CN107807239B - 一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器制备及使用方法 - Google Patents

一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器制备及使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器制备及使用方法，由衬底芯片、PDMS微流道组成；其中衬底表面分布有源极、漏极、表层栅极、顶层栅极、硅纳米带、钝化层。通过修饰流程可在硅纳米带表面锚着待测试肿瘤标志物相应的抗体分子；与衬底可逆性键合后的PDMS微流道构成了待检测样品的通道，在注射泵或蠕动泵的推动下样品流过硅纳米带的表面并发生免疫反应进而改变硅纳米带的电学特征，通过探针台的电学测试系统定量捕捉电学信号强度，结合标准品的标准品曲线便可获得样品中相应肿瘤标志物的浓度。本发明有益之处在于实现肿瘤相关标记物的快速、高效检测，且检测所用的生物传感器制备成功率高。

Description

一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器制备及使用方法
技术领域
本发明属于生物传感器技术领域，涉及一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器制备及使用方法。
背景技术
恶性肿瘤是目前威胁人类健康的重大疾病之一，但是多数肿瘤出现临床表现都是处于晚期阶段，因而对其早期、快速、灵敏的诊断是提高人类生存质量的重要途径。目前临床上肿瘤发病的监控方法主要依靠影像学检查和肿瘤标志物检测。影像学检查由于分辨率和放射风险往往无法做到长期的随访。肿瘤标志物的检测虽然操作较为简便，但是肿瘤标志物检测的灵敏度和特异性成为限制其应用的重要因素。因而为肿瘤发病的风险判断和早期诊断寻找一个简单、准确检测方法成为提高人类生存质量的重要研究方向。
目前临床上广泛采用的肿瘤标志物检测方法是经典的ELISA法，但由于其对于检测环境的要求高、检测主观性强、灵敏度低等特性一定程度上限制了临床运用。纳米(nanometer，nm)技术的迅速发展，为检测肿瘤标记物的检测方法带来了新思路。其中基于硅纳米带的生物传感器因其可以直接将目标分子与器件表面的结合直接转化为电信号，作为一种灵敏性和特异性都较好的传感器，对于提高人类生存质量具有十分重大的意义。
但是传统的湿法腐蚀制备硅纳米带的工艺，由于腐蚀速率的不可控性导致工艺成功率极低，获得的硅纳米带的宽度也不可控，最终使得成本大大增加，从而很大程度上限制了高敏感性生物传感器的广泛应用。因此，开发出一种高成功率高敏感性生物传感器的制备具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器制备及使用方法，解决了传统的湿法腐蚀制备高敏感性生物传感器成功率低、传统的肿瘤标志物检测方法不够准确的问题。
本发明一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器制备方法是按照以下步骤进行：
步骤1：首先依次使用丙酮、异丙醇以及超纯水针对硅片进行超声清洗，利用匀胶台在表面涂覆光刻胶，利用紫外光刻工艺在硅片表面制备光刻胶图案，定义出对准标记图形；
步骤2：利用磁控溅射设备在衬底表面沉积Ni/Au或Ti/Au双层金属，厚度为20nm或150nm，结合剥离技术获得对准标记图形，利用匀胶台在硅片表面涂覆电子束光刻胶；
步骤3：利用电子束书写在硅片表面制备出硅纳米带图形；
步骤4：全层离子注入，使暴露的衬底层导通；
步骤5：利用薄膜沉积技术，在衬底表面沉积氧化硅掩膜；再利用薄膜沉积技术在衬底表面沉积金属Cr，结合剥离技术获得硅纳米带双层掩膜；
步骤6：去胶工艺后，用四甲基氢氧化铵腐蚀SOI硅片，直至全部Si层均被腐蚀完，使用Cr腐蚀液处理硅片，直至全部的Cr掩膜被处理完毕，腐蚀残余的氧化硅掩膜，获得硅纳米带；
步骤7：利用匀胶台在表面涂覆一层光刻胶，利用紫外光刻工艺在硅片表面制备光刻胶图案，定义出源极、漏极、栅极图形，利用薄膜沉积技术在衬底表面沉积Ti/Au/Ti三层金属，结合剥离技术获得源极、漏极图形，衬底背面沉积Ti/Au/Ti三层金属，获得栅极；
步骤8：利用快速退火炉，在氮气保护下，迅速升温后降温，构建电极与硅纳米带之间的欧姆接触，利用匀胶台在表面涂覆一层光刻胶，利用紫外光刻工艺在硅片表面制备光刻胶图案，定义出钝化层图形，利用薄膜沉积技术在衬底表面沉积SiO2/SiNx双层薄膜，结合剥离技术获得钝化层图形；
步骤9：微流道系统的制备：首先依次使用丙酮、异丙醇以及超纯水对硅片进行超声清洗，利用匀胶台在表面涂覆一层光刻胶，利用紫外光刻获得微流道光刻胶图案，利用深硅刻蚀对硅片进行刻蚀，对硅片进行氟硅烷处理，使表面呈现超疏水性质以便于后续微流道材料的剥离，将聚二甲基硅氧烷涂覆到硅片表面并固化处理，固化后将聚二甲基硅氧烷去硅片表面剥离下来，利用打孔器在聚二甲基硅氧烷表面打孔，获得微流道进口与出口，二者之间的区域则为微流道系统中的通路；
步骤10：微流道系统的集成：利用氧等离子体系统对微流道系统以及硅片衬底进行表面处理，获得具有超亲水性质的微流道表面，将处理好的微流道结构转移至衬底表面，对准并键合固定完成生物芯片的制备。
进一步，步骤1中硅片厚度30nm。
进一步，步骤2中电子束光刻胶厚度为2μm。
进一步，步骤3中硅纳米带制备是通过尼康I12步进式光刻机曝光显影得到纳米带图形，用磁控溅射在图形区域镀上一层约100nm的铬作为掩膜，使用NLD刻蚀法整体刻蚀约150nm，去除非图形区域的Si和SiO2，暴露出衬底层。
进一步，步骤4中注入离子为磷，注入剂量1e15，注入深度50nm。
进一步，步骤8中利用快速退火炉，在氮气保护下，迅速升温至400-480度维持8-12秒。
本发明一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器使用方法：
(1)Linker链的构建：首先将氧等离子体处理5min后的芯片放入2％APTES无水乙醇溶液中反应45min，氮气吹干后于120℃加热1h，再放入2.5％戊二醛去离子水溶液中反应1小时，氮气吹干；
(2)PDMS微流道与芯片的封接：对清洁的PDMS及芯片共同氧等离子体处理1min，立即与器件进行不可逆性键合；
(3)抗体蛋白的修饰：连接微流道通路，利用注射泵或蠕动泵将100μg/ml的抗体于常温下通过并停留硅纳米带表面，修饰时间小于4小时；随后用免疫染色洗涤液/PBST溶液清洗、氮气吹干芯片，这些操作的目的是在芯片的硅纳米带上修饰目标肿瘤标志物相应的抗体；
(4)检测：在探针台上完成固定、扎针、连接通路等操作后，利用注射泵或蠕动泵将PBS溶液通过微流道系统4分钟，获得电流基线，再将待测样本缓慢输送至芯片的硅纳米带区域并停留数分钟，以使待测样本中的目标肿瘤标志物与探针充分结合，继续利用注射泵或蠕动泵将溶液输送至微流道出口；
(5)分析：通过探针台的电学测试系统定量捕捉电学信号强度，结合标准品的标准品曲线便可获得样品中相应肿瘤标志物的浓度。
本发明的有益效果是生物芯片适应全血样本，可避免因样本前处理过程而造成肿瘤标志物的损失，在改进传统传感器加工工艺的基础上实现肿瘤相关标记物的快速、高效检测，且检测所用的生物传感器制备成功率高。
附图说明
图1本发明所涉及一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器形貌俯视图；
图2本发明所涉及生物芯片的剖面图：
图3纳米器件对于在含有100pg/mlAFP和CEA的不同PH值的血清中的检测情况。
图中，1.源电极，2.漏电极，3.硅纳米带，4.表层栅极，5.顶层栅极，6.PDMS微流道系统，7.衬底，8.离子注入层，9.二氧化硅层，10.PDMS流道，11.钝化层。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
(一)生物芯片的制备：
衬底结构的制备：首先依次使用丙酮、异丙醇以及超纯水针对硅片进行超声清洗各15分钟，利用匀胶台在表面涂覆一层AZ5214光刻胶，涂覆厚度为1.6μm；其中表层硅厚度30nm左右。利用紫外光刻工艺在硅片表面制备光刻胶图案，定义出对准标记图形；利用磁控溅射设备在衬底表面沉积Ni/Au或Ti/Au双层金属，厚度为20nm或150nm，结合剥离技术获得对准标记(Mark)图形，利用匀胶台在上述硅片表面涂覆PMMA-4电子束光刻胶，涂覆厚度为2μm；
利用电子束书写在SOI硅片表面制备出硅纳米带(Si Pad)图形；硅纳米带制备是通过尼康I12步进式光刻机曝光显影得到纳米带图形，用磁控溅射在图形区域镀上一层约100nm的铬作为掩膜，使用NLD刻蚀法整体刻蚀约150nm，去除非图形区域的Si和SiO2，暴露出衬底。离子注入：全层离子注入，使暴露的衬底导通，为后面引出表层栅极做准备。其中注入离子为P(磷)，注入剂量1e15，注入深度50nm。
利用薄膜沉积技术，如PECVD在衬底表面沉积氧化硅掩膜，厚度可选20nm；再利用薄膜沉积技术，如磁控溅射在衬底表面沉积金属Cr，厚度可选50nm，结合剥离技术获得硅纳米带(Si Pad)双层掩膜；
去胶工艺后，在70度下用四甲基氢氧化铵(TMAH)腐蚀SOI硅片，直至全部Si层均被腐蚀完，使用商用Cr腐蚀液处理硅片，直至全部的Cr掩膜被处理完毕。BOE腐蚀残余的氧化硅掩膜，获得硅纳米带。
利用匀胶台在表面涂覆一层AZ5214光刻胶，涂覆厚度为1.6μm，利用紫外光刻工艺在硅片表面制备光刻胶图案，定义出源极、漏极、栅极(Metal)图形，利用薄膜沉积技术，如磁控溅射在衬底表面沉积Ti/Au/Ti三层金属，厚度可选5nm/100nm/5nm，结合剥离技术获得源极、漏极(Metal)图形，衬底背面可直接利用薄膜沉积技术，如磁控溅射沉积Ti/Au/Ti三层金属，厚度可选5nm/100nm/5nm，获得栅极。
利用快速退火炉，在氮气保护下，迅速升温至440度维持10秒便降温，构建电极与硅纳米带之间的欧姆接触。利用匀胶台在表面涂覆一层AZ5214光刻胶，涂覆厚度为1.6μm，利用紫外光刻工艺在硅片表面制备光刻胶图案，定义出钝化层(Passivation)图形，利用薄膜沉积技术，如PECVD在衬底表面沉积SiO2/SiNx双层薄膜，厚度可选200nm/100nm，结合剥离技术获得钝化层(Passivation)图形。
微流道系统的制备：首先依次使用丙酮、异丙醇以及超纯水对硅片进行超声清洗各15分钟，利用匀胶台在表面涂覆一层AZ4620光刻胶，涂覆厚度为10μm，利用紫外光刻获得微流道光刻胶图案，利用深硅刻蚀对硅片进行刻蚀，刻蚀深度50μm，对硅片进行氟硅烷处理，使表面呈现超疏水性质以便于后续微流道材料的剥离。将聚二甲基硅氧烷(PDMS)涂覆到硅片表面并固化处理，固化后将PDMS去硅片表面剥离下来，利用打孔器在PDMS表面打孔，获得微流道进口与出口，二者之间的区域则为微流道系统中的通路。
微流道系统的集成：首先利用氧等离子体系统对微流道系统以及硅片衬底进行表面处理，获得具有超亲水性质的微流道表面，将处理好的微流道结构转移至衬底表面，对准并键合固定完成生物芯片的制备。
本发明中衬底可为SOI硅片；微流道材料可为聚二甲基硅氧烷(PDMS)或SU-8胶。上述生物芯片可应用于多种肿瘤标志物，包括但不限于甲胎蛋白及其异质体(AFP)、癌胚抗原(CEA)等多种肿瘤标志物。
图1为本发明制备的一种生物芯片结构，图2为生物芯片的剖视图。
本发明基于硅纳米带的高敏感性生物传感器，其使用方法包括以下步骤：
(1)Linker链的构建：首先将氧等离子体处理5min后的芯片放入2％APTES无水乙醇溶液中反应45min，氮气吹干后于120℃加热1h，再放入2.5％戊二醛去离子水溶液中反应1小时，氮气吹干。
(2)PDMS微流道与芯片的封接：对清洁的PDMS及芯片共同氧等离子体处理1min，立即与器件进行不可逆性键合；
(3)抗体蛋白的修饰：连接微流道通路，利用注射泵或蠕动泵将100μg/ml的抗体于常温下通过并停留硅纳米带表面，修饰时间小于4小时。随后用免疫染色洗涤液/PBST溶液清洗、氮气吹干芯片，这些操作的目的是在芯片的硅纳米带上修饰目标肿瘤标志物相应的抗体；
(4)检测：在探针台上完成固定、扎针、连接通路等操作后，利用注射泵或蠕动泵将PBS溶液通过微流道系统4分钟，获得电流基线，再将待测样本缓慢输送至芯片的硅纳米带区域并停留数分钟，以使待测样本中的目标肿瘤标志物与探针充分结合，继续利用注射泵或蠕动泵将溶液输送至微流道出口；
(5)分析：通过探针台的电学测试系统定量捕捉电学信号强度，结合标准品的标准品曲线便可获得样品中相应肿瘤标志物的浓度。
该传感器是通过电子束书写方法制备的，实现了肿瘤标志物的微量、即时检测。
(二)双通路抗体修饰
为了验证这种微流道结果的整体修饰效果，首先使用不可逆性封接将这种微流道封接在器件表面，同时分别通过微流道系统在器件表面进行了绿色和红色荧光蛋白的修饰，可以看到两个微流道之间没有发生任何渗漏，同时绿色和红色荧光蛋白都很好的修饰到了器件表面。
(三)BSA对于微流道体系的封闭效果
图2所示在使用BSA对于微流道进行封闭之后利用绿色荧光蛋白检测了微流道体系对于蛋白的非特异性吸附结果可以发现，封闭后微流道系统对于蛋白的非特异性吸附明显下降。
(四)PH、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)信号的检测
对不同PH值溶液的检测情况如图3所示。可以看到一种基于硅纳米带的场效应管生物传感器可以稳定的对不同PH值的溶液即时响应。
与现有技术相比，本发明的优点包括：
(1)本发明中硅纳米带是尼康I12光刻联合NLD刻蚀法制备。与既往的湿法腐蚀工艺相比，在纳米带的宽度、成功率方面具有极大提高。源极、漏极、双栅极的金属为Ti/Au/Ti三层金属，并且快速退火的条件为迅速升至440度维持10秒左右便降温，极大降低了退火过程中硅纳米带的断线率。钝化层的制备利用紫外光刻结合剥离技术的方法获得，避免了既往工艺中刻蚀加腐蚀对于芯片不可控的损害。从而直接降低了基于场效应管(Field-Effect Transistor，FET)生物传感器的加工及使用成本。
(2)本发明通过使用基于场效应管(Field-Effect Transistor，FET)的生物传感器可以直接将多种目标分子与器件表面的结合直接转化为电信号，表现出优异的灵敏性和特异性，同时实现了单个样本的多标志物检测。对于提高人类生存质量具有十分重大的意义。同时双栅的引入极大提高了栅压对源漏电流的调控作用，增强了器件的敏感性。
(3)结合本课题组之前的发明，本发明所涉及的生物芯片适应全血样本，可避免因样本前处理过程而造成肿瘤标志物的损失，能够满足后续检测应用需求。在改进传统传感器加工工艺的基础上实现肿瘤相关标记物的快速、高效检测，且操作简单，成本低廉。结构简单，可实现低浓度肿瘤标志物的实时、高效检测，双栅极可满足检测领域在灵敏度等方面的需求。
以上所述仅是对本发明的较佳实施方式而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。

Claims (5)

1.一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器制备方法，其特征在于按照以下步骤进行：
步骤1：首先依次使用丙酮、异丙醇以及超纯水针对硅片进行超声清洗，利用匀胶台在表面涂覆光刻胶，利用紫外光刻工艺在硅片表面制备光刻胶图案，定义出对准标记图形；
步骤2：利用磁控溅射设备在衬底表面沉积Ni/Au或Ti/Au双层金属，厚度为20nm或150nm，结合剥离技术获得对准标记图形，利用匀胶台在硅片表面涂覆电子束光刻胶；
步骤3：利用电子束书写在硅片表面制备出硅纳米带图形，包括采用尼康I12步进式光刻机曝光显影得到纳米带图形，用磁控溅射在图形区域镀上一层100nm的铬作为掩膜，使用NLD刻蚀法整体刻蚀150nm，去除非图形区域的Si和SiO2，暴露出衬底层；
步骤4：全层离子注入，使暴露的衬底层导通；
步骤5：利用薄膜沉积技术，在衬底表面沉积氧化硅掩膜；再利用薄膜沉积技术在衬底表面沉积金属Cr，结合剥离技术获得硅纳米带双层掩膜；
步骤6：去胶工艺后，用四甲基氢氧化铵腐蚀SOI硅片，直至全部Si层均被腐蚀完，使用Cr腐蚀液处理硅片，直至全部的Cr掩膜被处理完毕，腐蚀残余的氧化硅掩膜，获得硅纳米带；
步骤7：利用匀胶台在表面涂覆一层光刻胶，利用紫外光刻工艺在硅片表面制备光刻胶图案，定义出源极、漏极、栅极图形，利用薄膜沉积技术在衬底表面沉积Ti/Au/Ti三层金属，结合剥离技术获得源极、漏极图形，衬底背面沉积Ti/Au/Ti三层金属，获得栅极；
步骤8：利用快速退火炉，在氮气保护下，迅速升温后降温，构建电极与硅纳米带之间的欧姆接触，利用匀胶台在表面涂覆一层光刻胶，利用紫外光刻工艺在硅片表面制备光刻胶图案，定义出钝化层图形，利用薄膜沉积技术在衬底表面沉积SiO2/SiNx双层薄膜，结合剥离技术获得钝化层图形；
步骤9：微流道系统的制备：首先依次使用丙酮、异丙醇以及超纯水对硅片进行超声清洗，利用匀胶台在表面涂覆一层光刻胶，利用紫外光刻获得微流道光刻胶图案，利用深硅刻蚀对硅片进行刻蚀，对硅片进行氟硅烷处理，使表面呈现超疏水性质以便于后续微流道材料的剥离，将聚二甲基硅氧烷涂覆到硅片表面并固化处理，固化后将聚二甲基硅氧烷去硅片表面剥离下来，利用打孔器在聚二甲基硅氧烷表面打孔，获得微流道进口与出口，二者之间的区域则为微流道系统中的通路；
步骤10：微流道系统的集成：利用氧等离子体系统对微流道系统以及硅片衬底进行表面处理，获得具有超亲水性质的微流道表面，将处理好的微流道结构转移至衬底表面，对准并键合固定完成生物芯片的制备。
2.按照权利要求1所述一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器制备方法，其特征在于：所述步骤1中硅片厚度30nm。
3.按照权利要求1所述一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器制备方法，其特征在于：所述步骤2中电子束光刻胶厚度为2μm。
4.按照权利要求1所述一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器制备方法，其特征在于：所述步骤4中注入离子为磷，注入剂量1e15，注入深度50nm。
5.按照权利要求1所述一种基于硅纳米带的高敏感性生物传感器制备方法，其特征在于：所述步骤8中利用快速退火炉，在氮气保护下，迅速升温至400-480度维持8-12秒。
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