는 하기 개시되는 실험에 사용될 수 있는 A베타 올리고머 제제를 개시한다. 막 트래피킹 및 올리고머 결합/시냅스 감소 검정에서 사용되는 특정 제제, 및 하기 개시되는 생체내 검정에서 사용되는 제제는 각각 이들이 관련된 실시예에 기재되어 있다.
실시예 1: 아밀로이드β 올리고머의 제조
아밀로이드β와 연관될 수 있는 수용성 단백질 환경인 신경 조직에서 아밀로이드β가 올리고머화될 수 있는 병태를, 아밀로이드β 올리고머 및 피브릴의 보다 많은 질병 관련 구조 상태를 확인하기 위해 재현했다. 수용성 단백질을 초원심분리에 의해 래트 뇌로부터 제조했다. 구체적으로는, 뇌 조직 1g당 5용적의 TBS 완충제(20mM 트리스-HCL, pH 7.5, 34mM NaCl) 및 완전 프로테아제 억제제 칵테일(Santa Cruz)을 얼음 상의 래트 뇌 조직에 첨가했다. 이후, 꽉 끼는 유봉을 사용하여 다운스(Dounce) 균질화를 실시했다. 이어서, 균질화된 뇌 조직을 4℃에서 1시간 동안 150,000xg에서(40,000rpm Ty65) 원심분리했다. 이어서, 하청액(부유 수초와 펠렛 위 0.5cm 사이)를 제거하고, 분취량을 -75℃에서 동결시켰다. 이후, 펠렛을 TBS에서 원래의 용적으로 재현탁시키고, -75℃에서 분취량으로 동결시켰다. 상기 혼합물에 합성 단량체성 인간 아밀로이드β 1-42를 첨가하여, 최종 농도 1.5uM 아밀로이드β를 제공하고, 상기 용액을 4℃에서 24시간 동안 항온배양했다. 상기 혼합물을 5,800g에서 10분 동안 원심분리하여, 원섬유 어셈블리를 제거한 후, 6E10 공액 아가로스 스핀 컬럼(Pierce Chemical Company)을 사용하여 4℃에서 24 시간 동안 면역 침전을 실시했다. 이후, 아밀로이드β 올리고머를, 샘플의 내용물을 확인하기 위해, MALDI-Tof 질량 분석법에 적용했다.
아밀로이드 β는 단백질 함유 용액에서 자가-회합되어, 22,599Da의 5개의 서브 유닛인 펜타머 및 31,950Da의 7개의 서브 유닛인 7량체의 서브 유닛 어셈블리를 형성한다. 49,291Da에서의 또 다른 피크가 12개의 서브 유닛인 12량체를 나타낼 수 있지만, 이는 아밀로이드 β 12량체에 대한 정확한 분자량은 아닌 것으로 보인다. 특히, 아밀로이드 β 단량체 및 이량체를 나타내는 4,518Da 또는 9,036Da에서 피크가 관찰되지 않았다. 그러나, 9,882Da 및 14,731Da에서의 피크는 각각, 786Da(또는 2x393Da)의 지질 또는 단백질과 회합된 아밀로이드 β 이량체 및 3x393Da의 지질 또는 단백질과 회합된 아밀로이드 β 삼량체를 나타낼 수 있다. 또한, 19,686Da에서의 피크의 존재는, 삼량체 복합체 및 4,954Da의 래트 아밀로이드 β 단편을 포함할 수 있는 어셈블리 상태를 나타낸다. 따라서, 이러한 데이터는 소형 지질 또는 단백질과 아밀로이드 β의 이량체 및 삼량체와의 회합을 반영할 수 있으며, 이는 생리학적 시스템에 대하여 고유한 입체 형태의 어셈블리를 나타낼 수 있다.
실시예 2: 베타-아밀로이드 올리고머의 제조
래트 뇌 가용성 단백질들의 혼합물 중 1.5uM 단량체성 인간 아밀로이드 β 1-42의 용액을, 스펙트럼을 취하기 전에 4℃에서 24시간 동안 항온배양했다. TFE에서, 어셈블링된 단백질 구조 및 비-공유결합된 단백질 복합체가 변성 단백질로 해리되어, 어셈블링된 올리고머와 관련된 피크가 사라질 것으로 예상된다. 상기 확인된 9,822Da, 14,731Da, 31,950Da 및 49,291Da 피크를 포함하여 실시예 1에서 관찰된 단백질 피크의 대부분이 사라졌다. 그러나, 아밀로이드 β 단량체 피크를 나타내는 4,518Da에서 풍부한 피크가 관찰된다. 아밀로이드 β 1-46과 유사한 더 긴 A베타 단편을 나타낼 수 있는 4954.7에서의 피크가 나타난다. 7,086Da에서 추가의 피크가 관찰되었으며, 이는 실시예 1에 기재된 제제에 존재하지 않았으며, 2,550Da 공유결합 단백질과 회합된 아밀로이드 β 단량체를 나타낼 수 있다.
실시예 3: 베타-아밀로이드 올리고머의 인간 AD 뇌 조직으로부터의 단리
TBS 가용성 추출물: 조직병리학적 분석을 통해 브라크(Braak) 단계 V/VI 알츠하이머 질환(AD)으로 확인된 인간 환자의 사후 뇌 조직 샘플을 병원 뇌 조직 은행으로부터 얻었다. 연령 및 성별 일치된 AD 및 정상 조직 시험편을, pH 7.6의, 1mM EDTA 및 1mg/ml 완전 프로테아제 억제제 칵테일(Sigma P8340)을 함유하는 20mM 트리스-HCL, 137mM NaCl 중 0.15gm 조직/ml로 희석하고, 균질화했다. 조직 균질액의 초원심분리를 Beckman Optima XL-80K 초원심분리기에서 105,000g에서 1시간 동안 실시했다. 생성되는 TBS 가용성 분획들을 단백질-A 및 단백질-G 아가로스 컬럼(Pierce Chemical)을 사용하여 면역 고갈시킨 다음, Amicon Ultra 3, 10 및 100kDa NMWCO 필터(Millipore Corporation)로 크기 분별했다.
면역 침전: 크기 분별되고 면역 고갈된 TBS 가용성 추출물을, 적절한 NMWCO Amicon Ultra 필터에서 대략 200ul로 농축시켰다. 농축된 TBS 가용성 추출물을 TBS 샘플 완충제(Pierce Chemical)로 400ul까지 희석하고, 5,800g에서 10분 동안 원심분리하여 피브릴을 제거했다. 이어서, 생성되는 상청액을 4℃에서 밤새 6E10-접합 아가로스 비드로 면역 침전시킨 후, 고삼투압 젠틀(Gentle) 용리 완충제(Pierce Chemical)를 사용하여 항원 용리하여, A베타 함유 단백질 화학종을 단리시켰다.
MALDI-질량 분석: 면역 단리된 베타 아밀로이드를, Applied Biosystem(ABI) Voyager DE-Pro MALDI-Tof 기기를 사용하여, 질량 분석에 적용했다. 분석의 표적 분자량 범위에 따른 다양한 매트릭스 유형, 예를 들어 α-시아노-4-하이드록시신남산(CHCA), 시나프산(SA) 또는 6-아자-2-티오티민(ATT)을 사용하여 샘플을 분석했다. 기기를 가변 추출 지연과 함께 선형 양성 이온 모드에서 작동했다. 누적되지 않은 스펙트럼은 획득당 100샷의 "핫스팟"을 나타냈지만, 누적된 스펙트럼은 획득당 200개의 레이저 샷을 포함하여 각 스폿의 12개의 개별 영역을 나타냈다.
데이터 분석: Voyager의 Data Explorer 소프트웨어 패키지를 사용하여 데이터 수집 및 분석을 실시했다. 질량 스펙트럼의 표준 처리는, 신호 대 잡음비의 변화 이외에 스펙트럼 평활화 및 베이스라인 빼기 기능을 포함했다.
Ab 정량화를 위한 ELISA: 면역 침전된 TBS 가용성 분획을 변형된 샌드위치 ELISA 기술을 사용하여 "총" A베타 및 A베타 올리고머 농도 둘 다에 대해 분석했다. 간단하게는, 6E10 및 4G8 코팅된 Nunc MaxiSorp 96-웰 플레이트를 A베타 함유 샘플과 함께 항온배양한 후, 비오티닐화된 4G8 검출 항체로 프로빙했다(probed). Streptavidin-HRP(Rockland)와 함께 항온배양한 후, 테트라메틸 벤지딘(TMB) 기질을 개발하여 BioTEk Synergy HT 플레이트 리더에서 A베타의 비색 검출(OD 450)했다. 단량체성 A베타 1-42를 표준 곡선의 생성에 사용하였고, GEN 5 소프트웨어와 함께 면역-침전된 샘플 중의 A베타 수준을 정량화했다.
실시예 4: 수용체 결합 검정
특정 화합물들을, 이들의 작용제 또는 길항제의 결합 또는 작용을 차단함으로써 몇몇 수용체와의 상호작용에 대해 시험했다. 일부 화합물을, 알려진 세포 수용체 또는 신호 전달 단백질과 직접 상호작용하는지 확인하기 위해 시험했다. 화합물을, 세포주에서 과발현되거나 조직으로부터 단리된 제공된 인간 수용체의 공지된 작용제 또는 길항제의 결합의 대체능에 대해 시험했다. 화합물을, 제공된 인간 수용체의 작용제 또는 길항제에 의해 유도되는 다운스트림 신호 전달의 차단능에 대해 시험할 수도 있다. 화합물을, 100개의 공지된 수용체에서의 작용에 대해 시험할 수 있으며, 특정 활성이 CNS-관련 수용체의 소형 서브 세트에서만 발생하는 것이 바람직하다.
동일한 프로토콜을 사용하여, 막 트래피킹 데이터가 표 1에 제공된 일부 화합물을 시그마-2 수용체의 인식에 대해 시험했다. 특정 화합물은 시그마-2 수용체에 우선적으로 결합한다.
비교 방사성 리간드 결합 검정 1
시그마-1 결합의 경우, 100μM 내지 1nM의 다양한 농도의 시험 화합물을 사용하여, Jurkat 세포막 상의 내인성 수용체로부터 8nM [3H](+)펜타조신을 대체하기 위해 사용했다(Ganapathy ME et al. 1991, J Pharmacol. Exp. Ther. 289:251-260). 10μM 할로페리돌을 사용하여 비특이적 결합을 정의했다. 시그마-2 수용체의 경우, 100μM 내지 1nM의 다양한 농도의 시험 화합물을 사용하여, 시그마-1 수용체를 마스킹하기 위한 300nM (+)펜타조신의 존재하에, 래트 대뇌 피질의 막 상의 내인성 수용체로부터 5nM [3H]1,3-디-(2-톨릴)구아니딘을 대체하기 위해 사용했다. (Bowen WD, et al. 1993, Mol. Neuropharmcol 3:117-126). 10μM 할로페리돌을 사용하여 비특이적 결합을 정의했다. Brandel 12R 세포 수확기를 사용하여 Whatman GF/C 필터를 통한 신속한 여과에 이어, 빙냉 완충제로 2회 세척하여 반응을 종결시켰다. 건조된 필터 디스크 상의 방사성 활성을, 액체 섬광 분석기(Tri-Carb 2900TR; PerkinElmer Life 및 Analytical Sciences)를 사용하여 측정했다. 변위 곡선을 플롯팅하고, 수용체 아형에 대한 시험 화합물의 Ki 값을 GraphPad Prism(GraphPad Software Inc., San Diego, CA)을 사용하여 측정했다. 총 결합(1분당 분해)과 비특이적 결합(1분당 분해)의 차이를 총 결합(1분당 분해)으로 나누어, 특이 결합 백분율을 측정했다.
시그마-1 및 시그마-2 수용체에 대한 친화도는 일반적으로, 시그마-2 수용체로부터의 대체를 측정하기 위한 300nM (+)펜타조신의 존재하에, 시그마-1 수용체 및 [3H]1,3-디-(2-톨릴)구아니딘으로부터의 대체를 측정하기 위해 뇌 조직 균질물을 [3H](+)펜타조신과 함께 사용하는 공개된 연구로부터 얻어진다.
비교 방사성 리간드 결합 검정 2
시그마-1 및 시그마-2 수용체에서의 시험 화합물의 친화도를, 상이한 공지된 표지된 시그마-2 또는 시그마-1 리간드의 대체에 의해서도 측정했다. 여과 검정을 이전에 공개된 절차에 따라 실시했다(수 등, 2005). 시험 화합물을 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 에탄올에 용해시킨 후, 150mM NaCl 및 100mM EDTA를 함유하는 50mM 트리스-HCl pH 7.4 완충제에 희석시켰다. 막 균질물을, 시그마-1 결합 검정을 위해 기니피그 뇌로부터 그리고 시그마-2 결합 검정을 위해 래트 간으로부터 제조했다. 막 균질물을 pH 8.0의 50mM 트리스-HCl 완충제로 희석하고, 방사성 리간드 및 0.1nM 내지 10uM 범위의 농도의 시험 화합물을 갖는 96웰 플레이트에 총 용적 150uL로 25℃에서 항온배양했다. 항온배양이 완료된 후, 96채널 전달 피펫(Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)을 사용하여 150uL의 빙냉 세척 완충제(10mM 트리스 HCl, 150mM NaCl, pH 7.4)를 첨가하여 반응을 종결시키고, 100uL의 50mM 트리스-HCI 완충제로 예비침지된 96웰 섬유 유리 필터 플레이트(Millipore, Billerica, MA)를 통해 샘플을 신속하게 수거 및 여과했다. 각각의 필터를 200uL의 빙냉 세척 완충제(10mM 트리스-HCl, 150mM NaCl, pH 7.4)로 4회 세척했다. Wallac 1450 MicroBeta 액체 섬광 계수기(Perkin Elmer, Boston, MA)를 사용하여 결합된 방사성 활성을 정량화했다.
기니피그 뇌 막 균질물(~300ug 단백질) 및 ~5nM [3H](+)-펜타조신(34.9 Ci/mmol, Perkin Elmer, Boston, MA)을 사용하여 시그마-1 수용체 결합 검정을 실시했다. 배양 시간은 실온에서 90분이었다. 10μM의 차가운 할로페리돌이 함유된 샘플로부터 비특이적 결합을 측정했다.
시그마-1 부위를 차단하기 위한 1uM (+)-펜타조신의 존재하에, 래트 간 막 균질물(~300ug 단백질) 및 ~2nM 시그마-2 고 선택성 방사성 리간드 [3H]RHM-1 만(다른 차단제는 없음)(America Radiolabeled Chemicals Inc., 미주리주 세인트 루이스 소재), ~10nM [3H]DTG(58.1 Ci/mmol, Perkin Elmer, 매사추세츠주 보스턴 소재) 또는 ~10nM [3H]할로페리돌(America Radiolabeled Chemicals Inc., 미주리주 세인트 루이스 소재)을 사용하여 시그마-2 수용체 결합 검정을 실시했으며, 배양 시간은 실온에서, [3H]RHM-1의 경우 6분, [3H]DTG 및 [3H]할로페리돌의 경우 120분이었다. 10uM의 차가운 할로페리돌이 함유된 샘플로부터 비특이적 결합을 측정했다.
비교 리간드 실험의 데이터를 비선형 회귀 분석을 사용하여 모델링하여, 방사성 리간드의 특이적 결합의 50%를 억제하는 억제제의 농도(IC50 값)를 결정했다. 청 및 프루소프의 방법을 사용하여 결합 친화도인 Ki 값을 계산했다. 사용된 Kd 값은, 기니피그 뇌에서의 [3H](+)-펜타조신의 경우 7.89nM였고, 래트 간에서의 [3H] RHM-1 및 [3H] DTG의 경우 각각 0.66nM 및 30.73nM이었다. 표준 화합물 할로페리돌을 품질 보증을 위해 사용했다. 예시적인 화합물에 대한 시그마-2 수용체에서의 친화도 데이터을 표 1에 나타낸다.
일부 양태에서, 본원의 임의의 양태에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 본원 명세서에 제공된 시그마-2 수용체 결합 검정 프로토콜에 따라 시험될 때, 1,000nM 이하, 750nM 이하, 500nM 이하, 250nM 이하, 100nM 이하, 50nM 이하, 25nM 이하 또는 10nM 이하의 시그마-2 수용체 결합 친화도 Ki를 나타낸다.
실시예 5: 막 트래피킹 검정에서 뉴런 세포에 대한 A베타 올리고머 효과의 억제
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물을, 세포에 대한 아밀로이드 베타 효과의 억제능에 대해 시험했다. 상기 화합물은 일반적으로, 막 트래피킹/세포외배출 검정(MTT 검정)에 의해 측정되는 아밀로이드 베타 효과를 억제할 수 있었다. 결과를 표 1에 나타낸다. 본 검정에 대한 이론적 근거는 다음과 같다:
알츠하이머 질환의 초기 단계에서 광범위한 세포 사멸이 아닌 시냅스 및 기억 결함이 우세하기 때문에, 이러한 변화를 측정하는 검정이, 올리고머 활성의 소형 분자 억제제를 발견하는 데 특히 매우 적합하다. MTT 검정은 배지에서 독성의 척도로 빈번하게 사용된다. 황색 테트라졸륨 염은 세포에 의해 세포내이입되고, 엔도솜 경로에서 불용성 자색 포르마잔으로 환원된다. 자색 포르마잔의 수준은 배지에서 활발하게 대사되는 세포의 수를 반영하며, 포르마잔의 양의 감소는 배지에서의 세포 사멸 또는 대사 독성의 척도로 취해진다. 현미경을 통해 관찰될 때, 자색 포르마잔은 상기 세포를 충전하는 세포내 소포에서 먼저 관찰된다. 시간이 지남에 따라, 불용성 포르마잔이 수성 매체 환경에 노출됨에 따라, 소포가 세포외배출되고 포르마잔이 형질 막의 외부 표면 상에 침상 결정으로서 침전된다. 리우(Liu)와 슈베르트(Schubert)('97)는, 감소된 포르마잔의 세포외배출 속도를 선택적으로 가속시키면서, 세포내이입 속도가 영향을 받지 않게 하여, 세포가 비치사적 수준의 A베타 올리고머에 반응하는 것을 발견했다. 본 발명자들은 배지에서 성숙한 1차 뉴런에서의 이러한 관찰을 반복했고, 자동화 현미경 및 이미지 처리를 통해 이러한 형태(morphological) 변화를 정량화했다. 결론적으로, 감소된 포르마잔의 총량에는 전체적인 변화가 없으며, 단순히 세포로부터의 형성 및/또는 방출 속도의 변화를 반영하는 형태의 변화이다. 본 발명자들은 상기 검정이 세포 사멸을 유발하지 않는 낮은 수준의 올리고머에 민감하다는 이전의 발견을 확인했다(리우와 슈베르트 '04, 홍(Hong) 등 '07). 실제로, LTP의 억제를 야기하는 소량의 올리고머는 세포 사멸을 초래하지 않으며(통(Tong) 등, '04), 배지(또는 뇌 슬라이스)에서 포르마잔의 총량을 변화시킬 것으로 예상되지 않는다.
다른 조사자들에 의해 추가된 증거는, 막 트래피킹에 의해 매개되는 뉴런 표면 수용체 발현의 A베타 올리고머-매개 감소가, 전기생리학적 척도인 시냅스 가소성(LTP) 및 따라서 학습 및 기억(카메네츠(Kamenetz) 등, '03, 흐세이(Hseih) 등, '06)의 올리고머 억제에 대한 근거이다. 포르마잔의 형태 변화를 통해 올리고머에 의해 유도된 막 트래피킹 속도 변화의 측정이 세포주에서 사용되어, A베타 올리고머-차단 약물을 발견했고(마에자와(Maezawa) 등, '06, 리우와 슈베르트 '97, '04, '06, 라나(Rana) 등, '09, 홍 등, '08), 이는 생체내 설치류에서 A베타 뇌 수준을 낮춘다(홍 등, '09). 세포외배출 검정/MTT 검정에 대한 유사한 절차는 문헌들에서 확인할 수 있다. 예를 들어, Liu Y, et. al., Detecting bioactive amyloid beta peptide species in Alzheimer's disease. J Neurochem. 2004 Nov;91(3):648-56; Liu Y, and Schubert D. "Cytotoxic amyloid peptides inhibit cellular 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) reduction by enhancing MTT formazan exocytosis." J Neurochem. 1997 Dec;69(6):2285-93; and Liu Y, and Schubert D. "Treating Alzheimer's disease by inactivating bioactive amyloid beta peptide" Curr. Alzheimer Res. 2006 Apr;3(2):129-35 참조. 따라서, 상기 접근 방식이 유효하다.
본 발명의 세포외배출 검정은 시험관내에서 3주 동안 성장한 성숙한 1차 신경 배양물과 함께 사용하기에 적합하다. WO 2011/106785를 참조하며, 상기 문헌은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다. A베타 올리고머는 Cellomics VTI 자동화 현미경 시스템을 사용하는 이미지 처리를 통해 측정되는 바와 같이, 감소된 자색 포르마잔으로 충전된 세포내 소포(점(puncta))의 양에서 용량 의존적 감소를 유발한다. 비히클 단독에 노출된 배양된 뉴런 세포에 대한 현미경 사진은 포르마잔으로 충전된 소포를 나타내며; 비히클+A베타 올리고머에 노출된 뉴런 세포의 현미경 사진은 포르마잔으로 충전된 소포가 상당히 더 적고, 대신, 세포외 환경에 직면할 때 결정으로 침전되는 세포외배출된 포르마잔을 나타낸다. A베타 올리고머의 양을 증가시키면, 결국 명백한 독성이 발생한다. 따라서, 검정에 사용되는 신경 활성 A베타 올리고머의 농도는, 세포 사멸을 유발하는 농도보다 훨씬 낮다. 본 발명자들은, 항-A베타 항체의 첨가시 A베타 올리고머의 효과가 차단되지만 항체 단독으로는 그 자체로는 영향을 미치지 않는 것을 보여줌으로써, 검정이 효과적인 것을 확인했다(데이터는 나타내지 않음). 이러한 방식으로 구성되는 경우, 검정은, 화합물이 올리고머의 파괴, 뉴런에 대한 올리고머 결합의 억제 또는 올리고머 결합에 의해 개시되는 작용의 신호 전달 메커니즘의 반작용을 통해 작용하는지 여부에 관계없이, A베타 올리고머의 치사적 영향을 억제하는 화합물을 검출할 수 있다.
결과를 생성하기 위해 사용되는 방법은, 막 트래피킹/세포외배출(MTT) 검정에서 다음과 같았다.
E18 Sprague-Dawley 래트 배아로부터의 1차 해마 뉴런을, NB 배지(Invitrogen) 중의 384웰 플레이트에 최적화된 농도로 플레이팅했다. NB 배지에 N2 보충제(Invitrogen)를 주 2회 공급하면서, 뉴런을 배지에서 3주 동안 유지시켰다. 이러한 뉴런은, 성숙한 뇌에서 뉴런의 시냅스 단백질 특성의 완전한 보완을 발현하고, 활성-의존적 전기 신호 전달의 복잡한 네트워크를 나타낸다. 이러한 배지에서의 뉴런 및 아교는, 손상되지 않은(intact) 뇌 회로를 사용하는 우수한 기록을 나타내는 분자 신호 전달 네트워크를 가지고 있으며, 이러한 이유로 학습 및 기억을 위한 모델 시스템으로서 20년 이상 사용되어 왔다(예를 들어, Kaech S, Banker G. Culturing hippocampal neurons. Nat Protoc. 2006;1(5):2406-15. Epub 2007 Jan 11; See also Craig AM, Graf ER, Linhoff MW. How to build a central synapse: clues from cell culture. Trends Neurosci. 2006 Jan;29(1):8-20. Epub 2005 Dec 7. Review 참조).
시험 화합물을 100uM 내지 0.001nM 범위의 농도로 세포에 첨가한 후, 비히클 또는 A베타 올리고머 제제(3μM 총 A베타 단백질 농도)를 첨가하고, 5% CO2에서 37℃에서 1 내지 24시간 동안 항온배양했다. MTT 시약 (3-(4,5-디메틸티이졸-2일)-2,5디페닐 테트라졸륨 브로마이드)(Roche Molecular Biochemicals)를 포스페이트 완충 식염수에서 5mg/mL로 재구성했다. 10μL의 MTT 표지 시약을 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 항온배양 한 후, 이미지화했다. 세포외배출을, 세포내이입된 그리고 세포외배출된 포르마잔의 양을 정량화하기 위해 자동화 현미경 및 이미지 처리에 의해 평가했다.
각각의 검정 플레이트는 화합물이 각 플레이트에서 A베타 올리고머를 포함하거나 포함하지 않고 시험되도록 구성되었다. 상기 디자인은 스크리닝 캐스케이드(cascade)에서 (1차 스크린 수준에서) 초기에 독성 또는 대사 활성 화합물을 제거한다. 감소된 포르마잔은 세포내 소포에서 처음 보였다. 결과적으로, 포르마잔 세포외배출은 A베타 올리고머를 통해 가속화되었다.
유효 농도의 활성 시험 화합물의 존재 하에, 막 트래픽 변화는 차단되고, 세포는 비히클-처리된 뉴런과 구별되지 않는다. 또한, 일부 경우에, 시험 화합물의 이러한 효과는, 세포가 A베타 올리고머에 노출되기 전 또는 후에 시험 화합물이 첨가되는지 여부와 무관한 것으로 보이며, 이는 치료학적 효과 및 예방 효과를 나타낸다. 활성 시험 화합물의 적절한 농도는 상기 검정에서 확인되는 A베타 올리고머의 막 트래피킹 효과를 차단한다. 시그마-2 수용체의 선택적인 고친화성 작용제인 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물의 용량의 상승은, 올리고머 효과를 정지시키고 배양물을 보다 비히클-처리된 배양물처럼 보이게 한다.
A베타 올리고머 독성을 억제하는데 효과적인 시그마-2 수용체의 선택적인 고친화성 작용제인 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물은, 예를 들어 알츠하이머 질환에서 확인되는 바와 같이 아밀로이드 베타 올리고머 독성 관련 인지 저하의 치료적 및 예방적 양식으로서 유망하다.
합성 A베타 올리고머가 막 트래피킹 검정에서 투여되었고 820nM의 EC50을 나타냈다. 각각의 농도의 A베타를 여러 농도의 각각의 시험 화합물에 대하여 시험했다. 활성 화합물은 EC50를 거의 2배 정도 오른쪽으로 이동시켰다. 데이터를 고전적인 선형 및 비선형 모델에 피팅시, 데이터는 쉴드(Schild) 분석으로 선형이었으며(1의 힐 슬로프 nH), 이는 화합물이, 막 트래피킹을 매개하는 표적에 대한 올리고머와 화합물 사이에서 진정한 약리학적 경쟁을 나타낸다는 것을 나타낸다.
알츠하이머 환자의 뇌에서 유래한 A베타 올리고머가 시험 화합물에 투여될 수 있으며, 화합물 노출에 의해 오른쪽으로의 이동이 나타날 것으로 예상된다. 구체적으로, 유효 투여량에서, 활성 시험 화합물은 합성 및 인간 알츠하이머 환자-유도 올리고머 둘 다와 약리학적 경쟁을 나타낸다.
실험적 대조군
공개된 방법에 따라 제조된 A베타 1-42 올리고머를 양성 대조군으로 사용했다. [예를 들어, Dahlgren et al., "Oligomeric and fibrillar species of amyloid-beta peptides differentially affect neuronal viability" J Biol Chem. 2002 Aug 30;277(35):32046-53. Epub 2002 Jun 10.; LeVine H 3rd. "Alzheimer's beta-peptide oligomer formation at physiologic concentrations" Anal Biochem. 2004 Dec 1;335(1):81-90; Shrestha et.al, "Amyloid beta peptide adversely affects spine number and motility in hippocampal neurons" Mol Cell Neurosci. 2006 Nov;33(3):274-82. Epub 2006 Sep 8; Puzzo et al., "Amyloid-beta peptide inhibits activation of the nitric oxide/cGMP/cAMP-responsive element-binding protein pathway during hippocampal synaptic plasticity" J Neurosci. 2005 Jul 20;25(29):6887-97; Barghorn et al., "Globular amyloid beta-peptide oligomer - a homogenous and stable neuropathological protein in Alzheimer's disease" J Neurochem. 2005 Nov;95(3):834-47. Epub 2005 Aug 31; Johansson et al., Physiochemical characterization of the Alzheimer's disease-related peptides A beta 1-42 Arctic and A beta 1-42wt. FEBS J. 2006 Jun;2 73(12):2618-30 참조] 및 뇌-유도 A베타 올리고머(예를 들어, Walsh et al., Naturally secreted oligomers of amyloid beta protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo. Nature (2002). 416, 535-539; Lesne et al., A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory. Nature. 2006 Mar 16;440(7082):352-7; Shankar et al, Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory. Nat Med. 2008 Aug;14(8):837-42. Epub 2008 Jun 22 참조)
특히 알츠하이머 질환 환자의 뇌에서 단리된 올리고머 제제를 포함하여, 다양한 상이한 A베타 올리고머 제제가 막 트래피킹 검정에서 A베타 효과를 유발하는 것으로 입증되었다.
세제를 사용하지 않고 사후 인간 해마 또는 전두엽 피질로부터 올리고머를 단리하고, 6pMolar의 Kd로 용량-의존적 방식으로 막 트래피킹를 억제했다. 인간 알츠하이머 질환 환자-유래 A베타 올리고머(137pM)는 비히클과 비교하여 통계적으로 유의미한 막 트래피킹 억제를 만든다. 화합물 4-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)부틸)-2-메톡시페놀은 AD 뇌-유래 A베타 올리고머에 의해 유도되는 막 트래 피킹 결함을 제거하지만, A베타의 부재하에 투여되는 경우에는 트래피킹에 영향을 미치지 않는다.
다양한 A베타 올리고머 제제의 효능이 상이하지만(예를 들어, 천연 알츠하이머 단리물은 어떠한 시험된 합성 제제보다 강력하다 - 데이터는 표시되지 않음) 결과는 질적으로 동일하다: 올리고머에 의해 매개되는 병리는 시그마-2 기능성 길항제로서 작용하는 본원의 임의의 양태에 따른 화합물이 대항한다.
일차 뉴런 배양물
최적의 세포 밀도는, 세포외배출 검정을 판독 값으로 사용하는 A베타 올리고머에 대한 세포 반응, 및 배양물 중 뉴런에 대한 아교의 상대비의 면역 조직 화학 분석에 기초하여 결정된다. 면역 조직 화학 및 이미지 처리 기반 정량화로 매주 배양물을 모니터링하여, 뉴런 대 아교(아교 세포)인 배양물의 백분율을 모니터링한다. 20% 초과의 아교(GFAP에 대해 양성) 대 뉴런(1:5000(농도 가변)에서 MAP2에 대해 지시된 (치킨 폴리클로날) 항체(Millipore)로 양성 염색됨)을 함유하는 배양물이, 시험관내 21일의 스크리닝 연령(21 DIV)에서 배격된다.
A베타 올리고머 제제
인간 아밀로이드 펩티드 1-42를, California Peptide와 같은 다수의 상업적 공급 업체로부터 품질 관리 분석에 따라 로트 선택하여 입수했다. 올리고머 제제의 품질 관리는, 올리고머 크기 범위 및 상대 농도를 결정하기 위해 웨스턴, 및 독성 없이 세포내이입 촉진을 확인하기 위한 MTT 검정으로 구성된다. DNA 결합 청색 염료 DAPI(Invitrogen)로 시각화된 핵 형태의 정량화를 통해, 각각의 이미지-기반 검정에서 독성을 모니터링했다. 단편화된 핵이 말기 세포자멸사에 있는 것으로 간주되며(마즈노(Majno) 및 조리스(Joris) '95) 시험은 배격될 것이다. 특이한 펩타이드 크기 범위 또는 뉴런에 표준 1.5μM 농도의 유의미한 독성을 생성하는 펩타이드 로트도 배격니다.
플레이트 기반 제어 - 상용 기준으로 플레이트들 사이에 10% 이하의 CV를 갖는 재구성된 플레이트가 비히클과 A베타 올리고머-처리 뉴런 사이에서 최소 통계적으로 유의미한 2배 분리를 달성(p<0.01, 스튜던트 t-검정, 상이한 분산)할 때 검정의 최적화가 완료된 것으로 간주했다.
통계 소프트웨어 및 분석
Cellomics VTI 이미지 분석 소프트웨어 및 STORE 자동화 데이터베이스 소프트웨어에 의해 데이터 처리 및 분석을 수행했다. 배지에서 3주 후의 낮은 동적 범위 및 뉴런 웰-투-웰 변동성으로 인해, 쌍으로 Tukey-Kramer 분석을 통해 통계적인 비교를 하여, A베타 단독으로부터 화합물 + A베타 올리고머 분리와의, 그리고 비히클로부터의 화합물 단독의 분리와의 유의성(significance)을 결정했다. 성인 뇌의 전기 생리학적으로 매게된 신호 전달 네트워크에 보다 근접한 성숙한 일차 뉴런의 능력은 이러한 스크리닝 전략을 정당화한다. 위음성이 최소화된(예를 들어 N=4) 다수의 복제 스크리닝 웰에 대한 전력 분석을 설정했다. 본원 명세서의 시험 화합물은, 막 트래피킹에 대한 A베타 올리고머의 효과를 상당히 역전시키지만, 뉴런 대사 자체에는 영향을 미치지 않는다.
본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 선택된 화합물을, A베타 올리고머 첨가 전에 본원 명세서에 개시된 MTT 검정에 투여했고, 지시된 EC50을 갖는 A베타 올리고머-유도 막 트래피킹 결함을 차단하는 것으로 나타났다. 구체적으로는, 이러한 결과는, 화합물이, 마이크로몰 농도로 뉴런 세포의 막 트래피킹 대한 A베타 올리고머의 활성/효과를 차단/감소시킨다는 것을 나타낸다. 표 1의 특정 화합물은, 지시된 EC50으로 A베타 올리고머-유도 세포외배출의 가속을 차단하는 것으로 나타났다. 따라서, 표 1의 화합물은 막 트래피킹에서 A베타 올리고머-매개된 변화를 유의하게 차단했다. 이러한 결과는, 화합물이, 뉴런 세포에 대한 A베타 올리고머의 활성/효과를 차단/경감시키고, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물이 A베타 올리고머 유도 막 트래피킹 이상을 차단하는데 사용될 수 있는 것을 나타낸다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 개시된 임의의 양태에 따른 화합물은, 본원 명세서에 제공된 막 트래피킹 검정 프로토콜에 따라 시험될 때, 20uM 이하, 15uM 이하, 10uM 이하, 5uM 이하, 1uM 이하, 0.5uM 이하의 EC50으로, A베타 올리고머-유도 막 트래피킹 결함을 억제한다.
실시예 6: 약동학적 안정성 및 대사 안정성 연구
마우스 쥐 간 마이크로솜(MLM)의 마이크로솜에서 첫 번째 약동학적 연구를 실시했다. 상기 연구는 문헌[Obach, R.S et al.(1997) J. Pharmacol. Exp. Ther., 283: 46-58]에 따라 실시했으며, 상기 문헌은 인용에 의해 본원에 포함된다. mLM 검정에서의 화합물의 반감기(t1/ 2)를 표 1에 나타낸다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 본원 명세서에 제공된 바와 같이 마우스 간 마이크로솜(MLM) 검정에서 적어도 5분, 적어도 10분, 적어도 25분, 적어도 50분, 적어도 100분 또는 적어도 200분의 반감기(t1/2)를 나타낸다.
결과는 시험된 몇몇 화합물이 마우스 간 마이크로솜에서 실질적으로 더 긴 반감기를 갖는 것을 나타낸다. 상기 결과는 이러한 화합물에 대하여 경구 투여 후의 더 큰 생체이용률을 예고한다. 동일한 화합물을 상기 기재된 막 트래피킹 검정 및 본원 명세서에 나타낸 이들의 활성에 의해 시험했다.
시험 화합물의 고유 청소 속도가 빠르면, 실질적인 1차 통과 대사를 암시한다. 약동학적 특성을 개선하기 위해, 대사 안정성을 향상시키고 약물-유사 물성을 개선하도록 화합물을 디자인했다. 후보 화합물의 대사 안정성 및 간 안정성을 결정하기 위해, 마이크로솜 안정성 실험 및 혈장 안정성 실험을 실시했다. 일부 양태에서, 시험관내 마이크로솜 안정성을, 표준 화합물, 4-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)부틸)-2-메톡시페놀, 마우스 간 마이크로솜 t½(분)이 16인 초기 선도 화합물로 표준화했다. 본 발명의 화합물은 상기 초기 선도 화합물보다 우수하다.
제2 PK 연구는, 생체내에서 실시될 수 있고, 다음과 같이 다양한 경로로 그리고 급성 또는 만성 방식으로 투여되는 시험 화합물에 대한 혈장 수준 및 뇌 수준을 측정하는 단계를 포함한다:
HPLC-MS 최적화
각 시험 화합물의 용액을 제조하고, 시린지 펌프를 통해 일정한 속도로 TSQ Quantum 분광계(Fisher Thermo Scientific) 공급원에 주입한다. 풀 스캔 MS(질량 분석) 분석을 실시하고, 양성 및 음성 이온화 모드에서 각각의 시험 화합물에 대한 총 이온 전류 크로마토그램 및 상응하는 질량 스펙트럼이 생성된다. MS/MS에 대한 전구체 이온은, 각각의 이온 존재비의 함수로서 양성 또는 음성 질량 스펙트럼으로부터 선택된다. 또한, 정량 분석에 사용하기 위해 적절한 선택된 단편화 반응을 결정하기 위해, 생성물 이온 MS/MS 분석을 실시한다. 최종 반응 모니터링 파라미터는, 성분들의 복잡한 혼합물 내에 존재할 때의 시험 화합물을 정량화하는 능력을 최대화하도록 선택된다. 각 시험 화합물에 대하여 사용할 특정한 SRM 전이를 확인한 후, TSQ Quantum 화합물 최적화 워크스페이스에서 자동화 프로토콜을 사용하여 검출 파라미터를 최적화한다. 마지막으로, LC-MS 분석에 사용될 크로마토그래피 조건을 적합한 LC 컬럼에서 분석물의 주입 및 분리에 의해 확인하고, 구배 조건의 조정을 필요에 따라 실시한다.
IV 투여용 제형:
인산 완충 식염수 pH 7.4(PBS)에서의 시험 화합물의 용해도를 육안 검사에 의해 먼저 평가한다. 화합물이 표적 농도에서 가용성이면 PBS를 비히클로 사용한다. (상기 화합물이 PBS에 완전히 가용성이지 않은 경우, IV 투여와 상용성인 다른 비히클을 평가할 수 있다. 이러한 비히클은, 다른 것들 중 DMSO, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400), Solutol HS 15 및 Cremophor EL 등을 포함한다) 본원 명세서에 보고된 실험에서, 10mg/kg의 시험 화합물의 일회성 볼루스가 IV 투여된다.
PO 투여용 제제: PBS에서의 시험 화합물의 용해도를 먼저 평가한다. 화합물이 표적 농도에서 가용성이면 PBS를 비히클로 사용한다. (각 농도에서 시험 화합물이 PBS에 완전히 가용성이지 않은 경우, DMDM/Solutol HS 15/PBS(5/5/90, v/v/v) 또는 DMSO/1% 메틸셀룰로오스(5/95, v/v)를 사용할 수 있다)
혈장에서의 선형성
혈장의 분취량을 지정된 농도의 시험 화합물로 스파이킹(spiked)한다. 스파이킹된 샘플을 아세토니트릴 침전을 사용하여 처리하고, HPLC-MS 또는 HPLC-MS/MS에 의해 분석한다. 피크 면적 대 농도의 교정 곡선이 구성된다. 검정의 보고가능한 선형 범위가 정량화의 하한(LLQ)과 함께 결정된다.
혈장 샘플의 정량적 생분석
혈장 샘플을 아세토 니트릴 침전을 사용하여 처리하고, HPLC-MS 또는 HPLC-MS/MS에 의해 분석한다. 혈장 교정 곡선이 생성된다. 약물-불포함 혈장의 분취량을 지정된 농도 수준의 시험 화합물로 스파이킹한다. 스파이킹된 혈장 샘플을 동일한 절차를 사용하여 미지의 혈장 샘플과 함께 처리한다. 처리된 혈장 샘플(건조된 추출물)은 일반적으로 HPLC-MS 또는 HPLC-MS/MS 분석시까지 냉동 상태(-20℃)로 저장한다. 건조된 추출물을 적합한 용매 내로 재구성하고, 원심분리 후 HPLC-MS 또는 HPLC-MS/MS로 분석했다. 피크 면적을 기록하고, 미지의 혈장 샘플 중 시험 화합물의 농도를 각각의 보정 곡선을 사용하여 결정한다. 검정의 보고가능한 선형 범위가 정량의 하한(LLQ)과 함께 결정된다.
연구에 사용된 동물은 일반적으로 각각 체중이 20 내지 30g인 수컷 C57BL/6 마우스 또는 체중이 180 내지 250g인 수컷 Sprague-Dawley 래트이다. 각각의 투여 조건 및 시점마다 3마리의 동물을 치료하여, 각각의 동물은 단 1회 혈액 채취된다. 피하 화합물 투여를 복강내 주사에 의해 달성했다. 경구 투여는 위 급식에 의해 달성된다. 정맥내 투여는 경정맥 카테터를 통해 달성된다.
다양한 농도의 화합물 투여 후, 혈장 샘플을 예를 들어 10, 30, 60, 120, 240, 360, 480 및 1,440분에 수집한다.
마우스 및 래트의 혈장 샘플 수집
동물을, 심장 천자(마우스) 또는 경정맥 카테터(쥐)에 의한 혈액 수집을 위해, 일반적인 흡입 마취(3% 이소플루란) 하에 진정시킨다. 혈액 분취량(300 내지 400μL)을, 수집 후 1시간 이내에, 리튬 헤파린으로 코팅된 튜브에 수집하고, 온화하게 혼합하고, 얼음 상에 정치시키고, 4℃에서 15분 동안 2,500Хg에서 원심분리한다. 이어서, 혈장를 수확하고 추가 처리까지 -20℃에서 동결 상태로 유지한다.
동물 투약 디자인 - 생체내 PK - 삽관되지 않은 비 절식된 동물
그룹 1: SC, 시점당 n=3의 동물(총 24마리의 동물) 또는
IV, 시점당 n=3의 동물(총 24마리의 동물)
그룹 2: PO, 시점당 n=3의 동물(총 24마리의 동물)
그룹 3: 대조군 동물(약물 없는 혈액의 경우), n=5 마우스
각 동물은 1회의 혈액 채취 및 1회의 뇌 수집된다.
동물의 뇌 샘플 수집
혈액 채취 후 즉시 동물을 제거하고, 수집 후 1 시간 이내에, 전체 뇌를 신속하게 제거하여 차가운 식염수(0.9% NaCl, g/mL)로 세정하고, 표면 혈관 구조를 파열하고, 거즈로 건조하여 블로팅(blotted)하고, 칭량하고, 추가 처리까지 얼음 상에 정치시킨다. Power Gen 125를 사용하여 얼음 상에서 각 뇌를 1.5mL의 차가운 인산염 완충 식염수, pH 7.4(마우스=1.5mL, 래트=)에서 10초 동안 균질화한다. 이후, 각 뇌로부터의 뇌 균질액을 추가의 처리까지 -20℃에서 보관한다.
뇌 샘플에서의 선형성
뇌 균질액의 분취량을 특정 농도의 시험 화합물로 스파이킹한다. 각각의 뇌 분취량에 동일 용적의 냉각된 26%(g/mL) 중성 덱스트란(Sigma로부터, 평균 분자량 65,000 내지 85,000, 카탈로그 번호 D-1390) 용액을 첨가하여, 13%의 최종 덱스트란 농도를 얻는다. 상기 균질물을 4℃에서 15분 동안 54,000xg에서 원심분리한다. 후속적으로 상청액을 아세토니트릴 침전을 사용하여 처리하고 HPLC-MS/MS로 분석한다. 피크 대 농도 i의 교정 곡선이 구성된다. 검정의 보고가능한 선형 범위가 정량의 하한(LLQ)과 함께 결정된다.
뇌 샘플의 정량 분석
각각의 뇌 분취량에 동일 용적의 냉각된 26%(g/mL) 중성 덱스트란(Sigma로부터, 평균 분자량 65,000 내지 85,000, 카탈로그 번호 D-1390) 용액을 첨가하여, 13%의 최종 덱스트란 농도를 얻는다. 상기 균질물을 4℃에서 15분 동안 54,000xg에서 원심분리한다. 후속적으로 상청액을 아세토니트릴 침전을 사용하여 처리하고 HPLC-MS/MS로 분석한다. 약물-불포함 혈장의 분취량을 지정된 농도 수준의 시험 화합물로 스파이킹한다. 뇌 교정 곡선이 생성된다. 약물-불포함 뇌 균질물의 분취량을 지정된 농도 수준의 시험 화합물로 스파이킹한다. 스파이킹된 뇌 균질물을 동일한 절차를 사용하여 미지의 뇌 균질물과 함께 처리한다. 처리된 뇌 샘플을, 피크 면적이 기록되는 LC-MS/MS 분석시까지 -20℃로 저장하고, 미지의 뇌 샘플 중 시험 화합물의 농도를 각각의 보정 곡선을 사용하여 결정한다. 검정의 보고가능한 선형 범위가 정량의 하한(LLQ)과 함께 결정된다.
뇌 침투성
뇌(ng/g 조직) 및 혈장(ng/mL) 중의 시험 화합물 농도, 및 각 시점에서의 뇌 농도 및 혈장 농도의 비를 상기 개시한 바와 같이 LC-MS/MS에 의해 측정하고 보고한다.
약동학
화합물의 혈장 농도 대 시간의 플롯이 구성된다. 경구 및 SC 투여 후 화합물의 기본 약동학적 파라미터(AUClast, AUCINF, T1/ 2, Tmax 및 Cmax)를, WinNonlin(Pharsight)을 사용하여 혈장 데이터의 비구획 분석(NCA)으로부터 얻는다. 비구획 분석은 약물 또는 대사물에 대한 특정 구획 모델의 가정을 필요로 하지 않는다. NCA는, 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적 측정을 위해 사다리꼴 규칙을 적용할 수 있다(Gabrielsson, J. and Weiner, D. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts and Applications. Swedish Pharmaceutical Press. 1997).
보고된 용어의 정의
곡선 아래 면적(AUC) - 전신 순환에 도달하는 변경되지 않은 약물의 총량의 측정. 곡선 아래 면적은, 농도 대 시간을 플로팅하고 각 사다리꼴의 증분 면적을 합산하여 계산되는 기하학적 측정이다.
WinNonlin은 면적을 계산하는 2가지 계산 방법을 갖는다: 선형 사다리꼴 방법 및 선형-로그 사다리꼴 방법. 선형 사다리꼴 방법이 농도-시간 곡선의 하강 부분에 편향된 결과를 제공하여 AUC를 과대 평가할 수 있기 때문에, WinNonlin은 AUC 계산에 대해 선형-로그 옵션을 제공한다. 기본적으로, 로그-선형 사다리꼴 방법은 혈장 농도-시간 곡선의 나머지에 대한 Tmax 이후 영역을 측정기 위해 사용된다.
AUClast: 투약 시간으로부터 정량화 한계보다 큰 최종 관찰 시간까지의 곡선 아래 영역.
AUCINF: 외삽된 투여 시간으로부터 무한대까지의 곡선 아래 영역.
Cmax - 투여 시간과 최종 관찰 시점 사이의 약물의 경구 투여 또는 비-IV 투여 후 수득되는 최대 혈장 약물 농도.
Tmax - 약물 투여 후 수 분 내에 기록된 최대 관찰된 혈장 농도(Cmax)에서의 시간.
T1/ 2 - IV 및 비-IV 투여 둘 다에서의 말단 제거 반감기.
여기서, 람다 Z(z)는 혈장 농도-시간 곡선의 말단(로그-선형) 부분과 관련된 1차 속도 상수이다. z는 시간 대 로그 농도의 선형 회귀에 의해 추정된다.
결과는, 특정 시험 화합물이 0.1 내지 0.5mg/kg 범위의 용량으로 급성 또는 만성(5일간 매일) 투여되는 경우, 우수한 생체이용률 및 우수한 뇌 침투성을 나타내는 것으로 예상된다. 선택된 시험 화합물은 이러한 방식으로 경구 생체이용률에 대해 평가된다.
실시예 8: hERG 억제에 대한 시험관내 시험
hERG 억제에 대한 시험관내 시험을 표준 검정에서 실시했다(참조: Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ, Janse MJ, Rosen MR, Antzelevitch C, Escande D, Franz M, Malik M, Moss A and Shah R. (2000) Eur Heart J 21 (15); 1216-31). hERG 억제를 위한 시험 화합물에 대한 시험 결과(IC50,nM)를 표 1에 나타낸다. 일부 양태에서, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 300nM 초과, 500nM 초과, 1,000nM 초과, 3,000nM 초과, 5,000nM 초과, 10,000nM 초과 또는 20,000nM 초과의 IC50으로 최소 hERG 억제를 나타낸다. 특정 양태에서, 본원 명세서에 기재된 임의의 양태에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 5,000nM 초과, 10,000nM 초과 또는 20,000nM 초과의 IC50으로 최소 hERG 억제를 나타낸다.
log P, 막 트래피킹(uM), 마우스 간 마이크로솜(MLM)(t1/ 2, min)에서의 시그마-2 수용체 친화도, 시그마-1 수용체 친화성 마이크로솜 안정성, CT)10914에 대하여 정규화된 t1/2 및 시험관내 독성 칼륨 채널 hERG(IC50,nM)이 표 1에 제공된다.
[표 1]
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
합성 실시예
합성 실시예 1: 실시예 화합물 9의 제조:
Figure pct00081
Figure pct00082
화합물 S1-2의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00083
삼구 플라스크에, 마그네슘(9.39g, 391.09mmol, 1.1eq) 및 요오드의 그레인을 도입했다. 이후에, THF(800mL) 중 15용적 퍼센트의 화합물 S1 -1(80g, 355.54mmol, 1.0eq)을 질소 대기하에 상기 혼합물에 가하고, 교반된 혼합물을 황갈색이 사라질 때까지 70℃로 가열한 후에, 동일 온도에서 추가의 6시간 동안 교반하여, THF 중의 화합물 S1-2(0.44M)의 용액을 수득했다. 이 화합물은 다음 단계에 직접 사용했다.
화합물 S1-4의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00084
THF(500mL) 중 화합물 S1 -2(320mmol, 1.0eq)의 용액에 CuCl(3.17g, 32mmol, 0.1eq)을 첨가했다. 상기 용액이 0℃로 냉각되었을 때, 상기 화합물 S1 -3(64g, 320mmol, 1.0eq)을 적가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(PE/EA, 50:1 내지 10:1)로 정제하여 상기 표제 화합물 S1-4(51g, 46%)을 수득했다.
Figure pct00085
Rf(화합물 S1 -4) = 0.5
화합물 S1-5의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00086
MeOH(300mL) 중의 화합물 S1 -4(51g, 147.25mmol，1.0eq)의 용액에 NaOH(736mL, 736.25mmol, 5.0eq)의 1N 수용액을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 pH 4 내지 5에 도달할 때까지 1N HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 화합물 S1 -5(40g, 94%)를 수득하였으며, 이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
Figure pct00087
Rf(화합물 S1 -5) = 0.5
화합물 S1-6의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00088
DMSO(200mL) 중의 화합물 S1 -5(40g, 137.82 mmol，1.0eq)의 용액을 150℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척했다. 이후에, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 상기 표제 화합물 S1-6(30g, 88%)을 수득하였으며, 이 화합물은 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
Figure pct00089
Rf(화합물 S1 -5) = 0.4
Rf(화합물 S1 -6) = 0.8
화합물 S1-8의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00090
THF(500mL) 중의 화합물 S1 -6(30g, 121.84mmol, 1.0eq)의 용액에 HOBt(19.8g, 146.2mmol, 1.2eq), EDCI(28g, 146.21mmol, 1.2eq), TEA(37g, 365.52mmol, 3.0eq) 및 화합물 S1 -7(23.77g, 243.68mmol, 2.0eq)을 첨가했다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였으며, 이 생성물을 실리카 겔(PE/EA, 10:1 내지 3:1)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제해서 화합물 S1 -8(31g, 88%)을 수득했다.
Figure pct00091
Rf(화합물 S1 -6) = 0.4
Rf(화합물 S1 -8) = 0.8
화합물 S1-10의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00092
삼구 플라스크에, 마그네슘(8.0g, 331.39mmol, 1.1eq) 및 요오드의 그레인을 도입했다. 이후, THF(300mL) 중 15용적 퍼센트의 화합물 S1 -9(40.67g, 301.26mmol, 1.0eq)을 질소 대기하에 상기 혼합물에 첨가하고, 교반된 상기 혼합물을 황갈색이 사라질 때까지 70℃로 가열한 후, 상기 용액을 동일 온도에서 추가의 6시간 동안 교반하여, THF 중의 화합물 S1 -10(1.0M)의 용액을 수득하였으며, 이 화합물은 다음 단계에 직접 사용했다.
화합물 S-11의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00093
THF(200mL) 중의 화합물 S1 -8(31g, 107.16mmol, 1.0eq)의 용액에 S1 -10(1.0M, 215mL, 214.32mmol, 2.0eq)을 0℃에서 첨가했다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이후에, 상기 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에테르로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였으며, 상기 생성물을 실리카 겔(PE) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제해서 조악한 화합물 S-11(28.9g, 95%)을 수득했다.
Figure pct00094
Rf(화합물 S1 -8) = 0.5
Rf(화합물 S1 -11) = 0.9
실시예 9의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00095
THF(100mL) 중의 화합물 S1 -11(2.4g, 8.44mmol, 1.0eq), 화합물 S1-12(1.43g, 8.44mmol, 1.0eq) 및 Ti(EtO)4(7.7g, 33.76mmol, 4.0eq)의 혼합물을 70℃에서 질소 대기하에 밤새 교반했다. 이후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH4(1.23g, 33.76mmol, 4.0eq)를 첨가했다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이후에, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 여과했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(PE/EA, 10:1 내지 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제해서 화합물 실시예 9를 수득하여, HCl/EA(2.0M, 10mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 실시예 9 HCl(600 mg, 15%)을 오일로서 수득했다.
Figure pct00096
합성 실시예 2: 실시예 화합물 262의 제조:
Figure pct00097
Figure pct00098
화합물 S2-7의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00099
0℃로 냉각된 무수 THF(4.5L) 중의 화합물 S2 -6(450g, 1.83mol, 1.0eq)의 용액에, 1M BH3(2.75L, 2.745mol, 1.5eq) 용액을 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 TLC로 모니터링했다. 무색의 균질한 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(2L)를 조심스럽게 첨가한 후에 물(1L)을 첨가했다. 이후에, MeOH 및 THF를 진공하에 제거하고. 상기 혼합물을 DCM(3 x 1L)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(1L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여, 감압하에 농축시켜 건조시켜서 조악한 화합물 S2 -7(340g, 80%)을 무색 오일로서 수득했다.
Figure pct00100
화합물 S2-9의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00101
화합물 S2 -7(296g, 1.27mol, 1.0eq)을 CH3CN(3.6L)에 용해시킨 용액에, NMI(10.3g, 127mmol, 0.1eq), TEMPO(9.8g, 63mmol, 0.05eq) 및 BPy(9.7g, 63mmol, 0.05eq)를 첨가한 후, Cu(PF6)(MeCN)4(23.5g, 63mmol, 0.05eq)를 첨가했다. 상기 혼합물을 산소 대기하에 4시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 TLC로 모니터링했다. 상기 혼합물을 물(2L)에 부어넣고, DCM(3 x 2L)으로 추출했다. 합한 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 S2 -9(281g, 96%)을 진녹색 오일로서 수득했다.
Figure pct00102
Rf(화합물 S2 -7) = 0.1
Rf(S2 -9) = 0.8
화합물 S2-11R의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00103
THF(750mL) 중의 화합물 S2 -9(150g, 652.5mmol, 1.0eq)의 용액에, 화합물 S2-10R(118.96g, 978.77mmol, 1.5eq) 및 Ti(OEt)4(74.4g, 326.2mmol, 0.5eq)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(24g, 1.3 mol)로 켄칭하고, 셀라이트 패드로 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수 및 물로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였으며, 이 생성물을 실리카 겔(PE/EA, 5:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제해서 화합물 S2-11R(165g, 75.9%)을 수득했다.
TLC: PE/EA = 3:1, UV 254 nm
Rf(화합물 S2 -9) = 0.6
Rf(화합물 S2 -11R) = 0.5
화합물 S2-12의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00104
삼구 플라스크에, 마그네슘(31.9g, 1.3mol, 1.1eq) 및 요오드의 그레인을 도입했다. 이후에, THF(1.5L) 중의 15용적 퍼센트의 화합물 S2 -31(149g, 1.2mol, 1.0eq)을 상기 혼합물에 질소 대기하에 첨가하고, 교반된 혼합물을 황갈색이 사라질 때까지 70℃로 가열했다. 이후에, 나머지 용액을 적가하고 추가의 6시간 동안 교반하여, THF 중의 화합물 S2 -12(1.0M)의 용액을 수득하였으며, 이 용액은 다음 단계에 직접 사용했다.
화합물 S2-13R의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00105
THF(80mL) 중의 화합물 S2 -11R(120g, 359.9mmol, 1.0eq)의 용액에 상기 화합물 S2 -12(1080mL, 539.9mmol, 1.50eq, 0.5M)를 0 내지 5℃에서 첨가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 상기 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였으며, 이 생성물을 실리카 겔(PE/EA, 10:1 내지 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제해서 화합물 S2-13R(69.1g, 49.3%)을 수득했다.
상기 화합물 S2 -13R(69.1g)을 에테르/헥산(1/1)(30mL)으로 4 내지 8℃에서 최대 2일 동안 재결정화하여 백색 고체(25.6g, 37%)를 수득하였으며, 상기 백색 고체를 사용하여 실시예 262를 99% ee로 제조했다. 모액을 에테르/헥산(1/1)(20mL)으로 재결정화하여 백색 고체(15.1g)를 수득했다.
TLC: PE/EA = 3:1, UV 254 nm
Rf(화합물 S2 -11R) = 0.5
Rf(화합물 S2 -13R) = 0.3
화합물 S2-14R의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00106
환저 플라스크에 화합물 S2 -13R(34.6g, 88.8mmol, 1.0eq)을 가했다. 이후에, EtOAc(90mL, 2N, 2eq) 중의 HCl을 가했다. 2시간 동안 교반한 후, 약 80mL의 용매를 진공하에 제거했다. 상기 혼합물을 에테르(20mL)로 희석시키고, 백색 고체를 화합물 S2 -14R 하이드로클로라이드로서 여과하여 제거했다. 상기 하이드로클로라이드를 H2O(30mL)에 용해시키고, Na2CO3의 포화 수용액으로 pH 10으로 알칼리화시켰다. 이후에, 에테르(30mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 오일(20.2g 79.7%)을 수득했다.
TLC: PE/EA = 3:1, UV 254 nm
Rf(화합물 S2 -13R) = 0.3
Rf(화합물 S2 -14R) = 0.1
상기 실시예 화합물 262의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00107
ACN(48mL) 중의 화합물 S2 -14R(4.8g, 16.8mmol, 1.0eq)의 용액에 상기 화합물 S2 -15(8.35g, 16.8mmol, 1.0eq) 및 K2CO3(4.46g, 33.6mmol, 2.0eq)를 첨가했다. 85℃에서 밤새 교반한 후, 상기 반응물을 H2O(50mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(40mL x 3)로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조악한 생성물을 수득했으며, 상기 생성물을 실리카 겔(PE/EA, 10:1 내지 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제해서 화합물 실시예 262(5.1g 69%)를 유리 염기로서 수득했다. ee%를 키랄 HPLC 상에서 99%로 측정했다. 상기 유리 염기를 HCl/EA(1.3M, 50mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 실시예 262 HCl(5.5g, 69%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00108
화합물 2-15의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00109
DCM(50mL) 중의 화합물 S2 -16(5.0g, 26.6mmol, 1.0eq)의 용액에 상기 화합물 TsCl(20.2g, 106.2mmol, 4.0eq) 및 피리딘(8.4g, 106.2mmol, 4.0eq)을 첨가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 상기 반응물을 H2O(100mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(40mL x 3)로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였으며, 상기 생성물을 실리카 겔(PE/EA, 10:1 내지 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제해서 화합물 S2-15(5.4g 40.9%)을 수득했다.
합성 실시예 3: 실시예 화합물 14의 제조:
Figure pct00110
상기 실시예 화합물 14의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00111
MeOH(600mL) 중의 화합물 S3 -9(60.0g, 0.26mol, 1.0eq)와 화합물 S3 -10(30.0g, 0.26mol, 1.0eq)의 혼합물에 NaBH4(39.6g, 1.04mol, 4.0eq)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 3 시간 동안 교반했다. 이후에, 염수를 가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피하여 정제해서 화합물 실시예 14(45.1g, 52%)를 수득했다.
TLC: DCM: MeOH =10:1
Rf(실시예 14) = 0.2
상기 실시예 화합물 14 HCl의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00112
HCl/EA(2.5M, 160mL) 중의 실시예 14(65g, 0.2mol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼탁한 상기 혼합물을 농축시켜 실시예 14 HCl(68g, 94%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00113
합성 실시예 4: 실시예 화합물 17의 제조:
Figure pct00114
MeOH(10mL) 중의 화합물 S4-11(300mg, 1.3mmol, 1.0eq), 화합물 S4-12(150mg, 1.3mmol, 1.0eq) 및 NaBH4(197mg, 5.2mmol, 4.0eq)의 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 3시간 동안 교반했다. 이후에, 수성 NaCl을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 여과했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 pre-TLC로 정제하여 화합물 실시예 17을 수득하였으며, 이 화합물을 HCl/EA(1.3M, 10mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 실시예 17 HCl(144.1 mg, 31.4%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00115
합성 실시예 5: 실시예 화합물 307의 제조:
Figure pct00116
MeOH(60mL) 중의 화합물 S5 -9(3.54g, 15.38mmol, 1.0eq)의 용액에 화합물 S5-10(3.0g, 16.9mmol, 1.1eq) 및 2방울의 AcOH를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. NaBH4(2.33g, 61.55mmol, 4.0eq)를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 H2O(20mL)로 켄칭하고, 여과하고, EA(20mL x 3)로 추출하고, 농축시켜 잔사를 수득했으며, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 실시예 307(1.3g, 21.6%)을 수득했다.
TLC: DCM:EA:MeOH=1:1:0.1
Rf(화합물 S5 -9) = 0.9
Rf(화합물 실시예 307) = 0.3
실시예 307 HCl의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00117
EA(5mL) 중의 화합물 실시예 307(1.9g, 4.85mmol, 1.0eq)의 용액에 EA/HCl(2.5M, 6mL, 3.0eq)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 실시예 307 HCl(2.1g, 100%)을 수득했다.
Figure pct00118
합성 실시예 6: 실시예 화합물 191의 제조:
Figure pct00119
MeOH(100mL) 중의 화합물 S6 -9(5.4g, 23.68mmol, 1.0eq)의 용액에 화합물 S6-12(3.0g, 26mmol, 1.1eq) 및 2방울의 AcOH를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. NaBH4(3.58g, 94.71mmol, 4.0eq)를 첨가한 후에, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 H2O(30mL)로 켄칭하고, 여과하고, EA(30mL x 3)로 추출하고, 농축시켜 잔사를 수득하였으며, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 실시예 191(3.4g, 44%)을 수득했다.
TLC: DCM:EA:MeOH=1:1:0.1
Rf(화합물 S6 -9) = 0.9
Rf(실시예 191) = 0.3
실시예 191 HCl의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00120
EA(10mL) 중의 실시예 191(3.4g, 10.33mmol, 1.0eq)의 용액에 EA / HCl(2.5M, 8.9mL, 2.0eq)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 실시예 191 HCl(3.5g, 93%)을 수득했다.
Figure pct00121
합성 실시예 7: 실시예 화합물 317의 제조:
Figure pct00122
MeOH(100mL) 중의 화합물 S7 -9(5.46g, 23.7mmol, 1.0eq)의 용액에 화합물 S7-14(3.0g, 26mmol, 1.1eq) 및 2방울의 AcOH를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. NaBH4(3.58g, 94.63mmol, 4.0eq)를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 H2O(30mL)로 켄칭하고, EA(30mL x 3)로 추출하고 농축시켜 잔사를 수득하였으며, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 실시예 317(2.1g, 27%)을 수득했다.
TLC: DCM:EA:MeOH=1:1:0.1
Rf(화합물 S7-9) = 0.9
Rf(실시예 317) = 0.3
실시예 317 HCl의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00123
EA(10mL) 중의 실시예 317(2.1g, 6.37mmol, 1.0eq)의 용액에 EA / HCl(2.5M, 6mL, 2.0eq)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 실시예 317 HCl(2.1g, 91%)을 수득했다.
Figure pct00124
합성 실시예 8: 실시예 화합물 306의 제조:
Figure pct00125
MeOH(80mL) 중의 화합물 S8 -9(3.08g, 13.3mmol, 1.0eq)의 용액에 S8-16(2.0g, 17.36mmol, 1.1eq) 및 2방울의 AcOH를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. NaBH4(2.02g, 53.4mmol, 4.0eq)를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 상기 반응물을 H2O(30mL)로 켄칭하고, 여과하고, EA(30mL x 3)로 추출하고 농축시켜 잔사를 수득했으며, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 실시예 306(1.2g, 27%)을 수득했다.
TLC: DCM:EA:MeOH=1:1:0.1
Rf(화합물 S8 -9) = 0.9
Rf(실시예 306) = 0.3
실시예 306 HCl의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00126
EA(5mL) 중의 실시예 306(2.0g, 26.07mmol, 1.0eq)의 용액에 EA / HCl(2.5M, 5mL, 2.0eq)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 실시예 306 HCl(2.28g, 100%)을 수득했다.
Figure pct00127

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00128

    상기 화학식 I에서,
    Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로, H, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, CF3, SO2CH3 및 모르폴리노로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R1은, 수소, 알킬, 페닐 또는 -CH=C(CH3)2로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R2는, 임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가, 임의로 치환된 아지리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 이미디졸리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 옥소피페라지닐 및 임의로 치환된 모르폴리닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가, 임의로 치환된 피페리디닐인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가, 다음 화학식들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00129

    상기 화학식들에서,
    R3은, 수소 및 C1-C8 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R4는, 수소, 하이드록실, 할로, CF3, 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C5-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 하이드록실, 설포닐, 디알킬아미노, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C5-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
  5. 제1항에 있어서, R2가, 다음 화학식들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00130

    Figure pct00131

    상기 화학식들에서,
    R3a는, 수소 및 C1-C8 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    n은, 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이다.
  6. 제1항에 있어서, R2가, 다음 화학식들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00132
  7. 제1항에 있어서, R2가, 다음 화학식들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00133

    상기 화학식들에서,
    R7은, 수소, 하이드록실, 설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알콕시카보닐, 아실, 벤조일, 사이클로알킬카보닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C5-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
  8. 제1항에 있어서, R2가 다음 화학식인, 화합물:
    Figure pct00134

    상기 화학식에서,
    R8은, 수소, 하이드록실, 설포닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C5-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다.
  9. 제1항에 있어서, R2가, 다음 화학식들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00135
  10. 제1항에 있어서, R2가 바이사이클릭인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R2가, 다음 화학식들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00136

    상기 화학식들에서,
    R9는, 독립적으로, 수소, 하이드록실, 설포닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C5-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
  12. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00137

    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141

    Figure pct00142

    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146

    Figure pct00147

    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158
  13. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00159
  14. 다음 화학식의 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00160

    Figure pct00161
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식의 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00162
  17. 치료학적 유효량의 제15항 또는 제16항에 기재된 약제학적 조성물을, 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 알츠하이머 질환의 치료 방법.
  18. 치료학적 유효량의 제15항 또는 제16항에 기재된 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 인지 저하를 나타내거나 인지 저하를 나타낼 위험이 있는 대상체에서인지 저하를 억제하는 방법.
  19. 치료학적 유효량의 제15항 또는 제16항에 기재된 약제학적 조성물을, 뉴런 세포에 대한 아밀로이드 베타 효과의 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 뉴런 세포에 대한 아밀로이드 베타 효과를 억제하는 방법.
  20. 치료학적 유효량의 제15항 또는 제16항에 기재된 약제학적 조성물을, 알츠하이머 질환에서의 경증 인지 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 알츠하이머 질환에서의 경증 인지 장애의 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의, 알츠하이머 질환 치료용 약제 제조에서의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식의 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 용도:
    Figure pct00163
  23. 알츠하이머 질환의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 다음 화학식의 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00164
  25. 의학적 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 다음 화학식의 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00165
  27. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
KR1020197037075A 2017-05-15 2018-05-15 신경변성 질환 치료용 조성물 KR102614814B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762506226P 2017-05-15 2017-05-15
US62/506,226 2017-05-15
PCT/US2018/032726 WO2018213281A1 (en) 2017-05-15 2018-05-15 Compositions for treating neurodegenerative diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200005749A true KR20200005749A (ko) 2020-01-16
KR102614814B1 KR102614814B1 (ko) 2023-12-20

Family

ID=64274594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197037075A KR102614814B1 (ko) 2017-05-15 2018-05-15 신경변성 질환 치료용 조성물

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11214540B2 (ko)
EP (1) EP3634394A4 (ko)
JP (1) JP7218306B2 (ko)
KR (1) KR102614814B1 (ko)
CN (1) CN110869011B (ko)
AU (1) AU2018269964B2 (ko)
BR (1) BR112019023851A2 (ko)
CA (1) CA3061787A1 (ko)
MX (1) MX2019013524A (ko)
WO (1) WO2018213281A1 (ko)
ZA (1) ZA201907238B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4023294A1 (en) 2014-01-31 2022-07-06 Cognition Therapeutics, Inc. Isoindoline compositions and methods for treating alzheimer's disease
BR112019023851A2 (pt) * 2017-05-15 2020-08-18 Cognition Therapeutics, Inc. compostos, suas composições farmacêuticas e métodos para tratamento de doenças neurodegenerativas
CN116867488A (zh) * 2020-12-11 2023-10-10 考格尼申治疗股份有限公司 用于治疗干性老年性黄斑变性（amd）的组合物
JP2024510249A (ja) * 2021-03-19 2024-03-06 コグニション セラピューティクス インク． 神経疾患を治療するための組成物およびその方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002222A1 (de) * 1977-11-30 1979-06-13 BASF Aktiengesellschaft Aralkylpiperidinone und deren Anwendung als Fungizide
EP0098953A2 (de) * 1982-06-12 1984-01-25 Bayer Ag Substituierte Maleinsäureimide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
JPH02215789A (ja) * 1989-02-15 1990-08-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チアゾロ［３，４―ａ］ピラジン誘導体

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA732136B (en) 1972-04-12 1974-03-27 Lilly Co Eli Dopamine derivatives
US4321386A (en) 1981-01-28 1982-03-23 Mead Johnson & Company Quaternary piperidinium halides
UA8350A1 (uk) 1983-01-31 1996-03-29 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб годування сільськогосподарських тварин та птахів
JPS62283922A (ja) 1986-05-30 1987-12-09 Tsumura Juntendo Inc 血小板凝集抑制剤
US4697024A (en) 1986-11-24 1987-09-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Medroxalol intermediates
US4958029A (en) 1987-01-13 1990-09-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the production of isoindoline derivatives, novel intermediates and process for their production
JPH01180822A (ja) 1988-01-12 1989-07-18 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 抗遅延型アレルギー剤
JPH01305085A (ja) * 1988-05-31 1989-12-08 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリジルチアゾリジンカルボン酸アミド誘導体
CA2071897A1 (en) 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
DE4000610A1 (de) 1990-01-11 1991-07-18 Knoll Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 3-amino-1-arylbutanen und 3-benzylamino-1-arylbutanen
JP2818958B2 (ja) 1990-02-23 1998-10-30 塩野義製薬株式会社 ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法
JPH045266A (ja) 1990-04-24 1992-01-09 Toyo Pharma- Kk ドパミン誘導体の製造方法
DE4142366A1 (de) 1991-07-15 1993-06-24 Thomae Gmbh Dr K Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
CA2173747C (en) 1991-08-23 2006-05-23 Edward F. Nemeth Calcium receptor-active arylalkyl amines
US6610493B1 (en) 1993-06-17 2003-08-26 Brigham And Women's Hospital Screening compounds for the ability to alter the production of amyloid-β peptide
CA2115900A1 (en) 1993-02-22 1994-08-23 Gerald W. Becker Pharmaceutical screens and antibodies
JPH06321781A (ja) * 1993-05-13 1994-11-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 血小板活性化因子拮抗剤
JPH0714147A (ja) 1993-06-25 1995-01-17 Dainippon Printing Co Ltd 磁気記録媒体および磁気記録媒体の記録方法
JPH07145147A (ja) * 1993-11-26 1995-06-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 安息香酸誘導体又はその塩
EP1275635A1 (en) 1994-10-21 2003-01-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
DE19529411A1 (de) * 1995-08-10 1997-02-13 Bayer Ag Substituierte Tetrahydro-5-nitro-pyrimidine
JP3522930B2 (ja) 1995-12-06 2004-04-26 花王株式会社 抗菌剤及びこれを含有する口腔用組成物
EP0881220A4 (en) 1996-02-15 1999-04-21 Mitsubishi Chem Corp DIARYLSULTAME DERIVATIVES
AU2404897A (en) 1996-04-24 1997-11-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
US6518315B1 (en) 1997-10-21 2003-02-11 The University Of Sydney Medicinal uses of phenylaikanols and derivatives
CO4980891A1 (es) * 1997-11-14 2000-11-27 Sanofi Sa Asociacion de principios activos para el tratamiento de la demencia senil de tipo azheimer
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
TWI244481B (en) 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
IL138686A0 (en) 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
AU2300001A (en) 1999-10-22 2001-05-08 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Pharmaceutical compositions useful in the prevention and treatment of beta-amyloid protein-induced disease
DE10027151A1 (de) 2000-05-31 2001-12-06 Bayer Ag Herbizide Mittel auf Basis von substituierten Carbonsäureamiden
JP4329290B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 脂肪族含窒素五員環化合物
JP4312402B2 (ja) 2001-07-31 2009-08-12 有限会社大長企画 抗うつ剤、抗更年期障害剤、抗老人性痴呆症剤、抗アルツハイマー剤
WO2003016274A2 (en) 2001-08-21 2003-02-27 Sepracor, Inc. 2-substituted piperidines that are ligands for monoamine receptors and transporters
US6991814B2 (en) 2001-12-13 2006-01-31 Council Of Scientific And Industrial Research Herbal medicaments for the treatment of neurocerebrovascular disorders
MXPA04005680A (es) 2001-12-14 2004-10-15 Council Scient Ind Res Una composicion para tratar trastornos neurocerebrovasculares.
JP4329381B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP2004002517A (ja) 2002-05-31 2004-01-08 Dae Sil Kim 生姜成分を含む石鹸の組成物及びその製造方法
DE10320560A1 (de) 2003-05-07 2004-01-29 Brosig, Stefan, Dr. Mittel zur Bekämpfung der Alzheimer Erkrankung und/oder der Parkinson Krankheit
EP1644026A4 (en) 2003-06-12 2007-10-24 Ms Science Corp SIGMA LIGANDS FOR NEURONAL REGENERATION AND FUNCTIONAL RECREATION
US7829562B2 (en) 2003-06-12 2010-11-09 M's Science Corporation Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
WO2005020991A1 (en) 2003-08-21 2005-03-10 Pfizer Products, Inc. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2005087212A1 (en) 2004-03-12 2005-09-22 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Combined pharmaceutical composition for the inhibition of the decline of cognitive functions
CN1956713A (zh) 2004-05-31 2007-05-02 株式会社钟化 含有姜黄精油成分的生活习惯病预防、改善剂
WO2005123048A2 (en) 2004-06-21 2005-12-29 Proteome Sciences Plc Screening methods using c-abl, fyn and syk in combination with tau protein
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
EP1797036A1 (en) 2004-09-10 2007-06-20 UCB Pharma, S.A. Sigma receptor ligands
WO2006066118A2 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Contextual fear test for predicting efficacy of alzheimer immunotherapeutic treatment
DE602006012459D1 (de) 2005-03-05 2010-04-08 Abbott Gmbh & Co Kg Screening-verfahren, verfahren zur aufreinigung nichtdiffundierbarer a-beta-oligomere, selektive antikörper gegen diese nichtdiffundierbaren a-beta-oligomere und verfahren zur herstellung dieser antikörper
WO2006138349A1 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Kim Darrick S H L Synergistic pharmaceutical compositions useful in prevention and treatment of beta-amyloid protein-induced disease including sage and rosemary derived compounds
US20070021413A1 (en) 2005-07-20 2007-01-25 Peter Herold Diamino alcohols as therapeutic compounds
ITRM20060007A1 (it) 2006-01-05 2007-07-06 Univ Bari Recettore sigma-2 metodo di screening di ligandi specifici e uso degli stessi in metodi diagnostici o terapeutici
JP2009530305A (ja) 2006-03-17 2009-08-27 ハーバルサイエンス シンガポール ピーティーイー． リミテッド ウコン種を含む抽出物および方法
US20100029654A1 (en) 2006-03-23 2010-02-04 Mount Sinai School Of Medicine Cardiovascular compositions and use of the same for the treatment of alzheimer's disease
US7561775B2 (en) 2006-08-22 2009-07-14 Senko Advanced Components, Inc. Fiber optic protective shutter
CA2662723A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Vib Vzw Means and methods for the production of amyloid oligomers
US7723377B2 (en) 2006-09-29 2010-05-25 Cognition Therapeutics, Inc. Inhibitors of cognitive decline
US20080131233A1 (en) 2006-10-17 2008-06-05 Yao Chun I Plate-shaped fastener device
US20100028333A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Getty Krista L Receptor for amyloid beta and uses thereof
CN101808647A (zh) 2007-05-15 2010-08-18 海利空医疗公司 通过抑制Gpr12治疗认知障碍的方法
CN101121670A (zh) 2007-09-11 2008-02-13 上海紫源制药有限公司 一种3,4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐的制备方法
CA2703106C (en) 2007-10-24 2015-12-01 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide derivatives as trka inhibitors
WO2009059214A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 The Regents Of The University Of California Abeta-binding small molecules
WO2009067493A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Envivo Pharmaceuticals, Inc. 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
KR101515822B1 (ko) 2008-11-29 2015-04-29 더 타일랜드 리서치 펀드 바이러스와 타겟 세포의 상호작용 저해
WO2010088450A2 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Celladon Corporation Methods for treating diseases associated with the modulation of serca
BRPI1008060A2 (pt) 2009-02-10 2015-08-25 Abbott Lab Agonistas e antagonistas do receptor s1p5, e métodos de uso do mesmo.
EP3255146B1 (en) 2009-03-16 2019-05-15 Pangu Biopharma Limited Compositions and methods comprising histidyl-trna synthetase splice variants having non-canonical biological activities
WO2010118055A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Cognition Therapeutics, Inc. Inhibitors of cognitive decline
ES2581178T3 (es) 2009-07-29 2016-09-01 Pharnext Nuevas herramientas de diagnóstico para enfermedad de Alzheimer
EP2458983B1 (en) 2009-07-31 2015-07-08 Cognition Therapeutics, Inc. Inhibitors of cognitive decline
US20150160228A1 (en) 2010-02-05 2015-06-11 Susan Catalano Compositions and method for determining the efficacy of amyloidosis treatments
WO2011106785A2 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Cognition Therapeutics, Inc. Methods of identifying agents effective to treat cognitive decline and diseases associated therewith
WO2012027548A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 The Feinstein Institute For Medical Research Compounds and methods for prevention and treatment of alzheimer's and other diseases
JP2014511373A (ja) 2011-02-02 2014-05-15 コグニション セラピューティクス インク． ウコン油から単離された化合物およびその使用方法
CN107260726A (zh) 2011-08-25 2017-10-20 考格尼申治疗股份有限公司 用于治疗神经退行性疾病的组合物和方法
JP2014524482A (ja) 2011-08-25 2014-09-22 コグニション セラピューティクス，インコーポレイテッド 神経変性疾患を処置する組成物及び方法
WO2015020523A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Stichting Vu-Vumc Biomarkers for early diagnosis of alzheimer's disease
EP4023294A1 (en) 2014-01-31 2022-07-06 Cognition Therapeutics, Inc. Isoindoline compositions and methods for treating alzheimer's disease
BR112019023851A2 (pt) * 2017-05-15 2020-08-18 Cognition Therapeutics, Inc. compostos, suas composições farmacêuticas e métodos para tratamento de doenças neurodegenerativas
EP3704092A4 (en) 2017-11-01 2021-08-25 Cognition Therapeutics, Inc. ISOINDOLINE COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASE
CN110283082A (zh) 2019-07-15 2019-09-27 泰州职业技术学院 一种3-苯基丙胺的制备方法
CN116867488A (zh) 2020-12-11 2023-10-10 考格尼申治疗股份有限公司 用于治疗干性老年性黄斑变性（amd）的组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002222A1 (de) * 1977-11-30 1979-06-13 BASF Aktiengesellschaft Aralkylpiperidinone und deren Anwendung als Fungizide
EP0098953A2 (de) * 1982-06-12 1984-01-25 Bayer Ag Substituierte Maleinsäureimide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
JPH02215789A (ja) * 1989-02-15 1990-08-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チアゾロ［３，４―ａ］ピラジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018269964B2 (en) 2022-07-07
BR112019023851A2 (pt) 2020-08-18
KR102614814B1 (ko) 2023-12-20
JP2020519659A (ja) 2020-07-02
CN110869011A (zh) 2020-03-06
ZA201907238B (en) 2020-11-25
CN110869011B (zh) 2024-01-05
EP3634394A1 (en) 2020-04-15
RU2019141272A (ru) 2021-06-16
RU2019141272A3 (ko) 2021-12-24
EP3634394A4 (en) 2021-04-07
CA3061787A1 (en) 2018-11-22
WO2018213281A1 (en) 2018-11-22
US11214540B2 (en) 2022-01-04
US11981636B2 (en) 2024-05-14
MX2019013524A (es) 2020-02-10
JP7218306B2 (ja) 2023-02-06
US20220356153A1 (en) 2022-11-10
US20200299234A1 (en) 2020-09-24
AU2018269964A1 (en) 2019-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106163516B (zh) 异吲哚啉组合物和治疗神经变性疾病的方法
US11981636B2 (en) Compositions for treating neurodegenerative diseases
JP2017206545A (ja) 神経変性疾患を処置する組成物及び方法
US20200338045A1 (en) Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease
JP2014529613A (ja) 神経変性疾患を治療する組成物及び方法
KR20230118158A (ko) 건성 노년기 황반 변성 (amd)을 치료하기 위한 조성물
RU2792562C2 (ru) Композиции для лечения нейродегенеративных заболеваний
KR20230159546A (ko) 신경학적 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법
WO2024020059A1 (en) Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant