CN112881493B - 场效应晶体管型生物传感器件及生物分子检测方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供了场效应晶体管型生物传感器件，包括：生物传感单元，包括沟道区域，修饰有固定的探针分子，固定的探针分子能够与待检测的溶液中的目标分子进行杂交；加热单元，设置在生物传感单元附近，进行加热以改变生物传感单元处的温度；及温度检测单元，用于检测生物传感单元处的温度，加热单元根据温度检测单元所检测的温度值来控制传感单元处的温度，生物传感器件通过被控制的温度来控制固定的探针分子与目标分子的杂交与解杂交，实现生物传感器件多次使用，并且基于探针分子与目标分子杂交后生物传感单元所产生的电学信号来实现对目标分子的快速高灵敏度检测。还提供了生物传感器件制备方法、生物分子检测方法、及生物分子检测系统。

Description

场效应晶体管型生物传感器件及生物分子检测方法

技术领域

本公开涉及一种场效应晶体管型生物传感器件、场效应晶体管型生物传感器件的制备方法、生物分子检测方法、以及生物分子检测系统。

背景技术

生物传感器通过生物敏感材料作为识别元件，来识别被测目标，从而引起某种物理变化或化学变化。生物传感器可以被广泛地应用于传染病快速检测、疾病基因诊断等多个领域。

生物传感器的检测技术通过包括荧光PCR技术、电化学技术等。但是通常的检测技术中设备昂贵庞大，过程复杂并且需要标记，无法实现原位无需标记的快速便携现场检测。电学型生物传感器信号易采集处理，可以利用微纳加工手段实现小型化集成化。

对于现有的电学型生物传感器而言，其检测依赖于分子杂交手段，解杂交过程通常通过更换强碱溶液实现，过程复杂，生物兼容性低，难以实现重复利用。而且现有的生物传感器灵敏度较低且检测时间过程长，在检测目标为双链分子时，需要在生物传感器外部进行解链处理才能进行检测。

在未来的检测设备中，超灵敏易集成检测快的生物传感器是便携式医疗检测设备的重要趋势。

发明内容

为了解决上述技术问题之一，本公开提供了一种场效应晶体管型生物传感器件、场效应晶体管型生物传感器件的制备方法、生物分子检测方法、以及生物分子检测系统。根据本公开的技术方案，可以在无需扩增或标记的情况下，完成目标分子的检测。

根据本公开的一个方面，一种场效应晶体管型生物传感器件，包括：

生物传感单元，所述生物传感单元包括沟道区域，所述沟道区域修饰有固定探针分子，所述固定探针分子在检测始终都固定在沟道区域表面，能够与待检测的溶液中的目标分子直接进行选择性杂交；

加热单元，所述加热单元设置在所述生物传感单元附近，用于进行加热以改变所述生物传感单元处的温度；以及

温度检测单元，所述温度检测单元用于检测所述生物传感单元处的温度，

所述加热单元根据所述温度检测单元所检测的温度值来控制所述传感单元处的温度，所述生物传感器件通过被控制的温度来控制所述固定探针分子与所述目标分子的杂交，并且基于所述固定探针分子与目标分子杂交后所述生物传感单元所产生的电学信号来实现对所述目标分子的检测。

根据本公开一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件，所述加热单元能够将所述生物传感单元处的温度控制为第一温度，所述溶液被加热至第一温度，以加速所述目标分子在所述溶液中的热运动，提高所述固定探针分子与所述目标分子之间的捕获概率。

根据本公开一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件，当所述目标分子为双链分子时，所述加热单元能够将所述生物传感单元处的温度控制为第二温度，所述溶液被加热至第二温度，以使得所述双链分子进行解链来生成单链分子，所述单链分子与所述固定探针分子进行杂交来实现对所述目标分子的检测。

根据本公开一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件，当所述目标分子检测完成后，所述加热单元能够将所述生物传感单元处的温度控制为第三温度，以使得杂交后的固定探针分子与目标分子的解链，从而将所述目标分子去除后，实现所述场效应晶体管型生物传感器件的重复利用。

根据本公开一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件，所述生物传感单元的沟道区域包括半导体沟道层和栅介质层，所述栅介质层位于所述半导体沟道层上并且修饰有所述固定探针分子。

根据本公开一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件，所述生物传感单元还包括第一电极和第二电极，所述第一电极和第二电极分别位于所述沟道区域的两侧，用于对所述固定探针分子与目标分子杂交后产生的电学信号进行检测。

根据本公开一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件，还包括微流通道层，所述微流通道层设置有与所述沟道区域对准的微流通道，以便允许所述溶液流过，从而通过所述固定探针分子与所述溶液中的目标分子的杂交来对所述目标分子进行检测。

根据本公开一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件，还包括基底层，

所述生物传感单元位于所述基底层上，

所述加热单元位于所述基底层上并且位于所述生物传感单元的周围，以及

所述温度检测单元位于所述基底层上并且位于所述生物传感单元的周围。

根据本公开一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件，所述加热单元与所述温度检测单元设置在第一层，所述生物传感单元设置在第二层，所述第一层与所述第二层分别键合至所述微流通道层的两侧。

根据本公开的另一方面，一种场效应晶体管型生物传感器件的制备方法，制备生物传感结构，所述生物传感结构包括沟道区域，所述沟道区域修饰有固定探针分子，所述固定探针分子在检测中始终都固定在沟道区域表面，能够与待检测的溶液中的目标分子直接进行选择性杂交；以及

制备加热结构与温度检测结构，所述加热结构设置在所述生物传感结构附近并且用于进行加热以改变所述生物传感结构处的温度，所述温度检测结构用于检测所述生物传感结构处的温度，

所述加热结构能够根据所述温度检测结构所检测的温度值来控制所述传感结构处的温度，所述生物传感器件能够通过被控制的温度来控制所述固定探针分子与所述目标分子的杂交，并且基于所述固定探针分子与目标分子杂交后所述生物传感结构所产生的电学信号来实现对所述目标分子的检测。

根据本公开一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件的制备方法，被制备的所述生物传感结构的沟道区域包括半导体沟道层和栅介质层，所述栅介质层位于所述半导体沟道层上并且修饰有所述固定探针分子。

根据本公开一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件的制备方法，在制备生物传感结构，还包括制备第一电极和第二电极，所述第一电极和第二电极分别位于所述沟道区域的两侧，用于对所述固定探针分子与目标分子杂交后产生的电学信号进行检测。

根据本公开一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件的制备方法，还包括制备微流通道层，所述微流通道层制备有与所述沟道区域对准的微流通道，以便允许所述溶液流过，从而通过所述固定探针分子与所述溶液中的目标分子的杂交来对所述目标分子进行检测。

根据本公开一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件的制备方法，还包括制备基底层，

在所述基底层上制备所述生物传感结构，

在所述基底层上且在所述生物传感结构的周围制备所述加热结构，以及

在所述基底层上且在所述生物传感结构的周围制备所述温度检测结构。

根据本公开一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件的制备方法，在第一层上制备所述加热结构与所述温度检测结构，在第二层上制备所述生物传感结构，将所述第一层与所述第二层分别键合至所述微流通道层的两侧。

根据本公开的再一方面，一种生物分子检测方法，通过集成的场效应晶体管型生物传感器件来对目标分子进行检测，其中场效应晶体管型生物传感器件包括生物传感单元，所述生物传感单元包括沟道区域，所述沟道区域修饰有固定探针分子，所述固定探针分子在检测中始终都固定在沟道区域表面，能够与待检测的溶液中的目标分子直接进行选择性杂交；加热单元，所述加热单元用于进行加热以改变所述生物传感单元处的温度；以及温度检测单元，所述温度检测单元用于检测所述生物传感单元处的温度，所述生物分子检测方法包括：

通过所述加热单元根据所述温度检测单元所检测的温度值来控制所述传感单元处的温度，所述生物传感器件通过被控制的温度来控制所述固定探针分子与所述目标分子的杂交，并且基于所述固定探针分子与目标分子杂交后所述生物传感单元所产生的电学信号来实现对所述目标分子的检测。

根据本公开一个实施方式的生物分子检测方法，通过所述加热单元将所述生物传感单元处的温度控制为第一温度，所述溶液被加热至第一温度，以加速所述目标分子在所述溶液中的热运动，提高所述固定探针分子与所述目标分子之间的捕获概率。

根据本公开一个实施方式的生物分子检测方法，当所述目标分子为双链分子时，通过所述加热单元将所述生物传感单元处的温度控制为第二温度，所述溶液被加热至第二温度，以使得所述双链分子进行解链来生成单链分子，所述单链分子与所述固定探针分子进行杂交来实现对所述目标分子的检测。

根据本公开一个实施方式的生物分子检测方法，当所述目标分子检测完成后，通过所述加热单元将所述生物传感单元处的温度控制为第三温度，以使得杂交后的固定探针分子与目标分子的解链，从而将所述目标分子去除后，实现所述场效应晶体管型生物传感器件的重复利用。

根据本公开的又一方面，一种生物分子检测系统，包括；

如上所述的任一实施方式的场效应晶体管型生物传感器件；以及

信号处理单元，所述信号处理单元用于对所述生物传感器件输出的电学信号进行分析，来对所述目标分子进行检测分析。

附图说明

附图示出了本公开的示例性实施方式，并与其说明一起用于解释本公开的原理，其中包括了这些附图以提供对本公开的进一步理解，并且附图包括在本说明书中并构成本说明书的一部分。

图1示出了根据本公开的一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件的示意图。

图2示出了根据本公开的一个实施方式的生物传感单元的示意图。

图3示出了根据本公开的一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件的示意图。

图4示出了根据本公开的一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件的示意图。

图5示出了根据本公开的一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件的制备方法的流程图。

图6示出了根据本公开的一个实施方式的生物传感单元的制备方法的流程图。

图7示出了根据本公开的一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件的制备方法的流程图。

图8示出了根据本公开的一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件的制备方法的示意图。

图9示出了根据本公开的一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件的制备方法的流程图。

图10示出了根据本公开的一个实施方式的生物分子检测方法的流程图。

图11示出了根据本公开的一个实施方式的生物分子检测系统的示意图。

【附图标记说明】

110 生物传感单元

111 基底

112 沟道层

113 第一电极

114 第二电极

115 栅介质层

116 连接层

117 第一电极钝化层

118 第二电极钝化层

120 加热单元

122 沟道层

130 温度检测单元

151 探针分子

152 目标分子

153 双链分子

1100 第二层

1200 第一层

1600 微流通道。

具体实施方式

下面结合附图和实施方式对本公开作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于解释相关内容，而非对本公开的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本公开相关的部分。

需要说明的是，在不冲突的情况下，本公开中的实施方式及实施方式中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施方式来详细说明本公开的技术方案。

除非另有说明，否则示出的示例性实施方式/实施例将被理解为提供可以在实践中实施本公开的技术构思的一些方式的各种细节的示例性特征。因此，除非另有说明，否则在不脱离本公开的技术构思的情况下，各种实施方式/实施例的特征可以另外地组合、分离、互换和/或重新布置。

在附图中使用交叉影线和/或阴影通常用于使相邻部件之间的边界变得清晰。如此，除非说明，否则交叉影线或阴影的存在与否均不传达或表示对部件的具体材料、材料性质、尺寸、比例、示出的部件之间的共性和/或部件的任何其它特性、属性、性质等的任何偏好或者要求。此外，在附图中，为了清楚和/或描述性的目的，可以夸大部件的尺寸和相对尺寸。当可以不同地实施示例性实施例时，可以以不同于所描述的顺序来执行具体的工艺顺序。例如，可以基本同时执行或者以与所描述的顺序相反的顺序执行两个连续描述的工艺。此外，同样的附图标记表示同样的部件。

当一个部件被称作“在”另一部件“上”或“之上”、“连接到”或“结合到”另一部件时，该部件可以直接在所述另一部件上、直接连接到或直接结合到所述另一部件，或者可以存在中间部件。然而，当部件被称作“直接在”另一部件“上”、“直接连接到”或“直接结合到”另一部件时，不存在中间部件。为此，术语“连接”可以指物理连接、电气连接等，并且具有或不具有中间部件。

为了描述性目的，本公开可使用诸如“在……之下”、“在……下方”、“在……下”、“下”、“在……上方”、“上”、“在……之上”、“较高的”和“侧(例如，如在“侧壁”中)”等的空间相对术语，从而来描述如附图中示出的一个部件与另一(其它)部件的关系。除了附图中描绘的方位之外，空间相对术语还意图包含设备在使用、操作和/或制造中的不同方位。例如，如果附图中的设备被翻转，则被描述为“在”其它部件或特征“下方”或“之下”的部件将随后被定位为“在”所述其它部件或特征“上方”。因此，示例性术语“在……下方”可以包含“上方”和“下方”两种方位。此外，设备可被另外定位(例如，旋转90度或者在其它方位处)，如此，相应地解释这里使用的空间相对描述语。

这里使用的术语是为了描述具体实施例的目的，而不意图是限制性的。如这里所使用的，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一个(种、者)”和“所述(该)”也意图包括复数形式。此外，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”以及它们的变型时，说明存在所陈述的特征、整体、步骤、操作、部件、组件和/或它们的组，但不排除存在或附加一个或更多个其它特征、整体、步骤、操作、部件、组件和/或它们的组。还要注意的是，如这里使用的，术语“基本上”、“大约”和其它类似的术语被用作近似术语而不用作程度术语，如此，它们被用来解释本领域普通技术人员将认识到的测量值、计算值和/或提供的值的固有偏差。

根据本公开的一个实施方式，提供了一种场效应晶体管型生物传感器件，该场效应晶体管型生物传感器件用于对生物分子进行检测。

在本公开中所述的生物分子、探针分子和目标分子可以为DNA分子、RNA分子、LNA分子、抗原、抗体、蛋白质分子等。以下所说的探针分子为被固定的探针分子(固定探针分子)，其在在检测过程中始终都固定在沟道区域表面，能够与待检测的溶液中的目标分子直接进行选择性杂交。

图1示出了根据本公开的一个实施例的场效应晶体管型生物传感器件的示意图。

如图1所示，场效应晶体管型生物传感器件100可以包括生物传感单元110、加热单元120、和温度检测单元130。

生物传感单元110可以被修饰有探针分子，并且在检测时，该探针分子可以与待检测的目标分子进行杂交，以便完成目标分子的检测。

加热单元120可以用于对生物传感单元110的位置及附近位置进行加热来改变生物传感单元110处的温度。

温度检测单元130可以用于检测生物传感单元110处的温度。这样通过温度检测单元130所检测的温度值作为反馈值，加热单元120可以根据该反馈值来对生物传感单元110处的温度进行控制，以便使其达到期望温度。

其中该期望的温度可以用于控制探针分子和目标分子的杂交条件。

根据本公开的技术方案，该场效应晶体管型生物传感器件100以场效应晶体管为基础平台，通过将具有选择性的生物分子如单链DNA(探针分子)预先修饰在生物传感器件100的栅极区域，可以实现有选择性地捕获与之互补配对的单链DNA(目标分子)，两者杂交之后栅极带电荷量和DNA上电荷相对于沟道的位置发生变化，栅极区域吸附带电荷的生物分子时会改变场效应晶体管的阈值，即改变沟道电导。此外，捕获分子的多少与溶液环境中存在的DNA的浓度正相关，因而浓度不同，产生的电导变化量不同从而将液体环境中的生物分子的浓度信息转换为电流信息。

生物传感单元

下面将对生物传感单元110进行详细的描述。在下面的描述中，以碳纳米管型场效应晶体管为例进行说明，但是本领域的技术人员应当理解，其也可以为其他类型的场效应晶体管。

图2示出了根据本公开的一个实施方式的生物传感单元的示意图。

如图2所示，生物传感单元110可以包括基底111、沟道层112、第一电极113、第二电极114、和栅介质层115。

在本公开的实施例中，基底111可以为硅基底、二氧化硅基底等硬质基底，其也可以为由柔性材料形成的柔性基底等。

沟道层112位于基底111的一侧上。沟道层112可以由碳纳米管制成，例如可以由网络状半导体性碳纳米管薄膜或有排列的半导体性碳纳米管薄膜形成。

第一电极113位于基底111的一侧上并且覆盖沟道层112的一部分，第二电极114位于基底111的一侧上并且覆盖沟道层112的一部分。第一电极113与第二电极114位于沟道层112的两侧。

第一电极113与第二电极114可以采用钯等高功函数金属形成，也可以采用钪等低功函数金属形成。

栅介质层115可以设置在沟道层112之上并且设置在第一电极113与第二电极114之间。

由于形成沟道层112的碳纳米管是由碳原子以SP2杂化而形成的管状结构物质，其表面只有面内离域的大π键，表面缺少面外的悬挂键，通过传统的共价修饰方式是无法实现对碳纳米管的直接修饰。因此本公开在碳纳米管形成的沟道层112的背离基底111的一侧设置栅介质层115。其中该栅介质层115覆盖沟道层112，并且其厚度极薄。

栅介质层115为超薄的介质层，在本公开中对应超薄的厚度界定为“小于或等于10nm”，在本申请的一个可选实施例中，栅介质层115的厚度的取值范围可以为6-8nm，栅介质层115的等效氧化层厚度的取值可以为2nm左右，栅介质层115的具体厚度取值根据形成栅介质层115的材料类型确定。

形成的栅介质层115表面需要具有悬挂键，一般情况下还需要具有高的介电常数及与碳纳米管良好的界面浸润性，以增强碳纳米管场效应晶体管型传感器件的栅电极对于沟道的调控能力，使得功函数的变化有效地改变碳纳米管场效应晶体管型传感器件的沟道电导。在本公开的一个可选实施例中栅介质层115为6nm Y₂O₃介质层。

栅介质层115为高K介质薄膜层，可选地栅介质层115为超薄的高K介质薄膜层。高K介质薄膜层可以为氧化钇薄膜层、氧化铪薄膜层或氧化铝薄膜介质层等。薄膜层的制备方法可以是先热蒸镀单质半导体膜层，然后可以通过氧化方式形成、也可以通过原子层沉积、转移或旋涂方式形成。本申请对此并不做限定。

根据本公开的进一步实施例，生物传感单元110还可以包括第一电极钝化层117和第二电极钝化层118。

第一电极钝化层117至少覆盖第一电极113的远离基底111的表面，并且覆盖朝向第二电极114的一面。第二电极钝化层118至少覆盖第二电极114的远离基底111的表面，并且覆盖朝向第一电极113的一面。

第一电极钝化层117和第二电极钝化层118可以是各种电子束胶、光刻胶、氮化硅(SiNx)或氧化硅等介质形成的薄膜层。第一电极钝化层117和第二电极钝化层118的存在可以起到对第一电极113和第二电极114的保护作用，有利于避免场效应晶体管型传感器件在液体中工作时的漏电情况，有利于提升场效应晶体管型传感器件的稳定性。

例如，在对目标分子进行检测时，通常是通过微流通道将含有目标分子的溶液导入生物传感单元中。通过第一电极钝化层117覆盖第一电极113以及第二电极钝化层118覆盖第二电极114，可以有效地避免溶液与第一电极113和第二电极114的接触，从而可以防止漏电情况的发生。

根据本公开的一个实施例，生物传感单元110还可以包括连接层116。

栅介质层115为连接层116提供可通过共价键连接的悬挂键，使得连接层116可以通过共价修饰的方式设置于栅介质层115之上。在工作过程中连接层116吸附目标物质时可以有效地对作为沟道层122的碳纳米管层产生电学性能的调控，使得连接层116对于沟道的作用更全局平均，有效提升了场效应晶体管型传感器件的传感效率，提升了场效应晶体管型传感器件的灵敏度，且解决了传统的碳纳米管场效应晶体管型传感器件的良品率低的问题。在本公开中，还可以通过选择合适的栅介质层115的材料，使得栅介质层115同时可以起到连接层116的功能。

连接层116可以为金纳米颗粒或者硅烷偶联剂，该连接层116位于生物传感单元的栅极区域，并且用于链接探针分子，从而通过金纳米颗粒或者硅烷偶联剂将探针分子修饰到栅介质层115上。这里需要说明的是，本文中的探针分子为单链分子。

这样当含有目标分子的溶液经过探针分子时，探针分子选择性地捕获与之互补配对的目标分子，目标分子可以与探针分子结合而完成分子杂交。

加热单元

加热单元120可以设置在生物传感单元110附近，用于进行加热从而改变生物传感单元110处或附近的温度。其中加热单元120可以设置在生物传感单元110的基底上，也可以设置在基底之外的其他层上。加热单元120可以设置在生物传感单元110的左侧和/或右侧，也可以设置在生物传感单元110的上侧和/或下侧。

加热单元120可以设置成可以使得生物传感单元110均匀地被加热。其材料可以为Pt、Pd等金属材料。加热单元120的形状可以为蛇形、U形、环形、螺旋形、多边形或直线等。

加热单元120可以为在基底上加工的加热薄膜电阻的形式，可以为键合在生物传感单元110上的薄膜电阻的形式。对于这些形式将在下面具体地描述。

对与加热单元120而言，还需要形成加热单元引线和外部连接焊盘以便通过外部控制单元来对加热单元120进行控制。其中加热单元引线和外部连接焊盘可以采用金属Ti或者Cu等制成。

温度检测单元

温度检测单元130可以设置在生物传感单元110附近，用于检测生物传感单元110处或附近的温度。其中温度检测单元130可以设置在生物传感单元110的基底上，也可以设置在基底之外的其他层上。温度检测单元130可以设置在生物传感单元110的左侧和/或右侧，也可以设置在生物传感单元110的上侧和/或下侧。

温度检测单元130的材料可以为Pt、Pd等金属薄膜材料或者半导体材料。温度检测单元130可以为在基底上加工的薄膜形式，可以为键合在生物传感单元110上的薄膜形式。对于这些形式将在下面具体地描述。

在本发明的一些实施方式中，通过器件上的温度检测单元检测的温度可以被发送至外部的控制单元，控制单元基于检测的温度来控制加热单元120，从而使得生物传感单元110处或附近的温度达到目标温度。其中该控制为闭环控制方式。

其中，温度检测单元130可以通过温度检测单元引线和外部连接焊盘连接至外部控制单元，以便将检测的温度值传输至外部控制单元，其中该引线和外部连接焊盘可以由Ti或Au材料形成。

在一些实施例中，加热单元120和温度检测单元130可以设置在同一层结构中，在本文中以同一层结构的示例进行了说明，但是本领域的技术人员应当理解，其也可以设置在不同的层结构中。

本公开中提供了两种设置加热单元120和温度检测单元130的示例，图1中示出了根据本公开的一种实施例的设置示例。

如图1所示，加热单元120及温度检测单元130可以设置在与生物传感单元110相同的基底上。

在这种方式中，可以将加热单元120和温度检测单元130与生物传感单元110同时完成加工，采用光学曝光方式在生物传感单元110附近加工出加热单元120(例如加热金属薄膜电阻的形式)。其中在本公开中，该薄膜电阻的宽度可以设置在30um左右，这样可以满足高加热电流的要求，而且还可以同时曝光出测温金属薄膜电阻结构(温度检测单元130)，测温薄膜电阻的宽度可以设置在3um左右，然后沉积诸如Pt金属来形成加热金属薄膜和测温金属薄膜，最后剥离后将得到加热单元120和温度检测单元130的结构。

如图1所示，可以设置有两个加热单元120，图1中示出了两个加热单元120分别位于生物传感单元110的两侧，优选地，两个加热单元120位于生物传感单元110的左右两侧，该两侧的连线方向可以是溶液的流动方向。并且可以包括两个温度检测单元130，两个温度检测单元130分别位于生物传感单元110的两侧。优选地，一个温度检测单元130可以位于一个加热单元120与生物传感单元110之间。

此外，虽然在图1中没有示出微流通道模块，但是在图1的实施例中可以设置有微流通道模块，微流通道模块结构和功能等可以参照下面的描述。

图3示出了修饰有探针分子的碳纳米管型场效应晶体管，其中在图3中给出了金纳米颗粒作为连接层116。金纳米颗粒用于链接探针分子151并且其位于碳纳米管型场效应晶体管的栅极区域。其中当含有目标分子152(游离分子)的溶液通过探针分子151时，探针分子151将会选择性地捕获与之互补配对的目标分子152，从而形成完成杂交的双链分子153。

图2中示出了根据本公开的另一实施例的设置示例。如图2所示，加热单元120及温度检测单元130可以设置在同一层(以下称为第一层1200)中，而生物传感单元110设置在另一层(以下称为第二层1100)中。并且该示例的场效应晶体管型生物传感器件还可以包括微流通道模块1600。其中第一层1200和第二层1100分别设置在微流通道模块1600的两侧。

其中加热单元120及温度检测单元130可以沉积在低导热的氮化硅薄膜的基片表面，通过微纳加工工艺来制备加热结构和测温结构，从而形成具有加热结构和测温结构的第一层1200。

第二层1100加工有生物传感单元110。图3所示的生物传感单元110为生物传感阵列的形式。

微流通道1600与器件集成，第一层1200和第二层1100键合至微流通道模块1600来形成场效应晶体管型生物传感器件。微流通道1600提供输送和容纳液体的通道。

其中，作为一种示例，通过SU8光刻胶的光刻以及脱模技术，制作带有微流通道的PDMS(聚二甲基硅氧烷)模块，制作成微流通道模块1600。

三者键合在一起可以构成本公开的一个实施方式的场效应晶体管型生物传感器件，其中溶液可以沿着图3所示的微流方向流过微流通道，进而进行目标分子的检测。

在上述的实施方式中，通过在生物传感单元附近制作加热单元和温度检测单元，可以采用非常小的功耗来实现小范围的快速加热，并且加热单元和温度检测单元的制备工艺与晶体管的制备工艺兼容。

根据本公开的场效应晶体管型生物传感器件，可以通过加热单元和温度检测单元的控制来提高检测的灵敏度及器件的可重复利用性。而且本公开的场效应晶体管型生物传感器件不需要扩增也不需要标记，仅通过检测的电学信号即可完成目标分子的检测。因此可以使得检测过程更加简单。

在一些实施例中，加热单元120能够将生物传感单元110处的温度控制为第一温度，具有目标分子的溶液被加热至第一温度，以加速目标分子在溶液中的热运动，提高探针分子与目标分子之间的捕获概率。

例如以DNA分子为例，对于超低浓度溶液的DNA分子检测，溶液中只含有几个目标单链分子，这样探针DNA分子与目标DNA分子的接触概率很小，灵敏度会很低。通过加热单元120对溶液进行加热，这样可以在低浓度的溶液中加速DNA分子的热运动，提高探针DNA分子与目标DNA分子之间的捕获概率，从而可以提高检测灵敏度并且减少检测时间。在上述过程中，通过温度检测单元130的检测值来闭环控制溶液的温度。

在通常的检测装置中，当检测目标为双链DNA分子时，其根本无法与单链的探针DNA分子先杂交。当目标分子为双链分子时，加热单元能够将生物传感单元处的温度控制为第二温度，溶液被加热至第二温度，以使得双链分子进行解链来生成单链分子，单链分子与探针分子进行杂交来实现对目标分子的检测。

例如，通过将溶液控制为第二温度来首先完成双链分子的解链，解链后的单链目标分子可以与探针分子进行杂交，从而来完成双链分子的检测。

另外，在杂交的过程中，可以利用加热单元和温度检测单元将溶液的温度调整为预定的温度，可以实现目标分子与探针分子之间的杂交互补配对，并且在该预定的温度下可以实现目标分子与探针分子之间的快速有效结合。

此外，当目标分子检测完成后，加热单元能够将生物传感单元处的温度控制为第三温度，以使得杂交后的探针分子与目标分子的解链，从而将目标分子去除后，实现场效应晶体管型生物传感器件的重复利用。最后可以利用冲洗液将目标分子全部冲走，这样可以实现生物传感器件的再利用。

以唐氏筛查21号染色体为例，当待测样本为双链DNA时，需要首先将待测链打开，此时首先利用加热单元将溶液加热到95摄氏度(第二温度)，例如加热2分钟，即可将待测双链DNA解链成待测的单链DNA，然后再降温至56摄氏度，此时杂交的过程可以进行，待测单链DNA可以与已经在场效应晶体管型传感器表面修饰好的互补的探针DNA分子杂交，完成传感过程。

当需要超高灵敏度探测时，也即待测样本为超低浓度的样本时，在杂交阶段维持56摄氏度的加热杂交温度(第一温度)，提升单链DNA分子热运动速度，提高与探针DNA分子的碰撞概率，减少检测等待时间，提升检测灵敏度。而通常的生物传感器，通常都工作在室温条件下，杂交时间将会比较长，例如在30分钟以上。而根据本公开的方案，可以缩短为几分钟的时间。

当完成传感过程后，将器件加热至95摄氏度(第三温度)，使得探针DNA分子与目标DNA分子解链，并注入冲洗液，将解链后的游离单链DNA分子冲洗干净，完成传感器的再生过程，使得传感器可以重复使用。

根据本公开的场效应晶体管型生物传感器件，将加热单元和温度检测单元均集成到生物传感器件中，并且与其他检测方式不同，本公开不需要进行标记也不需要进行扩增，通过温度的控制并且通过检测到的电学信号的分析即可完成目标分子的检测。因此，本公开的生物器件可以实现小型化并且检测效果更好等优点。

根据本公开的另一方面，还提供了一种场效应晶体管型生物传感器件的制备方法。

图5示出了根据本公开的制备方法的流程图500。如图5所示，该制备方法500可以包括：步骤502，制备生物传感结构；和步骤504，制备加热结构与温度检测结构。

在步骤502中制备的生物传感结构包括沟道区域，沟道区域修饰有探针分子，探针分子能够与待检测的溶液中的目标分子进行杂交。

在步骤504制备的加热结构与温度检测结构中，加热结构设置在生物传感结构附近并且用于进行加热以改变生物传感结构处的温度，温度检测结构用于检测生物传感结构处的温度，加热结构能够根据温度检测结构所检测的温度值来控制传感结构处的温度，生物传感器件能够通过被控制的温度来控制探针分子与目标分子的杂交，并且基于探针分子与目标分子杂交后生物传感结构所产生的电学信号来实现对目标分子的检测。

图6示出了根据本公开的一个实施方式的制备生物传感结构的方法。

如图6所示，制备生物传感结构的步骤502可以包括以下步骤。

在步骤S5021中，提供基底。基底可以为硅基底、二氧化硅基底等硬质基底，其也可以为由柔性材料形成的柔性基底等。

在步骤S5022中，在基底上制备形成沟道层、第一电极以及第二电极。沟道层可以由碳纳米管制成，例如可以由网络状半导体性碳纳米管薄膜或有排列的半导体性碳纳米管薄膜形成。第一电极位于基底的一侧上并且覆盖沟道层的一部分，第二电极位于基底的一侧上并且覆盖沟道层的一部分。第一电极与第二电极位于沟道层的两侧。第一电极与第二电极可以采用钯等高功函数金属形成，也可以采用钪等低功函数金属形成。

在步骤S5023中，在沟道层上形成栅介质层。栅介质层可以设置在沟道层之上并且设置在第一电极与第二电极之间。

在步骤S5024中，在栅介质层上形成连接层。连接层可以为金纳米颗粒或者硅烷偶联剂，该连接层位于生物传感单元的栅极区域，并且用于链接探针分子。

在步骤S5025中，修饰探针分子。例如通过金纳米颗粒或者硅烷偶联剂将探针分子修饰到栅介质层115上。

在图5所示的步骤504制备加热结构与温度检测结构时，可以根据设置加热单元和温度检测单元设置方式的不同而采用两种不同的方法。

第一种设置方式为上面所述的加热单元及温度检测单元可以设置在与生物传感单元相同的基底上的情况。第二种设置方式为上面所述的加热单元及温度检测单元设置在同一层而生物传感单元设置在另一层的情况。

图7示出了第一种设置方式的制备方法。如图7所示，该制备方法可以包括以下的步骤。其中对应的步骤和相关内容可以参照本文中的相关描述，在此不再赘述。

在步骤702中，制备生物传感结构。在步骤704中，制备加热结构与温度检测结构。其中需要注意的是，生物传感结构、加热结构和温度检测结构可以同时制备完成。

具体地，可以通过微纳加工的方式来制备加热结构，采用光学曝光方式在基底的生物传感结构附近曝光出加热薄膜电阻结构，材料可以为Pt、Pd等金属材料。其中薄膜电阻的宽度可以设置在30um左右。同时也曝光出测温薄膜电阻结构，其中测温薄膜电阻的宽度可以设置在3um左右。作为一个实例，可以沉积100nm厚度的Pt金属来作为加热金属薄膜电阻和测温金属薄膜电阻，并且曝光后剥离来形成加热电阻结构和测温电阻结构。

在步骤706中，通过SU8光刻胶的光刻以及脱模技术，制作带微流通道的PDMS模块。

在步骤708中，将步骤702和704得到的器件与步骤706得到的微流通道同时进行氧离子体轰击，提高二者的附着力，并且将微流通道与沟道区域对准并切合在一起，然后进行键合，从而得到根据本公开的一个实施例的场效应晶体管型生物传感器件。

图8示出了第二种设置方式的制备方法。如图8所示，该制备方法可以包括以下的步骤。其中对应的步骤和相关内容可以参照本文中的相关描述，在此不再赘述。

在步骤802中，制备生物传感结构。例如可以将生物传感结构制备在第一层，该第一层可以包括多个生物传感阵列结构。其中该第一层的制备方式可以参照步骤502的描述。

在步骤804中，制备加热结构与温度检测结构，其中该加热结构与温度检测结构可以制备在第二层。例如可以将Pt金属沉积在氮化硅薄膜的基片的表面来完成，并且微纳加工工艺生成加热结构与温度检测结构。例如，采用光学曝光方式曝光出加热薄膜电阻结构，材料可以为Pt、Pd等金属材料。其中薄膜电阻的宽度可以设置在30um左右。同时也曝光出测温薄膜电阻结构，其中测温薄膜电阻的宽度可以设置在3um左右。作为一个实例，可以沉积100nm厚度的Pt金属来作为加热金属薄膜电阻和测温金属薄膜电阻，并且曝光后剥离来形成加热电阻结构和测温电阻结构。

在步骤806中，制备微流通道。通过SU8光刻胶的光刻以及脱模技术，制作带微流通道的PDMS微流通道模块。

在步骤808中，将第一层和第二层设置在微流通道的两侧来键合形成器件。例如，可以将加热结构与温度检测结构倒扣在微流通道开槽的上方，并且进行键合，然后将键合的部件与传感阵列结构中的沟道区域对准后贴合在一起，进行键合，从而得到根据本公开该实施例的场效应晶体管型生物传感器件。

此外，为了便于理解，图9提供了根据本公开的图8实施方式的场效应晶体管型生物传感器件的制作示意图。

根据本公开的另一方面，还提供了一种生物分子检测方法，通过上述集成的场效应晶体管型生物传感器件来对目标分子进行检测。生物分子检测方法包括：通过加热单元根据温度检测单元所检测的温度值来控制传感单元处的温度，生物传感器件通过被控制的温度来控制探针分子与目标分子的杂交，并且基于探针分子与目标分子杂交后生物传感单元所产生的电学信号来实现对目标分子的检测。

图10示出了根据本公开的一个实施方式的生物分子检测方法。

如图10所示，该生物分子检测方法1000可以包括以下的步骤。

在步骤1002中，导入具有目标分子的溶液，其中该溶液可以通过微流通道进行导入，并且溶液进入沟道区域。

在步骤1004中，加热单元进行加热并且可以根据温度检测单元的温度测量值来反馈控制加热单元的加热温度。

在步骤1006、1108和1010中可以通过加热单元和温度检测单元来对温度进行控制，例如通过加热单元将生物传感单元处的温度控制为第一温度，溶液被加热至第一温度，以加速目标分子在溶液中的热运动，提高探针分子与目标分子之间的捕获概率；当目标分子为双链分子时，通过加热单元将生物传感单元处的温度控制为第二温度，溶液被加热至第二温度，以使得双链分子进行解链来生成单链分子，单链分子与探针分子进行杂交来实现对目标分子的检测；当目标分子检测完成后，通过加热单元将生物传感单元处的温度控制为第三温度，以使得杂交后的探针分子与目标分子的解链，从而将目标分子去除后，实现场效应晶体管型生物传感器件的重复利用。

以唐氏筛查21号染色体为例，当待测样本为双链DNA时，需要首先将待测链打开，此时首先利用加热单元将溶液加热到95摄氏度(第二温度)，例如加热2分钟，即可将待测双链DNA解链成待测的单链DNA，然后再降温至56摄氏度，此时杂交的过程可以进行，待测单链DNA可以与已经在场效应晶体管型传感器表面修饰好的互补的探针DNA分子杂交，完成传感过程。

当需要超高灵敏度探测时，也即待测样本为超低浓度的样本时，在杂交阶段维持56摄氏度的加热杂交温度(第一温度)，提升单链DNA分子热运动速度，提高与探针DNA分子的碰撞概率，减少检测等待时间，提升检测灵敏度。

当完成传感过程后，将器件加热至95摄氏度(第三温度)，使得探针DNA分子与目标DNA分子解链，并注入冲洗液，将解链后的游离单链DNA分子冲洗干净，完成传感器的再生过程，使得传感器可以重复使用。

根据本公开的再一方面，提供了一种生物分子检测系统。

图11示出了根据本公开实施方式的生物分子检测系统，其中该装置可以包括场效应晶体管型生物传感器件、外部控制单元和信号处理单元。

外部控制单元可以用于接收温度检测单元检测的温度值并且可以用于控制加热单元来进行加热，该外部控制单元例如可以为PID控制单元等。

信号处理单元可以接收来自场效应晶体管型生物传感器件的第一电极和第二电极的电学信号，并且通过对电学信号的分析，来对目标分子进行检测。在本公开中信号处理单元可以为器件外部的单元，其也可以集成至器件上。例如信号处理单元可以包括用于对采集的电学信号进行放大的放大器、将模拟信号转换为数字信号的模数转换器、分析部件等。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例/方式”、“一些实施例/方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例/方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例/方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例/方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例/方式或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例/方式或示例以及不同实施例/方式或示例的特征进行结合和组合。

此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本申请的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。

本领域的技术人员应当理解，上述实施方式仅仅是为了清楚地说明本公开，而并非是对本公开的范围进行限定。对于所属领域的技术人员而言，在上述公开的基础上还可以做出其它变化或变型，并且这些变化或变型仍处于本公开的范围内。

Claims (16)

1.一种场效应晶体管型生物传感器件，其特征在于，包括：

生物传感单元，所述生物传感单元包括沟道区域，所述沟道区域包括半导体沟道层和栅介质层且修饰有固定探针分子，所述固定探针分子在检测过程中始终都固定在沟道区域表面，能够与待检测的溶液中的目标分子直接进行选择性杂交；

加热单元，所述加热单元设置在所述生物传感单元附近，用于进行加热以改变所述生物传感单元处的温度；

温度检测单元，所述温度检测单元用于检测所述生物传感单元处的温度；以及

微流通道模块，所述微流通道模块被制作成后，所述微流通道模块的微流通道与所述生物传感单元的所述沟道区域被对准并贴合，键合所述微流通道模块与所述生物传感单元以形成所述生物传感器件，其中所述微流通道允许所述溶液流过以导入所述生物传感单元，

所述加热单元根据所述温度检测单元所检测的温度值来控制所述传感单元处的温度以加速所述目标分子在所述溶液中的热运动，所述生物传感器件通过被控制的温度来控制所述固定探针分子与所述目标分子的杂交，并且基于所述固定探针分子与目标分子杂交后所述生物传感单元所产生的电学信号来实现对所述目标分子的检测，

当所述目标分子检测完成后，所述加热单元能够将所述生物传感单元处的温度控制为第三温度，以使得杂交后的固定探针分子与目标分子的解链，从而将所述目标分子去除后，实现所述场效应晶体管型生物传感器件的重复利用。

2.如权利要求1所述的场效应晶体管型生物传感器件，其特征在于，所述加热单元能够将所述生物传感单元处的温度控制为第一温度，所述溶液被加热至第一温度，以加速所述目标分子在所述溶液中的热运动，提高所述固定探针分子与所述目标分子之间的捕获概率。

3.如权利要求1所述的场效应晶体管型生物传感器件，其特征在于，当所述目标分子为双链分子时，所述加热单元能够将所述生物传感单元处的温度控制为第二温度，所述溶液被加热至第二温度，以使得所述双链分子进行解链来生成单链分子，所述单链分子与所述固定探针分子进行杂交来实现对所述目标分子的检测。

4.如权利要求1至3中任一项所述的场效应晶体管型生物传感器件，其特征在于，所述栅介质层位于所述半导体沟道层上并且修饰有所述固定探针分子。

5.如权利要求4所述的场效应晶体管型生物传感器件，其特征在于，所述生物传感单元还包括第一电极和第二电极，所述第一电极和第二电极分别位于所述沟道区域的两侧，用于对所述固定探针分子与目标分子杂交后产生的电学信号进行检测。

6.如权利要求4所述的场效应晶体管型生物传感器件，其特征在于，还包括基底层，

所述生物传感单元位于所述基底层上，

所述加热单元位于所述基底层上并且位于所述生物传感单元的周围，以及

所述温度检测单元位于所述基底层上并且位于所述生物传感单元的周围。

7.如权利要求6所述的场效应晶体管型生物传感器件，其特征在于，所述加热单元与所述温度检测单元设置在第一层，所述生物传感单元设置在第二层，所述第一层与所述第二层分别键合至所述微流通道模块的两侧。

8.一种场效应晶体管型生物传感器件的制备方法，其特征在于，

制备生物传感结构，所述生物传感结构包括沟道区域，所述沟道区域包括半导体沟道层和栅介质层且修饰有固定探针分子，所述固定探针分子在检测过程中始终都固定在沟道区域表面，能够与待检测的溶液中的目标分子直接进行选择性杂交；

制备加热结构与温度检测结构，所述加热结构设置在所述生物传感结构附近并且用于进行加热以改变所述生物传感结构处的温度，所述温度检测结构用于检测所述生物传感结构处的温度；以及

制备微流通道模块，将制备的所述微流通道模块的微流通道与所述生物传感结构的所述沟道区域被对准并贴合，键合所述微流通道模块与所述生物传感结构以形成所述生物传感器件，其中所述微流通道允许所述溶液流过以导入生物传感单元，

所述加热结构能够根据所述温度检测结构所检测的温度值来控制所述生物传感结构处的温度以加速所述目标分子在所述溶液中的热运动，所述生物传感器件能够通过被控制的温度来控制所述固定探针分子与所述目标分子的杂交，并且基于所述固定探针分子与目标分子杂交后所述生物传感结构所产生的电学信号来实现对所述目标分子的检测，

当所述目标分子检测完成后，通过所述加热结构将所述生物传感结构处的温度控制为第三温度，以使得杂交后的固定探针分子与目标分子的解链，从而将所述目标分子去除后，实现所述场效应晶体管型生物传感器件的重复利用。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述栅介质层位于所述半导体沟道层上并且修饰有所述固定探针分子。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在制备生物传感结构，还包括制备第一电极和第二电极，所述第一电极和第二电极分别位于所述沟道区域的两侧，用于对所述固定探针分子与目标分子杂交后产生的电学信号进行检测。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，还包括制备基底层，

在所述基底层上制备所述生物传感结构，

在所述基底层上且在所述生物传感结构的周围制备所述加热结构，以及

在所述基底层上且在所述生物传感结构的周围制备所述温度检测结构。

12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在第一层上制备所述加热结构与所述温度检测结构，在第二层上制备所述生物传感结构，将所述第一层与所述第二层分别键合至所述微流通道模块的两侧。

13.一种生物分子检测方法，其特征在于，通过集成的场效应晶体管型生物传感器件来对目标分子进行检测，其中场效应晶体管型生物传感器件包括生物传感单元，所述生物传感单元包括沟道区域，所述沟道区域包括半导体沟道层和栅介质层且修饰有固定探针分子，所述固定探针分子在检测过程中始终都固定在沟道区域表面，能够与待检测的溶液中的目标分子直接进行选择性杂交；加热单元，所述加热单元用于进行加热以改变所述生物传感单元处的温度；温度检测单元，所述温度检测单元用于检测所述生物传感单元处的温度；以及微流通道模块，所述微流通道模块被制作成后，所述微流通道模块的微流通道与所述生物传感单元的所述沟道区域被对准并贴合，键合所述微流通道模块与所述生物传感单元以形成所述生物传感器件，其中所述微流通道允许所述溶液流过以导入所述生物传感单元，

所述生物分子检测方法包括：

通过所述加热单元根据所述温度检测单元所检测的温度值来控制所述生物传感单元处的温度以加速所述目标分子在所述溶液中的热运动，所述生物传感器件通过被控制的温度来控制所述固定探针分子与所述目标分子的杂交，并且基于所述固定探针分子与目标分子杂交后所述生物传感单元所产生的电学信号来实现对所述目标分子的检测，

当所述目标分子检测完成后，通过所述加热单元将所述生物传感单元处的温度控制为第三温度，以使得杂交后的固定探针分子与目标分子的解链，从而将所述目标分子去除后，实现所述场效应晶体管型生物传感器件的重复利用。

14.如权利要求13所述的生物分子检测方法，其特征在于，通过所述加热单元将所述生物传感单元处的温度控制为第一温度，所述溶液被加热至第一温度，以加速所述目标分子在所述溶液中的热运动，提高所述固定探针分子与所述目标分子之间的捕获概率。

15.如权利要求13所述的生物分子检测方法，其特征在于，当所述目标分子为双链分子时，通过所述加热单元将所述生物传感单元处的温度控制为第二温度，所述溶液被加热至第二温度，以使得所述双链分子进行解链来生成单链分子，所述单链分子与所述固定探针分子进行杂交来实现对所述目标分子的检测。

16.一种生物分子检测系统，其特征在于，包括；

如权利要求1至7中任一项所述的场效应晶体管型生物传感器件；以及

信号处理单元，所述信号处理单元用于对所述生物传感器件输出的电学信号进行分析，来对所述目标分子进行检测分析。

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