KR20190026746A - 우라실 화합물 결정의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 공업적 규모로 실시할 수 있는 조작에 의해 순도가 높은 우라실 화합물 결정을 얻는 제조 방법을 제공한다. 구체적으로는 본 발명은, 식 (1) 로 나타내는 우라실 화합물을 함유하는 조성물을, C3―C6 알코올 용매 및 방향족 용매로 이루어지는 유기 용매에 용해시키고, 용액 중에서 그 우라실 화합물의 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 우라실 화합물 결정의 제조 방법을 제공한다.

Description

우라실 화합물 결정의 제조 방법
본 출원은 2016년 7월 15일에 출원된 일본국 특허출원 제2016-140053호, 2016년 12월 22일에 출원된 일본국 특허출원 제2016-248827호, 및 2017년 3월 22일에 출원된 일본국 특허출원 제2017-055556호에 대한 우선권 및 그것들의 이익을 주장하는 것으로, 그것들의 전체 내용은 참조함으로써 본 출원에 받아들여진다.
본 발명은 제초제의 유효 성분인 우라실 화합물을 함유하는 결정의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 식 (1) 로 나타내는 우라실 화합물 (이하, 본 우라실 화합물이라고 기재한다) 이 제초제의 유효 성분으로서 알려져 있다 (특허문헌 1 ; 화합물 7-8). 또한, 본 우라실 화합물이 다단계의 반응 공정을 경유하여 제조되는 것이 기재되어 있다 (특허문헌 1 내지 5 등).
일본 공개특허공보 2002-155061호 일본 공개특허공보 2003-48885호 일본 공개특허공보 2003-286284호 일본 공개특허공보 2003-286285호 일본 공개특허공보 2003-321468호
다단계의 반응 공정을 거쳐 공업적인 규모로 농약 활성 성분 등의 유기 화합물을 제조하는 경우, 최종 화합물을 고순도로 취득하는 정제 방법의 확립이 중요하다.
본 발명은 공업적 규모로 실시할 수 있는 조작에 의해 순도가 높은 본 우라실 화합물 결정을 얻는 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, 식 (1)
Figure pct00001
로 나타내는 본 우라실 화합물을 고순도로 취득하는 방법에 대해서 예의 검토한 결과, 본 우라실 화합물을 함유하는 조성물 (그 조성물은 본 우라실 화합물을 임의의 순도로 함유하고 있어도 된다 ; 이하, 조 (粗) 우라실 조성물이라고 기재한다) 을 특정한 유기 용매를 함유하는 용제에 용해시킨 후, 결정 석출시킴으로써, 본 우라실 화합물 결정이 고순도로 얻어지는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명의 본 우라실 화합물 결정의 제조 방법은, 즉
[1] 조우라실 조성물을, C3―C6 알코올 용매 및 방향족 용매로 이루어지는 유기 용매에 용해시키고, 용액 중에서 본 우라실 화합물의 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 본 우라실 화합물 결정의 제조 방법.
[2] 본 우라실 화합물의 결정을 석출시키는 수단이, 조우라실 조성물의 용액을 냉각시키는 것에 따른 [1] 에 기재된 본 우라실 화합물 결정의 제조 방법.
[3] C3―C6 알코올 용매가 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 1-펜탄올, 3-메틸-1-부탄올 및 2-메틸-2-부탄올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 복수 종의 혼합물이고,
방향족 용매가 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 복수 종의 혼합물인 [1] 또는 [2] 에 기재된 본 우라실 화합물 결정의 제조 방법.
[4] C3―C6 알코올 용매와 방향족 용매의 중량비가 50 : 50 ∼ 98 : 2 인 [1], [2] 또는 [3] 에 기재된 본 우라실 화합물 결정의 제조 방법.
본 발명에 의해 다단계의 반응 공정을 거쳐 제조되는 본 우라실 화합물에 있어서, 최종 화합물인 본 우라실 화합물 결정을 고순도로 취득할 수 있다.
도 1 은 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진, 본 우라실 화합물 결정의 분말 X 선 회절의 일례를 나타내는 도면이다.
본 발명에 있어서 사용하는 2 종류의 유기 용매로 이루어지는 혼합물 중, 일방은 C3―C6 알코올 용매 (이하, A 용매라고 기재한다) 이고, 타방은 방향족 용매(이하, B 용매라고 기재한다) 이다.
A 용매는 식 ROH (R 은 C3 ∼ C6 의 탄화수소기) 로 나타내는 용매이고, 구체적으로는 1-프로판올, 2-프로판올 (이소프로필알코올), 1-부탄올, 2-부탄올(sec-부틸알코올), 2-메틸-1-프로판올 (이소부틸알코올), 2-메틸-2-프로판올 (tert-부틸 알코올), 1-펜탄올, 3-메틸-1-부탄올(이소아밀알코올), 2-메틸-2-부탄올(tert-아밀 알코올), 1-헥산올 및 시클로헥산올 등의 알코올 용매를 들 수 있다.
B 용매는 1 또는 복수 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 또는 당해 1 또는 복수 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 1 또는 복수 개의 C1 ∼ C3 의 지방족 탄화수소기로 치환되어 있어도 되는 벤젠인 용매이고, 바람직하게는 1 또는 복수 개의 C1 ∼ C3 의 지방족 탄화수소기 또는 1 또는 복수 개의 염소 원자로 치환되어 있어도 되는 벤젠인 용매이고, 구체적으로는 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠, 프로필벤젠, 이소프로필벤젠, 1,3,5-트리메틸벤젠(메시틸렌), 1,2,4-트리메틸벤젠(슈도쿠멘), 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠 및 p-디클로로벤젠 등의 방향족 용매를 들 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 본 우라실 화합물은 예를 들어 이하에 기재된 식 (2) 내지 식 (5) 로 제조되는 화합물이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
식 (2) 내지 식 (5) 에 있어서, 식 (A1) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A1) 이라고 기재한다) 및 식 (A11) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A11) 이라고 기재한다) 은, 일본 공개특허공보 2002-363170호나 국제 공개 WO2007/083090호 등에 기재된 화합물로, 당해 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
조우라실 조성물은, 본 우라실 화합물을 60 ∼ 97 중량％ 함유하고, 또한 식 (2) 내지 식 (5) 에 있어서의 제조 중간체나 그 제조 중간체 등에서 유래되는 유도체 등의 화합물 (이하, 본 혼입 화합물이라고 기재한다.) 이 타르 성분을 함유한다.
본 혼입 화합물로는, 식 (2) 내지 식 (5) 에 있어서의 화합물 (A1), 식 (A3) 으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A3) 이라고 기재한다), 식 (A4) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A4) 라고 기재한다), 식 (A5) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A5) 라고 기재한다), 식 (A8) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A8) 이라고 기재한다), 식 (A9) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A9) 라고 기재한다), 식 (A10) 으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A10) 이라고 기재한다), 화합물 (A11) 등의 실온에서 고체인 제조 중간체나, 당해 제조 중간체에서 유래되는 유도체 등이 구체예로서 상정된다.
본 발명에 있어서, 조우라실 조성물과 유기 용제 (A 용매 및 B 용매) 의 비율은, 조우라실 조성물 중의 본 우라실 화합물의 순분을 기준으로 한다. 본 발명의 제조 방법에 있어서, 본 우라실 화합물 결정 석출시의 용매 (합계) 의 양은, 본 우라실 화합물의 순분 1 중량부에 대하여 1.5 ∼ 20 중량부, 예를 들어 2 ∼ 20 중량부이다.
본 발명에 있어서, 조우라실 조성물의 용액으로부터 본 우라실 화합물 결정을 석출시키는 수단으로는, 그 용액을 냉각시키는 것에 따른 냉각 정석 (晶析) 또는 본 우라실 화합물의 용해도가 낮은 용매를 서서히 첨가하는 것에 따른 빈 (貧) 용매 첨가 정석을 사용할 수 있다. 어느 수법에서나 본 우라실 화합물 결정이 석출되는 온도는 －10 ∼ 80 ℃, 바람직하게는 －10 ∼ 50 ℃ 의 범위이다.
A 용매 및 B 용매는, 각각의 군에서 선택되는 1 종류의 용매여도 되고, 각각의 군에서 선택되는 복수 용매의 혼합이어도 된다. 조우라실 조성물을 유기 용매에 용해시킬 때에는, A 용매와 B 용매의 혼합물에 조우라실 조성물을 첨가해도 되고, 조우라실 조성물을 A 용매에 용해시킨 후에 B 용매를 첨가해도 된다.
A 용매와 B 용매의 비율은, 본 우라실 화합물이 석출되는 시점에서, 중량비로 A 용매 : B 용매＝10 : 90 ∼ 99 : 1 이며, 바람직하게는 50 : 50 ∼ 98 : 2, 보다 바람직하게는 60 : 40 ∼ 98 : 2 이다.
용매 중에서 석출된 본 우라실 화합물은, 통상적인 방법에 의해 여과·세정하고, 웨트 케이크로 하여 모액으로부터 분리한다. 그 웨트 케이크를 건조시키는 경우에는, 질소나 헬륨 등의 불활성 가스를 사용한 통기 건조, 가열 건조, 감압 건조, 또는 그것들을 조합시킨 건조 등 일반적인 방법을 사용하여 실시할 수 있다.
본 발명에 있어서, 이하의 양태를 바람직한 양태로서 들 수 있다.
A 용매로는, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 1-펜탄올, 3-메틸-1-부탄올 및 2-메틸-2-부탄올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 복수 종의 혼합물이 바람직하다. 2-프로판올이 특히 바람직하다.
B 용매로는, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 복수 종의 혼합물이 바람직하다. o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 및 에틸벤젠으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 복수 종의 혼합물이 특히 바람직하다.
A 용매가 2-프로판올인 경우, A 용매와 B 용매의 비율은, 중량비로 2-프로판올 : B 용매＝80 : 20 ∼ 98 : 2 의 범위가 바람직하고, 85 : 15 ∼ 98 : 2 의 범위가 더욱 바람직하다.
A 용매와 B 용매의 합계량은 조우라실 조성물에 있어서의 본 우라실 화합물의 함량에 따라 바람직한 범위는 다르지만, 통상적으로는 조우라실 조성물 중의 본 우라실 화합물의 순분 1 중량부에 대하여 2 ∼ 8 중량부가 바람직하고, 3 ∼ 8 중량부가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 조우라실 조성물의 제조 방법은 한정되지 않지만, 구체적으로는 상기 식 (2) 에 기재한 방법으로 제조한 조우라실 조성물을 들 수 있다.
본 발명에는, 이하의 본 우라실 화합물 결정의 제조 방법도 포함한다.
화합물 (A1)
Figure pct00006
과 트리플루오로아세토아세트산알킬을 반응시키는 공정 (공정 1) ;
공정 1 에서 얻어진 화합물 (A3)
Figure pct00007
을 함유하는 조 (粗) 생성물과 시안산염을 프로톤산의 존재하에 반응시키는 공정 (공정 2) ;
공정 2 에서 얻어진 화합물 (A4)
Figure pct00008
를 함유하는 조생성물과 메틸화제를 염기의 존재하에 반응시키는 공정 (공정 3) ; 그리고
공정 3 에서 얻어진 본 우라실 화합물을 함유하는 조생성물을 C3―C6 알코올 용매 및 방향족 용매로 이루어지는 유기 용매에 용해시키고, 용액 중에서 본 우라실 화합물의 결정을 석출시키는 공정 (공정 4)
로 이루어지는 본 우라실 화합물 결정의 제조 방법.
공정 1 에 있어서의 트리플루오로아세토아세트산알킬로는, 4,4,4-트리플루오로아세토아세트산에틸 및 4,4,4-트리플루오로아세토아세트산메틸을 들 수 있다.
공정 2 에 있어서의 시안산염으로는, 시안산칼륨 및 시안산나트륨을 들 수 있다. 프로톤산으로는, 유기산 (예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산), 그리고 무기산 (예를 들어, 염산 및 황산) 을 들 수 있다.
공정 3 에 있어서의 메틸화제로는, 요오드화메틸, 브롬화메틸 및 황산디메틸을 들 수 있다. 염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 및 탄산나트륨을 들 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 본 우라실 화합물 결정의 분말 X 선 회절의 측정 결과의 일례를 도 1 로 나타낸다. 하나의 실시 양태에서는, 본 우라실 화합물 결정은 Cu-Kα 선에 의한 분말 X 선 회절에 있어서, 표 1 에 나타내는 회절 피크를 갖는다.
Figure pct00009
즉, 하나의 실시 양태에서는, 본 우라실 화합물 결정은 Cu-Kα 선에 의한 분말 X 선 회절에 있어서, 주로 2θ＝7.4±0.2°, 13.8±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 18.7±0.2°, 19.4±0.2°, 21.8±0.2°, 22.2±0.2°, 22.5±0.2°, 24.0±0.2°, 24.9±0.2°, 26.2±0.2°및 32.6±0.2°에 회절 피크를 갖는 결정이다.
분말 X 선 회절의 조건은 이하과 같다.
(측정 조건)
분말 X 선 회절 장치 : SmartLab (주식회사 리가크 제조)
X 선 출력 : CuKα, 45 ㎸, 200 ㎃
샘플링 폭 : 0.02°
주사 범위 : 5° ∼ 50°
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명한다.
실시예에 있어서, 특별히 기재가 없는 경우의 함량은, 고속 액체 크로마토그래피를 사용한 절대 검량선법에 의해 측정하였다.
참고 제조예 1
Figure pct00010
식 (2) 의 제조 루트에서 조우라실 조성물을 조제하였다. 또, 제 1 공정 및 제 2 공정에서도 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등의 정제 조작을 실시하지 않고, 각 공정에서 얻어진 조생성물을 다음 공정의 원료로서 사용하였다.
실시예 1
플라스크 내에 참고 제조예 1 에서 얻은 본 우라실 화합물을 함유하는 조성물 126.6 중량부 (본 우라실 화합물의 함량 : 79.0 ％. 본 우라실 화합물의 순분으로서 100 중량부), 2-프로판올 (칸토 화학 주식회사 제조) 316.5 중량부, 및 자일렌 (스미토모 상사 케미컬 주식회사 제조 ; o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 및 에틸벤젠의 혼합물) 64.6 중량부를 첨가하고, 질소 분위기하에서 70 ℃ 까지 가열하였다. 불용물이 없는 것을 확인한 후, 그 혼합물을 교반하면서 서서히 냉각시키고, 35 ℃ 에서 결정 석출이 개시된 것을 확인하였다. 또한 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 분리하였다. 그 결정을, 빙랭시킨 2-프로판올 (상동) 과 자일렌 (상동) 의 5 : 1 (중량비) 혼합 용매 253.2 중량부로 세정하였다. 세정 후의 결정을 감압 조건하에서 건조시켜, 본 우라실 화합물 결정 74.7 중량부를 얻었다.
얻어진 본 우라실 화합물 결정에 있어서의 본 우라실 화합물의 함량은 96.4 ％ 였다.
이하에, 정석 전의 조성물 및 얻어진 결정의 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분석 결과를 나타낸다.
얻어진 결정은 본 우라실 화합물의 순도가 높고, 화합물 (A1) 이나 화합물 (A3) 의 함유량이 저감화되었음을 확인할 수 있었다.
Figure pct00011
※ 액체 크로마토그래피의 측정 조건
장치 시마즈 LC-20A, HPLC,
칼럼 SUMIPAX ODS Z-CLUE (3 ㎛ 4.6 ㎜Φ×100 ㎜),
이동상 A 액 : 0.1 ％ 인산 수용액, B 액 : 아세토니트릴,
B 액의 비율 : 10 ％ (0 min)―[30 min]→90 ％ (5 min)→10 ％ (15 min),
유량 1 ㎖/min, 온도 40 ℃, 검출 파장 274 ㎚
하기와 같은 본 우라실 화합물 또는 제조 중간체의 유연 (類緣) 화합물을 조우라실 조성물에 첨가하고, 본 발명의 제조 방법을 실시함으로써, 본 발명의 제조 방법이 화합물 (A1) 이나 화합물 (A3) 이외의 화합물에 대해서도 우수한 정제 효과를 갖는 것을 확인할 수 있다.
실시예 2
하기 참고 제조예 2 ∼ 8 에서 조제한 화합물을 각각 0.1 ∼ 1 ％ 함유하는 조우라실 조성물 (본 우라실 화합물의 순분으로서 100 중량부), 2-프로판올 300 중량부 및 자일렌 65 중량부의 혼합물을 70 ℃ 까지 가열한다. 그 혼합물을 서서히 냉각시키고, 50 ℃ 이하인 온도에서 결정 석출을 개시시킨다. 또한 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 분리한다. 2-프로판올과 자일렌의 5 : 1 (중량비) 혼합 용매로 세정한다. 세정 후의 결정을 감압 조건하에서 건조시켜, 본 우라실 화합물 결정을 얻는다.
얻어진 결정에 대해서 분석을 실시하여, 본 우라실 화합물의 순도가 높고, 본 우라실 화합물 이외의 화합물의 양이 저감화되어 있음을 확인할 수 있다.
실시예 2 에 기재된 조우라실 조성물에 첨가하는 화합물의 제조 방법을 이하에 기재한다.
참고 제조예 2
Figure pct00012
화합물 (A11) (1.0 mmol) 과 4,4,4-트리플루오로아세토아세트산에틸 (1.0 mmol) 을 톨루엔 10 ㎖ 에 용해시키고, 그 혼합물을 가열 환류 조건하에서 3 시간 교반하였다. 환류액은 몰레큘러 시브 5A 를 채운 칼럼을 통과시키고 에탄올을 흡착시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 식 (A12) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A12) 라고 기재한다) 을 얻었다.
화합물 (A12) (0.8 mmol) 와 아세트산 3 ㎖ 의 혼합물에, 시안산칼륨 (0.8 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간, 그리고 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜, 식 (A13) 으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A13) 이라고 기재한다) 을 얻었다.
화합물 (A13) (0.5 mmol) 과 탄산칼륨 (0.7 mmol) 과 아세토니트릴 5 ㎖ 의 혼합물에, 황산디메틸 (0.7 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 주입하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜, 식 (B1) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (B1) 이라고 기재한다) 을 얻었다.
화합물 (B1) 의 물성값을 이하에 나타낸다.
Figure pct00013
참고 제조예 3
Figure pct00014
식 (A21) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A21) 이라고 기재한다) (1.0 mmol) 과 4,4,4-트리플루오로아세토아세트산에틸 (1.0 mmol) 을 톨루엔 10 ㎖ 에 용해시키고, 그 혼합물을 가열 환류 조건하에서 3 시간 교반한다. 환류액은 몰레큘러 시브 5A 를 채운 칼럼을 통과시키고 에탄올을 흡착시킨다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 식 (A22) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A22) 라고 기재한다) 을 얻는다.
화합물 (A22) (0.8 mmol) 와 아세트산 3 ㎖ 의 혼합물에, 시안산칼륨 (0.8 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간, 그리고 110 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜, 식 (A23) 으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A23) 이라고 기재한다) 을 얻는다.
화합물 (A23) (0.5 mmol) 과 탄산칼륨 (0.7 mmol) 과 아세토니트릴 5 ㎖ 의 혼합물에, 황산디메틸 (0.7 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 주입하고, 톨루엔으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜, 식 (B2) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (B2) 라고 기재한다) 을 얻는다.
참고 제조예 4
Figure pct00015
식 (A31) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A31) 이라고 기재한다) (1.0 mmol) 과 4,4,4-트리플루오로아세토아세트산에틸 (1.0 mmol) 을 톨루엔 10 ㎖ 에 용해시키고, 그 혼합물을 가열 환류 조건하에서 3 시간 교반한다. 환류액은 몰레큘러 시브 5A 를 채운 칼럼을 통과시키고 에탄올을 흡착시킨다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 식 (A32) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A32) 라고 기재한다) 을 얻는다.
화합물 (A32) (0.8 mmol) 와 아세트산 3 ㎖ 의 혼합물에, 시안산칼륨 (0.8 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간, 그리고 110 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜, 식 (A33) 으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A33) 이라고 기재한다) 을 얻는다.
화합물 (A33) (0.5 mmol) 과 탄산칼륨 (0.7 mmol) 과 아세토니트릴 5 ㎖ 의 혼합물에, 황산디메틸 (0.7 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 주입하고, 톨루엔으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜, 식 (B3) 으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (B3) 이라고 기재한다) 을 얻는다.
참고 제조예 5
Figure pct00016
식 (A41) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A41) 이라고 기재한다) (1.0 mmol) 과 4,4,4-트리플루오로아세토아세트산에틸 (1.0 mmol) 을 톨루엔 10 ㎖ 에 용해시키고, 그 혼합물을 가열 환류 조건하에서 3 시간 교반한다. 환류액은 몰레큘러 시브 5A 를 채운 칼럼을 통과시키고 에탄올을 흡착시킨다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 식 (A42) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A42) 라고 기재한다) 을 얻는다.
화합물 (A42) (0.8 mmol) 와 아세트산 3 ㎖ 의 혼합물에, 시안산칼륨 (0.8 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간, 그리고 110 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜, 식 (A43) 으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (A43) 이라고 기재한다) 을 얻는다.
화합물 (A43) (0.5 mmol) 과 탄산칼륨 (0.7 mmol) 과 아세토니트릴 5 ㎖ 의 혼합물에, 황산디메틸 (0.7 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 주입하고, 톨루엔으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜, 식 (B4) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (B4) 라고 기재한다) 을 얻는다.
참고 제조예 6
Figure pct00017
화합물 (A4) (1.0 mmol) 를 톨루엔 5 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 디아조메탄 (1.0 mmol) 의 톨루엔 용액 1 ㎖ 를 적하시켰다. 그 후, 반응액을 물에 주입하고, 톨루엔으로 추출하였다.
유기층을 포화 식염수로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 통과시켜, 식 (B9) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (B9) 라고 기재한다) 을 얻었다.
LC/MS(ESI-MS(posi)) : 518[M＋H]＋
참고 제조예 7
Figure pct00018
화합물 (A4) 0.71 g, 톨루엔 50 ㎖ 및 메탄올 10 ㎖ 의 혼합물에, 트리메틸실릴디아조메탄의 헥산 용액 (0.6 mol/ℓ) 4.7 ㎖ 를 빙랭하에서 적하시켰다. 이 혼합물을 동 온도에서 30 분간 교반한 후, 아세트산을 발포가 소실될 때까지 첨가하였다.
반응 혼합물을 농축시킨 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 통과시켜, 화합물 (B9) 를 0.13 g 얻었다.
Figure pct00019
참고 제조예 8
Figure pct00020
화합물 (A1) (1.0 mmol) 과 트리에틸아민 (1.5 mmol) 을 테트라하이드로푸란 8 ㎖ 에 용해시키고, 염화아세틸 (1.5 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을 40 ℃ 에서 교반한 후, 반응 용액을 물에 주입하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 통과시켜, 식 (B10) 으로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (B10) 이라고 기재한다) 을 얻었다.
LC/MS(ESI-MS(posi)) : 383[M＋H]＋
실시예 3
상기 참고 제조예 2 ∼ 8 에서 조제한 화합물을 각각 0.1 ∼ 1 ％ 함유하는 조우라실 조성물 (본 우라실 화합물의 순분으로서 100 중량부), 2-프로판올 169 중량부 및 자일렌 4 중량부의 혼합물을 60 ℃ 까지 가열한다. 그 혼합물을 서서히 냉각시키고, 50 ℃ 이하인 온도에서 결정 석출을 개시시킨다. 또한 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 분리한다. 0 ℃ 인 2-프로판올로 세정한다. 세정 후의 결정을 감압 조건하에서 건조시켜, 본 우라실 화합물 결정을 얻는다.
얻어진 결정에 대해서 분석을 실시하여, 본 우라실 화합물의 순도가 높고, 본 우라실 화합물 이외의 화합물의 양이 저감화되어 있음을 확인할 수 있다.
실시예 4
상기 참고 제조예 2 ∼ 8 에서 조제한 화합물을 각각 0.1 ∼ 1 ％ 함유하는 조우라실 조성물 (본 우라실 화합물의 순분으로서 100 중량부), 2-프로판올 160 중량부 및 자일렌 18 중량부의 혼합물을 60 ℃ 까지 가열한다. 그 혼합물을 서서히 냉각시키고, 50 ℃ 이하인 온도에서 결정 석출을 개시시킨다. 또한 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 분리한다. 0 ℃ 인 2-프로판올로 세정한다. 세정 후의 결정을 감압 조건하에서 건조시켜, 본 우라실 화합물 결정을 얻는다.
얻어진 결정에 대해서 분석을 실시하여, 본 우라실 화합물의 순도가 높고, 본 우라실 화합물 이외의 화합물의 양이 저감화되어 있음을 확인할 수 있다.
실시예 5
상기 참고 제조예 2 ∼ 8 에서 조제한 화합물을 각각 0.1 ∼ 1 ％ 함유하는 조우라실 조성물 (본 우라실 화합물의 순분으로서 100 중량부), 2-프로판올 255 중량부 및 자일렌 28 중량부의 혼합물을 60 ℃ 까지 가열한다. 그 혼합물을 서서히 냉각시키고, 50 ℃ 이하인 온도에서 결정 석출을 개시시킨다. 또한 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 분리한다. 0 ℃ 인 2-프로판올로 세정한다. 세정 후의 결정을 감압 조건하에서 건조시켜, 본 우라실 화합물 결정을 얻는다.
얻어진 결정에 대해서 분석을 실시하여, 본 우라실 화합물의 순도가 높고, 본 우라실 화합물 이외의 화합물의 양이 저감화되어 있음을 확인할 수 있다.
실시예 6
상기 참고 제조예 2 ∼ 8 에서 조제한 화합물을 각각 0.1 ∼ 1 ％ 함유하는 조우라실 조성물 (본 우라실 화합물의 순분으로서 100 중량부), 2-프로판올 141 중량부 및 자일렌 36 중량부의 혼합물을 60 ℃ 까지 가열한다. 그 혼합물을 서서히 냉각시키고, 50 ℃ 이하인 온도에서 결정 석출을 개시시킨다. 또한 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 분리한다. 0 ℃ 인 2-프로판올로 세정한다. 세정 후의 결정을 감압 조건하에서 건조시켜, 본 우라실 화합물 결정을 얻는다.
얻어진 결정에 대해서 분석을 실시하여, 본 우라실 화합물의 순도가 높고, 본 우라실 화합물 이외의 화합물의 양이 저감화되어 있음을 확인할 수 있다.
실시예 7
상기 참고 제조예 2 ∼ 8 에서 조제한 화합물을 각각 0.1 ∼ 1 ％ 함유하는 조우라실 조성물 (본 우라실 화합물의 순분으로서 100 중량부), 2-프로판올 256 중량부 및 톨루엔 29 중량부의 혼합물을 60 ℃ 까지 가열한다. 그 혼합물을 서서히 냉각시키고, 50 ℃ 이하인 온도에서 결정 석출을 개시시킨다. 또한 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 분리한다. 0 ℃ 인 2-프로판올로 세정한다. 세정 후의 결정을 감압 조건하에서 건조시켜, 본 우라실 화합물 결정을 얻는다.
얻어진 결정에 대해서 분석을 실시하여, 본 우라실 화합물의 순도가 높고, 본 우라실 화합물 이외의 화합물의 양이 저감화되어 있음을 확인할 수 있다.
실시예 8
상기 참고 제조예 2 ∼ 8 에서 조제한 화합물을 각각 0.1 ∼ 1 ％ 함유하는 조우라실 조성물 (본 우라실 화합물의 순분으로서 100 중량부), 1-부탄올 255 중량부 및 자일렌 27 중량부의 혼합물을 60 ℃ 까지 가열한다. 그 혼합물을 서서히 냉각시키고, 50 ℃ 이하인 온도에서 결정 석출을 개시시킨다. 또한 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 분리한다. 0 ℃ 인 1-부탄올로 세정한다. 세정 후의 결정을 감압 조건하에서 건조시켜, 본 우라실 화합물 결정을 얻는다.
얻어진 결정에 대해서 분석을 실시하여, 본 우라실 화합물의 순도가 높고, 본 우라실 화합물 이외의 화합물의 양이 저감화되어 있음을 확인할 수 있다.
실시예 9
상기 참고 제조예 2 ∼ 8 에서 조제한 화합물을 각각 0.1 ∼ 1 ％ 함유하는 조우라실 조성물 (본 우라실 화합물의 순분으로서 100 중량부), 2-프로판올 255 중량부 및 클로로벤젠 29 중량부의 혼합물을 60 ℃ 까지 가열한다. 그 혼합물을 서서히 냉각시키고, 50 ℃ 이하인 온도에서 결정 석출을 개시시킨다. 또한 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 분리한다. 0 ℃ 인 2-프로판올로 세정한다. 세정 후의 결정을 감압 조건하에서 건조시켜, 본 우라실 화합물 결정을 얻는다.
얻어진 결정에 대해서 분석을 실시하여, 본 우라실 화합물의 순도가 높고, 본 우라실 화합물 이외의 화합물의 양이 저감화되어 있음을 확인할 수 있다.
비교예 1
상기 참고 제조예 2 ∼ 8 에서 조제한 화합물을 각각 0.1 ∼ 1 ％ 함유하는 조우라실 조성물 (본 우라실 화합물의 순분으로서 100 중량부), 에탄올 271 중량부 및 자일렌 11 중량부의 혼합물을 60 ℃ 까지 가열한다. 그 혼합물을 서서히 냉각시키고, 50 ℃ 이하인 온도에서 결정 석출을 개시시킨다. 또한 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 분리한다. 0 ℃ 인 에탄올로 세정한다. 세정 후의 결정을 감압 조건하에서 건조시켜, 본 우라실 화합물 결정을 얻는다.
비교예 2
상기 참고 제조예 2 ∼ 8 에서 조제한 화합물을 각각 0.1 ∼ 1 ％ 함유하는 조우라실 조성물 (본 우라실 화합물의 순분으로서 100 중량부), 에탄올 281 중량부 및 자일렌 2 중량부의 혼합물을 60 ℃ 까지 가열한다. 그 혼합물을 서서히 냉각시키고, 50 ℃ 이하인 온도에서 결정 석출을 개시시킨다. 또한 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 분리한다. 0 ℃ 인 에탄올로 세정한다. 세정 후의 결정을 감압 조건하에서 건조시켜, 본 우라실 화합물 결정을 얻는다.
비교예 3
상기 참고 제조예 2 ∼ 8 에서 조제한 화합물을 각각 0.1 ∼ 1 ％ 함유하는 조우라실 조성물 (본 우라실 화합물의 순분으로서 100 중량부), 메탄올 270 중량부 및 자일렌 10 중량부의 혼합물을 60 ℃ 까지 가열한다. 그 혼합물을 서서히 냉각시키고, 50 ℃ 이하인 온도에서 결정 석출을 개시시킨다. 또한 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과에 의해 분리한다. 0 ℃ 인 메탄올로 세정한다. 세정 후의 결정을 감압 조건하에서 건조시켜, 본 우라실 화합물 결정을 얻는다.
산업상 이용가능성
본 발명의 제조 방법에 의해 고순도의 본 우라실 화합물 결정을 취득할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 식 (1)
    Figure pct00021

    로 나타내는 우라실 화합물을 함유하는 조성물을, C3―C6 알코올 용매 및 방향족 용매로 이루어지는 유기 용매에 용해시키고, 용액 중에서 그 우라실 화합물의 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 우라실 화합물 결정의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    우라실 화합물의 결정을 석출시키는 수단이, 조 (粗) 조성물의 용액을 냉각시키는 것에 따른 우라실 화합물 결정의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    C3―C6 알코올 용매가 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 1-펜탄올, 3-메틸-1-부탄올 및 2-메틸-2-부탄올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 복수 종의 혼합물이고,
    방향족 용매가 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 복수 종의 혼합물인 우라실 화합물 결정의 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    C3―C6 알코올 용매와 방향족 용매의 중량비가 50 : 50 ∼ 98 : 2 인 우라실 화합물 결정의 제조 방법.
  5. 식 (A1)
    Figure pct00022

    로 나타내는 화합물과 트리플루오로아세토아세트산알킬을 반응시키는 공정 (공정 1) ;
    공정 1 에서 얻어진 식 (A3)
    Figure pct00023

    으로 나타내는 화합물을 함유하는 조 (粗) 생성물과 시안산염을 프로톤산의 존재하에 반응시키는 공정 (공정 2) ;
    공정 2 에서 얻어진 식 (A4)
    Figure pct00024

    로 나타내는 화합물을 함유하는 조생성물과 메틸화제를 염기의 존재하에 반응시키는 공정 (공정 3) ; 그리고
    공정 3 에서 얻어진 식 (1)
    Figure pct00025

    로 나타내는 우라실 화합물을 함유하는 조생성물을 C3―C6 알코올 용매 및 방향족 용매로 이루어지는 유기 용매에 용해시키고, 용액 중에서 그 우라실 화합물의 결정을 석출시키는 공정 (공정 4) 으로 이루어지는 식 (1) 로 나타내는 우라실 화합물 결정의 제조 방법.
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