KR20200004809A - 분자 센서들을 위한 결합 프로브 회로들 - Google Patents

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배리 엘 메리먼
벤카테쉬 알라가르스와미 고빈다라즈
폴 몰라
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지나 코스타
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로스웰 바이오테크놀로지스 인코포레이티드
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Abstract

여러 실시형태들에서, 분자 회로가 개시된다. 분자 회로는 음의 전극; 음의 전극으로부터 이격되어 있는 양의 전극; 및 양의 전극 및 음의 전극 양쪽에 전도적으로 부착되어 결합 프로브를 통한 전도 경로를 형성하는 결합 프로브 분자를 포함한다. 여러 예들에서, 결합 프로브는 항체, 항체의 Fab 도메인, 단백질, 핵산 올리고머 혼성화 프로브 또는 앱타머이다. 회로는 결합 프로브를 전극들에 배선하는데 사용되는 분자 아암을 더 포함할 수 있다. 여러 실시형태들에서, 회로는 센서로서 기능하며, 회로에서 전기신호들, 이를 테면, 전압, 전류, 임피던스, 컨덕턴스 또는 저항의 변화는 타겟들이 결합 프로브와 상호 작용할 때 측정된다. 여러 실시형태들에서, 회로는 용액에서 분석물의 존재, 부재 또는 농도를 측정하는 수단을 제공한다.

Description

분자 센서들을 위한 결합 프로브 회로들
관련 출원들에 대한 교차 참조
본 출원은 2017 년 5 월 9 일에 출원된 "Binding Probe Circuits for Molecular Sensors" 라는 명칭의 미국 특허 가출원 제 62/503,812 호를 우선권 주장하며, 그 개시는 그 전체를 참조로서 본원에 통합된다.
기술분야
본 개시는 일반적으로 분자 센서들, 보다 구체적으로 결합 프로브가 2 개의 전극들 사이의 회로를 폐쇄하는 분자 센서들에 관한 것이다.
광범위한 분자 전자기술들의 분야는 1970 년대 Aviram 과 Ratner 에 의해 소개되었다. 분자 전자기술들은 단일 분자들을 회로 컴포넌트들로서 사용하여 전자 회로들의 궁극적인 스케일 다운을 실현시킨다. 단일 분자 컴포넌트들을 포함하는 분자 회로들은 분자의 성질들에 따라 스위치들, 정류기들, 액추에이터들 및 센서들로서 다양하게 기능할 수 있다. 무엇보다도, 분자 상호작용들이 단일 분자 감지에 대한 기반을 제공하는 센서들과 같은 이러한 회로들의 적용이 관심 대상이다. 특히, 유익한 전류 변화들은 전류에서의 증가, 감소, 펄스, 또는 다른 시간 변동값을 포함할 수 있다.
분자 전자기술들의 실적에도 불구하고, 분자 센서들로서 기능할 수 있는 새로운 분자 회로들이 여전히 필요하다. 특히, 분자 상호작용을 진정으로 나타내는 신호가 유익하지 않은 잡음과 구별될 수 있도록 더 큰 신호 대 잡음 비를 갖 분자 정보를 생성할 수 있는 개선된 단일 분자 시스템들에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
여러 실시형태들에서, 단일 분자 결합 프로브 기반 회로들이 개시되며, 여기서 단일 결합 프로브 분자는 양의 전극 및 음의 전극에 직접 접속되어 회로가 형성된다. 이들 회로는 결합 활동의 매우 유익한 신호들을 생성할 수 있다. 이들 개선된 신호들은 더 큰 신호 대 잡음 레벨들을 가져, 신호가 잡음으로부터 보다 구별가능하게 되고, 이들 개선된 신호들이, 결합 프로브와 타겟 결합 파트너 사이의 관련성에 관한 세부 정보를 운반하는 피처들을 포함하게 된다.
여러 실시형태들에서, 분자 센서는 본원에 기재된 바와 같은 결합 프로브 기반 분자 회로 (전도성 경로) 를 포함한다. 이러한 센서는 결합 프로브에 대한 타겟의 결합을 감지하여 주어진 시험 용액에 존재하는 것으로서 타겟을 식별하는데 사용될 수 있다. 이는 시험 용액에서 타겟 분자의 존재 또는 부재를 검출하거나 또는 타겟 분자의 농도에 관한 정보를 얻기 위해 이러한 센서를 사용하는 기반을 제공한다. 결과적으로, 결합 프로브 활성 부위에 대한 타겟 분자의 결합은 회로의 전압, 전류, 임피던스, 컨덕턴스 또는 저항의 변화와 같은 회로에서의 전기적 변화로서 감지된다.
본 개시의 여러 양태들에서, 분자 회로가 개시된다. 회로는 양의 전극; 양의 전극으로부터 이격되어 있는 음의 전극; 및 양의 전극 및 음의 전극 양쪽에 접속되어 양의 전극과 음의 전극 사이에서 전도성 경로를 형성하는 결합 프로브를 포함한다.
여러 양태들에서, 회로의 결합 프로브는 양의 전극에 접속된 제 1 배선 포인트 및 음의 전극에 접속된 제 2 배선 포인트를 포함할 수도 있다.
여러 양태들에서, 회로는 2 개의 단부들을 갖는 적어도 하나의 아암 분자들을 더 포함할 수 있고, 일 단부는 결합 프로브에 결합되고, 타 단부는 전극들 중 적어도 하나에 결합되며, 적어도 하나의 아암 분자는 전극들 중 적어도 하나와 결합 프로브 사이에서 전기 배선으로서 작용한다.
여러 양태들에서, 적어도 하나의 아암 분자는 이중가닥의 올리고뉴클레오티드, 펩티드 핵산 이종체, 펩티드 핵산-DNA 하이브리드 이종체, 단백질 알파-헬릭스, 그래핀형 나노리본, 천연 폴리머, 합성 폴리머, 및 항체 Fab 도메인으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수도 있다.
여러 양태들에서, 전극들 중 적어도 하나는 결합 프로브의 내부 구조 엘리먼트에 접속된다.
여러 양태들에서, 내구 구조 엘리먼트는 알파-헬릭스, 베타-시트, 및 직렬로 된 다수의 이러한 엘리먼트들로 구성된 그룹으로부터 선택될 수도 있다.
여러 양태들에서, 전극들 중 적어도 하나는 배좌 변화를 겪을 수 있는 결합 프로브의 위치에서 결합 프로브에 접속될 수도 있다.
여러 양태들에서, 적어도 하나의 아암 분자는 텐션, 트위스트, 또는 토션 의존적 전도도를 갖는 분자를 포함할 수도 있다.
여러 양태들에서, 결합 프로브는 결합 프로브에서의 2 개 보다 많은 위치들로부터 양의 전극 및 음의 전극 양쪽 모두에 접속될 수 있다.
여러 양태들에서, 결합 프로브는 항체 Fab 결합 도메인을 포함할 수 있다.
여러 양태들에서, 결합 프로브는 앱타머를 포함할 수도 있다.
여러 양태들에서, 결합 프로브는 핵산 올리고머 Fab 혼성화 프로브를 포함할 수 있다.
여러 양태들에서, 분자 센서는 양의 전극; 양의 전극으로부터 이격되어 있는 음의 전극; 및 양의 전극 및 음의 전극 양쪽에 접속되어 양의 전극과 음의 전극 사이에서 전도성 경로를 형성하는 항체 Fab 결합 도메인을 포함하는 결합 프로브를 더 포함하는 회로를 포함하고, 센서는 시험 용액에서 대응하는 항체 항원의 존재 또는 농도에 관한 정보를 감지하는데 사용가능하다.
여러 양태들에서, 분자 센서는 양의 전극; 양의 전극으로부터 이격되어 있는 음의 전극; 및 양의 전극 및 음의 전극 양쪽에 접속되어 양의 전극과 음의 전극 사이에서 전도성 경로를 형성하는 앱타머를 포함하는 결합 프로브를 더 포함하는 회로를 포함하고, 센서는 시험 용액에서 앱타머의 타겟 분자의 존재 또는 농도에 관한 정보를 감지하는데 사용가능하다.
여러 양태들에서, 분자 센서는 양의 전극; 양의 전극으로부터 이격되어 있는 음의 전극; 및 양의 전극 및 음의 전극 양쪽에 접속되어 양의 전극과 음의 전극 사이에서 전도성 경로를 형성하는 핵산 올리고머 혼성화 프로브를 포함하는 결합 프로브를 더 포함하는 회로를 포함하고, 센서는 시험 용액에서 타겟 DNA 또는 RNA 분자의 존재 또는 농도에 관한 정보를 감지하는데 사용가능하다.
여러 양태들에서, 항체 Fab 결합 도메인, 앱타머 또는 핵산 올리고머 혼성화 프로브를 포함하는 결합 프로브들은 결합 프로브가 타겟과 결합할 때 전도성 경로에 가변적으로 영향을 미치는 추가 전하 그룹을 갖도록 조작될 수 있다.
양의 전극; 양의 전극으로부터 이격되어 있는 음의 전극; 및 양의 전극 및 음의 전극 양쪽에 접속되어 양의 전극과 음의 전극 사이에서 전도성 경로를 형성하는 결합 프로브를 포함하는 회로의 여러 양태들에서, 결합 프로브와 양의 전극 및 음의 전극 중 적어도 하나 사이의 접속은 천연 시스테인, 유전자 조작된 시스테인, 컨쥬게이션 잔기를 갖는 유전자 조작된 아미노산, 또는 컨쥬게이션 파트너를 갖는 펩티드를 포함하는 유전자 조작된 펩티드 도메인 중 적어도 하나를 포함할 수도 있다.
여러 양태들에서, 본원에 개시된 분자 회로들은 게이트 전극을 더 포함할 수 있다.
용액에서 분석물의 농도를 검출하는 방법은, 회로는 양의 전극; 양의 전극으로부터 이격되어 있는 음의 전극; 및 양의 전극 및 음의 전극 양쪽에 접속되어 양의 전극과 음의 전극 사이에서 전도성 경로를 형성하는, 분석물을 결합할 수 있는 결합 프로브를 포함하는 회로를 제공하는 단계; 상기 회로를 통한 전압 또는 전류 중 적어도 하나를 개시하는 단계; 일 기간 동안 회로를 용액에 노출시키는 단계; 결합 프로브가 분석물과 결합할 때 회로를 통한 전기 신호들을 측정하는 단계를 포함하며, 전기 신호들은 용액에서의 분석물의 농도에 대한 정보를 제공하는 피처들을 식별하도록 프로세싱된다.
여러 양태들에서, 분자 검출의 방법은, 양의 전극; 양의 전극으로부터 이격되어 있는 음의 전극; 및 양의 전극 및 음의 전극 양쪽에 접속되어 양의 전극과 음의 전극 사이에서 전도성 경로를 형성하는 결합 프로브를 포함하는 회로를 제공하는 단계; 회로를 통한 전압 또는 전류 중 적어도 하나를 개시하는 단계; (c) 감소된 이온 강도의 완충제, 프라이머리 전극 상의 특정 인가 전압, 게이트 전극 전압, 또는 프라이머리 전극들 또는 게이트 전극에 인가된 전압 스펙트로스코피 또는 스윕핑 중 적어도 하나에 회로를 노출시키는 단계; 및 회로에서의 전기 변화를 측정하는 단계를 포함한다.
본 개시의 주제는 본원의 결론 부분에서 특히 지시되고 명확하게 주장된다. 그러나, 본 개시의 보다 완전한 이해는, 도면과 관련하여 고려될 때 상세한 설명 및 청구 범위를 참조함으로써 가장 잘 얻어질 수도 있다.
도 1 은 분자 전자 회로의 일반적인 개념을 예시한다.
도 2 는 그 타겟과 결합하는 프로브의 센서로서 동작하는 것과 같이 분자 전자 회로에 결합 프로브를 결합시키는 일반적인 개념을 예시한다.
도 3 은 여러 실시형태들에 따라 전류 경로에 직접 배선된 결합 프로브를 예시한다.
도 4 는 여러 실시형태들에 따라 전류 경로에 직접 배선된 효소를 예시하며, 접속은 프로브 내의 내부 알파-헬릭스 구조로 이루어진다.
도 5 는 여러 실시형태들에 따라 전류 경로에 직접 배선된 결합 프로브를 예시하며, 접속은 프로브 내의 직렬로 된 2 개 이상의 내부 알파-헬릭스 구조들로 이루어진다.
도 6 은 여러 실시형태들에 따라 전류 경로에 직접 배선된 효소를 예시하며, 접속은 프로브 내의 내부 베타-시트 구조로 이루어진다.
도 7 은 결합 활동 동안에 회로에 텐션 변화들을 유도하기 위해 접속들이 프로브에서의 배좌 변화의 포인트들로 이루어지도록 하는 전류 경로에 직접 배선된 결합 프로브를 예시한다.
도 8 은 전류 경로에 직접 배선된 결합 프로브를 예시하며, 추가적인 접속들이 프로브의 위치를 안정화하도록 이루어진다.
도 9 는 여러 실시형태들에 따라, 회로의 전류 경로에 직접 배선된 결합 프로브의 개략도를 예시하며, 프로브는 아암 분자들의 사용없이 전극들에 직접 커플링한다.
도 10 은 여러 실시형태들에 따라, 결합된 전도도를 측정하는 한 쌍의 전극들을 사용하여, 분자 와이어에 대한 1-포인트 컨쥬게이션을 또한 가질 뿐만 아니라 2 개의 접촉점들에 의해 회로에 직접 배선된 결합 프로브의 개략도를 예시한다.
도 11 은 여러 실시형태들에 따라, 이들 2 개의 전도 모드들을 독립적으로 측정하는 2 개 쌍들의 전극들을 사용하여, 분자 와이어에 대한 1-포인트 컨쥬게이션을 또한 가질 뿐만 아니라 2 개의 접촉점들에 의해 회로에 직접 배선된 결합 프로브의 개략도를 예시한다.
도 12 는 알파-헬릭스, 베타-시트 및 접속 루프 구조의 존재를 예시하는 항체 Fab 프래그먼트인 결합 프로브 및 그 결합 타겟인 리소자임 단백질의 프로브 구조 뷰를 예시한다.
도 13 은 여러 실시형태들에 따라, 회로의 전류 경로에 직접 배선된 Fab 결합 프로브의 개략도를 예시하며, 특정 베타-시트들은 접촉들에 사용되며, 분자 아암들은 전극들에 대한 커플링을 제공한다.
도 14 는 여러 실시형태들에 따라, 회로의 전류 경로에 직접 배선된 Fab 결합 프로브의 개략도를 예시하며, 특정 베타-시트는 접촉들에 사용되며, 프로브는 아암 분자들의 사용 없이 전극들에 직접 커플링한다.
도 15 는 여러 실시형태들에 따라, 회로의 전류 경로에 직접 배선된 Fab 결합 프로브의 개략도를 예시하며, Fab 이 자신의 타겟 에피토프에 결합할 때 아암들이 상대 운동을 겪는 포인트들에 배선된다.
도 16 은 회로의 전류 경로에 직접 배선된 Fab 도메인의 개략도를 예시하며, 추가적인 접속 아암들은 안정화 및 고정된 공간 배향을 제공하도록 배선된다.
도 17 은 여러 실시형태들에 따라, 회로의 전류 경로에 직접 배선된 전체 IgG 항체 분자의 개략도를 예시하며, 특정 베타-시트들은 접촉들에 사용되며, 분자 아암들은 전극들에 대한 커플링을 제공한다.
도 18 은 여러 실시형태들에 따라, 전류 경로에 직접 배선된 결합 프로브를 예시하며, 결합 프로브는 타겟에 결합하는 선형 분자를 포함하고, 아암들은 전극들에 의해 회로를 완성하기 위해 선형 분자의 말단 근방에 또는 말단에 배선된다.
도 19 는 여러 실시형태들에 따라, 전류 경로에 직접 배선된 결합 프로브를 예시하며, 결합 프로브는 타겟에 결합하는 선형 분자를 포함하고, 전극들은 선형 분자의 말단 근방 또는 말단에 직접 배선된다.
도 20 은 여러 실시형태들에 따라, 전류 경로에 직접 배선된 앱타머 결합 프로브를 예시하며, 도시된 앱타머는 단일 가닥 DNA 또는 RNA 또는 다른 XNA 핵산 유사체 올리고머이며, 아암들은 전극들에 의해 회로를 완성하기 위해 이 선형 분자의 말단 근방에 또는 말단에 배선된다.
도 21 은 여러 실시형태들에 따라, 전류 경로에 직접 배선된 앱타머 결합 프로브를 예시하며, 앱타머는 단일 가닥 DNA 또는 RNA 또는 XNA 이며, 전극들은 이 선형 분자의 말단 근방에 또는 말단에 직접 배선된다.
도 22 는 여러 실시형태들에 따라, 회로의 전류 경로에 직접 배선된, 단일 가닥 RNA 또는 DNA 또는 다른 XNA 핵산 유사체 올리고머로 구성된 핵산 혼성화 결합 프로브의 개략도를 예시하며, 단일 가닥의 말단 근방에서의 또는 말단에서의 부위들은 전극들에 대한 커플링을 제공하는 분자 아암들에 대해 컨쥬게이트된다.
도 23 은 여러 실시형태들에 따라, 회로의 전류 경로에 직접 배선된, 단일 가닥 RNA 또는 DNA 또는 다른 XNA 핵산 유사체 올리고머로 구성된 핵산 혼성화 결합 프로브의 개략도를 예시하며, 단일 가닥의 말단 근방에서의 또는 말단에서의 부위들은 전극들에 직접 컨쥬게이트된다.
도 24 는 결합 프로브 센서 회로를 사용하여 농도 측정을 행하는 방법을 예시하며, 센서의 N 개의 인스턴스들은 시험 용액에 노출되고 타겟을 검출할 수 있게 하며, 결과들이 농도의 상관 관계를 얻기 위해 계산된다.
본원의 실시형태들에 대한 상세한 설명은 특정한 실시형태들을 예로서 그리고 최상의 모드로 도시하는 첨부된 도면들을 참조한다. 이들 실시형태들이 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 설명되지만, 다른 실시형태들 실현될 수도 있고 논리적, 화학적 및 기계적 변경들이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본원의 상세한 설명은 예시의 목적으로 제공되며 제한의 원천으로서 제공되지는 않는다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 임의의 방법 또는 프로세스 설명들에서 열거된 단계들은 임의의 순서로 실행될 수도 있으며, 제시된 순서에 반드시 제한되는 것은 아니다. 또한, 단수에 대한 임의의 참조는 복수의 실시형태들을 포함하고, 1 초과의 컴포넌트 또는 단계에 대한 임의의 참조는 단수의 실시형태 또는 단계를 포함할 수도 있다. 또한, 부착된, 고정된, 접속된 등에 대한 임의의 참조는 영구적인, 제거가능한, 임시의, 부분의, 완전한 및/또는 임의의 다른 가능한 부착 옵션을 포함할 수도 있다. 또한, 접촉 없는 (또는 유사한 구절들) 에 대한 임의의 참조는 감소된 접촉 또는 최소의 접촉을 포함할 수도 있다.
본 개시의 여러 양태들에서, 분자 회로가 개시된다. 분자 회로는 양의 전극; 양의 전극으로부터 이격되어 있는 음의 전극; 및 양의 전극 및 음의 전극 양쪽에 접속되어 양의 전극과 음의 전극 사이에서 전도성 경로를 형성하는 결합 프로브를 포함한다. 여러 예들에서, 결합 프로브는 양의 전극에 접속된 제 1 배선 포인트 및 음의 전극에 접속된 제 2 배선 포인트를 포함한다.
정의 및 해석
본원에 사용된 용어 "결합 프로브"는 특정 방식으로 다른 분자, 또는 분자들의 세트에 결합하도록 작용하는 분자를 의미한다. 생명 공학에 사용되는 일반적인 결합 프로브 분자들은 단일 가닥 DNA 올리고, 단일 가닥 RNA 올리고를 포함하고, 이들 올리고 중 하나가 혼성화 결합 프로브, 소형 분자 타겟들을 결합하는 앱타머 (펩티드, DNA, RNA, PNA, LNA 등으로 구성), 및 이들의 동족 항원 또는 특이적 항원 에피토프들을 결합하는 항체 Fab 결합 도메인들을 포함하는 항체들 및 항체들의 여러 유도체들로서 작용한다. 생물학에서 일반적인 결합 프로브는 IgG, IgY, IgM, scFV, hcIgF, IgNAR 와 같은 면역 글로불린 단백질의 광범위한 패밀리 및 고유 형태 뿐만 아니라 이들 단백질 분자들의 유전자 변형된 형태를 포함하는 다른 면역 글로불린을 포함한다. 이러한 면역 글로불린은 합성 생물학의 방법을 통해 생체 내 면역 반응 또는 이러한 분자의 결합 루프의 직접적인 조작에 의해 생성된 바와 같이, 타겟팅하도록 정의된 임의의 에피토프에 결합한다. 이들 면역 글로불린의 결합 도메인, 또는 이것의 유전자 변형 형태, 이를 테면, Fab 도메인은 또한 결합 프로브들이다.
다른 공지된 결합 프로브는 타겟으로서 비오틴에 결합하는 단백질의 아비딘 계열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 결합 프로브는 아비딘의 유전자 변형된 형태, 이를 테면, 스트렙타비딘, 뉴트라비딘, Avidin 또는 단백질의 아비딘 계열의 임의의 다른 멤버를 포함한다.
본원에 사용하기 위한 결합 프로브는 단일 또는 다수의 단백질 아미노산 사슬, 이를 테면 중쇄 및 경쇄 단백질 사슬을 갖는 IgG 또는 항체 Fab 도메인을 포함할 수 있다. 본원의 결합 프로브는 RNA, 다당류 등과 같은 다른 유형의 분자와 임의로 복합화된다. 결합 프로브는 한 번에 단일 타겟에 결합할 수 있거나, 또는 IgG의 경우에 한 번에 2 개의 에피토프에 결합할 수 있는 바와 같이 다수의 타겟들에 결합할 수 있다. 앱타머 결합 프로브는 종종 RNA 또는 펩티드로 구성된다. 핵산 혼성화를 위한 결합 프로브는 프로브 올리고머가 동족 결합 타겟과 헬릭스 이종체를 결합 및 형성하는 특수한 부류의 프로브들이며, 이러한 결합은 핵산 염기들 A:T, C:G 사이의 잘 알려진 상보적 기 쌍들에 기초하며, 이들의 여러 형태들은 DNA, RNA, PNA, LNA 또는 다른 핵산 유사체들 (일반적으로 XNA 로 지정됨) 에 존재하며, 이는 유사한 상보적 또는 축퇴 쌍들을 겪는다.
본원에 사용된 결합 프로브에 대한 용어 "타겟"은 결합 프로브가 특별하게 결합하는 임의의 분자 또는 분자 성분을 지칭한다. 예를 들어, 특별한 경우 IgG 항체에서, 이들 항체의 에피토프는 이들 에피토프를 포함하는 더 큰 분자 또는 복합체들일 때 타겟들이 된다.
본원에 사용된 결합 프로브에 대한 용어 "완충액"은 결합 프로브가 실행가능하고 기능성인 용액을 지칭한다. 이러한 완충제는 통상적으로 염, 세정제 및 계면활성제를 단독으로 또는 여러 조합으로 포함할 뿐만 아니라 타겟 분자들과 함께 특정 보조 인자를 포함할 수 있다. 이러한 완충제는 완충제에 노출된 센서에서 신호 특성을 향상시키기 위해서와 같이 표준 형태로부터 변형된 그의 조성물을 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전극"은 전하 운반체의 효율적인 소스 또는 싱크로서 작용할 수 있는 임의의 구조를 의미한다. 가장 일반적으로 이들은 전자 회로에 사용되는 것과 같은 금속 또는 반도체 구조이다. 본원에서 한 쌍의 이격된 전극들은 소스 및 드레인 전극 쌍을 포함할 수 있다. 본 개시의 여러 실시형태들에서, 결합 프로브 기반 분자 회로는 게이트 전극을 더 포함할 수도 있다. 존재할 때, "게이트" 전극은 전하 운반체를 전달하기 보다는 전압을 인가하는데 사용된다. 따라서 이는 전류를 통과시키기 위한 것이 아니라 국부 전기장을 생성하기 위해 전하 캐리어들의 축적을 지원한다. 게이트 전극은 일정 형태의 절연성 층 또는 재료에 의해 회로의 프라이머리 전도 경로들로부터 전기적으로 절연된다.
본원에 사용된 용어 "컨쥬게이션"은 하나의 분자를 다른 분자에 또는 표면 또는 입자에 물리적으로 부착시키는 폭넓은 수단 중 임의의 것을 의미한다. 이러한 방법들은 통상적으로 공유 또는 비공유 화학 결합들을 형성하는 것을 포함하지만, 단백질-단백질 상호작용, 단백질-금속 상호작용, 또는 분자간 (반 데르 발스) 힘을 통한 화학적 또는 물리적 흡착에 의존할 수도 있다. 컨쥬게이션 화학 분야의 당업자에게 공지된 다양한 방법이 존재한다. 본원의 일반적인 컨쥬게이션 방법은 티올-금속 결합, 말레이미드-시스테인 결합, 금 결합 펩티드와 같은 재료 결합 펩티드 및 클릭 화학물질들을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 전기 파라미터와 관련하여 용어 "개시"는 전기 값을 "적용하는" 개념보다 더 넓은 것으로 의도된다. 예를 들어, 전류는 회로에서 개시될 수 있다. 이러한 전류의 개시는 회로에 전압을 인가한 결과일 수 있지만, 전압을 인가하는 것 이외의 다른 액션들로부터 유래할 수 있다. 또한, 전압은 회로에서 개시될 수 있다. 이러한 전압의 개시는 회로에 전류를 인가한 결과일 수 있지만, 전류를 인가하는 것 이외의 다른 액션들로부터 유래할 수 있다. 다른 예들에서, 전압 또는 전류는 전체 회로에 전압 또는 전류를 인가한 결과로서 회로의 한 부분에서 개시될 수 있다. 비 제한적인 예에서, 본 개시의 회로에서 음의 전극으로부터 양의 전극으로 개시된 전자들의 흐름은 회로의 게이트 전극에 인가된 전압에 의해 제어될 수 있다.
본 개시의 다양한 실시형태들에서, 분자 센서는 회로를 완성하기 위해 양의 전극 및 음의 전극 양쪽 모두에 접속된 결합 프로브를 포함한다. 여러 타겟들과 결합 프로브의 상호작용들은 회로 양단에 걸쳐 측정된 전류 또는 다른 전기 파라미터에서의 변화로서 검출가능하다. 본 발명의 분자 센서는, 결합 프로브가 회로를 완성하기 위해 전극들 사이의 갭에 걸쳐 있는 분자성 브릿지 분자에 결합되기 보다는 양의 전극과 음의 전극 양쪽에 직접 "배선"되는 점에서, 분자 전자 회로의 일반 개념과 다르다.
본 개시의 여러 양태들에서, 전압 또는 전류 중 적어도 하나는 결합 프로브-기반 분자 회로에서 개시된다. 타겟이 결합 프로브와 상호작용할 때, 회로의 전기적 변화가 감지된다. 이들 전기 변화들 또는 유익한 전기 신호들은 전류, 전압, 임피던스, 전도도, 저항, 커패시턴스 등을 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 회로에서 전압이 개시되고, 타겟이 결합 프로브와 상호 작용할 때 회로를 통과하는 전류의 변화가 측정된다. 일부 예들에서, 회로에서 전류가 개시되고, 타겟이 결합 프로브와 상호 작용할 때 회로에서의 전압에 대한 변화들이 측정된다. 다른 예들에서, 임피던스, 전도도 또는 저항이 측정된다. 회로가 양의 전극과 음의 전극 사이의 갭 아래에 위치된 바와 같은 게이트 전극을 더 포함하는 예에서, 전압 또는 전류 중 적어도 하나가 게이트 전극에 인가될 수 있고, 회로에서의 전압, 전류, 임피던스, 전도도, 저항, 또는 다른 전기적 변화가 타겟이 결합 프로브와 상호작용할 때 측정될 수도 있다.
도 1 은 전극들 (10) 사이에 갭 (25) 에 부착되고 브릿지되는 브릿지 분자 (5) 를 갖는 분자 전자 회로의 일반적인 개념뿐만 아니라, 분자를 전극들에 결합시키는 일부 유형의 컨쥬게이션 기 (15) 또는 다른 메커니즘 (작은 음영표시된 정사각형들로 표시된) 을 예시한다. 도 1 은 삽입 플롯 (20) 에 도시된 바와 같이 이 분자를 통과하여 측정될 수 있는 전류 (i) 대 시간 (t) 을 추가로 예시한다.
도 2 는 결합 프로브 (30) 가 전극들 (40) 에 걸쳐있는 분자 브릿지 컴포넌트 (35) 에 컨쥬게이트된 분자 전자 센서를 예시하며, 전류를 모니터링하는 것은 적절한 완충 용액에 노출될 때 그의 타겟 분자 (45) 에 대한 결합 프로브의 결합을 감지하는 방식을 제공한다. 이러한 센서 시스템에서, 결합 프로브와 결합하는 타겟으로부터 야기되는 국부 전하 교란들은 프라이머리 브릿지 컴포넌트를 통한 전하 수송을 교란시키고, 따라서 도 2 의 전류 (i) 대 시간 (t) 전류 플롯 삽입도 (50) 에서의 스텝업 변화에 의해 표시되는 바와 같이 전도도 또는 전류 대 시간에서의 변화로서 등록된다.
도 1 및 도 2 에 도시된 일반적인 분자 회로 개념과 대조적으로, 본 개시의 다양한 실시형태들에서, 분자 센서는 회로 경로에 직접 배선된 단일 결합 프로브 분자를 포함하여, 분자 회로를 통과하는 모든 전류가 결합 프로브를 통해 흐르도록 해야 한다. 따라서, 결합 프로브는 회로 기판의 전자 컴포넌트와 같이 회로의 필수 전도 경로이다. 본 개념이 일반적으로, 2 개의 분자 아암들 (60) 사이에 접속된 결합 프로브 (55) 를 도시하는 도 3 에 예시되어 있다. 회로 내의 모든 전류가 결합 프로브를 통과하게 함으로써, 전류 캐리어들은 결합 프로브와 그 타겟 (65) 사이의 전기 화학적 상호 작용의 정확한 위치에 더 가깝게 통과하도록 하여, 그러한 상호작용이 전류 운반체에 더 큰 영향을 미치게 하고, 결과적으로 전체적인 전류가 이들 상호작용의 세부 사항에 더욱 민감하게 한다. 이는 도 3 에서의 전류 대 시간 (i 대 t) 플롯 삽입도 (70) 에 의해 개략적으로 예시되어 있고, 전류 스텝은 도 2 의 구성에 의해 생성된 것보다 훨씬 더 큰 것으로 도시되고, 또한 도 2 에 도시된 바와 같이 전류 대 시간 플롯에서 나타나지 않는 추가적인 피처들을 포함한다. 더 높은 전류 스텝은 향상된 시그널링을 제공한다. 본원에 관련된 방법들 및 실시형태들은 결합 프로브 기반 분자 센서들의 개선된 시그널링을 촉진한다. 또한, 필수 전도 경로로서 결합 프로브의 구성은 도 2 의 일반적인 구성과 근본적으로 다르며, 여기서는, 결합 프로브를 통과하지 않는 많은 전도 경로들이 존재하고, 전하 캐리어들의 어느것도 잠재적으로 결합 프로브를 실제로 가로지르지 않으며, 결합 프로브 내의 주요 활성 부위들 근방을 통과하기 위해 전하 캐리어들을 보내도록 제공하는 수단이 없다.
여러 실시형태들에서, 결합 프로브는 분자 구조를 가로지르는 전하 캐리어들이 결합 프로브 내외로 통과하는 것을 보장하기 위해서와 같이 2 개 이상의 포인트들에서 양의 전극 및 음의 전극 모두에 커플링될 수 있다.
도 3 의 실시형태에 도시된 바와 같이, 2 개의 분자 아암들이 결합 프로브에 컨쥬게이트 (75) 되어 결합 프로브를 통한 전류에 대한 물리적 앵커 및 입력 및 출력 경로를 제공한다. 이러한 아암들은 결합 프로브와 전극들 (62) 사이에 전도성 접속 또는 준전도성 접속을 제공하는 임의의 편의적 분자를 포함할 수도 있다. 또한, 분자 아암은 스패닝 길이 연장을 제공하여 결합 프로브의 3D 구조보다 더 넓은 더 큰 전극 갭에 걸쳐있는 것을 돕는다. 이러한 아암들은 또한, 전극에 대한 변성 또는 다른 파괴적 흡착과 같이 바람직하지 않거나 손상된 상호작용들이 전극들과 발생할 수도 있는 경우, 결합 프로브가 전극들 어느 것과도 접촉하는 것을 방지하는 이점을 제공한다. 이러한 아암들은 또한, 결합 프로브에서 쉽게 찾을 수 없거나 유용하지 않은 화학적 기들을 통하여 전극에 커플링하는 것에 의해서와 같이 전극들에 대한 호환가능하거나 또는 효율적인 커플링을 제공할 수도 있다. 예를 들어, 하나의 특정 실시형태에서, 전극은 금을 포함하고, 분자 아암은 티올기를 포함하여, 아암이 잘 알려진 티올-금 결합을 통해 금 전극에 결합하게 된다. 따라서, 분자 아암은 결합을 달성하지만, 결합 프로브는 이러한 이용 가능한 티올기들을 갖지 않을 수도 있다. 또는, 다른 실시형태에서, 아암들은 클릭 화학물질에 대한 컨쥬게이트 결합 파트너와 유도된 전극들에 커플링하기 위한, 클릭 화학물질 결합기를 제공할 수도 있다.
여러 실시형태들에서, 분자 아암들은 결합 프로브에 대한 일정 형태의 컨쥬게이션 뿐만 아니라 전극들에 대한 이들의 컨쥬게이션 또는 커플링들을 포함한다. 많은 컨쥬게이션 화학물질들은 이 목적을 위하여 채용될 수도 있다. 비제한적인 예에서, 이러한 컨쥬게이션은 화학적 가교 결합을 포함하고, 이 가교 결합은 결합 프로브 상의 아미노산 잔기들에 아암에 대한 적절한 화학기를 우선적으로 커플링할 수 있다. 여러 실시형태들에서, 아암 상의 말레이미드 기는 결합 프로브 상의 표면 시스테인에 커플링한다. 다른 양태들에서, 결합 프로브의 유전자 변형된 버전들, 이를 테면, 특정 컨쥬게이션 부위들을 제공하는 이들의 아미노산 구조 내에 조작된 특정 아미노산 또는 단백질 도메인들을 포함하는 결합 프로브들이 생성되고 채용될 수 있다. 예를 들어, 결합 프로브 상의 특정 부위에서 조작된 시스테인 아미노산은 말레이미드기를 제공하는 아암의 부착 포인트를 제공한다. 2 개의 이러한 시스테인 부위들은 도 3 에 도시된 것과 같은 컨쥬게이션을 제공하기 위해 2 개의 말레이미드 유도된 아암들을 컨쥬게이트한다. 이 경우, 경합하는 아암 결합 부위들을 제공하는 하나 이상의 천연 시스테인은 아미노산 서열로부터 "조작"될 수도 있다. 모든 이러한 부위가 제거될 수 있는 것이 아니면, 원하지 않는 구성들로부터 원하는 결합 프로브-아암 컨쥬게이트들을 분리하기 위해 합성 화학물질로부터 여러 정제 방법들을 사용하는 것이 가능하다. 다른 변형예들에서, 유전자 방법들은 아암들 상의 동족의 기에 유일하게 컨쥬게이트한 잔기들을 포함하는 결합 프로브 아미노산들의 아미노산 서열로 조작하는데 사용된다. 이러한 변형은 표현된 결합 프로브의 단백질 성분에서의 특정 서열 부위들에 비천연 아미노산을 두기 위해 변형된 유전자 코드 및 변형된 전달 RNA들을 사용하는 단백질 표현 시스템들을 통하여 클릭 화학기를 제공하기 위해 변형된 아미노산과 같은 비표준 아미노산들이 채용되는 경우를 포함한다.
다른 실시형태들에서, 아암들 상의 동족 기와 특히 결합하는 펩티드 도메인은 결합 프로브의 단백질 성분의 서열로 조작된다. 이러한 일 실시형태에서, 항체에 대한 항원인 펩티드는 결합 프로브로 조작되고, 항체에 대한 Fab 결합 도메인은 아암들 상에서 사용된다. 하나의 이러한 실시형태는 FLAG 펩티드 모티프 DYKDD 및 임의의 적합한 ANTI-FLAG Fab 도메인을 사용하는 것이다. 임의의 다른 펩티드 항원들 및 이들의 동족 Fab 도메인은 펩티드 항원을 결합 프로브 상의 원하는 컨쥬게이션 부위로 조작하는 것에 의해 조작된 단백질에서 특정 부위들에 아암들을 컨쥬게이트하는데 유사하게 사용될 수 있다. 다른 이러한 펩티드 도메인은 SPY-TAG 도메인 또는 SPY-CATCHER 도메인을 결합 프로브의 단백질 성분으로 조작하고 동족 도메인을 아암들에 위치시키는 것에 의해 SPY-TAG/SPY-CATCHER 단백질-단백질 결합 시스템을 사용한다. 이러한 펩티드 결합 도메인을 결합 프로브로 조작할 때, 다른 실시형태는 결합을 위한 도메인의 이용가능성을 향상시키기 위해서와 같이 타겟 펩티드의 측면에 놓이는 짧은 링커 펩티드 서열을 추가하는 것이다. 이러한 짧은 링커는 단백질 조작의 관련 기술의 당업자에게 알려진 바와 같이, 링커 아미노산 서열 G, GS, GSG, GGSG 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 짧은 글리신 및 세린 풍부 링커를 포함할 수 있다.
여러 예들에서, 아암 분자들은 결합 프로브 내외에서 전하 캐리어들의 전도를 제공하는 임의의 분자를 포함한다. 특정 실시형태들에서, 이러한 아암들은 전극들 및 결합 프로브에 대한 배선을 위한 적절한 컨쥬게이션 및 결합기들로 관능화되는 분자 전자학의 분야에 잘 알려진 많은 형태들로부터의 분자 배선들을 포함한다. 여러 양태들에서, 이러한 아암들은 단일가닥 DNA, 이중가닥 DNA, 펩티드 핵산 (PNA들), 펩티드, 펩티드 알파-헬릭스, 항체, 항체들의 Fab 도메인들, 탄소 나노튜브들, 그래핀 나노리본들, 천연 폴리머들, 합성 폴리머들, 전자 비편재화를 위한 p-오비탈을 갖는 다른 유기 분자들, 또는 금속 또는 반도체 나노로드들 또는 나노입자들을 포함할 수도 있다. 추가의 실시형태들에서, 아암들은 일단부에 티올-베어링 기를 갖고 결합 프로브에 커플링한 타단부에 말레이미드를 갖는 이중 가닥 DNA 를 포함할 수 있거나 또는 일 말단에 시스테인 또는 금 결합 펩티드를 갖고 결합 프로브에 커플링한 타단부에 말레이미드를 갖는 펩티드 알파-헬릭스를 포함할 수도 있거나 또는 일 단부에 티올 베어링 기를 갖고 결합 프로브에 커플링한 타단부에 말레이미드 베어링 기를 갖는 그래핀 나노리본을 포함할 수도 있다. 특정 실시형태들에서, 결합 프로브를 2 개의 전극들에 커플링하는데 사용되는 2 개의 아암 분자들은 동일한 분자들이고, 다른 실시형태들에서, 2 개의 아암 분자들은 상이한 분자들이다. 일부 예들에서, "양의 전극" 아암 및 "음의 전극" 아암이 있을 수 있어, 도 3 의 대응하는 "양의" 전극 및 "음의" 전극에 대한 결합 프로브의 배향된 결합을 제공한다.
여러 실시형태들에서, 아암 컨쥬게이션 포인트들은 결합 프로브 내의 특정 구조적 엘리먼트들에 직접 접속한다. 비제한적인 예가 도 4 에 도시되어 있으며 여기서, 2 개의 분자 아암들 (80) 은 결합 프로브 (82) 에서 알파-헬릭스 구조 (85) 에 직접 배선된 것으로 도시되어 있다. 이러한 구조적 엘리먼트들은 결합 프로브를 통과하는 우선적인 전도 경로들을 제공한다. 결합 프로브 내에서 자연적인 전도 경로들로의 직접 배선은 타겟 결합 포켓들과 같이 결합 프로브 내에서 관심있는 활성 영역에 더 가까운 전류를 유도하고, 이에 의해 추가로 개선된 전류 신호들, 또는 결합 프로브-타겟 상호작용들에 대한 더 많은 정보를 운반하는 전류 신호를 제공할 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태가 도 4 에 도시되어 있으며, 여기서, 아암은 결합 프로브의 표면 상에 또는 그 근처에서 두 포인트들 사이에 걸쳐있는 알파-헬릭스에 직접 배선된다. 다른 예가 도 5 에 도시되어 있으며, 여기서, 아암 (90) 은 결합 프로브 (98) 내에서 내부적으로 직렬로 나타나는 2 개의 알파-헬릭스 (제 1 알파-헬릭스 (95) 및 제 2 알파 헬릭스 (97)) 에 직접 배선되며, 단일 접속 루프 (100) 는 이들을 분리한다. 또 다른 실시형태가 도 6 에 도시되어 있으며, 여기서, 아암 (105) 은 결합 프로브 (109) 내부의 베타-시트 (110) 상의 2 개의 포인트들 (108) 에 직접 배선된다.
일반적으로, 결합 프로브의 단백질 성분은 알파-헬릭스 및 베타-시트와 같은 잘 알려진 2 차 구조적 엘리먼트들을 포함하는 3D 구조를 가질 것이다. 이들은 주로 전자와 같은 전류 캐리어들이 이러한 구조를 따라 또는 이러한 구조를 정의하는 수소 결합을 따라 효과적으로 홉핑할 수도 있을 정도로 결합 프로브의 바디부를 통하는 별개의 전도 경로들을 제공할 수 있는 수소 결합된 구조들이며, 이 구조는 이러한 구조들을 달리 홉핑 또는 터널링 오프하는 것보다 저항이 더 적다. 이들 구조들은 전하 캐리어들을 채널링하는 우선적인 전도 경로들을 제공하며, 이러한 구조들을 선택하는 것에 의해, 전하가 결합 프로브의 활성 영역들에 가깝게 통과되게 하고 활동의 전류기반 감지가 개선될 것이다. 아암들이 이러한 구조에 직접 접속되거나 또는 이러한 구조들의 말단의 소수의 아미노산 내에 있으면, 이들 바람직한 경로를 따라 흐르는 전류가 최대화되고, 따라서 이러한 경로를 따라 전류로부터 오는 바람직한 신호가 최대화된다. 이러한 방식으로, 결합 프로브 내의 다른 곳으로 진행하는 전류는 최소화되고 따라서 덜 유익한 영역들을 프로빙하는 것으로부터의 잡음도 최소화된다.
여러 예들에서, 배선은 결합 프로브에서 "직렬로" 나타나는 구조들로 될 수 있으며, 예를 들어, 이를 테면 도 5 에 표시된 바와 같이 2 개의 알파-헬릭스들, 또는 알파-헬릭스와 직렬로 된 베타-시트, 또는 3 개의 연속적인 알파-헬릭스들일 수 있다. 일반적으로, 직렬로 된 각각의 연속적인 엘리먼트들은 세컨더리 구조에서 접속 루프를 통상 형성하는 대략 10 개까지의 아미노산 또는 소수의 아미노산, 이를 테면, 0, 1, 2 개의 아미노산에 의해 이전 엘리먼트로부터 분리되는 프라이머리 아미노산 서열을 결합 프로브에 나타낸다. 직렬로 된 엘리먼트들의 배선은 결합 프로브의 프라이머리 아미노산 서열에서 연속하지 않는 구조들로 배선하는 것에 의해 실현될 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 공간적으로 연속적이거나 또는 전도성 접촉 상에 있으며, 그리고 수소 결합, 염 브리지, 디술피드 브리지들, 또는 2차, 3차 또는 4차 단백질 구조를 확립하고 일 구조적 엘리먼트 (베타-시트, 알파-헬릭스) 로부터 다른 구조로의 명료하게 정의되고 원하는 전도 경로를 제공할 수 있는 다른 유형들의 분자 상호작용에 기인하여, 선호되는 전도 경로를 형성한다. 분리되어 또는 직렬로 배선하기 위한 관심의 이들 구조적 엘리먼트들은 결정 구조들로부터 관찰될 수 있는 바와 같이 포함되는 단백질들의 3D 구조를 조사할 때 그리고 특히 X-레이 또는 NMR 결정학에 의해 획득된 단백질 구조들의 조사에 의해 가장 분명해진다. 구조적 정보의 이 유용한 형태는 도 12 에 도시된 Fab 도메인 구조에 의해 예시되며, 이 형태가 회로로의 이러한 Fab 결합 프로브의 선호되는 배선에 관련된 것으로서 도 13 에 예시된다.
다른 실시형태들에서, 아암들 (115) 은 도 7 에 예시된 바와 같이, 결합 프로브의 결합 동안 상대 운동 또는 배좌 변화를 겪는 결합 프로브 (130) 상의 포인트들 (125) 에 배선된다. 이 경우, 아암들은 (삽입도 (120) 로 도시된 바와 같이) 결합 프로브의 배좌 변화들을 초래하는 결합 프로브 활동 동안 상대 운동을 갖는 것으로서 표시되는 2 개의 포인트들에 배선된다. 이 구성은 수개의 수단들에 의해 시그널링을 강화할 수 있다. 먼저, 이러한 운동들은 아암에서의 텐션을 변화시킬 수 있으며, 분자들에서의 아암 변화는 이들의 전도도를 변화시킬 수 있고 따라서 운동은 텐션을 통해 아암의 전도도에서의 변화로 변환되어 결과적으로 전류 신호들로 나타남이 알려져 있다. 이러한 방식으로, 전류는 결합 프로브에서의 배좌 변화에 관한 정보를 포함할 수 있다. 두번째로, 유사하게, 이 구성은 이것이 배좌가 변화함에 따라 결합 프로브에 텐션을 유발하여 결합 프로브의 전도도를 변화시킬 수 있다. 결합 프로브는 필수 전류 경로이기 때문에, 배좌 변화는 전류 변화로 변환되어 이에 의해 감지 전류에서의 배좌 정보를 나타낸다. 이 구성은 또한 결합 프로브의 배좌 변화를 변경함으로써 시그널링을 강화할 수 있고, 이는 일부 상황들에서 천연 결합 프로브에 대한 강화된 신호를 초래하거나 또는 이러한 배좌-민감성 배선으로부터 특히 유리하도록 조작된 강화된 신호를 초래할 수 있다. 일 실시형태에서, 결합 프로브는 (예를 들어, 도 7 에 표시된 가위 형상의 결합 프로브의 2 개의 팁들의 길이를 연장하는 것에 의해 논의된 바와 같이) 더 큰 배좌 변화 또는 상대 운동을 겪는 연장된 영역들을 가져, 운동의 범위, 및 이에 따라 아암과 결합 프로브에서의 텐션 변화들의 범위를 강화하도록 조작된다.
다른 양태들에서, 결합 프로브에서의 배좌 변화들은 이를 테면, 실제로 유도된 결합이 결합 프로브와 기질 사이에 발생할 때, 적어도 하나의 아암의 트위스트, 토크 또는 회전으로 변환되고 트위스트, 토션 또는 회전은 아암의 전도도를 변경한다. 하나의 이러한 예는 폴리티오펜 또는 폴리페닐렌과 같은 다환식 방향족 고리들을 더 포함하는 유기 중합체를 포함하는 팔이며, 이에 의해, 아암이 결합 프로브의 배좌 변화에 응답하여 트위스트, 토크 또는 회전될 때 C-C 결합 회전에 의해 정렬을 벗어나 회전된다. 아암이 트위스트, 토크 또는 회전될 때, 전자들은 유기 폴리머의 π-계를 통한 편재화를 방해한다. 특정 실시형태들에서, 이러한 방해된 플로우는 예를 들어, 전하 캐리어의 분극화 또는 다른 양자 상태, 이를 테면, 전자 전하 캐리어의 스핀 분극화 또는 전하 캐리어의 모멘텀 또는 에너지 상태에 에 의존하여 전하 캐리어들의 서브세트에만 작용할 수도 있다.
다른 예가 도 8 에 예시되어 있으며, 여기서, 2 개 보다 많은 아암, 예를 들어 3 개의 아암 (제 1 아암 (135), 제 2 아암 (136), 및 제 3 아암 (137)) 을 포함한다. 추가적인 결합 프로브 배선 포인트들 및 연관된 아암을 사용하는 이점은 결합 프로브 (138) 를 통한 다른 바람직한 전도 경로들의 추가 및 결합 프로브를 통한 전체 전도를 증가시키는 것을 포함한다. 이러한 추가적인 아암은 또한 안정화를 제공하거나, (이를 테면 특정 방향에서의 결합 프로브의 활성 부위를 배향시키도록) 공간 배향을 부가하거나, 또는 물리적 자유도 또는 배좌 엔트로피를 달리 감소시킬 수 있거나, 이는 더 많이 액세스가능한 배좌들을 갖는 시스템으로부터 기인하는 전도에서의 변동들을 감소시키는 것에 의해 센싱을 감지할 수 있다. 이러한 추가적인 아암은 전도성일 수 있지만, 이들은 안정성, 배향, 공간적 자유도에서의 감소를 제공하도록 주로 제시되면, 절연성일 수도 있다. 이러한 추가적인 아암들은 전극에 접속할 수도 있거나 또는 구조체의 다른 부분, 이를 테면, 전극들을 지지하는 기판에 접속할 수도 있다. 이러한 아암은 게이트 전극을 갖는 시스템의 경우 이를 테면, 매립형 게이트 전극을 포함하여, 2개보다 많은 전극들을 포함하는 시스템에서 추가적인 전극들에 접속할 수도 있다. 게이트 전극에 대한 접속은 게이트의 전도성 부분에 대한 접속 또는 회로로부터 실제 전도성 게이트를 분리하는 절연층에 대한 접속, 또는 도 16 에 예시된 표면에 대한 접속과 같은 매립형 게이트 위의 표면 층에 대한 접속을 지칭할 수도 있다.
도 9 에 예시된 바와 같이, 결합 프로브는 아암 분자들의 사용없이 필수 전도 경로로서 전극들 (142) 에 직접 접속될 수도 있다. 이 경우, 결합 프로브 (141) 상의 기들 (140) 이 전극들에 직접 커플링한다. 또는 다른 실시형태에서, 하나의 배선 접속은 결합 프로브에 직접 커플링하고, 다른 배선 접속은 아암 분자를 통하여 접속하는 것을 포함한다. 결합 프로브 밖에서의 전도 경로의 부분들이 원하지 않는 잡음, 저항 또는 용량의 소스일 수도 있기 때문에, 이 아암없는 구성의 장점은 전도 경로의 길이를 최소화하는 것을 포함한다. 일반적으로 아암들을 갖는 배선의 경우에 대한 위의 고려사항들은 아암없는 구성의 특수한 경우에 또한 적용하며, 뿐만 아니라 직접 결합 프로브 커플링과 결합된 단일 아암의 구성에도 적용한다. 구체적으로, 아암이 없는 실시형태들에서, 결합 프로브는 내부 구조를 통하여 또는 배좌 변화의 포인트들에 여전히 배선될 것이다.
필수 전도 경로로서 직접 배선된 결합 프로브를 포함하는 센서는 다양한 환경적 요인을 통하여 강화된 신호 성능을 가질 수도 있다. 예를 들어, 완충제의 선택, 완충제 첨가제, 온도, 및 인가 전압은 신호 품질을 개선하도록 조절될 수 있다. 특히, 결합 프로브는 그들의 동역학을 조절하는 다양한 보조 인자와 착화될 수 있고, 완충제에서의 염 레벨은 온도와 마찬가지로 결합 프로브 동역학에 또한 영향을 주기 때문에, 이들 요인들은 시그널링 성능을 개선하는데 사용될 수도 있다. 또한, 완충제 용액의 전체 이온 강도는 용액에서의 Debye 길이, 즉, 용액에서 전기장이 확장되는 거리를 정의하며, 결합 프로브를 통과하는 전류 캐리어들이 결합 프로브와 기질의 전하 분포들에 의해 영향을 받는 범위에 영향을 줄 수 있고, 따라서, 완충제 이온 강도 또는 총 염 농도는 시그널링을 강화하거나 또는 영향을 주는 다른 수단이다.
인가된 구동 전압은 필수 전도 경로로서 배선된 결합 프로브로부터의 시그널링을 개선하도록 최적화될 수 있다. 결합 프로브 내의 에너지 배리어들에 기초하여, 특정 전압은 시그널링 성능을 향상시키는 것을 초래할 수도 있다. 인가된 전압 이외에, 여러 실시형태들은 게이트 전극, 이를 테면, 도 3 에 표시된 하부 기판 아래의 매립형 게이트를 가질 수도 있어, 게이트 전극에 인가된 전압들이 또한 결합 프로브 회로의 시그널링 특성들을 조절하게 한다. 특정 실시형태들은 전압 분광법을 채택할 수도 있고, 여기서, 구동 또는 게이트 전압들은 소정 범위의 값들에 걸쳐 스윕핑되고, 관심의 신호는 이 스윕으로부터 응답하고 있고, 이는 결합 프로브와 이 결합 타겟 사이의 상호작용에 대한 정보를 포함한다.
일반적으로 본 개시의 분자 회로 센서들은 도 2 의 구성에 대조적으로, 결합 프로브의 필수 전도 경로를 형성하도록 적어도 2 개의 전기접촉 점들을 갖는 결합 프로브의 배선을 포함한다. 결합 프로브의 2-포인트 배선은 도 10 및 도 11 에 도시된 바와 같이, 분자 배선과 함께 결합될 수도 있다. 이들 실시형태들에서, 전류는 감지를 위하여 결합 프로브 (145) 를 통하여 양쪽 구동될 수도 있고, 결합 프로브는 또한, 추가적인 감지 모드로서 다른 분자 배선을 통한 전류를 조절할 수 있다. 도 10 에서, 이들 전도 모드들은 단일 전극 쌍 (150) 에 의해 모니터링되고 단일 전류를 생성하도록 결합하는 한편, 도 11 에서, 이들 2 개의 전도 모드들은 2 개의 별도 전극 쌍들 (제 1 전극 쌍 (155) 및 제 2 전극 쌍 (160)) 에 의해 모니터링되어, 2 개의 전류 측정값들 (157) 을 생성할 수 있다. 특정 실시형태들에서, 센서는 추가적인 센서 구성 피처들과 함께, 전도 경로로서 2개 이상의 접촉점들로 배선되는 결합 프로브를 포함할 수도 있다. 결합 프로브를, 입력 및 출력 전기 접촉점을 갖는 2 개의 접촉점으로 배선하는 것은, 강화된 시그널링을 제공할 수 있다. 다른 가능한 그리고 비제한적인 구성들이 도 10 및 도 11 에 예시되어 있다.
여러 실시형태들에서, 분자 회로 센서는 Fab 항체 결합 도메인을 포함한다. 도 12 는 대표적인 Fab 결합 프로브를 도시하며, 이 프로브는 타겟으로서 리소자임 단백질을 타겟으로서 결합하는 Fab 도메인이다. 도 12 는 2 가지 상이한 뷰들로부터의 결합 프로브 구조 (165) 의 리본 다이어그램을 예시하며, 결합 프로브는 이것의 리소자임 타겟 (170) 에 결합된다 (그 위에서 변위된다). 결합 프로브 구조는 루프 구조 (185) 뿐만 아니라 베타 시트 (175) 및 알파 헬릭스 (180) 를 포함한다. 이 경우, 결합 프로브는 함께 복합된 중쇄 및 경쇄 단백질로 구성된다. Fab 도메인의 2 차 구조 및 3 차 구조는 도 12 에 예시되어 있다. 그 타겟의 Fab 결합 과정에서, 이들 구조적 피처들은 전기적, 화학적, 기계적 및 배좌적 섭동에 결합하며, 전기 회로 내의 이들 피처들에 대한 배선은 이들 섭동을 측정된 신호들로 변환할 수 있다.
도 13 은 Fab 결합 프로브 (190) 가 필수 전도 경로로서 배선되고, 구체적으로, 중쇄 및 경쇄를 함께 유지하는 상호작용의 부분을 제공하기 위해 함께 복합화되는 중쇄 및 경쇄에 대한 베타-시트 (195) 의 단부들에 배선된다. 도 13 에 표시된 아암 (200) 은 말레이미드로 종단된 이중 가닥 올리고뉴클레오티드들을 포함할 수 있으며, 이는 Fab 도메인의 돌연변이 형태로 정확한 위치에 유전자 조작된 시스테인에 커플링한다. 다른 실시형태에서, 아암들은 이러한 시스테인을 커플링하는 말레이미드로 종단된 단백질 알파-헬릭스를 포함한다.
도 14 는 도 13 의 돌연변이 Fab 가 접속 아암들을 사용하지 않고 내부 베타-시트 (208) 에 커플링하는 전극 (206) 에 직접 컨쥬게이트 (205) 되는 대안의 실시형태를 예시한다. 이 커플링은 예를 들어, 말레이미드 종단부를 갖는 금 전극 및 금-결합 펩타이드 (GBP) 를 이용하여 달성될 수 있어, 말레이미드가 위에 설명된 시스테인 부위들에서 GBP 를 돌연변이 Fab 에 컨쥬게이트하고 GBP가 금 전극에 컨쥬게이트하여, 이들 2 개의 시스테인 부위들을 통하여 Fab 에서 배선하게 된다. 전극들에 대한 직접 말레이미드-매개 컨쥬게이션의 다른 실시형태들은 Fab 상의 시스테인에 결합된 X-말레이미드 형태를 갖는 컨쥬게이션 기를 사용하여 획득되므로, X 는 이후 전극 표면에 결합하는 기가 된다.
도 15 는 도 13 의 돌연변이 Fab 에 대한 대안적인 실시형태를 도시하며, 여기서, 접속 아암 (280) 이 내부 베타-시트 (285) 상의 2 개의 포인트들에 배선된다. 실시형태들에서, 이들 2 개의 포인트들은 결합 프로브의 배좌 변화를 초래하는 프로브 결합 활동 동안 상대 운동을 갖는다. 이 상대 운동은 접속 아암들의 전도도 및 텐션에서의 변화들을 초래할 수 있다.
도 16 은 다수의 아암들 (하부 쌍 (210) 및 상부 쌍 (214)) 이 Fab (212) 를 필수 전도 경로로서 배선할 뿐만 아니라 전극 및 기판에 대한 그의 포지션 및 배향을 안정화시키는 데 사용되는 실시형태를 예시한다. 표시된 아암들의 하부 쌍은 여러 실시형태들에 따라 전도성이거나 절연성일 수 있다.
여러 실시형태들에서, 회로는 필수 전도 경로로서 배선된 결합 프로브를 포함한다. 회로는 양의 전극 및 음의 전극과 같은 제 1 및 제 2 전극들에 접속하는 제 1 및 제 2 배선 포인트들을 포함할 수 있다.
여러 실시형태들에서, 회로는 2 개의 단부들을 갖는 적어도 하나의 아암 분자들을 더 포함할 수 있고, 일 단부는 결합 프로브에 결합되고, 타 단부는 전극들 중 적어도 하나에 결합되며, 적어도 하나의 아암 분자는 전극들 중 적어도 하나와 결합 프로브 사이에서 전기 배선으로서 작용한다. 이러한 아암 분자는 이중가닥의 올리고뉴클레오티드, 펩티드 핵산 (PNA) 이종체, PNA-DNA 하이브리드 이종체, 단백질 알파-헬릭스, 그래핀형 나노리본, 천연 폴리머, 합성 유기 분자, 예를 들어, 합성 폴리머 및 항체 Fab 도메인으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수도 있다. 다른 예들에서, 결합 프로브는 어떠한 아암 분자도 사용하지 않고 전극에 직접 배선된다. 배선은 결합 프로브의 내부 구조적 엘리먼트, 이를 테면 알파-헬릭스 또는 베타-시트, 또는 직렬로 또는 공간적으로 근접하여 다수의 이러한 엘리먼트들로 이루어질 수 있다.
여러 실시형태들에서, 회로는 상대적 배좌 변화를 겪는 포인트들에서 배선된 결합 프로브를 포함한다. 특정 양태들에서, 아암은 텐션 의존 전도도를 갖는 분자를 포함한다. 다른 예에서, 아암 분자는 토션 또는 트위스트 의존 전도도를 가질 수 있다. 추가적인 배선 포인트들은 추가적인 부위에서 결합 프로브를 커플링하기 위해 사용될 수도 있다.
여러 실시형태들에서, 회로는 항체 또는 항체 Fab 도메인, 예를 들어 Fab 프래그먼트 결합 리소자임을 포함하고, 배선은 단백질 구조의 내부와 직접 상호작용하는 주요 내부 베타-시트이다. 이러한 접속은 이들 아미노산 포지션들에 또는 그 근처에서의 유전자 조작된 시스테인들의 배치 또는 특정 부위들에서의 다른 컨쥬게이션기들에서의 유전자 조작에 의존할 수도 있다. 항체 Fab 을 포함하는 회로들은 항체에 대응하는 항원의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다.
항체 Fab 도메인을 포함하는 본 개시의 여러 실시형태들에 따른 회로는 대응하는 항원을 잠재적으로 포함하는 용액에 노출될 수 있고, 항원의 존재 또는 농도를 검출하는데 사용될 수 있다.
결합 프로브와, 양의 전극 및 음의 전극 중 적어도 하나 사이의 접속은 천연 시스테인, 유전자 조작된 시스테인, 컨쥬게이션 잔기를 갖는 유전자 조작된 아미노산, 또는 컨쥬게이션 파트너를 갖는 펩티드를 포함하는 유전자 조작된 펩티드 도메인 중 적어도 하나를 포함할 수도 있다. 특정 양태들에서, 결합 프로브 상의 포인트들로 배선이 이루어지고 이러한 포인트들은 결합 프로브가 그 타겟과 결합할 때 0.5 nm 초과의 상대 운동을 겪는다. 다른 양태들에서, 결합 프로브는 결합 프로브가 그 타겟에 결합할 때 더 큰 범위의 상대 운동을 생성하는 확장된 도메인들을 갖도록 조작된다. 예를 들어, 프로브에서의 다양한 배좌 변화들은 프로브에서의 여러 도메인들을 연장하는 것에 의해 강조될 수 있다. 결합 프로브는 또한 결합 프로브가 그 타겟에 결합할 때 내부 전도 경로에 가변적으로 영향을 주는 추가적인 전하 그룹들을 갖도록 조작될 수도 있다.
여러 실시형태들에서, 회로는 결합 프로브의 타겟들을 포함하는 용액에 노출된다. 일부 경우들에, 결합 프로브는 항체의 유전자 변형된 형태, 항체 Fab 도메인, 또는 앱타머이다. 다른 예에서, 회로는 감소된 이온 강도의 완충제, 프라이머리 전극 상의 특정 인가 전압, 게이트 전극 전압, 또는 프라이머리 전극들 또는 게이트 전극에 인가된 전압 스펙트로스코피 또는 스윕핑 중 적어도 하나에 노출된다.
여러 실시형태들에서, 결합 프로브는 도시된 바와 같이 이를 테면, 내부 베타-시트들 (220) 에 대한 배선과 함께 도 17 에 나타낸 바와 같이 전체 IgG 항체 분자 (215) 일 수 있다. 이러한 분자는 고유 형태 또는 유전자 조작된 돌연변이 형태일 수 있다.
여러 실시형태들에서, 도 18 및 도 19 에 나타낸 바와 같이, 결합 프로브 (225) 는 결합 타겟 (232) 을 갖는 선형 분자 (230) 를 포함할 수 있다. 여러 실시형태들에서, 도 20 및 도 21 에 나타낸 바와 같이, 이 선형 분자는 전형적으로 단일 가닥의 DNA, RNA 또는 XNA (핵산 유사체 올리고머) 또는 특정 분자 타겟, 종종 소분자, 이를 테면, 도 20 및 도 21 에 나타낸 바와 같은 비타민 B12 237 에 결합하는 아미노산 펩티드인, 앱타머 (235) 일 수 있다. 이러한 앱타머는 특정 분자 타겟에 결합하도록 설계 또는 선택될 수 있으며, 매우 다양한 타겟 분자가 동족, 특이적 앱타머 결합 프로브를 가질 수 있다. 따라서, 앱타머는 표준 기본 분자 골격에 기초하여 다양성 및 특이성에 대한 그들의 가능성에서 항체와 다소 유사한 하나의 크고 중요한 결합 프로브 패밀리를 구성한다.
다른 여러 실시형태들에서, 도 22 및 도 23 에 나타낸 바와 같이, 도 18 및 도 19 에 나타낸 선형 분자 성분은 단일 가닥의 DNA, RNA 또는 XNA 혼성화 프로브 (240) 를 포함할 수도 있다. 이러한 프로브들은 DNA 이중 구조에 친숙한 상보적 염기쌍 결합 A:T 및 G:C 에 기초하여 DNA 또는 RNA 타겟 분자를 특이적으로 타겟팅한다. 따라서, 단일 가닥 프로브 서열은 상보적인 타겟 서열로 결합하고 전형적으로 이중 헬릭스 구조를 갖는 이중 "하이브리드" 분자를 형성한다. 상보적 서열 통로를 함유하는 임의의 DNA 또는 RNA 분자는 결합 타겟이다. 이러한 혼성화 프로브는 Southern 블롯 (blot) 과 같은 고전적인 분석에 광범위하게 사용되며, 또한 널리 사용되는 DNA 마이크로 어레이 기술에 기반이 된다. 이러한 혼성화 프로브들은 전형적으로 8 내지 200 개 염기 길이 또는 16 내지 90 개 염기 길이인 올리고머이다. 도 22 는 이러한 혼성화 프로브가 아암 (245) 을 갖는 회로에 배선될 수 있는 방법을 예시한다. 도 23 은 이러한 혼성화 프로브 (241) 가 아암없이 회로에 직접 배선될 수 있는 방법을 예시하며, 컨쥬게이션 포인트들 (250) 은 선형 결합 프로브 분자의 말단에 또는 그 근처에 있다. 특히, 단일 가닥 및 이중 가닥 핵산 분자들의 전도도가 매우 다르기 때문에, 이는 혼성화 이벤트를 검출하기 위한 매우 민감한 센서이며, 이는 단일 가닥 분자로부터 이중 가닥 분자로의 전환을 초래한다. 이는 다양한 DNA 및 RNA 프래그먼트 및 다른 분자 종들을 가능하게 포함하는 복합 용액에서도 특정 DNA 또는 RNA 프래그먼트의 존재 또는 부재를 검출하고 이러한 타겟 분자의 농도를 추론하는 데 사용될 수 있는 센서에 대한 기반을 제공한다.
또한, 이 센서의 단일 인스턴스는 단일 타겟 분자의 존재 또는 부재의 검출을 제공하는 한편, 이것의 다수의 적용들은 시험 용액에서 분석물의 농도에 대한 정보를 얻기 위해 사용될 수 있다. 이러한 방법의 일 실시형태가 도 24a 에 예시되어 있으며, 여기서, 측정 기간 동안 타겟 결합 (260) 을 나타내는 전기 신호 (255) 는 +1 카운트로 간주되고, 이 기간 동안 타겟 결합 (270) 의 관찰이 없는 전기 신호 (265) 는 0 카운트로 간주된다. 도 24b 에 도시된 바와 같이, 하나의 센서와 직렬로, 또는 다수의 센서들과 병렬로 또는 이들의 임의의 조합으로 수행되고, 시험 용액에 대한 이러한 측정의 다수의 인스턴스들의 적용 및 관측 기간에 걸친 검출 카운트들 (275) 의 계산은 타겟 분석물의 농도의 측정을 제공하며, 이를 테면, 예를 들어, 검출 카운트들의 수 M 및 유효 총 센서 시도 횟수 N 의 비 M/N 로 요약된다. 분석물 농도는 이러한 분석에서 이러한 전체 검출 레이트와 상관하여 정성적인 농도 측정을 제공할 수 있으며, 이 상관 관계는 정량적인 농도 측정을 제공하도록 추가로 캘리브레이션될 수 있으며, 이 정량적 측정은 또한 M 및 N 및 캘리브레이션 데이터에 기초하여 통계적 신뢰 구간을 추가로 추정하게 한다. 특정 실시형태에서, 다수의 센서 인스턴스들이 이 측정을 달성하기 위해 완전히 병렬로 적용된다. 다른 실시형태에서, 이러한 센서들은 센서 어레이 전자 측정 칩, 이를 테면, 센서 픽셀 전자 엘리먼트들의 어레이를 갖는 CMOS 칩에 상주하며, 각각의 이러한 픽셀 엘리먼트는 단일 결합 프로브 분자 회로로부터의 전기 신호를 모니터링한다. 이러한 칩에는 액체 시험 샘플의 칩 센서에의 노출, 및 측정된 신호 데이터의 캡처 및 프로세싱을 용이하게 하는 기구가 제공될 수 있다. 비제한적인 실시형태에서, 다수의 샘플들이 효율적인 멀티샘플 시험을 위한 기구에 제공될 수 있는 방식으로 샘플들이 또한 추적가능한 ID 또는 바코드로 인코딩될 수 있다. 이러한 많은 인코딩이 공지되어 있고, 개별적으로 코딩된 웰 또는 튜브의 사용, 또는 개별 샘플에 적용된 검출가능한 분자 바코드 또는 라벨의 사용을 포함할 수 있고, 이후 이 샘플들은 단일 시험 샘플로 풀링된다. 결합 프로브 분자 회로를 사용하는 이와 같은 검출 분석은 고전적으로 잘 알려진 정량적 및 정성적 결합 분석에 대한 대안들, 이를 테면, ELISA (항체-항원 결합), Southern Blot (DNA-DNA 결합), Northern Blot (DNA-RNA 결합), Western Blot (단백질-단백질 결합), 및 DNA 마이크로어레이 (DNA-DNA 및 DNA-RNA 결합), 및 다른 형태들의 마이크로어레이들을 제공한다.
특정 예들에서, 결합 검출 분석을 수행하는 방법이 개시된다. 본 방법은: 서로 이격되어 있는 양의 전극 및 음의 전극; 및 양의 전극 및 음의 전극 양쪽에 접속되어 전극들 사이에서 전도성 경로를 형성하는 결합 프로브 분자를 포함하는 결합 프로브 기반 분자 회로를 제공하는 단계; 회로를 통한 전압 또는 전류 중 적어도 하나를 개시하는 단계; 타겟 분자를 가능하게 포함하는 용액에 회로를 노출시키는 단계; 및 결합 프로브가 타겟과 결합할 때 회로를 통한 전기 신호들을 측정하는 단계를 포함하며, 전기 신호들은 그 타겟에 대한 프로브의 적절한 결합에 대한 정보를 제공하는 피처들을 식별하도록 프로세싱된다.
다른 양태들에서, 분자 검출의 방법이 개시된다. 본 방법은: 서로 이격되어 있는 양의 전극 및 음의 전극; 양의 전극 및 음의 전극 양쪽에 접속되어 전극들 사이에서 전도성 경로를 형성하는 결합 프로브 분자, 및 게이트 전극을 포함하는 결합 프로브 기반 분자 회로를 제공하는 단계; (b) 회로를 통한 전압 또는 전류 중 적어도 하나를 개시하는 단계; (c) 감소된 이온 강도의 완충제, 프라이머리 전극 상의 특정 인가 전압, 게이트 전극 전압, 또는 프라이머리 전극들 또는 게이트 전극에 인가된 전압 스펙트로스코피 또는 스윕핑 중 적어도 하나에 회로를 노출시키는 단계; 및 (d) 회로에서의 전기 변화를 측정하는 단계를 포함한다.
결합 프로브 기반 분자 센서 및 이를 제조 및 사용하는 방법이 제공된다. "일 실시형태", "실시형태", "예시적인 실시형태" 등에 대한 참조들은, 설명된 실시형태가 특정한 피처, 구조, 또는 특징을 포함할 수도 있지만, 모든 실시형태가 반드시 그 특정한 피처, 구조, 또는 특징을 포함하지 않을 수도 있는 것을 나타낸다. 또한, 이러한 문구들은 반드시 동일한 실시형태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 피처, 구조 또는 특징이 실시형태와 관련하여 설명될 때, 명시적으로 설명되는지 여부에 따라, 다른 실시형태들과 관련하여 그러한 피처, 구조 또는 특징에 영향을 미치도록 당업자의 지식 내에 있다는 것이 제시된다. 설명을 읽은 후, 대안적인 실시형태에서 본 개시를 구현하는 방법은 관련 기술 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
특정 실시형태와 관련하여 이점, 다른 장점 및 문제에 대한 해결책이 설명되었다. 그러나, 임의의 이점, 장점 또는 문제에 대한 솔루션들에 대해 발생되게 하거나 더 현저하게 되게 할 수도 있는 이점, 장점, 문제에 대한 솔루션들 및 임의의 엘리먼트(들)이 임의의 청구항들 또는 모든 청구항들의 중요한, 요구된 또는 필수적인 특징들 또는 엘리먼트들로서 해석되지는 않아야 한다. 본 개시의 범위는 따라서, 첨부된 청구항들 이외의 어느 것으로도 제한되지 않으며, 단수의 엘리먼트들에 대한 참조는 달리 언급되어 있지 않은 한, "하나 또는 오직 하나"로만 의미되지 않아야 하며, "하나 이상"으로 의미된다. 또한, "A, B 및 C 중 적어도 하나" 또는 "A, B 또는 C 중 적어도 하나"와 유사한 문구가 청구 범위 또는 명세서에서 사용되는 경우, 문구는 다음을 의미하는 것으로 해석되도록 한다, A 단독이 실시형태에 존재할 수 있고, B 단독이 실시형태에 존재할 수 있고, C 단독이 실시형태에 있을 수 있거나, 엘리먼트들 A, B 및 C 의 임의의 조합이 단일 실시형태, 예를 들어 A 및 B, A 및 C, B 및 C 또는 A 및 B 및 C 가 단일 실시형태에 존재할 수 있다.
당업자들에게 알려져 있는 본원에 설명된 여러 양태들의 엘리먼트들에 대한 모든 구조적, 화학적 및 기능적 균등물들이 본원에 참조로 명백히 포함되며, 본 청구항들에 의해 포괄되도록 의도된다. 또한, 디바이스 또는 방법이 본 발명에 의해 해결되어야 할 각각의 모든 문제를 해결하기 위해 필요한 것은 아니며, 본 발명은 본 발명의 청구 범위에 의해 포괄되도록 한다. 또한, 본원에 개시된 엘리먼트, 컴포넌트, 또는 방법 단계 어느 것도, 그러한 개시된 엘리먼트, 컴포넌트, 또는 방법 단계가 청구항들에 명시적으로 기재되는지 여부에 무관하게 공중에 전용되도록 의도되지 않는다. 어떠한 청구항 엘리먼트도, 어구 "~를 위한 수단" 을 사용하여 명백하게 기재되지 않는다면 35 U.S.C. 112(f) 에 적용되도록 의도되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다", "포함하는", 또는 임의의 그 변형들은, 엘리먼트들의 리스트를 포함하는 모듈, 조성물, 프로세스, 방법 또는 디바이스가 오직 기재된 그 엘리먼트들만을 포함하지 않지만 그러한 모듈, 조성물, 프로세스, 방법 또는 디바이스에 명시적으로 리스트되거나 내재하지 않은 다른 엘리먼트들을 또한 포함할 수도 있도록 비-배타적인 포함을 참조하도록 의도된다.

Claims (19)

  1. 회로로서,
    양의 전극;
    상기 양의 전극으로부터 이격되어 있는 음의 전극; 및
    상기 양의 전극 및 상기 음의 전극 양쪽에 접속되어 상기 양의 전극과 상기 음의 전극 사이에 전도성 경로를 형성하는 결합 프로브 (binding probe) 를 포함하는, 회로.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 결합 프로브는 상기 양의 전극에 접속된 제 1 배선 포인트 및 상기 음의 전극에 접속된 제 2 배선 포인트를 포함하는, 회로.
  3. 제 1 항에 있어서,
    제 1 단부 및 제 2 단부를 갖는 적어도 하나의 아암 분자를 더 포함하고, 상기 제 1 단부는 상기 결합 프로브에 결합되고, 상기 제 2 단부는 상기 전극들 중 적어도 하나에 결합되며, 상기 적어도 하나의 아암 분자는 상기 전극들 중 적어도 하나와 상기 결합 프로브 사이에서 전기 배선으로서 작용하는, 회로.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 아암 분자는 이중가닥의 올리고뉴클레오티드, 펩티드 핵산 이종체, 펩티드 핵산-DNA 하이브리드 이종체, 단백질 알파-헬릭스, 그래핀형 나노리본, 천연 폴리머, 합성 폴리머, 및 항체 Fab 도메인으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 회로.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 전극들 중 적어도 하나는 상기 결합 프로브의 내부 구조 엘리먼트에 접속되는, 회로.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 내구 구조 엘리먼트는 알파-헬릭스, 베타-시트, 및 직렬로 된 다수의 이러한 엘리먼트들로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 회로.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 전극들 중 적어도 하나는 배좌 변화 (conformational change) 를 겪을 수 있는 상기 결합 프로브의 위치에서 상기 결합 프로브에 접속되는, 회로.
  8. 제 3 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 아암 분자는 텐션, 트위스트, 또는 토션 의존적 전도도를 갖는 분자를 포함하는, 회로.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 결합 프로브는 항체 Fab 결합 도메인을 포함하는, 회로.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 결합 프로브는 앱타머를 포함하는, 회로.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 결합 프로브는 핵산 올리고머 Fab 혼성화 프로브를 포함하는, 회로.
  12. 제 9 항에 기재된 회로를 포함하는 분자 센서로서,
    상기 센서는 시험 용액에서 대응하는 항체 항원의 존재 또는 농도에 관한 정보를 감지하는데 사용가능한, 분자 센서.
  13. 제 10 항에 기재된 회로를 포함하는 분자 센서로서,
    상기 센서는 시험 용액에서 앱타머의 타겟 분자의 존재 또는 농도에 관한 정보를 감지하는데 사용가능한, 분자 센서.
  14. 제 11 항에 기재된 회로를 포함하는 분자 센서로서,
    상기 센서는 시험 용액에서 타겟 DNA 또는 RNA 분자의 존재 또는 농도에 관한 정보를 감지하는데 사용가능한, 분자 센서.
  15. 제 9 항에 있어서,
    상기 결합 프로브는 상기 결합 프로브가 타겟과 결합 (engage) 할 때 전도성 경로에 가변적으로 영향을 주는 추가적인 전하 그룹들을 갖도록 조작되는, 회로.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 양의 전극 및 상기 음의 전극은 각각, 천연 시스테인, 유전자 조작된 (genetically engineered) 시스테인, 컨쥬게이션 잔기를 갖는 유전자 조작된 아미노산, 또는 컨쥬게이션 파트너를 갖는 펩티드를 포함하는 유전자 조작된 펩티드 도메인 중 적어도 하나를 포함하는 효소에서의 접속 포인트들에서 상기 결합 프로브에 접속하는, 회로.
  17. 제 9 항에 있어서,
    게이트 전극을 더 포함하는, 회로.
  18. 용액에서 분석물의 농도를 검출하는 방법으로서,
    제 9 항에 기재된 회로를 제공하는 단계로서, 결합 프로브가 상기 분석물을 결합할 수 있는, 상기 회로를 제공하는 단계;
    상기 회로를 통한 전압 또는 전류 중 적어도 하나를 개시하는 단계;
    일 기간 동안 상기 회로를 상기 용액에 노출시키는 단계; 및
    상기 결합 프로브가 상기 분석물과 결합할 때 상기 회로를 통한 전기 신호들을 측정하는 단계를 포함하며,
    상기 전기 신호들은 상기 용액에서의 상기 분석물의 농도에 대한 정보를 제공하는 피처들을 식별하도록 프로세싱되는, 상기 분석물의 농도를 검출하는 방법.
  19. 분자 검출의 방법으로서,
    (a) 제 9 항에 기재된 회로를 제공하는 단계;
    (b) 상기 회로를 통한 전압 또는 전류 중 적어도 하나를 개시하는 단계;
    (c) 감소된 이온 강도의 완충제, 프라이머리 전극들 상의 특정 인가 전압, 게이트 전극 전압, 또는 상기 프라이머리 전극들 또는 게이트 전극에 인가된 전압 스펙트로스코피 또는 스윕핑 중 적어도 하나에 상기 회로를 노출시키는 단계; 및
    (d) 상기 회로에서의 전기 변화를 측정하는 단계를 포함하는, 분자 검출의 방법.
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