KR20230118158A - 건성 노년기 황반 변성 (amd)을 치료하기 위한 조성물 - Google Patents
건성 노년기 황반 변성 (amd)을 치료하기 위한 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 건성 노년기 황반 변성 (건성 AMD)의 치료 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2020년 12월 11일에 제출된 미국 가출원 번호 63/124,695에 대한 우선권을 주장하고, 이는 참조로서 본원에 포함된다.
요지
본 개시내용은 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 건성 노년기 황반 변성 (dry age-related macular degeneration) (건성 AMD) 및 다른 망막 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 건성 노년기 황반 변성 (건성 AMD)을 치료하는 방법을 기재한다:
A. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염:
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 CH2OR'로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R1, 및 R2에 존재하는 경우, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3, R4, R5, 및 R6 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, OH, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, O(C1-C6 알킬), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 알킬)OH, O(C1-C6 할로알킬), F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아릴, CO2R', C(O)R', NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C3-C7 사이클로알킬), NHC(O)(C1-C4 알킬), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)O(C1-C4 알킬), OC(O)N(R')2, C(O)(C1-C4 알킬), 및 C(O)NH(C1-C4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R3, R4, R5, 및 R6에 존재하는 경우, 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴, 알킬아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, NH(C1-C4 알킬), 및 N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 그룹은 C1-C6 알킬 또는 C2-C7 아실로부터 선택되거나;
R3 및 R4는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나, R3 및 R4는 함께 결합되어 -O-C1-C2 메틸렌-O- 그룹을 형성하거나;
R4 및 R5는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나, R4 및 R5는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하고;
R7, R8, R9, R10, 및 R11 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, OH, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, O(C1-C6 알킬), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 알킬)OH, O(C1-C6 할로알킬), O(CO)R', F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, CO2R', C(O)R', NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C3-C7 사이클로알킬), NHC(O)(C1-C4 알킬), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)O(C1-C4 알킬), OC(O)N(R')2, C(O)(C1-C4 알킬), 및 C(O)NH(C1-C4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R7, R8, R9, R10, 및 R11에 존재하는 경우, 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, NH(C1-C4 알킬), 및 N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R7 및 R8은, 이들이 부착된 N 또는 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하거나, R7 및 R8은 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하거나;
R8 및 R9는, 이들이 부착된 N 또는 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하거나, R8 및 R9는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
단, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 모두 H는 아니고;
단, 하기 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제외된다:
또는
B. 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 화학식 IA에서,
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 각각은 독립적으로 H, 하이드록실, Cl, F, 메틸, -OCH3, -OC(CH3)3, O-CH(CH3)2, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1A는 수소, 알킬, 페닐, 또는 -CH=C(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2A는 임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹이다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 건성 노년기 황반 변성 (AMD)을 치료하는 방법을 지시한다:
일부 실시형태는 건성 노년기 황반 변성의 치료를 위한 의약의 제조에서
일부 실시형태는 건성 노년기 황반 변성의 치료를 위한 의약의 제조에서
일부 실시형태는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는 건성 노년기 황반 변성을 치료하는 방법을 기재한다.
일부 실시형태는 건성 노년기 황반 변성의 치료를 위한 의약의 제조에서 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 용도를 기재한다.
도면의 간단한 설명
도 1a 및 1b는 시그마-2 수용체 조절자 (도 1a = 화합물 B 및 화합물 C; 도 1b = 화합물 A)로 치료 후 망막 색소상피 세포의 세포 생존을 도시한다.
도 2a 및 2b는 시그마 2 수용체 조절자 (도 2a = 화합물 A 및 화합물 C; 도 2b = 화합물 B)의 존재 또는 부재하에 A베타 올리고머로 치료 후 광수용체 외부 세그먼트 트래피킹을 도시한다.
도 3a 및 3b는 시그마 2 수용체 조절자 (도 3a = 화합물 A 및 화합물 C; 도 3b = 화합물 B)의 존재 또는 부재하에 산화 스트레스인자로 치료 후 광수용체 외부 세그먼트 트래피킹을 도시한다.
도 4는 시그마-2 수용체 조절자의 존재 또는 부재하에 산화 스트레스인자에 의한 산화 스트레스 후 자가포식현상-관련 단백질의 정량화를 도시한다.
도 5는 래트 포도막/망막 및 뇌에서 시그마-2 수용체 조절자 화합물 A의 농도의 정량화를 도시한다.
도 6은 마우스 혈장, 뇌, 및 망막에서 시그마-2 수용체 조절자 화합물 A의 농도의 정량화를 도시한다.
도 7은 마우스 혈장, 뇌 및 망막에서 시그마-2 수용체 조절자, 화합물 B의 농도의 정량화를 도시한다.
도 8은 시그마-2 수용체 조절자의 존재 또는 부재하에 녹내장의 생체내 모델에서 망막 신경절 세포 밀도의 정량화를 도시한다.
도 9a 및 9b는 시그마-2 수용체 조절자의 존재 또는 부재하에 녹내장의 생체내 모델에서 망막 신경절 세포에서 전기 활성의 정량화를 도시한다.
도 1a 및 1b는 시그마-2 수용체 조절자 (도 1a = 화합물 B 및 화합물 C; 도 1b = 화합물 A)로 치료 후 망막 색소상피 세포의 세포 생존을 도시한다.
도 2a 및 2b는 시그마 2 수용체 조절자 (도 2a = 화합물 A 및 화합물 C; 도 2b = 화합물 B)의 존재 또는 부재하에 A베타 올리고머로 치료 후 광수용체 외부 세그먼트 트래피킹을 도시한다.
도 3a 및 3b는 시그마 2 수용체 조절자 (도 3a = 화합물 A 및 화합물 C; 도 3b = 화합물 B)의 존재 또는 부재하에 산화 스트레스인자로 치료 후 광수용체 외부 세그먼트 트래피킹을 도시한다.
도 4는 시그마-2 수용체 조절자의 존재 또는 부재하에 산화 스트레스인자에 의한 산화 스트레스 후 자가포식현상-관련 단백질의 정량화를 도시한다.
도 5는 래트 포도막/망막 및 뇌에서 시그마-2 수용체 조절자 화합물 A의 농도의 정량화를 도시한다.
도 6은 마우스 혈장, 뇌, 및 망막에서 시그마-2 수용체 조절자 화합물 A의 농도의 정량화를 도시한다.
도 7은 마우스 혈장, 뇌 및 망막에서 시그마-2 수용체 조절자, 화합물 B의 농도의 정량화를 도시한다.
도 8은 시그마-2 수용체 조절자의 존재 또는 부재하에 녹내장의 생체내 모델에서 망막 신경절 세포 밀도의 정량화를 도시한다.
도 9a 및 9b는 시그마-2 수용체 조절자의 존재 또는 부재하에 녹내장의 생체내 모델에서 망막 신경절 세포에서 전기 활성의 정량화를 도시한다.
상세한 설명
본 발명은, 이들이 변할 수 있기 때문에 기재된 특정 프로세스, 조성물, 또는 방법론에 제한되지 않는다. 명세서에서 사용되는 전문 용어는 특정 버젼 또는 실시형태만을 기재하기 위한 목적이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 기술분야의 숙련가가 통상 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 공보는, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 본원의 어느 것도 본 발명이 이전 발명에 의해서 이러한 개시내용을 선행할 자격이 없다는 것을 승인하는 것으로 해석하여서는 안 된다.
정의
값의 범위가 제공되는 경우, 이러한 범위의 상한 및 하한 사이의 중간 값 각각 및 언급된 범위의 임의의 다른 기재된 값 또는 중간 값이 본 개시내용 내에 포함된다는 것을 의도한다. 예를 들면, 1 ㎛ 내지 8 ㎛의 범위가 기재된 경우, 2 ㎛, 3 ㎛, 4 ㎛, 5 ㎛, 6 ㎛, 및 7 ㎛가 또한 분명하게 개시된다는 것을 의도한다.
본 명세서에서 다양한 위치에서, 본 개시내용의 화합물의 치환체는 그룹 내에 또는 범위 내에 개시된다. 본 개시내용의 실시형태가 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별적인 하위조합을 포함한다는 것을 특히 의도한다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알킬"은 특히, 예를 들면, 메틸 (C1 알킬), 에틸 (C2 알킬), 프로필 (C3 알킬), 부틸 (C4 알킬), 펜틸 (C5 알킬), 및 헥실 (C6 알킬) 뿐만 아니라, 예를 들면, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C2-C3 알킬, C2-C4 알킬, C3-C6 알킬, C4-C5 알킬, 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 나타내는 것을 의도한다.
본원에 사용된 관사 하나("a" 및 "an")는, 달리 지시하지 않는 한, "하나 이상의" 또는 "적어도 하나의"를 의미한다. 즉, 명확하지 않은 관사 하나 ("a" 또는 "an")에 의한 본 발명의 임의의 요소에 대한 언급은 하나 초과의 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "약"은 이와 함께 사용되는 수의 수치 값의 플러스 또는 마이너스 10%을 의미한다. 따라서, 약 50 mL는 45 mL-55 mL의 범위를 의미한다.
"A베타 종" 또는 "Aβ"는 가용성 아밀로이드 펩타이드-함유 성분, 예를 들면, A베타 단량체, A베타 올리고머, 또는 A베타 펩타이드의 복합물 (단량체, 이량체 또는 중합체 형태)을 다른 가용성 펩타이드 또는 단백질 뿐만 아니라 다른 가용성 A베타 어셈블리와 함께 포함하는 조성물을 포함하여야 하고, 아밀로이드 전구체 단백질의 임의의 가공된 생성물을 포함한다. 가용성 Aβ 올리고머는 신경독성인 것으로 공지되어 있다. 심지어 Aβ1-42 이량체는 마우스 해마 슬라이스에서 시냅스 가소성을 손상시키는 것으로 공지된다. 당해 기술분야에 공지된 하나의 이론에서, 네이티브(native) Aβ1-42 단량체는 신경보호성으로 고려되고, Aβ 단량체의 가용성 A베타 올리고머로의 자가-회합이 신경독성을 위해 필요하다. 그러나, 특정 Aβ 돌연변이 단량체 (극한(arctic) 돌연변이 (E22G)는 가족성 알츠하이머병와 연관된 것으로 보고된다.
달리 지시되지 않는 한, 용어 "활성 성분"은 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물을 언급하는 것으로 이해된다.
"투여하는", 또는 "투여" 등은, 본 개시내용의 화합물과 함께 사용되는 경우, 치료가 필요한 대상자에게 본원에 기재된 실시형태 중 어느 것에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 언급한다. 바람직하게는 대상자는 포유동물, 보다 바람직하게는 사람이다. 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물을 단독으로 또는 또다른 치료학적 제제와 함께 투여함을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물이 또다른 치료학적 제제와 함께 투여되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물 및 다른 치료학적 제제가. 동일한 시점 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다.
용어 "작용제"는, 이의 존재가 수용체를 위한 천연 발생 리간드의 존재로부터 야기된 생물학적 활성과 동일한 수용체의 생물학적 활성을 야기하는 화합물을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "알카노일" 또는 "알킬카보닐"은 카보닐 라디칼에 부착된 알킬 그룹을 언급하는 것을 의미한다. 알카노일의 예는 이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형인 포화 탄화수소 그룹을 언급하는 것을 의미한다. 알킬 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들면, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들면, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들면, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. 알킬 그룹은 1 내지 약 20, 2 내지 약 20, 1 내지 약 10, 1 내지 약 8, 1 내지 약 6, 1 내지 약 4, 또는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. "C1-C10 알킬" 또는 "C1-10 알킬"은, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 그룹을 포함하는 것을 의도한다. 추가로, 예를 들면, "C1-C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 결합 그룹을 언급한다. 알킬렌의 예는 메틸렌 (CH2)이다.
본원에 사용된 "알케닐"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 3개의, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배치의 탄화수소 쇄를 포함하는 것을 의도한다. 예를 들면, "C2-C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 그룹을 포함하는 것을 의도한다. 알케닐의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함한다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 그룹을 언급한다. "C1-C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는, C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6, 알콕시 그룹을 포함하는 것을 의도한다. 알콕시 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알콕시"는 알콕시 그룹에 부착된 알콕시 그룹을 언급한다. 알콕시 그룹의 예는 -O-(CH2)2-OCH3을 포함한다.
본원에 사용된 "알키닐"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 3개의, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배치의 탄화수소 쇄를 포함하는 것을 의도한다. 예를 들면, "C2-C6 알키닐"은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 그룹; 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함하는 것을 의도한다.
본원에 사용된 "아밀로이드 베타 효과", 예를 들면, "비-치사 아밀로이드 베타 효과", 또는 "A베타 올리고머 효과"는, A베타 종과 접촉한 세포에 미치는 효과, 특히 비-치사 효과를 언급한다. 예를 들면, 뉴런 세포가 가용성 아밀로이드-베타 ("A베타") 올리고머와 접촉하는 경우, 올리고머가 시험관내 뉴런 세포의 부분집합 상 시냅스의 부분집합에 결합된다는 것을 발견하였다. 이러한 결합은, 예를 들면, 시험관내 A베타 올리고머 결합을 측정하는 검정에서 정량화될 수 있다. 또다른 문서화된 A베타 종의 효과는 사람 해마에서 약 18%인 것으로 보고되는 시냅스 수의 감소이고 (참조: Scheff et al, 2007), 정량화될 수 있다 (예를 들면, 시냅스 수를 측정하는 검정에서). 또다른 예로서, 뉴런 세포가 아밀로이드-베타 ("A베타") 올리고머와 접촉되는 경우, 막 트래피킹은 조절되고, 막 트래피킹의 변화가 뒤따른다는 것이 발견되었다. 이러한 비정상은, 이에 제한되는 것은 아니지만, MTT 검정을 포함하는 다수의 검정으로 가시화될 수 있다. 예를 들면, 황색 테트라졸륨 염은 세포에 의해 흡수되고, 염은 엔도솜 경로에서 소포 내에 위치한 효소에 의해 불용성 자색 포르마잔으로 환원된다. 자색 포르마잔의 수준은 배양에서 활성 대사되는 세포의 수의 반영이고, 포르마잔의 양의 감소는 배양물에서 세포 사멸 또는 대사 독성의 측정치로서 수집된다. 황색 테트라졸륨 염과 접촉한 세포가 현미경을 통해 관찰되는 경우, 자색 포르마잔은 세포를 채우는 세포내 소포 내에서 첫번째로 가시적이다. 경시적으로, 소포는 세포외배출되고, 불용성 포르마잔이 수성 매질 환경에 노출되기 때문에, 포르마잔은 혈장 막의 외부 표면 상에 바늘-형상 결정으로서 침전된다. A베타 종의 또한 다른 효과는 인지 저하, 예를 들면, 새로운 기억을 형성하는 능력의 저하 및 생체내 동물 모델을 사용하는 검정에서 측정될 수 있는 기억 손실을 포함한다. 일부 실시형태에서, A베타 효과는, 예를 들면, 시험관내 검정, 예를 들면, 막 트래피킹 검정, 또는 시냅스 손실 검정에서 나타나는 바와 같이, A베타 올리고머-유발된 시냅스 기능장애, 또는 카스파제-3의 A베타 올리고머 매개된 시그마-2 수용체 활성화, 또는 A베타 유발된 뉴런 기능장애, 이를 필요로 하는 환자에서 장기간 강화작용 (LTP)에서 또는 행동 검정의 인지 저하에서 A베타 매개된 감소로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 시험 화합물은, 음성 대조군과 비교하여, 뉴런 세포에 미치는 가용성 A베타 올리고머 종과 연관된 효과를 약 10% 초과, 바람직하게는 15% 초과, 및 바람직하게는 20% 초과로 억제할 수 있는 경우, 인지 저하 또는 이와 관련된 질환을 치료하기 위해 효과적인 것으로 언급된다. 일부 실시형태에서, 시험 제제는, 양성 대조군과 비교하여, 아밀로이드 전구체 단백질-매개된 효과의 처리된 생성물을 약 10% 초과, 바람직하게는 15% 초과, 및 바람직하게는 20% 초과로 억제할 수 있는 경우, 효과적인 것으로 언급된다. 본 명세서는 A베타 종의 비-치사 효과, 예를 들면, 뉴런 대사의 비정상 및 시냅스 수 감소의 억제에 초점을 맞추지만, 이들은 인지 기능과 상호관련되는 것으로 나타나고, 추가로 경시적으로, 아밀로이드 병리학, 특히 예를 들면, 하기 임상 증상의 다운스트림 측정가능한 증상의 감소 (처리되지 않은 대상자와 비교하여)를 야기하는 것이 예상된다: 1) 아밀로이드 조영제, 예를 들면, 플루오르베타피르, PittB 또는 임의의 다른 조영제에 의해 측정된 피브릴 또는 플라크 축적, 2) FDG-PET로 검출되는 글루코스 대사저하에 의해 측정된 시냅스 손실 또는 세포 사멸, 3) ELISA에 의해 환자에서 입수된 뇌척수액, 뇌 생검 또는 혈장에서 영상화 또는 단백질/대사물 검정에 의해 검출가능한 뇌 또는 신체에서 단백질 발현 또는 대사물 양의 변화, (예를 들면, A베타 42의 수준 및/또는 비의 변화, 인산화된 tau, ELISA에 의해 측정되는 총 tau, 또는 ELISA 패널에서 검출가능한 단백질 발현 변화의 패턴), 4) MRI에 의해 검출가능한 혈관 부종 또는 미세출혈의 존재에 의해 검출되는 대뇌 혈관 비정상 및 영상화 기술에 의해 검출가능한 임의의 다른 증상, 및 5) 임의의 투여되는 인지 시험, 예를 들면, ADAS-Cog, MMSE, CBIC 또는 임의의 다른 인지 시험 장치에 의해 측정된 인지 손실.
본원에 사용된 용어 "동물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사람 및 비-사람 척추동물, 예를 들면, 야생, 실험, 가축 및 농장 동물 및 애완동물을 포함한다.
용어 "길항제"는 실체, 예를 들면, 화합물, 항체 또는 단편을 언급하고, 이의 존재는 수용체의 생물학적 활성의 크기 감소를 야기한다. 특정 실시형태에서, 길항제의 존재는 수용체의 생물학적 활성의 완전한 억제를 야기한다. 본원에 사용된 용어 "시그마-2 수용체 길항제"는 시그마-2 수용체에서 "기능성 길항제"로서 작용하는 화합물을 기재하기 위해 사용되고, A베타 효과, 예를 들면, 시험관내 검정, 예를 들면, 막 트래피킹 검정, 또는 시냅스 손실 검정에서 나타나 바와 같이 A베타 올리고머-유발된 시냅스 기능장애, 또는 카스파제-3의 A베타 올리고머 매개된 시그마-2 수용체 활성화를, 또는 행동 검정에서, 또는 이를 필요로 하는 환자에서 차단한다. 기능성 길항제는, 예를 들면, A베타 올리고머의 시그마-2 수용체로의 결합을 억제하여 직접적으로 작용할 수 있거나, 시그마-2 수용체를 결합하는 A베타 올리고머로부터 야기되는 다운스트림 신호전달을 간섭하여 간접적으로 작용할 수 있다.
본원에 사용된 "아릴"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합된 환을 갖는) 방향족 탄화수소, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등을 언급한다. 일부 실시형태에서, 아릴 그룹은 6 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아릴 그룹은 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 "아릴알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 아릴 그룹을 언급한다. 바람직한 실시형태에서 알킬은 C1-6 알킬이다.
본원에 사용된 용어 "아로일" 또는 "아릴카보닐"은 카보닐 라디칼에 부착된 아릴 그룹을 언급한다. 아로일의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤조일을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "뇌 침투성"은 약물, 항체 또는 단편이, 혈액-뇌 장벽을 가로지로는 능력을 언급한다. 일부 실시형태에서, 동물 약동학적 (pK) 연구, 예를 들면, 마우스 약동학적/혈액-뇌 장벽 연구를 사용하여 뇌 침투성을 측정 또는 예측할 수 있다. 일부 실시형태에서 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물의 다양한 농도는, 예를 들면, 3, 10 및 30 mg/kg, 예를 들면 p.o.로 5 일 동안 투여될 수 있고, 다양한 pK 성질은, 예를 들면, 동물 모델에서 측정된다. 일부 실시형태에서, 용량 관련된 혈장 및 뇌 수준을 측정한다. 일부 실시형태에서, 뇌 Cmax > 100, 300, 600, 1000, 1300, 1600, 또는 1900 ng/mL. 일부 실시형태에서 양호한 뇌 침투성은 > 0.1, > 0.3, > 0.5, > 0.7, > 0.8, >0.9, 바람직하게는 >1, 및 보다 바람직하게는 > 2, >5, 또는 > 10의 뇌/혈장 비로서 정의된다. 다른 실시형태에서, 양호한 뇌 침투성은 사전 측정된 시간 기간 후 BBB를 가로지르는 투여된 용량의 약 0.1%, 1%, 5% 초과, 약 10% 초과, 및 바람직하게는 약 15% 초과로서 정의된다. 특정 실시형태에서, 용량은 경구 (p.o.) 투여된다. 다른 실시형태에서, 용량은 pK 성질을 측정하기 전에 정맥내 (i.v.) 투여된다.
본원에 사용된 "인지 저하"는 동물의 인지 기능의 임의의 음성 변화일 수 있다. 예를 들면 인지 저하는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 기억 손실 (예를 들면, 행동 기억 손실), 새로운 기억의 획득 실패, 착란, 판단력 손상, 인성 변화, 방향감장애, 또는 임의의 이의 조합을 포함한다. 따라서, 인지 저하를 치료하기 위해 효과적인 화합물은 장기 뉴런 강화작용 (LTP) 또는 장기 뉴런 억제(depression) (LTD) 또는 전기생리학적으로 측정된 시냅스 가소성의 균형의 회복; 신경변성의 억제, 치료, 및/또는 경감; 전신 아밀로이드증의 억제, 치료, 및/또는 경감; 아밀로이드 생산, 아밀로이드 어셈블리, 아밀로이드 응집, 및 아밀로이드 올리고머 결합 중 하나 이상의 억제, 치료, 경감; 뉴런 세포 상 A베타 종 중 하나 이상의 비-치사 효과 (예를 들면, 시냅스 손실 또는 기능장애 및 비정상 막 트래피킹)의 억제, 치료, 및/또는 경감; 및 이의 임의의 조합에 의해 효과적일 수 있다. 추가로, 화합물은 또한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 치매를 포함하는 A베타 관련 신경변성 질환 및 장애의 치료시 효과적일 수 있고, 치매는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 경증 알츠하이머병을 포함하는 알츠하이머병 (AD), 다운 증후군, 혈관 치매 (대뇌 아밀로이드 혈관병증 및 뇌졸중), 루이체를 갖는 치매, HIV 치매, 경증 인지 장애 (MCI); 노인성 기억 장애 (AAMI); 노년기 인지 저하 (ARCD), 임상전 알츠하이머병 (PCAD); 및 인지 장애 없는 치매 (CIND)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "접촉하는"은 분자 (또는 고차 구조를 갖는 분자, 예를 들면, 세포 또는 세포 막)를 함께 하거나 조합하여 분자간 상호작용, 예를 들면, 2개의 펩타이드 간의 또는 하나의 단백질 및 또다른 단백질 또는 다른 분자, 예를 들면, 소 분자 간의 비-공유 상호작용을 가능하게 하는 거리 내에 있도록 함을 의미한다. 일부 실시형태에서, 접촉은 용액 내에서 일어나고, 여기서, 조합되거나 접촉된 분자는 공통 용매 중에서 혼합되고, 자유롭게 회합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 접촉은 세포에서 또는 그렇지 않으면 세포 내에서 또는 무-세포 환경에서 일어날 수 있다. 일부 실시형태에서, 무-세포 환경은 세포로부터 생성된 용해물이다. 일부 실시형태에서, 세포 용해물은 전체-세포 용해물, 핵 용해물, 세포질 용해물, 및 이의 조합일 수 있다. 일부 실시형태에서, 무-세포 용해물은 핵 추출 및 단리로부터 입수된 용해물이고, 여기서, 세포 집단의 핵을 세포로부터 제거하고, 이어서, 용해시켰다. 일부 실시형태에서, 핵이 용해되지 않지만, 여전히 무-세포 환경인 것으로 고려된다. 분자는 와류, 진탕 등으로 혼합하여 함께 할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클릭 아미노" 또는 "사이클릭 아미노 그룹"은 질소 라디칼을 포함하여 질소 원자를 통해 결합할 수 있는 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹이다. 상기 그룹은 화학식: 로 나타낼 수 있고, 여기서, 는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 0-3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 임의의 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환이다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알카노일" 또는 "사이클로알킬카보닐"은 카보닐 라디칼에 부착된 사이클로알킬 그룹을 기술하는 것을 의미한다. 사이클로알카노일의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만,
본원에 사용된 "사이클로알킬"은 20개 이하의 환-형성 탄소 원자를 포함하는 환화된 알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹을 포함하는 비-방향족 사이클릭 탄화수소를 언급한다. 사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합된 환을 갖는) 환 시스템 뿐만 아니라 스피로 환 시스템을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 3 내지 약 15, 3 내지 약 10, 3 내지 약 8, 3 내지 약 6, 4 내지 약 6, 3 내지 약 5, 또는 5 내지 약 6 환-형성 탄소 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소 원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 또한 사이클로알킬 환에 융합된 하나 이상의 방향족 환을 갖는 (즉, 이와 공통으로 결합을 갖는) 모이어티(moieties)가 사이클로알킬의 정의에 포함되고, 예를 들면, 사이클로펜탄의 벤조 또는 티에닐 유도체, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 등 (예를 들면, 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일, 또는 1H-인덴-2(3H)-온-1-일)을 포함한다. 바람직하게는, "사이클로알킬"은 20개 이하의 환-형성 탄소 원자를 포함하는 환화된 알킬 그룹을 언급한다. 사이클로알킬의 예는 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 사이클로알킬 그룹을 언급한다. 바람직한 실시형태에서 알킬은 C1-6 알킬이다.
용어 "약물-유사 성질"은 뇌 침투성, 대사 안정성 및/또는 혈장 안정성을 포함하는 투여시 화합물의 약동학적 및 안정성 특성을 기재하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 특이적 장애 또는 병리학적 과정의 적어도 하나의 증상 또는 파라미터의 측정가능한 억제를 야기하는 양을 언급한다. 예를 들면, A베타 올리고머의 존재하에 측정가능한 더 낮은 시냅스 감소를 제공하는 본원 개시내용에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 양은, 아밀로이드 병리학의 어떠한 임상 증상도 적어도 즉시 변경되지 않더라도, 병리학적 과정을 감소시키기 때문에, 유효량으로 자격이 있다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.
본원에 사용된 "할로알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 본원에 정의된 할로알킬 그룹을 나타낸다. 예를 들면, "C1-C6 할로알콕시" 또는 "C1-6 할로알콕시"는, C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 그룹을 포함하는 것을 의도한다. 할로알콕시 그룹의 예는 OCF3이다. 본원에 사용된 "트리할로메톡시"는 3개의 할로겐 치환체를 갖는 메톡시 그룹을 언급한다. 트리할로메톡시 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -OCF3, -OCClF2, -OCCl3 등을 포함한다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직-쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하는 것을 의도한다. 할로알킬 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, CH2CF3 등을 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴" 그룹은 20개 이하의 환-형성 원자를 갖고 적어도 하나의 헤테로원자 환 원 (환-형성 원자), 예를 들면, 황, 산소, 또는 질소를 갖는 방향족 헤테로사이클을 언급한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 그룹은 황, 산소, 및 질소로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나 이상의 헤테로원자 환-형성 원자를 갖는다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합된 환을 갖는) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예는, 제한 없이, 피리딜 (피리디닐로 공지됨), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤 (피롤릴로 공지됨), 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖고, 추가 실시형태에서 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2개의, 탄소 원자를 환-형성 원자로서 갖는다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 그룹은 3 내지 약 14, 3 내지 약 7, 또는 5 내지 6개의 환-형성 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 4, 1 내지 약 3, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에 사용된 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 환화된 알킬, 알케닐, 및 알키닐 그룹을 포함하는 20개 이하의 환-형성 원자를 갖는 비-방향족 헤테로사이클릴 그룹을 언급하고, 여기서, 환-형성 탄소 원자 중 하나 이상은 헤테로원자, 예를 들면, O, N, 또는 S 원자로 대체된다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 융합 및 스피로 시스템 둘 다)일 수 있다. 예를 들면, "헤테로사이클로알킬" 그룹은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피롤리딘-2-온-3-일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 환-형성 S 원자는 1 또는 2개의 옥소에 의해 치환될 수 있다 (즉, S(O) 또는 S(O)2를 형성함). 예를 들면, 환-형성 C 원자는 옥소로 치환될 수 있다 (즉, 카보닐을 형성함). 또한 비-방향족 헤테로사이클릭 환에 융합된 (즉, 이와 공통으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 모이어티가 헤테로사이클로알킬의 정의에 포함되고, 예를 들면 피리디닐, 티오페닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 및 헤테로사이클의 벤조 유도체, 예를 들면, 인돌린, 이소인돌린, 이소인돌린-1-온-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일, 5,6-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-온-5-일, 및 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온-3-일 그룹을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 2 내지 약 20개의 탄소 원자 또는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 3 내지 약 14, 3 내지 약 7, 또는 5 내지 6개의 환-형성 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 2개의 삼중 결합을 포함한다.
본 출원에서, 용어 "고 친화도"는 시그마-1 및 시그마-2 수용체 위치 둘 다에 대해 화합물의 결합 친화도를 측정하는 참조로서 본원에 포함된 문헌 [참조: Weber et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 83: 8784-8788 (1986)]에 기재된, 예를 들면, [3H]-DTG에 대해 시그마 수용체 결합 검정에서 600 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM 미만, 150 nM 미만, 100 nM 미만, 80 nM 미만, 60 nM 미만, 또는 바람직하게는 50 nM 미만의 Ki 값을 나타내는 화합물을 의미하는 것을 의도한다. 특히 바람직한 화합물은 [3H]-DTG에 대해 약 150 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 Ki 값을 나타낸다.
용어 "하이드록실" 및 "하이드록시"는 상호교환하여 사용되어 OH 그룹를 의미한다.
용어 "개선하다"는 본 개시내용이 제공, 적용 또는 투여되는 조직의 특성 및/또는 물리적 속성 중 어느 것을 변화시키는 것을 전달하기 위해 사용한다. 용어 "개선하다"는 또한 질환 상태가 "개선"되는 경우, 질환 상태와 연관된 증상 또는 물리적 특성이 감소, 저하, 제거, 지연 또는 방지되는 질환 상태와 연관되어 사용할 수 있다.
용어 "억제하는"은 특정한 결과 또는 과정의 차단, 혐오, 또는 반대 결과 또는 과정의 복구를 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 투여에 의한 예방 또는 치료의 면에서, "억제하는"은 증상의 (부분적으로 또는 전체적으로) 방지 또는 증상 개시의 지연, 증상의 완화, 또는 질환, 상태 또는 장애의 방지, 감소 또는 제거를 포함한다.
용어 "트래피킹 결핍을 억제함"은 세포, 바람직하게는 뉴런 세포에서 가용성 Aβ 올리고머-유발된 막 트래피킹 결핍을 차단할 수 있는 능력을 언급한다. 트래피킹 결핍을 억제할 수 있는 화합물은 막 트래피킹 검정에서 EC50 < 20 μM, 15 μM 미만, 10 μM 미만, 5 μM 미만, 및 바람직하게는 1 μM 미만을 갖고, 추가로, 예를 들면, 실시예 6에 기재된 바와 같이, 가용성 A베타 올리고머-유발된 막 트래피킹 결핍의 A베타 올리고머 효과의 최대 억제의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 및 보다 바람직하게는 적어도 70%일 수 있다.
용어 "log P"는 화합물의 분배 계수를 언급한다. 분배 계수는 2개의 용액 각각에서, 예를 들면, 옥탄올 및 물 중에서 비-이온화 화합물의 농도의 비이다. 이온화가능한 용질 화합물의 분배 계수를 측정하기 위해, 수성 상의 pH는 조정되어 대부분 형태의 화합물은 비-이온화된다. 용매 중 비-이온화 용질 화합물의 농도의 비의 로그는 log P로 칭명된다. log P는 친유성의 측정치이다. 예를 들면,
log Poct/wat = log ([용질]옥탄올/[용질]비-이온화, 물).
본원에 사용되는 용어 "대사 안정성"은 1차-통과 대사에서 생존하는 화합물의 능력을 언급한다 (경구 투여되는 약물의 장 및 간 분해 또는 결합). 이는, 예를 들면, 마우스 또는 사람 간 마이크로솜에 대한 화합물의 노출에 의해 시험관내 평가할 수 있다. 일부 실시형태에서, 양호한 대사 안정성은 마우스 또는 사람 간 마이크로솜에 대한 화합물 노출시 t1/2 > 5 분, > 10 분, > 15 분, > 20 분, 및 바람직하게는 > 30 분을 언급한다. 일부 실시형태에서, 양호한 대사 안정성은 < 300 uL/min/mg, 바람직하게는 ≤ 200 uL/min/mg, 및 보다 바람직하게는 ≤ 100 uL/min/mg의 고유 청소율 (Clint)을 언급한다.
용어 "n-원"은, n이 정수인 경우, 전형적으로 환-형성 원자의 수가 n인 모이어티 내에 환-형성 원자의 수를 기술한다. 예를 들면, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 환의 예이고, 티오펜은 5-원 헤테로아릴 그룹의 예이다.
본원에 사용된 용어 "천연 리간드"는 단백질, 수용체, 막 지질 또는 시험관내 복제되는 다른 결합 생체내 파트너에 결합할 수 있는 대상자에서 존재하는 리간드를 언급한다. 천연 리간드는 본래 합성일 수 있지만, 또한 대상자에서 사람 개입 없이 천연에서 존재하여야 한다. 예를 들면, A베타 올리고머는 사람 대상자에서 존재하는 것으로 공지되어 있다. 따라서 대상자에서 발견되는 A베타 올리고머는 천연 리간드로 고려될 것이다. A베타 올리고머의 결합 파트너로의 결합은 재조합 또는 합성 기술을 사용하여 시험관내 복제될 수 있지만, A베타 올리고머는 A베타 올리고머가 제조되거나 제작되는 방법에 상관없이 여전히 천연 리간드로 고려될 것이다. 동일한 결합 파트너에 또한 결합할 수 있는 합성 소분자는, 대상자에 존재하지 않는 경우, 천연 리간드가 아니다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물은, 보통 대상자에 존재하지 않고, 따라서, 천연 리간드로 고려되지 않을 것이다.
본원에 사용된 용어 "뉴런 세포"는 단일 세포 또는 세포의 집단을 언급하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 뉴런 세포는 일차 뉴런 세포이다. 일부 실시형태에서, 뉴런 세포는 불멸화 또는 변형된 뉴런 세포 또는 줄기 세포이다. 일차 뉴런 세포는 다른 유형의 뉴런 세포, 예를 들면, 아교 세포로 분화될 수 없는 뉴런 세포이다. 줄기 세포는 뉴런 및 다른 유형의 뉴런 세포, 예를 들면, 아교로 분화될 수 있는 것이다. 일부 실시형태에서, 검정은 아교 세포가 없는 적어도 하나의 뉴런 세포를 포함하는 조성물을 이용한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 1% 미만의 아교 세포를 포함하고, 이는 A베타를 내재화하고 축적하는 것으로 공지되어 있다. 일차 뉴런 세포은 동물의 뇌의 임의의 영역으로부터 유도될 수 있다. 일부 실시형태에서, 뉴런 세포는 해마 또는 피질 세포이다. 아교 세포의 존재는 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아교 세포는 GFAP의 존재에 의해 검출되고, 뉴런은 MAP2에 대해 지시되는 항체로 양성으로 염색되어 검출될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 치환이 선택적이고, 따라서 치환되지 않은 및 치환된 원자 및 모이어티 둘 다를 포함함을 의미한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는 지정된 원자 또는 모이어티의 임의의 수소가 지시된 치환체 그룹으로부터의 선택으로 대체될 수 있음을 나타내고, 단, 지정된 원자 또는 모이어티의 정상 원자가를 넘지 않고, 치환은 안정한 화합물을 야기한다. 예를 들면, 메틸 그룹 (즉, CH3)이 임의로 치환되는 경우, 탄소 원자 상 3개 이하의 수소 원자는 치환체 그룹으로 대체될 수 있다. 치환체 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴로일, 사이클로알카노일, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 사이클로알킬, -OC(O)NCH(CH3)2, (N,N-디메틸아미노)피리디닐, (N,N-디메틸아미노)설포닐, 할로, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 메틸피페리디닐, 메틸설포닐, 메틸설포닐페닐, 모르폴리닐피리디닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 퍼플루오로알킬, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 테트라하이드로피라닐, CF3을 포함한다. 치환된 알킬 그룹은, 예를 들면, 알킬 그룹 상 하나 이상의 수소 원자가, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로, 하이드록실, 알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 알콕시알콕시, C(O)OMe, 및 C(O)OEt로부터 선택된 치환체 그룹으로 대체된다는 것을 지시힌다. 치환된 아릴 그룹은, 예를 들면, 아릴 그룹 상 하나 이상의 수소 원자가, 이에 제한되는 것은 아니지만, -SO2Me 또는 페닐 그룹으로부터 선택된 치환체 그룹으로 대체된다는 것을 지시한다. 치환된 헤테로아릴 그룹은, 예를 들면, 헤테로아릴 그룹 상 하나 이상의 수소 원자가, 이에 제한되는 것은 아니지만, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, N,N-디메틸아미노로부터 선택된 치환체 그룹으로 대체된다는 것을 지시한다. 치환된 헤테로사이클로알킬 그룹은, 예를 들면, 헤테로사이클로알킬 그룹 상 하나 이상의 수소 원자가, 이에 제한되는 것은 아니지만, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, N,N-디메틸아미노, 하이드록실, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴, 설포닐, 디메틸아미노설포닐, 아로일, 사이클로알카노일, 알카노일 및 -OC(O)NCH(CH3)2로부터 선택된 치환체 그룹으로 대체된다는 것을 지시힌다. 일부 경우, 예를 들면, 헤테로사이클릴 또는 알킬 그룹의 동일한 탄소 상 2개의 수소 원자는, 이에 제한되는 것을 아니지만, 예를 들면, 로부터 선택된 스피로 화합물을 형성하는 그룹으로 대체된다.
용어 "부분 작용제"는 이의 존재가 수용체에 대한 천연 발생 리간드의 존재로부터 야기되는 것과 동일한 유형이지만 낮은 등급의 수용체의 생물학적 활성을 야기하는 화합물을 언급한다.
구절 "약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고 비독성인 것으로 간주되는 분자 실체 및 조성물을 언급한다. 특히, 본 개시내용의 약제학적 조성물에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 다른 부형제는 생리학적으로 허용되고, 다른 성분과 혼화성이고, 환자에게 투여되는 경우, 전형적으로 알레르기 또는 유사한 부적당한 반응 (예를 들면, 위 경련(gastric upset), 어지럼증 등)을 생성하지 않는다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물에서, 및 보다 특히 사람에서 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 기재된 것을 의미한다.
본원에 사용된 구절 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은, 포유동물에서 안전하고 효과적이고 목적하는 생물학적 활성을 갖는 본 개시내용의 화합물의 이들 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 본 개시내용의 화합물에 또는 본 개시내용의 방법에 의해여 확인된 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 삭카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 본 개시내용의 특정 화합물은 다양한 아미노 산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 철 및 디에탄올아민 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 또한 아민, 예를 들면, 유기 아민으로 형성된다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로케인이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 표준 약제학적 담체 중 어느 것, 예를 들면, 포스페이트 완충된 염수 용액, 물, 에멀젼, 예를 들면, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼, 및 다양한 유형의 습윤제를 포함한다. 상기 용어는 또한 사람을 포함하는 동물에서 사용하기 위한 미국 연방 정부 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전에 기재된 제제 중 어느 것을 포함한다.
용어 "선택성" 또는 "선택적인"은, 비-시그마 수용체와 비교하여, 시그마 수용체, 예를 들면, 시그마-2 수용체에 대한 화합물 (Ki)의 결합 친화도의 차이를 언급한다. 화합물은 시냅스 뉴런에서 시그마 수용체에 대해 높은 선택성을 갖는다. 시그마-2 수용체 또는 시그마-2 및 시그마-1 수용체 둘 다에 대한 Ki를 비-시그마 수용체에 대한 Ki와 비교한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 선택적인 시그마-2 수용체 길항제, 또는 시그마-1 수용체 리간드이고, 상이한 수용체에서 결합 해리 상수 Ki 값, 또는 IC50 값, 또는 결합 상수와 비교하여 평가하였을 때, 비-시그마 수용체와 비교하여, 시그마 수용체에 대한 결합에 대해 적어도 10-배, 20-배, 30-배, 50-배, 70-배, 100-배, 또는 500-배 더 높은 친화도 그 이상을 갖는다. 임의의 공지된 검정 프로토콜은, 예를 들면, 공지된 해리 상수를 갖는 방사선표지된 화합물의 수용체로부터 경쟁 변위를 모니터링하여, 예를 들면, 쳉 및 프루소프 (Cheng and Prusoff) (1973) (참조: Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108) 방법에 의해, 또는 특이적으로 본원에 제공된 바와 따라, 상이한 수용체에서 Ki 또는 IC50 값을 평가하기 위해 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "혈장 안정성"은, 예를 들면, 효소, 예를 들면, 하이드롤라제 및 에스테라제에 의한 혈장에서 화합물의 분해를 언급한다. 다양한 시험관내 검정 중 어느 것을 사용할 수 있다. 시험 화합물을 혈장에서 다양한 시간 기간 동안 인큐베이팅한다. 각각의 시점에 남아있는 모 화합물 (피분석물) 백분율은 혈장 안정성을 반영한다. 열악한 안정성 특성은 낮은 생체이용률을 갖는 경향이 있을 수 있다. 양호한 혈장 안정성은 30 분 후 남아있는 50% 초과 피분석물, 45 분 후 남아있는 50% 초과 피분석물, 및 바람직하게는 60 분 후 남아있는 50% 초과 피분석물로서 정의될 수 있다.
"시그마-2 리간드"는 시그마-2 수용체에 결합하고, 작용제, 길항제, 부분 작용제, 역 작용제 및 단순히 이 수용체 또는 단백질의 다른 리간드에 대한 경쟁자를 포함하는 화합물을 언급한다.
용어 "시그마-2 수용체 길항제 화합물"은 측정가능한 양으로 시그마-2 수용체에 결합하고, 시그마-2 수용체 결합으로 야기되는 A베타 효과 올리고머 유발된 시냅스 기능장애에 대해 기능성 길항제로서 작용하는 화합물을 언급한다.
용어 "대상자", "개체" 또는 "환자"는 상호교환하여 사용되고, 본원에 사용되어 사람 및 비-사람 동물을 포함하는 것을 의도한다. 비-사람 동물은 모든 척추동물, 예를 들면, 포유동물 및 비-포유동물, 예를 들면, 비-사람 영장류, 양, 개, 고양이, 소, 말, 닭, 양서류, 및 파충류를 포함하지만, 포유동물이 바람직하고, 예를 들면, 비-사람 영장류, 양, 개, 고양이, 소 및 말이다. 바람직한 대상자는 사람 환자를 포함한다. 상기 방법은 본원에 기재된 질환 또는 장애를 갖는 사람 환자를 치료하기 위해 특히 적합하다.
"시험 화합물"은 임의의 시험에서 시험되는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물이다. 시험은 임의의 생체내 또는 시험관내 시험, 컴퓨터 모델 또는 모사, 사실상 약물 시도, 줄기 세포 및 유전 시험 방법, 비-침습 영상화 기술 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료학적"은 대상자의 원치않는 상태 또는 질환을 치료, 퇴치, 개선, 보호 또는 완화하기 위해 이용되는 제제를 의미한다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물의 "치료학적 유효량"은, 적어도 하나의 증상 또는 특정 질환 또는 장애의 파라미터에 대해 선택된 효과를 제공하기 위해 충분한 양이다. 치료학적 효과는 객관적 (즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능함) 또는 주관적 (즉, 대상자가 징후를 제공하거나 효과를 느끼거나 의사가 변화를 관찰함)일 수 있다. 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 치료학적 유효량은, 광범위하게 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 0.01 내지 약 250 mg/kg, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 약 0.2 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 본원에 고려되는 효과는, 적합한 경우, 의학적 치료학적 및/또는 예방적 치료 둘 다를 포함한다. 치료학적 및/또는 예방적 효과를 수득하기 위해 본 개시내용에 따라 투여되는 화합물의 특정 용량은, 예를 들면, 투여되는 화합물, 투여 경로, 다른 활성 성분의 공-투여, 치료될 상태, 이용되는 특정 화합물의 활성, 이용되는 특이적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 이용되는 특정 화합물의 배설 속도 및 치료 시간을 포함하는 경우를 둘러싼 특정 상황에 의해 결정된다. 투여되는 치료학적 유효량은 상기한 관련 상황 및 건전한 의학적 판단의 실시의 관점에서 의사에 의해 결정될 것이다. 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 치료학적 유효량은, 전형적으로, 생리학적으로 허용되는 부형제 조성물에 투여되는 경우, 효과적인 전신 농도 또는 조직에서 국소 농도를 성취하기 위해 충분한 양이다. 단일 또는 분할된 용량으로 사람 또는 다른 동물에게 투여되는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 총 일일 용량은, 예를 들면, 1일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 0.01 내지 약 250 mg/kg, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 약 0.2 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중의 양일 수 있다. 본원에 기재된 임의의 실시형태의 단일 용량 약제학적 조성물은 이러한 양 또는 이의 약수를 포함하여 일일 용량을 구성할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 1일당 1 내지 4 회, 예를 들면, 1일당 1 회, 2 회, 3 회 또는 4 회의 용법으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 치료학적 유효량은, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서 치료학적 유효량은 약 0.01 mg/kg 체중, 약 0.1 mg/kg 체중, 약 0.2 mg/kg 체중, 약 0.3 mg/kg 체중, 약 0.4 mg/kg 체중, 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.60 mg/kg 체중, 약 0.70 mg/kg 체중, 약 0.80 mg/kg 체중, 약 0.90 mg/kg 체중, 약 1 mg/kg 체중, 약 2.5 mg/kg 체중, 약 5 mg/kg 체중, 약 7.5 mg/kg 체중, 약 10 mg/kg 체중, 약 12.5 mg/kg 체중, 약 15 mg/kg 체중, 약 17.5 mg/kg 체중, 약 20 mg/kg 체중, 약 22.5 mg/kg 체중, 및 약 25 mg/kg 체중의 하한; 내지 25 mg/kg 체중, 약 22.5 mg/kg 체중, 약 20 mg/kg 체중, 약 17.5 mg/kg 체중, 약 15 mg/kg 체중, 약 12.5 mg/kg 체중, 약 10 mg/kg 체중, 약 7.5 mg/kg 체중, 약 5 mg/kg 체중, 약 2.5 mg/kg 체중, 약 1 mg/kg 체중, 약 0.9 mg/kg 체중, 약 0.8 mg/kg 체중, 약 0.7 mg/kg 체중, 약 0.6 mg/kg 체중, 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.4 mg/kg 체중, 약 0.3 mg/kg 체중, 약 0.2 mg/kg 체중, 약 0.1 mg/kg 체중, 및 약 0.01 mg/kg 체중의 상한이다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일이고; 일부 실시형태에서 치료학적 유효량은 약 0.2 및 약 5 mg/kg/일이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 치료 용법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여를 포함하고, 보통 약 1 mg 내지 약 5000 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 20 내지 약 1000 mg, 약 20 내지 약 500 mg, 약 20 내지 약 400 mg, 약 40 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 80 내지 약 1600 mg 및 약 50 mg의 본원에 개시된 임의의 실시형태에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 1일당 단일 또는 다중 용량으로 포함할 것이다. 일부 실시형태에서 치료학적 유효량은 총 50 mg 내지 500 mg이다. 일부 실시형태에서, 일일 용량은 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg; 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg; 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 300 mg, 약 305 mg, 약 310 mg, 약 315 mg; 약 320 mg, 약 325 mg, 약 330 mg, 약 335 mg, 약 340 mg, 약 345 mg, 약 350 mg, 약 355 mg, 약 360 mg, 약 365 mg, 약 370 mg, 약 375 mg, 약 380 mg, 약 385 mg, 약 390 mg, 약 395, 약 400 mg, 약 405 mg, 약 410 mg, 약 415 mg; 약 420 mg, 약 425 mg, 약 430 mg, 약 435 mg, 약 440 mg, 약 445 mg, 약 450 mg, 약 455 mg, 약 460 mg, 약 465 mg, 약 470 mg, 약 475 mg, 약 480 mg, 약 485 mg, 약 490 mg, 약 495 mg, 및 약 500 mg의 하한 내지 약 500 mg, 약 495 mg, 약 490 mg, 약 485 mg, 약 480 mg, 약 475 mg, 약 470 mg, 약 465 mg, 약 460 mg, 약 455 mg, 약 450 mg, 약 445 mg, 약 440 mg, 약 435 mg, 약 430 mg, 약 425 mg, 약 420 mg, 약 415 mg, 약 410 mg, 약 405 mg, 약 400 mg, 약 395 mg, 약 390 mg, 약 385 mg, 약 380 mg, 약 375 mg, 약 370 mg, 약 365 mg, 약 360 mg, 약 355 mg, 약 350 mg, 약 345 mg, 약 340 mg, 약 335 mg, 약 330 mg, 약 325 mg, 약 320 mg, 약 315 mg, 약 310 mg, 약 305 mg, 약 300 mg, 약 295 mg, 약 290 mg, 약 285 mg, 약 280 mg, 약 275 mg, 약 270 mg, 약 265 mg, 약 260 mg, 약 255 mg, 약 250 mg, 약 245 mg, 약 240 mg, 약 235 mg, 약 230 mg, 약 225 mg, 약 220 mg, 약 215 mg, 약 210 mg, 약 205 mg 200 mg, 약 195 mg, 약 190 mg, 약 185 mg, 약 180 mg, 약 175 mg, 약 170 mg, 약 165 mg, 약 160 mg, 약 155 mg, 약 150 mg, 약 145 mg, 약 140 mg, 약 135 mg, 약 130 mg, 약 125 mg, 약 120 mg, 약 115 mg, 약 110 mg, 약 105 mg, 약 100 mg, 약 95 mg, 약 90 mg; 약 85 mg, 약 80 mg, 약 75 mg, 약 70 mg, 약 65 mg, 약 60 mg, 약 55 mg, 및 약 50 mg의 상한 사이의 본원의 임의의 실시형태에 따른 화합물이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 용량은 약 50 mg 내지 150 mg이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 용량은 약 50 mg 내지 250 mg이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 용량은 약 50 mg 내지 350 mg이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 용량은 약 50 mg 내지 450 mg이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 용량은 약 50 mg이다. 본 개시내용의 약제학적 제형이 반드시 장애의 치료시 효과적인 화합물의 전량을 포함할 필요는 없는데, 그 이유는 이러한 유효량이 이러한 약제학적 제형의 다수의 분할된 용량의 투여에 의해 성취될 수 있기 때문임을 이해할 것이다. 화합물은 1일당 1 내지 4 회, 예를 들면, 1일당 1 회, 2 회, 3 회 또는 4 회의 용법으로 투여될 수 있다.
용어 "치료학적 표현형"은 예측되는 거동 효능인 시험관내 검정에서 화합물에 대한 활성 패턴을 기술하기 위해 사용된다. (1) 시그마-2 수용체에 고 친화도로 선택적으로 결합하고, (2) 뉴런에서 A베타 올리고머-유발된 효과에 대해 기능성 길항제로서 작용하는 화합물은, (i) Aβ-유발된 막 트래피킹 결핍을 차단 또는 감소시키고; (ii) Aβ-유발된 시냅스 손실을 차단 또는 감소시키고, (iii) A베타 올리고머의 부재하에 트래피킹 또는 시냅스 수에 영향을 미치지 않는 경우, "치료학적 표현형"을 갖는 것으로 언급된다. 시험관내 검정에서 이러한 패턴의 활성은 "치료학적 표현형"으로 언급되고, 예측되는 거동 효능이다.
용어 "치료학적 프로파일"을 치료학적 표현형을 충족하고, 또한 양호한 뇌 침투성 (혈액 뇌 장벽을 가로 지르는 능력), 양호한 혈장 안정성 및 양호한 대사 안정성을 갖는 화합물을 기술하기 위해 사용한다.
용어 "조직"은 특정 기능의 수행에서 연합된 유사하게 특성화된 세포의 임의의 응집을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료된", 또는 "치료하는"은 치료학적 치료 및 예방적 또는 방지 조치 둘 다를 언급하고, 여기서, 목적은 목적하지 않는 생리학적 상태, 장애 또는 질환에 대해 (부분적으로 또는 전체적으로) 보호하거나 이를 서행 (예를 들면, 완화 또는 개시의 지연)시키는 것이거나, 비정상이거나 비정상이 될 파라미터, 값, 기능 또는 결과의 저하에서 유리한 또는 목적하는 임상 결과, 예를 들면, 부분 또는 전체 복구 또는 억제를 수득하는 것이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유리한 또는 목적하는 임상 결과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 증상의 완화; 상태, 장애 또는 질환의 발병의 범위 또는 활력 또는 속도의 감소; 상태, 장애 또는 질환의 상황의 안정화 (즉, 악화되지 않음); 상태, 장애 또는 질환의 개시의 지연 또는 진행의 서행; 상태, 장애 또는 질환 상황의 개선; 및 관해 (부분적인지 또는 전체적인지에 상관없이), 실제 임상 증상의 즉시 완화로 번역되는지에 상관없이, 또는 상태, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선을 포함한다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 도출하는 것을 추구한다. 치료는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존과 비교하여 연장된 생존을 포함한다.
사람 아밀로이드 베타 및 시그마 -2 길항제
망막 색소상피 (RPE) 세포의 기능장애는 지도모양 위축 (GA) 건성 노년기 황반 변성 (AMD)의 발병에서 주요한 역할을 한다. 알츠하이머병-연관 아밀로이드 베타 (Aβ) 단백질을 지시하는 강력한 증거가 있다. 더 적은, 가용성 Aβ 올리고머가 다수의 신호전달 경로에 간섭한다.
시그마-2 수용체 결합 위치/신호전달 경로의 부분집합은 알츠하이머병에서 Aβ 올리고머 신호전달에 관련되고, 시그마-2 수용체의 녹아웃은 망막 색소상피 세포 (RPE)를 산화 스트레스-유발된 세포 사멸로부터 보호한다. 시그마-2 수용체는 다수의 신호전달 경로, 예를 들면, 헴 결합, 시토크롬 P450 대사, 콜레스테롤 합성, 프로게스테론 신호전달, 아폽토시스 및 막 트래피킹에 연루된다. 망막 색소상피 (RPE) 세포의 기능장애는 지도모양 위축 (GA) 건성 노년기 황반 변성 (AMD)의 발병에 주요한 역할을 하고, 알츠하이머병-연결된 아밀로이드 베타 (Aβ) 단백질이 이러한 과정에 관여한다는 것을 나타내는 강력한 증거이다.
시력 상실은 집단이 노령화됨에 따라 주요한 공중 보건 문제가 되었다. 맹인을 위한 미국 재단은 실명 또는 시력 저하가 18세 초과의 32.2 백만 미국인에게 영향을 준다고 보고한다. 40세 초과 미국인에서 가장 흔한 눈 질환은 노년기 황반 변성, 녹내장, 백내장 및 당뇨망막병증이다. 이들 질환의 원인은 다양하고, 부상, 15개의 독소로의 노출, 기저 건강 상태 (예를 들면, 당뇨병, 동맥경화증), 및 유전적 인자 (예를 들면, 수성 체액의 과도한 생산)를 포함한다. 백내장을 제외하고는, 수정체가 제거 또는 교체될 수 있는 경우, 이들 질환에 대한 치료법이 없고, 시력 상실은 일반적으로 영구적이다.
시각 장애 또는 진행을 억제, 감소 또는 그렇지 않으면 치료하는 보호 화합물이 필요하다. 이들 보호 화합물은 특정 화학요법 용법와 연관된 독성 부작용에 대응하거나, 또는 진행성 시각 장애를 경험하는 집단에서 삶의 질을 개선시킴을 포함하는 독성 화학물질의 영향으로부터 발생하는 손상의 정황에서 유용할 것이다.
이론에 결부시키지 않고, 시그마-2 수용체가 눈의 망막 색소상피 세포 (RPE) 및 망막 신경절 세포 (RGC)에서 A베타 올리고머에 대한 수용체인 것이 제안된다 다양한 수용체는 프리온 단백질, 인슐린 수용체, 베타 아드레날린성 수용체 및 RAGE (진행된 당화 종말 생성물에 대한 수용체)를 포함하는 가용성 A베타 올리고머에 대해 문헌에서 제안되었다. 문헌을 참조한다 [참조: Lauren, J. et al, 2009, Nature, 457(7233): 1128-1132; Townsend, M. et al, J. Biol. Chem. 2007, 282:33305-33312; Sturchler, E. et al, 2008, J. Neurosci. 28(20):5149-5158]. 사실상, 다수의 연구자들은 A베타 올리고머가 하나 초과의 수용체 단백질에 결합할 수 있다고 고려한다. 이론에 결부시키지 않고, 본 발명자들은 눈에 위치한 A베타 올리고머에 대한 추가 수용체를 상정한다.
이론에 결부시키지 않고, A베타 올리고머는, 시그마 단백질 복합물에 결합하고 비정상 트래피킹 및 세포 손상을 야기하는 시그마 수용체 작용제이다. 본원에서 RPEs 및/또는 RGCs에서 이들의 상호작용 및/또는 시그마 수용체 기능을 길항하는 본원에 기재된 화합물이 A베타 올리고머와 경쟁하거나 그렇지 않으면 A베타 올리고머를 간섭하여 추가 세포 손상 및 세포 사멸을 방지한다는 것이 입증된다. 이러한 화합물은 눈-관련 신경변성 질환, 예를 들면, 노년기 황반 변성의 치료를 위한 기능성 시그마-2 수용체 길항제로서 고려된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태의 화합물은, 막 트래피킹 검정 및 세포 건강 검정에서 가용성 Aβ 올리고머 유발된 세포 손상 또는 세포 사멸을 억제하고, 가용성 Aβ 올리고머 유발된 결핍을 억제하는 것에 대해 RPE 또는 RGC에서 기능성 길항제로서 작용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 상세하게 기재된 특정한 시험관내 검정 기준을 충족하는 기능성 길항제로서 작용하는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 하나 이상의 관련 시험관내 검정 또는 동물 행동 모델에서 거동 효능을 나타내거나, 거동 효능을 갖는 것으로 예측될 수 있다.
시험관내 검정 플랫폼에 따라서, 본원에 기재된 임의의 실시형태의 화합물은, 시그마-2 수용체에 고 친화도로 결합할 수 있고; RPE 및 RGC에서 A베타 올리고머-유발된 효과에 대해 기능성 길항제로서 작용하고; RPE 또는 RGC에서 A베타 올리고머-유발된 세포 손상 또는 사멸을 억제하고; A베타 올리고머의 부재하에 막 트래피킹 또는 세포 건강에 영향을 주지 않을 수 있다. 시험관내 검정에서 이러한 패턴의 활성은 "치료학적 표현형"으로 언급된다. A베타 올리고머의 부재하에 정상 기능에 영향을 주지 않고 RPEs 및 RGCs에서 A베타 올리고머 효과를 차단하는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 능력은 치료학적 표현형에 대한 기준을 충족한다. 치료학적 표현형을 갖는 본원에 기재된 임의의 실시형태의 화합물은, A베타 올리고머-유발된 RPE 및 RGC 세포 손상 또는 사멸을 차단할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 시그마-2 길항제 활성, 시그마-2 수용체에 대한 고 친화도, 및 가용성 A베타 올리고머 결합을 차단하는 능력 또는 A베타 올리고머-유발된 RPE 및 RGC 세포 손상 또는 사멸을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 가용성 A베타 올리고머와 시그마-2 수용체 사이의 결합을 차단한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 시그마-2 수용체에 대해 고 친화도를 나타낸다.
이용 방법
다양한 실시형태는 본원에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 눈-관련 신경변성 질환을 치료하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 건성 노년기 황반 변성의 치료를 위한 의약의 제조에서
일부 실시형태는 본원에 기재된 건성 노년기 황반 변성의 치료를 위한 의약의 제조에서
일부 실시형태에서 눈-관련 신경변성 질환는 녹내장, 격자이영양증, 색소성망막염, 노년기 황반 변성 (AMD), 습성 또는 건성 AMD과 연관된 광수용체 변성, 다른 망막 변성, 시각신경 드루젠, 시각신경병증, 및 시각신경염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다양한 실시형태는 본원에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 노년기 황반 변성 (AMD)을 치료하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 습성 노년기 황반 변성 (습성 AMD)을 치료하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 건성 노년기 황반 변성 (건성 AMD)을 치료하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 지도모양 위축 (GA) 건성 노년기 황반 변성 (AMD)을 치료하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 뉴런 세포에서 세포 사멸을 예방하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 망막 색소상피 세포 (RPE)에서 세포 사멸을 예방하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 망막 신경절 세포 (RGC)에서 세포 사멸을 예방하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 건성 AMD와 연관된 망막 색소상피 (RPE) 세포 및 망막 신경절 세포 (RGCs)의 세포 기능장애에 대해 보호할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 건성 AMD와 연관된 세포 기능장애를 예방할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 건성 AMD와 연관된 세포 기능장애를 예방할 수 있다. 여기서, 세포 기능장애는 염증 자극, 올리고머 A베타, 4-하이드록시논날, 또는 4-하이드록시-2-논나 (4-HNE)으로의 노출, 과산화수소, 산화 스트레스, 및 보체 C3의 활성에 의해 야기될 수 있다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, RPEs 및 RGCs에서 산화 스트레스를 치료 또는 예방하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태에서, RPEs 및 RGCs에서 산화 스트레스는 세포 손상을 야기한다. 일부 실시형태에서 세포 손상은 세포독성, 지질 과산화, 카보닐 형성, 반응성 산소 종의 형성, 미토콘드리아 막 전위의 변화, 미토콘드리아 질량의 변화, 미토콘드리아 기능의 변화, 자가포식 플럭스의 변화, 리소좀 무결성(integrity)의 손상, 리소좀 활성의 변화, 광수용체 외부 세그먼트 (POS) 트래피킹의 결함, 독성 거대분자의 축적, 축삭 손상, 세포 노화, 아폽토시스, 및 세포 사멸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 산화 스트레스를 치료 또는 예방하는 방법.
일부 실시형태는 본원에 기재된 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, RPEs 및 RGCs에서 세포독성을 치료 또는 예방하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, RPEs 및 RGCs에서 리소좀 활성의 변화를 치료 또는 예방하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, RPEs 및 RGCs에서 자가포식 플럭스의 변화를 치료 또는 예방하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, RPEs에서 광수용체 외부 세그먼트 (POS) 트래피킹의 결함을 치료 또는 예방하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, RPEs 및 RGCs에서 세포 사멸을 예방하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, RPEs 및 RGCs에서 아폽토시스를 예방하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, RPEs 및 RGCs에서 보체 C3 기능장애를 치료 또는 예방하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태에서, RPEs 및 RGCs에서 보체 C3 기능장애는 세포 손상을 야기한다. 일부 실시형태에서 세포 손상은 세포 사멸, 상피-통과 전기 저항 (TEER)의 결핍, 및 RPE 장벽의 결핍으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, RPEs 및 RGCs에서 염증을 치료 또는 예방하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태에서, 염증은 염증 자극에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 염증 자극은 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파), 인터페론-감마 (IFNg), 4-하이드록시논날, 또는 4-하이드록시-2-논나, 로테논, 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드, 및 과산화수소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 임의의 염증 자극으로 야기된 염증을 치료 또는 예방하는 방법.
일부 실시형태는 본원에 기재된 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 건성 노년기 황반 변성 (건성 AMD)의 진행을 서행시키는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 건성 노년기 황반 변성 (건성 AMD)을 예방하는 방법을 지시한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 임의의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 건성 노년기 황반 변성 (건성 AMD)와 연관된 증상의 진행을 서행시키는 방법을 지시한다.
일부 실시형태에서, 건성 노년기 황반 변성 (건성 AMD)과 연관된 증상은 드루젠의 수, 드루젠 크기, 안구내 고혈압, 및 시력 상실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 본원에 기재된 건성 AMD와 연관된 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물
일부 실시형태에서 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
A. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염:
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 CH2OR'로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R1, 및 R2에 존재하는 경우, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3, R4, R5, 및 R6 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, OH, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, O(C1-C6 알킬), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 알킬)OH, O(C1-C6 할로알킬), F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아릴, CO2R', C(O)R', NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C3-C7 사이클로알킬), NHC(O)(C1-C4 알킬), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)O(C1-C4 알킬), OC(O)N(R')2, C(O)(C1-C4 알킬), 및 C(O)NH(C1-C4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R3, R4, R5, 및 R6에 존재하는 경우, 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴, 알킬아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, NH(C1-C4 알킬), 및 N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 그룹은 C1-C6 알킬 또는 C2-C7 아실로부터 선택되거나;
R3 및 R4는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나, R3 및 R4는 함께 결합되어 -O-C1-C2 메틸렌-O- 그룹을 형성하거나;
R4 및 R5는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나, R4 및 R5는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하고;
R7, R8, R9, R10, 및 R11 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, OH, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, O(C1-C6 알킬), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 알킬)OH, O(C1-C6 할로알킬), O(CO)R', F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, CO2R', C(O)R', NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C3-C7 사이클로알킬), NHC(O)(C1-C4 알킬), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)O(C1-C4 알킬), OC(O)N(R')2, C(O)(C1-C4 알킬), 및 C(O)NH(C1-C4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R7, R8, R9, R10, 및 R11에 존재하는 경우, 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, NH(C1-C4 알킬), 및 N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R7 및 R8은, 이들이 부착된 N 또는 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하거나, R7 및 R8은 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하거나;
R8 및 R9는, 이들이 부착된 N 또는 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하거나, R8 및 R9는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
단, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 모두 H는 아니고;
단, 하기 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제외된다:
또는
B. 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 화학식 IA에서,
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 각각은 독립적으로 H, 하이드록실, Cl, F, 메틸, -OCH3, -OC(CH3)3, O-CH(CH3)2, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1A는 수소, 알킬, 페닐, 또는 -CH=C(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2A는 임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹이다.
화학식 I의 화합물
일부 실시형태에서 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염으로부터 선택된다:
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 CH2OR'로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R1, 및 R2에 존재하는 경우, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3, R4, R5, 및 R6 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, OH, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, O(C1-C6 알킬), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 알킬)OH, O(C1-C6 할로알킬), F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아릴, CO2R', C(O)R', NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C3-C7 사이클로알킬), NHC(O)(C1-C4 알킬), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)O(C1-C4 알킬), OC(O)N(R')2, C(O)(C1-C4 알킬), 및 C(O)NH(C1-C4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R3, R4, R5, 및 R6에 존재하는 경우, 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴, 알킬아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, NH(C1-C4 알킬), 및 N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 그룹은 C1-C6 알킬 또는 C2-C7 아실로부터 선택되거나;
R3 및 R4는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나, R3 및 R4는 함께 결합되어 -O-C1-C2 메틸렌-O- 그룹을 형성하거나;
R4 및 R5는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나, R4 및 R5는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하고;
R7, R8, R9, R10, 및 R11 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, OH, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, O(C1-C6 알킬), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 알킬)OH, O(C1-C6 할로알킬), O(CO)R', F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, CO2R', C(O)R', NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C3-C7 사이클로알킬), NHC(O)(C1-C4 알킬), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)O(C1-C4 알킬), OC(O)N(R')2, C(O)(C1-C4 알킬), 및 C(O)NH(C1-C4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R7, R8, R9, R10, 및 R11에 존재하는 경우, 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, NH(C1-C4 알킬), 및 N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R7 및 R8은, 이들이 부착된 N 또는 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하거나, R7 및 R8은 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하거나;
R8 및 R9는, 이들이 부착된 N 또는 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하거나, R8 및 R9는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
단, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 모두 H는 아니고;
단, 하기 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제외된다:
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되고; R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, OH, OCH3, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 할로알킬), F, Cl, CF3, 아릴, 헤테로아릴, C3-7 사이클로알킬, CO2R', C(O)R', OC(O)N(R')2, CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR'로부터 선택되고; 여기서, n= 0, 1, 또는 2이고; R'는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬; 또는 임의로 치환된 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 아릴이고, 여기서, 임의로 치환된 그룹은 C1-C6 알킬 또는 C2-C7 아실로부터 선택되거나; R3 및 R4는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, 5-, 또는 6-원 C3-7사이클로알킬, 또는 아릴을 형성하거나; R4 및 R5는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, C3-7사이클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 아릴을 형성하거나; R3 및 R4는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하거나; R4 및 R5는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하고; R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 H, OH, CH3, CH2CH3, F, Cl, CF3, OCF3, C1-C6 할로알킬, OCH3, O(C1-C6 알킬), OCH2CH2OH, O(C1-C6 알킬)OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-7 사이클로알킬, 알킬아릴, CO2R', CONR'2, S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)O(C1-4 알킬), OC(O)N(R')2, 및 C(O)NH(C1-4 알킬)로부터 선택되고; 여기서, n= 0, 1, 또는 2이고; R'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 또는 C1-6 알콕시이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R7, R10, R11은 각각 H이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, S(O)nR', C(O)R'로부터 선택되고, 여기서, n= 2이고, R'는 CH3, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리닐로부터 선택되고; R8은 OH, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, 또는 OC(CH3)3로부터 선택되고; R9는 OH이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
추가 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 화학식 II에서,
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, Cl, F, OH, CH3, C1-6 알킬, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, OC1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CO2R', CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)R', OC(O)N(R')2, 또는 C(O)NH(C1-4 알킬)로부터 선택되고, 여기서, n= 0, 1, 또는 2이고; R'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬; 또는 임의로 치환된 아릴, 알킬아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-6 알콕시, NH(C1-4 알킬), 또는 NH(C1-4 알킬)2이고, 여기서, 임의로 치환된 그룹은 C1-C6 알킬 또는 C2-C7 아실로부터 선택되거나;
R3 및 R4는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, 6-원 아릴을 형성하거나; R3 및 R4는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하거나; R4 및 R5는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, 6-원 아릴을 형성하거나; R4 및 R5는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, Cl, F, OH, CH3, C1-6 알킬, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, O(CO)R', OC1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CO2R', CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', OC(O)N(R')2, 또는 C(O)NH(C1-4 알킬)로부터 선택되거나;
R8 및 R9는, 이들이 부착된 N 또는 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 결합, C, N, S, 및 O로부터 선택되거나; R8 및 R9는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성한다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니고; R8 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아니다.
다른 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R7, R10, R11은 각각 H이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, S(O)nR', C(O)R'로부터 선택되고, 여기서, n= 2이고, R'는 CH3, 또는 임의로 치환된 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 또는 모르폴리닐로부터 선택되고, 여기서, 임의로 치환된 그룹은 C1-C6 알킬 또는 C2-C7 아실로부터 선택되고; R8은 OH, Cl, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, 또는 OC(CH3)3로부터 선택되고; R9는 OH 또는 Cl이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, S(O)nR', C(O)R'로부터 선택되고, 여기서, n= 2이고, R'는 CH3, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 또는 모르폴리닐로부터 선택되고; R5 및 R6은 각각 H이고; R8은 OH, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, 또는 OC(CH3)3으로부터 선택되고; R9는 OH이다.
추가 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
추가 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
추가 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은:
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은:
일부 실시형태에서 본 발명에서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 다음과 같은 화합물이고, 여기서, 화학식 I의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11 각각은 본원에 정의된 바와 같고, 단, R1, R3, R6, R7, R10 및 R11이 각각 H이고; R2가 CH3이고; R8이 OCH3 또는 Cl이고; R9가 OH 또는 Cl인 경우; R4는 Cl 또는 CF3이 아니고, R5는 Cl 또는 CF3이 아니다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 화학식 II에서,
R3, R4, R5, R6, R8, 및 R9는 본원에 기재된 바와 같다.
또다른 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 화학식 III에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 본원에 제공된 바와 같고, 각각의 -----는 독립적으로 단일, 이중 또는 삼중 결합으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은,
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 III에 따른 화합물이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물 또는 에난티오머를 포함하고, 여기서, R3, R4, R5, R6, R8, 및 R9는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R8 및 R9는 독립적으로 OH, C1-6 알콕시, 및 하이드록시 C1-6 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R8 및 R9는 독립적으로 OH 및 NH(C1-4 알킬)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 OH, 할로, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R1 및 R2는 각각 메틸이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고, 다른 하나는 H이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 OH 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고, R1 및 R2는 각각 메틸이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R7 및 R11은 각각 H이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, S(O)nR', C(O)OR', C(O)N(R')2, 및 C(O)R'로부터 선택되고; 여기서, n= 2이고; R'는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 임의의 C1-C6 알킬 또는 C2-C7 아실 치환된 아릴, 알킬아릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, S(O)nR', 및 C(O)R'로부터 선택되고; 여기서, n= 2이고; R'는 각각 독립적으로 CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, 아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 및 모르폴리닐-4-일이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, S(O)nR', 및 C(O)R'로부터 선택되고; 여기서, n= 2이고; R'는 각각 독립적으로 CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, 아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 및 모르폴리닐-4-일이고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 OH, 할로, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 메틸이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R3 및 R4 또는 R4 및 R5는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, 6-원 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R3 및 R4 또는 R4 및 R5는 O이고, 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성한다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R2 및 R3은 독립적으로 H, OH, 할로, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 H, Cl, F, -OMe, -CF3, S(O)nR', 및 C(O)R'로부터 선택되고; 여기서, n= 2이고; R'는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, 아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 및 모르폴리닐-4-일이고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 OH 및 C1-6 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서, R2 및 R3은 독립적으로 H, OH, Cl, F, -OMe, 및 -CF3로부터 선택되고, 여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서, R9는 H이고, 여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화학식 I-III 중 어느 것의 화합물은, 하기 화합물 중 하나 이상을 제거하기 위한 조건을 포함할 수 있다:
화학식 IA의 화합물
일부 실시형태에서 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 화학식 IA에서,
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 각각은 독립적으로 H, 하이드록실, Cl, F, 메틸, -OCH3, -OC(CH3)3, O-CH(CH3)2, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1A는 수소, 알킬, 페닐, 또는 -CH=C(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2A는 임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, 치환체 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 각각은 독립적으로 H, 하이드록실, Cl, F, 메틸, -OCH3, -OC(CH3)3, O-CH(CH3)2, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, 치환체 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 각각은 독립적으로 H, Cl, F, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, 치환체 Ra, Rb, Rd 및 Re 각각은 독립적으로 H이고; Rc는 H, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, 치환체 Ra, Rb, Rd 및 Re 각각은 독립적으로 H이고; Rc는 H, 하이드록실, Cl, F, 메틸, -OCH3, -OC(CH3)3, O-CH(CH3)2, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, 치환체 Ra, Rb, Rd 및 Re 각각은 독립적으로 H이고; Rc는 H, Cl, F, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다양한 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는 질소 원자를 통해 화학식 IA에 지방족 쇄에 결합된 환 내에 질소를 포함하는 임의의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 예를 들면, R2A는:
등으로부터 선택된 임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹이고, 여기서, 각각의 질소 함유 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 하이드록실, 할로, CF3, 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는 임의로 치환된 아지리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 옥소피페라지닐, 및 임의로 치환된 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A가 치환된 사이클릭 아미노인 경우, 사이클릭 아미노 그룹에서 수소 원자 중 하나 이상은 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴로일, 사이클로알카노일, -OC(O)NCH(CH3)2, (N,N-디메틸아미노)피리디닐, (N,N-디메틸아미노)설포닐, 할로, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알콕시알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 메틸피페리디닐, 메틸설포닐, 메틸설포닐페닐, 모르폴리닐피리디닐, 퍼플루오로알킬, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 및 CF3로부터 선택된 그룹으로 대체된다. 일부 실시형태에서 사이클릭 아미노 그룹의 동일한 탄소 상 2개의 수소 원자는 로부터 선택된 화합물로 대체되어 스피로 화합물을 형성한다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는 피롤리디닐 또는 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 하이드록실, 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환된 피롤리디닐이다. 일부 실시형태에서 R2A는 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 하이드록실, 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단일 치환체로 치환된 치환된 피롤리디닐이다. 일부 실시형태에서 R2A는 하이드록실, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시카보닐 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단일 치환체로 치환된 치환된 피롤리디닐이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는 피페리디닐 또는 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, -OC(O)NCH(CH3)2, (N,N-디메틸아미노)피리디닐, 할로, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알콕시알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메틸피페리디닐, 메틸설포닐페닐, 모르폴리닐피리디닐, 퍼플루오로알킬, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환된 피페리디닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 피페리디닐 또는 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, -OC(O)NCH(CH3)2, (N,N-디메틸아미노)피리디닐, 할로, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알콕시알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 메틸피페리디닐, 메틸설포닐페닐, 모르폴리닐피리디닐, 퍼플루오로알킬, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단일 치환체로 치환된 치환된 피페리디닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 피페리디닐 또는 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, -OC(O)NCH(CH3)2, (N,N-디메틸아미노)피리디닐, 할로, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알콕시알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 메틸피페리디닐, 메틸설포닐페닐, 모르폴리닐피리디닐, 퍼플루오로알킬, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단일 치환체로 치환된 치환된 피페리디닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 피페리디닐 또는 메틸, 이소프로필, 이소부틸, CF3, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, (이소프로필옥시)에틸, -(CH2)2O(CH2)2OCH3, -(CH2)3OCH3, -C(O)OMe, -C(O)OEt, 하이드록실, 메톡시, 이소프로필옥시, 페닐옥시, F, 에톡시, 페닐,
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단일 치환체로 치환된 치환된 피페리디닐이다.
일부 실시형태에서, R2A는 피페리디닐 또는 알콕시, 알콕시알킬, (알콕시)알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, -OC(O)NCH(CH3)2, (N,N-디메틸아미노)피리디닐, 할로, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알콕시알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 메틸피페리디닐, 메틸설포닐페닐, 모르폴리닐피리디닐, 퍼플루오로알킬, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단일 치환체로 피페리디닐의 4 위치에서 치환된 치환된 피페리디닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 피페리디닐 또는 메틸, 이소프로필, 이소부틸, CF3, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, (이소프로필옥시)에틸, -(CH2)2O(CH2)2OCH3, -(CH2)3OCH3, -C(O)OMe, -C(O)OEt, 하이드록실, 메톡시, 이소프로필옥시, 페닐옥시, F, 에톡시, 페닐,
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는 피페리디닐 또는 알콕시알킬, 알킬, -OC(O)NCH(CH3)2, 하이드록실, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 피페리디닐의 동일한 탄소 상 2개의 치환체 그룹으로 치환된 치환된 피페리디닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 피페리디닐 또는 알콕시알킬, 알킬, -OC(O)NCH(CH3)2, 하이드록실, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 피페리디닐의 4 위치에서 2개의 치환체 그룹으로 치환된 치환된 피페리디닐이다. 일부 실시형태에서 R2A는 피페리디닐 또는 하이드록실 및 메틸; 하이드록실 및 에틸; 하이드록실 및 -(CH2)2OCH3; 하이드록실 및 페닐; 메틸 및 페닐; 메틸 및 -OC(O)NCH(CH3)2; 및 부틸 및 -OC(O)NCH(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 4 위치에서 2개의 치환체 그룹으로 치환된 치환된 피페리디닐이다. 일부 실시형태에서 피페리디닐의 동일한 탄소 상 2개의 수소 원자는 로부터 선택된 화합물로 대체되어 스피로 화합물을 형성한다. 일부 실시형태에서 피페리디닐의 4 위치에서 2개의 수소 원자는 로부터 선택된 화합물로 대체되어 스피로 화합물을 형성한다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는 피페라지닐 또는 알카노일, 알콕시카보닐, 아릴로일, 사이클로알카노일, (N,N-디메틸아미노)설포닐, 헤테로사이클릴, 메틸설포닐, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환된 피페라지닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 알카노일, 알콕시카보닐, 아릴로일, 사이클로알카노일, (N,N-디메틸아미노)설포닐, 헤테로사이클릴, 메틸설포닐, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단일 치환체로 치환된 치환된 피페라지닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH3, 페닐, -C(O)CH3, -C(O)Ph, -SO2Me, -SO2N(CH3)2, 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단일 치환체로 치환된 피페라지닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH3, 페닐, -C(O)CH3, -C(O)Ph, -SO2Me, -SO2N(CH3)2, 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 4 위치에서 단일 치환체로 치환된 치환된 피페라지닐이다.
특정 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는 하기 화학식의 치환된 피페리디닐이다:
여기서, R3A는 수소 또는 C1-C8 알킬이고, R4A는 수소, 하이드록실, 할로겐, CF3, 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다.
여기서, R5A 및 R6A 각각은 독립적으로, 수소, 하이드록실, 설포닐, 디알킬아미노, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서 R5A는 수소, 디알킬아미노, 또는 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서 R5A는 수소, 디알킬아미노, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐이다. 일부 실시형태에서, R6A는 설포닐이다. 일부 실시형태에서, R6A는 메틸설포닐이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는:
이고;
여기서, R3a는 수소 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; nA는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는 임의로 치환된 모르폴리닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 모르폴리닐이다.
일부 실시형태에서 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는 하기 화학식의 임의로 치환된 피페라지닐이고:
여기서, R7은 수소, 하이드록실, 설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알콕시카보닐, 아실, 벤조일, 사이클로알킬카보닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서 R7A는 설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알콕시카보닐, 아실, 벤조일, 사이클로알킬카보닐, C5-C10 아릴 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는
다양한 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는 임의로 치환된 피롤리디닐이다:
상기 화학식에서, R8A는 수소, 하이드록실, 설포닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R8A는 수소, 하이드록실 또는 임의로 치환된 C1-C10 알킬이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는:
일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하고, 여기서, R2A는 임의로 치환된 바이사이클릭 환 또는 임의로 치환된 융합된 환이다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, R2A는:
여기서, R9A는 수소, 하이드록실, 설포닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다.
여기서, R11a, R11b, R11c, 및 R11d 각각은, 독립적으로 수소, 하이드록시, 설포닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R2A는
일부 실시형태에서 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IA의 화합물이고, 여기서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 각각에 대해 본원에 개시된 임의의 실시형태로부터 선택되고; R1A는 R1A에 대해 본원에 개시된 임의의 실시형태로부터 선택되고; R2A는 R2A에 대해 본원에 개시된 임의의 실시형태로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 실시형태에서 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 실시형태에서 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
화학식 IIA의 치환체 Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj 각각은 독립적으로 H, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IIA의 치환체 R10A는 임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹이고, mA는 0 내지 3의 정수이다.
일부 실시형태에서 화학식 IIA의 치환체 Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj 각각은 독립적으로 H, 하이드록실, 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서 화학식 IIA의 치환체 Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj 각각은 독립적으로 H, 하이드록실, 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서 치환체 Rf, Rg, 및 Rj 각각은 H이고, Rg, 및 Rh 각각은 독립적으로 하이드록실, 또는 메톡시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 IIA의 R10A는 임의로 치환된 아지리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 옥소피페라지닐, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐, 및 화학식 I에 관련하여 상기한 개별적인 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 바이사이클릭, 또는 치환되거나 치환되지 않은 융합된 환 중 어느 것이다.
여기서, R11e, R11f, R11g, 및 R11h 각각은 독립적으로 수소, 하이드록시, 설포닐, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 임의로 치환된 C5-C10 아릴, 임의로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 특정 실시형태에서 R10A는, mA가 2인 경우, 이 아니다.
일부 실시형태에서, 화학식 IIA의 R10A는 하기와 같다:
일부 실시형태에서 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다:
화학식 IIa의 치환체 Rk 및 Rl 각각은 독립적으로 H, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IIa의 치환체 R12A는 아릴옥시, 알케닐옥시, 알콕시, 아미노알킬, N,N-디메틸아미노알킬, 피롤리디닐, n-메틸피롤리디닐, N-아실피롤리디닐, 카복시아미노알킬, 하이드록시알킬, -O(CH2)2OC(O)CH3,
일부 실시형태에서 화학식 IIa의 치환체 Rk 및 Rl 각각은 독립적으로 H, 하이드록실 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서 RlA는 메톡시이고, Rk는 하이드록실이다.
일부 실시형태에서 화학식 IIa의 치환체 R12A는 페닐옥시, -OCH2CH=CH2, 메톡시, -CH2NH2, -CH(NH2)CH3, -CH2N(Me)2, -CH(CH3)N(Me)2, -CH2NHC(O)CH3, -CH(OH)CH3, -O(CH2)2OC(O)CH3,
일부 실시형태에서 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 실시형태에서 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
추가 실시형태는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 염, 용매화물, 입체이성체, 전구약물, 및 활성 대사물을 포함한다.
일부 실시형태는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 유리 염기 형태를 지시한다. 다른 실시형태는 이러한 화합물의 염을 포함하고, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 유리 염기의 약제학적으로 허용되는 부가 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 질산, 인산, 황산, 또는 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 플르오르화수소산, 아인산으로부터 유도된 염, 뿐만 아니라 비독성 유기산, 예를 들면, 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록실 알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산, 및 아세트산, 말레산, 석신산, 또는 시트르산으로부터 유도된 염을 포함한다. 이러한 염의 비-제한적인 예는 나파디실레이트, 베실레이트, 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 상기한 화합물의 추가 염 형태는 아미노 산의 염, 예를 들면, 알기네이트 등 및 글루코네이트, 갈락투로네이트를 포함한다 (예를 들면, 문헌 참조: Berge, et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharma. Sci. 1977;66:1).
약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예를 들면, 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 양이온으로서 사용된 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로케인을 포함한다. 상기 산성 화합물의 염기 부가 염은 유리 산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉하여 종래 방식으로 염을 생성하여 제조한다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고, 유리 산을 단리시켜 재생될 수 있다.
다양한 실시형태는 전체 및 부분 염, 즉, 상기한 화합물 또는 염당 산의 몰수당 1, 2 또는 3, 바람직하게는 2 당량의 염기를 갖는 염, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 염기의 몰당 1, 2 또는 3 당량, 바람직하게는 1 당량의 산을 갖는 염을 포함한다. 전형적으로, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을, 적합한 경우 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전시키고, 여과에 의해 수집할 수 있거나, 용매를 증발시켜 회수할 수 있다. 예를 들면, 산, 예를 들면, 염산의 수용액은 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 수성 현탁액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 증발 건조시켜 (동결건조) 산 부가 염을 고체로서 수득할 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물을, 적합한 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 이소프로판올에 용해시킬 수 있고, 산을 동일한 용매 또는 또다른 적합한 용매에 첨가할 수 있다. 이어서, 수득한 산 부가 염을 직접적으로, 또는 더 적은 극성 용매, 예를 들면, 디이소프로필 에테르 또는 헥산을 첨가하여 침전시키고, 여과로 단리시킬 수 있다.
다수의 유기 화합물은, 이들이 반응하거나 이들이 침전 또는 결정화된 용매와의 복합물을 형성할 수 있다. 이들 복합물은 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들면, 물과의 복합물은 "수산화물"로서 공지되어 있다. 다양한 실시형태는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이들 화합물의 염은 용매화물을 형성할 수 있다.
추가 실시형태는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 N-옥사이드를 포함한다. N-옥사이드는 그외에 치환되지 않은 sp2 N 원자를 포함하는 헤테로사이클을 포함한다. 이러한 N-옥사이드의 예는 피리딜 N-옥사이드, 피리미딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드 및 피라졸릴 N-옥사이드를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 개별적인 치환체의 성질에 좌우되어, 또한 기하학적 이성체를 가질 수 있다. 따라서, 실시형태는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 입체이성체, 부분입체이성체, 및 에난티오머를 포함한다. 키랄 화합물은 개별적인 에난티오머로서 또는 에난티오머의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비의 에난티오머를 포함하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 언급된다. 동등하지 않은 부분의 에난티오머를 포함하는 혼합물은 R 또는 S 화합물의 "에난티오머성 과량" (ee)을 갖는 것으로 기재된다. 혼합물 중 하나의 에난티오머의 과량은 종종 % 에난티오머성 과량으로 기재된다. 에난티오머의 비는 또한 "광학 순도"로 정의될 수 있고, 여기서, 에난티오머의 혼합물이 평면 편광을 회전하는 정도를 개별적인 광학적으로 순수한 R 및 S 화합물과 비교한다. 화합물은 또한 본원에 기재된 화합물의 실질적으로 순수한 (+) 또는 (-) 에난티오머일 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실질적으로 순수한 에난티오머, 즉, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 하나의 에난티오머를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물은 실질적으로 순수한 에난티오머, 즉, 적어도 99.5% 하나의 에난티오머를 포함할 수 있다.
상기한 기재는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 모든 개별적인 이성체를 포함하고, 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 기재 또는 명명은 개별적인 에난티오머 및 이의 혼합물 둘 다를 포함하는 것을 의도한다. 입체화학의 측정 방법 및 입체이성체의 분해능 또는 입체(stereotactic) 합성은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 부분입체이성체는 물리적 성질 및 화학 반응 둘 다에서 상이하다. 부분입체이성체의 혼합물을 용해도, 분별 결정화 또는 크로마토그래피 성질, 예를 들면, 박 층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC에 기초하여, 에난티오머성 쌍으로 분리할 수 있다. 부분입체이성체의 복합 혼합물의 에난티오머로의 정제는 전형적으로 2개의 단계를 요구한다. 첫번째 단계에서, 부분입체이성체의 혼합물을 상기한 바와 같이 에난티오머성 쌍으로 분해한다. 두번재 단계에서, 에난티오머 쌍은 하나의 또는 또다른 에난티오머 풍부 조성물로 추가로 정제되거나, 보다 바람직하게는 순수한 에난티오머를 포함하는 조성물로 분해된다. 에난티오머의 분해능은 전형적으로 키랄 제제, 예를 들면, 용매 또는 컬럼 매트릭스와의 반응 또는 분자 상호작용을 요구한다. 분해능은, 예를 들면, 두번째 제제, 즉 분해제를 순수한 에난티오머와 반응시켜 에난티오머의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물을, 부분입체이성체의 혼합물로 전환시켜 수행할 수 있다. 이어서, 2개의 수득한 부분입체이성체 생성물을 분리할 수 있다. 이어서, 분리된 부분입체이성체는, 초기 화학적 변형을 역전시켜 순수한 에난티오머로 재전환시킨다.
에난티오머의 분해능은 또한, 예를 들면, 호모키랄 흡착제 상 크로마토그래피에 의해 키랄 물질에 대한 이들의 비-공유 결합의 차이에 의해 수행될 수 있다. 에난티오머 및 크로마토그래피 흡착제 사이의 비-공유 결합은 부분입체이성체 복합물을 확립하고, 크로마토그래피 시스템에서 이동상 및 결합된 상태에서 차등 분할을 야기한다. 따라서 2개의 에난티오머는 크로마토그래피 시스템, 예를 들면, 컬럼을 통해, 상이한 속도로 이동하여, 이들의 분리를 가능하게 한다.
추가 실시형태는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 전구약물, 즉, 생체내 포유동물 대상자에 투여되는 경우, 본원에 기재된 실시형태 중 어느 것에 따른 활성 화합물을 방출하는 화합물을 포함한다. 전구약물은 약리학적으로 활성이거나, 보다 전형적으로 대사 변화에 의해 약리학적 활성제로 변화되는 불활성 화합물이다. 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 전구약물은, 개질에 의해 생체내 개열되어 모 화합물을 방출하는 방식으로 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물에 존재하는 기능성 그룹을 개질시켜 제조한다. 생체내, 전구약물은 약리학적으로 활성제의 유리를 야기하는 생리학적 조건 (예를 들면, 가수분해되거나 천연 발생 효소(들)에 의해 작용됨)하에 화학적 변화를 용이하게 겪는다. 전구약물은 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물을 포함하고, 여기서, 하이드록실, 아미노, 또는 카복시 그룹은, 생체내 개열되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 카복시 그룹을 재생할 수 있는, 임의의 그룹에 결합된다. 전구약물의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 에스테르 (예를 들면, 아세테이트, 포메이트, 및 벤조에이트 유도체), 또는 생리학적 pH로 또는 효소 작용을 통해 야기되는 경우 활성 모 약물로 전환되는 임의의 다른 유도체를 포함한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제제를 위한 종래의 절차는 당해 기술분야에 기재되어 있다 (예를 들면, 참조: Bundgaard. Design of Prodrugs. Elsevier, 1985).
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 하나 이상의 수소 원자는, 중수소로 대체된다. 생리학적 활성 화합물의 중수소화가 이들의 대사 결과에 긍정적으로 영향을 주면서 이들의 수소 카운터파트의 약리학적 프로파일을 유지하는 이점을 제공한다는 것이 잘 확립되어 있다. 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물에서, 하나 이상의 수소를 중수소로 선택적으로 대체하는 것은, 이의 모든 수소 카운터파트와 비교하여 화합물의 안전성, 내성(tolerability) 및 효능을 개선할 수 있다.
중수소를 화합물에 도입하는 방법은 잘 확립되어 있다. 당해 기술분야에서 대사 연구 확립을 사용하여, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물을, 시험하여 중수소 동위원소의 선택적인 배치를 위한 위치를 확인할 수 있고, 여기서, 동위원소는 대사되지 않을 것이다. 또한 이들 연구는 중수소 원자가 배치되는 장소로서 대사 위치를 확인한다.
본 발명에서 사용하기 위한 약제학적 조성물
일부 실시형태는 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 기재한다: 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 이의 입체이성체, 이의 전구약물, 또는 이의 활성 대사물; 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제. 약제학적 조성물은 약제학적 기술분야에 잘 공지된 방식으로 제조할 수 있고, 국소 또는 전신 치료를 목적하는지에 및 치료될 부위에 좌우되어 다양한 경로로 투여될 수 있다.
본원의 임의의 실시형태에 기재된 화합물이 벌크 물질로서 투여될 수 있다는 것이 가능하지만, 약제학적 제형 중 화합물로 존재하는 것이 바람직하고, 예를 들면, 여기서, 활성제는 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행에 관련하여 선택된 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된다.
특히, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
병용
본 개시내용의 약제학적 조성물 및 방법을 위해, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물을, 다른 요법 및/또는 활성제와 병용하여 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 항-혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 치료제, 혈관 폐색, 및 녹내장 치료제 중 하나 이상과 병용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 브롤루시주맙 (BEOVU®; Novartis), 아플리버셉트 (Eylea®; Regeron), 라니비주맙 (Lucentis®, Genentech), 베바시주맙 (Avastin®, Genentech), 및 페갑타닙 (Macugen®, Bausch + Lomb)로부터 선택된 VEGF 억제제와 병용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 버테포르핀 (Visudyne®, Bausch + Lomb) 및 레이저 치료로부터 선택된 혈관 폐색의 치료와 병용된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 POT-4 (Compstatin®, Alcon), ARC 1905 (Ophthotech), 에쿨리주맙 (Soliris®, Alexion Pharmaceuticals), FCFD4514S (Genentech), TA106 (Taligen Therapeutics 및 Alexion Pharmaceuticals), JSM-7717 (EvaluatePharma), CR2-fH, 및 C1INH (ViroPharma)로부터 선택된 보체 케스케이드 요법과 병용된다. 일부 실시형태에서 화합물은 브리모니딘 (Alpagan®; Allergan), 아프라클로니딘 (Iopidine®; Novartis), 나타르수딜 (Rhopressa®, Aerie Pharmaceuticals)로부터 선택된 녹내장을 위한 치료제와 병용된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 베타 차단제, 탄산탈수효소 억제제, 콜린효능제, 및 프로스타글란딘으로부터 선택된 녹내장을 위한 치료제와 병용된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 항-혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 치료제, 혈관 폐색, 및 녹내장 치료제 중 하나 이상과 병용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 브롤루시주맙 (BEOVU®; Novartis), 아플리버셉트 (Eylea®; Regeron), 라니비주맙 (Lucentis®, Genentech), 베바시주맙 (Avastin®, Genentech), 및 페갑타닙 (Macugen®, Bausch + Lomb)로부터 선택된 VEGF 억제제와 병용된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 버테포르핀 (Visudyne®, Bausch + Lomb) 및 레이저 치료로부터 선택된 혈관 폐색을 위한 치료제와 병용된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 POT-4 (Compstatin®, Alcon), ARC 1905 (Ophthotech), 에쿨리주맙 (Soliris®, Alexion Pharmaceuticals), FCFD4514S (Genentech), TA106 (Taligen Therapeutics 및 Alexion Pharmaceuticals), JSM-7717 (EvaluatePharma), CR2-fH, 및 C1INH (ViroPharma)로부터 선택된 보체 케스케이드 요법과 병용된다. 일부 실시형태에서 화합물은 브리모니딘 (Alpagan®; Allergan), 아프라클로니딘 (Iopidine®; Novartis), 나타르수딜 (Rhopressa®, Aerie Pharmaceuticals)으로부터 선택된 녹내장을 위한 치료제와 병용된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 베타 차단제, 탄산탈수효소 억제제, 콜린효능제, 및 프로스타글란딘으로부터 선택된 녹내장을 위한 치료제와 병용된다.
따라서, 본 개시내용은, 추가의 측면에서, 적어도 하나의 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체; 두번째 활성제; 및, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
동일한 제형에서 병용되는 경우, 2개 이상의 화합물이 서로와 및 제형의 다른 성분과 안정하고 혼화성이어야 한다는 것이 인식될 것이다. 개별적으로 제형화되는 경우, 이들은 임의의 통상적인 제형으로, 당해 기술분야에서 이러한 화합물에 대해 공지된 방식으로 제공될 수 있다.
보존제, 안정화제, 염료 및 향미제는 본원에 기재된 임의의 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 보존제의 예는 나트륨 벤조에이트, 아스코르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 포함한다. 항산화제 및 현탁제가 또한 사용될 수 있다.
생물학적 제제, 예를 들면, 단클론성 항체 또는 단편을 포함하는 병용물에 대해, 일반적으로 비경구 투여, 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 적합한 부형제를 이용하여 응집을 방지하고 항체 또는 단편을 용액 중에서 낮은 내독소와 함께 안정화시킬 것이다. 예를 들면, 문헌을 참조한다 [참조: Formulation and Delivery Issues for Monoclonal Antibody Therapeutics, Daugherty et al., in Current Trends in Monoclonal Antibody Development and Manufacturing, Part 4, 2010, Springer, New York pp 103-129].
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물을, 공지된 밀링 절차, 예를 들면, 습성 밀링을 사용하여 밀링하여 정제 형성을 위해 및 다른 제형 유형을 위해 적합한 입자 크기를 입수할 수 있다. 화합물의 미세 분할된 (나노미립자) 제제는 당해 기술분야에 공지된 프로세스로 제조할 수 있고, 예를 들면 WO 02/00196 (SmithKline Beecham)를 참조한다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 이의 입체이성체, 이의 전구약물, 또는 이의 활성 대사물은, 임의의 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다.
투여 경로 및 단위 투여형 형태
투여 (전달) 경로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기 중 하나 이상을 포함한다: 국소 안구 (예를 들면, 결막하, 유리체내, 안구후, 전방내), 경구 (예를 들면, 정제, 캡슐제로서, 또는 섭취할 수 있는 용액으로서), 국소, 점막 (예를 들면, 흡입을 위한 비강 스프레이 또는 에어로졸로서), 비경구 (예를 들면, 주사가능한 형태에 의해), 위장관, 척수내, 복강내, 근육내, 정맥내, 뇌실내, 또는 다른 데포 투여 등.
따라서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 약제학적 조성물은, 투여 방식을 위해 특정하게 제형화된 형태를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 경구 전달을 위해 적합한 형태로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 경구 전달을 위해 적합한 경구 생체이용가능한 화합물이다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 비경구 전달을 위해 적합한 형태로 제형화된다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 사람 또는 수의학적 의약에서 사용하기 위해 임의의 용의한 방식으로 투여를 위해 제형화될 수 있고, 따라서 본 개시내용은 이의 범위 내에서 사람 또는 수의학적 의약에서 사용하기 위해 개조된 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 이러한 약제학적 조성물은 하나 이상의 적합한 담체의 도움을 받아 통상의 방식으로 사용하기 위해 제시될 수 있다. 치료학적 사용을 위해 허용되는 담체는 약제학적 기술분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌에 기재되어 있다 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)]. 약제학적 담체의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행에 관련하여 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은, 담체에 추가하여, 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 및/또는 가용화제(들)를 포함할 수 있다.
상이한 전달 시스템에 좌우되어 상이한 약제학적 조성물/제형 요구조건이 존재할 수 있다. 모든 화합물이 동일한 경로로 투여되어야 할 필요는 없다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 약제학적 조성물이 하나 초과의 활성 성분을 포함하는 경우, 이들 성분은 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예로서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 국소 안구 경로를 통해, 예를 들면, 결막하 안구 주사 또는 유리체내 안구 주사로서 전달되도록 제형화될 수 있고, 여기서, 약제학적 조성물은 눈으로 주사로 전달하기 위해 제형화된다. 대안적으로, 제형은 전신으로 전달되도록 설계될 수 있고, 여기서, 약제학적 조성물은, 예를 들면, 정맥내 또는 경구 경로에 의해 전달하기 위해 제형화된다. 대안적으로, 제형은 다중 경로로 전달되도록 설계될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물, 및 항체 또는 항체 단편 분자의 병용물은 제형화되고, 다수의 경로 중 어느 것에 의해 투여될 수 있고, 징후에 또는 추구하는 목적을 위해 치료학적으로 효과적인 농도로 투여된다. 이러한 목적을 성취하기 위해, 항체는 당해 기술분야에 공지된 다양한 허용되는 부형제를 사용하여 제형화될 수 있다. 전형적으로, 항체는 주사, 예를 들면, 정맥내 주사에 의해 투여된다. 이러한 투여를 수행하는 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들면, 참조로서 본원에 포함된 문헌[참조: Gokarn et al., 2008, J Pharm Sci 97(8):3051-3066]은, 다양한 고 농도 항체 자가 완충된 제형을 기술한다. 예를 들면, 자가 완충된 제형에서 단클론성 항체, 예를 들면, 50 mg/mL mAb에서 5.25% 소르비톨, pH 5.0 중에서; 또는 60 mg/mL mAb, 5% 소르비톨, 0.01% 폴리소르베이트 20, pH 5.2 중에서; 또는 종래 완충된 제형, 예를 들면, 50 mg/mL mAb1, 5.25% 소르비톨, 25 또는 50 mM 아세테이트, 글루타메이트 또는 석시네이트, pH 5.0 중에서; 또는 60 mg/mL, 10 mM 아세테이트 또는 글루타메이트, 5.25% 소르비톨, 0.01% 폴리소르베이트 20, pH 5.2 중에서; 다른 더 낮은 농도 제형을 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 이용할 수 있다.
본 개시내용의 일부 화합물은 혈액 뇌 장벽을 가로지르기 때문에, 이들은 상기 화합물은, 예를 들면, 전신 (예를 들면, iv, SC, 경구, 점막, 경피 경로에 의해) 또는 국소화 방법 (예를 들면, 두개내)을 포함하는 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물이, 눈으로 직접적으로 투여되어야 하는 경우, 화합물은 눈 또는 눈꺼풀로, 예를 들면, 점적제, 연고, 크림, 겔, 현탁액 등을 사용하여 국소 투여될 수 있다. 화합물(들)은 부형제, 예를 들면, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 중성 폴리(메트)아크릴레이트 에스테르, 및 다른 점도-향상제와 함께 제형화될 수 있다. 화합물(들)은 눈 내로 주사될 수 있고, 예를 들면, 결막하 주사 또는 테논 캡슐제, 유리체내 주사, 또는 안구후 주사이다. 화합물(들)은 서방출 약물 전달 시스템, 예를 들면, 중합체, 매트리스, 미세캡슐제, 또는, 예를 들면, 글리콜산, 락트산, 글리콜산 및 락트산의 배합, 리포솜, 실리콘, 폴리안하이드라이드 폴리비닐 아세테이트 단독으로 또는 폴리에틸렌 글리콜 등과 함께 제형화된 다른 전달 시스템으로 투여될 수 있다. 전달 장치는 안구내 이식될 수 있고, 예를 들면, 결막하에 이식될 수 있고, 눈의 벽 내에 이식될 수 있고, 장시간 약물 전달을 위해 공막에 봉합될 수 있다.
안과적 사용을 위해 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다 (담체, 안정화제, 가용화제, 긴장성 향상제, 완충 물질, 보존제, 증점제, 착화제 및 다른 부형제). 이러한 첨가제 및 부형제의 예는 미국 특허 번호 5,891,913, 5,134,124 및 4,906,613에서 발견할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일부 실시형태에서, 예를 들면, 활성제를 상응하는 부형제 및/또는 첨가제와 함께 혼합하여 상응하는 안과적 조성물을 형성하여 제조한다. 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은 점안제 형태로 투여될 수 있고, 활성제는 통상, 예를 들면, 담체에 용해된다. 용액은, 적합한 경우, 목적하는 pH로 조정 및/또는 완충되고, 적합한 경우, 안정화제, 가용화제 또는 긴장성 향상제가 첨가된다. 적합한 경우, 보존제 및/또는 다른 부형제를 본 발명의 안과적 제형에 첨가한다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물이, 위장관 점막을 통해 점막으로 전달되어야 하는 경우, 위장관을 통한 통과 동안 안정하게 유지될 수 있어야 하고; 예를 들면, 단백분해 분해에 대해 저항성(resistant)이고, 산 pH에서 안정하고, 담즙의 정화(detergent) 효과에 대해 저항성이어야 한다. 예를 들면, 경구 투여를 위해 제조된 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 장용 코팅 층으로 코팅될 수 있다. 장용 코팅 층 물질은 물 또는 적합한 유기 용매 중에 분산 또는 용해될 수 있다. 하기한 장용 코팅 층 중합체로서, 하나 이상을, 개별적으로 또는 조합하여, 사용할 수 있다; 예를 들면, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 쉘락 또는 다른 적합한 장용 코팅 층 중합체(들)의 용액 또는 분산액. 일부 실시형태에서, 수성 장용 코팅 층은 메타크릴산 공중합체이다.
적합한 경우, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 약제학적 조성물은, 흡입에 의해, 스킨 패치의 사용에 의해, 경구로 부형제, 예를 들면, 전분 또는 락토스를 포함하는 정제 형태로, 또는 단독으로 또는 부형제와 혼합한 캡슐제 또는 질좌제로, 또는 향미제 또는 착색제를 포함하는 엘릭서제, 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 비경구, 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하로 주사될 수 있다. 협측 또는 설하 투여를 위해 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 약제학적 조성물은, 종래 방식으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지 형태로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 약제학적 조성물이, 비경구로 투여되는 경우, 이러한 투여는, 제한 없이: 본 개시내용의 화합물을 정맥내, 동맥내, 경막내, 심실내, 두개내, 근육내 또는 피하로; 및/또는 주입 기술을 사용하여 투여됨을 포함한다. 항체 또는 단편은 전형적으로 비경구, 예를 들면, 정맥내 투여된다.
주사 또는 주입을 위해 적합한 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 약제학적 조성물은, 필요한 경우, 주입 또는 주사에 적합한 이러한 멸균 용액 또는 분산액의 제제에 대해 조정된 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액, 분산액 또는 멸균 분말 형태일 수 있다. 이러한 제제는 임의로 리포솜 내로 캡슐화될 수 있다. 모든 경우, 최종 제제는 제조 및 저장 조건하에 멸균, 액상이고, 안정하여야 한다. 저장 안정성을 개선하기 위해, 이러한 제제는 또한 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 포함할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 또는 아스코르브산을 첨가하여 성취할 수 있다. 다수의 경우, 체액, 특히 혈액과 유사한 삼투압을 보장하기 위해 등장성 물질이 추천되고, 예를 들면, 당, 완충제 및 염화나트륨이다. 이러한 주사가능한 혼합물의 장기간 흡수는 흡수-지연제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 도입하여 성취할 수 있다.
분산액은 액체 담체 또는 중간체, 예를 들면, 글리세린, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 오일, 및 이의 혼합물 중 제조할 수 있다. 액체 담체 또는 중간체는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비-독성 글리세린 에스테르 및 적합한 이의 혼합물을 포함한다. 적합한 유동성은, 리포솜의 생성, 분산액의 경우 적합한 입자 크기의 투여, 또는 계면활성제의 첨가에 의해 유지될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 용액을 혈액과 등장성으로 만드는 다른 물질, 예를 들면, 충분한 염 또는 글루코스를 포함할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용될 수 있다. 수용액은, 필요한 경우, 적합하게 완충되어야 한다 (바람직하게는 pH 3 내지 9까지). 멸균 조건하에 적합한 비경구 제형의 제제는 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 약제학적 기술로 실행될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물을, 적합한 용매 및 상기 언급한 담체 중 하나 이상과 혼합하고, 이어서, 멸균 여과하여 제조할 수 있다. 멸균 주사가능한 용액의 제조에서 사용하기 위해 적합한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공하에 건조시키고, 동결건조시킴을 포함하고, 후속적인 멸균 용액의 제조를 위한 화합물의 분말 혼합물 및 목적하는 부형제를 제공한다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 사람 또는 수의학적 의약에서 주사 (예를 들면, 정맥내 볼루스 주사 또는 주입에 의해 또는 근육내, 피하 또는 경막내 경로를 통해)에 의해 사용하기 위해 제형화될 수 있고, 필요한 경우, 첨가된 보존제와 함께 단위 용량 형태, 앰풀, 또는 다른 단위-용량 용기, 또는 다중-용량 용기로 제시될 수 있다. 주사용 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액, 또는 에멀젼의 형태일 수 있고, 조제, 예를 들면, 현탁제, 안정화제, 가용화제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 대안적으로 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균, 발열원-비함유 물과 함께 재구성하기 위한 멸균 분말 형태일 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 즉시-, 지연-, 변형-, 지속-, 펄스- 또는 제어-방출 적용을 위한 정제, 캡슐제, 트로키, 질좌제, 엘릭서제, 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 또한 경구 또는 협측 투여에 적합한 형태로, 예를 들면, 용액, 겔, 시럽, 또는 현탁액, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 재구성하는 건성 분말 형태로, 사람 또는 수의학적 사용을 위해 제시될 수 있다. 고체 약제학적 조성물, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 로젠지, 트로키, 파스틸, 알약, 볼루스, 분말, 페이스트, 과립, 불렛(bullets) 또는 프리믹스 제제가 또한 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 고체 및 액체 약제학적 조성물은 당해 기술분야에 잘 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 또한 고체 또는 액체 형태인 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
정제는 부형제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 디염기성 칼슘 포스페이트 및 글리신, 붕해제, 예를 들면, 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정 복합물 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 포함할 수 있다.
추가로, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크가 포함될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 약제학적 조성물은, 이의 제제를 위한 신속하거나 제어된 방출 정제, 미세입자, 미니 정제, 캡슐제, 샤쉐, 및 경구 용액 또는 현탁액, 또는 분말의 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 제제는 다양한 표준 약제학적 담체 및 부형제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 완충제, 윤활제, 활주제, 염료, 붕해제, 방향제, 감미제, 계면활성제, 이형제, 부착방지제 및 코팅을 임의로 포함할 수 있다. 일부 부형제는 약제학적 조성물에서 다수의 역할을 할 수 있고, 예를 들면, 결합제 및 붕해제 둘 다로서 작용할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 경구 약제학적 조성물을 위한 약제학적으로 허용되는 붕해제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전분, 전-젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 알기네이트, 수지, 계면활성제, 발포 조성물, 수성 알루미늄 실리케이트 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 경구 약제학적 조성물을 위한 약제학적으로 허용되는 결합제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아카시아; 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 또는 하이드록시에틸셀룰로스; 젤라틴, 글루코스, 덱스트로스, 자일리톨, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 전분, 전-젤라틴화 전분, 트라가칸트, 크산틴 수지, 알기네이트, 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 벤토나이트를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 경구 약제학적 조성물을 위한 약제학적으로 허용되는 충전제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 안하이드로락토스, 락토스 일수산화물, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로스 (특히 미세결정성 셀룰로스), 디하이드로- 또는 안하이드로-칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 설페이트를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 약제학적 조성물에 유용한 약제학적으로 허용되는 윤활제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드의 중합체, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 콜로이드 이산화규소를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 경구 약제학적 조성물을 위한 적합한 약제학적으로 허용되는 방향제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 합성 아로마 및 천연 방향족 오일, 예를 들면, 오일, 꽃, 열매 (예를 들면, 바나나, 사과, 사워 체리, 복숭아) 및 이의 조합의 추출물, 및 유사한 아로마를 포함한다. 이들의 용도는 다수의 인자에 좌우되고, 가장 중요한 것은 약제학적 조성물을 흡수할 집단의 기관감각수용성이다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 경구 약제학적 조성물을 위한 적합한 약제학적으로 허용되는 염료의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 합성 및 천연 염료, 예를 들면, 이산화티탄, 베타-카로텐 및 자몽 껍질의 추출물을 포함한다.
삼키는 것을 촉진하고, 방출 성질을 변형시키고, 외관을 개선시키고, 및/또는 약제학적 조성물의 맛을 차폐하기 위해 전형적으로 사용되는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 경구 약제학적 조성물을 위한 약제학적으로 허용되는 유용한 코팅제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 경구 약제학적 조성물을 위한 약제학적으로 허용되는 감미제의 적합한 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아스파르탐, 삭카린, 삭카린 나트륨, 나트륨 시클라메이트, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 락토스 및 수크로스를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 완충제의 적합한 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시트르산, 나트륨 시트레이트, 나트륨 비카보네이트, 디염기성 나트륨 포스페이트, 마그네슘 옥사이드, 칼슘 카보네이트 및 마그네슘 하이드록사이드를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 계면활성제의 적합한 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트를 포함한다.
유사한 유형의 고체 조성물을 또한 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 이용할 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서제를 위해, 제제는 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료와, 유화제 및/또는 현탁제와 및 희석제, 예를 들면, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이의 조합과 배합될 수 있다.
지시된 바와 같이, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 비내 또는 흡입으로 투여될 수 있고, 적합한 추진체, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸, 예를 들면, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134AT) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EA), 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 네뷸라이저로부터 건성 분말 흡입제 또는 에어로졸 스프레이 방식의 형태로 용이하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여형 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 측정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 네뷸라이저는, 예를 들면, 윤활제, 예를 들면, 소르비탄 트리올레에이트를 추가로 포함할 수 있는 용매로서 에탄올 및 추진체의 혼합물을 사용하는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다.
흡입제 또는 흡입기에서 사용하기 위한 캡슐제 및 카트리지 (예를 들면, 젤라틴으로 제조됨)는 제형화되어 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물, 및 적합한 분말 염기, 예를 들면, 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 포함할 수 있다.
흡입에 의한 국소 투여를 위해 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 네뷸라이저를 통한 사람 또는 수의학적 의약에서 용도를 위해 전달될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 활성 물질의 용적당 0.01 내지 99% 중량를 포함할 수 있다. 국소 투여를 위해, 예를 들면, 약제학적 조성물은 일반적으로 0.01-10%, 보다 바람직하게는 0.01-1%의 활성 물질을 포함할 것이다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 또한 리포솜 전달 시스템, 예를 들면, 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 약제학적 조성물 또는 단위 투여형 형태는, 특정 환자에 대해 독성 또는 부작용을 최소화하면서 최적 활성을 수득하기 위해 상기 제공된 가이드라인에 비추어 일상적인 시험으로부터 정의된 투여형 및 투여 용법에 따라서 투여될 수 있다. 화합물의 투여형 또는 단위 투여형 형태는 다양한 인자, 예를 들면, 기저 질환 상태, 개체의 상태, 체중, 성별 및 연령, 및 투여 방식에 따라서 가변적일 수 있다. 환자에게 투여되는 정확한 양은 장애의 상태 및 중증도 및 환자의 물리적 상태에 좌우되어 가변적일 것이다. 임의의 증상 또는 파라미터의 측정가능한 개선을 당해 기술분야의 숙련가가 측정할 수 있거나, 환자에 의해 의사에게 보고될 수 있다. 임의의 증상 또는 파라미터의 임의의 임상적으로 또는 통계학적으로 유의한 감쇠 또는 개선이 본 개시내용의 범위 내에 있다는 것을 이해할 것이다. 임상적으로 유의한 감쇠 또는 개선은 환자에게 및/또는 의사에게 인지할 수 있음을 의미한다.
일부 실시형태에서, 투여되는 화합물의 양이 약 0.01 내지 약 25 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 일반적으로, 매일 0.01 내지 25 mg/kg 체중의 투여형 수준이 환자, 예를 들면, 사람에게 투여된다. 일부 실시형태에서 치료학적 유효량은 약 0.01 mg/kg 체중, 약 0.1 mg/kg 체중, 약 0.2 mg/kg 체중, 약 0.3 mg/kg 체중, 약 0.4 mg/kg 체중, 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.60 mg/kg 체중, 약 0.70 mg/kg 체중, 약 0.80 mg/kg 체중, 약 0.90 mg/kg 체중, 약 1 mg/kg 체중, 약 2.5 mg/kg 체중, 약 5 mg/kg 체중, 약 7.5 mg/kg 체중, 약 10 mg/kg 체중, 약 12.5 mg/kg 체중, 약 15 mg/kg 체중, 약 17.5 mg/kg 체중, 약 20 mg/kg 체중, 약 22.5 mg/kg 체중, 및 약 25 mg/kg 체중의 하한; 내지 25 mg/kg 체중, 약 22.5 mg/kg 체중, 약 20 mg/kg 체중, 약 17.5 mg/kg 체중, 약 15 mg/kg 체중, 약 12.5 mg/kg 체중, 약 10 mg/kg 체중, 약 7.5 mg/kg 체중, 약 5 mg/kg 체중, 약 2.5 mg/kg 체중, 약 1 mg/kg 체중, 약 0.9 mg/kg 체중, 약 0.8 mg/kg 체중, 약 0.7 mg/kg 체중, 약 0.6 mg/kg 체중, 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.4 mg/kg 체중, 약 0.3 mg/kg 체중, 약 0.2 mg/kg 체중, 약 0.1 mg/kg 체중, 및 약 0.01 mg/kg 체중의 상한이다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일이고; 일부 실시형태에서 치료학적 유효량은 약 0.2 및 약 5 mg/kg/일이다. 본 개시내용의 약제학적 제형이 반드시 장애를 치료하는데 효과적인 화합물의 전량을 포함할 필요는 없고, 그 이유는 이러한 유효량이 이러한 약제학적 제형의 다수의 분할된 용량의 투여에 의해 도달될 수 있기 때문임을 이해할 것이다. 화합물은 1일당 1 내지 4 회, 예를 들면, 1일당 1 회, 2 회, 3 회 또는 4 회의 용법으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 보통 약 10 내지 약 200 mg의 화합물을 포함하는 캡슐제 또는 정제로 제형화된다. 일부 실시형태에서 캡슐제 또는 정제는 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg; 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 및 약 200 mg의 하한, 내지 약 200 mg, 약 195 mg, 약 190 mg, 약 185 mg, 약 180 mg, 약 175 mg, 약 170 mg, 약 165 mg, 약 160 mg, 약 155 mg, 약 150 mg, 약 145 mg, 약 140 mg, 약 135 mg, 약 130 mg, 약 125 mg, 약 120 mg, 약 115 mg, 약 110 mg, 약 105 mg, 약 100 mg, 약 95 mg, 약 90 mg; 약 85 mg, 약 80 mg, 약 75 mg, 약 70 mg, 약 65 mg, 약 60 mg, 약 55 mg, 약 50 mg, 약 45 mg, 약 40 mg, 약 35 mg, 약 30 mg, 약 25 mg, 약 20 mg, 약 15 mg, 및 약 10 mg의 상한의 본원의 임의의 실시형태에 따른 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원의 임의의 실시형태에 따른 화합물은 50 mg 내지 500 mg의 총 일일 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 일일 용량은 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg; 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg; 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 300 mg, 약 305 mg, 약 310 mg, 약 315 mg; 약 320 mg, 약 325 mg, 약 330 mg, 약 335 mg, 약 340 mg, 약 345 mg, 약 350 mg, 약 355 mg, 약 360 mg, 약 365 mg, 약 370 mg, 약 375 mg, 약 380 mg, 약 385 mg, 약 390 mg, 약 395, 약 400 mg, 약 405 mg, 약 410 mg, 약 415 mg; 약 420 mg, 약 425 mg, 약 430 mg, 약 435 mg, 약 440 mg, 약 445 mg, 약 450 mg, 약 455 mg, 약 460 mg, 약 465 mg, 약 470 mg, 약 475 mg, 약 480 mg, 약 485 mg, 약 490 mg, 약 495 mg, 및 약 500 mg의 하한 내지 약 500 mg, 약 495 mg, 약 490 mg, 약 485 mg, 약 480 mg, 약 475 mg, 약 470 mg, 약 465 mg, 약 460 mg, 약 455 mg, 약 450 mg, 약 445 mg, 약 440 mg, 약 435 mg, 약 430 mg, 약 425 mg, 약 420 mg, 약 415 mg, 약 410 mg, 약 405 mg, 약 400 mg, 약 395 mg, 약 390 mg, 약 385 mg, 약 380 mg, 약 375 mg, 약 370 mg, 약 365 mg, 약 360 mg, 약 355 mg, 약 350 mg, 약 345 mg, 약 340 mg, 약 335 mg, 약 330 mg, 약 325 mg, 약 320 mg, 약 315 mg, 약 310 mg, 약 305 mg, 약 300 mg, 약 295 mg, 약 290 mg, 약 285 mg, 약 280 mg, 약 275 mg, 약 270 mg, 약 265 mg, 약 260 mg, 약 255 mg, 약 250 mg, 약 245 mg, 약 240 mg, 약 235 mg, 약 230 mg, 약 225 mg, 약 220 mg, 약 215 mg, 약 210 mg, 약 205 mg 200 mg, 약 195 mg, 약 190 mg, 약 185 mg, 약 180 mg, 약 175 mg, 약 170 mg, 약 165 mg, 약 160 mg, 약 155 mg, 약 150 mg, 약 145 mg, 약 140 mg, 약 135 mg, 약 130 mg, 약 125 mg, 약 120 mg, 약 115 mg, 약 110 mg, 약 105 mg, 약 100 mg, 약 95 mg, 약 90 mg; 약 85 mg, 약 80 mg, 약 75 mg, 약 70 mg, 약 65 mg, 약 60 mg, 약 55 mg, 및 약 50 mg의 상한의 본원의 임의의 실시형태에 따른 화합물이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 용량은 약 50 mg 내지 150 mg이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 용량은 약 50 mg 내지 250 mg이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 용량은 약 50 mg 내지 350 mg이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 용량은 약 50 mg 내지 450 mg이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 용량은 약 50 mg이다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은, 전체 약제학적 조성물의 100% 중량을 기준으로 하여, 약 0.01% 내지 약 100중량%의 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 활성 화합물을 포함한다.
일반적으로, 경피 투여형 형태는 투여형 형태의 100% 총 중량에 대해 약 0.01% 내지 약 100중량%의 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 활성 화합물을 포함한다.
약제학적 조성물 또는 단위 투여형 형태가 단일 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 총 일일 투여형이 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 추가로, 장애의 치료를 위한 또다른 화합물의 공-투여 또는 순차적 투여가 바람직할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 조합된 활성 원리는 간단한 투여형 단위로 제형화된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 일반적으로 뉴런에 대한 A베타 효과를 억제한다. 일부 실시형태에서, 상기한 화합물은 뉴런 (예를 들면, 뇌내 뉴런), 아밀로이드 어셈블리 또는 이의 붕괴, 및 아밀로이드 (아밀로이드 올리고머를 포함함) 결합, 및 아밀로이드 침착에 대해 약 100μM, 약 50 μM, 약 20 μM, 약 15 μM, 약 10 μM, 약 5 μM, 약 1 μM, 약 500 nM, 약 100 nM, 약 50 nM, 또는 약 10 nM 미만의 A베타 효과의 억제에 대한 IC50를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 뉴런 (예를 들면, 중추신경계 뉴런)에 대해 약 100μM, 약 50 μM, 약 20 μM, 약 15 μM, 약 10 μM, 약 5 μM, 약 1 μM, 약 500 nM, 약 100 nM, 약 50 nM, 또는 약 10 nM 미만의 A베타 종, 예를 들면, 올리고머의 활성/효과의 억제에 대해 IC50를 가질 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 시그마-2 수용체에 특이적으로 결합하여 A베타 효과를 억제할 수 있다. 화합물이 시그마-1 및 시그마-2 수용체 둘 다와 결합할 수 있지만, 시그마-1 수용체에 적어도 10% 초과의 결합 친화도로 결합되는 경우, 화합물은 시그마-2 수용체에 대해 "특이적"인 것으로 언급될 수 있다. 이러한 실시형태의 화합물은 시그마-1 수용체보다 시그마-2 수용체에 대해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 또는 1000% 초과의 특이성을 나타낼 수 있다.
일부 실시형태에서, A베타 종, 예를 들면, 올리고머의 RPEs 및 RGCs에 미치는 효과 중 하나 이상, 예를 들면, 아밀로이드 유발 산화 스트레스, 세포 손상, 세포 사멸, 및 A베타 올리고머에 의해 매개된 막 트래피킹에서 비정상의 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물에 의한 억제 백분율은, 10 nM 내지 10 μM의 농도로 측정하여, 약 1% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 50%, 또는 약 1% 내지 약 80%일 수 있다. 억제를 예를 들면 아밀로이드 베타 종에 노출 전 및 후 광수용체 외부 세그먼트 (POS) 트래피킹의 결함을 정량하여 또는 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물, 및 A베타 종 둘 다의 존재하에 광수용체 외부 세그먼트 (POS) 트래피킹의 결함을 정량화하여 평가할 수 있고, 여기서, 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, A베타 종 노출과 동시이거나 선행하거나 후속한다. 또다른 예로서, 억제를, 막 트래피킹을 결정하고, A베타 종의 존재 또는 부재하에 및 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물의 존재 또는 부재하에 세포 노화의 속도 및 범위를 측정하는 하나 이상의 파라미터, 또는 세포 건강 또는 대사의 다른 지시자를 비교하여 평가할 수 있다.
일부 실시형태에서, 검정을 사용하여 본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물이, 시그마-2 수용체에 결합할 수 있는지를 측정한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 시그마-2 수용체에 결합한 화합물이 가용성 Aβ 올리고머 유발된 세포독성을 억제하여 시그마-2 수용체에서 기능성 길항제로서 작용하는지 여부를 측정하는 것을 추가로 포함한다.
모든 형태의 아밀로이드 β를 본 개시내용에 따른 스크리닝 방법의 및 검정의 실시에서 사용할 수 있고, 여기에는 아밀로이드 β 단량체, 올리고머, 피브릴, 뿐만 아니라 단백질와 연관된 아밀로이드 β ("단백질 복합물") 및 보다 일반적으로 아밀로이드 β 어셈블리가 포함된다. 예를 들면, 스크리닝 방법은, 예를 들면, 하기에 개시된 다양한 형태의 가용성 아밀로이드 β 올리고머를 이용할 수 있다: 미국 특허 출원 연속 번호 13/021,872; 미국 특허 공보 2010/0240868; 국제 특허 출원 WO/2004/067561; 국제 특허 출원 WO/2010/011947; 미국 특허 공보 20070098721; 미국 특허 공보 20100209346; 국제 특허 출원 WO/2007/005359; 미국 특허 공보 20080044356; 미국 특허 공보 20070218491; WO/2007/126473; 미국 특허 공보 20050074763; 국제 특허 출원 WO/2007/126473, 국제 특허 출원 WO/2009/048631, 및 미국 특허 공보 20080044406, 미국 특허 번호 7,902,328 및 미국 특허 번호 6,218,506, 이들 각각은 본원에 참조로서 포함된다.
아밀로이드 β의 단량체 또는 올리고머를 포함하는, 아밀로이드 β 형태를 는 임의의 공급처로부터 입수할 수 있다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 시판되는 아밀로이드 β 단량체 및/또는 아밀로이드 β 올리고머를 수용액으로 사용할 수 있고, 다른 실시형태에서, 수성 단백질 용액으로 사용되는 아밀로이드 β 단량체 및/또는 아밀로이드 β 올리고머를 당해 기술분야의 숙련가가 다수의 공지된 기술을 사용하여 단리하고, 정제할 수 있다. 일반적으로, 다양한 실시형태의 단백질 및 아밀로이드 β의 수용액의 제제로 사용되는 아밀로이드 β 단량체 및/또는 아밀로이드 β 올리고머는 수용액에서 가용성일 수 있다. 따라서, 수용액의 단백질 및 아밀로이드 β 둘 다는 가용성일 수 있다.
첨가된 아밀로이드 β는 임의의 이소형일 수 있다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 아밀로이드 β 단량체는 아밀로이드 β 1-42일 수 있고, 다른 실시형태에서 아밀로이드 β 단량체는 아밀로이드 β 1-40일 수 있다. 또한 다른 실시형태, 아밀로이드 β는 아밀로이드 β 1-39 또는 아밀로이드 β 1-41일 수 있다. 여기서, 다양한 실시형태의 아밀로이드 β는 아밀로이드 β의 임의의 C-말단 이소형을 포함할 수 있다. 또한 다른 실시형태는 N-말단이 마모된(frayed) 아밀로이드 β를 포함하고, 일부 실시형태에서, 상기한 아밀로이드 β C-말단 이성체 중 어느 것의 N-말단은 아미노 산 2, 3, 4, 5, 또는 6일 수 있다. 예를 들면, 아밀로이드 β 1-42는 아밀로이드 β 2-42, 아밀로이드 β 3-42, 아밀로이드 β 4-42, 또는 아밀로이드 β 5-42 및 이의 혼합물을 포함할 수 있고, 유사하게, 아밀로이드 β 1-40는 아밀로이드 β 2-40, 아밀로이드 β 3-40, 아밀로이드 β 4-40, 또는 아밀로이드 β 5-40을 포함할 수 있다.
다양한 실시형태에 사용되는 아밀로이드 β 형태는 야생형일 수 있고, 즉, 다수의 집단에 의해 생체내 합성된 아밀로이드 β의 아미노 산 서열과 동일한 아미노 산 서열을 갖거나, 일부 실시형태에서, 아밀로이드 β는 돌연변이 아밀로이드 β일 수 있다. 실시형태는 임의의 특히 다양한 돌연변이 아밀로이드 β에 제한되지 않는다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 수용액에 도입된 아밀로이드 β는 공지된 돌연변이, 예를 들면, "Dutch" (E22Q) 돌연변이 또는 "극한(Arctic)" (E22G) 돌연변이를 갖는 아밀로이드 β를 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이 단량체는 천연 발생 돌연변이, 예를 들면, 알츠하이머병의 소인이 있는 개체의 집단으로부터 단리된 아밀로이드 β 형태, 아밀로이드 β의 가족성 형태를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 돌연변이 아밀로이드 β 단량체는 분자 기술을 사용하여 합성적으로 제조하여 특이적 돌연변이를 갖는 아밀로이드 β 돌연변이를 생성할 수 있다. 또한 다른 실시형태에서, 돌연변이 아밀로이드 β 단량체는 이전에 확인되지 않은 돌연변이, 예를 들면, 무작위 생성된 아밀로이드 β 돌연변이에서 발견된 돌연변이를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "아밀로이드 β"는 아밀로이드 β의 야생형 형태 뿐만 아니라 아밀로이드 β의 돌연변이 형태 중 어느 것 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
일부 실시형태에서, 수성 단백질 용액의 아밀로이드 β는 단일 이소형일 수 있다. 다른 실시형태에서, 아밀로이드 β의 다양한 C-말단 이소형 및/또는 아밀로이드 β의 다양한 N-말단 이소형은 조합되어 수성 단백질 용액에 제공될 수 있는 아밀로이드 β 혼합물을 형성할 수 있다. 또한 다른 실시형태에서, 아밀로이드 β는 단백질을 포함하는 수용액에 첨가되어 동일계내 개열되는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)로부터 유도될 수 있고, 이러한 실시형태, 아밀로이드 β의 다양한 이소형은 용액 내에 포함될 수 있다. N-말단의 마모 및/또는 C-말단 아미노 산의 제거는, 아밀로이드 β가 첨가된 후, 수용액 내에서 발생할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같이 제조된 수용액은, 단일 이소형이 초기에 용액에 첨가되는 경우에도, 다양한 아밀로이드 β 이소형을 포함할 수 있다.
수용액에 첨가된 아밀로이드 β 단량체는 천연 공급원, 예를 들면, 살아있는 조직으로부터 단리될 수 있고, 다른 실시형태에서, 아밀로이드 β는 합성 공급원, 예를 들면, 유전자삽입 마우스 또는 배양된 세포로부터 유도될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단량체, 올리고머, 또는 이의 조합을 포함하는 아밀로이드 β 형태는, 정상 대상자 및/또는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알츠하이머병과 같은 인지 저하 또는 이와 관련된 질환으로 진단받은 환자로부터 단리된다. 일부 실시형태에서, 아밀로이드 β 단량체, 올리고머, 또는 이의 조합은 정상 대상자 또는 질환 환자로부터 단리된 A베타 어셈블리이다. 일부 실시형태에서, A베타 어셈블리는 고 분자량, 예를 들면, 100KDa 초과이다. 일부 실시형태에서, A베타 어셈블리는 중간 분자량, 예를 들면, 10 내지 100KDa이다. 일부 실시형태에서, A베타 어셈블리는 10 kDa 미만이다.
일부 실시형태의 아밀로이드 β 올리고머는 통상 사용되는 "올리고머"의 정의와 일치하는 임의의 수의 아밀로이드 β 단량체로 구성될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 아밀로이드 β 올리고머는 약 2 내지 약 300, 약 2 내지 약 250, 약 2 내지 약 200 아밀로이드 β 단량체를 포함할 수 있고, 다른 실시형태에서, 아밀로이드 β 올리고머는 약 2 내지 약 150, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 50, 또는 약 2 내지 약 25, 아밀로이드 β 단량체로 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아밀로이드 β 올리고머는 2 이상의 단량체를 포함할 수 있다. 다양한 실시형태의 아밀로이드 β 올리고머는 단량체의 확인을 기준으로 하는 아밀로이드 β 피브릴 및 아밀로이드 β 프로토피브릴과 구별될 수 있다. 특히, 아밀로이드 β 올리고머의 아밀로이드 β 단량체는 일반적으로 β-주름진 시트로 이루어진 구형인 반면, 피브릴 및 프로토피브릴의 아밀로이드 β 단량체의 이차 구조는 평행한 β-시트이다.
실시형태 A, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 건성 노년기 황반 변성 (건성 AMD)을 치료하는 방법이 제공된다:
상기 화학식에서,
R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 CH2OR'로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R1, 및 R2에 존재하는 경우, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3, R4, R5, 및 R6 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, OH, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, O(C1-C6 알킬), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 알킬)OH, O(C1-C6 할로알킬), F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아릴, CO2R', C(O)R', NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C3-C7 사이클로알킬), NHC(O)(C1-C4 알킬), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)O(C1-C4 알킬), OC(O)N(R')2, C(O)(C1-C4 알킬), 및 C(O)NH(C1-C4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R3, R4, R5, 및 R6에 존재하는 경우, 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴, 알킬아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, NH(C1-C4 알킬), 및 N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 그룹은 C1-C6 알킬 또는 C2-C7 아실로부터 선택되거나; R3 및 R4는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나, R3 및 R4는 함께 결합되어 -O-C1-C2 메틸렌-O- 그룹을 형성하거나; R4 및 R5는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나, R4 및 R5는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하고; R7, R8, R9, R10, 및 R11 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, OH, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, O(C1-C6 알킬), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 알킬)OH, O(C1-C6 할로알킬), O(CO)R', F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, CO2R', C(O)R', NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C3-C7 사이클로알킬), NHC(O)(C1-C4 알킬), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)O(C1-C4 알킬), OC(O)N(R')2, C(O)(C1-C4 알킬), 및 C(O)NH(C1-C4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R7, R8, R9, R10, 및 R11에 존재하는 경우, 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, NH(C1-C4 알킬), 및 N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R7 및 R8은, 이들이 부착된 N 또는 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하거나, R7 및 R8은 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하거나; R8 및 R9는, 이들이 부착된 N 또는 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하거나, R8 및 R9는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; 단, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 모두 H는 아니고; 단, 하기 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제외된다:
실시형태 B, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 건성 노년기 황반 변성을 치료하는 방법 (건성 AMD)이 본원에 제공된다:
상기 화학식 IA에서,
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 각각은 독립적으로 H, 하이드록실, Cl, F, 메틸, -OCH3, -OC(CH3)3, O-CH(CH3)2, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R1A는 수소, 알킬, 페닐, 또는 -CH=C(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2A는 임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹이다.
실시형태 C에서, 실시형태 A의 방법으로서, 여기서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염이다.
실시형태 D에서, 실시형태 A 내지 C 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 화합물은
실시형태 E에서, 실시형태 A 내지 D 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 삭카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
실시형태 F에서, 실시형태 A 내지 E 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 푸마레이트 염이다.
실시형태 G에서, 실시형태 A 내지 F 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 화합물은
실시형태 H에서, 실시형태 B의 방법으로서, 여기서, 화합물은 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염이다.
실시형태 I에서, 실시형태 A 또는 H 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, R2A는 임의로 치환된 피페리디닐이다.
실시형태 J에서, 실시형태 A, H, 또는 I 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, R2A는
실시형태 K에서, 실시형태 A, H, I, 또는 J 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서, 상기 화합물은
실시형태 L, 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 건성 노년기 황반 변성 (AMD)을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
실시형태 M에서, 실시형태 A-L 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 건성 노년기 황반 변성을 치료하는 방법.
실시형태 N에서,
를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 건성 노년기 황반 변성을 치료하는 방법.
실시형태 O에서, 실시형태 N의 방법으로서, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 삭카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
실시형태 P에서, 실시형태 N의 방법으로서, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 푸마레이트 염이다.
실시형태 Q에서, 실시형태 P의 방법으로서, 여기서, 화합물은
실시형태 R, 건성 노년기 황반 변성의 치료를 위한 의약의 제조에서
실시형태 S, 건성 노년기 황반 변성의 치료를 위한 의약의 제조에서
로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
실시형태 T에서, 실시형태 R 또는 S 중 어느 하나의 화합물 또는 조성물의 용도로서, 여기서, 화합물은 이의 약제학적으로-허용되는 염이다.
실시형태 U에서, 실시형태 R 내지 T 중 어느 하나의 용도로서, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 삭카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
실시형태 V에서, 실시형태 U의 용도로서, 여기서, 약제학적으로 허용되는 염은 푸마레이트 염이다.
실시형태 W에서, 실시형태 R 또는 S 중 어느 하나의 용도로서, 여기서, 화합물은
실시형태 X에서, 실시형태 R 또는 S 중 어느 하나의 용도로서, 여기서, 화합물은
실시형태 Y에서, 실시형태 R 또는 S 중 어느 하나의 용도로서, 여기서, 화합물은
실시형태 Z에서, 실시형태 A 내지 실시형태 Y의 용도로서, 여기서, 화합물은 경구 투여된다.
실시예
A베타 올리고머 제제는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 예를 들면, WO2015/116923 및 WO2018/213281에서 발견할 수 있고, 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참조로서 포함되고, 상기 방법은 본 개시내용의 추가 측면을 구성한다. 하기 시그마-2 수용체 조절자를 실시예: (화합물 A); (화합물 B); 및 (화합물 C)에 걸쳐서 사용하였다.
실시예 1: 건성-AMD 연관 기능장애의 치료를 위한 시험 화합물
실험 설계:
세포 배양: ATCC에서 구입한 사람 망막 색소상피 세포주 ARPE19를 37℃ 및 5% CO2에서 10% 소 태아 혈청 (FBS) 및 항생물질 (48-72 시간마다 다시 채운 배지)이 보충된 Ham의 F-10 배지 (Corning)에서 배양한다. 모든 실험 목적을 위해, 세포를 적합한 배양 혈관 (검정에 의존함)에서 컨플루언스(confluence)에 도달하게 하고, 이어서, 충분히 분극된 상피 단층의 형성을 보장하기 위해 실험 전에, Ham의 F-10 배지 + 5% FBS에 2 주 동안 유지한다. 세포를 역 현미경 검사로 실험 내내 가시화한다. 안구 세포에서 보호 활성을 검출하기 위한 검정을 문헌[참조: Cai, H. et al., "High-Throughput Screening Identifies Compounds that Protect RPE Cells from Physiological Stressors Present in AMD", Exp Eye Res, 185:10764 (2019)]에 따라 수행하고, 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
화합물의 제조: 본 발명의 화합물을 10 nM 내지 10 μM 플러스 비히클의 농도에서 세포 배양물에 첨가하여 24 시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 사전-인큐베이팅한다.
산화 스트레스 프로토콜: 비히클 또는 본 발명의 화합물로 사전처리된 배양물을 4 시간 및 24 시간 동안 산화 스트레스에 적용한다. 두번째 프로토콜에서, ARPE-19 세포를, 산화 스트레스인자 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드 (tBHP; 150uM)를 첨가하기 전에, 본 발명의 화합물로 24 시간 동안 처리한다. 24 시간 처리-후, 세포 생존력을 MTT 검정, 프로피듐 요오다이드 (PI) 염색, 및/또는 락테이트 디하이드로게나제 (LDH) 검정을 통해 평가한다. 이 연구를 위한 실험 대조군은 다음과 같다: 1) 산화 스트레스인자가 없는 비히클 (DMSO)-처리 세포 (건강한 비히클 대조군), 2) 산화 스트레스인자로 처리된 비히클 (DMSO)-처리 세포 (손상 대조군), 3) 구조 대조군 (예를 들면, Nec-7)- 산화 스트레스인자 (부상 + 대조군의 완전 구조)로 처리된 세포.
검정 및 결과:
세포 생존력 검정: 상대적 세포 수를 이전에 기재된 크리스탈 바이올렛 흡수에 의해 측정한다. 세포를 PBS에서 3 회 세척하고, PBS 중 4% 파라포름알데히드에 고정하고, 0.1% 크리스탈 바이올렛 (Sigma Aldrich, C-3866), 10% 에탄올의 용액에서 염색하였다. PBS에서 3 회 세척 후, 잔류하는 염색을 10% 아세트산에 용해시키고, 흡광도는 마이크로플레이트 판독기로 540 nm에서 측정한다. 결과: 본 발명의 화합물은 농도-의존 방식으로 산화 스트레스인자에 의해 유발된 세포독성의 정도를 감소시킨다.
산화 손상의 측정: 산화 스트레스는 망막 질환, 예를 들면, 황반 변성을 발달시키고 가속화시키는 중요한 인자이다 (참조: Masuda T. et al., "Retinal Diseases Associated with Oxidative Stress and the Effects of a Free Radical Scavenger", Oxidative Medicine and Cellular Longevity Vol. 2017, Article ID 9208489, (2017); 및 Forest, D.L., et al., "Cellular Models and Therapies for Age-Related Macular Degeneration", Dis Model Mech 8(5): 421-427 (2015); 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다). 산화 손상을 하기에 의해 측정한다: 1) 지질 과산화를 위한 사람 4HNE (4-하이드록시논날) ELISA (효소-결합된 면역흡착제 검정) 키트 및 2) 단백질에 대한 산화 손상을 검출하기 위한 단백질 카보닐 검정. 결과: 본 발명의 화합물은 감소된 지질 과산화에 의해 측정된 바와 같이 농도-의존 방식으로 산화 스트레스인자에 의해 유발된 산화 손상 정도를 감소시키고, 단백질 카보닐 형성을 감소시킨다.
반응성 산소 종의 측정: 세포를 수거하고, 10 mM CM-H2DCFDA (2',7'-디클로로디하이드로-플루오레세인 디아세테이트의 클로로메틸 유도체; Life Technologies, D-399)를 포함하는 PBS에서 30 분 동안 37℃에서 암실에서 인큐베이팅하여 세포 내로 염료를 적재하도록 한다. 이러한 염료는 화학적으로 환원되는 경우 비-형광성이지만, 세포 산화 및 세포 에스테라제에 의해 아세테이트 그룹 제거 후, 형광성이 된다. 반응성 산소 종의 세포내 생산은 480 nm에서 여기하고 530 nm에서 방출하여 유동 세포분석으로 모니터링된다. 결과: 본 발명의 화합물은 감소된 CM-H2DCFDA 형광에 의해 측정된 바와 같이 농도-의존 방식으로 산화 스트레스인자에 의해 유발된 반응성 산소 종의 형성을 감소시킨다.
미토콘드리아 막 전위 (Δψm): 양이온성 형광성 테트라메틸로다민 (TMRM) 염료 (Thermo Scientific)는 생체에너지 활성 미토콘드리아에서 특이적으로 축적하는 Δψm를 측정한다. 염료는 더 낮은 막 전위를 갖는 미토콘드리아 외부로 확산한다. 처리 종점 전, ARPE19 세포를 TMRM (50nM)로 30 분 동안 37℃에서 적재하고, 트립신화하고, 펠릿을 PBS 중에 재현탁시키고, 즉시 유동 세포분석 (여기/방출: 510/580nm)으로 평가한다. 데이터를 FlowJo® 소프트웨어를 사용하여 분석한다. 카보닐 시아나이드 m-클로로페닐하이드존 CCCP의 첨가는 양성 대조군으로서 작용할 것이다. 결과: 본 발명의 화합물은 TMRM 형광으로 측정된 농도-의존 방식으로 산화 스트레스인자에 의해 유발된 미토콘드리아 막 전위의 변화를 방지한다.
미토콘드리아 질량 및 기능 검정: 미토콘드리아 질량의 평가를 ARPE-19 세포의 적재를 MitoTracker Green 염료 (여기/방출: 490/516 nm)로 100 nM 최종 농도에서 측정한다 (37℃ 15 분 동안). 세포를 PBS로 세척하고, 트립신처리 후 0.05% 트립신으로 수집한다. 처리당 10,000 세포를 MitoTracker 형광 강도에 대해 유세포 분석기를 사용하여 분석한다. 미토콘드리아 기능을 MTT 검정 키트를 사용하고, 세포 생존력 데이터에 대해 정규화하여 임의의 세포 사멸 또는 증식를 처리하여 측정한다. 결과: 본 발명의 화합물은 MitoTracker Green 형광 및 MTT 검정에 의해 측정된 농도-의존 방식으로 산화 스트레스인자에 의해 유발된 미토콘드리아 질량 및 기능의 변화를 방지한다.
자가포식현상 플럭스 검정: 세포를 프로테아제 억제제 (Roche Applied Science, 11873580001)를 포함하는 RIPA 완충제 (방사선면역침전 검정 완충제, Thermo Scientific, 89901)에서 용해시킨다. 동량의 단백질을 포함하는 세포 용해물을 각각의 레인에 재-적재하고, 12% SDS-PAGE 겔 (나트륨 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 겔) 상에서 분리한다. 분리 후, 단백질을 니트로셀룰로스 막 (0.22 mm; Bio-Rad Laboratories, 162-0112)으로 옮기고, 비-특이적 결합 위치를 5% 무-지방 분유 (Fisher Scientific, NC0339922) 또는 Licor 차단 완충제 (Li-Cor Biosciences, 927-40000)로 처리하여 차단하였다. 이어서, 막을 LC3B (1:1000), ATG7 (1:1000), 또는 ATG9 (1:1000)에 대해 지시된 일차 항체로 인큐베이팅한다. 일차 항체 처리에 이어서 서양고추냉이퍼옥시다제 접합된 이차 항체 (ECL 검정 시스템을 위한) 또는 이차 적외선 염료-800 접합된 항-토끼 염료 또는 Alexa Fluor 680 접합된 항-마우스 IgG (Licor Odyssey 시스템의 경우)로 1 시간 동안 실온에서 처리한다. 동일한 단백질 적재를 확인하기 위해, 블롯을 항-ACTB (항-β-액틴) 항체 (1:5000 희석) 또는 a-투불린 항체 (1:5000 희석)로 재-프로빙한다. 밴드 검정의 경우, 막을 웨스턴 블롯 검정 시스템 (ECL Plus)으로 인큐베이팅하고, 단일-에멀젼 필름 (Biomax MR Sigma, Z370398-50EA)에 노출한다. 밴드 강도를 Wayne Rasband에서 개발한 소프트웨어 (ImageJ; National Institutes of Health, Bethesda, MD; http://rsb.info.nih.gov/ij/index.html에서 이용가능함)를 이용하여 측정한다. 통계학적 유의성을 만-위트니(Mann-Whitney) U-시험을 사용하여 계산한다. LC3-II:LC3-I의 비는 자가포식현상 플럭스를 측정한다. 자가포식소체는 또한 면역염색으로 검출될 것이다. 각각의 처리 완료 후, 세포를 PBS 중에서 2 회 세척하고, 4% 파라포름알데히드에 15 분 동안 고정시키고, 후속적으로 토끼 폴리클론성 LC3 항체 (Novus Biologicals, NB100-2220)로 자가포식 누점을 위해 면역염색한다. 면역염색된 LC3의 형광 현미경 사진을 입수하고, Axiovision Rel 4.4 소프트웨어 (Zeiss, Oberkochen, Germany)로 분석한다. 산화 스트레스 후 형성된 LC3의 점상 염색은 자가포식소체의 형성을 나타낸다. 결과: 본 발명의 화합물은 LC3B, ATG7 및 ATG9의 웨스턴 블롯 분석 및 면역형광으로 측정하여 농도-의존 방식으로 산화 스트레스인자에 의해 유발된 자가포식 플럭스의 변화를 정상화한다.
세포 사멸 검정: 세포 사멸은 건성 AMD의 주요한 특징이다 (참조: Yang, M., et al., "Novel Programmed Cell Death as Therapeutic Targets in Age-Related Macular Degeneration", Int. J. Mol. Sci., 21(19): 7279 (2020), 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다). 망막 색소 상피 세포 (RPEs)에서 기능성 세포-기반 검정을 수행하여 산화 스트레스 (세포-사멸 유발) 후 세포 생존을 평가하였다. 데이터는 시그마-2 수용체 조절자가 농도-의존 방식으로 산화 스트레스에 의해 촉발된 세포 사멸을 구조한다는 것을 나타낸다 (도 1a 및 1b).
리소좀 무결성 및 활성의 측정: 망막 색소상피 세포를 8-웰 덮개유리 바닥 챔버 (Lab-Tek, Naperville, IL)에 플레이팅하고, 세포를 1 mg/ml의 pH 지시자 LysoSensor 황색/청색 덱스트란 (Molecular Probes, Eugene, OR)에서 12 시간 동안 다양한 산화 스트레스인자의 존재 또는 부재하에 인큐베이팅한다. 표지화된 세포를 360 nm에서 여기 및 450 nm에서 방출 필터 및 515 nm에서 롱 패스 방출 필터를 사용하는 레이저 주사 공초점 현미경으로 관찰한다. 더 높은 530/450 nm 비 (즉, 녹색으로 이동)는 더 낮은 pH와 상관관계가 있다. 카텐신 D 활성을 세포 용해물에서 형광분석 카텐신 D 활성 검정 키트 (Abcam, Cam가교, MA)를 사용하여 측정하고, 값을 백만 세포당 상대적 형광 단위로서 제시한다. 결과: 본 발명의 화합물은 LysoSensor 황색/청색 형광에 의해 측정하여 농도-의존 방식으로 산화 스트레스인자에 의해 유발된 리소좀 무결성 및 활성의 손실을 방지한다.
실시예 2: 망막 색소상피 세포의 시험관내 모델
자발적으로 발생된 망막 색소상피 (RPE) 세포, 예를 들면, ARPE-19 세포를, 실시예 1에 기재한 바와 같이 배양한다. 간단히, 성숙된, 색소침착 RPE 단층을 수개의 측면의 동일계내/안구 RPE 세포 (초미세구조, 생리학 및 기능)를 모방하는 것을 허용하는 트랜스-웰 삽입물 상에서 성장한 노화 세포를, 세포 기능장애의 예방 또는 치료에서 효능을 위한 본 발명의 시험 화합물에 대한 시험에서 사용한다.
사람 다능성 줄기 세포 (iPSC)-유도된 RPE 라인은 고도로 특성화되고, RPEs (예를 들면, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 분비)의 온전한 장벽 기능 및 생리학적 기능을 갖는 성숙 색소침착된 단층으로 고려되고, 세포 기능장애의 예방 또는 치료에서 효능을 위해 본 발명의 시험 화합물에 대한 시험에 사용된다.
건강한 공여자 및 AMD 공여자로부터 일차 RPE 세포는 AMD-관련 표현형 및 기능의 연구를 위한 가장 생리학적으로 및 병리생리학적으로 관련 세포 모델이고, 세포 기능장애의 예방 또는 치료에서 효능에 대해 본 발명의 시험 화합물에 대한 시험에서 사용된다.
실시예 3: 건성 AMD에서 중요한 경로의 시험관내 조절
개념-입증 연구는 건성 AMD의 주요한 측면의 구조시 시그마-2 수용체 조절자의 분명한 역할을 지시한다. 질환-관련 검정에서 기계적 연구 및 경로 분석은 RPE 세포에서 연구된 건성 AMD에서 시그마-2 수용체 조절자의 주요한 역할을 제시한다 (표 1).
산화 스트레스: 산화 스트레스는 AMD의 주요한 측면이고, 산화손상은 RPE 세포에서 광수용체 외부 세그먼트 (POS) 트래피킹의 결함을 야기하고, 이는 독성 거대분자의 축적 뿐만 아니라 자가포식현상-리소좀 경로 및 세포 단백질 항상성의 붕괴를 야기한다. 과산화수소 (H2O2)는 사람 유리체에서 산화 스트레스의 매개체이고, 따라서, RPE 단층 상에서 사용된다. RPE 단층을, AMD 뿐만 아니라 노화 망막에 존재하는 모델 산화 스트레스에 대해 다양한 농도의 산화 스트레스인자에 노출시킨다. 배양물을 산화 스트레스인자로 사전-처리하고, 형광 태그된 POS를 트래픽킹하고 저하시키는 능력을 측정하고, 리소좀 및 자가포식현상 바디와 같은 카고(cargo) 분해에 대한 늦은 구획 기준의 측정을 포함한다. 세포를 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재하에 시험한다. 본 발명의 화합물은 농도-의존 방식으로 산화 스트레스인자에 의해 유발된 산화 손상 정도를 감소시킨다.
보체 억제: 보체 조절곤란은 모든 AMD 케이스의 대략 반에 유전적으로 연결되는 주요한 기여 요인이다. 보체 C3은 보체 케스케이드의 중요한 업스트림 성분이다. C3 전환은, 리소좀에서 말단 복합물 C5b-9의 더 높은 내재화 및 침착을 야기하는 보체 인자 H Y402H 다형태를 포함하는 AMD 환자로부터 공여자 RPE 세포에서 유의하게 증가되었다. AMD와 유사성을 공유하는, 스타가르트병에서 RPE 세포의 연구는, C3을 트래피킹하는 확대된 엔도솜을 나타낸다. 시험관내 보체 조절곤란을 모방하기 위해, 본 발명자들은 보체 C3 활성을 표적화한다. 배양된 RPE 세포를 코브라 독에 노출시키고, 이는 C3을 표적화함에 의해 보체 경로의 붕괴를 개괄한다. CD59 리사이클링 및 보체 공격 후 리소좀 엑소시토시스는 이 모델에서 결함이 있고, RPE 세포를 보호하는데 실패한다. 증거는 보체 조절곤란이 RPE에서 카고 트래피킹 및 프로세싱을 붕괴함을 나타낸다. 이 모델에서, 배양물을 뱀독에 노출시키고, 후속적으로 광수용체 외부 세그먼트 (POS)를 화합물의 존재 또는 부재하에 배지에 첨가하고, 구조 범위를 측정하였다. 광수용체 외부 세그먼트를 문헌 [참조: Ratnayaka JA, Keeling E, Chatelet DS: Study of Intracellular Cargo Trafficking and Co-localization in the Phagosome and Autophagy-Lysosomal Pathways of Retinal Pigment Epithelium (RPE) Cells. Methods Mol Biol 2020; 2150:167-82]에 따라 제조한다. 본 발명의 화합물은 세포 사멸 및 RPE 장벽의 상피-통과 전기 저항 (TEER)의 결핍을 구조한다
Aβ 올리고머 노출: Aβ는 광수용체 외부 세그먼트 트래피킹, 장벽 (폐쇄소대) 무결성, 및 세포 건강의 결핍을 특징으로 하는 RPE 세포에서 발병기전을 매개한다. RPE 배양물을 사람 올리고머성 Aβ로 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재하에 처리하였다. POS 트래피킹 및 장벽 무결성을 측정하고, 세포 건강을 락테이트 디하이드로게나제 (LDH) 검정으로 측정한다. 본 발명의 화합물은 올리고머성 Aβ에 의해 유발된 광수용체 외부 세그먼트 트래피킹, 장벽 무결성, 및 세포 건강의 결핍을 구조한다.
자가포식현상 검정: 자가포식현상 검정을, 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된 문헌[참조: Klionsky et al., "Guidelines for the Use and Interpretation of Assays for Monitoring Autophagy", (4th edition) Autophagy 2021; 17:1-382]에 따라서 수행하였다. RPE 배양물을 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재하에 사람 올리고머성 Aβ로 처리하였다. POS 트래피킹을 POS를 RPE 세포 배양물로 첨가한 후 경시적으로 측정하였다. 스트레스인자는 12 내지 48 시간 동안 Aβ 올리고머 또는 H2O2의 첨가를 포함하였다. 이들 연구는 POS가, POS를 RPE 세포 배양물로 첨가 후, 경시적으로 정상 속도에서 트래피킹되었음을 나타내었다. 이러한 과정은 스트레스인자, 예를 들면, Aβ 올리고머 (도 2a 및 2b) 또는 산화 스트레스 (도 3a 및 3b)의 첨가에 의해 붕괴되었다. 시그마-2 수용체 조절자 (화합물 A 및 화합물 C)의 존재는 스트레스 후 미세관-연관 단백질 1 경쇄 3B (LC3B)와 함께 POS의 공동국소화에 의해 측정되었을 때 스트레스 후 자가포식소체 내로 정상 트래피킹을 회복하였다 (도 2a 및 2b 및 도 3a 및 3b).
산화 스트레스인자는 자가포식현상 관련 단백질에서 나타난 변화와 함께 AMD에서 병리학과 연관된다. 산화 스트레스인자의 적용은 급성의 자가포식현상 관련 단백질의 증가된 발현을 야기하였다 (도 4). 시그마-2 수용체 조절자 화합물 A 및 화합물 C는 이러한 자가포식현상 관련 단백질의 증가를 방지한다 (도 4).
실시예 4. 망막 색소상피 세포의 노화의 예방
실험 설계: 일차 RPE 배양물 또는 ARPE-19 세포를 비-치사 CSC (담배 연기 응축물(Cigarette Smoke Condensate); 150uM)로 처리하여 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재하에 6 내지 10 일 동안 RPE 세포의 노화를 야기한다. 처리 후 6 내지 10 일에, 세포 노화를 b-갈락토시다제 면역세포화학을 통해 평가한다. 실험 대조군: 1) CSC가 없는 비히클 (DMSO)-처리 세포 (건강한 비히클 대조군), 2) CSC로 처리된 비히클 (DMSO)-처리 세포 (노화 + 대조군), 3) 구조 + 대조군 (예를 들면, CSC와 함께 바이러스-처리 세포를 갖는 미토콘드리아 DRP1 돌연변이 단백질) (노화의 부분 구조 + 대조군). 실험 결과: 본 발명의 화합물은 CSC의 투여에 의해 유발된 RPE 세포 노화를 방지한다.
실시예 5. 망막 색소상피 세포에서 염증 반응의 예방
실험 설계: THP-1 세포를 THP-1 세포에서 염증유발 마커의 발현을 유발하는 산화 스트레스를 겪는 배양된 RPE 세포로부터 배지로 처리한다. THP-1 세포 처리 전에, RPE 세포 (+/-산화 스트레스)를 본 발명의 화합물로 처리하여 THP-1 세포에서 염증-유발 반응을 방지한다. 실험 대조군: 1) 비히클 (DMSO)-처리 세포 (건강한 비히클 대조군), 2) 비히클 (DMSO)-처리 RPE 유도된 배지 (THP + 대조군). 실험 결과: 본 발명의 화합물은 RPE 유도된 배지의 투여에 의해 유발된 THP 세포에서 염증-유발 반응을 방지한다.
실시예 6. 망막 신경절 세포의 아폽토시스의 예방
실험 설계: 시각신경 압궤 모델에서, 면역패닝(immunopanned) 망막 신경절 세포 (RGCs)를 본원에 기재된 화합물의 농도를 증가시켜 배양한다. 카스파제 3 활성 및 세포 생존력을 망막 신경절 세포에서 칼세인-AM 염색에 의해 평가한다. 실험 결과: 본 발명의 화합물은 망막 신경절 세포 아폽토시스를 방지한다.
실시예 7. 안구 고혈압의 예방
실험 설계: 안구내 압력의 증가를 래트에서 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재하에 다이오드 레이저로부터 잔기둥 그물까지 광을 적용하여 유발한다. 시각신경에서 악손을 안구 고혈압 유발 후 24 시간에 계수한다. 실험 결과: 본 발명의 화합물은 안구 고혈압-유발된 세포 사멸을 방지하고, 축삭 손상-유발된 기능성 결핍을 방지한다.
실시예 8: 망막의 생체내 침투
경구 투여된 본 발명의 화합물은 시그마-2 수용체의 80% 점유(occupancy)를 초과하는 농도에서 망막을 침투한다.
[14C]-화합물 A를 래트에게 단일 경구 투여 후, 자가조직방사선촬영을 수행하여 조직 분배를 측정하였다. [14C]-화합물 A를 24 시간의 전체 과정에 걸쳐서 포도막/망막에서 시그마-2 수용체에서 80% 수용체 점유를 초과하는 농도에서 발견하고, 이들 농도는 뇌에서와 필적하였다 (도 5). 80%를 초과하는 수용체 점유는 생체내 효능을 부여한다. 뇌 (소뇌), 망막, 및 혈장에서 약물 농도를 또한 측정하였다. 망막에서 농도는 24 시간의 전체 과정에 걸쳐서 시그마-2 수용체에서 80% 수용체 점유를 초과하고, 뇌 또는 혈장에서 농도보다 더 높았다 (도 6). 유사하게, 단일 경구 투여된 용량 후, 화합물 B를 망막 및 혈장에서 시그마-2 수용체에서 80% 수용체 점유를 초과하는 농도로 및 뇌에서 대략 50% 점유 농도로 발견하였다 (도 7).
실시예 9: 녹내장에서 시그마-2 수용체 조절자
녹내장의 생체내 모델 (참조: Shah, M., et al., "Translational Preclinical Pharmacologic Disease Models for Opthalmic Drug Development", Development. Pharm. Res. 36(4): 58 (2019); 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다)을 사용하여 시그마-2 수용체 조절자의 용도를 시험하였다.
시그마-2 수용체 조절자가 세포 사멸을 구조할 수 있는지 여부를 시험하기 위해, 생체내 모델을 사용하여 녹내장 및 다른 망막 질환을 갖는 환자에서 나타난 것과 유사한 망막 신경절 세포의 세포 사멸을 야기하였다. 시그마-2 수용체 조절자 화합물 B의 첨가는 기준 양성 대조군과 유사한 망막 신경절 세포 계수 (p<0.05)를 유의하게 보존하였다 (도 8).
녹내장은 망막의 전기 활성에서 교란을 야기할 수 있다. 전기 활성을 측정하기 위해, 패턴 망막전위도 (PERG)은 역전 체커보드(reversing checkerboard)와 같은 시험 자극에 응답한 망막의 전기 활성을 측정한다. PERG는 망막 신경절 세포 기능을 평가하는 비-침습, 직접적, 및 객관적 방법이다. 녹내장의 생체내 모델은 녹내장 및 다른 망막 질환을 갖는 환자에서 보여진 것과 유사한 망막 신경절 세포 (손상 대 나이브(naive))에서 기능성 결핍을 야기한다. 시그마-2 수용체 조절자 화합물 A는 망막 신경절 세포 기능을 보존한다 (도 9a 및 9b; p<0.05).
실시예 10: 질환 징후
임상 시도 동안 입수한 단백질체학 데이터의 편파적이지 않은 경로 분석은 시그마 2 수용체 복합물 및 건성 AMD 간의 상관관계의 증거를 제공한다. 대뇌 척수액 (CSF)의 분석을 수행하여 사전지정된 기능성 질환 존재론이 화합물 A의 투여에 의해 발병될 수 있다는 것을 확인하였다. 이들 분석은 발병된 상위 징후 중 2개로서 지도모양 위축 및 황반 변성을 확인하였다 (표 2). 후속적인 분석은 건성 AMD에 연루된 화합물 A에 의해 변경된 수개의 단백질의 부분집합을 확인하였다.
표 2. 상위 질환 존재론
화합물 A 대 위약으로 처리된 AD 환자의 CSF 및 혈장 생체액에서 변경된 단백질의 중첩을 검사하는 후속적인 분석에서, 화합물 A에 의해 변경된 한 세트의 단백질을 확인하였다. 이들 단백질은, 연령-매칭된 대조군과 비교하여, 건성 AMD 또는 지도모양 위축에서 방해된 다른 그룹에 의해 이전에 나타났다. 후속적인 분석은 수개의 경로를 확인하고, 여기서, 이들 단백질이 연관되고, 이들 중 다수는 건성 AMD에서 방해된 과정에 유전적 또는 생물학적 연결로 공지되어 있다. 이들 분석에 의해 제공된 집단적 통찰은 시그마-2 수용체 조절자가 노화 환자 집단에서 AMD 관련 단백질 및 경로를 변경할 수 있다는 초기 개념 입증을 제공한다.
합성 실시예
본원에 기재된 임의의 실시형태에 따른 화합물은, 예를 들면, WO2013/029057, WO2015/116923 및 WO2018/213281에 개요된 일반적 및 특정 방법으로 제조할 수 있고, 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참조로서 포함되고, 상기 방법은 본 개시내용의 추가의 측면을 구성한다.
Claims (25)
- 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 건성 노년기 황반 변성(dry age-related macular degeneration; dry AMD)을 치료하는 방법:
A. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염:
상기 화학식 I에서:
R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 CH2OR'로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R1, 및 R2에 존재하는 경우, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3, R4, R5, 및 R6 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, OH, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, O(C1-C6 알킬), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 알킬)OH, O(C1-C6 할로알킬), F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아릴, CO2R', C(O)R', NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C3-C7 사이클로알킬), NHC(O)(C1-C4 알킬), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)O(C1-C4 알킬), OC(O)N(R')2, C(O)(C1-C4 알킬), 및 C(O)NH(C1-C4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R3, R4, R5, 및 R6에 존재하는 경우, 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴, 알킬아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, NH(C1-C4 알킬), 및 N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 그룹은 C1-C6 알킬 또는 C2-C7 아실로부터 선택되거나;
R3 및 R4는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나, R3 및 R4는 함께 결합되어 -O-C1-C2 메틸렌-O- 그룹을 형성하거나;
R4 및 R5는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나, R4 및 R5는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하고;
R7, R8, R9, R10, 및 R11 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, OH, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, O(C1-C6 알킬), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 알킬)OH, O(C1-C6 할로알킬), O(CO)R', F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, CO2R', C(O)R', NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C3-C7 사이클로알킬), NHC(O)(C1-C4 알킬), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)O(C1-C4 알킬), OC(O)N(R')2, C(O)(C1-C4 알킬), 및 C(O)NH(C1-C4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R'는, R7, R8, R9, R10, 및 R11에 존재하는 경우, 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, NH(C1-C4 알킬), 및 N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R7 및 R8은, 이들이 부착된 N 또는 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하거나, R7 및 R8은 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하거나;
R8 및 R9는, 이들이 부착된 N 또는 C 원자와 함께, OH, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하거나, R8 및 R9는 함께 결합되어 -O-C1-2 메틸렌-O- 그룹을 형성하고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
단, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 모두 H는 아니고;
단, 하기 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제외된다:
또는
B. 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 화학식 IA에서,
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 각각은 독립적으로 H, 하이드록실, Cl, F, 메틸, -OCH3, -OC(CH3)3, O-CH(CH3)2, CF3, SO2CH3, 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1A는 수소, 알킬, 페닐, 또는 -CH=C(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2A는 임의로 치환된 사이클릭 아미노 그룹이다. - 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 삭카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 푸마레이트 염인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염인, 방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 R2A가 임의로 치환된 피페리디닐인, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 건성 노년기 황반 변성을 치료하는 방법.
- 하기 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 건성 노년기 황반 변성을 치료하는 방법. - 제13항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 삭카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 푸마레이트 염인, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 화합물이
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법. - 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 화합물이 이의 약제학적으로-허용되는 염인, 화합물 또는 조성물의 용도.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 삭카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 푸마레이트 염인, 용도.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 경구 투여되는, 용도.
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