KR101026468B1 - 생분자 검출 장치 및 검출 방법 - Google Patents

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Abstract

FET를 이용한 생분자 검출 장치 및 검출 방법이 제공된다. 생분자 검출 장치는 기판, 상기 기판에 서로 이격되어 배치된 소오스 및 드레인 전극, 소오스 및 드레인 전극 사이의 채널 영역 및 채널 영역에 고정된 프로브 분자를 포함하는 FET, 프로브 분자가 고정된 FET의 채널 영역으로, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액 및 타겟 분자를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액을 선택적으로 공급하는 미세 유체 공급부 및 프로브 분자가 고정된 FET의 채널 영역에서의 제 1 전류 값과, 고이온 농도의 반응 용액에서 결합된 프로브 분자와 타겟 분자가 고정된 FET의 채널 영역에서의 제 2 전류 값을 측정하여 타겟 분자를 검출하는 생분자 검출부를 포함한다.
생분자, 이온 세기, 반응 용액, 기준 버퍼 용액, 안정화 버퍼, 전계 효과 트랜지스터

Description

생분자 검출 장치 및 검출 방법{Apparatus for detecting biomolecules and detecting method the same}
본 발명은 생분자 검출 장치 및 검출 방법에 관한 것으로서, FET를 이용한 생분자 검출 장치 및 검출 방법에 관한 것이다.
본 발명은 지식경제부 및 정보통신연구진흥원의 IT원천기술개발 사업의 일환으로 수행한 연구로부터 도출된 것이다[과제관리번호: 2006-S-007-03, 과제명: 유비쿼터스 건강관리용 모듈 시스템].
전기적인 신호로 생분자(Biomolecule)를 검출하는 장치 중 트랜지스터를 포함하는 구조를 지닌 트랜지스터 기반 바이오 센서가 있다. 트랜지스터 기반의 바이오 센서는 반도체 공정을 이용하여 제작되는 것으로, 전기적인 신호의 전환이 빠른 장점이 있어, 그 동안 이에 대한 많은 연구가 진행되고 있다.
특히, 전계 효과 트랜지스터(FET)를 이용한 생분자의 검출 장치(또는 바이오 센서)는 비용 및 시간이 적게 들고, IC/MEMS 공정과의 접목이 용이하다.
FET를 이용한 바이오 센서는, FET의 채널 영역 또는 게이트에서, 프로브 분자(또는 수용체 분자, 억셉터(acceptor))와 타겟 분자(분석체 분자, 애널라이 트(analytes))가 결합함에 따라, FET의 채널 영역에 전달되는 표면 전하의 변화에 의해, 채널 영역에 흐르는 전류량이 달라지게 되며, 이를 이용하여 타겟 분자를 검출할 수 있다.
이러한 FET는 용액의 이온 세기(ionic strength), 즉, 이온 농도에 따라 표면 전하의 드바이 길이(Debye length)가 변화하여 채널 영역에 흐르는 전류의 세기가 달라질 수 있다. 따라서, 타겟 분자를 포함하는 전해질 용액의 이온 세기가, 타겟 분자의 전하 세기보다 작은 조건에서, FET를 이용한 타겟 분자의 검출이 가능하다.
그런데, 혈액, 소변 및 타액과 같이, 생분자를 포함하는 체액은 일반적으로 사람마다 이온 농도가 다르며, 비교적 높은 이온 세기를 갖는다. 따라서, 생분자를 직접 FET의 채널 영역에 제공하여 생분자를 검출하는데 어려움이 있으며, 채널 영역의 전류 세기를 측정하여 생분자를 검출하더라도 신뢰성 및 재현성이 떨어진다. 이에 따라, 생분자를 검출하기 위해서는 이온 농도를 일정하게 유지시키는 버퍼 용액이 필요하거나, 생분자를 포함하는 체액을 희석시켜야 생분자의 검출이 가능하다. 즉, 종래의 FET를 이용한 생분자 검출 장치는 낮은 이온 세기의 용액이어야만 생분자의 검출이 가능하다.
본원 발명이 해결하고자 하는 과제는 높은 이온 세기를 갖는 용액 내의 생분자를 검출할 수 있는 생분자 검출 장치가 제공된다.
본원 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 높은 이온 세기를 갖는 용액 내의 생분자를 검출할 수 있는 생분자 검출 방법이 제공된다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 해결하고자 하는 과제를 달성하기 위하여 본 발명의 일 실시예에 따른 생분자 검출 장치는 기판, 상기 기판에 서로 이격되어 배치된 소오스 및 드레인 전극, 소오스 및 드레인 전극 사이의 채널 영역 및 채널 영역에 고정된 프로브 분자를 포함하는 FET, 프로브 분자가 고정된 FET의 채널 영역으로, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액 및 타겟 분자를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액을 선택적으로 공급하는 미세 유체 공급부 및 프로브 분자가 고정된 FET의 채널 영역에서의 제 1 전류 값과, 고이온 농도의 반응 용액에서 결합된 프로브 분자와 타겟 분자가 고정된 FET의 채널 영역에서의 제 2 전류 값을 측정하여 타겟 분자를 검출하는 생분자 검출부를 포함한다.
상기 해결하고자 하는 과제를 달성하기 위하여 본 발명의 일 실시예에 따른 생분자 검출 방법은 기판, 기판에 서로 이격되어 배치된 소오스 및 드레인 전극, 소오스 및 드레인 전극 사이의 채널 영역 및 채널 영역에 고정된 프로브 분자를 포함하는 FET를 제공하는 단계, 프로브 분자가 고정된 채널 영역으로 저이온 농도의 기준 버퍼 용액을 제공하고, 채널 영역에 흐르는 제 1 전류 값을 측정하는 단계, 프로브 분자가 고정된 채널 영역으로 타겟 분자를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액을 제공하여, 프로브 분자와 타겟 분자를 결합시키는 단계, 프로브 분자와 타겟 분자가 결합된 채널 영역으로 저이온 농도의 기준 버퍼 용액을 공급하여 상기 고이온 농도의 반응 용액을 제거하고, 채널 영역에 흐르는 제 2 전류 값을 측정하는 단계 및 제 1 및 제 2 전류 값들 사이의 차이를 이용하여, 타겟 분자를 검출하는 단계를 포함한다.
기타 실시예들의 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명의 FET를 이용한 생분자 검출 장치 및 검출 방법에 따르면, 이온 세기가 높은 반응 용액에서 프로브 분자와 타겟 분자(즉, 생분자)를 결합시키기 전후에, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액에서 FET의 채널 영역에 흐르는 전류 변화를 측정함으로써, 생분자를 검출할 수 있다.
즉, 높은 이온 세기의 용액에 포함된 생분자를 직접 FET의 채널 영역으로 공급하여, 생분자를 검출할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예를 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발 명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 명세서 전문에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 '포함한다(comprises)' 및/또는 '포함하는(comprising)'은 언급된 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자는 하나 이상의 다른 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 또한, 본 명세서에서, 어떤 막이 다른 막 또는 기판 상에 있다고 언급되는 경우에 그것은 다른 막 또는 기판 상에 직접 형성될 수 있거나 또는 그들 사이에 제 3의 막이 개재될 수도 있다는 것을 의미한다.
또한, 본 명세서에서 기술하는 실시예들은 본 발명의 이상적인 예시도인 단면도 및/또는 평면도들을 참고하여 설명될 것이다. 도면들에 있어서, 막 및 영역들의 두께는 기술적 내용의 효과적인 설명을 위해 과장된 것이다. 따라서, 제조 기술 및/또는 허용 오차 등에 의해 예시도의 형태가 변형될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예들은 도시된 특정 형태로 제한되는 것이 아니라 제조 공정에 따라 생성되는 형태의 변화도 포함하는 것이다. 따라서, 도면에서 예시된 영역들은 개략적인 속성을 가지며, 도면에서 예시된 영역들의 모양은 소자의 영역의 특정 형태를 예시하기 위한 것이며 발명의 범주를 제한하기 위한 것이 아니다.
본 명세서에서 생분자란 특정 기질을 나타내는 생체 분자로서, 타겟 분자 또는 애널라이트(analytes)와 동일한 의미로 해석된다.
이하, 도면들을 참조하여 본 발명의 실시예들에 따른 생분자 검출 장치에 대해 상세히 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 생분자 검출 장치의 개략 구성도이다. 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 생분자 검출 장치의 개략 단면도이다. 도 3a 및 도 3b는 본 발명의 실시예들에 따른 생분자 검출 장치의 개략 평면도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 실시예들에 따른 생분자 검출 장치(또는 바이오 센서, 바이오 칩, 마이크로 어레이)는 전계 효과 트랜지스터(12; 이하, FET(Field Effect Transistor)), 미세 유체 공급부(14), 제어부(16) 및 생분자 검출부(18)를 포함한다.
FET(12)는 채널 영역에 흐르는 전류 변화에 따라 생분자를 검출할 수 있는 바이오 센서이다. FET(12)의 채널 영역에는 프로브 분자가 고정되며, 프로브 분자에 타겟 분자(즉, 생분자 또는 애널라이트)가 결합함에 따라 채널 영역에서의 전류 값이 변화한다. 그리고, FET(12)는 채널 영역에 제공된 용액의 이온 세기(ionic strength), 즉, 이온 농도에 따라 표면 전하의 드바이 길이(Debye length)가 변화하여 채널 영역에 흐르는 전류의 세기가 달라질 수 있다.
미세 유체 공급부(14)는 프로브 분자가 고정된 FET(12)의 채널 영역으로, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액 및 생분자를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액을 선택적으로 공급한다. 또한, 미세 유체 공급부(14)는 프로브 분자 주위의 전하들을 안정화시키기 위한 안정화 버퍼 용액을 공급할 수 있다.
제어부(16)는 미세 유체 공급부(14)로부터 FET(12)의 채널 영역으로 공급되는 복수 개의 미세 유체들의 공급을 제어한다. 즉, 제어부(16)는 저이온 농도의 기준 버퍼 용액, 생분자를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액 및 안정화 버퍼 용액 중 어느 하나를 FET(12)의 채널 영역으로 공급할 수 있다. 또한, 제어부(16)는 미세 유체들의 공급 순서 및/또는 공급 시간을 제어할 수 있다.
생분자 검출부(18)는 FET(12)의 채널 영역으로 공급되는 미세 유체들에 따라 변화하는 전류 값을 측정할 수 있으며, 측정된 전류 값을 분석하여 생분자를 검출한다.
도 2와, 도 3a 및 도 3b를 참조하면, FET(12)는 n형 또는 p형 FET를 포함하며, 기판(100), 소오스 및 드레인 전극(112, 114) 및 채널 영역(116)을 포함한다.
FET(12)가 형성되는 기판(100)은 벌크(bulk) 반도체 기판이 이용될 수 있으며, FET의 누설 전류를 감소시키고, 구동 전류를 증가시키기 위하여 SOI(Silicon-On-Insulator) 기판이 이용될 수도 있다. 또한, 기판(100)으로서, 산화실리콘, 산화티탄, 아크릴수지, 에폭시수지, 폴리이미드 등의 절연물로 형성된 임의의 기판을 이용하는 것도 가능할 것이다.
소오스 및 드레인 전극(112, 114)은 기판(100) 상에 소정 간격을 두고 이격되어 배치되어 있으며, 소오스 및 드레인 전극(112, 114)에 전압이 인가될 수 있으며, 소오스 및 드레인 전극(112, 114) 사이에는 채널 영역(116)이 형성된다. 또한, 소오스 및 드레인 전극(112, 114) 아래에는, 채널 영역(116)과 소오스 및 드레인 전극(112, 114)을 전기적으로 연결하는 콘택층(110)을 포함할 수 있다.
FET(12)의 채널 영역(116)은 불순물이 도핑된 도핑층이거나, 반도체층, 산화물층, 화합물층, 탄소 나노 튜브(CNT) 또는 반도체 나노 와이어를 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예들에서는 FET(12)의 채널 영역(116)에 도핑층을 포함하는 것으로 설명한다.
도핑층은 반도체 기판에 불순물 확산(diffusion)을 통하여 형성된 확산층, 불순물 이온주입을 통하여 형성된 이온주입층 또는 에피택셜 성장을 통하여 형성된 에피택셜층일 수 있다. 그리고, 도핑층은 반도체 기판(100)과 서로 상보적인 도전형을 가질 수 있다. 예를 들어, 반도체 기판(100)의 도전형이 n형일 경우, 도핑층(110)의 도전형은 p형이다.
한편, 소오스 및 드레인 전극(112, 114) 사이에 도핑층을 포함하는 채널 영역(116)의 표면은 프로브 분자(120)가 고정될 수 있도록 표면 처리될 수 있다. 즉, 표면 처리된 도핑층의 표면에는, 예를 들어, 카르복실기(-COOH), 티올기(-SH), 수산기(-OH), 실란기, 아민기 또는 에폭시기가 유도될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 소오스 및 드레인 전극(112, 114) 사이의 채널 영역(116)은 도핑층으로 형성되는 것으로 설명하였으나, 소오스 및 드레인 전극(112, 114) 사이의 반도체 기판(100) 상에 게이트 전극이 형성될 수도 있다. 또한, 소오스 및 드레인 전극(112, 114)은 반도체 기판(100) 내에 불순물이 도핑된 도핑 영역일 수도 있다.
FET(12)에서, 채널 영역(116) 상에는 생분자(즉, 타겟 분자)를 검출하기 위한 프로브 분자(120)가 고정되어 있다. 프로브 분자(120)는 채널 영역(116)에 직접 혹은 중간매개체 분자로서 유기 분자를 사용하여 FET의 채널 영역(116) 표면에 고정될 수 있다. 프로브 분자(120)는 검출하고자 하는 생분자에 따라 단백질, 세포, 바이러스, 또는 핵산일 수 있으며, 단백질의 경우, 항원, 항체, 기질 단백질, 효소, 조효소 등 어떠한 생분자라도 가능하다. 그리고 핵산의 경우, DNA, RNA, PNA, LNA 또는 그들의 혼성체일 수 있다.
또한, 프로브 분자(120)가 고정된 FET의 채널 영역(116)은, 생분자의 검출을 위해 미세 유체들을 공급하는 미세 유체 공급부(14)와 연결될 수 있다.
미세 유체 공급부(14)는 생분자 검출에 이용되는 미세 유체들을 각각 FET의 채널 영역(116)으로 공급한다. 미세 유체 공급부(14)는 생분자 검출을 위해 복수 개의 미세 유체들을 선택적으로 FET로 공급한다. 즉, 생분자 검출을 위해 미세 유체 공급부(14)는 저이온 농도의 기준 버퍼 용액, 생분자를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액 및 저이온 농도 기준 버퍼 용액의 순서대로 FET의 채널 영역으로 용액들을 공급한다.
미세 유체 공급부(14)는 복수 개의 미세 유체들을 각각 FET로 공급하는 유체 채널들을 하나 이상 포함할 수 있으며, 유체 채널들은 FET(12)가 형성된 기판 위에 함께 형성될 수 있다.
보다 상세히 설명하면, 미세 유체 공급부(14)는 제 1 유체 채널(210), 제 2 유체 채널(220) 및 합류 채널(240)을 포함할 수 있다.
제 1 및 제 2 유체 채널(210, 220)은 각각 다른 유체가 흐르는 통로로서, 서로 분리되어 있다. 합류 채널(240)은 제 1 또는 제 2 유체를 FET의 채널 영 역(116)으로 공급하는 통로로서, 일단은 제 1 및 제 2 유체 채널(210, 220)과 연결되고, 타단은 FET의 채널 영역(116)과 연결될 수 있다. 즉, 제 1 및 제 2 유체 채널(210, 220)은 합류 채널(240)로부터 분기되어 있다.
또한, 미세 유체 공급부(14)는 도 3(b)에 도시된 바와 같이, 안정화 버퍼 용액을 공급하기 위한 제 3 유체 채널(230)을 더 포함할 수 있다. 제 3 유체 채널(230)은 제 1 및 제 2 유체 채널(210, 220)들과 함께 합류 채널(240)과 연결될 수 있다.
본 발명의 실시예들에서, 제 1 내지 제 3 유채 채널(210, 220, 240)을 통해 공급되는 유체들은 예를 들어, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액, 생분자(analytes)를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액 및 안정화 용액일 수 있다. 그리고, 각각의 제 1 내지 제 3 유체 채널(210, 220, 230)은 용액이 공급될 때 FET의 채널 영역(116)으로 개방되는 일방향 밸브(one-way valve)를 포함할 수도 있다.
또한, 미세 유체 공급부(14)는 합류 채널(240)의 반대편에 제 1 내지 제 3 유체가 배출될 수 있는 배출 채널(250)을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 미세 유체 공급부는 기판에 형성된 것으로 설명하였으나, 본 발명은 이에 제한되지 않으며, 다른 형태로 변경될 수 있다. 예를 들어, 미세 유체 공급부는 FET가 형성된 기판과 분리된 독립적인 구성 요소일 수도 있다.
이하, 도 4를 참조하여, 본 발명의 실시예들에 따른 생분자 검출 방법에 대해 간략히 설명한다. 도 4는 본 발명의 실시예들에 따른 생분자의 검출 방법을 나 타내는 순서도이다.
제 1 단계(S10)로, 생분자를 검출하기 위한 FET를 준비하고, FET의 채널 영역에 프로브 분자를 고정시킨다. 즉, FET의 도핑층(116) 표면에 프로브 분자들이 고정될 수 있다.
제 2 단계(S20)로, 프로브 분자가 고정된 FET의 채널 영역으로 저이온 농도의 기준 버퍼 용액을 제공한다. 기준 버퍼 용액은 프로브 분자와 타겟 분자가 결합에 따라 프로브 분자의 전하에 충분한 드바이 길이를 제공할 수 있는 비교적 낮은 이온 농도의 버퍼 용액이다.
제 3 단계(S30)로, FET의 채널 영역에 기준 버퍼 용액이 공급된 상태에서, FET의 소오스 및 드레인 전극에 전압을 인가하여 프로브 분자가 고정된 채널 영역에 흐르는 제 1 전류를 측정한다. 여기서 측정된 전류를 제 1 전류 값이라 정의한다.
제 4 단계(S40)로, 프로브 분자가 고정된 FET의 채널 영역으로 고이온 농도의 반응 용액을 제공한다. 고이온 농도의 반응 용액은 검출하고자 하는 생분자, 즉, 타겟 분자(또는 애널라이트(analytes))를 포함한다. 타겟 분자를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액은, 생체로부터 얻어진 혈액(혈청 또는 혈장), 소변 또는 타액과 같이, 높은 이온 농도를 갖는 용액이다. 고이온 농도의 반응 용액은 FET의 채널 영역의 프로브 분자와 타겟 분자 간의 결합에 최적의 조건을 제공할 수 있다. 즉, 고이온 농도의 반응 용액을 FET의 채널 영역으로 제공함에 따라, 타겟 분자가 프로브 분자와 결합된다. 여기서, 타겟 분자가 프로브 분자와 결합하더라도, 반응 용액의 이온 농도가 높아 생분자 전하의 드바이 길이가 짧아지므로, FET의 채널 영역의 전류 변화를 측정하기 쉽지 않다.
제 5 단계(S50)로, 프로브 분자와 타겟 분자가 결합된 FET의 채널 영역으로 저이온 농도의 기준 버퍼 용액을 제공한다. 여기서 제공되는 기준 버퍼 용액은 제 2 단계에서 이용된 기준 버퍼 용액과 동일할 수 있다. 제 5 단계에서 공급되는 기준 버퍼 용액은 프로브 분자와 결합되지 않은 타겟 분자들을 포함하는 고이온 농도의 반응 용액을 제거한다. 그리고, 기준 버퍼 용액은 타겟 분자가 결합된 프로브 분자에 충분한 드바이 길이를 제공하여, 타겟 분자의 결합에 따른 채널 영역의 전류 변화의 측정을 가능하게 한다.
제 6 단계(S60)로, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액 내에서, FET의 소오스 및 드레인 전극에 전압을 인가하여 채널 영역에 흐르는 제 2 전류를 측정한다. 여기서 측정된 전류를 제 2 전류 값이라 정의한다.
제 7 단계(S70)로, 제 1 전류 값과 제 2 전류 값의 차이를 산출하고 분석하여, 생분자를 검출한다. 즉, 프로브 분자에 타겟 분자가 결합되지 않은 상태의 채널 영역에서의 전류 값과, 프로브 분자에 타겟 분자가 결합된 상태의 채널 영역에서의 전류 값 차이를 분석함으로써, 고이온 농도의 반응 용액 내의 생분자를 검출할 수 있다.
이하, 도 5a 내지 도 5c를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 생분자 검출 장치를 이용한 생분자 검출 방법에 대해 상세히 설명한다. 도 5a 내지 도 5c는 본 발명의 일 실시예에 따른 생분자 검출 방법을 순서대로 나타내는 단면도들이 다.
도 5a를 참조하면, 프로브 분자(120)가 고정된 FET의 채널 영역(116)에 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)을 제공하고, FET의 소오스 및 드레인 전극(112, 114)에 전압을 인가하여 채널 영역(116)의 전류를 측정한다 한다. 여기서 측정된 전류를 제 1 전류라 정의한다. 채널 영역(116)의 전류를 측정시, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)을 공급한 다음 일정 시간 경과 후 포화 상태의 전류를 측정한다.
여기서, FET의 채널 영역(116)에 고정된 프로브 분자(120)는, 예를 들어, 단백질, 핵산, 유기 분자 또는 무기 분자일 수 있다. 단백질 분자의 경우, 항원, 항체, 기질 단백질, 효소, 조효소 등일 수 있다. 그리고 핵산의 경우, DNA, RNA, PNA, LNA 또는 그들의 혼성체일 수 있다.
저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)은, 제 1 유체 채널(210) 및 합류 채널(240)을 통해 FET의 채널 영역(116)으로 공급될 수 있다. 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)은, 타겟 분자(130)가 결합에 따라 프로브 분자(120)에 충분한 드바이 길이를 제공할 수 있는 비교적 낮은 이온 농도의 버퍼 용액이며, 소정 pH를 유지할 수 있는 버퍼 용액이다. 예를 들어, 기준 버퍼 용액(1)은 수 μM 내지 수십 mM의 농도를 갖는 sodium phosphate, NaCl, KCl, 또는 생체로부터 얻어진 혈액(혈청 또는 혈장), 소변 또는 타액과 비슷한 이온을 포함할 수 있다.
FET의 채널 영역(116)에 고정된 프로브 분자(120)들은, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액에서 도핑층 채널 영역(116)의 표면에 양전하 또는 음전하를 띠며 고정될 수 있다. FET는 소오스 및 드레인 전극(112, 114)에 전압을 인가하면, 도핑층 채널 영역(116)을 통하여 소오스와 드레인 전극(112, 114) 사이에 전류가 흐르게 된다. 즉, 소오스와 드레인 전극(112, 114)에 전압을 인가하면, 도핑층 채널 영역(116)에 캐리어(carrier)로 존재하는 정공(hole) 또는 전자(electron)가 기준 버퍼 용액(1)의 이온 세기에 영향을 받아 도핑층 채널 영역(116)에 흐르는 전류 값을 변화시킨다.
그리고, 도핑층 채널 영역(116)에 흐르는 전류 값은 도핑층 채널 영역(116) 표면에 고정된 프로브 분자(120)의 순수(net) 전하(양전하 혹은 음전하) 크기에 따라 달라질 수 있다. 다시 말해, 프로브 분자(120)들은 도핑층 채널 영역(116) 표면에 전하를 띠며 고정될 수 있으며 (그렇지 않는 경우도 있음, 즉 전하를 띠지 않는 중성 분자가 고정될 수 있음), 표면에 고정된 순수 전하(양전하 혹은 음전하)의 크기가 증가할수록 도핑층 채널 영역(116) 표면의 정공 혹은 전자의 캐리어 양이 크게 바뀔 수 있어, 도핑층 채널 영역(116)에 흐르는 전류 값 변화를 크게 한다.
다음으로, 도 5b를 참조하면, 프로브 분자(120)가 고정된 FET의 채널 영역(116)으로 타겟 분자(130)를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액(2)을 제공하여, 프로브 분자(120)와 타겟 분자(130)를 결합시킨다. FET의 채널 영역(116)에 고정된 프로브 분자(120)에 결합하는 타겟 분자(130)는, 도핑층의 채널 영역(116)의 표면에 새로운 양전하 또는 음전하를 제공하게 된다. 도핑층 채널 영역(116)에 흐르는 전류 값은 도핑층 채널 영역(116) 표면에 고정된 프로브 분자(120)와 결합하게 되는 타겟 분자의 순수(net) 전하(양전하 혹은 음전하) 크기에 따라 달라질 수 있다. 다시 말해, 프로브 분자(120)에 결합하는 타겟 분자(130)들은 도핑층 채널 영 역(116) 표면에 기준 버퍼 용액의 pH에 따라 음전하 혹은 양전하를 띠게 되며, 도핑층 채널 영역 (116) 표면에 새롭게 제공된 타겟 분자(130)의 양전하 혹은 음전하의 크기 따라 도핑층 채널 영역(116)의 정공 혹은 전자의 캐리어 바뀌게 되어, 소오스와 드레인 전극(112, 114) 사이의 도핑층 채널 영역(116)에 흐르는 전류 값이 변화하게 한다.
고이온 농도의 반응 용액(2)은, 제 2 유체 채널(220) 및 합류 채널(240)을 통해 FET의 채널 영역(116)으로 제공될 수 있다. 타겟 분자(130)를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액(2)은, 생체로부터 얻어진 혈액(혈청 또는 혈장), 소변 또는 타액과 같이, 높은 이온 농도를 갖는 용액이다. 그리고, 고이온 농도의 반응 용액(2)은 타겟 분자(130)뿐만 아니라, 프로브 분자(120)들과 결합하지 않는 비특이성 분자(140)들을 포함할 수 있다.
고이온 농도의 반응 용액(2)을 FET의 채널 영역(116)으로 제공함에 따라, FET의 도핑층 채널 영역(116)에서, 타겟 분자(130)가 프로브 분자(120)와 결합된다. 채널 영역(116)에서, 프로브 분자(120)와 타겟 분자(130)와의 결합은, 핵산 혼성화, 항원-항체 반응, 효소 결합 반응 등 당업계에 알려진 어떠한 결합이라도 가능하다. 고이온 농도의 반응 용액(2)은 타겟 분자(130)와 프로브 분자(120) 간의 결합을 최적화 할 수 있다.
참고로, 타겟 분자(130)를 포함하는 저이온 농도의 반응 용액에서는, 프로브 분자(120)와 타겟 분자(130) 간의 결합력이 약하다. 따라서, 프로브 분자(120)와 타겟 분자(130)를 결합시킨 후, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)을 공급하여 저이온 농도의 반응 용액(2)을 세척할 경우, 프로브 분자(120)와 타겟 분자(130)의 결합이 끊어질 수 있어 반응 용액을 선택하는데 주의를 요해야 한다.
도 5c를 참조하면, 타겟 분자(130)와 프로브 분자(120)가 결합된 FET의 채널 영역(116)으로 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)을 공급하고, FET의 채널 영역(116)에 흐르는 전류를 측정한다. 여기서 측정된 전류를 제 2 전류 값이라 정의한다. 채널 영역(116)의 전류를 측정시, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)을 공급 후, 채널 영역(116)에서의 전류 값이 안정화된 후, 포화 상태의 전류를 측정한다.
여기서, FET의 채널 영역(116)으로 기준 버퍼 용액(1)이 공급됨에 따라, 프로브 분자(120)와 결합되지 않은 타겟 분자(130)들과, 비특이성 분자(140)들을 포함하는 고이온 농도의 반응 용액(2)이 제거된다. 기준 버퍼 용액(1)에 의해 고이온 농도의 반응 용액(2)이 제거될 때, FET의 채널 영역(116)에서 타겟 분자(130)와 프로브 분자(120)의 결합은 유지된다.
제 2 전류 값을 측정한 다음에는, 제 2 전류 값과 제 1 전류 값 간의 전류 변화를 분석하여, 타겟 분자(130)를 검출한다. 즉, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액으로 타겟 분자(130)가 프로브 분자(120)에 결합되기 전후의 전류 변화를 측정할 수 있으므로, 고이온 농도의 반응 용액(2) 내의 타겟 분자(130)를 검출할 수 있다.
이하, 도 6a 내지 도 6e를 참조하여, 본 발명의 다른 실시예에 따른 생분자 검출 장치를 이용한 생분자 검출 방법에 대해 상세히 설명한다. 도 6a 내지 도 6e는 본 발명의 다른 실시예에 따른 생분자 검출 방법을 순서대로 나타내는 단면도들이다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, FET의 채널 영역(116)으로 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)을 공급하기 전 또는 후에, FET의 채널 영역(116)에 안정화 용액을 제공하여 채널 영역(116)에 고정된 프로브 분자(120)의 주변 분위기를 안정화시키는 단계를 더 포함한다.
도 6a를 참조하면, 프로브 분자(120)가 고정된 FET의 채널 영역(116)에 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)을 제공한다. 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)은, 타겟 분자(130)가 결합에 따라 프로브 분자(120)에 충분한 드바이 길이를 제공할 수 있는 비교적 낮은 이온 농도의 버퍼 용액이며, 소정 pH를 유지할 수 있는 버퍼 용액이다.
도 6b를 참조하면, 프로브 분자(120)가 고정된 FET의 채널 영역(116)에 안정화 버퍼 용액(3)을 공급하여, 채널 영역(116)으로부터 저이온 농도의 기준 버퍼 용액을 제거한다.
즉, 채널 영역(116)에 고정된 프로브 분자(120)의 전하는, 타겟 분자(130)와의 결합에 의해서뿐만 아니라, 높은 이온 농도에 의해서도 드바이 길이가 변화할 수 있으므로, 프로브 분자(120) 주위의 이온 성질을 안정화시킬 필요가 있다. 따라서, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액을 공급 후, 고이온 농도의 안정화 버퍼 용액을 공급한다.
안정화 버퍼 용액(3)은 타겟 분자를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액(2)과 비슷한 이온 세기를 갖는 버퍼 용액이다. 안정화 버퍼 용액(3)은 제 1 및 제 2 유체 채널과 별도로, 제 3 유체 채널과 합류 채널을 통해 FET의 채널 영역(116)으 로 공급될 수 있다.
도 6c를 참조하면, 안정화 버퍼 용액(3)에 의해 프로브 분자(120) 주위 환경을 안정화시킨 후, 다시 FET의 채널 영역(116)에 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)이 제공될 수 있다.
저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)이 제공됨에 따라, 채널 영역(116)의 안정화 버퍼 용액(30)이 제거된다. 이후, 프로브 분자(120)의 주위 환경이 안정화된 상태에서, FET의 소오스 및 드레인 전극(112, 114)에 전압을 인가하여 채널 영역(116)의 전류를 측정한다. 이에 따라, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)에서 채널 영역(116)에 흐르는 포화 전류를 측정한다. 여기서 측정된 전류를 제 1 전류 값으로 정의할 수 있다.
도 6a 내지 도 6c와 같이, 고이온 농도의 반응 용액(2)을 제공하기 전, 기준 버퍼 용액(1)과 안정화 버퍼 용액(3)을 제공하는 것은 1회 이상 수행될 수도 있다.
다음으로, 도 6d를 참조하면, 프로브 분자(120)가 고정된 FET의 채널 영역(116)으로 타겟 분자(130)들을 포함하는 고이온 농도의 반응 용액(2)을 제공한다. 타겟 분자(130)를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액(2)은, 생체로부터 얻어진 혈액(혈청 또는 혈장), 소변 또는 타액과 같이, 높은 이온 농도를 갖는 용액이다. 그리고, 고이온 농도의 반응 용액(2)은 타겟 분자(130)뿐만 아니라, 프로브 분자(120)들과 결합하지 않는 비특이성 분자(140)들을 포함할 수 있다.
고이온 농도의 반응 용액(2)이 채널 영역(116)으로 공급됨에 따라, FET의 채널 영역(116)에서는 타겟 분자(130)와 프로브 분자(120)가 결합된다.
고이온 농도의 반응 용액(2)을 공급한 다음에는, 안정화 버퍼 용액(미도시)이 공급될 수도 있다. 즉, 타겟 분자(130)와 프로프 분자(120)를 충분한 시간 동안 결합시킨 다음, FET의 채널 영역(116)으로 안정화 버퍼 용액(미도시)이 공급될 수 있다. 또한, 고이온 농도의 반응 용액(2)과 안정화 버퍼 용액(미도시)을 번갈아 가면서 FET의 채널 영역(116)에 타겟 분자(130)와 프로브 분자(120)를 결합시킬 수도 있을 것이다.
이후, 도 6e를 참조하면, 타겟 분자(130)와 프로브 분자(120)가 결합된 FET의 채널 영역(116)으로 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)을 공급하고, FET의 채널 영역(116)에 흐르는 전류를 측정한다. 여기서 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1)을 공급함에 따라, 프로브 분자(120)와 결합하지 않은 타겟 분자(130)와 비특이성 분자(140)들을 포함하는 고이온 농도의 반응 용액(2)이 제거된다. 이후, 채널 영역(116)에서의 전류 값이 안정화된 상태에서 포화 전류를 측정하며, 이 때 측정된 전류를 제 2 전류 값이라 정의할 수 있다.
제 2 전류 값은 저이온 농도의 기준 버퍼 용액(1) 내에서, 프로브 분자(120)와 타겟 분자(130)의 결합에 의한 전류 값이다. 그러므로, 프로브 분자(120)에 의한 전류 값인 제 1 전류 값과, 제 2 전류 값과의 차이에 의해 타겟 분자(130)를 검출할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서와 같이, 기준 버퍼 용액(1)을 이용하여 프로브 분자(120)에 의한 제 1 전류 값을 측정하기 전에, 안정화 버퍼 용액(3)을 FET의 채 널 영역(116)에 제공함으로써, 보다 정확하게 기준 전류 값을 측정할 수 있다. 그러므로, 생분자 검출 방법의 신뢰성을 향상시킬 수 있다.
도 7은 다른 이온 농도의 반응 용액에서 프로브 분자와 타겟 분자의 결합 후, 기준 버퍼 용액으로 반응 용액을 제거하였을 때, 결합된 프로브 분자와 타겟 분자의 결합 여부를 나타내는 SEM 사진이다. 도 8은 프로브 분자와 타겟 분자의 결합 후, Si 기판에서 반응 용액을 제거하였을 때, 결합된 프로브 분자와 타겟 분자의 잔류 여부를 수치화한 표이다.
타겟 분자로는 전립선특이항원(PSA; prostate specific antigen)을 사용하고, 프로브 분자로는 단클론 전립선특이항체(anti-PSA)를 사용하였다. 저이온 농도의 기준 버퍼 용액으로는 5μM 인산 버퍼(PB; phosphate buffer) 용액을 사용하였으며, 저이온 농도의 반응 용액은 PSA를 포함하는 5μM 인산 버퍼 용액을, 고이온 농도의 반응 용액은 PSA를 포함하는 10mM PBS(phosphate buffered saline) 용액을 사용하였다. 또한, 프로브 분자와 타겟 분자의 잔류 여부를 나타내기 위해, 채널 영역 표면의 anti-PSA를 다클론 항체-금 나노입자 컨쥬게이트 (polyclonal anti-PSA Au Nps conjugates)와 결합시켰다.
도 7 및 도 8에서, a 와 b 기판을 참조하면, anti-PSA와 PSA를 높은 이온 세기의 반응 용액(10mM PBS) 내에서 결합시킨 후, 낮은 이온 세기의 기준 버퍼 용액(5μM PB)을 anti-PSA와 PSA가 결합된 FET의 채널 영역에 공급하여, 높은 이온 세기의 반응 용액을 제거(10mM PBS)하였을 때, 결합된 anti-PSA와 PSA가 대부분 잔류한다는 것을 확인할 수 있다.
반면, 도 7 및 도 8에서, c 와 d 기판을 참조하면, anti-PSA와 PSA를 낮은 이온 세기의 반응 용액(5μM PB) 내에서 결합시킨 후, 낮은 이온 세기의 기준 버퍼 용액(5μM PB)을 anti-PSA와 PSA가 결합된 Si 기판 영역에 공급하여, 낮은 이온 세기의 반응 용액(5μM PB)을 제거하였을 때, 결합된 anti-PSA와 PSA가 대부분 제거된다는 것을 확인할 수 있다.
이에 따라, 고이온 농도의 반응 용액에서 프로브 분자와 타겟 분자가 결합 후, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액을 흘러 세척하여도 결합이 거의 100 %로 유지될 수 있기 때문에 고이온 농도의 반응 용액으로 프로브 분자와 타겟 분자를 결합시키기 전, 후에, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액에서 FET의 채널 영역에 흐르는 전류 변화를 측정함으로써, 생분자를 검출할 수 있다.
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예에는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 생분자 검출 장치의 개략 구성도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 생분자 검출 장치의 개략 단면도이다.
도 3a 및 도 3b는 본 발명의 실시예들에 따른 생분자 검출 장치의 개략 평면도이다.
도 4는 본 발명의 실시예들에 따른 생분자 검출 방법을 간략히 나타내는 순서도이다.
도 5a 내지 도 5c는 본 발명의 일 실시예에 따른 생분자 검출 방법을 순서대로 나타내는 단면도들이다.
도 6a 내지 도 6e는 본 발명의 다른 실시예에 따른 생분자 검출 방법을 순서대로 나타내는 단면도들이다.
도 7은 다른 이온 농도의 반응 용액에서 프로브 분자와 타겟 분자의 결합 후, 기준 버퍼 용액으로 반응 용액을 제거하였을 때, 결합된 프로브 분자와 타겟 분자의 잔류 여부를 나타내는 SEM 사진이다.
도 8은 프로브 분자와 타겟 분자의 결합 후, FET를 세척하였을 때, 결합된 프로브 분자와 타겟 분자의 잔류 여부를 수치화한 표이다.
<도면의 주요 부분에 관한 부호의 설명>
100: 반도체 기판 110: 도핑층
112: 소오스 영역 114: 드레인 영역
116: 채널 영역 120: 프로브 분자
130: 타겟 분자

Claims (20)

  1. 기판, 상기 기판에 서로 이격되어 배치된 소오스 및 드레인 전극, 상기 소오스 및 드레인 전극 사이의 채널 영역 및 상기 채널 영역에 고정된 프로브 분자를 포함하는 FET;
    상기 프로브 분자가 고정된 상기 FET의 채널 영역으로, 저이온 농도의 기준 버퍼 용액 및 상기 프로브 분자와 특이 결합하는 타겟 분자를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액을 선택적으로 공급하는 미세 유체 공급부; 및
    상기 고이온 농도의 반응 용액을 상기 채널 영역으로 공급하기 전후 또는 후에, 상기 저이온 농도의 기준 버퍼 용액이 공급되는 상기 채널 영역에서의 전류 변화를 측정하여 상기 타겟 분자를 검출하는 생분자 검출부를 포함하는 생분자 검출 장치.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 미세 유체 공급부는 상기 저이온 농도의 기준 버퍼 용액, 상기 타겟 분자를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액 및 안정화 용액을 선택적으로 공급하는 생분자 검출 장치.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 고이온 농도의 반응 용액은, 상기 타겟 분자를 포함하는 혈액, 혈청, 혈장, 소변, 타액, 또는 고이온 농도 용액인 생분자 검출 장치.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 안정화 용액은, 상기 고이온 농도의 반응 용액과 비슷한 이온 세기나 이온을 갖는 버퍼 용액인 생분자 검출 장치.
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 저이온 농도의 기준 버퍼 용액, 상기 타겟 분자를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액 및 상기 안정화 용액의 공급 시간을 제어하는 제어부를 더 포함하는 생분자 검출 장치.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 미세 유체 공급부는 상기 각각의 용액들을 공급하는 복수 개의 유체 채널들 및 상기 복수 개의 유체 채널들과 상기 FET의 채널 영역을 연결하는 합류 채널을 포함하는 생분자 검출 장치.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 FET의 채널 영역은 불순물이 도핑된 도핑층, 반도체층, 산화물층, 화합물층, 탄소 나노 튜브(CNT) 또는 반도체 나노 와이어를 포함하는 생분자 검출 장치.
  10. 기판, 상기 기판에 서로 이격되어 배치된 소오스 및 드레인 전극, 상기 소오스 및 드레인 전극 사이의 채널 영역 및 상기 채널 영역에 고정된 프로브 분자를 포함하는 FET를 제공하는 단계;
    상기 프로브 분자가 고정된 상기 채널 영역으로 저이온 농도의 기준 버퍼 용액을 제공하고, 상기 채널 영역에 흐르는 제 1 전류 값을 측정하는 단계;
    상기 프로브 분자가 고정된 상기 채널 영역으로 타겟 분자를 포함하는 고이온 농도의 반응 용액을 제공하여, 상기 프로브 분자와 상기 타겟 분자를 결합시키는 단계;
    상기 프로브 분자와 상기 타겟 분자가 결합된 상기 채널 영역으로 상기 저이온 농도의 기준 버퍼 용액을 공급하여, 반응이 끝난 후의 상기 고이온 농도의 반응 용액을 제거하고, 상기 채널 영역에 흐르는 저이온 농도에서의 제 2 전류 값을 측정하는 단계; 및
    상기 제 1 및 제 2 전류 값들 사이의 차이를 이용하여, 상기 타겟 분자를 검출하는 단계를 포함하는 생분자 검출 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 제 1 전류 값을 측정하기 전,
    저이온 농도의 기준 버퍼 용액을 공급하는 단계 및 안정화 버퍼 용액을 공급하는 단계를 더 포함하는 생분자 검출 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 저이온 농도의 기준 버퍼 용액을 공급하는 단계 및 상기 안정화 버퍼 용액을 공급하는 단계를 1회 이상 번갈아 반복하는 생분자 검출 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 고이온 농도의 반응 용액은 타겟 분자를 포함하는 혈액, 혈청, 혈장, 소변, 타액, 고이온 농도의 용액인 생분자 검출 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 안정화 용액은 상기 고이온 농도의 반응 용액과 비슷한 이온 세기나 이온을 갖는 생분자 검출 방법.
  15. 제 11 항에 있어서,
    상기 채널 영역의 제 1 또는 제 2 전류 값을 측정하는 것은, 상기 저이온 농도의 기준 버퍼 용액을 공급 후 상기 채널 영역의 포화 전류를 측정하는 생분자 검출 방법.
  16. 제 10 항에 있어서,
    상기 FET의 채널 영역은 불순물이 도핑된 도핑층, 반도체층, 산화물층, 화합물층, 금속층, 탄소 나노 튜브(CNT) 또는 반도체 나노 와이어를 포함하는 생분자 검출 방법.
  17. 제 10 항에 있어서,
    상기 프로브 분자 또는 타겟 분자는 핵산, 세포, 바이러스, 단백질, 유기 분자, 무기 분자 혹은 바이오 분자로 이루어진 군으로부터 선택하는 생분자 검출 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 핵산은 DNA, RNA, PNA, LNA 및 그들의 혼성체로 이루어진 군으로부터 선택하는 생분자 검출 방법.
  19. 제 17 항에 있어서,
    상기 단백질은 효소, 기질, 항원, 항체, 리간드, 압타머 및 수용체로 이루어진 군으로부터 선택하는 생분자 검출 방법.
  20. 제 17 항에 있어서,
    상기 프로브 분자와 상기 타겟 분자와의 결합은, 핵산 혼성화, 항원-항체 반응 또는 효소 결합 반응을 포함하는 생분자 검출 방법.
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