CN101310766B - 神经调节蛋白的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明扩展了神经调节蛋白在心血管疾病中的适应症，包括窦性心动过速和慢性心房纤颤。当把神经调节蛋白给予哺乳动物时，发现其心电图PR间期延长，心率减慢。神经调节蛋白减慢心率的效应可用于抗心率失常，它对迷走神经活性的慢性效应可治疗窦性心动过速和慢性心房纤颤。
Description
技术领域
本发明涉及生物化学、分子生物学和医学领域。具体而言，本发明涉及神经调节蛋白在心血管疾病治疗中的适应症，包括抗心率失常、窦性心动过速和慢性心房纤颤。
发明背景
神经调节蛋白(neuregulin，NRG；heregulin，HRG)，又叫神经胶质生长因子(glial growth factor，GGF)，neu分化因子(new differentiationfactor，NDF)，为分子量在44KD左右的糖蛋白，它们在细胞间传递信号，是酪氨酸激酶受体ErbB家族的配体。神经调节蛋白家族含4个成员：NRG1，NRG2，NRG3，NRG4。(Falls et al.，Exp Cell Res.284：14-30，2003)对后三者的生物学功能相对来讲知之甚少。NRG1在神经系统、心脏和乳腺中起着重要作用，还有证据显示NRG1信号传递在其他一些器官系统的发育、功能以及人类疾病(包括精神分裂症和乳腺癌)的发病机理中起作用。NRG1有很多异构体。对基因突变小鼠(基因敲除小鼠)的研究说明在N末端区或表皮生长因子(EGF)类似区不同的异构体，其在体功能也不一样。本发明是以神经调节蛋白1β(NRG1β)为基础的。
神经调节蛋白1β为一跨膜蛋白(Holmes et al.，Science256，1205-1210，1992)。膜外部分是N末端，包括免疫球蛋白类似区(Ig-likedomain)和EGF类似区(EGF-like domain)，膜内部分是C末端。在细胞外基质的金属蛋白酶作用下，神经调节蛋白的膜外部分可被酶切下来而呈游离状态，从而有利于和周围细胞表面的ErbB受体结合，激活相应的细胞信号传递。
ErbB受体家族也分为四类，ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4，它们都是跨膜蛋白，分子量在180-185KD附近。除ErbB2外，它们在膜外的N末端都含配体结合区；除ErbB3外，它们在膜内的C末端都含蛋白酪氨酸激酶活性。其中ErbB1是表皮生长因子的受体，ErbB3和ErbB4都是神经调节蛋白的受体。在神经调节蛋白的受体中，只有ErbB2和ErbB4在心脏表达量较高。(Yarden et al.，Nat Rev Mol CellBiol，2：127-137，2001)
当神经调节蛋白与ErbB3或ErbB4的膜外部分结合时，将引起ErbB3、ErbB4与其他ErbB受体(常常包括ErbB2)形成异源二聚体，或ErbB4自身形成同源二聚体，然后导致受体的膜内部分被磷酸化(Yarden et al.，Nat Rev Mol Cell Biol，2：127-137，2001)。磷酸化的膜内部分可进一步与细胞内的多种信号传递蛋白结合，从而激活下游ERK或AKT信号通路，引起一系列细胞反应：包括刺激或抑制细胞增殖、细胞凋亡、细胞迁移、细胞分化或细胞粘连。
神经调节蛋白对心脏的发育尤其重要(WO0037095，CN1276381，WO03099300，WO9426298，US6444642，WO9918976，WO0064400，Zhao et al.，J.Biol.Chem.273，10261-10269，1998)。在胚胎发育早期，神经调节蛋白的表达主要局限于心内膜，随后通过旁分泌途径释放到周围心肌细胞并与细胞膜上的蛋白酪氨酸激酶受体ErbB4膜外部分结合，ErbB4进而与ErbB2形成异源二聚体。ErbB4/ErbB2复合物的形成及激活对早期海绵样心脏形成小梁是必须的。神经调节蛋白、ErbB4和ErbB2三个蛋白基因中的任何一个缺失都会使胚胎没有小梁并在发育早期死于子宫。WO0037095显示一定浓度的神经调节蛋白可持续激活ERK信号通路，促进心肌细胞在的生长及分化，引导心肌细胞和细胞粘连处肌节和细胞骨架的重建，改善心肌细胞的结构，增强心肌细胞的收缩。WO0037095及WO03099300还指出神经调节蛋白可用于检测、诊断和治疗各种心血管疾病。
下面列举了与本发明有关的一些现有技术文献：
1、cardiac muscle function and manipulation；WO0037095
2、生长因子神经调节蛋白及其类似物的新应用；CN1276381
3、neuregulin based methods and compositions for treating cardiovasculardiseases；WO03099300
4、You-yang Zhao，Douglas R.Sawyer，Ragavendra R.Baliga，Douglas J.Opel，Xinq iang Han，Mark A.Marchionni，and Ralph A.NeuregulinsPromote Survival and Growth of Cardiac Myocytes.Kelly J.Biol.Chem.273，10261-10269(1998)
5、Methods for treating muscle diseases and disorders；WO9426298
6、Methods of increasing myotube formation or survival or muscle cellmitogenesis，differentiation or survival using a neuregulin；US6444642
7、Therapeutic methods comprising use of a neuregulin；WO9918976
8、Methods for treating congestive heart failure；WO0064400
9、William E.Holmes，Mark X.Sliwkowski，Robert W.Akita，William J.Henzel，James Lee，John W.Park，Daniel Yansura，Nasrin Abadi，HelgaRaab，Gail D.Lewis，H.Michael Shepard，Wun-Jing Kuang，William I.Wood，David V.Goeddel，Richard L Wandlen.Identification of heregulin，a specific activator ofp185(erbB2).Science256，1205-1210(1992)
10、Douglas L. Falls.Neuregulins：functions，forms，and signalingstrategies.Experimental Cell Research284，14-30(2003)
11、Yosef Yarden，Mark X.Sliwkowski.Untangling the ErbB signallingNetwork.Nature Reviews：Molecular Cell Biology2127-137(2001)。
现有技术没有关于神经调节蛋白对于心率调节的作用，也没有关于神经调节蛋白对于迷走神经活性的影响。
本发明发现给予哺乳动物神经调节蛋白，其心电图PR间期延长，心率减慢。神经调节蛋白减慢心率的效应可用于抗心率失常，它对迷走神经活性的慢性效应可治疗窦性心动过速和慢性心房纤颤。
发明概述
神经调节蛋白可与心肌细胞表面的ErbB受体结合，持续激活细胞内的ERK信号通路，改变心肌细胞的结构，从而提高心肌的收缩力，因此被用于治疗心力衰竭。
而在给成年杂种犬静脉注射神经调节蛋白后，对其心电图研究表明：神经调节蛋白能延长心电图的PR间期并降低心率，该效应具有剂量依赖性。这可能与迷走神经调节的张力增加有关。神经调节蛋白减慢心率的效应可用于抗心率失常。在传导性疾病，包括1度或2度房室传导阻滞或病态窦房节综合症中，利用该蛋白增强迷走活性的慢效应时可能导致心动过缓或长时间停搏，这时需要采取适当的干预措施。神经调节蛋白增强迷走活性的慢效应提示它还可用于其他适应症：窦性心动过速和慢性心房纤颤。
具体而言，本发明包括如下方面：
在第一个实施方案中，应用神经调节蛋白来延长心电图的PR间期并降低心率。作为选择，可以将一定量的神经调节蛋白多次给予哺乳动物。
在第二个实施方案中，将第一个实施方案中的神经调节蛋白降低心率的效应用于治疗心率失常。
在第三个实施方案中，应用神经调节蛋白来增强迷走活性。作为选择，可以将一定量的神经调节蛋白多次给予哺乳动物。
在第四个实施方案中，将第三个实施方案中的神经调节蛋白增强迷走活性的慢效应用于治疗窦性心动过速和慢性心房纤颤。
在第五个实施方案中，多次给予哺乳动物一定量的神经调节蛋白能延长其心电图的PR间期并降低心率，也能增强迷走活性的慢效应用于治疗窦性心动过速和慢性心房纤颤。
附图简述
图1、图2、图3分别显示了用89.58U/kg(蛋白/体重)高剂量神经调节蛋白给药5天时，在3只犬中获得的心电图数据，包括第6天再次给药10分钟后记录的心电图数据，记录了反映对照、急性和慢性效应的心电图。
发明详述
本发明扩展了神经调节蛋白在心血管疾病中可能的适应症，包括窦性心动过速和慢性心房纤颤。当把神经调节蛋白通过静脉注射给成年杂种犬时，发现其心电图PR间期延长，心率减慢。神经调节蛋白减慢心率的效应可用于抗心率失常，它对迷走神经活性的慢性效应可治疗窦性心动过速和慢性心房纤颤。
神经调节蛋白是具有重要生物学功能的糖蛋白。本发明提供了神经调节蛋白在治疗和预防心血管疾病中的新用途，本发明也描述了神经调节蛋白在实现所述新用途中的作用原理。但是，本发明并不受限于所述原理阐述。
在本发明中，所有术语均具有本领域的技术人员普遍已知的含义。
术语“神经调节蛋白”是指能够激活ErbB2/ErbB4或ErbB2/ErbB3异二联蛋白酪氨酸激酶的分子，包括神经调节蛋白异构体、神经调节蛋白中的EGF区域、神经调节蛋白突变体，和任何能激活上述受体的神经调节蛋白类的基因产物。作为例子，但非限制性地，本发明的神经调节蛋白是神经调节蛋白β2异构体的一个片段，即177-237位氨基酸片段，其中包含了受体结合区EGF类似区。该片段的氨基酸序列为：SHLVKCAEKEKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTGDRCQNYVMASFYKAEELYQ。应该理解的是，本发明的神经蛋白包括完整蛋白、其片段和各种突变体、等价物、模拟体等等，也包括上述物质与它种物质的融合体、偶联体或者结合物，包括上述物质的变性或者未变性形式，包括上述物质的各种各样修饰物。在不背离本发明的基础上，对神经调节蛋白进行截短、氨基酸替换或添加等等变化都是在本发明的范围之内。
术语“活力单位”或“1U”是指能诱导最大激活的一半时的神经调节蛋白剂量。具体说来，我们定义与神经调节蛋白EC50(μg/ml)等量的样品为一个活力单位。本发明所用神经调节蛋白的一个活力单位为0.067μg，即1μg为14.93U。蛋白样品EC50的测定是一种基本技术，已为该领域的人熟知。
术语“心电图”是指，利用心电图机从体表记录心脏每一心动周期所产生电活动变化的曲线图形。
术语“PR间期”是指，从P波起点至QRS波群起点，代表心房开始除极至心室开始除极的时间。
术语“心率”是指每分钟的心搏次数。
术语“窦性心动过速”的定义是，心电图符合窦性心律的特征，成人窦性心律的频率超过100次/分，为窦性心动过速。
术语“心房纤颤”是指由心房主导折返环引起许多小折返环导致的房律紊乱。可分为急性心房纤颤和慢性心房纤颤。
其中，导致“心率失常”、“窦性心动过速”和“心房纤颤”的疾病、临床表现及包括心电图特征的临床检查特征，包含在本领域技术人员的已知范围内。
在第一个实施方案中，多次给予哺乳动物一定量的神经调节蛋白能延长其心电图的PR间期并降低心率。
在第二个实施方案中，将第一个实施方案中的神经调节蛋白降低心率的效应用于治疗心率失常。
在第三个实施方案中，多次给予哺乳动物一定量的神经调节蛋白可增强迷走活性的慢效应。
在第四个实施方案中，将第三个实施方案中的神经调节蛋白增强迷走活性的慢效应用于治疗窦性心动过速和慢性心房纤颤。
在第五个实施方案中，多次给予哺乳动物一定量的神经调节蛋白能延长其心电图的PR间期并降低心率，也能增强迷走活性的慢效应用于治疗窦性心动过速和慢性心房纤颤。
在本发明的第一个实施方案和第三个实施方案中，所述哺乳动物包括但不限于人类及犬。
在本发明的第一个实施方案和第三个实施方案中，所述给予方法包括本领域中已知的任何方法，包括但不限于静脉注射方法。
在本发明的第一个实施方案和第三个实施方案中，所述一定量是44.79U/kg至89.58U/kg蛋白/体重，优选44.79U/kg蛋白/体重、89.58U/kg蛋白/体重。
本发明是基于发现了神经调节蛋白具有干预心脏活动的新活性，从而将神经调节蛋白用于治疗心率失常，窦性心动过速和慢性心房纤颤。
实施例：
实验方法：
1.动物实验方法
将重组人神经调节蛋白(NRG1β2之177-237氨基酸片段，泽生科技开发有限公司，批号：200503002)慢性静脉给药至成年杂种犬，共3只，即n＝3，每日剂量44.79U/kg(蛋白/体重)，给药6天。应用动物心电图仪在0，1，2，4，5，6天记录12导联心电图(ECG)。用89.58U/kg的剂量重复以上操作。以赋形剂(10mM Na2HPO4-NaH2PO4，150mMNaCl，0.2％HSA(人血清白蛋白)，5％甘露醇，pH6.0，剂量为4ml/kg鼠体重)(对应于89.58U/kg神经调节蛋白)处理的两只犬作对照。
每次给药24小时后检测神经调节蛋白的慢性效应。末次给药10分钟后监测急性效应。
2.实验结果：
1)44.79U/kg神经调节蛋白的作用
表1-4列出了用44.79U/kg神经调节蛋白给药5天时，在3只犬中获得的心电图参数(慢性效应)和第6天再次给药10分钟后记录的心电图数据(急性效应)。表1展示了三只犬ECG的统计数据，表2-4分别列出了每只犬心电图的数据。44.79U/kg神经调节蛋白慢性给药导致RR间期非显著增加(约100mSec)及PR间期显著增加(13.3mSec)。而QT、QTC间期或T波幅度则无显著变化，T波极性也未改变。第6天末次44.79U/kg神经调节蛋白静脉注射10分钟后3只犬的心电图也没有进一步变化。
表2、低剂量(44.79U/kg)神经调节蛋白对第一只犬ECG的影响
| 第一只犬 | 对照 | 慢性效应(44.79U/kg)末次给药前 | 急性效应末次给药后10分钟 |
| RR(msec) | 427±14 | 618±40 | 591±25 |
| PR(msec) | 110 | 130 | 130 |
| QT(msec) | |||
| L2 | 200 | 190 | 195 |
| L3 | 200 | 190 | 195 |
| aVF | 200 | 190 | 195 |
| V1 | 205 | 200 | 200 |
| V3 | 205 | 200 | 200 |
| V6 | 205 | 200 | 200 |
| QTc(msec) | |||
| L2 | 306 | 242 | 254 |
| L3 | 306 | 242 | 254 |
| aVF | 306 | 242 | 254 |
| V1 | 314 | 254 | 260 |
| V3 | 314 | 254 | 260 |
| V6 | 314 | 254 | 260 |
| T波极性 | |||
| L2 | (+) | (+) | (+) |
| L3 | (+) | (+) | (+) |
| aVF | (+) | (+) | (+) |
| V1 | (+) | (+) | (+) |
| V3 | (+) | (+) | (+) |
| V6 | (+) | (+) | (+) |
| T波幅度(mV) | |||
| L2 | 0.3 | 0.4 | 0.3 |
| L3 | 0.25 | 0.3 | 0.2 |
| aVF | 0.25 | 0.3 | 0.3 |
| V1 | 0.2 | 0.3 | 0.3 |
| V3 | 0.2 | 0.4 | 0.3 |
| V6 | 0.15 | 0.4 | 0.3 |
表3、低剂量(44.79U/kg)神经调节蛋白对第二只犬ECG的影响
| 第二只犬 | 对照 | 慢性效应(44.79U/kg)末次给药前 | 急性效应末次给药后10分钟 |
| RR(msec) | 624±67 | 655±84 | 613±37 |
| PR(msec) | 110 | 120 | 120 |
| QT(msec) | |||
| L2 | 220 | 220 | 220 |
| L3 | 220 | 220 | 220 |
| aVF | 220 | 220 | 220 |
| V1 | 230 | 220 | 220 |
| V3 | 230 | 230 | 230 |
| V6 | 230 | 230 | 230 |
| QTc(msec) | |||
| L2 | 279 | 272 | 281 |
| L3 | 279 | 272 | 281 |
| aVF | 279 | 272 | 281 |
| V1 | 291 | 272 | 281 |
| V3 | 291 | 284 | 294 |
| V6 | 291 | 284 | 294 |
| T波极性 | |||
| L2 | (+) | (+) | (+) |
| L3 | (+) | (+) | (+) |
| aVF | (+) | (+) | (+) |
| V1 | (+) | (+) | (+) |
| V3 | (+) | (+) | (+) |
| V6 | (+) | (+) | (+) |
| T波幅度(mV) | |||
| L2 | 0.7 | 0.7 | 0.5 |
| L3 | 0.5 | 0.5 | 0.4 |
| aVF | 0.6 | 0.4 | 0.4 |
| V1 | 0.9 | 0.9 | 0.9 |
| V3 | 1.05 | 1.1 | 1 |
| V6 | 0.75 | 0.7 | 0.7 |
表4、低剂量(44.79U/kg)神经调节蛋白对第三只犬ECG的影响
| 第三只犬 | 对照 | 慢性效应(89.58U/kg)末次给药前 | 极性效应末次给药后10分钟 |
| RR(msec) | 424±57 | 499±108 | 512±117 |
| PR(msec) | 100 | 110 | 110 |
| QT(msec) | |||
| L2 | 195 | 210 | 210 |
| L3 | 195 | 210 | 210 |
| aVF | 195 | 210 | 210 |
| V1 | 195 | 220 | 220 |
| V3 | 190 | 220 | 220 |
| V6 | 195 | 220 | 220 |
| QTc(msec) | |||
| L2 | 299 | 297 | 293 |
| L3 | 299 | 297 | 293 |
| aVF | 299 | 297 | 293 |
| V1 | 299 | 311 | 307 |
| V3 | 292 | 311 | 307 |
| V6 | 299 | 311 | 307 |
| T波极性 | |||
| L2 | (+) | (+) | (+) |
| L3 | (+) | (+) | (+) |
| aVF | (+) | (+) | (+) |
| V1 | (+) | (+) | (+) |
| V3 | (+) | (+) | (+) |
| V6 | (+) | (+) | (+) |
| T波幅度(mV) | |||
| L2 | 0.2 | 0.3 | 0.3 |
| L3 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| aVF | 0.2 | 0.3 | 0.3 |
| V1 | 0.6 | 0.7 | 0.7 |
| V3 | 0.7 | 0.7 | 0.7 |
| V6 | 0.7 | 0.7 | 0.6 |
2)89.58U/kg神经调节蛋白的作用
图1-3和表5-9显示用89.58U/kg高剂量神经调节蛋白给药5天时，在3只犬中获得的心电图及相应数据，包括第6天再次给药10分钟后记录的心电图数据。表6的统计数据显示高剂量慢性给药后RR和PR间期均显著增加(RR从491±143mSec到706±143mSec，PR从106±4mSec到130±14mSec)，QT间期也显著增加(大约25mSec)，而QTC小幅减小。慢性给药后仍未观察到T波幅度或极性的改变。第6天末次给药10分钟后发现心电图进一步变化：RR间期进一步小幅、非显著增加，QT间期进一步延长，主要是T波的明显变化：在所有3只犬的II、III和aVF导联都出现负性T波，在其中2只犬的心前导联出现负性T波；在所有导联都出现T波幅度的显著下降并伴有或不伴有T波倒置(图1-3)。在慢性研究的第1天，1只犬的T波首次在急性阶段发生改变，第2天则2只犬的T波发生改变。值得注意的是T波改变在注射神经调节蛋白后几乎立刻开始，大约10分钟后达到峰值并在2小时内完全消退。慢性给药后QT间期增加，而QTC则不变。
2号犬显示了便于Tpeak-Tend(复极化的跨壁离差指数)分析的突出T波。在心前导联中Tpeak-Tend减少了15mSec。
89.58U/kg神经调节蛋白慢性给药引起明显心动过缓以及PR间隔延长；第6天末次给药后15分钟内出现了药物的急性效应，包括下壁导联的T波倒置和心前导联的T波倒置或T波幅度的显著减小。QTC只在右心前导联(V1—V3)显著延长(17mSec)。末次给药2小时后的再次记录没有观察到神经调节蛋白的这些急性效应。
表5、神经调节蛋白(89.58U/kg)对Tpeak-Tend(复极化的跨壁离差)的作用
| D#2 | 对照(msec) | 慢性效应(msec) | 极性效应(msec) |
| V1 | 65 | 60 | 60 |
| V2 | 60 | 60 | 45 |
| V3 | 60 | 60 | 45 |
| V4 | 60 | 60 | 45 |
| V5 | 60 | 60 | 45 |
| V6 | 60 | 60 | 45 |
表7、高剂量(89.58U/kg)神经调节蛋白对第一只犬ECG的影响
| 第一只犬 | 对照 | 慢性效应(89.58U/kg)末次给药后 | 急性效应末次给药后10分钟 |
| RR(msec) | 427±14 | 551±63 | 615±27 |
| PR(msec) | 110 | 145 | 145 |
| QT(msec) | |||
| L2 | 200 | 215 | 235 |
| L3 | 200 | 215 | 235 |
| aVF | 200 | 215 | 235 |
| V1 | 205 | 220 | 240 |
| V3 | 205 | 220 | 240 |
| V6 | 205 | 225 | 240 |
| QTc(msec) | |||
| L2 | 306 | 290 | 300 |
| L3 | 306 | 290 | 300 |
| aVF | 306 | 290 | 300 |
| V1 | 314 | 296 | 306 |
| V3 | 314 | 296 | 306 |
| V6 | 314 | 303 | 306 |
| T波极性 | |||
| L2 | (+) | (+) | (-) |
| L3 | (+) | (+) | (-) |
| aVF | (+) | (+) | (-) |
| V1 | (+) | (+) | (-/+) |
| V3 | (+) | (+) | (-) |
| V6 | (+) | (+) | (-) |
| T波幅度(mV) | |||
| L2 | 0.3 | 0.5 | -0.25 |
| L3 | 0.25 | 0.25 | -0.25 |
| aVF | 0.25 | 0.4 | -0.3 |
| V1 | 0.2 | 0.3 | -0.1 |
| V3 | 0.2 | 0.5 | -0.2 |
| V6 | 0.15 | 0.4 | -0.2 |
表8、高剂量(89.58U/kg)神经调节蛋白对第二只犬ECG的影响
| 第二只犬 | 对照 | 慢性效应(89.58U/kg)末次给药前 | 急性效应末次给药后10分钟 |
| RR(msec) | 624±67 | 897±104 | 912±70 |
| PR(msec) | 110 | 135 | 135 |
| QT(msec) | |||
| L2 | 220 | 255 | 275 |
| L3 | 220 | 255 | 275 |
| aVF | 220 | 255 | 275 |
| V1 | 230 | 260 | 285 |
| V3 | 230 | 260 | 285 |
| V6 | 230 | 260 | 285 |
| QTc(msec) | |||
| L2 | 279 | 269 | 288 |
| L3 | 279 | 269 | 288 |
| aVF | 279 | 269 | 288 |
| V1 | 291 | 275 | 298 |
| V3 | 291 | 275 | 298 |
| V6 | 291 | 275 | 298 |
| T波极性 | |||
| L2 | (+) | (+) | (-) |
| L3 | (+) | (+) | (-) |
| aVF | (+) | (+) | (-/+) |
| V1 | (+) | (+) | (+) |
| V3 | (+) | (+) | (+) |
| V6 | (+) | (+) | (+) |
| T波幅度(mV) | |||
| L2 | 0.7 | 0.6 | -0.5 |
| L3 | 0.5 | 0.3 | -0.05 |
| aVF | 0.6 | 0.4 | -0.2 |
| V1 | 0.9 | 1 | 0.6 |
| V3 | 1.05 | 1.1 | 0.6 |
| V6 | 0.75 | 1 | 0.5 |
表9、高剂量(89.58U/kg)神经调节蛋白对第三只犬ECG的影响
| 第三只犬 | 对照 | 慢性效应(89.58U/kg)末次给药前 | 急性效应末次给药后10分钟 |
| RR(msec) | 424±57 | 671±148 | 642±65 |
| PR(msec) | 100 | 110 | 120 |
| QT(msec) | |||
| L2 | 195 | 220 | 235 |
| L3 | 195 | 220 | 235 |
| aVF | 195 | 220 | 235 |
| V1 | 195 | 230 | 240 |
| V3 | 190 | 230 | 240 |
| V6 | 195 | 230 | 240 |
| QTc(msec) | |||
| L2 | 299 | 269 | 293 |
| L3 | 299 | 269 | 293 |
| aVF | 299 | 269 | 293 |
| V1 | 299 | 281 | 300 |
| V3 | 292 | 281 | 300 |
| V6 | 299 | 281 | 300 |
| T波极性 | |||
| L2 | (+) | (+) | (-) |
| L3 | (+) | (-/+) | (-) |
| aVF | (+) | (+) | (-) |
| V1 | (+) | (+) | (+) |
| V3 | (+) | (+) | (-/+) |
| V6 | (+) | (+) | (-/+) |
| T波极性(mV) | |||
| L2 | 0.2 | 0 | -0.55 |
| L3 | 0.1 | -0.2 | -0.45 |
| aVF | 0.2 | 0 | -0.35 |
| V1 | 0.6 | 0.75 | 0.5 |
| V3 | 0.7 | 0.4 | -0.3 |
| V6 | 0.7 | 0.5 | -0.3 |
3)赋形剂(对应于89.58U/kg神经调节蛋白)的作用
表10-12(来自2只犬的统计数据和每只犬的数据)显示了用赋形剂处理6天的2个动物的心电图测量。与神经调节蛋白一样，在第5次给药24小时后记录赋形剂的慢性效应，于第6天末次给药10分钟后记录急性效应。所有测量的参数都没有显著变化。
表10、赋形剂(对应于89.58U/kg神经调节蛋白)对ECG(n＝2)的影响
表11、赋形剂(对应于89.58U/kg神经调节蛋白)对第一只犬ECG的影响
| 第一只犬 | 对照 | 慢性效应(89.58U/kg)末次给药前 | 急性效应末次给药后10分钟 |
| RR(msec) | 607±45 | 600±39 | 592±41 |
| PR(msec) | 110 | 110 | 110 |
| QT(msec) | |||
| L2 | 200 | 200 | 200 |
| L3 | 200 | 200 | 205 |
| aVF | 200 | 200 | 200 |
| V1 | 200 | 200 | 200 |
| V3 | 200 | 200 | 200 |
| V6 | 200 | 200 | 200 |
| QTc(msec) | |||
| L2 | 257 | 258 | 260 |
| L3 | 257 | 258 | 266 |
| aVF | 257 | 258 | 260 |
| V1 | 257 | 258 | 260 |
| V3 | 257 | 258 | 260 |
| V6 | 257 | 258 | 260 |
| T波极性 | |||
| L2 | (+) | (+) | (+) |
| L3 | (+) | (+) | (+) |
| aVF | (+) | (+) | (+) |
| V1 | (+) | (+) | (+) |
| V3 | (+) | (+) | (+) |
| V6 | (+) | (+) | (+) |
| T波幅度(mV) | |||
| L2 | 0.8 | 0.9 | 0.8 |
| L3 | 0.4 | 0.5 | 0.5 |
| aVF | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
| V1 | 0.6 | 0.7 | 0.7 |
| V3 | 1 | 1 | 1 |
| V6 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
表12、赋形剂(对应于89.58U/kg神经调节蛋白)对第二只犬ECG的影响
| 第二只犬 | 对照 | 慢性效应(89.58U/kg)末次给药前 | 急性效应末次给药后10分钟 |
| RR(msec) | 604±64 | 660±40 | 633±38 |
| PR(msec) | 105 | 105 | 105 |
| QT(msec) | |||
| L2 | 200 | 200 | 200 |
| L3 | 200 | 200 | 200 |
| aVF | 200 | 200 | 200 |
| V1 | 200 | 200 | 200 |
| V3 | 210 | 210 | 210 |
| V6 | 210 | 210 | 210 |
| QTc(msec) | |||
| L2 | 257 | 246 | 251 |
| L3 | 257 | 246 | 251 |
| aVF | 257 | 246 | 251 |
| V1 | 257 | 246 | 251 |
| V3 | 270 | 258 | 264 |
| V6 | 270 | 258 | 264 |
| T波极性 | |||
| L2 | (+) | (+) | (+) |
| L3 | (+) | (+) | (+) |
| aVF | (+) | (+) | (+) |
| V1 | (+) | (+) | (+) |
| V3 | (+) | (+) | (+) |
| V6 | (+) | (+) | (+) |
| T波幅度(mV) | |||
| L2 | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
| L3 | 0.3 | 0.25 | 0.25 |
| aVF | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
| V1 | 0.9 | 0.9 | 0.9 |
| V3 | 0.7 | 0.7 | 0.7 |
| V6 | 0.7 | 0.7 | 0.7 |
对本发明可以进行许多修改和变化，而不背离其精神和范围，这对本领域的技术人员将是显而易见的。这里所述的具体实施方案仅通过实施例加以提供，本发明仅由所附权利要求以及与之等效的全部范畴所限定。此处引用的全部出版物和专利文献在此并入参考文献，这与指明每一出版物和专利文献特异的和分别地并入参考文献相同。
Claims (7)
1.含有EGF类似区的神经调节蛋白的制药用途，所述药物是被用于延长哺乳动物心电图的PR间期并降低其心率。
2.权利要求1所述的用途，其中所述药物是被用于治疗哺乳动物的心率失常。
3.含有EGF类似区的神经调节蛋白的制药用途，所述药物是被用于增强迷走活性。
4.权利要求3所述的用途，其中所述药物是被用于治疗哺乳动物的窦性心动过速或慢性心房纤颤。
5.含有EGF类似区的神经调节蛋白的制药用途，所述药物是被用于延长哺乳动物心电图的PR间期并且降低其心率，同时增强迷走活性。
6.权利要求5所述的用途，其中所述药物是被用于治疗哺乳动物的心率失常和窦性心动过速或慢性心房纤颤。
7.权利要求1-6中任何一项所述的用途，其中所述神经调节蛋白可为NRG1，NRG2，NRG3，NRG4的功能氨基酸片段，即含EGF类似区的任何氨基酸片段。
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