WO2018012573A1 - ウラシル化合物結晶の製造方法 - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
    • A01P13/00—Herbicides; Algicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing crystals containing a uracil compound which is an active ingredient of a herbicide.
  • a uracil compound represented by the following formula (1) (hereinafter referred to as the present uracil compound) is known as an active ingredient of a herbicide (Patent Document 1; Compound 7-8). Moreover, it is described that this uracil compound is manufactured through a multi-step reaction process (patent documents 1 to 5 etc.).
  • JP 2002-155061 A JP 2003-48885 A JP 2003-286284 A JP 2003-286285 A JP 2003-321468 A
  • This invention makes it a subject to provide the manufacturing method which obtains this uracil compound crystal
  • a composition containing the present uracil compound (the composition may contain the present uracil compound at an arbitrary purity;
  • the present uracil compound crystals were found to be obtained with high purity by dissolving a crude uracil composition) in a solvent containing a specific organic solvent and then precipitating the crystals, thereby completing the present invention.
  • the crude uracil composition is dissolved in an organic solvent comprising a C3-C6 alcohol solvent and an aromatic solvent, and the crystal of the present uracil compound is precipitated from the solution.
  • C3-C6 alcohol solvent is 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol, 1-pentanol, 3-methyl- A mixture of one or more selected from the group consisting of 1-butanol and 2-methyl-2-butanol,
  • Production method [4] The method for producing the present uracil compound crystal according to [1], [2] or [3], wherein the weight ratio of the C3-C6 alcohol solvent to the aromatic solvent is 50:50 to 98: 2.
  • the present uracil compound crystal which is the final compound, can be obtained with high purity in the present uracil compound produced through a multi-step reaction process.
  • the solvent A is a solvent represented by the formula ROH (where R is a hydrocarbon group of C3 to C6).
  • alcohol solvents such as -2-butanol (tert-amyl alcohol), 1-hexanol and cyclohexanol.
  • the B solvent is substituted with one or a plurality of halogen atoms (for example, a chlorine atom) or one or a plurality of C1-C3 aliphatic hydrocarbon groups which may be substituted with the one or a plurality of halogen atoms.
  • halogen atoms for example, a chlorine atom
  • C1-C3 aliphatic hydrocarbon groups which may be substituted with the one or a plurality of halogen atoms.
  • a solvent that may be benzene preferably a solvent that is benzene optionally substituted by one or more C1-C3 aliphatic hydrocarbon groups or one or more chlorine atoms, Benzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, ethylbenzene, propylbenzene, isopropylbenzene, 1,3,5-trimethylbenzene (mesitylene), 1,2,4-trimethylbenzene (pseudocumene) ), Aromatics such as chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene and p-dichlorobenzene Medium, and the like.
  • the present uracil compound used in the method of the present invention is, for example, a compound produced by the following formulas (2) to (5).
  • a compound represented by formula (A1) (hereinafter referred to as compound (A1)) and a compound represented by formula (A11) (hereinafter referred to as compound (A11)) are: It is a compound described in JP-A-2002-363170, International Publication WO2007 / 083090, and the like, and can be produced by a method described in the document.
  • the crude uracil composition contains 60 to 97% by weight of the present uracil compound and is a compound such as a production intermediate in formulas (2) to (5) or a derivative derived from the production intermediate (hereinafter referred to as this mixture) And a tar component.
  • the mixed compound include the compound (A1) in the formulas (2) to (5), the compound represented by the formula (A3) (hereinafter referred to as the compound (A3)), and the compound represented by the formula (A4) (hereinafter referred to as the compound (A4)).
  • Compound (A4) compound represented by formula (A5) (hereinafter referred to as compound (A5)), compound represented by formula (A8) (hereinafter referred to as compound (A8)), formula (A9) ) (Hereinafter referred to as compound (A9)), a compound represented by formula (A10) (hereinafter referred to as compound (A10)), a compound (A11), etc.
  • Derivatives derived from the production intermediate are assumed as specific examples.
  • the ratio of the crude uracil composition to the organic solvent (A solvent and B solvent) is based on the pure content of the present uracil compound in the crude uracil composition.
  • the amount of the solvent (total) at the time of precipitation of the present uracil compound crystal is 1.5 to 20 parts by weight, for example 2 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of the pure uracil compound. It is.
  • as means for precipitating the present uracil compound crystal from the solution of the crude uracil composition cooling crystallization by cooling the solution or poor solvent by gradually adding a solvent having low solubility of the present uracil compound Additive crystallization can be used.
  • the temperature at which the present uracil compound crystal is precipitated is in the range of ⁇ 10 to 80 ° C., preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
  • the A solvent and the B solvent may be one kind of solvent selected from each group or a mixture of a plurality of solvents selected from each group.
  • the crude uracil composition When dissolving the crude uracil composition in the organic solvent, the crude uracil composition may be added to the mixture of the A solvent and the B solvent, and after dissolving the crude uracil composition in the A solvent, the B solvent is added. May be.
  • the ratio of the A solvent to the B solvent is such that the weight ratio of A solvent: B solvent is 10:90 to 99: 1, preferably 50:50 to 98: 2, more preferably at the time when the present uracil compound is precipitated. Is 60:40 to 98: 2.
  • the present uracil compound precipitated from the solvent is filtered and washed by a conventional method and separated from the mother liquor as a wet cake.
  • the wet cake can be dried using a general method such as aeration drying using an inert gas such as nitrogen or helium, heating drying, drying under reduced pressure, or drying combining these.
  • the following embodiments are preferable embodiments.
  • the solvent A 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol, 1-pentanol, 3-methyl-1-butanol and A mixture of one or more selected from the group consisting of 2-methyl-2-butanol is preferred. 2-propanol is particularly preferred.
  • the solvent B is preferably one or a mixture of two or more selected from the group consisting of toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, ethylbenzene and chlorobenzene.
  • Particularly preferred is a mixture of one or more selected from the group consisting of o-xylene, m-xylene, p-xylene, and ethylbenzene.
  • a range is further preferred.
  • the preferred range of the total amount of the A solvent and the B solvent varies depending on the content of the present uracil compound in the crude uracil composition, but usually 2 to 2 parts by weight per 1 part by weight of the pure uracil compound in the crude uracil composition. 8 parts by weight is preferable, and 3 to 8 parts by weight is more preferable.
  • the method for producing the crude uracil composition is not limited, and specifically, a crude uracil composition produced by the method described in the above formula (2) can be mentioned.
  • the present invention includes the following method for producing the present uracil compound crystal.
  • Compound (A1) A step of reacting with alkyl trifluoroacetoacetate (step 1); Compound (A3) obtained in Step 1 A step of reacting a crude product containing cyanate with cyanate in the presence of a protonic acid (step 2); Compound (A4) obtained in Step 2 A step of reacting a crude product containing a methylating agent with a base (step 3); and a crude product containing the uracil compound obtained in step 3 as a C3-C6 alcohol solvent and an aromatic solvent.
  • a step of dissolving in an organic solvent and precipitating crystals of the uracil compound from the solution (step 4) A method for producing the present uracil compound crystal.
  • Examples of the alkyl trifluoroacetoacetate in Step 1 include ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate and methyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate.
  • Examples of the cyanate in Step 2 include potassium cyanate and sodium cyanate.
  • Protic acids include organic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • Examples of the methylating agent in Step 3 include methyl iodide, methyl bromide, and dimethyl sulfate.
  • Bases include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the present uracil compound crystal has the diffraction peaks shown in Table 1 in powder X-ray diffraction by Cu—K ⁇ rays.
  • Powder X-ray diffractometer SmartLab (manufactured by Rigaku Corporation)
  • X-ray output CuK ⁇ , 45 kV, 200 mA
  • Sampling width 0.02 ° Scanning range: 5 ° -50 °
  • Reference production example 1 A crude uracil composition was prepared by the production route of formula (2). In the first step and the second step, purification operations such as silica gel column chromatography were not performed, and the crude product obtained in each step was used as a raw material for the next step.
  • Example 1 In the flask, 126.6 parts by weight of the composition containing the present uracil compound obtained in Reference Production Example 1 (content of the present uracil compound: 79.0%, 100 parts by weight as a pure component of the present uracil compound), 2- Add 316.5 parts by weight of propanol (manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) and xylene (manufactured by Sumitomo Corporation Chemical Co., Ltd .; mixture of o-xylene, m-xylene, p-xylene and ethylbenzene) and add nitrogen atmosphere. The bottom was heated to 70 ° C.
  • the mixture was gradually cooled while stirring, and it was confirmed that crystal precipitation started at 35 ° C. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals were separated by filtration.
  • the crystals were washed with 253.2 parts by weight of a 5: 1 (weight ratio) mixed solvent of ice-cooled 2-propanol (same as above) and xylene (same as above).
  • the washed crystal was dried under reduced pressure to obtain 74.7 parts by weight of the present uracil compound crystal.
  • the content of the uracil compound in the obtained uracil compound crystal was 96.4%.
  • the obtained crystal had high purity of this uracil compound, and it was confirmed that the content of compound (A1) or compound (A3) was reduced.
  • the following production method of the present invention other than the compound (A1) or the compound (A3) is obtained by adding the following uracil compound or a similar compound of the production intermediate to the crude uracil composition and subjecting it to the production method of the present invention. It can be confirmed that the compound has an excellent purification effect.
  • Example 2 Crude uracil composition (100 parts by weight as the pure uracil compound) containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 below, 300 parts by weight of 2-propanol, and 65 parts by weight of xylene Part of the mixture is heated to 70 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with a 5: 1 (weight ratio) solvent mixture of 2-propanol and xylene. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
  • Example 2 A method for producing a compound to be added to the crude uracil composition described in Example 2 is described below.
  • Reference production example 2 Compound (A11) (1.0 mmol) and ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate (1.0 mmol) were dissolved in 10 ml of toluene, and the mixture was stirred under heating under reflux for 3 hours. The reflux liquid adsorbed ethanol through a column packed with molecular sieves 5A. After cooling the reaction solution, a compound represented by the formula (A12) (hereinafter referred to as compound (A12)) was obtained. To a mixture of compound (A12) (0.8 mmol) and 3 ml of acetic acid, potassium cyanate (0.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour and further at 110 ° C.
  • compound (A13) Dimethyl sulfate (0.7 mmol) was added to a mixture of compound (A13) (0.5 mmol), potassium carbonate (0.7 mmol) and 5 ml of acetonitrile at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled, poured into water, and extracted with toluene.
  • Reference production example 3 A compound represented by formula (A21) (hereinafter referred to as compound (A21)) (1.0 mmol) and ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate (1.0 mmol) were dissolved in 10 ml of toluene, and the mixture was heated to reflux. Stir for 3 hours under conditions. The reflux liquid adsorbs ethanol through a column packed with molecular sieves 5A. After cooling the reaction solution, a compound represented by the formula (A22) (hereinafter referred to as compound (A22)) is obtained.
  • Reference production example 4 A compound represented by formula (A31) (hereinafter referred to as compound (A31)) (1.0 mmol) and ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate (1.0 mmol) were dissolved in 10 ml of toluene, and the mixture was heated to reflux. Stir for 3 hours under conditions. The reflux liquid adsorbs ethanol through a column packed with molecular sieves 5A. After cooling the reaction solution, a compound represented by formula (A32) (hereinafter referred to as compound (A32)) is obtained.
  • Reference production example 5 A compound represented by formula (A41) (hereinafter referred to as compound (A41)) (1.0 mmol) and ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate (1.0 mmol) were dissolved in 10 ml of toluene, and the mixture was heated to reflux. Stir for 3 hours under conditions. The reflux liquid adsorbs ethanol through a column packed with molecular sieves 5A. After cooling the reaction solution, a compound represented by formula (A42) (hereinafter referred to as compound (A42)) is obtained.
  • Reference production example 8 Compound (A1) (1.0 mmol) and triethylamine (1.5 mmol) were dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran, and acetyl chloride (1.5 mmol) was added at room temperature. After the mixture was stirred at 40 ° C., the reaction solution was poured into water. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and concentrated. The obtained residue was subjected to column chromatography to obtain a compound represented by the formula (B10) (hereinafter referred to as compound (B10)). LC / MS (ESI-MS (posi)): 383 [M + H] +
  • Example 3 Crude uracil composition containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 (100 parts by weight as the pure uracil compound), 169 parts by weight of 2-propanol, and 4 parts by weight of xylene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 2-propanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
  • Example 4 Crude uracil composition containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 (100 parts by weight as the pure uracil compound), 160 parts by weight of 2-propanol, and 18 parts by weight of xylene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 2-propanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
  • Example 5 Crude uracil composition (100 parts by weight as the pure uracil compound) containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8, 255 parts by weight of 2-propanol, and 28 parts by weight of xylene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 2-propanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
  • Example 6 Crude uracil composition containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 (100 parts by weight as the pure uracil compound), 141 parts by weight of 2-propanol, and 36 parts by weight of xylene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 2-propanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
  • Example 7 Crude uracil composition (100 parts by weight as the pure uracil compound) containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8, 256 parts by weight of 2-propanol, and 29 parts by weight of toluene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 2-propanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
  • Example 8 Crude uracil composition (100 parts by weight as a pure component of the present uracil compound) containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 above, 255 parts by weight of 1-butanol, and 27 parts by weight of xylene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 1-butanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
  • Example 9 Crude uracil composition (100 parts by weight as the pure uracil compound) containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8, 255 parts by weight of 2-propanol, and 29 parts by weight of chlorobenzene Part of the mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with 2-propanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal. The obtained crystals are analyzed to confirm that the purity of the present uracil compound is high and the amount of the compound other than the present uracil compound is reduced.
  • Comparative Example 1 A crude uracil composition (100 parts by weight as a pure component of the present uracil compound) containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8, 271 parts by weight of ethanol, and 11 parts by weight of xylene The mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with ethanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal.
  • Comparative Example 2 A crude uracil composition containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 (100 parts by weight as the pure uracil compound), 281 parts by weight of ethanol, and 2 parts by weight of xylene The mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with ethanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal.
  • Comparative Example 3 A crude uracil composition containing 0.1 to 1% of each of the compounds prepared in Reference Production Examples 2 to 8 (100 parts by weight as a pure component of the present uracil compound), 270 parts by weight of methanol, and 10 parts by weight of xylene. The mixture is heated to 60 ° C. The mixture is gradually cooled to initiate crystal precipitation at a temperature of 50 ° C. or lower. After further cooling to 0 ° C., the resulting crystals are separated by filtration. Wash with methanol at 0 ° C. The washed crystal is dried under reduced pressure to obtain the present uracil compound crystal.
  • the highly pure present uracil compound crystal can be obtained by the production method of the present invention.

Abstract

本発明は、工業的規模で実施しうる操作により、純度の高いウラシル化合物結晶を得る製造方法を提供する。具体的には、本発明は、式（１）で示されるウラシル化合物を含有する組成物を、Ｃ３－Ｃ６アルコール溶媒及び芳香族溶媒からなる有機溶媒に溶解し、溶液中より該ウラシル化合物の結晶を析出させることを特徴とするウラシル化合物結晶の製造方法を提供する。

Description

ウラシル化合物結晶の製造方法
　本出願は２０１６年７月１５日に出願された日本国特許出願第２０１６－１４００５３号、２０１６年１２月２２日に出願された日本国特許出願第２０１６－２４８８２７号、および２０１７年３月２２日に出願された日本国特許出願第２０１７－０５５５５６号に対する優先権およびそれらの利益を主張するものであり、それらの全内容は参照することにより本出願に組み込まれる。
　本発明は除草剤の有効成分であるウラシル化合物を含有する結晶の製造方法に関する。
　下記の式（１）で示されるウラシル化合物（以下、本ウラシル化合物と記す）が除草剤の有効成分として知られている（特許文献１；化合物７－８）。また、本ウラシル化合物が多段階の反応工程を経由して製造されることが記載されている（特許文献１乃至５等）。
特開２００２－１５５０６１号公報 特開２００３－４８８８５号公報 特開２００３－２８６２８４号公報 特開２００３－２８６２８５号公報 特開２００３－３２１４６８号公報
　多段階の反応工程を経て工業的な規模で農薬活性成分等の有機化合物を製造する場合、最終化合物を高純度にて取得する精製方法の確立が重要である。
　本発明は工業的規模で実施しうる操作により、純度の高い本ウラシル化合物結晶を得る製造方法を提供することを課題とする。
　本発明者らは、式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
で示される本ウラシル化合物を高純度にて取得する方法について鋭意検討した結果、本ウラシル化合物を含有する組成物（該組成物は本ウラシル化合物を任意の純度で含有していてもよい；以下、粗ウラシル組成物と記す）を特定の有機溶媒を含む溶剤に溶解した後、結晶析出させることによって、本ウラシル化合物結晶が高純度で得られることを見出し、本発明を完成させた。
　本発明の本ウラシル化合物結晶の製造方法は、即ち
［１］粗ウラシル組成物を、Ｃ３－Ｃ６アルコール溶媒及び芳香族溶媒からなる有機溶媒に溶解し、溶液中より本ウラシル化合物の結晶を析出させることを特徴とする本ウラシル化合物結晶の製造方法。
［２］本ウラシル化合物の結晶を析出させる手段が、粗ウラシル組成物の溶液を冷却することによる［１］記載の本ウラシル化合物結晶の製造方法。
［３］Ｃ３－Ｃ６アルコール溶媒が１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノールおよび２－メチル－２－ブタノールからなる群から選ばれる１種又は複数種の混合物であり、
　芳香族溶媒がトルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼンおよびクロロベンゼンからなる群から選ばれる１種又は複数種の混合物である［１］又は［２］記載の本ウラシル化合物結晶の製造方法。
［４］Ｃ３－Ｃ６アルコール溶媒と芳香族溶媒との重量比が５０：５０～９８：２である［１］、［２］又は［３］記載の本ウラシル化合物結晶の製造方法。
　本発明により、多段階の反応工程を経て製造される本ウラシル化合物において、最終化合物である本ウラシル化合物結晶が高純度で取得できる。
本発明の製造方法により得られた、本ウラシル化合物結晶の粉末Ｘ線回折の一例を示す図である。
　本発明において使用する２種類の有機溶媒からなる混合物の中、一方はＣ３－Ｃ６アルコール溶媒（以下、Ａ溶媒と記す）であり、他方は芳香族溶媒（以下、Ｂ溶媒と記す）である。
　Ａ溶媒は式ＲＯＨ（ＲはＣ３～Ｃ６の炭化水素基）で表される溶媒であり、具体的には１－プロパノール、２－プロパノール（イソプロピルアルコール）、１－ブタノール、２－ブタノール（ｓｅｃ－ブチルアルコール）、２－メチル－１－プロパノール（イソブチルアルコール）、２－メチル－２－プロパノール（ｔｅｒｔ－ブチルアルコール）、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノール（イソアミルアルコール）、２－メチル－２－ブタノール（ｔｅｒｔ－アミルアルコール）、１－ヘキサノールおよびシクロヘキサノール等のアルコール溶媒が挙げられる。
　Ｂ溶媒は１若しくは複数個のハロゲン原子（例えば、塩素原子）又は当該１若しくは複数個のハロゲン原子で置換されていてもよい１若しくは複数個のＣ１～Ｃ３の脂肪族炭化水素基で置換されていてもよいベンゼンである溶媒であり、好ましくは、１若しくは複数個のＣ１～Ｃ３の脂肪族炭化水素基又は１若しくは複数個の塩素原子で置換されていてもよいベンゼンである溶媒であり、具体的にはベンゼン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、イソプロピルベンゼン、１，３，５－トリメチルベンゼン（メシチレン）、１，２，４－トリメチルベンゼン（シュードクメン）、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ｍ－ジクロロベンゼンおよびｐ－ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒が挙げられる。
　本発明の方法にて用いられる本ウラシル化合物は例えば以下に記載の式（２）乃至式（５）にて製造される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
　式（２）乃至式（５）において、式（Ａ１）で示される化合物（以下、化合物（Ａ１）と記す）及び式（Ａ１１）で示される化合物（以下、化合物（Ａ１１）と記す）は、特開２００２－３６３１７０や国際公開ＷＯ２００７／０８３０９０等に記載された化合物であり、当該文献に記載された方法にて製造することができる。
　粗ウラシル組成物は、本ウラシル化合物を６０～９７重量％含有し、且つ式（２）乃至式（５）における製造中間体や該製造中間体等に由来する誘導体等の化合物（以下、本混入化合物と記す。）やタール成分を含有する。
　本混入化合物としては、式（２）乃至式（５）における化合物（Ａ１）、式（Ａ３）で示される化合物（以下、化合物（Ａ３）と記す）、式（Ａ４）で示される化合物（以下、化合物（Ａ４）と記す）、式（Ａ５）で示される化合物（以下、化合物（Ａ５）と記す）、式（Ａ８）で示される化合物（以下、化合物（Ａ８）と記す）、式（Ａ９）で示される化合物（以下、化合物（Ａ９）と記す）、式（Ａ１０）で示される化合物（以下、化合物（Ａ１０）と記す）、化合物（Ａ１１）等の室温で固体である製造中間体や、当該製造中間体に由来する誘導体等が具体例として想定される。
　本発明において、粗ウラシル組成物と有機溶剤（Ａ溶媒およびＢ溶媒）との比率は、粗ウラシル組成物中の本ウラシル化合物の純分を基準とする。本発明の製造方法において、本ウラシル化合物結晶の析出時の溶媒（合計）の量は、本ウラシル化合物の純分１重量部に対して、１．５～２０重量部、例えば２～２０重量部である。
　本発明において、粗ウラシル組成物の溶液から本ウラシル化合物結晶を析出させる手段としては、該溶液を冷却することによる冷却晶析または本ウラシル化合物の溶解度が低い溶媒を徐々に添加することによる貧溶媒添加晶析を用いることができる。いずれの手法においても、本ウラシル化合物結晶が析出する温度は－１０～８０℃、好ましくは－１０～５０℃の範囲である。
　Ａ溶媒およびＢ溶媒は、それぞれの群から選ばれる１種類の溶媒であっても、それぞれの群から選ばれる複数の溶媒の混合であってもよい。粗ウラシル組成物を有機溶媒に溶解する際は、Ａ溶媒とＢ溶媒との混合物に粗ウラシル組成物を添加してもよく、粗ウラシル組成物をＡ溶媒に溶解させた後にＢ溶媒を添加してもよい。
　Ａ溶媒とＢ溶媒との比率は、本ウラシル化合物が析出する時点において、重量比でＡ溶媒：Ｂ溶媒＝１０：９０～９９：１であり、好ましくは５０：５０～９８：２、より好ましくは６０：４０～９８：２である。
　溶媒中から析出した本ウラシル化合物は、常法により濾過・洗浄し、ウェットケーキとして、母液から分離する。該ウェットケーキを乾燥する場合は、窒素やヘリウムなどの不活性ガスを用いた通気乾燥、加熱乾燥、減圧乾燥、或いはそれらを組み合わせた乾燥など一般的な方法を用いて行うことができる。
　本発明において、以下の態様が好ましい態様として挙げられる。
　Ａ溶媒としては、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノールおよび２－メチル－２－ブタノールからなる群から選ばれる１種又は複数種の混合物が好ましい。２－プロパノールがとりわけ好ましい。
　Ｂ溶媒としては、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼンおよびクロロベンゼンからなる群から選ばれる１種又は複数種の混合物が好ましい。ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、およびエチルベンゼンからなる群から選ばれる１種又は複数種の混合物がとりわけ好ましい。
　Ａ溶媒が２－プロパノールである場合、Ａ溶媒とＢ溶媒との比率は、重量比で２－プロパノール：Ｂ溶媒＝８０：２０～９８：２の範囲が好ましく、８５：１５～９８：２の範囲がさらに好ましい。
　Ａ溶媒とＢ溶媒との合計量は粗ウラシル組成物における本ウラシル化合物の含量によって好ましい範囲は異なるが、通常は粗ウラシル組成物中の本ウラシル化合物の純分１重量部に対して、２～８重量部が好ましく、３～８重量部がより好ましい。
　本発明において、粗ウラシル組成物の製造方法は限定されないが、具体的には上記の式（２）に記載した方法にて製造した粗ウラシル組成物が挙げられる。
　本発明には、以下の本ウラシル化合物結晶の製造方法も含む。
　化合物（Ａ１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
とトリフルオロアセト酢酸アルキルとを反応させる工程（工程１）；
　工程１にて得られた化合物（Ａ３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
を含む粗生成物とシアン酸塩とをプロトン酸の存在下に反応させる工程（工程２）；
　工程２にて得られた化合物（Ａ４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
を含む粗生成物とメチル化剤とを塩基の存在下に反応させる工程（工程３）；並びに
　工程３にて得られた本ウラシル化合物を含む粗生成物をＣ３－Ｃ６アルコール溶媒及び芳香族溶媒からなる有機溶媒に溶解し、溶液中より本ウラシル化合物の結晶を析出させる工程（工程４）
からなる本ウラシル化合物結晶の製造方法。
　工程１におけるトリフルオロアセト酢酸アルキルとしては、４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチルおよび４，４，４－トリフルオロアセト酢酸メチルが挙げられる。
　工程２におけるシアン酸塩としては、シアン酸カリウムおよびシアン酸ナトリウムが挙げられる。プロトン酸としては、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸）、ならびに無機酸（例えば、塩酸および硫酸）が挙げられる。
　工程３におけるメチル化剤としては、ヨウ化メチル、臭化メチルおよび硫酸ジメチルが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
　本発明の製造方法により得られた本ウラシル化合物結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例を図１として示す。１つの実施態様では、本ウラシル化合物結晶はＣｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折において、表１に示される回折ピークを有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
 　即ち、１つの実施態様では、本ウラシル化合物結晶はＣｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折において、主に２θ＝7.4±0.2°、13.8±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、18.7±0.2°、19.4±0.2°、21.8±0.2°、22.2±0.2°、22.5±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、26.2±0.2°および32.6±0.2°に回折ピークを有する結晶である。
　粉末Ｘ線回折の条件は以下のとおりである。
（測定条件）
粉末Ｘ線回折装置：ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク製）
Ｘ線出力：ＣｕＫα、４５ｋＶ、２００ｍＡ
サンプリング幅：０．０２°
走査範囲：５°～５０°
　以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
　実施例において、特に記載の無い場合の含量は、高速液体クロマトグラフィーを用いた絶対検量線法により測定した。
参考製造例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
　式（２）の製造ルートにて、粗ウラシル組成物を調製した。尚、第一工程および第二工程にてもシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製操作を行わず、各工程で得られた粗生成物を次工程の原料として使用した。
実施例１
　フラスコ内に、参考製造例１で得た本ウラシル化合物を含有する組成物１２６．６重量部（本ウラシル化合物の含量：７９．０％。本ウラシル化合物の純分として１００重量部）、２－プロパノール（関東化学株式会社製）３１６．５重量部、及びキシレン（住友商事ケミカル株式会社製；ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレンおよびエチルベンゼンの混合物）６４．６重量部を加え、窒素雰囲気下にて７０℃まで加熱した。不溶物が無いことを確認した後、該混合物を撹拌しながら徐々に冷却し、３５℃にて結晶析出が開始したことを確認した。更に０℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離した。該結晶を、氷冷した２－プロパノール（同上）とキシレン（同上）との５：１（重量比）混合溶媒２５３．２重量部にて洗浄した。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶７４．７重量部を得た。
　得られた本ウラシル化合物結晶における本ウラシル化合物の含量は９６．４％であった。
　以下に、晶析前の組成物および得られた結晶の高速液体クロマトグラフィーによる分析結果を示す。
　得られた結晶は本ウラシル化合物の純度が高く、化合物（Ａ１）や化合物（Ａ３）の含有量が低減化されたことが確認できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
 ※液体クロマトグラフィーの測定条件
装置　島津 LC-20A, HPLC、
カラム　SUMIPAX ODS Z-CLUE (3μm 4.6mmΦ×100mm)、
移動相　A液：0.1%リン酸水溶液、　B液：アセトニトリル、
　Ｂ液の割合：10%(0min)－[30min]→90%(5min)→10%(15min)、
流量　1mL/min、温度　40℃、検出波長　274nm
　下記のような本ウラシル化合物又は製造中間体の類縁化合物を粗ウラシル組成物に添加し、本発明の製造方法に付すことにより、本発明の製造方法が化合物（Ａ１）や化合物（Ａ３）以外の化合物に対しても優れた精製効果を有することを確認できる。
実施例２
　下記の参考製造例２～８で調製した化合物を各々０．１～１％含有する粗ウラシル組成物（本ウラシル化合物の純分として１００重量部）、２－プロパノール３００重量部、及びキシレン６５重量部の混合物を７０℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、５０℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に０℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。２－プロパノールとキシレンとの５：１（重量比）混合溶媒にて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
　得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
　実施例２に記載の粗ウラシル組成物に添加する化合物の製造方法を以下に記載する。
参考製造例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　化合物（Ａ１１）（1.0mmol）と４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチル（1.0mmol）をトルエン10mlに溶解し、該混合物を加熱還流条件下で３時間撹拌した。還流液はモレキュラーシーブス５Ａを詰めたカラムを通してエタノールを吸着させた。反応溶液を冷却した後、式（Ａ１２）で示される化合物（以下、化合物（Ａ１２）と記す）を得た。
　化合物（Ａ１２）（0.8mmol）と酢酸３ｍｌとの混合物に、シアン酸カリウム（0.8mmol）を加え、50℃で１時間、更に110℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式（Ａ１３）で示される化合物（以下、化合物（Ａ１３）と記す）を得た。
　化合物（Ａ１３）（0.5mmol）と炭酸カリウム（0.7mmol）とアセトニトリル5mlとの混合物に、硫酸ジメチル（0.7mmol）を室温にて加え、５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水に注加し、トルエンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式（Ｂ１）で示される化合物（以下、化合物（Ｂ１）と記す）を得た。
　化合物（Ｂ１）の物性値を以下に示す。
　1Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤ3ＣＮ－Ｄ２Ｏ）　δ：　７．９３（１H，ｄｄ，J＝４．９，１．５Hz），　７．４５（１H，ｄｄ，J＝７．６，１．５Hｚ），　７．２６－７．２４（１H，ｍ），　７．０７－７．０６（１H，ｍ），　７．０３－７．０２（１H，ｍ），　６．９３－６．９２（１H，ｍ），　６．３３（１H，ｓ），　４．８５－４．８４（２H，ｍ），　４．１４（２H，ｑ，J＝７．１Hｚ），　３．４３（３H，ｓ），　１．１９（３H，ｔ，J＝７．１Hｚ）．
参考製造例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
　式（Ａ２１）で示される化合物（以下、化合物（Ａ２１）と記す）（1.0mmol）と４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチル（1.0mmol）をトルエン10mlに溶解し、該混合物を加熱還流条件下で３時間撹拌する。還流液はモレキュラーシーブス５Ａを詰めたカラムを通してエタノールを吸着させる。反応溶液を冷却した後、式（Ａ２２）で示される化合物（以下、化合物（Ａ２２）と記す）を得る。
　化合物（Ａ２２）（0.8mmol）と酢酸３ｍｌとの混合物に、シアン酸カリウム（0.8mmol）を加え、50℃で１時間、更に110℃で２時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式（Ａ２３）で示される化合物（以下、化合物（Ａ２３）と記す）を得る。
　化合物（Ａ２３）（0.5mmol）と炭酸カリウム（0.7mmol）とアセトニトリル5mlとの混合物に、硫酸ジメチル（0.7mmol）を室温にて加え、５０℃にて１時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水に注加し、トルエンにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式（Ｂ２）で示される化合物（以下、化合物（Ｂ２）と記す）を得る。
参考製造例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
　式（Ａ３１）で示される化合物（以下、化合物（Ａ３１）と記す）（1.0mmol）と４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチル（1.0mmol）をトルエン10mlに溶解し、該混合物を加熱還流条件下で３時間撹拌する。還流液はモレキュラーシーブス５Ａを詰めたカラムを通してエタノールを吸着させる。反応溶液を冷却した後、式（Ａ３２）で示される化合物（以下、化合物（Ａ３２）と記す）を得る。
　化合物（Ａ３２）（0.8mmol）と酢酸３ｍｌとの混合物に、シアン酸カリウム（0.8mmol）を加え、50℃で１時間、更に110℃で２時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式（Ａ３３）で示される化合物（以下、化合物（Ａ３３）と記す）を得る。
　化合物（Ａ３３）（0.5mmol）と炭酸カリウム（0.7mmol）とアセトニトリル5mlとの混合物に、硫酸ジメチル（0.7mmol）を室温にて加え、５０℃にて１時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水に注加し、トルエンにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式（Ｂ３）で示される化合物（以下、化合物（Ｂ３）と記す）を得る。
参考製造例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
　式（Ａ４１）で示される化合物（以下、化合物（Ａ４１）と記す）（1.0mmol）と４，４，４－トリフルオロアセト酢酸エチル（1.0mmol）をトルエン10mlに溶解し、該混合物を加熱還流条件下で３時間撹拌する。還流液はモレキュラーシーブス５Ａを詰めたカラムを通してエタノールを吸着させる。反応溶液を冷却した後、式（Ａ４２）で示される化合物（以下、化合物（Ａ４２）と記す）を得る。
　化合物（Ａ４２）（0.8mmol）と酢酸３ｍｌとの混合物に、シアン酸カリウム（0.8mmol）を加え、50℃で１時間、更に110℃で２時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式（Ａ４３）で示される化合物（以下、化合物（Ａ４３）と記す）を得る。
　化合物（Ａ４３）（0.5mmol）と炭酸カリウム（0.7mmol）とアセトニトリル5mlとの混合物に、硫酸ジメチル（0.7mmol）を室温にて加え、５０℃にて１時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水に注加し、トルエンにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式（Ｂ４）で示される化合物（以下、化合物（Ｂ４）と記す）を得る。
参考製造例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
　化合物（Ａ４）（1.0mmol）をトルエン５ｍｌに溶解し、室温でジアゾメタン（1.0mmol）のトルエン溶液１ｍｌを滴下した。その後、反応液を水に注加し、トルエンで抽出した。
　有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、式（Ｂ９）で示される化合物（以下、化合物（Ｂ９）と記す）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ（ｐｏｓｉ））：５１８［Ｍ＋Ｈ］+
参考製造例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
　化合物（Ａ４）０．７１ｇ、トルエン５０ｍＬ、及びメタノール１０ｍＬの混合物に、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（０．６ｍｏｌ／Ｌ）４．７ｍＬを氷冷下で滴下した。この混合物を同温で３０分間撹拌した後、酢酸を発泡が消失するまで加えた。
　反応混合物を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物（Ｂ９）を０．１３ｇ得た。
　1Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ3）　δ：　７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ），　７．３９―７．３４（２Ｈ，ｍ），　６．９７―６．９３（２Ｈ，ｍ），　６．５３　（１Ｈ，ｓ），　５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０　Ｈｚ），　４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０　Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　３．９４（３Ｈ，ｓ），　１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１　Ｈｚ）．
参考製造例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
　化合物（Ａ１）（1.0mmol）とトリエチルアミン（1.5mmol）とをテトラヒドロフラン8mlに溶解し、塩化アセチル（1.5mmol）を室温にて加えた。該混合物を40℃で撹拌した後、反応溶液を水に注加した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、式（Ｂ１０）で示される化合物（以下、化合物（Ｂ１０）と記す）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ（ｐｏｓｉ））：３８３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３
　上記の参考製造例２～８で調製した化合物を各々０．１～１％含有する粗ウラシル組成物（本ウラシル化合物の純分として１００重量部）、２－プロパノール１６９重量部、及びキシレン４重量部の混合物を６０℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、５０℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に０℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。０℃の２－プロパノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
　得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
実施例４
　上記の参考製造例２～８で調製した化合物を各々０．１～１％含有する粗ウラシル組成物（本ウラシル化合物の純分として１００重量部）、２－プロパノール１６０重量部、及びキシレン１８重量部の混合物を６０℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、５０℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に０℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。０℃の２－プロパノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
　得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
実施例５
　上記の参考製造例２～８で調製した化合物を各々０．１～１％含有する粗ウラシル組成物（本ウラシル化合物の純分として１００重量部）、２－プロパノール２５５重量部、及びキシレン２８重量部の混合物を６０℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、５０℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に０℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。０℃の２－プロパノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
　得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
実施例６
　上記の参考製造例２～８で調製した化合物を各々０．１～１％含有する粗ウラシル組成物（本ウラシル化合物の純分として１００重量部）、２－プロパノール１４１重量部、及びキシレン３６重量部の混合物を６０℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、５０℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に０℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。０℃の２－プロパノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
　得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
実施例７
　上記の参考製造例２～８で調製した化合物を各々０．１～１％含有する粗ウラシル組成物（本ウラシル化合物の純分として１００重量部）、２－プロパノール２５６重量部、及びトルエン２９重量部の混合物を６０℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、５０℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に０℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。０℃の２－プロパノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
　得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
実施例８
　上記の参考製造例２～８で調製した化合物を各々０．１～１％含有する粗ウラシル組成物（本ウラシル化合物の純分として１００重量部）、１－ブタノール２５５重量部、及びキシレン２７重量部の混合物を６０℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、５０℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に０℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。０℃の１－ブタノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
　得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
実施例９
　上記の参考製造例２～８で調製した化合物を各々０．１～１％含有する粗ウラシル組成物（本ウラシル化合物の純分として１００重量部）、２－プロパノール２５５重量部、及びクロロベンゼン２９重量部の混合物を６０℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、５０℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に０℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。０℃の２－プロパノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
　得られた結晶について分析を行い、本ウラシル化合物の純度が高く、本ウラシル化合物以外の化合物の量が低減化されていることが確認できる。
比較例１
　上記の参考製造例２～８で調製した化合物を各々０．１～１％含有する粗ウラシル組成物（本ウラシル化合物の純分として１００重量部）、エタノール２７１重量部、及びキシレン１１重量部の混合物を６０℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、５０℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に０℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。０℃のエタノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
比較例２
　上記の参考製造例２～８で調製した化合物を各々０．１～１％含有する粗ウラシル組成物（本ウラシル化合物の純分として１００重量部）、エタノール２８１重量部、及びキシレン２重量部の混合物を６０℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、５０℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に０℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。０℃のエタノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
比較例３
　上記の参考製造例２～８で調製した化合物を各々０．１～１％含有する粗ウラシル組成物（本ウラシル化合物の純分として１００重量部）、メタノール２７０重量部、及びキシレン１０重量部の混合物を６０℃まで加熱する。該混合物を徐々に冷却して、５０℃以下の温度にて結晶析出を開始させる。更に０℃まで冷却した後、生じた結晶を濾過により分離する。０℃のメタノールにて洗浄する。洗浄後の結晶を減圧条件下にて乾燥し、本ウラシル化合物結晶を得る。
　本発明の製造方法により、高純度の本ウラシル化合物結晶が取得できる。

Claims (5)

  1. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    で示されるウラシル化合物を含有する組成物を、Ｃ３－Ｃ６アルコール溶媒及び芳香族溶媒からなる有機溶媒に溶解し、溶液中より該ウラシル化合物の結晶を析出させることを特徴とするウラシル化合物結晶の製造方法。
  2. 　ウラシル化合物の結晶を析出させる手段が、粗組成物の溶液を冷却することによる請求項１記載のウラシル化合物結晶の製造方法。
  3. 　Ｃ３－Ｃ６アルコール溶媒が１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノールおよび２－メチル－２－ブタノールからなる群から選ばれる１種又は複数種の混合物であり、
    　芳香族溶媒がトルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼンおよびクロロベンゼンからなる群から選ばれる１種又は複数種の混合物である請求項１又は２記載のウラシル化合物結晶の製造方法。
  4. 　Ｃ３－Ｃ６アルコール溶媒と芳香族溶媒との重量比が５０：５０～９８：２である請求項１乃至３のいずれか記載のウラシル化合物結晶の製造方法。
  5. 　式（Ａ１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    で示される化合物とトリフルオロアセト酢酸アルキルとを反応させる工程（工程１）；
    　工程１にて得られた式（Ａ３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    で示される化合物を含む粗生成物とシアン酸塩とをプロトン酸の存在下に反応させる工程（工程２）；
    　工程２にて得られた式（Ａ４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    で示される化合物を含む粗生成物とメチル化剤とを塩基の存在下に反応させる工程（工程３）；並びに
    　工程３にて得られた式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    で示されるウラシル化合物を含む粗生成物をＣ３－Ｃ６アルコール溶媒及び芳香族溶媒からなる有機溶媒に溶解し、溶液中より該ウラシル化合物の結晶を析出させる工程（工程４）
    からなる式（１）で示されるウラシル化合物結晶の製造方法。
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