JPH01305085A - ピリジルチアゾリジンカルボン酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗作用を有す
る新規なピリジルチアゾリジンカルボン酸アミド誘導体
及びその塩に関する。

（従来の技術） ＰＡＦは、ヒトおよび動物の細胞より放出される化学物
質であり、下記式で示されるホスホリルコリンのアセチ
ルグリセリルエーテルテする。

ＣＨ２０（ＣＨ２）ＬＣｌ（。

（式中ｔは１５または１７を意味する。）ＰＡＦは、気
道平滑筋の収縮、血管透過性の先進、血小板の凝集、血
圧降下等の生理活性を有し、喘息、炎症、血栓症、ショ
ック等の諸症状を惹き起こす因子と考えられている。そ
れ故。

ＰＡＦの生理活性に拮抗する物質の研究が進め昭５９−
１３４７９８号、特開昭６１−８７６８４号、特開昭６
１−３７７２６号）。

本発明者は、従来の抗ＰＡＦ薬と化学構造を異にする新
規なピリジルチアゾリジンカルボン酸アミド誘導体にす
ぐれた抗ＰＡＦ活性を認め。

本発明を完成した。

（課題の解決手段） 本発明のピリジルチアゾリジンカルボン酸アミド誘導体
は、つぎの一般式（Ｉ）で示される。

（式中、Ｒ１及びＲ２は同−又は異って低級アルキル基
を、ｎはＯ又は１乃至５の整数を意味する） 本発明化合物を更に詳細に説明すると以下の通りである
。

本明細書の一般式の定義において、「低級アルキル基ｊ
としては、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基。

ブチル基、イノブチル基、　５ｅｅ−ブチル基、　ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル（アミル）基、インペンチル
基、ネオペンチル基、　　ｔｅｒｔ−ペンチル基。

ｌ−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１゜２−ジ
メチルグロビル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−
メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチル
ペンチル基、　　１．１−ジメチルブチル基、　ｌ、２
−ジメチルブチル基。

２．２−ジメチルブチル基、　ｌ、３−ジメチルブチル
基、　　２．３−ジメチルブチル基、　　３．３−ジメ
チルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル
基、　１．１．２−　）リメチルプロビル基、１，２．
２−）リメチルプロビル基、１−エチルーｌ−メチルプ
ロピル基、ｌ−エチル−２−メチルプロピル基等の直鎮
又は分岐状のアルキル基が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）は塩を形成する。本発明には化合物
（ｔ）の塩が包含される。このような塩としては具体的
には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸等の鉱酸や、酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエン
酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール酸、酒石酸、ピク
リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機
酸との酸付加塩、グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸
性アミノ酸との塩、塩化メチル。

臭化メチル、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキルとの
結合による第４級アンモニウム塩等が挙げられる。

また２本発明によって提供される化合物（Ｉ）には少な
くとも２個以上の不整炭素原子を有しており、その存在
に基づく異性体が存在する。

本発明には、これらの分離された各異性体及びこれらの
混合物が含まれる。

（製造法） 本発明化合物（Ｉ）は２種々の合成法を適用することに
よって製造することができる。以下にその代表的製法を
例示する。

第１製法（アミド化法） （ＩＩ）又はその反応誘導体　　　（ＩＩＩ）第２製法
（環化） バー （Ｉ） 第３製法（Ｎ−アルキル化法） （■）（■） （上記反応式中、Ｒ’ｌＲ”及びｎは前記の意味を有し
、Ｒ３は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｘはハロゲ
ン原子又は有機スルホン酸残基を意味する） ここに、Ｒ’が示すアミノ基の保護基としては。

具体的には、ベンジルオキシカルボニル基（カルホヘン
ゾキシ基）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，５−ト
リメトキシベンジルオキシカルボニル基などのベンジル
オキシカルボニル系の保護基、　ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基ｔ　ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル基、
ｐ−ビフェニルインブロビルオキシカルポニル基。

ジインプロピルメチルオキシカルボニル基、アダマンチ
ルオキシカルボニル基などのアルキルオキシカルボニル
系の保護基などのウレタン型保護基；ホルミル基、トリ
フルオロアセチル基。

フタリル基、トシル基（トルエンスルホニルオキシ基）
、０−ニトロフェニルスルフェニル基。

ｐ−メトキシ−〇−二トロフェニルスルフェニル基、ヘ
ンジイル基、クロロアセチル基、アセトアセチル基なと
のアシル型の保護基；トリチル基、ベンズヒドリル基、
ベンジル基、トリメチルシリル基などのアルキル型の保
護基：ペンジリデン基、２−ヒドロキシアリリデン基な
どのアＩＪ　ＩＪデン型の保護基；などが挙げられる。

また、Ｘが示すハロゲン原子としてはヨウ素原子、臭素
原子、塩素原子などが、有機スルホン酸残基としてはメ
タンスルホニルオキシ基。

エタンスルホニルオキシ基などの低級アルキルスルホニ
ルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン（
特にｐ−トルエン）スルホニルオキシ基などの芳香族ス
ルホニルオキシ基すどが挙げられる。

以下、各製法につき詳述する。

第１製法 本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）で示されるチア
ゾリジンカルボン酸類又はその反応性誘導体と、一般式
（ＩＩＩ）で示される４−置換ピペラジン又はその塩と
を反応させることによって製造することができる。

化合物（Ｉｆ）の反応性誘導体としては、酸クロライド
、酸ブロマイドの如き酸ノ＼ライド；酸アジド；Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシン
イミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル
炭酸、ｐ−）ルエンスルホン酸等との混合酸無水物等が
挙げられる。

化合物（Ｉｆ）を遊離のカルボン酸で反応させるトキハ
、ジシクロへキシルカルボジイミドや１．１′−力ルボ
ニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に実施するのが
有利である。

反応条件は原料化合物、殊に化合物（Ｉｆ）の反応性誘
導体の種類によって若干具なるが、ピリジン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エーテル、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ベンゼン。

トルエン、キシレン、メチレンクロリド、ジクロルエタ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等反応
に不活性な有機溶媒中、原料化合１物（ＩＩ）　、　（
ＩＩＩ）を等モル乃至は一方を過剰モル用いて反応させ
るのが有利である。

反応性誘導体の種類によって、あるいは原料化合物（ｍ
）の塩を用いる場合など１反応に際し。

トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、ジメチルアニリン。

Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム。

水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基などの
塩基の存在下に実施するのが有利な場合がある。なお、
原料化合物（ｍ）を過剰モルとして反応を促進させるこ
ともできる。また、ピリジンは溶媒を兼ねることもでき
る。

反応温度は反応性誘導体の種類によって異なり、適宜設
定される。

イＪＦ、ｉ％　　％　＋　ｔ→；３Ｌ＋−↓・）−朽Ｉ
２オー（）。

第２製法 本発明化合物は、一般式（ＴＶ）で示されるカルボニル
化合物と、一般式（Ｖ）で示されるβ−メルカプトアミ
ン類とを反応させることにより製造することができる。

反応は、メタノール、エタノール、２−プロパツール等
のアルコール類や含水アルコールなどの溶媒中化合物（
ＩＶ）と化合物（Ｖ）とをほぼ等モルあるいは化合物（
■）をやや過剰量用いて。

通常室温下に行われる。

第３裂法 本発明化合物は、一般式（Ｖｌ）で示される化合物と、
一般式（■）で示される化合物とを反応させ、必要によ
り保護基を除去して製造することもできる。

原料化合物（■）としてハライド化合物を用いる反応は
、Ｎ、″Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトン、メチルエチルケトン（２−ブタノン）
、メタノール、エタノール、メチレンクロリド、エチレ
ンクロリド、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフ
ラン。

ジオキサンなどの有機溶媒又は水、あるいはこれらの混
合溶媒中、原料化合物（ＶＩ）及び（■）をほぼ等モル
あるいは一方をやや過剰モルとして。

室温下乃至は加温下あるいは加熱還流して行うのが有利
である。

この反応に際し、ピリジン、ピコリン、　Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン。

トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン
等の二、三級塩基や炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の無機塩基を添加することが反応を円滑に進行させる
上に有利な場合がある。

原料化合物（■）として、有機スルホン酸残基を有する
化合物を使用する反応は、前記ハライド化合物を原料と
する方法と同様の溶媒中、原料化合物（ＶＩ）及び（■
）を等モルあるいは一方をやや過剰モルとして、冷却下
乃至室温下に実施するのが有利である。

これらの反応の反応時間は９種々の反応条件を考慮して
適宜設定される。

アミノ基の保護基の脱離は第１製法と同様である。

このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）は、遊離
のままあるいはその塩として単離され。

精製される。塩は通常用いられる造塩反応に付すことに
より製造することができる。

単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶、各種
クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行なわ
れる。

なお１本発明化合物（Ｉ）には前記の如く、ラセミ体、
光学活性体、ジアステレオマー等の異性体が単独である
いは混合物として存在する。

ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることにより、
あるいは一般的なラセミ分割法により［たとえば、一般
的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に
導き、光学分割する方法等コ立体化学的に純粋な異性体
に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物
は常法１例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等
により分離できる。

（発明の効果） 本発明化合物（Ｉ）及びその塩は、ＰＡＦ拮抗作用を有
し、ＰＡＦによって惹起される種々の疾病の治療、予防
に有用である。殊に抗喘息剤。

抗炎症剤、抗潰瘍剤、ショック症状の緩和剤。

虚血性心疾患、肝疾患、血栓症および腎炎の治療剤、臓
器移植時の拒絶抑制剤等として利用できる。

また１本発明化合物中ては、血管拡張作用をも有する化
合物が含まれており、そのような化合物にあっては、血
管拡張剤としても有用である。

本発明の化合物の抗ＰＡＦ’作用はっぎの方法によって
確認されたものである。

ＰＡＦに起因する血小板凝集に対する抑制試験試験方法
：体重的３ｋｇの雄性日本白色家兎の耳動脈より３，８
チクエン酸ナトリウム水溶液を１容入れたプラスチック
シリンジに血液を９容採取した。血液を２７０Ｘｇで１
０分間遠心することにより富血小板血漿（ＰＲＰ　：　
ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｍａ　）とし、残
りの血液をさらに１ｌ１００Ｘで１５分間遠心して乏血
小板血漿（ＰＰＰ　：　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｐｏｏｒ　
ｐｌａｓｍａ）を得た。ＰＲＰをｐｐｐで希釈して血小
板数を５０万個／μｔ　に調製した後、ＰＡＦによる血
小板凝集をボーンとクロス［ジャーナル　オプフィジオ
ロジー、第１６８巻、第１７８−１９５頁（１９６３年
）］の方法により測定した。

すなわち、ＮＢＳヘマトレーサー（二元バイオサイエン
ス）を用い、　Ｐ　Ａ　Ｆ　（１０−”Ｍ）によるＰＲ
Ｐの光透過度の変化を測定した。なお、化合物はＰＡＦ
添加の２分前え加え、対照におけるＰＡＦによる最大光
透過度に対する抑制率からＩＣ，。値（５０％抑制濃度
）を求めた結果実施例２の化合物の■Ｃｓｏ（Ｍ）は３
．ＯＸｌｏ−Ｍ、実施例３の化合物のそれは＃　１．２
Ｘ１０−’Ｍであった。

本発明の化合物はＡＤＰ（３μＭ）、アラキドン酸（１
００μＭ）およびコラーグｙ　（１０ｐｇ　／ｍｌ　）
による血小板凝集に対しては抑制を示さな−・ことから
、ＰＡＦに特異的な拮抗薬と思われる。

（実施ｆｌＩ） 以下に実施例を掲記し９本発明を更に詳細に説明する。

なお１文中ＮＭＲはＴＭＳを内部標準とする核砒気共鳴
スペクトルを、ＭＳはマススペクトルを、ＬＡＨは水素
化リチウムアルミニウムを。

ＨＯＢＴは、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアソールを、Ｄ
ＣＣはジシクロへキシルカルボジイミドを、ＴＨＦはテ
トラヒドロフランを、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドを表わす。

参考例１ ３−メチル−３−フェニルブタン酸（０，９０ｇ）を水
素化リチウムアルミニウム（０，２０ｇ）のテトラヒド
ロフラン（１５ｍ７）懸濁液に、室温下部下し、３０分
間攪拌した。反応液に水冷下飽和炭酸水素す°トリウム
水溶液を加え１反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下濃縮し。

残渣をシリカゲル　カラム　クロマトグラフィー（２０
ｇ）Ｋ付した。ヘキサン−酢酸エチル（５：１）の混液
で溶出して、３−メチル−３−フェニルブタノール０．
７５ｇを得た。

ＮＭＲ（ｃＤｃｌｓ　）：　　δ１．１０（ＩＨ９ｓ）
、１．３４（６Ｈ，ｓ）１．９２　（２Ｈ１ｔ　、　Ｊ
＝７Ｈｚ　）４．４８　（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　
）７．０３−７．５２（５Ｈ，ｍ） ３−メチル−３−フェニルブタノール（ｏ、ｓ２ｇ）を
４７チ臭化水素酸（５ｍｌ）中７時間加熱還流した。反
応液に水を加え、エーテルで抽出した。エーテル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下濃縮して残渣をシリカゲル　カラム　クロマトグ
ラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）
の混液で溶出して１−プロモー３−メチル−３−フェニ
ルブタン１．０２ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ１．３３　（６Ｈ，ｓ）　
。

２．０４−２．３３（２Ｈ，ｍ） ２．９５−３．２１　（２Ｈ，ｍ） ７．０２−７．４３　（５Ｈ，ｍ） １−７’ＣＩモー３−メｆルー３−フェニルブタン（０
，７３ｇ）、エチルピペラジンカルボキシレート（０，
５１ｇ）、無水炭酸カリウＡ　（０，５０ｇ）　（Ｏｆ
トラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を３６時間加熱還流し
た。

反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾
燥し、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲル　カラム　ク
ロマトグラフィー（１ｓｇ）　　に付し？ヘキサンー酢
酸エチル（２：１）の混液で溶出し。

エチル４−（３−メチル−３−７エニルプチル）ピペラ
ジン−１−カルボキシレートｏ、ｓ　ｏ　ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ１．４２　（３Ｈ，ｔ　、
　Ｊ＝７Ｈｚ　）１．３２（６Ｈ，ｓ） １．６０−．２．１５　（２Ｈ，ｍ） ２．１５−２．４６（６Ｈ，ｍ） ３．４３　（４Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　）４．１３（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ） ７．０３−７．５０　（５Ｈ，ｍ） エチル４−（３−メチル−３−７エニルブチル）ピペラ
ジン−１−カルボキシレート（１，１７ｇ）の濃塩酸（
１５ｍｌ）溶液を封管中１２０℃で１２時間加熱した。

溶媒を濃縮し、残渣に１０チ水酸化゛ナトリウムを加え
てアルカリ性とし２食塩を加えて飽和した。混合液を酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し
無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥後濃縮して１−（３−
メチル−３−フェニルブチル）ピペラジン０．８５ｇを
得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）　：δ１．３１（６Ｈ，ａ）１．
６０（ＩＨ，ｓ） １．６５−１．９６　（２Ｈ、ｍ　） １．９６−２．２０（２Ｈ，ｍ） ２．３０　（４Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）２．８５　（
４Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）７．０３−７．４６　（５
Ｈ，ｍ） ＭＳ　：　ｍ／ｚ　　２３２　（Ｍ”）参考例２ フェニル酢酸メチルエステル（７，５０ｇ）　トロ　０
　％水素化ナトリウム（２，１ｇ　）のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（７０ｍ７）溶液を室温下１時間攪拌し
た。

この混合液に氷冷下、ヨウ化メチル（１０ｇ）を滴下し
、これを５０℃で３時間攪拌し、今後、生じる結晶をｒ
去した。ｒ液に６０チ水素化ナトリウム（２，１ｇ　）
を加え、以下同様に処理した。再び得られたＰ液に６０
％水素化ナトリウム（０，４ｇ　）を加え５０℃で１時
間加温し、これに水冷化ヨウ化メチル（２，０ｇ　）を
加え１５時間攪拌した。水冷下水を反応液に滴下後、溶
媒を減圧下濃縮した。　残渣に水を加えエーテルで抽出
した。エーテル層を２回水洗後、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲル　カラム　クロマトグラフィ（２００ｇ）
に付した。

ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）の混液で溶出し。

ン゛ ２−メチル−２−フェニルプロピオン酸メチルエステル
８．０４　ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：δ１．６０　（６Ｈ，ｓ　）
３．６８（３Ｈ，ｓ） ７．３５（５Ｈ，ｂｒｓ） 水素化リチウムアルミニウムＣ１，７１ｇ　）のテトラ
ヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に、２−メチル−２−
フェニルプロピオン酸メチルエステル（７，９７ｇ）の
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を水冷下部下し、
室温で３０分間撹拌した。反応液に水冷下水を滴下し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出
した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し。

減圧下濃縮して、残渣をシリカゲル　カラム　クロマト
グラフィー（１００ｇ）に付した。ヘキ？　７−酢酸エ
チル（２：　１　）の混液で溶出し、２−メチル−２−
フェニルプロパツール６．３２ｇヲ得り。

ＮＭＲ（ｃＤｃＪｓ）　：δ１．３２（６肥わ１．７２
（ＩＨ，ｓ）３．６１　（２Ｈ，ｓ　） ７．１０−７．６１　（５Ｈ，ｍ） オキザリルクロリド（４，１ｍｌ）　のジクロロメタン
（１００ｎ＋ｌ）溶液にジメチルスルホキシド（７，１
４ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を一６０℃で
滴下し、１０分間攪拌する。混合液に、２−メチル−２
−フェニルプロパツール（６，１６ｇ）のジクロロメタ
ン（１５ｍｌ　）溶液を同温度で加え、１時間攪拌後、
トリエチルアミン（２ｏ、７　ｇ　）を加えてさらに３
０分攪拌した。室温にもどし、水を加え、ジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥後、減圧上濃縮し、残渣をシリカ
ゲル　カラム　クロマトグラフィー（４００ｇ）に付し
、２チ酢酸エチル−ヘキサン溶液で溶出し、２−メチル
−２−フェニルプロパナール４．９３　ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）：　δ１．４６（６Ｈ，ｓ）、７
．３２（５Ｈ，ｓ）９．５１（ＩＨ，５） ２−メチル−２−フェニルプロパナール（０，３０ｇ）
ホクニ とトリフェニルホスーリボン酢酸メチルエステル（０，
７４ｇ　）のテトラヒドロフラン（７ｃａｌ　）　溶液
’ｔ６時間加熱還流した。反応液を減圧上濃縮し、残渣
をシリカゲル　カラム　クロマトグラフィー（２５ｇ）
に付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）の混液で溶出
し、４−メチル−４−フェニル−２−ペンテン酸メチル
エステル０．３７　ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　’δ１．４６（６Ｈ，ｓ）３
．７５（３Ｈ１ｓ） ５．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ） ７．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ） ７．３０（５Ｈ，５） ４−メチル−４−フェニル−２−ペンテン酸メチルエス
テル（０，３ｇ　）の無水メタノール（１０ｍ７）溶液
にリボン状の金属マグネシウム（０，３６ｇ　）を加え
室温で２時間攪拌した。反応液に１０チ塩酸を加え酢酸
エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧上濃縮して４−メチル−
４−フェニルペンタ／酸メチルエステル００３０ｇを得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ１．３５（６Ｈ，ｓ）２．０
５（４Ｈ，Ｓ） ３．６３（３Ｈ，ｓ） ７．０１−７．５２（５Ｈ，ｍ） ＋６１　　（２１と同様にして以下の化合物を得た。

４−メチル−４−フェニルペンタノールＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉｓ　）　　’　　δ１．３２（６Ｈ，ａ）１．１０−
１．９２（４Ｈ，ｍ） １．５６（ＩＨ，ｓ） ３．５１　＜　２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）７．０５−
７．５０（５１（、ｍ） （７）参考例１（２）と同様にして以下の化合物を得た
。

ン ＮＭＲ（ＣＤＣＪ？り：　　δ１．３２（６Ｈ，ｓ）１
．４０−１．９１　（４Ｈ，ｍ） ３．２９　（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）７．１１−７
．４８　（５Ｈ，ｍ） （８）　　参考例１（３）と同様として以下の化合物を
得た。

エチル　１−（４−メチル−４−７ェニルペンチル）ピ
ペラジン−４−カルボキシレートＮＭＲ（ＣＤＣＡ’ｓ
　）　：δ１．２５　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）１
．３２（６Ｈ，ｓ） １．０８−１．９３　（４Ｈ，ｍ） ２．０８−２．５３（６Ｈ，ｍ） ３．４８　（４Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）４．２９　（
２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）７．０９−７．５２（５Ｈ
，ｍ） （９）　　参考例１（４）と同様にして以下の化合物を
得た。

１−（４−メー？ルー４−フェニルペンチル）ピペラジ
ン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）　：δ１．０７−１．４５　（
２Ｈ，ｍ）１．３２　（６Ｈ，ｓ　） １．４５−１．７７　（２Ｈ、ｍ　） １．７０（ＩＨ，ｓ） ２．０８−２．４５　（６Ｈ、ｍ　） ２．８７　（４Ｈ２ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）７．０１−７
．４３（５Ｈ，ｍ） ＭＳ　：　ｍ／ｚ　　２４６　（Ｍ”）２−（３−ピリ
ジル）チアゾリジン−４−カルボン酸（０，８１ｇ）、
　　１−　（３−メチル−３−フェニルブチル）ピペラ
ジン（０，７３ｇ）、　　１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０，５０ｇ）、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（０，７６ｇ　）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
７ｒｎｌ）溶液を室温下１２時間攪拌した。

反応液に酢酸エチル（１０ｍｔ）を加え不溶物をＰ去し
た。Ｐ液に０．５Ｎ水酸化ナトリウムを加え。

酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層をＩＮ塩酸で抽出し
た。水層を、炭酸カリウムでアルカリ性とし酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥後。

減圧下濃縮して残渣をシリカゲル　カラム　クロロマド
グラフィーに付した。酢酸エチル−メタノール（１０：
ｌ）の混液で溶出して　１−（３−メチル−３−フェニ
ルブチル）−４−［２−（３−ピリジル）チアゾリジン
−４−イルカルボニルコピペラジン１．３２　ｇを得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／３　）　：δ１．３５（６Ｈ，ｓ）１
．６５−１．９７　（２Ｈ，ｍ） １．９７−２．４８　（７Ｈ，ｍ） ２．７８−３．７３（６Ｈ，ｍ） ３．７８−４．３０（ＩＨ，ｍ） ５．５７　（０，５Ｈ，ｂｒｄ、　Ｊ＝１．２Ｈｚ）５
．９５　（０，５Ｈ，ｂｒｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）７．０５
−７．４３（６Ｈ，ｍ） ７．７１−７．９６（ＬＨ，ｍ） ８．４３−８−６３（ＩＨ，ｍ） ８．６９−８．８１　（ＩＨ，ｍ） ＭＳ　−ｍ／ｚ　　４２４（Ｍ＋） 実施例２ ｌ−（３−メチル−３−７エニルブチル）−４−［２−
（３−ピリジル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］
ヒベラジン（ｔ、２２ｇ）のエタノール（６ｍ＃）溶液
にフマール酸（０，３２ｇ　）を加えて溶解させる。混
合液を２時間室温で攪拌後１日室温放置し、生じた結晶
をＰ取した。エタノールで洗浄後乾燥して、１−（３−
メチル−３−フェニルブチル）−４−［２−（３−ピリ
ジル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］ヒペラジン
・フマール酸塩４！！１．０８ｇを得た。

融点、　１７２−１７３°Ｃ 元素分析値（Ｃｔｓ　Ｈ２ＯＮ４０５　Ｓとして）Ｃ（
憾）　　Ｈ（チ）　　Ｎ（憾）　　Ｓ（優）計算値　　
６２．２０　　６．７１　１０．３６　　５．９３実験
値　　６１．９２　　６．６７　１０．１７　　６．０
９実施例３ 実施例１，２と同様に処理して以下の化合物を得た。

１−（４−メチル−４−フェニルペンチル）−４−［２
−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−イルカルボニル
）］ピペラジン・フマール酸塩ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）：
δ１．０５’−１，４７（２８，ｍ）１．３５　（６Ｈ
，ｓ　） １．４７−１．８６（２Ｈ，ｍ） ２．０９−２．６３（６Ｈ，ｍ） ２．７３−３．７６　（６Ｈ、ｍ　） ４．２７　（Ｉ　Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）５．５８（
０，５Ｈ，ｓ） ５．８９（０，５Ｈ，ｓ） ６．６５（２Ｈ，ａ） ７．０５−７．５３（６Ｈ，ｍ） ７．７５−８．０５（ＩＨ，ｍ） ８．３８−８．７５（２Ｈ，ｍ） ＭＳ：ｍ／ｚ　　４３８（Ｍ＋−Ｃ４ＬＯｉ）特許出願
人　山之内製薬株式会社 代理人　弁理人　藤　野　清　也 弁理人長井省三

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異って低級アルキ
   ル基を、ｎは０又は１乃至５の整数を 意味する） で示されるピリジルチアゾリジンカルボン 酸アミド誘導体又はその塩。