CN103857695A - 治疗心力衰竭的组份和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种使用包含纽兰格林的药物治疗慢性心衰的方法。该方法包含在治疗之前首先对患者进行诊断测试，然后根据诊断测试结果提供恰当的治疗。当测试结果在一个最佳治疗范围内时，患者适合通过施用有效剂量的纽兰格林来治疗心衰。

Description

治疗心力衰竭的组份和方法
1.技术领域
本发明涉及纽兰格林蛋白在制备用于预防、治疗或延缓人类心力衰竭的药物中的应用，以及所述用于预防、治疗或延缓人类心力衰竭的药物的使用方法。特别地，本发明提供了预防、治疗或延缓人类心力衰竭的方法，该方法是在患有慢性心力衰竭的特殊人群中使用包含纽兰格林蛋白的药物。
2.发明背景
在美国，大约有5百万人患有心衰，并且每年新增病人在55万以上。目前治疗心衰的药物主要集中于血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，这些血管舒张剂引起血管扩张、降低血压并减少心脏负荷。虽然使用ACE抑制剂后死亡率的百分数下降是具有统计学差异的，但实际的死亡率仅平均下降3%-4%，并且还有一些潜在的副作用。其他预防或治疗心衰的选择亦有相应的局限。比如，心脏移植显然比药物治疗更昂贵且更具侵入性，并且还进一步受有无供体心脏的限制。使用机械装置，比如双心室心脏起搏器，同样具有侵入性并且比较昂贵。因此，由于当前治疗手段的不足，人们需要有新的治疗方法。
一种很有前途的新的治疗手段涉及给心衰患者或有心衰风险的患者施用纽兰格林（此后称为“NRG”）。NRGs属于表皮生长因子样（EGF-like）家族，是一类结构上相似的生长分化因子，包括NRG1、NRG2、NRG3和NRG4及其异构体。NRGs涉及一系列生物学反应：刺激乳腺癌细胞分化和分泌乳汁蛋白；诱导神经嵴细胞分化成Schwann细胞；刺激骨骼肌细胞合成乙酰胆碱受体；并且促进心肌细胞成活和DNA合成。用纽兰格林基因严重缺陷的纯合子小鼠胚胎做活体研究证明纽兰格林对于心脏和神经发育是必须的。
NRGs与EFG受体家族的成员结合，该受体家族包括EGFR、ErbB2、ErbB3和ErbB4，其中每一个受体在多种细胞功能中都发挥重要的作用，包括细胞生长、分化和存活。它们都是蛋白酪氨酸激酶受体，由一个胞外配体结合域、跨膜激酶域和胞浆的酪氨酸激酶结构域组成。NRG结合至ErbB3或ErbB4的细胞外结构域后，能够诱导构象改变从而引起ErbB3、ErbB4和ErbB2之间形成异二聚体，或者ErbB4自身形成同源二聚体，这样就会导致受体细胞内C-末端结构域的磷酸化。然后磷酸化的胞内结构域与细胞内其他的信号蛋白结合，活化相应的下游AKT或ERK信号传导途径，并诱导一系列的细胞反应，比如刺激或抑制细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、细胞迁移或细胞粘附。在这些受体中，ErbB2和ErbB4主要在心脏表达。
已有研究表明NRG-1的EGF样类似区，约50至64个氨基酸，足以结合并活化这些受体。以前的研究表明纽兰格林-1β（NRG-1β）能以高亲和力直接结合ErbB3和ErbB4。孤儿受体ErbB2能与ErbB3或ErbB4形成异源二聚体并且其亲和力比ErbB3或ErbB4同源二聚体要高。神经发育的研究结果提示交感神经系统的形成需要完整的NRG-1β、ErbB2和ErbB3信号传导系统。靶向破坏NRG-1β、或ErbB2或ErbB4后由于心脏发育缺陷而导致胚胎致死。最近的研究也突显了NRG-1β、ErbB2和ErbB4在心血管发育以及维持成年正常心脏功能方面具有重要作用。研究表明NRG-1β能增强成年心肌细胞的肌小节的组织结构。
施用一种重组的NRG-1βEGF样类似区能够显著改善或防止不同心衰动物模型的心肌功能的恶化，在临床试验中也有同样效果。这些结果使得NRG-1有望成为一种治疗心衰的先导化合物。然而，纽兰格林对心衰病人是否有长期的治疗效果，能否对所有的慢性心衰患者或一些亚人群取得同样的治疗效果，仍需要有更多的证据。
3.发明概述
在纽兰格林治疗心衰的临床试验中，申请人发现通过纽约心脏协会（NYHA）心功能分级或者检测患者血浆中NT-proBNP或BNP水平筛选出来的心衰病人经纽兰格林治疗后能够取得显著的疗效。这些疗效包括死亡率显著下降。
申请人发现NRG能够增加心肌细胞分化，肌小节和细胞骨架结构组建和细胞粘附。NRG还能够显著改善或防止不同心衰动物模型和临床试验中受试者的心肌功能恶化。纽兰格林，纽兰格林多肽，纽兰格林衍生物或者具有纽兰格林类似活性的化合物，均在本发明的范围之内。
因此，本发明的第一方面，提供了一种用于治疗慢性心力衰竭的包含有效剂量神经调节蛋白的药物组分，并且接受该药物组分治疗的患者能够取得显著疗效。在一些实施例中，疗效是死亡率显著下降。在一些实施例中，疗效是再入院治疗显著减少。在一些实施例中，疗效是表征慢性心力衰竭改善的生物标记物水平提高。在一些实施例中，药物组分通过导入疗程施用于患者。在一些实施例中，导入疗程给药方案包括连续施用该药物组分至少3,5,7或10天。在一些优选的实施例中，导入疗程给药方案结束后，维持施用该药物组分至少3,6或12个月。在一些优选的实施例中，维持疗程给药方案包括每3,5,7或10天施用该药物组分。
本发明的另一方面，为慢性心衰患者提供了一种提高生存率或降低死亡率的方法，包括对慢性心衰病人施用一种含有效剂量神经调节蛋白的药物组分。在一些实施例中，药物组分通过导入疗程施用于患者。在一些优选的实施例中，导入疗程给药方案包括连续施用该药物组分至少3,5,7或10天。在一些优选的实施例中，导入疗程给药方案结束后，维持施用该药物组分至少3,6或12个月。在一些优选的实施例中，维持疗程给药方案包括每3,5,7或10天施用该药物组分。
本发明的另一方面，对慢性心衰病人施用药物有效剂量的神经调节蛋白，治疗之前这些患者的NT-proBNP血浆水平处在合适的治疗范围内。在一个实施例中，合适的治疗范围是不超过4000fmol/ml。在另一个实施例中，合适的治疗范围是在1600fmol/ml至4000fmol/ml之间。在另一个实施例中，合适的治疗范围是不超过1600fmol/ml。在另一个优选的实施例中，通过免疫分析来测定血浆水平。
本发明的另一方面，对慢性心衰病人施用药物有效剂量的神经调节蛋白，这些患者的心功能具体等级是由美国心脏协会（NYHA）心功能分级方法所评定的。在一些实施例中，心功能的特定级别为NYHA II级。在一些实施例中，心功能的特定级别为NYHA III级。
本发明的另一方面，突出了一种筛选适合用纽兰格林治心衰的患者的方法。该方法包括检测患者的NT-proBNP血浆水平。在一个实施例中，NT-proBNP血浆水平不超过4000fmol/ml表明该患者适合用纽兰格林治疗心衰。在另一个实施例中，NT-proBNP血浆水平为1600fmol/ml到4000fmol/ml表明该患者适合用纽兰格林治疗心衰。在另一个实施例中，NT-proBNP血浆水平不超过1600fmol/ml表明该患者适合用纽兰格林治疗心衰。
本发明的另一方面，突出了一种筛选适合用纽兰格林治疗心衰的患者的方法。该方法包括用纽约心脏协会（NYHA）心功能分级法来评估心脏功能。在一个实施例中，NYHA II级表明该患者适合用纽兰格林治疗心衰。在另一个实施例中，NYHA III级表明该患者适合用纽兰格林治疗心衰。
本发明的另一方面，突出了一种诊断试剂盒，用来筛选适合用纽兰格林治疗的心衰患者。在一个实施例中，该诊断试剂盒包含用于测量心衰患者NT-proBNP血浆水平的免疫分析试剂，其中不超过4000fmol/ml的水平表明该患者适合用纽兰格林治疗心衰。在另一个实施例中，NT-proBNP血浆水平为1600fmol/ml到4000fmol/ml表明该患者适合用纽兰格林治疗心衰。在另一个实施例中，NT-proBNP血浆水平不超过1600fmol/ml表明该患者适合用纽兰格林治疗心衰。
本发明的另一方面，提供了纽兰格林蛋白在药物制备方面的应用。该药物能为慢性心力衰竭患者提供长期疗效。在一个实施例中，长期疗效指提高生存率。在一个实施例中，长期疗效指减少再入院率。在另一个实施例中，长期疗效指能够表征慢性心衰长期预后的生物标记物的改善（降低）。在一些实施例中，该药物通过导入疗程施用于患者。在一些优选的实施例中，导入疗程给药方案包括至少连续3,5,7或10天施用该药物。在一些优选的实施例中，导入疗程给药方案结束后，对病人进行至少3,6或12个月的维持给药。在一些优选的实施例中，维持疗程给药方案包括每3,5,7或10天施用该药物。
本发明的另一方面，为纽兰格林治疗慢性心衰提供了一个伴随的诊断测试。N-末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）作为诊断测试的生物标记物。在一些实施例中，不超过4000fmol/ml的水平表明该患者适合用纽兰格林治疗心衰。在另一个实施例中，1600fmol/ml到4000fmol/ml的水平表明该患者适合用纽兰格林治疗心衰。在另一个实施例中，NT-proBNP血浆水平不超过1600fmol/ml表明该患者适合用纽兰格林治疗心衰。
本发明的另一方面，提供了一种使用纽兰格林治疗慢性心力衰竭的方法。该方法包括治疗前的评估程序和根据该评估结果决定患者是否适合接受纽兰格林治疗。在一些实施例中，评估程序包括慢性心衰患者的NYHA心脏功能评级。在另一个实施例中，评估程序包括检测每一个慢性心衰病人的血浆NT-proBNP或BNP水平。
本发明的另一方面，提供了一种能够确定心衰病人是否适合接受纽兰格林治疗的伴随诊断试剂盒。该伴随诊断试剂盒包含一个检测血浆NT-proBNP或BNP水平的试剂盒和一个如何使用该试剂盒以及如何根据试验结果判断患者是否适合接受纽兰格林治疗的说明书。
4.发明详述
为了充分公开而不是为了限定，此后的详述部分分为若干部分。所有在此提到的公开出版物通过引用完整的整合在此，公开和描述该出版物中引用的方法和/或材料。
A.定义
除另有定义，这里使用的所有科技术语与本发明所属技术领域的普通技术人员理解含义相同。所有专利文献、专利申请文献、公开的专利文献和其它出版物均作为参考。如本节阐述的定义与上述参考文献所述的定义不一致或相反时，以本节阐述的定义为准。
除非在上下文中明确表明，否则本说明书及其所附权利要求书中，所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括相应的复数参考，并与“至少一个”或“一个或多余一个”可互换使用。
此处所用“神经调节蛋白”或“neuregulin”或“NRG”是指能够结合并激活ErbB2、ErbB3、ErbB4或其异源或同源二聚体的蛋白或多肽，包括神经调节蛋白的异构体、神经调节蛋白中的EGF样功能域、包含神经调节蛋白EGF样功能域的多肽、神经调节蛋白的突变体或衍生物以及其它能够激活上述受体（下文将具体描述）的神经调节蛋白样的基因产物。神经调节蛋白还包括NRG-1，NRG-2，NRG-3和NRG-4蛋白、多肽、片段以及具有NRG样功能的复合物。
本发明所用神经调节蛋白可以激活上述受体并调节它们的生物学功能，比如刺激骨骼肌细胞合成乙酰胆碱受体；促进心肌细胞的分化、存活以及DNA合成。神经调节蛋白还包括那些具有并不实质性影响生物学功能的保守性突变的神经调节蛋白突变体。本技术领域中普通技术人员熟知，非关键区域的单个氨基酸的突变一般不会引起该蛋白或多肽的生物学功能的改变（参见Watson等人,Molecular Biology of the Gene,4th Edition,1987,The Bejacmin/CummingsPub.co.,p.224）。优选的，神经调节蛋白是可以结合并激活ErbB2/ErbB4或ErbB2/ErbB3异源二聚体的蛋白或多肽。作为例子，但并非为了限制的目的，本发明的神经调节蛋白是NRG-1β2异构体的一个片段，包含177-237位氨基酸片段，该片段的氨基酸序列为：SHLVKCAEKEKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTGDRCQNYVMASFYKAEELYQ(SEQ ID NO:1)。这些包括NRG-1β2异构体177-237位氨基酸片段的多肽包含EGF类似区，该区已被证明足以结合并活化受体。
此处所用“表皮生长因子样功能域”或“EGF样类似区”或“EGF样功能域”是指由neuregulin基因所编码的可以结合并激活ErbB2、ErbB3、ErbB4或其异源或同源二聚体的多肽片段，并且与下述参考文献中描述的EGF受体结合区域具有结构相似性：WO00/64400；Holmes等，Science,256:1205-1210(1992)；美国专利5,530,109和5,716,930；Hijazi等，Int.J.Oncol.,13:1061-1067(1998)；Chang等，Nature，387:509-512(1997)；Carraway等，Nature，387:512-516(1997)；Higashiyama等，J.Biochem.,122:675-680(1997)；以及WO97/09425。在某些实施方案中，EGF样功能域结合并激活ErbB2/ErbB4或ErbB2/ErbB3异源二聚体。在某些实施方案中，EGF样功能域包含NRG-1的受体结合区氨基酸。在某些实施方案中，EGF样功能域是指NRG-1的第177-226位、177-237位或177-240位氨基酸。在某些实施方案中，EGF样功能域包含NRG-2的受体结合区氨基酸。在某些实施方案中，EGF样功能域包含NRG-3的受体结合区氨基酸。在某些实施方案中，EGF样功能域包含NRG-4的受体结合区氨基酸。在某些实施方案中，EGF样功能域包含美国专利5,834,229中描述的氨基酸序列：Ala Glu Lys Glu LysThr Phe Cys Val Asn Gly Gly Glu Cys Phe Met Val Lys Asp Leu Ser Asn Pro。
纽兰格林蛋白的剂型、剂量和给药途径、更好的药物组合物形式，能够根据本领域已知的方法来确定（参见例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,Alfonso R.Gennaro(Editor)Mack Publishing Company,1997.4;Therapeutic Peptides and Proteins:Formulation,Processing,and Delivery Systems,Banga,1999;Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins,Hovgaard and Frkjr(Ed.),Taylor&Francis,Inc.,2000;Medical Applications ofLiposomes,Lasic and Papahadjopoulos(Ed.),Elsevier Science,1998;Textbook ofGene Therapy,Jain,Hogrefe&Huber Publishers,1998;Adenoviruses:Basic Biologyto Gene Therapy,Vol.15,Seth,Landes Bioscience,1999;Biopharmaceutical DrugDesign and Development,Wu-Pong和Rojanasakul(Ed.),Humana Press,1999;Therapeutic Angiogenesis:From Basic Science to the Clinic,Vol.28,Dole等(Ed.),Springer-Verlag New York,1999)。
纽兰格林蛋白，可被制成口服给药、直肠给药、局部给药、吸入给药、口腔给药（如舌下给药）、非肠道给药（如皮下注射、肌肉注射、皮内注射或静脉注射）、经皮给药或者其他合适的给药方式的制剂。在所有给药方式中，最合适的给药途径取决于治疗状况的性质和严重程度，以及所使用特殊纽兰格林蛋白的性质。纽兰格林蛋白可以单独给药。或者更适宜的，纽兰格林蛋白可以与一些药物可接受的载体或赋形剂共同给药。任何适宜的药物可接受载体或赋形剂能够用于目前的方法（参见如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Alfonso R.Gennaro(Editor)Mack Publishing Company,April1997）。
根据本发明，单独的纽兰格林蛋白或其与其他介质、载体、赋形剂结合所制成的不同制剂，适用于各种适当的给药途径，例如海绵窦内注射，皮下注射，静脉注射，肌肉注射，皮内注射，口服或口腔给药。方法可采用单位剂型的注射剂，装在安瓶或多剂量容器中，添加防腐剂。剂型可采用混悬液、溶液、在水或油介质中的乳剂，并且可包含悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末状，在使用前用一种合适的介质，如无菌无热源水或其他溶剂溶解。本发明中局部给药可以制成泡沫，凝胶，药膏，透皮贴剂或糊剂等。
本发明所采用的药物可接受组分和相应的给药方式包括但不限于美国专利5,736,154;6,197,801B1;5,741,511;5,886,039;5,941,868;6,258,374B1;和5,686,102所公布的内容。
用于治疗或预防的药物剂量大小会由于患者的严重程度和给药途径的不同而不同。给药剂量，或给药频率，也因每个病人的年龄、体重、条件和反应不同而不同。
需要注意的是，主治医生应该知道如何及何时根据毒性或不良反应去终止、中断或调整治疗剂量至低剂量。相反的，如果临床反应不足，医生也应该知道如何及何时去调整治疗至高水平。
任何适合的给药途径都能够被使用。剂型包括片剂，锭剂，扁囊剂，分散剂，混悬剂，溶液，胶囊，贴剂等等，参见《Remington’s Pharmaceutical Sciences》。在实际应用中，单独的纽兰格林蛋白作为活性物质或其与其他药物载体、赋形剂，如β-环糊精，2-羟基-丙基-β-环糊精，按照常见的药物配制技术组合成混合物。根据给药途径不同，局部给药或非胃肠道用药，所需要的载体形式也不同。在制备非胃肠道给药剂型中，如静脉注射或灌注，可采用本领域技术人员所熟知的药物媒介，如水，乙二醇，油，缓冲液，糖，防腐剂，脂质体等。类似的非胃肠道组分包括，但不限于5%w/v葡萄糖，生理盐水或其他溶液。单独的纽兰格林蛋白，或其与其他物质形成的组合物，被制成静脉注射液盛于药瓶中，容量范围从1ml到2000ml不等。稀释液的容量将根据给药的总剂量不同而不用。
本发明也提供了一种药盒来实施本发明的给药方案。这种药盒包括一个或多个含有效治疗剂量纽兰格林蛋白的容器，其中所含蛋白可为单独的纽兰格林蛋白，或与其他药物可接受物质形成组合物。优选的药物形式可与无菌生理盐水、葡萄糖溶液、缓冲溶液或其他药物可接受的无菌溶液结合。作为一种选择，组合物可被冻干或干燥。在这种情况下，药盒可视情况进一步包含一种药物可接受的溶液，最好为无菌溶液，当需要注射时，与组合物配成溶液。典型的药物可接受溶液是生理盐水和葡萄糖溶液。
在另一个实施例中，本发明的药盒进一步包括一个针头或注射器，其最好为无菌包装，用于注射，和/或有一个包装好的酒精棉块。说明书可视情况包括医生或病人使用该药物组份的方法。
此处所用的“治疗”或“处理”是指可以使不适、紊乱或疾病的症状改善或向好的方向改变的任何方式。其效果可以是预防性的，完全或部分防止某一疾病或其症状发生，也可以是治疗性的，部分或完全治愈某一疾病和/或该疾病引起的不利影响。治疗还包括此处所述组合物的任何药物用途。
此处所用“心力衰竭”是指一种心脏功能的异常，在这种情况下，心脏不能按照组织代谢的需要进行供血。心力衰竭包括多种疾病状态比如充血性心力衰竭，心肌梗死，心律失常，家族性肥厚性心肌病，缺血性心脏病，特发性心肌病和心肌炎等之类的。心力衰竭可由多种因素导致，包括但不限于缺血性，先天性，风湿性，病毒性、毒性或特发性心力衰竭。慢性心脏肥大是一种显著的充血性心力衰竭前期的疾病状态，其可以引起心脏停搏。
除上下文另有说明，此处所用“蛋白”与“多肽”、“肽段”含义一致。
除上下文另有说明，此处所用“血浆”与“血清”含义一致。
此处所用“长期疗效”是指短期内可能无法观察到的由治疗或干预所引起的疗效。对于慢性心力衰竭患者而言，长期疗效可能是提高生存率，减少入院再治疗率，或是表征长期预后的生物标记物改善。在一些实施例中，观察疗效的时间期限约为6个月。在一些实施例中，观察疗效的时间期限约为1年。在一些实施例中，观察疗效的时间期限约为2年。在其他的实施例中，观察疗效的时间期限约为3年，5年，10年或更长。
此处所用“存活”是指机体保持活力或生存的时间或几率，可以用生存时间或生存率来表达。生存时间是指从诊断或治疗开始到生命结束的时间期限。生存率是指在诊断或治疗的一段时间期限内存活下来的患者百分比。对于单个个体来说，经治疗或干预后延长生存时间可被视为疗效。对于一组个体或大量人群来说，延长平均生存时间或提高生存率被视为疗效。
此处所用“再入院治疗”是指在一定时期内病人需要去医院治疗的次数或频率。入院可能是由各种条件引起的，或者仅由正在治疗中的同样条件引起的。对于每个个体来说，在一定时期内减少再入院治疗的次数可被认为是疗效。对于一组个体或大量人群来说，减少再入院治疗的总次数或平均时间被视为疗效。
此处所用“N端脑利钠肽”或“NT-proBNP”是指无活性的N端脑利钠肽(BNP)前体片段，pro-BNP是BNP的前体，BNP是一种与激素有关的活性钠尿肽，主要由左心室壁的心肌细胞释放。在心肌壁的伸缩作用下，前激素proBNP经过蛋白酶切，分裂成BNP和无活性的NT-proBNP。
在怀疑或确定心衰的日常处理中，测定BNP和NT-proBNT的血浆水平是非常有前景的手段。大多数有关BNP和NT-proBNP在临床上的应用提出了它们的诊断特性，并有越来越多的证据可以支持BNP和NT-proBNP的预后价值。由于NT-proBNP在血液中的半衰期是BNP的6倍，所以它是使用更广泛的心衰诊断或预后指标。血浆中的NT-proBNP水平可以由商业化药盒分析。为了举例说明而非限制，商业化药盒来自Roche或Biomedica公司。在本发明的例子中，NT-proBNP水平是由Biomedica公司（奥地利）的药盒检测的。
BNP和NT-proBNP在血浆中的水平都可以用作筛选、诊断心衰，并且对建立心衰的预后非常有用，这是由于这两种标记物在病情恶化的患者身上典型升高。并且，本发明发现BNP或NT-proBNP水平可以指示适合用纽兰格林治疗心衰的患者。事实上，任何心衰的诊断或预后标记物都可以用于确定患者是否适合用纽兰格林治疗。关于筛选能通过纽兰格林治疗获得显著治疗效果的患者的方法，本发明所指认的NT-proBNP的血浆水平是作为指导而非限定。例如，血浆水平为5000fmol/ml的心衰患者经纽兰格林治疗后能取得疗效，但是其中的一些病人所取得的疗效并不是很显著。
此处所用“纽约心脏协会”或“NYHA”心脏功能分级是一种简单的划分心力衰竭程度的方法。它根据患者身体活动能力的限制程度将患者分为4类。限制或症状是指正常呼吸和不同程度的呼吸困难和/或心绞痛：I，无症状并且普通的活动量不受限制，例如当走路，爬楼梯等时呼吸困难；II,轻度症状（轻度呼吸困难和/或心绞痛）并且普通的活动受到轻度的限制；III,体力活动显著受限制，甚至在少于正常活动量的情况下，例如，短距离行走（20-100m），休息时尚感舒适；IV，严重限制活动量，即使在休息时也有症状，大多数病人卧床不起。
此处所用“活性单位”或“EU”或“U”是指能诱导50%最大活性反应的标准产品的用量。换句话说，为了测定某一活性制剂的活性单位，必须测定EC50。例如，如果某一产品的EC50是0.1μg，则这个量就是1个单位。进一步讲，如果使用了1μg该产品，就是使用了10EU（1/0.1）。可以用本领域已知的任何方法来测定EC50，包括下面的实施例中发明人所使用的方法。活性单位的测定对于基因工程产品和临床使用药物的质量控制是重要的，这样可以使不同药品和/或不同批次的产品以同样的标准来定量。
以下简要描述本发明中所采用的一种快速、敏感、高通量并定量的检测NRG-1生物活性的方法，其主要利用NRG可以结合并激活细胞表面的ErbB3和ErbB4受体，并间接导致ErbB2受体磷酸化的特性（参见Michael D.Sadick等,1996,Analytical Biochemistry,235:207-214以及WO03/099300）。
简而言之，该方法名为激酶受体活化酶联免疫吸附试验（kinase receptoractivation enzyme-linked immunosorbant assay，KIRA-ELISA），其主要包括两块分开的微孔板。其中一块微孔板进行细胞培养、配体刺激、细胞裂解和受体溶解。而另一微孔板则进行受体捕获和磷酸化ELISA检测。该方法用于检测NRG蛋白诱导的贴壁的乳腺癌细胞系MCF-7的ErbB2受体活化水平。用Triton-X100裂解液来溶解膜蛋白，其中游离的ErbB2受体被包被在ELISA孔中的与ErbB3或ErbB4无交叉反应的ErbB2特异性抗体捕获，并通过抗磷酸酪氨酸ELISA检测所捕获的ErbB2受体的磷酸化水平。制出有重复性的标准曲线，heregulinβ1（177-244）的EC50值大约为360pM。当相同的样品分别用KIRA-ELISA法和定量的抗磷酸酪氨酸Western Blot法检测ErbB2受体的磷酸化水平时，可以发现这两种方法所测的结果具有非常紧密的关联性。此处所描述的分析方法可具体地量化ErbB2酪氨酸磷酸化水平，该磷酸化是HRG蛋白同ErbB3和/或ErbB4受体作用的结果。
由于大多数基因工程药物是蛋白质或多肽类，它们的活性可通过其氨基酸序列或空间结构组成的活性中心所决定。蛋白质或多肽类的活性效价与它们的绝对量并不一致，所以不能像化学药物一样用重量单位来计量。然而，基因工程药物的生物活性一般同药效学和效价确定方法一致，该方法可以通过给定的生物活性确定其效价单位。因此，确定生物活性是定量活性物质过程的一部分，同时也是基因工程产物的质量控制的重要组成部分。生物活性标准的建立对于基因工程产物和临床用药的质量控制是相当重要的。
能引起最大反应50%的标准品的用量被定义为1个活性单位（1EU）。因此，不同的药物或不同批次的产品能用统一的标准来定量。
B.实施例
实施例1：不同途径施用NeucardinTM对慢性心衰大鼠生存率的影响
1.前言
本研究旨在探究采用微量注射泵静脉滴注和皮下注射两种给药方式施用NeucardinTM对冠状动脉结扎（coronary artery ligation,CAL）所诱导的慢性心衰模型大鼠的存活率和心脏血流动力学的影响（给药后的第120天，CAL术后4周）。采用超声心电图和心脏重构的指标来确定心脏功能和CAL术后恢复情况。
2.方法
2.1试验动物
品种，来源：Wistar大鼠，购自上海斯莱克实验动物有限公司；体重，性别：200±10g，雄性；
2.2试验样品
2.2.1NeucardinTM
标识：注射用重组人纽兰格林（rhNRG-1，NeucardinTM）
批号：200607009
制造：上海泽生科技开发有限公司
剂型：冻干粉
外观：白色或类白色块状
标记rhNRG--1含量：250μg/支
活力：4897U/支
储存：2～8℃
2.2.2安慰剂
标识：重组人纽兰格林安慰剂
剂型：冻干粉
外观：白色或类白色块状
成份：人血清白蛋白，甘露醇，磷酸盐，NaCl
储存：2～8℃
2.3步骤
2.3.1建立大鼠心衰模型：
建模将大鼠的冠状动脉左前降支（left anterior descending coronary artery,LAD）做结扎术。简要来说，大鼠腹腔注射盐酸氯胺酮100mg/kg麻醉后，胸部去毛并消毒。大鼠气管插管，连接小动物呼吸机（频率60次/分钟，潮气量约20ml）。在第4、5肋间隙进行左胸廓切开手术，皮肤沿着左胸骨边缘切口。剪断靠近胸骨附近的第4肋骨，穿过围心囊，暴露心脏。用6/0医用无损伤缝合线在距动脉起点约2mm处结扎左冠状动脉前降支。用力挤压胸部以排气，再缝合胸部（肋骨，肌肉，皮肤）。观察呼吸情况，看到有自主呼吸后去除呼吸机，放回笼内饲养。大鼠被饲养4周后，做超声心动图检查。如果大鼠的EF%值在30-45%范围内，可进入正式研究之列。每笼饲养5只，大鼠自由摄食及饮水。饲养环境温度保持在21±1℃，12/12小时明暗交替。
2.3.2微量注射泵静脉滴注：
静脉滴注安慰剂或NeucardinTM都是通过尾静脉注射给药。此过程中，需要根据动物的体重使用合适的大鼠固定架。将大鼠放在固定架附近并将其轻放入装置中。一般大鼠不需特别帮助就能进入固定架。紧接着用酒精蘸过的纱布擦拭大鼠尾部，以加速尾静脉血液流动和软化皮肤角质层。针头斜面朝上且尽量平行于静脉血管，插入两侧尾部静脉，插入尾部2-3cm处静脉，深度2mm。针管有血吸出证明针头成功插入尾部静脉。用医用胶带在尾部固定针头。之后可以开始通过微量注射泵注射药或安慰剂，调整合适流速（0.2-0.4ml/h）。
2.3.3皮下注射
皮下注射安慰剂或NeucardinTM都是从背部给药。此过程中，需要根据动物的体重使用合适的大鼠固定架。用酒精蘸过的纱布擦拭大鼠背部消毒。针头斜面朝上且尽量平行于皮肤，插入背部皮下3-4cm处。用医用胶带在背部固定针头并将输液管与针头连接。之后将大鼠放在固定架附近并将其放入装置中。一般大鼠不需特别帮助就能进入固定架。将大鼠固定好后，可以开始一次性注射。
2.3.4实验组和注射用药
心梗大鼠按EF%值随机分为4组，如下所示：
A组（阴性对照）静脉滴注和皮下注射，n=58：微量注射泵静脉滴注安慰剂，流速为0.2ml/h，每天8h，连续10天，之后皮下注射安慰剂（体积同NeucardinTM），每5天一次直到第120天；
B组（皮下注射NeucardinTM组），n=58：微量注射泵静脉滴注安慰剂，流速为0.2ml/h，每天8h，连续10天，之后皮下注射NeucardinTM（10μg/kg），每5天一次直到第120天；
C组（静脉滴注NeucardinTM组），n=57：微量注射泵静脉滴注NeucardinTM（0.625μg/kg/h），流速为0.2ml/h，每天8h，连续10天，之后皮下注射安慰剂（体积同NeucardinTM），每5天一次直到第120天；
D组（静脉滴注和皮下注射NeucardinTM组），n=57：微量注射泵静脉滴注NeucardinTM（0.625μg/kg/h），流速为0.2ml/h，每天8h，连续10天，第1、6、11天皮下注射安慰剂（体积同NeucardinTM），第16天起到结束每5天一次性皮下注射NeucardinTM（10μg/kg）。
2.3.5数据采集
存活率，超声心动图参数，血液动力学参数
3.结果
3.1存活率
表1描述了各组存活率的状况。A组、B组、C组和D组大鼠的存活率分别为48.3%，62.1%，64.9%和82.5%。相比于A组，B组、C组、D组的存活率和平均存活时间都有所改善或延迟，D组的疗效最佳。
表1：四组的死亡数，存活率和平均存活时间
Figure BDA0000483656000000141
3.2超声心电图指标：
超声心电图结果见表2。CAL术后4周，给药之前，心衰大鼠依照EF%值随机分为4组。如表2所示，治疗之前（BT）各组间数值无统计学差异。给药后第120天，A组、B组、C组和D组的EF%值分别为30.7±3.1，32.9±4.1，33.5±3.4，36.2±4.8%。治疗后B组、C组和D组的EF%值及FS%值与A组相比，都明显增加。
表2：四组的超声心电图参数
Figure BDA0000483656000000151
BT：治疗前；AT：治疗后
3.3血流动力学指标：
表3所示为第121天4组大鼠麻醉后测量MAP，HR，±dp/dt，LVEDP和LVSP值。单一方式给药的B组（皮下注射NeucardinTM组）和C组（滴注NeucardinTM组）的+dp/dt和-dp/dt值相比A组（滴注和一次性注射安慰剂组）均有较大提升，B组的增幅分别为19.6%和27.1%，C组的增幅分别为22.5%和29.8%。D组（静脉滴注和皮下注射NeucardinTM组）的平均动脉压（mean arterial pressure,MAP,112.3±5.5mmHg），左心室收缩压（left ventricular systolic pressure,LVSP,139.4±9.8mmHg），+dp/dt（7012.1±903.0mmHg/s），-dp/dt（-4353.2±847.6mmHg/s）值均比A组（安慰剂组）的各值有显著增加。D组的MAP，LVSP，+dp/dt，-dp/dt值对应A组各值的增幅分别为10.6%，9.2%，38.5%，37.8%。结果表明，B组、C组和D组的血液动力学参数均好于A组，D组的疗效最佳。
表3：四组的血液动力学参数
Figure BDA0000483656000000152
Figure BDA0000483656000000162
3结论
同安慰剂组相比，静脉滴注和皮下注射的联合给药方式组或是单一方式施用纽兰格林多肽药物的组都能使CAL术诱导的心衰大鼠的存活率更高，并且提高心脏功能的指标。
实施例2：:随机、双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂并行对照评价重组人纽兰格林-1对慢性心力衰竭患者疗效与安全性的研究
为了评价注射用重组人纽兰格林-1对慢性心力衰竭患者的疗效，在中国多个临床中心开展了双盲、多中心、标准治疗基础上安慰剂并行对照的II期临床试验。共有195位NYHA心功能分级为II或III级的慢性心衰患者入组，随机分为3组：安慰剂组，0.6μg/kg剂量组，1.2μg/kg剂量组。各组间在统计学或背景治疗方面无显著差异。根据安排，病人首先在医院连续10天施用该药品，第11天后允许出院。随后在第30天和第90天再次入院施用该药物。一年后进行电话随访。
受试药物：
规格：NeucardinTM，61个氨基酸构成Neuregulin-1β2异构体的EGF类似功能域，分子量为7054Dal（1μg=0.14nmol)。250μg(5000EU)/支(1μg=20EU)
制备：注射用
给药方式：静脉滴注
存储：置于安全处，避光，3-8℃下保存
安慰剂：
规格：NeucardinTM的赋形剂（250μg/支，不含重组人纽兰格林-1蛋白活性成分）给药方案：
研究步骤
临床试验的入组标准包括年龄为18-65岁、左心室射血分数(LVEF)≤40%的慢性心衰患者（NYHA心功能分级II或III级），临床症状稳定（包括临床症状、体征和接受心衰标准基础治疗已达目标剂量或最大耐受量1个月以上）。主要的排除标准包括急性心肌梗死，肥厚型心肌病，缩窄性心包炎，明显的瓣膜病变或先天性心脏病，重度肺动脉高压，收缩压<90mmHg或>160mmHg，严重室性心律失常，前6个月内有心脏外科治疗或脑血管意外者，幽闭恐惧症或怀孕女性。所用患者均需理解并签署知情同意书。
病人被随机分为3组，分别用安慰剂或rhNRG-1(0.6或1.2μg/kg/day)连续治疗10天，第11天允许出院。随后在第30天和第90天再次入院施用该药物。采集病人治疗前，第11天，第30天和第90天的血样。血浆NT-proBNP水平在核心实验室里检测（试剂盒来自Biomedica）。最后一个病人入组一年后，进行电话随访，收集再入院治疗信息，所有的电话随访均用特定的表格记录并有调查者签名。
安慰剂组中，48位病人的入院再治疗信息表明，12位病人（25%）因心衰恶化而至少再入院治疗一次。0.6μg/kg组中，46位病人中只有4位（8.7%）再次入院（与安慰剂组相比P=0.05）。1.2μg/kg组中，再入院率为22.0%(11/50)。安慰剂组中，每位病人平均再入院的次数为0.458（22/48），而在0.6μg/kg组(8/41)和1.2μg/kg组(19/50)中分别降低了57.4%和17.0%。
在安慰剂组中，NT-proBNP的水平与基线相比几乎是一致的。经rhNRG-1治疗后，第11天时NT-proBNP水平明显升高（0.6μg/kg组从1853±1512升至2399±1841fmol/ml，1.2μg/kg组从1562±1275升至2774±1926fmol/ml）。但是这种升高是短暂的且并非是由于心功能恶化所引起的，因为心功能功能显示为增强。在1.2μg/kg组中，NT-proBNP的水平在第30天和第90天减少至基线水平。而且，在0.6μg/kg组中，NT-proBNP水平与基线相比在第30天（1323±1124fmol/ml,P=0.01）和第90天（1518±1403fmol/ml,P=0.01）显著下降。
结果表明rhNRG-1治疗能够减少再入院治疗率和NT-proBNP血浆水平，这表明rhNRG-1能够为慢性心衰患者提供长期疗效。
实施例3：随机、双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂并行对照评价重组人纽兰格林对慢性心力衰竭患者的生存研究
为了评价注射用重组人纽兰格林-1对慢性心力衰竭的疗效，在中国的多个临床中心进行了双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂并行对照的II期临床试验。共有351位心功能为NYHA III或IV级的慢性心力衰竭入组，并被随机分为安慰组或rhNRG组(0.6μg/kg)。各组之间在统计学和背景治疗方面无显著性差异。按照计划，病人在医院连续10天施用药物，第11天允许出院。从第3周到第25周做为门诊病人每周用药一次。采集病人治疗前，和每次用药后的血样。血浆NT-proBNP水平在核心实验室里检测（试剂盒来自Biomedica）。在该研究的第52周采集生存信息。
受试药物：
规格：NeucardinTM，61个氨基酸构成Neuregulin-1β2异构体的EGF类似功能域，分子量为7054Dal（1μg=0.14nmol)。250μg(5000EU)/支(1μg=20EU)
制备：注射用
给药方式：静脉滴注或输注
存储：置于安全处，避光，3-8℃下保存
安慰剂：
规格：NeucardinTM的赋形剂（250μg/支，不含重组人纽兰格林-1蛋白活性成分）给药方案：
Figure BDA0000483656000000191
临床试验的入组标准包括年龄为18-65岁、左心室射血分数(LVEF)≤40%的慢性心衰患者（NYHA心功能分级III或IV级），临床症状稳定（包括临床症状、体征和接受心衰标准基础治疗已达目标剂量或最大耐受量1个月以上）。主要的排除标准包括急性心肌梗死，肥厚型心肌病，缩窄性心包炎，明显的瓣膜病变或先天性心脏病，重度肺动脉高压，收缩压<90mmHg或>160mmHg，严重室性心律失常，前6个月内有心脏外科治疗或脑血管意外者，幽闭恐惧症或怀孕女性。所用患者均需理解并签署知情同意书。
在第52周，安慰剂组的全因死亡率为15.91%，176位病人中有28人死亡。而在rhNRG-1组中，死亡率为9.71%，175位完成试验的病人中16人死亡（风险比=0.425，95%CI0.222-0.813,p=0.0097）。第52周，由于心血管事件导致的死亡率，安慰剂组为14.77%，176位病人中有26人死亡，而在rhNRG-1中为9.71%。因此，从结果中可以发现，与安慰剂相比，施用rhNRG-1可以使死亡率下降40%，即使安慰剂组仍维持先前对慢性心衰的标准疗法。
进一步分析了基线期不同NT-proBNP水平的全因死亡率。当NT-proBNP水平为≤1600fmol/ml,>1600fmol/ml且≤4000fmol/ml,或>4000fmol/ml时，rhNRG-1组和安慰剂组的死亡率分别为1.49%vs8.49%,8.96%vs23.33%,和26.67%vs28.00%。如果NT-proBNP水平为≤4000fmol/ml或>4000fmol/ml，rhNRG-1组和安慰剂组的死亡率分别为5.22%vs14.89%(p=0.0092)，26.67%vs28.00%。结果具有显著统计学差异，表明rhNRG-1能够有效提高慢性心衰患者的生存率。
进一步讲，病人的心功能被分为NYHA III或IV级。RhNRG-1组中NYHAIII级受试者全因死亡率为6.06%（132位病人中8人死亡），安慰剂组为15.49%(142位病人中22人死亡),p=0.0189。而rhNRG组中NYHA IV级受试者的全因死亡率为20.93%（43位病人中9人死亡），安慰剂组为17.65%（34位病人中6人死亡），p=0.7789。
SEQUENCE LISTING
<160> NUMBER OF SEQ ID NOS:  1
 
<210> SEQ ID NO 1
<211> LENGTH: 61
<212> TYPE: PROTEIN
<213> ORGANISM: Homo sapiens
 
<400> SEQUENCE: 1
 
Ser His Leu Val Lys Cys Ala Glu Lys Glu Lys Thr Phe Cys Val Asn
1                       5                              10                            15
Gly Gly Glu Cys Phe Met Val Lys Asp Leu Ser Asn Pro Ser Arg Tyr
                   20                              25                            30
Leu Cys Lys Cys Pro Asn Glu Phe Thr Gly Asp Arg Cys Gln Asn Tyr
              35                             40                            45
Val Met Ala Ser Phe Tyr Lys Ala Glu Glu Leu Tyr Gln
      50                           55                             60
 

Claims (62)

1.一种治疗慢性心力衰竭的方法，包括：a）在治疗之前对每位患者进行诊断测试；b）根据测试结果为患者提供恰当的治疗。
2.权利要求1所述的方法，其中诊断测试是NYHA心功能分级。
3.权利要求1所述的方法，其中诊断测试是检测NT-proBNP或BNP的血浆水平。
4.权利要求1所述的方法，其中恰当的治疗包括纽兰格林治疗。
5.权利要求4所述的方法，其中恰当的治疗进一步包括使用一种或多种抗心衰药物治疗心衰，这些药物包含：血管紧张素转化酶抑制剂，β-受体阻断剂，血管紧缩素受体阻断剂，利尿剂，洋地黄。
6.权利要求2所述方法，其中所述恰当的治疗是当心功能为NYHA II 或 III级时给药。
7.权利要求3所述方法，其中所述恰当的治疗是当NT-proBNP血浆水平≤ 4000 fmol/ml时给药。
8.权利要求4或5所述方法，其中神经调节蛋白是纽兰格林-1。
9.权利要求4或5所述方法，其中神经调节蛋白包含纽兰格林-1的EGF样功能域。
10.权利要求4或5所述方法，其中纽兰格林包含氨基酸序列SEQ ID NO: 1。
11.纽兰格林在制备治疗慢性心衰患者的药物的应用，其中所述患者在治疗前的NT-proBNP血浆水平≤ 4000 fmol/ml。
12.权利要求11所述的应用，其中神经调节蛋白是纽兰格林-1。
13.权利要求11所述的应用，其中神经调节蛋白包含纽兰格林-1的EGF样功能域。
14.权利要求11所述的应用，其中纽兰格林包含氨基酸序列SEQ ID NO: 1。
15.权利要求11所述的应用，其中慢性心衰是由局部缺血，先天性，风湿病，自发性，病毒性或毒性作用引起的。
16.权利要求11所述的应用，其中所述药物可与其他抗心衰药物联合使用。
17.权利要求16所述的应用，其中抗心衰药物包括以下药物的一种或多种：血管紧张素转化酶抑制剂，β-受体阻断剂，血管紧缩素受体阻断剂，利尿剂，洋地黄。
18.纽兰格林在制备治疗慢性心衰患者的药物的应用，其中所述患者的心功能为NYHA II 或 III级。
19.权利要求18所述的应用，其中神经调节蛋白是纽兰格林-1。
20.权利要求18所述的应用，其中神经调节蛋白包含纽兰格林-1的EGF样功能域。
21.权利要求18所述的应用，其中纽兰格林包含氨基酸序列SEQ ID NO: 1。
22.权利要求18所述的应用，其中慢性心衰是由局部缺血，先天性，风湿病，自发性，病毒性或毒性作用引起的。
23.权利要求18所述的应用，其中所述药物可与其他抗心衰药物联合使用。
24.权利要求23所述的应用，其中抗心衰药物包括以下药物的一种或多种：血管紧张素转化酶抑制剂，β-受体阻断剂，血管紧缩素受体阻断剂，利尿剂，洋地黄。
25.一种治疗慢性心衰的方法，包括施用纽兰格林，其中施用纽兰格林可改善临床指征。
26.权利要求25所述的方法，其中临床指征是延长生存时间。
27.权利要求25所述的方法，其中临床指征是减少再入院治疗。
28.权利要求25所述的方法，其中临床指征是心衰诊断或预后的生物标志物表达水平。
29.权利要求28所述的方法，其中生物标记物是NT-proBNP或BNP。
30.权利要求25所述的方法，其中神经调节蛋白是纽兰格林-1。
31.权利要求25所述的方法，其中神经调节蛋白包含纽兰格林-1的EGF样功能域。
32.权利要求25所述的方法，其中纽兰格林包含氨基酸序列SEQ ID NO: 1。
33.权利要求25所述的方法，其中纽兰格林首次施用于患者。
34.权利要求33所述的方法，其中首次给药方案包含施用纽兰格林至少连续3,5,7或10天。
35.权利要求33所述的方法，其中首次给药后对患者进行持续施用纽兰格林。
36.权利要求35所述的方法，其中持续给药包括每3,5,7或10天施用纽兰格林。
37.一种纽兰格林药物有效剂量，能够治疗慢性心衰患者，这些患者在纽兰格林治疗之前的NT-proBNP血浆水平处在一个合适的治疗范围内。
38.权利要求37所述的纽兰格林药物有效剂量，其中所述合适的治疗范围≤ 4000 fmol/ml。
39.权利要求37所述的纽兰格林药物有效剂量，其中所述合适的治疗范围在1600 fmol/ml 到 4000 fmol/ml之间。
40.权利要求37所述的纽兰格林药物有效剂量，其中所述合适的治疗范围≤ 1600 fmol/ml。
41.权利要求37所述的纽兰格林药物有效剂量，其中血浆水平是通过免疫分析测定的。
42.权利要求37所述的纽兰格林药物有效剂量，其中神经调节蛋白是纽兰格林-1。
43.权利要求37所述的纽兰格林药物有效剂量，其中神经调节蛋白包含纽兰格林-1的EGF样功能域。
44.权利要求37所述的纽兰格林药物有效剂量，其中纽兰格林包含氨基酸序列SEQ ID NO: 1。
45.一种纽兰格林药物有效剂量，能够治疗慢性心衰患者，这些患者的心功能为NYHA II 或 III级。
46.权利要求45所述的纽兰格林药物有效剂量，其中神经调节蛋白是纽兰格林-1。
47.权利要求45所述的纽兰格林药物有效剂量，其中神经调节蛋白包含纽兰格林-1的EGF样功能域。
48.权利要求45所述的纽兰格林药物有效剂量，其中纽兰格林包含氨基酸序列SEQ ID NO: 1。
49.一种筛选适用于纽兰格林治疗的心衰病人的方法，包含在治疗之前进行诊断测试，根据测试结果决定是否适合用纽兰格林进行治疗。
50.权利要求49所述的方法，其中诊断测试是检测所述患者的NT-proBNP血浆水平。
51.权利要求50所述的方法，其中当NT-proBNP的血浆水平≤ 4000 fmol/ml时，测试结果表明适合用纽兰格林治疗。
52.权利要求50所述的方法，其中当NT-proBNP的血浆水平在1600 fmol/ml 到4000 fmol/ml时，测试结果表明适合用纽兰格林治疗。
53.权利要求50所述的方法，其中当NT-proBNP的血浆水平≤ 1600 fmol/ml时，测试结果表明适合用纽兰格林治疗。
54.权利要求50所述的方法，其中血浆水平通过免疫分析测定。
55.权利要求49所述的方法，其中诊断测试是通过NYHA心功能分级法来评估心功能。
56.权利要求50所述的方法，其中当心功能为NYHA II 或 III级时，测试结果表明适合用纽兰格林治疗。
57.权利要求49所述的方法，其中神经调节蛋白是纽兰格林-1。
58.权利要求49所述的方法，其中神经调节蛋白包含纽兰格林-1的EGF样功能域。
59.权利要求49所述的方法，其中纽兰格林包含氨基酸序列SEQ ID NO: 1。
60.一种诊断试剂盒用于筛选适合用纽兰格林治疗的心衰病人，其中诊断试剂盒包含免疫分析试剂用来检测心衰患者的NT-proBNP血浆水平，其中血浆水平≤ 4000 fmol/ml表明患者适合用纽兰格林治疗心衰。
61.权利要求60所述的诊断试剂盒，其中血浆水平在1600 fmol/ml到4000 fmol/ml表明患者适合用纽兰格林治疗心衰。
62.权利要求60所述的诊断试剂盒，其中血浆水平≤ 1600 fmol/ml表明患者适合用纽兰格林治疗心衰。
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