KR20190093690A - 심부전을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

심부전을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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젠순 (상하이) 사이언스 앤드 테크놀로지 캄파니 리미티드
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Abstract

본 발명은 뉴레귤린을 포함하는 약제를 사용하여 만성 심부전 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 먼저 치료 전에 각 환자의 동반 진단 검사를 수행하고; 이어서, 동반 진단 검사의 결과에 따라서 환자에게 적합한 치료를 제공하는 것을 포함한다. 검사 결과가 유리한 치료 영역 내에 속하는 경우, 환자는 효과량의 뉴레귤린을 투여하는 것에 의한 심부전 치료에 적합하다.

Description

심부전을 치료하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HEART FAILURE}
본 발명은 인간에서 심부전을 예방, 치료 또는 지연시키기 위한 약제의 제조를 위한 뉴레귤린(neuregulin) 단백질의 용도, 및 상기 약제를 사용하여 인간에서 심부전을 예방, 치료 또는 지연시키는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 만성 심부전 환자들의 특정 집단에서 뉴레귤린 단백질을 포함하는 약제를 사용하여 심부전을 예방, 치료 또는 지연시키는 방법을 제공한다.
심부전은 대략적으로 5백만명의 미국인에게서 발생하며, 550,000명 이상의 새로운 환자들이 매년 상기 질환으로 진단된다. 심부전을 위한 현행 약물 치료는 주로 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제에 관한 것으로, 상기 억제제는 혈관 확장, 혈압 저하 및 심장의 작업량 감소를 야기하는 혈관확장제이다. 사망률의 감소 퍼센트는 상당하였지만, ACE 억제제를 사용한 사망률의 실제 감소율은 단지 평균 3 내지 4%였으며, 여러 잠재적인 부작용이 존재한다. 또 다른 제한은 심부전을 예방 또는 치료하기 위한 다른 선택사항들과 관련된다. 예를 들면, 심장 이식은 약물 치료보다 분명히 더 고가이며 외과적이고, 공여 심장의 이용가능성에 의해 더 제한받는다. 양심실 심박조율기(biventricular pacemaker)와 같은 기계 장치의 사용도 마찬가지로 외과적이며 고가이다. 따라서, 현행 치료의 결점들을 고려할 때 새로운 치료법에 대한 요구가 존재하여 왔다.
한가지 유망한 새로운 치료법은 심부전을 앓고 있거나 심부전 발생 위험이 있는 환자에게 뉴레귤린(이하에서, "NRG"로 지칭됨)의 투여를 포함한다. NRG1, NRG2, NRG3 및 NRG4를 포함하는, 구조적으로 관련된 성장 및 분화 인자의 한 부류를 구성하는 EGF-유사 성장 인자의 한 부류인 NRG는 많은 생물 반응에 수반된다: 유방암 세포 분화 및 유단백질 분비의 자극; 슈반 세포(Schwann cell)로의 신경 능선 세포(neural crest cell) 분화의 유도; 아세틸콜린 수용체의 골격근 세포 합성의 자극; 및 심근 세포 생존 및 DNA 합성의 촉진. 심실 섬유주 생성 및 배근 신경절 발생에서 심각한 결함을 갖는 뉴레귤린 유전자-표적화 동형접합 마우스 배아에 대한 생체내 연구는 뉴레귤린이 심장 및 신경 발달에 필수적임을 보여준다.
NRG는, 각각 세포 성장, 분화 및 생존을 포함하여 여러 세포 기능에 중요한 역할을 하는 EGFR, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 포함하는 EGF 수용체 부류에 결합한다. 이들은 세포외 리간드-결합 영역, 막통과(transmembrane) 키나제 영역 및 세포질 티로신 키나제 영역으로 이루어지는 단백질 티로신 키나제 수용체이다. NRG가 ErbB3 또는 ErbB4의 세포외 영역에 결합한 후에, NRG는 ErbB3, ErbB4 및 ErbB2 사이에 헤테로이량체 형성 또는 ErbB4 자체 사이에 호모이량체 형성을 야기하는 구조적 변화를 유도하여, 세포막 내부의 수용체의 C-말단 영역의 인산화를 야기한다. 인산화된 세포내 영역은 이어서 세포 내부의 또 다른 신호 단백질에 결합하여, 상응하는 하류의 AKT 또는 ERK 신호전달 경로를 활성화시키고, 세포 증식, 세포 분화, 세포 자멸(apoptosis), 세포 이동 또는 세포 부착의 자극 또는 억제와 같은 일련의 세포 반응을 유도한다. 상기 수용체들 중에서, 주로 ErbB2 및 ErbB4가 심장에서 발현된다.
크기가 50 내지 64개 아미노산 범위인 NRG-1의 EGF-유사 영역이 상기 수용체들에 결합하여 이들을 활성화시키는데 충분한 것으로 밝혀졌다. 이전의 연구들은 뉴레귤린-1β(NRG-1β)가 높은 친화도하에 ErbB3 및 ErbB4에 직접 결합할 수 있음을 밝혔다. 희귀 수용체(orphan receptor), ErbB2는 ErbB3 또는 ErbB4 호모이량체보다 높은 친화도하에 ErbB3 및 ErbB4와 헤테로이량체를 형성할 수 있다. 신경 발달에 관한 연구는 교감 신경계의 형성이 무손상(intact) NRG-1β, ErbB2 및 ErbB3 신호전달 시스템을 필요로 함을 보여주었다. NRG-1β 또는 ErbB2 또는 ErbB4의 표적화된 파괴는 심장 발달 결함으로 인한 배아 치사를 야기하였다. 최근의 연구들도 또한 심혈관 발달에서 뿐 아니라 성인의 정상적 심장 기능의 유지에서 NRG-1β, ErbB2 및 ErbB4의 역할을 강조하였다. NRG-1β는 성인 심근세포에서 근절(sarcomere) 구성을 증대시키는 것으로 밝혀졌다. 재조합 NRG-1β EGF-유사 영역의 투여는 심부전의 별개의 동물 모델들에서 뿐 아니라 임상 시험에서 심근 성능의 저하를 상당히 개선하거나 방지한다. 이러한 결과들은 NRG-1을 심부전 치료를 위한 선도 화합물로서 유망하게 한다. 그러나, NRG-1 치료가 심부전 환자에게 장기간의 이점을 제공할 수 있는지 및 상기 이점이 모든 만성 심부전 환자 또는 일부 소집단에 제공될 수 있는지에 대한 더 많은 증거들에 대한 요구가 여전히 존재한다.
심부전을 치료하기 위한 뉴레귤린의 인간 임상 시험에서, 본 출원인은 환자에서 뉴욕 심장 학회(New York Heart Association, NYHA) 심장 기능 분류의 평가 또는 NT-proBNP 또는 BNP의 혈장 수준의 측정이 뉴레귤린으로부터 상당한 치료 이점을 얻을 심부전 환자의 선택을 가능하게 함을 밝혔다. 상기 이점은 사망률의 상당한 감소를 포함한다.
본 출원인에 의해 NRG는 심장 근육 세포 분화, 및 근절 및 세포골격 구조의 구성 뿐 아니라, 세포 부착을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 출원인에 의해 NRG가 심부전의 별개의 동물 모델들 및 임상 시험에서 심근 성능의 저하를 상당히 개선하거나 방지하는 것으로 밝혀졌다. 뉴레귤린, 뉴레귤린 폴리펩티드, 뉴레귤린 유도체, 또는 뉴레귤린의 활성을 모방하는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 양태에서, 만성 심부전 환자, 및 약학 조성물로부터 상당한 이점을 얻은 환자를 치료하기 위한, 효과량의 뉴레귤린을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 태양에서, 상기 이점은 사망률의 상당한 감소이다. 일부 태양에서, 상기 이점은 재입원의 상당한 감소이다. 일부 태양에서, 상기 이점은 만성 심부전의 개선을 나타내는 바이오마커 수준의 개선이다. 일부 태양에서, 상기 약학 조성물은 도입 요법을 위해 환자에게 투여된다. 일부 최적화된 태양에서, 도입 요법은 적어도 연속되는 3, 5, 7 또는 10일 동안 약학 조성물의 투여를 포함한다. 일부 최적화된 태양에서, 약학 조성물은 도입 요법 후에 적어도 3, 6 또는 12 개월동안 유지 요법을 위해 환자에게 투여된다. 일부 최적화된 태양에서, 유지 요법은 3, 5, 7 또는 10일마다 약학 조성물의 투여를 포함한다.
두 번째 양태에서, 본 발명은, 만성 심부전 환자에게 효과량의 뉴레귤린을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 만성 심부전 환자의 생존을 개선하거나 사망률을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 태양에서, 상기 약학 조성물은 도입 요법을 위해 환자에게 투여된다. 일부 최적화된 태양에서, 도입 요법은 적어도 연속되는 3, 5, 7 또는 10일 동안 약학 조성물의 투여를 포함한다. 일부 최적화된 태양에서, 약학 조성물은 도입 요법 후에 적어도 3, 6 또는 12 개월동안 유지 요법을 위해 환자에게 투여된다. 일부 최적화된 태양에서, 유지 요법은 3, 5, 7 또는 10일마다 약학 조성물의 투여를 포함한다.
본 발명의 세 번째 양태에서, NT-proBNP의 혈장 수준이 뉴레귤린 치료 전에 유리한 치료 영역에 속하는 만성 심부전 환자를 치료하기 위해 약학적 효과량의 뉴레귤린을 사용한다. 한 태양에서, 유리한 치료 영역은 4000 fmol/ml 이하이다. 또 다른 태양에서, 유리한 치료 영역은 1600 내지 4000 fmol/ml이다. 또 다른 태양에서, 유리한 치료 영역은 1600 fmlo/ml 이하이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 혈장 수준은 면역분석법으로 측정한다.
본 발명의 네 번째 양태에서, NYHA 심장 기능 분류에 의해 분류된 특정 등급의 심장 기능을 갖는 만성 심부전 환자를 치료하기 위해 약학적 효과량의 뉴레귤린을 사용한다. 일부 태양에서, 심장 기능의 특정 등급은 NYHA 등급 II이다. 일부 태양에서, 심장 기능의 특정 등급은 NYHA 등급 III이다.
다섯 번째 양태에서, 본 발명은 뉴레귤린에 의한 치료를 위해 심부전 환자를 선별하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 환자에서 NT-proBNP의 혈장 수준을 측정하는 것을 포함한다. 한 태양에서, 4000 fmol/ml 이하의 수준은 환자가 뉴레귤린에 의한 심부전 치료에 적합한 것을 나타낸다. 또 다른 태양에서, 1600 내지 4000 fmol/ml 사이의 수준은 환자가 뉴레귤린에 의한 심부전 치료에 적합한 것을 나타낸다. 또 다른 태양에서, 1600 fmol/ml 이하의 수준은 환자가 뉴레귤린에 의한 심부전 치료에 적합한 것을 나타낸다.
여섯 번째 양태에서, 본 발명은 뉴레귤린에 의한 치료를 위해 심부전 환자를 선별하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 NYHA 심장 기능 분류에 의해 심장 기능을 평가하는 것을 포함한다. 한 태양에서, NYHA 등급 II는 환자가 뉴레귤린에 의한 심부전 치료에 적합한 것을 나타낸다. 또 다른 태양에서, NYHA 등급 III은 환자가 뉴레귤린에 의한 심부전 치료에 적합한 것을 나타낸다.
일곱 번째 양태에서, 본 발명은 뉴레귤린에 의한 치료를 위해 심부전 환자를 선별하기 위한 진단 키트를 특징으로 한다. 한 태양에서, 상기 진단 키트는 심부전 환자에서 NT-proBNP의 혈장 수준을 측정하기 위한 면역분석용 시약을 포함하며, 이때 4000 fmol/ml 이하의 수준은 환자가 뉴레귤린에 의한 심부전 치료에 적합한 것을 나타낸다. 또 다른 태양에서, 1600 내지 4000 fmol/ml의 수준은 환자가 뉴레귤린에 의한 심부전 치료에 적합한 것을 나타낸다. 또 다른 태양에서, 1600 fmol/ml 이하의 수준은 환자가 뉴레귤린에 의한 심부전 치료에 적합한 것을 나타낸다.
본 발명의 여덟 번째 양태에서, 약제의 제조를 위한 뉴레귤린 단백질의 용도가 제공된다. 상기 약제는 만성 심부전 환자에게 장기간 이점을 위해 제공될 수 있다. 한 태양에서, 장기간 이점은 생존의 개선이다. 한 태양에서, 장기간 이점은 재입원의 감소이다. 또 다른 태양에서, 장기간 이점은 만성 심부전의 장기 예후를 나타내는 바이오마커의 개선이다. 일부 태양에서, 약제는 도입 요법을 위해 환자에게 투여된다. 일부 최적화된 태양에서, 도입 요법은 적어도 연속되는 3, 5, 7 또는 10일 동안 약제의 투여를 포함한다. 일부 최적화된 태양에서, 약제는 도입 요법 후에 적어도 3, 6 또는 12 개월동안 유지 요법을 위해 환자에게 투여된다. 일부 최적화된 태양에서, 유지 요법은 3, 5, 7 또는 10 일마다 약제의 투여를 포함한다.
본 발명의 아홉 번째 양태에서, 뉴레귤린 단백질에 의한 만성 심부전의 치료를 위한 동반 진단 검사가 제공된다. N-말단 전뇌 나트륨이뇨 펩티드(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)를 동반 진단 검사를 위한 바이오마커로 사용한다. 한 태양에서, 4000 fmol/ml 이하의 수준은 환자가 뉴레귤린에 의한 심부전 치료에 적합한 것을 나타낸다. 또 다른 태양에서, 1600 내지 4000 fmol/ml의 수준은 환자가 뉴레귤린에 의한 심부전 치료에 적합한 것을 나타낸다. 또 다른 태양에서, 1600 fmol/ml 이하의 수준은 환자가 뉴레귤린에 의한 심부전 치료에 적합한 것을 나타낸다.
본 발명의 열 번째 양태에서, 뉴레귤린을 사용하여 만성 심부전을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료전 평가 절차를 포함하며, 각각의 환자가 평가 결과에 따라서 뉴레귤린 치료를 받기에 적합한지를 결정한다. 한 태양에서, 평가 절차는 만성 심부전 환자의 NYHA 심장 기능 분류를 포함한다. 또 다른 태양에서, 평가 절차는 각각의 만성 심부전 환자에 대한 혈장 NT-proBNP 또는 BNP의 검사를 포함한다.
본 발명의 열한 번째 양태에서, 만성 심부전 환자가 뉴레귤린 단백질 치료를 받기에 적합한지를 결정하기 위한 동반 진단 키트가 제공된다. 상기 동반 진단 키트는 혈장 NT-proBNP 또는 BNP에 대한 시험 키트, 및 상기 키트를 사용하는 방법 및 대상자가 시험 결과에 따라 뉴레귤린 단백질 치료에 적합한지를 판단하는 방법에 대한 설명서를 포함한다.
개시내용의 명확성을 위해, 제한하지 않고, 하기에서 본 발명의 상세한 설명은 뒤따르는 세부항목들로 나뉜다. 본원에 언급된 모든 출판물은, 그와 관련하여 출판물이 인용된 방법 및/또는 물질들을 개시하고 기술하기 위해 참고로 인용된다.
A. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 출판물들은 전체가 참고로 인용된다. 본 항목에서 나타낸 정의가 본원에 참고로 인용된 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 출판물들에 나타낸 정의와 상반되거나 아니면 부합하지 않는 경우, 본 항목에서 나타낸 정의가 본원에 참고로 인용된 정의보다 우선된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수형은 달리 명백히 나타내지 않는 한 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명에 사용된 "뉴레귤린" 또는 "NRG"는, 모든 뉴레귤린 이소폼, 뉴레귤린 EGF-유사 영역 단독, 뉴레귤린 EGF-유사 영역을 포함하는 폴리펩티드, 뉴레귤린 돌연변이체 또는 유사체, 및 하기에서 상세히 기술하는 바와 같이 상기 수용체들을 또한 활성화시키는 임의 종류의 뉴레귤린-유사 유전자 산물을 포함하나 이로 한정되지는 않는, ErbB2, ErbB3, ErbB4 또는 그의 조합과 결합하고 활성화시킬 수 있는 단백질 또는 펩티드를 말한다. 뉴레귤린은 또한 NRG-1, NRG-2, NRG-3 및 NRG-4 단백질, 펩티드, 단편, 및 뉴레귤린의 활성을 모방하는 화합물을 포함한다. 본 발명에 사용된 뉴레귤린은 상기 ErbB 수용체들을 활성화시킬 수 있으며, 그의 생물 반응들을 조절, 예를 들면, 골격근 세포에서 아세틸콜린 수용체 합성을 자극하고/하거나; 심근세포 분화, 생존 및 DNA 합성을 개선할 수 있다. 뉴레귤린은 또한 그의 생물 활성을 실질적으로 변화시키지 않는 보존적 아미노산 치환을 갖는 변이체들을 포함한다. 아미노산의 적합한 보존적 치환은 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지되어 있으며, 일반적으로 생성 분자의 생물 활성을 변화시키지 않고 이루어질 수 있다. 당해 분야에 기술을 가진 자는, 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역들에서 단일 아미노산 치환이 생물 활성을 실질적으로 변화시키지 않음을 인지한다(예를 들면, 문헌 [Watson et al., Molecular Biology of the Gene, 4th Edition, The Bejacmin/Cummings Pub. co., p.224 (1987)] 참조). 바람직한 태양에서, 본 발명에서 사용된 뉴레귤린은 ErbB2/ErbB4 또는 ErbB2/ErbB3 헤테로이량체, 예를 들면, 한정하려는 것은 아니고, 다음 아미노산 서열을 함유하는 NRG-1 β2 이소폼의 177-237 잔기를 포함하는 펩티드에 결합하고 이들을 활성화시킨다: SHLVKCAEKEKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTGDRCQNYVMA SFYKAEELYQ(서열번호 1). NRG-1 β2 이소폼의 177-237 잔기를 포함하는 펩티드는 EGF-유사 영역을 포함하며, 상기 영역은 수용체들에 결합하여 수용체들을 활성화시키기에 충분한 것으로 입증되었다.
본원에서 사용된 "상피 성장 인자-유사 영역" 또는 "EGF-유사 영역"은, ErbB2, ErbB3, ErbB4 또는 그의 조합에 결합하고 활성화시키며, 본원에 참고로 인용된 하기 문헌들에 개시된 바와 같은 EGF 수용체-결합 영역에 대해 구조적 유사성을 갖는 뉴레귤린 유전자에 의해 암호화된 폴리펩티드 모티프를 말한다: WO 00/64400 호, 문헌 [Holmes et al., Science, 256:1205-1210 (1992)]; 미국 특허 제 5,530,109 호 및 제 5,716,930 호; 문헌 [Hijazi et al., Int. J. Oncol., 13:1061-1067 (1998); Chang et al., Nature, 387:509-512 (1997); Carraway et al., Nature, 387:512-516 (1997); Higashiyama et al., J. Biochem., 122:675-680 (1997)]; 및 WO 97/09425 호. 특정 태양에서, EGF-유사 영역은 ErbB2/ErbB4 또는 ErbB2/ErbB3 헤테로이량체에 결합하고 활성화시킨다. 특정 태양에서, EGF-유사 영역은 NRG-1의 수용체 결합 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 태양에서, EGF-유사 영역은 NRG-1의 아미노산 잔기 177-226, 177-237 또는 177-240에 상응하는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 태양에서, EGF-유사 영역은 NRG-2의 수용체 결합 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 태양에서, EGF-유사 영역은 NRG-3의 수용체 결합 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 태양에서, EGF-유사 영역은 NRG-4의 수용체 결합 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 태양에서, EGF-유사 영역은, 미국 특허 제 5,834,229 호에 기술된 바와 같이, Ala Glu Lys Gln Lys Thr Phe Cys Val Asn Gly Gly Glu Cys Phe Met Val Lys Asp Leu Ser Asn Pro의 아미노산 서열을 포함한다.
바람직하게는 약학 조성물 형태의 뉴레귤린 단백질의 제형, 투여량 및 투여 경로는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다(예를 들면, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro (Editor) Mack Publishing Company, April 1997; Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems, Banga (1999); and Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins, Hovgaard and Frkjr (Ed.), Taylor & Francis, Inc., (2000); Medical Applications of Liposomes, Lasic and Papahadjopoulos (Ed.), Elsevier Science (1998); Testbook of Gene Therapy, Jain, Hogrefe & Huber Publishers (1998); Adenoviruses: Basic Biology to Gene Therapy, Vol. 15, Seth, Landes Bioscience (1999); Biopharmaceutical Drug Design and Development, Wu-Pong and Rojanasakul (Ed.), Humana Press (1999); Therapeutic Angiogenesis: From Basic Science to the Clinic, Vol. 28, Dole et al. (Ed.), Springer-Verlag New York (1999)] 참조).
뉴레귤린 단백질은 경구, 직장, 국소, 흡입, 구강(예를 들면, 설하), 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내), 경피 투여, 또는 임의의 다른 적합한 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 임의의 해당 경우에서 가장 적합한 경로는 치료되는 질환의 성질 및 중증도에 따라서 및 사용되는 특정 뉴레귤린 단백질의 성질에 따라 달라질 것이다. 뉴레귤린 단백질은 단독으로 투여될 수 있다. 대안적으로 및 바람직하게, 뉴레귤린 단백질은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 동시-투여된다. 임의의 적합한 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다(예를 들면, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro (Editor) Mack Publishing Company, April 1997] 참조).
본 발명에 따라서, 뉴레글린 단백질은 단독으로 또는 다른 약제, 담체 또는 부형제와 함께, 임의의 적합한 투여 경로, 예를 들면, 음경해면체내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피내 주사, 경구 또는 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 방법은 첨가된 방부제와 함께, 앰플 또는 다중용량 용기에, 단위 투여형으로 주사가능한 투여용 제형을 사용할 수 있다. 제형은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 가질 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 보조제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은, 사용 전에 적합한 비히클, 멸균 발열성물질 제거수 또는 다른 용매를 사용하여 구성되기 위한 분말 형태일 수 있다. 본 발명에서 국소 투여는 발포제, 겔, 크림, 연고, 경피용 패치 또는 페이스트를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위해 이용될 수 있는 약학적으로 허용되는 조성물 및 그의 투여 방법은 미국 특허 제 5,736,154 호; 제 6,197,801 B1 호; 제 5,741,511 호; 제 5,886,039 호; 제 5,941,868 호; 제 6,258,374 B1 호; 및 제 5,686,102 호에 기술된 것들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
치료 또는 예방에서 치료 용량의 규모는 치료될 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 용량, 및 아마도 용량 빈도는 또한 개개 환자의 연령, 체중, 건강상태 및 반응에 따라 달라질 것이다.
주치의라면 독성 또는 부작용으로 인해 어떻게 및 언제 치료를 종료하거나, 중단하거나 더 낮은 투여량으로 조정할 것인지를 알것 임을 주지해야 한다. 반대로, 의사는 또한 임상 반응이 적절하지 않은 경우(독성 부작용 제외) 어떻게 및 언제 치료를 더 높은 수준으로 조정하는지를 알 것이다.
임의의 적합한 투여 경로를 이용할 수 있다. 투여형으로는 정제, 트로키제(troche), 카세제(cachet), 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 패치 등이 포함된다(문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences] 참조). 실제 사용시, 뉴레귤린 단백질은 단독으로 또는 다른 약제들과 함께, 통상적인 약학적 배합 기술에 따라서, 베타-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시-프로필-베타-사이클로덱스트린과 같은 약학적 담체 또는 부형제와 균질한 혼합물로 활성물질로서 혼합될 수 있다. 담체는 국소 또는 비경구 투여에 바람직한 제제의 다양한 형태를 가질 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입과 같은 비경구 투여형을 위한 조성물을 제조할 때, 유사한 약학적 매질은 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지되어 있는 물, 글리콜, 오일, 완충액, 당, 방부제, 리포좀 등을 사용할 수 있다. 상기 비경구 조성물의 예는 덱스트로스 5%(w/v), 통상적인 식염수 또는 다른 용액들을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 단독으로 또는 다른 약제와 함께, 투여될 뉴레귤린 단백질의 전체 용량은 약 1 내지 2000 ml 범위의 정맥내 유체의 한 바이알로 투여될 수 있다. 희석액의 부피는 투여되는 전체 용량에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 치료 요법을 수행하기 위한 키트를 제공한다. 상기 키트는 하나 이상의 용기에 약학적으로 허용되는 형태의, 치료 효과량의 뉴레귤린 단백질을 단독으로 또는 다른 약제와 함께 포함한다. 바람직한 약학적 형태는 멸균 식염수, 덱스트로스 용액 또는 완충액, 또는 다른 약학적으로 허용되는 멸균 유체와 혼합될 수 있다. 또는, 조성물은 동결건조되거나 건조될 수 있으며; 이 경우에, 상기 키트는 선택적으로 용기에 복합체를 재구성시켜 주사용 용액을 생성할 약학적으로 허용되는 용액, 바람직하게는 멸균 용액을 추가로 포함한다. 예시적인 약학적으로 허용되는 용액은 식염수 및 덱스트로스 용액이다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 키트는 또한 조성물을 주사하기 위한, 바람직하게는 멸균 형태로 포장된 바늘 또는 주사기, 및/또는 포장된 알콜 패드를 포함한다. 의사 또는 환자에 의한 조성물의 투여를 위한 설명서도 선택적으로 포함된다.
본원에서 사용된 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 질병, 장애 또는 질환의 증상이 개선되거나 그렇지 않으면 유리하게 변화되는 임의의 방식을 말한다. 효과는 질환 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 면에서 예방적일 수 있고/있거나, 질환에 부분적 또는 완전한 치료 및/또는 질환에 기인하는 부작용 면에서 치료적일 수 있다. 치료는 또한 본 발명의 조성물의 임의의 약학적 용도를 포함한다.
본원에서 사용된 "심부전"은 심장이 대사 조직의 필요조건에 필요한 속도로 혈액을 펌핑하지 못하는 심장 기능의 이상을 의미한다. 심부전은 울혈성 심부전, 심근경색, 빈박성부정맥, 가족성 비대 심근병증, 허혈성 심질환, 특발성 확장형 심근병증, 심근염 등과 같은 광범위한 질환 상태를 포함한다. 심부전은 제한하지 않고, 허혈성, 선천성, 류머티스성, 바이러스성, 독성 또는 특발성 형태를 포함하여 많은 요인들에 의해 야기될 수 있다. 만성 심장 비대는 울혈성 심부전 및 심정지에 전조가 되는 상당히 병이 든 상태이다.
본원에서 사용된 "단백질"은 달리 명백히 언급하지 않는 한 "폴리펩티드" 또는 "펩티드"와 동의어이다.
본원에서 사용된 "혈장"은 달리 명백히 언급하지 않는 한 "혈청"과 동의어이다.
본원에서 사용된 "장기간 이점"은 치료 또는 개입 후 단기간에는 관찰되지 않을 수도 있는 치료 또는 개입에 의해 야기된 이점을 의미한다. 만성 심부전 환자의 경우, 장기간 이점은 생존의 개선, 재입원의 감소 또는 장기 예후를 나타내는 바이오마커의 개선일 수 있다. 일부 태양에서, 이점 관찰을 위한 기간은 약 6 개월이다. 일부 태양에서, 이점 관찰을 위한 기간은 약 1 년이다. 일부 태양에서, 이점 관찰을 위한 기간은 약 2 년이다. 다른 태양에서, 이점 관찰을 위한 기간은 약 3 년, 5 년, 10 년 이상이다.
본원에서 사용된 "생존"은 한 대상자가 살아남거나 살아있을 수 있는 기간 또는 가능성을 의미한다. 상기 용어는 생존기간 또는 생존율로 표현될 수 있다. 생존 기간은 진단 또는 치료로부터 시작하여 생애 말기까지의 시간 기간이다. 생존율은 진단 또는 치료후 주어진 시간동안 살아있는 사람의 비율을 의미한다. 각각의 대상자에서, 치료 또는 개입에 의해 야기된 지연된 생존 시간은 이점으로 간주될 수 있다. 대상자들의 군 또는 대형 개체군의 경우, 지연된 평균 생존 기간 또는 증가된 생존율은 이점으로 간주될 수 있다.
본원에서 사용된 "재입원"은 주어진 기간동안 병원에 입원한 환자의 횟수 또는 빈도를 의미한다. 병원 입원은 모든 질병에 의해 일어날 수 있거나, 치료되고 있는 동일한 질병에 의해서만 일어날 수 있다. 각각의 대상자에서, 주어진 기간동안 재입원 횟수의 감소는 이점으로 간주될 수 있다. 또한, 대상자들의 군 또는 대형 개체군에서, 재입원의 전체 횟수 또는 평균 횟수의 감소는 이점으로 간주될 수 있다.
본원에서 사용된 "N-말단 뇌 나트륨이뇨 펩티드" 또는 "NT-proBNP"는 불활성 잔류 N-말단 proBNP를 의미하며, 후자는, 주로 좌심실 벽에서 심근세포로부터 방출되는 호르몬 활성 나트륨이뇨 펩티드인 BNP의 전구 호르몬이다. 심근벽의 신장 및 긴장에 대한 반응에서, 전구 호르몬 proBNP는 단백질분해성 절단에 의해 BNP 및 호르몬적으로 불활성 잔류 NT-proBNP로 분할된다.
BNP 및 NT-proBNP 혈장 수준은 의심되거나 확정된 심부전의 매일 관리에 유망한 도구이다. 임상 실습에서 BNP 및 NT-proBNP의 사용에 관한 대부분의 연구는 그의 진단적 성질을 다루었으며, BNP 및 NT-proBNP의 예후 가치를 뒷받침하는 점점 더 많은 증거가 이용가능하다. NT-proBNP는 BNP보다 약 6배 더 긴 혈중 반감기를 가지므로, 심부전에 대한 진단 또는 예후 마커로서 더 광범위하게 사용된다. 혈장 NT-proBNP 수준은 상업적인 키트, 한정하는 것이 아니고 예를 들어, 로슈(Roche) 또는 바이오메디카(Biomedica)의 상업적 키트에 의해 분석될 수 있다. 본 발명의 실시예에서, NT-proBNP 수준은 바이오메디카(오스트리아)의 키트로 검출하였다.
혈중 BNP 및 NT-proBNP 수준은 둘 다, 두 마커 모두 전형적으로 더 나쁜 결과를 갖는 환자에서 더 높기 때문에, 심부전의 검진, 진단에 사용되며, 심부전에서 예후를 확정하는데 유용하다. 또한, 본 발명에서 BNP 또는 NT-proBNP의 혈장 수준은 환자가 뉴레귤린에 의한 심부전 치료에 적합한지를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 사실상, 환자가 뉴레귤린에 의한 심부전 치료에 적합한지 여부를 결정하기 위해 심부전에 대한 임의의 진단 또는 예후 마커를 사용할 수 있다. 본 발명에서 확인된 NT-proBNP의 혈장 수준은 뉴레귤린으로부터 상당한 치료 이점을 얻을 심부전 환자의 선별에 제한이 아니라 지침으로 사용된다. 예를 들면, 5000 fmol/ml의 혈장 수준을 이용하여 뉴레귤린으로부터 치료 이점을 얻을 심부전 환자를 선별할 수 있지만, 상기 환자들 중 일부는 더 낮은 정도로 치료 이점을 얻을 것이다.
본원에서 사용된 "뉴욕 심장 협회" 또는 "NYHA" 심장 기능 분류는 심부전의 정도를 분류하는 간단한 방법이다. 상기 분류는 환자를 그들이 신체 활동시에 얼마나 많이 제약받는가를 기준으로 4개의 카테고리 중 하나에 두며; 제약/증상은 정상적인 호흡, 및 숨가쁨 및/또는 협심증 통증에서의 변화 정도에 관한 것이다: I, 일상적인 신체 활동에 증상 및 제약 없음, 예를 들면, 보행, 계단 오르기 등의 경우에서 숨가쁨; II, 일상적인 활동시 경미한 증상(경미한 숨가쁨 및/또는 협심증) 및 약간의 제약; III, 일상적인 것보다 약한 활동, 예를 들면, 짧은 거리(20 내지 100 m) 보행시에조차도 증상으로 인한 활동에 현저한 제약, 휴식시에만 편안함; 및 IV, 심각한 제약, 휴식 중에도 증상 경험, 주로 침상생활 환자.
본원에서 사용된 "활성 단위" 또는 "EU" 또는 "U"는 50% 최대 반응을 유도할 수 있는 표준 제품의 양을 의미한다. 즉, 해당 활성 약제에 대한 활성 단위를 측정하기 위해, EC50을 측정해야 한다. 예를 들면, 한 배치의 제품에 대한 EC50이 0.1 ㎍인 경우, 이것이 한 단위이다. 또한, 1 ㎍의 상기 제품을 사용하는 경우, 10 EU(1/0.1)가 사용되는 것이다. EC50은 본 발명자들이 사용한 방법을 포함하여, 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 상기 활성 단위의 측정은 유전공학 생산 제품 및 임상적으로 사용되는 약물의 품질 제어에 중요하며, 상이한 제약회사 및/또는 상이한 배치 번호의 제품이 균일한 기준하에 정량화될 수 있게 한다.
다음은 NRG와 세포 표면 ErbB3/ErbB4 분자와의 결합 및 ErbB2 인산화의 간접적 매개를 통해 NRG-1의 생물 활성을 측정하기 위한 예시적이고, 신속하고, 민감하며, 고플럭스(high flux)이고 정량적인 방법이다(예를 들면, 문헌 [Michael D. Sadick et al., Analytical Biochemistry, 235:207-214 (1996)] 및 WO 03/099300 호 참조).
간략하게, 키나제 수용체 활성화 효소-결합 면역흡착 분석법(KIRA-ELISA)으로 지칭되는 분석법은 2개의 별도의 미세적정 플레이트, 즉, 세포 배양, 리간드 자극 및 세포 용해/수용체 가용화를 위한 한개의 플레이트 및 수용체 포획 및 포스포티로신 ELISA를 위한 다른 플레이트로 이루어진다. 상기 분석법은 NRG-유도된 ErbB2 활성화의 분석을 위해 개발되었으며, 점착성 유방암 세포주, MCF-7 상의 무손상 수용체의 자극을 이용한다. 막 단백질은 트리톤(Triton) X-100 용해에 의해 가용화되며, 수용체는 ErbB3 또는 ErbB4에 대한 교차-반응이 없는 ErbB2-특이적 항체로 코팅된 ELISA 웰 중에 포획된다. 이어서, 수용체 인산화의 정도를 항포스포티로신 ELISA로 정량화한다. 헤레귤린(heregulin) 베타 1(177-244)에 대해 약 360pM의 EC50 하에 재현가능한 표준 곡선을 제작한다. HRG 베타 1(177-244)의 동일 샘플을 KIRA-ELISA 및 정량적 항포스포티로신 웨스턴 블롯(Western Blot) 분석 둘 다에 의해 분석할 때, 결과는 서로와 매우 밀접하게 상관된다. 상기 보고서에 기술된 분석법은 HRG와 ErbB3 및/또는 ErbB4의 상호작용으로부터 야기된 ErbB2의 티로신 인산화를 특이적으로 정량화할 수 있다.
대부분의 유전공학 생산된 약제들은 단백질 및 폴리펩티드이므로, 그 활성은 그의 아미노산 서열 또는 그의 공간 구조에 의해 형성된 활성 중심에 의해 결정될 수 있다. 단백질 및 폴리펩티드의 활성 역가는 그의 절대 품질과 일치하지 않으므로, 화학 약품의 활성 역가로서 중량 단위로 측정될 수 없다. 그러나, 유전공학 생산된 약제의 생물 활성은 일반적으로 그의 약력학과 일치하며, 주어진 생물 활성을 통해 설정된 역가 측정 시스템은 그의 역가 단위를 결정할 수 있다. 그러므로, 생물 활성 측정은 생물 활성을 갖는 물질의 적정 과정의 일부일 수 있으며, 유전공학 생산된 제품의 품질 제어의 중요한 요소이다. 유전공학 생산 제품 및 임상적으로 사용되는 약물의 품질 제어를 위한 생물 활성 기준을 결정하는 것은 중요하다.
50% 최대 반응을 유도할 수 있는 표준 제품의 품질은 활성 단위(1 EU)로 정의된다. 따라서, 상이한 제약회사 및 상이한 배치 번호의 제품을 균일한 기준하에 졍량화할 수 있다.
B. 실시예
실시예 1: CHF를 갖는 래트의 생존율에 대한 상이한 경로에 의한 뉴카르딘 (Neucardin, 등록상표) 투여의 효과
서론:
본 연구에서, CAL 4주후 뉴카르딘(등록상표)의 투여 개시 120일 후에, 미세주사 펌프를 사용한 IV 점적에 의한 또는 피하(SC) 볼루스(bolus)에 의한 뉴카르딘(등록상표)의 투여가 생존율 및 심장 혈류역학에 어떤 영향을 갖는지를 조사하기 위해 관상 동맥 결찰(CAL) 유도된 CHF 모델을 이용하였다. 심장 기능 및 CAL로부터의 회복을 측정하기 위해 심장초음파 및 심장 리모델링도 이용하였다.
2. 방법:
2.1 시험 동물:
종류, 출처: 위스타(Wistar) 래트, 상하이 SLAC 래보러토리 애니멀 캄파니. 리미티드(Shanghai SLAC Laboratory Animal CO. LTD); 중량 200 ± 10 g, 수컷.
2.2 시험 항목:
2.2.1 뉴카르딘 (등록상표)
식별: 주사용 재조합 인간 뉴레귤린-1(rhNRG-1, 뉴카르딘(등록상표))
로트 번호: 200607009
제조사: 젠순(상하이) 사이언스 앤드 테크 캄파니, 리미티드 (Zensun(Shanghai) Sci & Tech Co., Ltd)
투여 형태: 동결건조 분말
외관: 백색 또는 회백색 케이크
rhNRG-1의 표지된 함량: 250 ㎍/바이알
비활성: 4897 U/바이알
저장 조건: 2 내지 8 ℃
2.2.2 비히클:
식별: 재조합 인간 뉴레귤린-1에 대한 위약
투여 형태: 동결건조 분말
외관: 백색 또는 회백색 케이크
조성: 인간 혈청 알부민, 만니톨, 포스페이트, NaCl
저장 조건: 2 내지 8 ℃
2.3 절차:
2.3.1 래트 CHF 모델 수립:
래트의 LAD를 결찰하였다. 간략하게, 래트를 케타민 하이드로클로라이드(100 mg/kg, IP)로 마취시키고 흉부를 면도하고 살균하였다. 상기 래트를 기관내 삽관하고 실내 공기로 기계적으로 산소를 공급하였다(호흡수 60 호흡/분, 1회 호흡량(tidal volume) 20 ml). 이어서, 4번째 및 5번째 늑간 공간에 좌측 개흉술을 수행한 다음, 좌측 흉골연을 따라 피부를 절개하였다. 이어서, 4번째 늑골을 흉골에 가깝게 절단하였다. 심낭에 구멍을 뚫고 심장을 노출시켰다. LAD를 6-0 견 봉합사를 사용하여 그 기점으로부터 약 2 mm를 결찰하였다. 이어서, 흉곽내의 공기를 제거하고 흉부를 3개 층(늑골, 근육 및 이어서 피부) 안에 밀폐시켰다. 그 다음, 래트를 자발적 호흡을 재개시키고, 마취로부터 회복시킨 후, 우리로 복귀시켰다. 래트를 4주의 기간동안 유지시킨 후, 심장초음파를 평가하고, 30 내지 45%의 EF% 값을 나타낸 경우 정식 연구에 포함시켰다. 모든 군의 동물들은 우리당 5 마리를 수용하였으며, 표준 먹이를 자유롭게 공급하였으며 순수한 물에 자유롭게 접근하게 하였다. 실온은 21 ± 1 ℃ 및 12 시간 명/암 주기로 유지시켰다.
2.3.2 미세주사 펌프에 의한 IV 점적 :
비히클 또는 뉴카르딘(등록상표)의 IV 점적 방법은 꼬리 정맥을 통해 수행하였다. 상기 절차를 위해, 동물의 중량에 따라 적절한 래트 억제기(restrainer)를 사용하였다. 래트를 억제기 가까이에 놓고 장치 내에 살짝 넣었다. 정상적으로 래트는 도움없이 억제기에 들어갔다. 이어서, 래트의 꼬리를 알콜로 적신 거즈로 닦아서 꼬리 정맥으로의 혈류를 증가시키고 피부 각질층을 연화시켰다. 2개의 측면(측면상) 꼬리 정맥을 위치를 정하고, 바늘이 정맥에 거의 평행한 상태에서 위쪽으로 향하고 있는 바늘의 사면을 이용하여, 바늘을 꼬리 끝에서 2 내지 3 cm에서 꼬리 내로 2 mm 삽입하였다. 바늘이 성공적으로 꼬리 정맥 내에 삽입되었는지를 확인하기 위해, 바늘 중심부내로 혈액을 추출하였다. 바늘을 의료용 테이프를 사용하여 꼬리 내에 고정시켰다. 미세주사 펌프 또는 볼루스 주사에 의해 적절한 속도(0.2 내지 0.4 ml/h)로 약물 또는 비히클의 주입을 개시하였다.
2.3.3 SC 볼루스
비히클 또는 뉴카르딘(등록상표)의 SC 볼루스는 래트의 등으로부터였다. 상기 절차를 위해, 동물의 중량에 따라 적절한 래트 억제기를 사용하였다. 래트의 등을 알콜로 적신 거즈로 닦아서 피부를 살균하였다. 바늘이 피부에 거의 평행한 상태에서 위쪽으로 향하고 있는 바늘의 사면을 이용하여, 바늘을 래트의 등에 3 내지 4 cm 삽입하였다. 바늘을 의료용 테이프를 사용하여 등 위에 고정시키고 관류 튜브에 연결시켰다. 이어서, 래트를 억제기 가까이에 놓고 장치내에 살짝 넣었다. 정상적으로 래트는 도움없이 억제기에 들어갔다. 억제기를 잠근 후에, 볼루스 주사를 개시하였다.
2.3.4 실험군 및 약물 주입:
MI 래트를 EF% 값에 의해 다음과 같은 4개의 군으로 무작위배정하였다:
A 군(음성 대조군) IV 및 SC 볼루스 둘 다 해당. n = 58 마리 래트: 처음 10 일동안 매일 8 시간동안 0.2 ml/h의 속도로 미세주사 펌프에 의해 10 일동안 비히클의 IV 점적, 제 120 일까지 5 일마다 비히클의 SC 볼루스(뉴카르딘(등록상표)과 동일 부피);
B 군(SC 볼루스 뉴카르딘(등록상표)), n = 58: 처음 10 일동안 매일 8 시간동안 0.2 ml/h의 속도로 미세주사 펌프에 의해 비히클의 IV 점적, 제 120 일까지 5 일마다 SC 볼루스 뉴카르딘(등록상표)(10 ㎍/일);
C 군(IV 점적 뉴카르딘(등록상표)), n = 57: 처음 10 일동안 매일 8 시간동안 0.2 ml/h의 속도로 미세주사 펌프에 의해 뉴카르딘(등록상표)의 IV 점적(0.625 ㎍/kg/h), 제 120 일까지 5 일마다 비히클의 SC 볼루스(뉴카르딘(등록상표)과 동일 부피);
D 군(IV 점적 및 SC 볼루스 뉴카르딘(등록상표)), n = 57: 처음 10 일동안 매일 8 시간동안 0.2 ml/h의 속도로 미세주사 펌프에 의해 뉴카르딘(등록상표)의 IV 점적(0.625 ㎍/kg/h), 제 1일, 제 6일, 제 11일에 비히클의 SC 볼루스(뉴카르딘(등록상표)과 동일 부피), 및 이어서, 제 16일로부터 끝까지 5 일마다 SC 볼루스 뉴카르딘(등록상표)(10 ㎍/kg).
2.3.5 데이터 획득
생존율; 심장초음파 파라미터; 혈류역학 파라미터.
3. 결과
3.1 생존율:
표 1은 각 군 사이의 생존율을 나타낸 것이다. 생존율은 비히클의 IV 점적 및 SC 볼루스 A군, 뉴카르딘(등록상표)의 SC 볼루스 B군, 뉴카르딘(등록상표)의 IV 점적 C군, 및 뉴카르딘(등록상표)의 IV 점적 및 SC 볼루스 D군에서 각각 48.3%, 62.1%, 64.9% 및 82.5%였다. B, C 및 D군에서 생존율, 또는 사망률의 평균 생존 시간은 모두 A군에 비해 개선되거나 지연되었으며, D군이 가장 우수한 효능을 나타내었다.
[표 1]
4개 군에서 사망률, 생존율 및 평균 생존 시간
Figure pat00001
3.2 심장초음파 파라미터:
심장초음파 파라미터를 표 2에 나타내었다. 관상 동맥 결찰 4 주후 및 시험 항목 투여 전에, CHF 래트를 그의 EF% 값에 따라 4개 군으로 무작위배정하였다. 표 2에 나타난 바와 같이, 처리전(BT) 4개 군 사이에는 별 차이가 없었다. 투여 개시 120 일후, EF% 값은 비히클, SC 볼루스에 의한 뉴카르딘(등록상표), IV 점적에 의한 뉴카르딘(등록상표) 및 IV 점적과 SC 볼루스에 의한 뉴카르딘(등록상표) 군에서 각각 30.7 ± 3.1, 32.9 ± 4.1, 33.5 ± 3.4, 36.2 ± 4.8%이었다. 처리후, B, C 및 D 군의 EF% 및 FS%는 모두 A군보다 높았다.
[표 2]
4개 군에서 심장초음파 파라미터
Figure pat00002
BT: 처리전; AT: 처리후
3.3 혈류역학 파라미터:
표 3은 제 121 일에 마취시킨 동물의 4개 군에서 측정한 바와 같은 MAP, HR, ± dp/dt, LVEDP 및 LVSP 값을 나타낸다. 뉴카르딘(등록상표)을 SC 볼루스 또는 IV 점적 만에 의해 투여했을 때(B 및 C군), 뉴카르딘(등록상표)은 A군에 비해 dp/dt 및 -dp/dt를 19.6% 및 27.1%, 22.5% 및 29.8% 만큼 상당히 증가시켰다. 뉴카르딘(등록상표)을 IV 점적 및 SC 볼루스 경로 둘 다에 의해 투여했을 때(D군), 비히클에 비해, 평균 동맥압(MAP, 112.3 ± 5.5 mmHg), 좌심실 수축기압(LVSP, 139.4 ± 9.8 mmHg), +dp/dt(7012.1 ± 903.0 mmHg/s), -dp/dt(-4353.2 ± 847.6 mmHg/s)에서의 상당한 증가가 달성되었다. 흥미롭게, MAP, LVSP, +dp/dt 및 -dp/dt의 상기 값들은 비히클 처리 래트보다 각각 10.6%, 9.2%, 38.5% 및 37.8% 더 높았다. 상기 결과는 B, C 및 D 군이 혈류역학 파라미터에서 모두 A군보다 우수하였으며, D군이 가장 우수한 효능을 가짐을 보여주었다.
[표 3]
4개 군에서 혈류역학 파라미터
Figure pat00003
4. 결론
IV 점적 및 SC 볼루스에 의한 뉴카르딘의 병용 투여 또는 각 경로 단독에 의해 제공된 펩티드의 투여 모두 CAL에 의해 유도된 CHF를 갖는 래트의 생존율을 증가시켰으며 비히클로 처리된 래트에 비해 심장 기능 파라미터를 개선시켰다.
실시예 2: 표준 치료를 기초로 한 만성 심부전을 갖는 환자에서 재조합 인간 뉴레귤린 1의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 무작위배정 이중맹검 다중암 위약 조절 연구
만성 심부전에 대한 주사용 재조합 인간 뉴레귤린-1의 효능을 평가하기 위해, 제 2 상 이중맹검 다중암 위약 조절 표준 치료 기초 연구를 중국에서 여러 임상 센터에서 수행하였다. NYHA 등급 II 또는 III의 안정한 반성 심부전을 갖는 총 195 명의 환자가 등록하였고, 3개 군으로 무작위배정되었다: 위약, 또는 0.6 ㎍/kg 및 1.2 ㎍/kg의 rhNRG-1. 군들 중에서 인구통계 또는 배경 치료에 중요한 변화는 없었다. 스케줄에 따라서, 환자에게 먼저 병원에서 연속 10일동안 약물을 투여하고, 제 11일의 후속 조치를 마무리한 후 이들을 병원에서 퇴원시켰다. 2회의 추가 현장 후속조치는 제 30 일 및 제 90 일에 있었다. 마지막 환자가 등록한지 1년후에 전화 인터뷰를 수행하였다.
시험 제품:
명세사항: 뉴카르딘(등록상표), 61개 아미노산 폴리펩티드는 7054 Dal(1 ㎍ = 0.14 nmol)의 분자량을 갖는 뉴레귤린-1 β2 이소폼의 EGF-유사 영역을 포함한다. 250 ㎍(5000 EU)/바이알(1 ㎍ = 20 EU).
제제: 주사용.
투여 방식: 정맥내 점적.
저장: 안전한 장소에, 접근 제한하에, 빛으로부터 보호하에, 3 내지 8 ℃에서.
위약:
명세사항: 뉴카르딘(등록상표)용 부형제(활성 재조합 인간 뉴레귤린-1 단백질 없이 250 ㎍/바이알).
투여 군:
Figure pat00004
연구 절차
시험에 참여하기 위한 기준은 18 내지 65세의 연령 사이의, 비교적 안정한 임상 조건(1개월 동안 표적 용량 또는 최대 허용 용량에서 CHF에 대한 임상 징후, 증상 및 허용 표준 치료 포함)에서 40% 이하의 LVEF를 갖는, CHF(NYHA 등급 II 또는 III)를 갖는 환자를 포함하였다. 주요한 제외 기준은 급성 심근경색, 비대 심근병증, 협착성 심막염, 현저한 판막 질환 또는 선천성 심질환, 심각한 폐고혈압, 90 mmHg 미만 또는 160 mmHg 초과 수축기 혈압, 심각한 심실 부정맥, 이전 6개월 이내 심장 수술 또는 뇌혈관 사건, 폐소공포증 또는 임신한 여성 대상자를 포함하였다. 모든 환자는 입회인 서면 동의서를 제출하였다.
환자들을 3개 군으로 무작위 지정하고, 연속 10일동안 위약 또는 rhNRG-1(0.6 또는 1.2 ㎍/kg/일)로 치료하고, 제 11일에 후속조치를 마무리한 후, 이들을 병원에서 퇴원시켰다. 추가의 2회 현장 후속조치는 제 30 일 및 제 90 일에 있었다. 각 환자의 혈액 샘플은 치료전 및 제 11, 30 및 90 일에 수거하였다. 혈장 NT-proBNP는 NT-proBNP 분석법(바이오메디카의 키트)을 사용하여 코어 랩에서 검사하였다. 마지막 환자가 등록한지 1 년 후에, 재입원에 대한 정보를 수집하기 위해 전화 인터뷰를 행하였으며, 모든 전화 인터뷰는 연구자 서명하에 특수 형식으로 기록하였다.
위약군에서 이용가능한 재입원 정보를 갖는 48명의 환자 중에서, 12명(25.0%)이 심부전 악화로 1회 이상 재입원하였다. 0.6 ㎍/kg 군의 경우, 46명 환자 중 4명(8.7%)만이 병원에 재입원하였다(P = 위약에 대해 0.05); 1.2 ㎍/kg 군의 재입원 비율은 22.0%(11/50)이었다. 재입원의 평균 횟수는 위약군에서 환자 당 0.458(22/48)인 반면, 0.6(8/41) 및 1.2 ㎍/kg 군(19/50)에서 각각 57.4% 및 17.0% 만큼 감소하였다.
위약군에서, NT-proBNP는 기준선과 비교할 때 연구동안 거의 동일하였다. 제 11 일에, NT-proBNP는 rhNRG-1 치료군에서 현저히 증가하였다(0.6 ㎍/kg 군에서 1853±1512에서 2399±1841 fmol/ml로, P<0.01; 1.2 ㎍/kg 군에서 1562±1275에서 2774±1926으로, P<0.01). 그러나, 그 증가는 일시적이었고 심장 기능이 증가되는 것으로 나타났으므로 악화된 심부전에 의해 야기된 것이 아니었으며, NT-proBNP는 1.2 ㎍/kg 군에서 제 30 일 및 제 90 일에 기준선 수준으로 감소되었다. 또한, 0.6 ㎍/kg 군에서, NT-proBNP는 기준선과 비교할 때 제 30 일(1323±1124 fmol/ml, P=0.01) 및 제 90 일(1518±1403 fmol/ml, P=0.01)에 현저히 감소되었다.
상기 결과는 rhNRG-1 치료가 재입원 및 NT-proBNP의 혈장 수준을 감소시킬 수 있음을 보여주었으며, 이것은 rhNTG-1이 만성 심부전 환자에게 장기간 이점을 제공할 수 있음을 시사할 수 있다.
실시예 3: 표준 치료를 기초로 한 만성 심부전을 갖는 환자에서 재조합 인간 뉴레귤린 1의 무작위배정 이중맹검 다중암 위약 조절 생존 연구
만성 심부전에 대한 주사용 재조합 인간 뉴레귤린-1의 효능을 평가하기 위해, 제 2 상 이중맹검 다중암 위약 조절 표준 치료 기초 연구를 중국에서 여러 임상 센터에서 수행하였다. NYHA 등급 III 또는 IV의 안정한 만성 심부전을 갖는 총 351 명의 환자가 참여하였고, 위약군 또는 rhNTG-1 군(0.6 ㎍/kg)으로 무작위배정되었다. 군들 중에서 인구통계 또는 배경 치료에 중요한 변화는 없었다. 스케줄에 따라서, 환자에게 병원에서 연속 10일동안 약물을 투여하고, 제 11일의 후속 조치를 마무리한 후 이들을 병원에서 퇴원시키고, 3째주부터 25째주까지 외래 환자로서 매주 1회 약물을 투여하였다. 각 환자의 혈액 샘플은 치료전(기준선) 및 각각의 후속조치때 수거하였다. 혈장 NT-proBNP 수준은 NT-proBNP 분석법(바이오메디카의 키트)을 사용하여 코어 랩에서 검사하였다. 생존 정보는 연구의 52째주에 수집하였다.
시험 제품:
명세사항: 뉴카르딘(등록상표), 61개 아미노산 폴리펩티드는 7054 Dal(1 ㎍ = 0.14 nmol)의 분자량을 갖는 뉴레귤린-1 β2 이소폼의 EGF-유사 영역을 포함한다. 250 ㎍(5000 EU)/바이알(1 ㎍ = 20 EU).
제제: 주사용.
투여 방식: 정맥내 점적 또는 주입.
저장: 안전한 장소에, 접근 제한하에, 빛으로부터 보호하에, 3 내지 8 ℃에서.
위약:
명세사항: 뉴카르딘(등록상표)용 부형제. 활성 재조합 인간 뉴레귤린-1 단백질 없이 250 ㎍/바이알.
투여량 및 요법:
Figure pat00005
시험에 참여하기 위한 기준은 18 내지 80세의 연령 사이의, 비교적 안정한 임상 조건(1개월 동안 표적 용량 또는 최대 허용 용량에서 CHF에 대한 임상 징후, 증상 및 허용 표준 치료 포함)에서 40% 이하의 LVEF를 갖는, CHF(NYHA 등급 III 또는 IV)를 갖는 환자를 포함하였다. 주요한 제외 기준은 급성 심근경색, 비대 심근병증, 협착성 심막염, 현저한 판막 질환 또는 선천성 심질환, 심각한 폐고혈압, 90 mmHg 미만 또는 160 mmHg 초과 수축기 혈압, 심각한 심실 부정맥, 이전 6개월 이내 심장 수술 또는 뇌혈관 사건, 폐소공포증 또는 임신한 여성 대상자를 포함하였다. 모든 환자는 입회인 서면 동의서를 제출하였다.
52 주째에 위약군의 총 사망률(all-cause morality)은 176 명의 환자중 28 명 사망하에 15.91%인 반면, rhNRG-1 군에서 그 수는 시험을 종료한 175명 환자 중 16명 사망하에 9.71%이었다(위험비 = 0.425, 95% CI 0.222-0.813, p = 0.0097). 심혈관 사건에 의해 야기된 사망률을 고려할 때, 52 주째 위약군의 수는 176명 환자중 26명 사망하에 14.77%, 및 rhNRG-1 군에서 9.71%이었다. 상기 결과로부터, 심지어 위약군은 만성 심부전에 대한 그의 선행 표준 치료를 여전히 유지하였음에도 위약군에 비해 rhNRG-1 투여의 사망률의 약 40% 감소을 확인할 수 있다.
또한 기준선 NT-proBNP의 계층화를 기준으로 한 총 사망률도 분석하였다. NT-proBNP 수준을 ≤1600 fmol/ml, >1600 fmol/ml 및 ≤4000 fmol/ml, 또는 >4000 fmol/ml로서 3 계층으로 계층화할 때, rhNRG-1 군 대 위약군의 사망률은 각각 1.49% 대 8.49%, 8.96% 대 23.33%, 및 26.67% 대 28.00%이었다. 또한, NT-proBNP 수준을 ≤4000 fmol/ml 또는 >4000 fmol/ml로 계층화하는 경우, rhNRG-1 군 대 위약군의 사망률은 각각 5.22% 대 14.89%(p=0.0092), 및 26.67% 대 28.00%이었다. 상기 결과는 rhNRG-1이 만성 심부전 환자의 생존을 효과적으로 개선할 수 있다는 통계적 유의성을 보여준다.
또한, 환자들은 그의 기준선 NYHA 심장 기능 등급하에 등급 III 또는 등급 IV로 계층화되었다. rhNRG-1 군 또는 위약군에서 등급 III 환자의 총 사망률은 각각 6.06%(132명 환자중 8명 사망) 및 15.49%(142명 환자 중 22명 사망)이었다(p=0.0189). rhNRG-1 군 또는 위약군에서 등급 IV 환자의 총 사망률은 각각 20.93%(43명 환자중 9명 사망) 및 17.65%(34명 환자중 6명 사망)이었다(p=0.7789).
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Claims (1)

  1. a) 치료 전에 각 환자의 동반 진단 검사를 수행하고;
    b) 동반 진단 검사의 결과에 따라 환자에게 적합한 치료를 제공하는 것
    을 포함하는, 만성 심부전의 치료 방법.
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