KR20180068938A - 변형된 인터루킨-7 단백질 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 변형된 인터루킨-7 및 이의 용도를 제공한다. 본 발명의 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질은 높은 수율로 IL-7 활성물질을 수득할 수 있고 바이러스 감염 및 암 모델에서 생리활성을 나타낸다. 따라서, 상기 변형된 인터루킨-7 또는 이를 포함하는 융합 단백질은 다양한 질환의 예방 및 치료에 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 변형된 인터루킨-7 단백질 및 이의 용도에 관한 것이다.
인터루킨-7 또는 이와 유사한 활성을 갖는 폴리펩티드(이하, 'IL-7')는 B 세포와 T 세포를 매개로 면역 반응을 촉진시키는 면역촉진 사이토카인으로서 특히 적응 면역체계에서 중요한 역할을 한다. 주로 골수와 흉선의 스트로마세포(stromal cell)에서 분비되나, 각질세포, 수지상세포, 간세포, 신경세포 및 상피세포에서도 생산된다(Heufler C et al., 1993, J. Exp . Med . 178(3): 1109-14; Kroncke R et al., 1996, Eur . J. Immunol . 26(10): 2541-4: Sawa Y et al., 2009, Immunity 30(3): 447-57; Watanabe M et al., 1995, J. Clin. Invest. 95(6): 2945-53).
구체적으로, 인터루킨-7은 T 세포와 B 세포의 생존 및 분화, 임파상 세포(lymphoid cell)의 생존, 및 NK(natural killer) 세포의 활성 촉진 등을 통해 면역 기능을 활성화시키는데, 특히 T 세포와 B 세포의 발달에 중요하다. 이는 HGF(hepatocyte growth factor)와 결합하여 pre-pro-B 세포 성장-자극 인자(growth-stimulating factor), T세포 수용체 베타(TCRβ)의 V(D)J 재배열(rearrangement)의 보조인자(cofactor)(Muegge K, 1993, Science 261 (5117): 93-5)로서 작용한다.
또한, 인터루킨-7은 LTi(lymphoid tissue inducer) 세포를 통하여 림프절(lymph nodes) 발달을 조절하고, 나이브(naive) T 세포나 기억(memory) T 세포의 팽창 및 생존을 증진시킨다. 최근에 발표된 바이러스 감염에 대한 임상시험 결과에 따르면, 인터루킨-7이 나이브 T 및 기억 T 세포를 유지시키는 것이 보고되었다(Amila Patel, J Antimicrob Chemother 2010). 또한, IL-7은 IL-2 및 인터페론 감마(interferon-γ)의 분비를 촉진하여 인간의 면역 반응을 증진시킨다.
즉, 인터루킨-7은 T 세포, B 세포 및 기타 면역 세포의 생존 및 증식을 촉진하는 사이토카인으로, 바이러스 감염, 암, 면역계 손상 등 다양한 질환에 적용 가능한, 뛰어난 면역치료제 후보 물질이다. 최근, 악성종양(malignancies)과 사람면역결핍바이러스 감염(HIV infection)에 대한 몇몇의 임상연구에서 IL-7이 인체의 면역력 증가에 영향을 주는 것이 확인되었다(Fry TJ et al., 2002, Blood 99(11): 3892-904; Muegge K et al., 1993, Science 261(5117): 93-5; Rosenberg SA et al., J. Immunother . 29(3): 313-9). 또한, IL-7은 동종줄기세포(allogenic stem cell) 이식 후 면역회복(Snyder KM, 2006, Leuk . Lymphoma 47(7): 1222-8) 및 림프구감소증(lymphopenia) 치료에도 활용되고 있다.
암은 생명을 위협하는 질환이다. 암세포는 면역체계를 억제하는 환경을 조성하여 면역세포에 의해 인지되지 않도록 하며 증식한다. 암환자는 주로 항암치료(예를 들어, 화학요법, 방사선 요법)에 의해 T 세포의 숫자가 적은 면역저하 상황이 나타난다. 또한, 암 조직 내부로 세포독성 T 세포(cytotoxic T lymphocyte), 효과 T 세포(effector T cell) 및 대식세포(macrophage)가 모여들지만, 이들은 암세포를 효과적으로 제거하지 못한다. 또한, 암 조직 내에는 면역 효과기 세포(effector cell) 기능을 억제하는 조절 T 세포(T regulatory cells, Treg), 골수유래억제 세포(myeloid-derived suppression cells, MDSC) 등이 존재하여 면역 세포가 효과적으로 암 세포의 증식을 억제하지 못한다.
이에, 최근 면역치료법이 각광받고 있다. 면역치료법은 현재 암치료에 쓰이고 있는 화학 요법이나 방사선 치료법과 병용하여 사용될 수 있다. 이때 화학 요법이나 방사선 치료법에 의해 발생하는 T 세포 숫자가 적어지는 림프구 감소증(lymphopenia)을 극복하고, 면역기능 증진을 위해 IL-7을 활용하는 것이 대안으로 떠오르고 있다.
만성감염은, 바이러스를 인식하는 T 세포의 무기력증(exhaustion)을 유도하여 바이러스에 의한 감염을 지속시키는 것이다. 예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염바이러스(HBV), C형 간염바이러스(HCV), 원숭이 면역결핍바이러스(SIV) 등의 바이러스에 감염되면, 초기 면역반응은 강하게 유도되지만, 시간이 경과함에 따라 바이러스에 특이적인 T 세포의 기능이 점차 감소한다. 이때, PD-1, LAG-3, TIM-3, IL-10 수용체, 혹은 TGF-β 수용체 등에 의해 바이러스 특이적인 T 세포의 기능이 감소하게 된다.
그러나, IL-7은 이와 같은 면역 억제 신호체계를 극복하여 바이러스에 특이적인 T 세포의 소실된 기능을 회복시키거나 기능 감소를 억제한다(Pellegrini M, 2009 May; 15(5):528-36). 또한, IL-7은 T 세포의 증식을 유도하고 Bcl-2의 발현을 증가시켜 T 세포의 증식 및 생존을 촉진한다.
또한, 사이토카인 신호화(cytokine signaling) 억제 매개물인 SOCS3 발현을 억제하여 T 세포가 사이토카인을 생산하고, 그 기능을 유지하도록 해준다. 이와 더불어 IL-22의 생산으로 면역병리 현상(immunopathology)을 감소시킨다(Som G. Nanjappa, Blood. 2011; 117(19):5123-5132, Marc Pellegrini, Cell 144, 601-613, February 18, 2011).
그러나, 이러한 재조합 IL-7을 의약적으로 활용하기 위하여 생산하는 경우, 일반적인 재조합 단백질에 비하여 불순물 생성이 증가하고 변성(denaturation)되며, 대량생산이 용이하지 않은 문제점이 있다. 이에 앞서 시테리스(Cytheris) 사는 특정 이황화 결합(Cys: 1-4; 2-5; 3-6)을 갖는 형태이성질체(conformer)인 합성 IL-7를 개발하였다(미국특허 제7,585,947호). 그러나 시테리스 사의 합성 IL-7 생산은 복잡한 변성 과정이 필요해서, 생산 공정이 어렵다. 따라서, 대량 생산이 가능하고 제조공정이 용이한 변형된 인터루킨-7의 개발이 강하게 요구된다.
이에, 본 발명에서는 대량생산이 가능할 뿐만 아니라 제조과정이 용이한, 변형된 인터루킨-7을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 변형된 인터루킨-7을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 변형된 인터루킨-7을 포함하는 융합 단백질을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 핵산, 상기 핵산을 포함하는 벡터 및 상기 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공하고, 이를 이용하여 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 상기 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 포함한 약학적 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 1 내지 10 개의 아미노산 잔기로 구성된 올리고펩티드가 인터루킨-7(IL-7)에 결합된, 변형된 IL-7을 제공한다.
또한, 본 발명은 인터루킨-7 또는 이와 유사한 활성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 제1도메인; 메티오닌, 글리신 또는 이들의 조합으로 구성된 1 내지 10 개의 아미노산 서열을 포함하는 제2도메인; 및 인터루킨-7 융합 단백질의 반감기를 증가시키기 위한 제3도메인을 포함하는 인터루킨-7 융합 단백질을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 핵산, 이를 포함하는 발현 벡터 및 이를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
또한, 상기 핵산, 발현 벡터 및 숙주 세포를 이용하여 상기 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 생산 또는 제조하는 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 사용하여 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 변형된 인터루킨-7은 변성과정 없이 생산되고, 생산된 단백질의 수율이 높다. 따라서, 본 발명의 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질은 다양한 의약 분야에서 활용이 가능하다.
도 1은 본 발명의 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 생산하기 위한 유전자 컨스트럭트의 모식도이다.
도 2는 제조한 인터루킨-7 융합 단백질의 1일 1세포 단위생산성(pg/cell/day, p/c/d)을 평가한 결과로서, 도 2A는 배양된 IL-7-hyFc의 양을 나타내고, 도 2B는 배양된 MGM-IL-7-hyFc의 양을 나타낸다.
도 3은 IL-7-hyFc 및 이를 포함하는 MGM-IL-7-hyFc의 안정성을 염화나트륨의 다양한 농도에 따라 비교한 결과이다.
도 4는 IL-7-hyFc 및 이를 포함하는 MGM-IL-7-hyFc의 native-PAGE 결과를 염화나트륨의 다양한 농도에 따라 비교한 것이다.
도 5는 제조한 인터루킨-7 융합 단백질의 상대 생산성(도 5A) 및 순도(도 5B)를 각각 비교한 결과이다.
도 6은 제조한 인터루킨-7 융합 단백질을 SD 랫트 모델에 피하 투여(SC)한 후 시간에 따른 혈청 내 약물 농도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 제조한 인터루킨-7 융합 단백질을 SD 랫트 모델에 피하 투여한 후, 각 단백질 투여에 따른 항-약물 항체(ADA) 생성 정도를 측정한 결과이다.
도 8은 제조한 인터루킨-7 융합 단백질을 SD 랫트 모델에 피하 투여한 후, 시간에 따른 백혈구(WBC) 수 증가 효과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 제조한 인터루킨-7 융합 단백질 및 표준물질의 활성을 비교한 결과이다.
도 10은 치사량의 인플루엔자(lethal influenza) 감염 질환모델에서, 제조한 인터루킨-7 융합 단백질 투여에 따른 몸무게 변화(도 10A) 및 생존율 변화(도 10B)를 나타낸 그래프이다.
도 11은 암세포 이식 질환모델에서, 제조한 인터루킨-7 융합 단백질의 투여에 따른 항암효능을 형태학적으로 관찰한 결과이다.
도 2는 제조한 인터루킨-7 융합 단백질의 1일 1세포 단위생산성(pg/cell/day, p/c/d)을 평가한 결과로서, 도 2A는 배양된 IL-7-hyFc의 양을 나타내고, 도 2B는 배양된 MGM-IL-7-hyFc의 양을 나타낸다.
도 3은 IL-7-hyFc 및 이를 포함하는 MGM-IL-7-hyFc의 안정성을 염화나트륨의 다양한 농도에 따라 비교한 결과이다.
도 4는 IL-7-hyFc 및 이를 포함하는 MGM-IL-7-hyFc의 native-PAGE 결과를 염화나트륨의 다양한 농도에 따라 비교한 것이다.
도 5는 제조한 인터루킨-7 융합 단백질의 상대 생산성(도 5A) 및 순도(도 5B)를 각각 비교한 결과이다.
도 6은 제조한 인터루킨-7 융합 단백질을 SD 랫트 모델에 피하 투여(SC)한 후 시간에 따른 혈청 내 약물 농도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 제조한 인터루킨-7 융합 단백질을 SD 랫트 모델에 피하 투여한 후, 각 단백질 투여에 따른 항-약물 항체(ADA) 생성 정도를 측정한 결과이다.
도 8은 제조한 인터루킨-7 융합 단백질을 SD 랫트 모델에 피하 투여한 후, 시간에 따른 백혈구(WBC) 수 증가 효과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 제조한 인터루킨-7 융합 단백질 및 표준물질의 활성을 비교한 결과이다.
도 10은 치사량의 인플루엔자(lethal influenza) 감염 질환모델에서, 제조한 인터루킨-7 융합 단백질 투여에 따른 몸무게 변화(도 10A) 및 생존율 변화(도 10B)를 나타낸 그래프이다.
도 11은 암세포 이식 질환모델에서, 제조한 인터루킨-7 융합 단백질의 투여에 따른 항암효능을 형태학적으로 관찰한 결과이다.
본 발명은 하기 구조를 갖는 변형된 인터루킨-7을 제공한다:
A - IL-7;
이때, 상기 A는 1 내지 10 개의 아미노산 잔기로 구성된 올리고펩티드이고, 상기 IL-7은 인터루킨-7(IL-7) 또는 이와 유사한 활성을 갖는 폴리펩티드이다.
본 발명에서 사용된 용어 "IL-7 또는 이와 유사한 활성을 갖는 폴리펩티드"는 IL-7과 동일하거나 유사한 서열 및 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 단백질을 의미한다. 본 명세서에서 별다른 설명이 없는 한, 상기 용어는 인터루킨-7 융합 단백질의 제 1도메인과 상호 호환되는 개념으로 사용될 수 있다.
상기 IL-7은 서열번호 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 포함한다. 또한, 상기 IL-7은 서열번호 1 내지 6 의 서열과 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 것일 수 있다.
상기 IL-7은 IL-7 단백질 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 이때, IL-7은 인간, 흰쥐, 생쥐, 원숭이, 소 또는 양에서 유래된 것일 수 있다.
구체적으로, 인간 IL-7은 서열번호 1(Genbank Accession No. P13232)로 표시되는 아미노산 서열을 가질 수 있고; 흰쥐(rat) IL-7은 서열번호 2(Genbank Accession No. P56478)로 표시되는 아미노산 서열을 가질 수 있으며; 생쥐(mouse) IL-7은 서열번호 3(Genbank Accession No. P10168)으로 표시되는 아미노산 서열을 가질 수 있고; 원숭이 IL-7은 서열번호 4(Genbank Accession No. NP_001279008)로 표시되는 아미노산 서열을 가질 수 있으며; 소 IL-7은 서열번호 5(Genbank Accession No. P26895)로 표시되는 아미노산 서열을 가질 수 있고; 양 IL-7은 서열번호 6(Genbank Accession No. Q28540)으로 표시되는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
또한, IL-7 단백질 또는 이의 단편은 다양하게 변형된 단백질 또는 펩티드, 즉 변이체를 포함할 수 있다. 상기 변형은 IL-7의 기능을 변형시키지 않는, 야생형 IL-7에 하나 이상의 단백질을 치환, 결실 또는 추가하는 방법을 통하여 수행될 수 있다. 이러한 다양한 단백질 또는 펩티드는 야생형 단백질과 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 상동성을 가질 수 있다.
통상, 야생형 아미노산 잔기의 치환은 알라닌이나, 전체 단백질의 전하, 즉, 극성 또는 소수성에 영향을 주지 않거나 약하게 주는 보존적 아미노산 치환(conservative amino acid)에 의해 수행될 수 있다.
보존적 아미노산 치환을 위해 하기 표 1이 참조될 수 있다.
염기성 | 아르기닌(Arg, R) 라이신(Lys, K) 히스티딘(His, H) |
산성 | 글루탐산(Glu, E) 아스파르트산(Asp, D) |
비전하 극성(uncharged polar) | 글루타민(Gln, O) 아스파라진(Asn, N) 세린(Ser, S) 트레오닌(Thr, T) 티로신(Tyr, Y) |
무극성(non-polar) | 페닐알라닌(Phe, F) 트립토판(Trp, W) 시스테인(Cys, C) 글리신(Gly, G) 알라닌(Ala, A) 발린(Val, V) 프롤린(Pro, P) 메티오닌(Met, M) 루신(Leu, L) 노르루신(norleucine) 이소루신(isoleucine) |
각각의 아미노산에 대하여, 추가적인 보존적 치환은 아미노산의 "동족체(homolog)"를 포함한다. 이때, 상기 "동족체"는 아미노산의 곁사슬(side chain)의 베타 위치의 곁사슬에 메틸렌 그룹(CH2)이 삽입된 아미노산을 의미한다. 이러한 "동족체"의 예로는 호모페닐알라닌, 호모알지닌, 호모세린 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
명세서에 사용된 용어, "IL-7 단백질"은 "IL-7 단백질 및 이의 단편"을 포함하는 개념으로 사용되기도 한다. 용어 "단백질", "폴리펩티드" 및 "펩티드"는, 별다른 설명이 없는 한, 상호 호환되는 개념으로 사용될 수 있다.
상기 변형된 인터루킨-7의 구조에서 A는 상기 IL-7의 N-말단에 직접 연결되거나, 또는 링커를 통해 연결될 수 있으며, 별다른 설명이 없는 한, 인터루킨-7 융합 단백질의 제 2도메인과 상호 호환되는 개념으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 A는 IL-7의 N-말단에 연결될 수 있다. 상기 A는 1개 내지 10개의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하며, 상기 아미노산은 메티오닌, 글리신 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
메티오닌과 글리신은 인체에서 면역반응을 유도하지 않는다. E. coli로부터 생산되는 단백질 치료제들은 N-말단에 메티오닌이 반드시 포함되지만 이로 인한 면역 부작용은 보고된 바가 없다. 또한, 글리신은 GS 링커(linker)에 널리 사용되고 있는데, 둘라글루타이드(Dulaglutide)와 같이 상용화된 제품에서도 면역반응을 유도하지 않는다(Cell Biophys. 1993 Jan-Jun:22(1-3): 189-224).
일 실시양태에 따르면, 상기 A는 메티오닌(Met, M), 글리신(Gly, G) 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 10개의 아미노산을 포함한 올리고펩티드일 수 있다. 바람직하게는 1개 내지 5개의 아미노산으로 구성된 올리고펩티드일 수 있다. 예를 들어, 상기 A는 메티오닌, 글리신, 메티오닌-메티오닌, 글리신-글리신, 메티오닌-글리신, 글리신-메티오닌, 메티오닌-메티오닌-메티오닌, 메티오닌-메티오닌-글리신, 메티오닌-글리신-메티오닌, 글리신-메티오닌-메티오닌, 메티오닌-글리신-글리신, 글리신-메티오닌-글리신, 글리신-글리신-메티오닌, 및 글리신-글리신-글리신으로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 N-말단 서열을 가질 수 있다. 구체적으로, 상기 A는 메티오닌, 글리신, 메티오닌-메티오닌, 글리신-글리신, 메티오닌-글리신, 글리신-메티오닌, 메티오닌-메티오닌-메티오닌, 메티오닌-메티오닌-글리신, 메티오닌-글리신-메티오닌, 글리신-메티오닌-메티오닌, 메티오닌-글리신-글리신, 글리신-메티오닌-글리신, 글리신-글리신-메티오닌, 및 글리신-글리신-글리신으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열로 표시될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 인터루킨-7(IL-7) 또는 이와 유사한 활성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 제1도메인; 메티오닌, 글리신 또는 이들의 조합으로 구성된 1 내지 10 개의 아미노산 서열을 포함하는 제2도메인; 및 인터루킨-7 융합 단백질의 반감기를 증가시키기 위한 제3도메인을 포함하는 인터루킨-7 융합 단백질을 제공한다.
상기 제3도메인은 제1도메인 또는 제2도메인의 N-말단 또는 C-말단에 연결될 수 있다. 또한, 제1도메인 및 제2도메인을 포함하는 인터루킨-7 융합 단백질은 제3도메인의 양말단에 연결될 수 있다.
상기 제3도메인은 생체 내 반감기를 증가시키기 위한 융합 파트너일 수 있으며, 바람직하게는 면역글로불린의 Fc 영역 또는 이의 일부, 알부민, 알부민 결합 폴리펩티드, PAS(Pro/Ala/Ser), 인간 융모성 고나도트로핀(chorionic gonadotropin)의 β 써브유닛의 C-말단 펩타이드(C-terminal peptide, CTP), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG), XTEN(long unstructured hydrophilic sequences of amino acids), 하이드록시에틸 전분(hydroxyethyl starch, HES), 알부민 결합 소분자, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 제3도메인이 면역글로불린의 Fc 영역인 경우, 변형된 면역글로불린의 Fc 영역일 수 있다. 이때, 변형된 면역글로불린의 Fc영역은 Fc 수용체 및/또는 보체(complement)와의 결합력이 변형되어 항체의존성세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) 또는 보체의존성세포독성(complement-dependent cytotoxicity, CDC)이 약화된 것일 수 있다. 상기 변형된 면역글로불린은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 특히, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 N-말단에서 C-말단 방향으로 힌지 영역, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함할 수 있다. 이때, 상기 힌지 영역은 인간 IgD 힌지 영역을 포함하고, 상기 CH2 도메인은 인간 IgD의 CH2 도메인의 아미노산 잔기의 부분 및 인간 IgG4의 CH2 도메인의 아미노산 잔기의 부분을 포함하며, 상기 CH3 도메인은 인간 IgG4의 CH3 도메인의 아미노산 잔기의 부분을 포함할 수 있다.
또한, 두 개의 융합 단백질이 하나의 이량체를 형성할 수 있는데, 예를 들어, 제3도메인이 Fc 영역인 경우, Fc 영역끼리 결합하여 이량체를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "Fc 영역", "Fc 단편" 또는 "Fc"란 면역글로불린의 중쇄 불변 영역 2(CH2) 및 중쇄 불변 영역 3(CH3)을 포함하나, 이의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 및 경쇄 불변 영역 1(CL1)은 포함하지 않는 단백질을 말한다. 이는 중쇄 불변 영역의 힌지 영역을 더 포함할 수 있다. 하이브리드 Fc 또는 하이브리드 Fc 단편은 본원에서 "hFc" 또는 "hyFc"로 지칭되기도 한다.
또한, 본원에서 사용된 용어 "Fc 영역 변이체"는 Fc 영역 중 일부 아미노산이 치환되거나, 서로 다른 종류의 Fc 영역을 조합하여 제조된 것을 의미한다. 상기 Fc 영역 변이체는 힌지 부위에서 절단되는 것을 예방할 수 있다. 구체적으로, 서열번호 9의 144번째 아미노산 및/또는 145번째 아미노산이 변형될 수 있다. 바람직하게는 서열번호 9의 144번째 아미노산인 K를 G 또는 S로 치환하고, 145번째 아미노산인 E를 G 또는 S로 치환한 변이체일 수 있다.
또한, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역 또는 Fc 영역 변이체는 다음과 같은 식 (I)으로 나타낼 수 있다:
[식 (I)]
N'-(Z1)p-Y-Z2-Z3-Z4-C'
상기 식에서,
N'은 폴리펩티드의 N-말단이고 C'는 폴리펩티드의 C-말단이고;
p는 0 또는 1인 정수이고; 및
Z1은 서열번호 7의 90 내지 98 위치의 아미노산 잔기 중 98 위치로부터 N-말단 방향으로 5 내지 9개의 연속된 아미노산 잔기를 가지는 아미노산 서열이고,
Y는 서열번호 7의 99 내지 162 위치의 아미노산 잔기 중 162 위치로부터 N-말단 방향으로 5 내지 64개의 연속된 아미노산 잔기를 가지는 아미노산 서열이고,
Z2는 서열번호 7의 163 내지 199 위치의 아미노산 잔기 중 163 위치로부터 C-말단 방향으로 4 내지 37개의 연속된 아미노산 잔기를 가지는 아미노산 서열이고,
Z3는 서열번호 8의 115 내지 220 위치의 아미노산 잔기 중 220 위치로부터 N-말단 방향으로 71 내지 106개의 연속된 아미노산 잔기를 가지는 아미노산 서열이고,
Z4는 서열번호 8의 221 내지 327 위치의 아미노산 잔기 중 221 위치로부터 C-말단 방향으로 80 내지 107개의 아미노산 서열을 가지는 아미노산 서열이다.
또한, 본 발명의 Fc 단편은 천연형 당쇄, 천연형에 비해 증가된 당쇄, 천연형에 비해 감소한 당쇄, 또는 당쇄가 제거된 형태일 수 있다. 화학적 방법, 효소적 방법 및 미생물을 사용한 유전공학적 엔지니어링 방법 등과 같이 통상적인 방법으로 면역글로불린 Fc 당쇄를 변형시킬 수 있다. Fc 단편으로부터 당쇄의 제거는 1차 보체 구성요소 C1의 C1q에의 결합 친화력을 급격하게 감소시키고, ADCC 또는 CDC의 감소 또는 소실을 가져오며, 그로 인하여 생체 내의 불필요한 면역반응을 유도하지 않는다. 이런 점에서, 당쇄가 제거되거나(deglycosylated) 비당쇄화된(aglycosylated) 형태에서의 면역글로불린 Fc 단편은, 약물의 담체로서 본 발명의 목적에 더 적합할 수 있다. 여기에서 사용된 용어 "당쇄의 제거(deglycosylation)"는 Fc 단편으로부터 효소적으로 당이 제거됨을 의미한다. 또한, 용어 "비당쇄화(aglycosylation)"는 Fc 단편이 원핵 생물, 바람직하게는 E.coli에 의하여 당쇄화 되지 않은(unglycosylated) 형태로 생성됨을 의미한다.
또한, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 서열번호 9(hyFc), 서열번호 10(hyFcM1), 서열번호 11(hyFcM2), 서열번호 12(hyFcM3) 또는 서열번호 13 (hyFcM4)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 또한, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 서열번호 14의 아미노산 서열(non-lytic mouse Fc)을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 미국 특허 제7,867,491호에 기재된 것일 수 있으며, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역의 생산은 미국 특허 제7,867,491호에 기재된 바를 참조하여 수행될 수 있다.
상기 제2도메인은 상기 제1도메인의 N-말단에 직접 연결되거나, 또는 링커를 통해 연결될 수 있다. 구체적으로, 이는 제2도메인-제1도메인 또는 제2도메인-링커-제1도메인의 형태일 수 있다.
상기 제3도메인은 상기 제1도메인 또는 제2도메인에 직접 연결되거나, 또는 링커를 통해 연결될 수 있다. 구체적으로, 이는 제2도메인-제1도메인-제3도메인, 제3도메인-제2도메인-제1도메인, 제2도메인-제1도메인-링커-제3도메인, 제3도메인-링커-제2도메인-제1도메인, 제2도메인-링커-제1도메인-링커-제3도메인, 제3도메인-링커-제2도메인-제1도메인의 형태일 수 있다.
상기 링커가 펩타이드 링커인 경우, 연결은 임의의 연결 부위에서 일어날 수 있다. 이들은 당업계에 알려진 가교제를 사용하여 결합(coupling)될 수 있다. 가교제의 예는 1,1-비스(다이아조아세틸)-2-페닐에테인(1,1-bis(diazoacetyl)-2-phenylethane), 글루타르알데하이드(glutaraldehyde), 4-아지도살리실릭산(4-azidosalicylic acid)과 같은 N-하이드로옥시석신이미드 에스테르(N-hydroxysuccinimide ester), 3,3'-디사이오비스(석신이미딜프로피오네이트)(3,3'-dithiobis(succinimidylpropionate))와 같은 다이석신이미딜에스테르(disuccinimidyl esters)를 포함하는 이미도에스테르(imidoesters), 및 비스-N-말레이미도-1,8-옥테인과 같은 이중 기능적 말레이미드(bifunctional maleimides)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 링커는 알부민 링커 또는 펩티드 링커일 수 있다. 상기 펩티드 링커는 Gly 및 Ser 잔기로 구성된 10 내지 20개의 아미노산 잔기의 펩티드일 수 있다.
상기 링커가 화학적 결합에 의하여 이루어지는 경우, 화학적 결합은 이황화 결합, 디아민 결합, 황화-아민 결합, 카르복시-아민 결합, 에스테르 결합 및 공유 결합으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
일 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 변형된 인터루킨-7은 IL-7 또는 이와 유사한 활성을 갖는 폴리펩티드; 및 1 내지 10 개의 아미노산으로 구성된 올리고펩티드를 포함하여 A - IL-7의 구조를 가질 수 있다.
일 구체예로서, 상기 변형된 인터루킨-7은 서열번호 15 내지 20의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 또한, 상기 변형된 인터루킨-7은 서열번호 15 내지 20의 아미노산 서열에 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 상동성을 갖는 서열을 가질 수 있다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 인터루킨-7 융합 단백질은 IL-7 또는 이와 유사한 활성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 제1도메인; 제1도메인의 N-말단에 결합된, 메티오닌, 글리신 또는 이들의 조합으로 구성된 1 내지 10 개의 아미노산 서열을 포함하는 제2도메인; 및 제1도메인의 C-말단에 결합된, 변형된 면역글로불린의 Fc 영역인 제3도메인을 포함하는 인터루킨-7 융합 단백질일 수 있다.
상기 인터루킨-7 융합 단백질은 서열번호 21 내지 25의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 또한, 상기 인터루킨-7 융합 단백질은 서열번호 21 내지 25의 아미노산 서열에 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 상동성을 갖는 서열을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공하는 것이다.
상기 핵산 분자는 서열번호 15 내지 25로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 것일 수 있다. 상기 핵산 분자는 서열번호 29 내지 39로 이루어진 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 것일 수 있다.
상기 핵산 분자는 신호 서열(signal sequence) 또는 리더 서열(leader sequence)을 추가적으로 포함할 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "신호 서열"은 생물학적 활성 분자 약물; 융합 단백질의 분비를 지시하는 단편을 의미하며, 숙주 세포에서 번역된 후에 절단된다. 본 발명의 신호 서열은 ER(endoplasmic reticulum) 막을 관통하는 단백질의 이동을 개시하는 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다. 본 발명에서 유용한 신호 서열은 항체 경쇄 신호 서열, 예를 들면 항체 14.18(Gillies et al., J. Immunol . Meth 1989. 125:191-202), 항체 중쇄 신호 서열, 예를 들면, MOPC141 항체 중쇄 신호 서열(Sakano et al., Nature, 1980. 286: 676-683), 및 당업계에 알려진 다른 신호서열(예, Watson et al., Nucleic Acid Research, 1984. 12:5145-5164를 참조)을 포함한다.
신호 펩타이드는 당업계에 그 특징이 잘 알려져 있으며, 통상 16 내지 30개의 아미노산 잔기를 포함하나, 그보다 더 많거나 적은 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 통상적인 신호 펩타이드는 기본 N-말단 영역, 중심의 소수성 영역, 및 보다 극성인(polar) C-말단 영역의 세 영역으로 구성된다.
중심 소수성 영역은 미성숙 폴리펩티드가 이동하는 동안 막지질 이중층을 통하여 신호 서열을 고정시키는 4 내지 12개의 소수성 잔기를 포함한다. 개시 이후에, 신호 서열은 흔히 신호 펩티다아제(signal peptidases)로 알려진 세포 효소에 의하여 ER의 루멘(lumen) 내에서 절단된다. 이때, 상기 신호 서열은 tPa(tissue Plasminogen Activation), HSV gDs(signal sequence of Herpes simplex virus glycoprotein D), 또는 성장 호르몬(growth hormone)의 분비신호 서열일 수 있다. 바람직하게, 포유동물 등을 포함하는 고등 진핵 세포에서 사용되는 분비 신호 서열을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 분비 신호 서열은 야생형 IL-7에 포함된 신호서열을 사용하거나, 숙주세포에서 발현 빈도가 높은 코돈으로 치환하여 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터를 제공하는 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "벡터"는 숙주 세포에 도입되어 숙주 세포 유전체 내로 재조합 및 삽입될 수 있거나, 또는 에피좀으로서 자발적으로 복제될 수 있는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 수단으로 이해된다. 상기 벡터는 선형 핵산, 플라스미드, 파지미드, 코스미드, RNA 벡터, 바이러스 벡터 및 이의 유사체들을 포함한다. 바이러스 벡터의 예로는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노-관련 바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, 목적 단백질의 "유전자 발현" 또는 "발현"은, DNA 서열의 전사, mRNA 전사체의 번역 및 융합 단백질 생산물 또는 이의 단편의 분비를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에서 사용된 용어 "숙주 세포"는 재조합 발현 벡터가 도입될 수 있는 원핵 및 진핵 세포를 나타낸다. 본 발명에서 사용된 용어, "형질주입된", "형질전환된" 및 "형질감염된"은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 세포 내로 핵산(예를 들어, 벡터)을 도입하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어, 목적 단백질의 "유전자 발현" 또는 "발현"은, DNA 서열의 전사, mRNA 전사체의 번역, 및 Fc 융합 단백질 생산물 또는 항체 또는 항체 단편의 분비를 의미한다.
유용한 발현 벡터는 RcCMV(Invitrogen, Carlsbad) 또는 이의 변이체일 수 있다. 상기 발현 벡터는 포유류 세포에서 목적 유전자의 연속적인 전사를 촉진하기 위한 인간 CMV(cytomegalovirus) 프로모터, 및 전사 후 RNA의 안정상태 수준을 높이기 위한 우태 성장 인자(bovine growth hormone) 폴리아데닐레이션 신호 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구체예로, 상기 발현 벡터는 RcCMV의 변형된 형태인 pAD15이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 적절한 숙주 세포는, 본 발명의 DNA 서열이 형질주입 또는 형질감염되어, 목적 단백질의 발현 및/또는 분비에 이용될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 바람직한 숙주 세포는 불사의 하이브리도마 세포, NS/0 골수종 세포, 293 세포, 중국 햄스터 난소 세포(CHO cell), HeLa 세포, 인간 양수 유래 세포(CapT cell) 또는 COS 세포를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 발현 벡터로 형질주입된 세포를 배양하는 단계; 및 배양과정에서 수득된 배양물 또는 세포로부터 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 회수하는 단계를 포함하는, 단백질 생산 방법을 제공한다.
상기 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질은 배양 배지 또는 세포 추출물로부터 정제될 수 있다. 예를 들어, 재조합 단백질이 분비된 배양배지의 상층액을 수득한 뒤, 이를 시판되는 단백질 농축 필터, 예를 들어 Amicon 또는 Millipore Pellicon 울트라여과 단위체를 이용하여 농축할 수 있다. 이후 상기 농축물을 당업계에 공지된 바와 같은 방법으로 정제할 수 있다. 예를 들어, 상기 정제는 단백질 A에 커플링된 매트릭스를 이용하여 수득할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 IL-7 또는 이와 유사한 활성을 갖는 폴리펩티드의 N-말단에, 메티오닌, 글리신 또는 이들의 조합으로 구성된 1 내지 10 개의 아미노산 서열을 포함하는 올리고펩티드를 연결시키는 단계를 포함하는, 변형된 인터루킨-7의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법은, 추가적으로 이종의 서열로 구성된 폴리펩티드를 연결시키는 단계를 포함할 수 있고, 이를 통해 인터루킨-7 융합 단백질을 제조할 수 있다. 이때, 상기 이종의 서열로 구성된 폴리펩티드는 면역글로불린의 Fc 영역 또는 이의 일부, 알부민, 알부민 결합 폴리펩티드, PAS, 인간 융모성 고나도트로핀의 β 써브유닛의 CTP, PEG, XTEN, HES, 알부민 결합 소분자, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 IL-7 또는 이와 유사한 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 N-말단에, 메티오닌, 글리신 또는 이들의 조합으로 구성된 1 내지 10개의 아미노산 서열을 포함하는 올리고펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 연결시켜, 연결된 폴리뉴클레오티드를 제조하는 단계; 및 상기 연결된 폴리뉴클레오티드를 발현시켜 변형된 인터루킨-7 단백질을 회수하는 단계를 포함하는, 변형된 인터루킨-7의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법은, 추가적으로 이종의 서열로 구성된 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 연결하는 단계를 포함할 수 있고, 이를 통해 인터루킨-7 융합 단백질을 제조할 수 있다. 이때, 이종의 서열로 구성된 폴리펩티드는 면역글로불린의 Fc 영역 또는 이의 일부, 알부민, 알부민 결합 폴리펩티드, PAS, 인간 융모성 고나도트로핀의 β 써브유닛의 CTP, PEG, XTEN, HES, 알부민 결합 소분자, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 포함하는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질은 나이브 T-세포, 이미 존재하던 T-세포 또는 이식된 T-세포의 팽창 및 생존을 촉진하거나, 또는 생체 외 단리된 T-세포 집합체를 증대시키기 위해 투여될 수 있다.
상기 질환은 만성간염, 암 또는 감염성 질환일 수 있다. 상기 암은 두경부암 또는 자궁경부암일 수 있고, 만성간염은 B형 간염 또는 C형 간염일 수 있다. 또한, 상기 감염성 질환은 바이러스 감염일 수 있으며, 상기 바이러스는 인플루엔자(influenza), CMV, HSV-1, HSV-2, HIV, HCV, HBV, 서나일열(West Nile) 바이러스 및 뎅기(Dengue) 바이러스로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다. 또한 상기 질환은 림프구 감소증(lymphopenia) 또는 림프구, 특히 T-세포의 수가 적어서 발생하는 어떠한 증상, 질환 및 신드롬일 수 있다.
본 발명의 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 환자에게 전달하기에 적절한 비-독성 물질이면 어떠한 담체라도 가능하다. 상기 담체는 증류수, 알코올, 지방, 왁스 또는 비활성 고체일 수 있다. 또한, 약물학적으로 허용되는 애쥬번트(완충제, 분산제)도 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 포함하는 약물학적 조성물은 다양한 방법으로 대상에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 비경구적으로 투여될 수 있고, 그 예로는 피하, 근육 내 또는 정맥 내가 있다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균 기술에 따라 멸균될 수 있다. 조성물은 pH 조절과 같은 생리적 조건을 조절하기 위하여 요구되는 약물학적으로 허용가능한 보조 물질 및 보조제, 독성 조절 제제 및 이의 유사체를 포함할 수 있다. 이의 구체적인 예로는 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 젖산 나트륨 등이 있다. 이러한 제형에 포함되는 융합 단백질 농도는 매우 다양할 수 있다. 예를 들면 상기 융합 단백질의 농도는 무게에 따라 약 0.5% 이하일 수 있고, 일반적으로 또는 적어도 약 1% 내지 15% 또는 20%까지 일 수 있다. 상기 농도는 선택된 특정 투여 방법, 체액 부피, 점성도 등에 기초하여 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약리학적 유효성분으로서 본 발명의 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 포함하는 조성물을 투여하여 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
이러한 방법은 목적 질환과 직접적으로 관련되거나 관련되지 않은 건강 상태를 가진 개체에 본 발명의 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 상기 개체는 포유류일 수 있고, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명의 조성물은 어떠한 경로로도 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 직접적으로(예, 조직 부위에 주입, 이식 또는 국부적으로 투여함으로써, 국소적으로) 또는 시스템적으로(예, 비경구 또는 경구로) 임의의 적절한 수단에 의하여 동물에게 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물이 정맥 내, 피하, 눈, 복강 내, 근육 내, 구강, 직장, 안와 내, 뇌 내, 두개 내(intracranial), 척추 내, 뇌실 내, 수막강 내, 조 내(intracistenal), 캡슐 내(intracapsular), 비 내 또는 에어로졸 투여와 같이 비경구적으로 제공되는 경우, 조성물은 수성이거나 생리학적으로 적용가능한 체액 현탁액 또는 용액의 부분을 포함하는 것이 바람직하다. 이에 따라, 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 운반체가 조성물에 첨가되어 환자에게 전달될 수 있고, 이는 환자의 전해질 및/또는 부피 수가(balance)에 악영향을 끼치지 않는다. 따라서, 상기 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 운반체는 생리식염수일 수 있다.
또한, 본 발명의 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 DNA 구조물(또는 유전자 구조물)은 유전자 치료 프로토콜의 일부로 사용될 수 있다.
본 발명은 원하는 단백질의 기능을 재구성하거나 보충하기 위하여, 특정 세포에 융합 단백질을 발현시키는 발현 벡터를 임의의 생물학적 유효 담체와 함께 투여할 수 있다. 이는 생체 내 세포에 원하는 단백질을 코딩하는 유전자 또는 이의 융합 단백질을 효율적으로 운반할 수 있는 임의의 제형 또는 조성물일 수 있다.
변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 핵산을 이용한 유전자 치료를 위해서 바이러스 벡터, 재조합 박테리아 플라스미드 또는 재조합 진핵 플라스미드 내에 대상 유전자를 삽입할 수 있다. 상기 바이러스 벡터는 재조합 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 및 헤르페스 심플렉스 바이러스-1 등을 포함할 수 있다. 유전자 치료를 위한, 본 발명의 융합 단백질을 코딩하는 핵산의 투여량은 인간의 경우 0.1 mg 내지 200 mg의 범위이다. 일 구체예로서, 본 발명의 융합 단백질을 코딩하는 핵산의 바람직한 투여량은 인간의 경우 0.6 mg 내지 100 mg이다. 또 다른 구체예로서, 본 발명의 융합 단백질을 코딩하는 핵산의 바람직한 투여량은 인간의 경우 1.2 mg 내지 50 mg이다.
본 발명의 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질의 단위 투여량은 인간에 있어서 0.001 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 일 구체예로서, 상기 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질의 단위 투여량은 인간에 있어서 0.01 mg/kg 내지 2 mg/kg이다. 또 다른 구체예로서, 단백질의 단위 투여량은 인간에 있어서 0.02 mg/kg 내지 1 mg/kg이다. 단위 투여량은 치료대상 질환 및 부작용의 유무에 따라 달라질 수 있다. 변형된 인터루킨-7 단백질의 투여는 주기적인 볼루스 주입(periodic bolus injections)이나, 외측 공급원(external reservoir)(예, 정맥주사 보유주머니(intravenous bag) 또는 내측(예, 생체부식성 임플란트)으로부터의 지속적인 정맥 내, 피하 또는 복막 내 투여에 의할 수 있다.
본 발명의 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질은 예방 또는 치료하고자 하는 질환에 대하여 예방 또는 치료 효과를 갖는, 다른 약물 혹은 생리학적 활성물질과 병용하여 투여되거나, 다른 약물과의 조합 제제 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조혈 세포 성장 인자, 사이토카인, 항원, 보조제와 같은 면역자극제와 함께 병용될 수 있다. 상기 조혈 세포 성장 인자는 SCF(Stem Cell Factor), G-CSF, GM-CSF 또는 Flt-3 ligand일 수 있다. 상기 사이토카인은 감마 인터페론(γ interferon), IL-2, IL-15, IL-21, IL-12, RANTES 또는 B7-1일 수 있다.
본 발명의 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질, 혹은 이를 포함하는 조성물을 이용하여 질환을 예방 또는 치료하는 방법은, 본 발명의 단백질 혹은 조성물과 상기 서술한 바와 같은 다른 약물 혹은 생리학적 활성물질과 병용하는 것도 포함할 수 있는데, 병용 투여의 경로, 투여시기, 및 투여용량은 질병의 종류, 환자의 질병 상태, 치료 또는 예방의 목적, 및 병용되는 다른 약물 혹은 생리학적 활성물질에 따라 결정될 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. IL-7에 올리고펩티드가 결합된 변형된 인터루킨-7 단백질의 제조
IL-7의 N-말단에 올리고펩티드가 결합된 변형된 인터루킨-7을 제조하였다. IL-7은 인간 IL-7(서열번호 1)의 서열을 사용하였고, 올리고펩티드로서는 M(methionine), G(glycine), MM, GG, MG, GM, MMM, MMG, MGM, GMM, MGG, GMG, GGM, GGG, DDD 또는 MMMM 서열을 사용하였다.
도 1A에 나타낸 바와 같이 'A' - IL-7의 구조를 갖는 다양한 형태의 변형된 인터루킨-7을 제조하였다. 본 실시예에서는 제2도메인(올리고펩티드, 'A')으로서, 메티오닌(M), 글리신(G), MM, GG, MG, GM, MMM, MMG, MGM, GMM, MGG, GMG, GGM, GGG, DDD 또는 MMMM 서열을 사용하였다. 제1도메인으로서, 올리고펩티드에 융합되는 IL-7은 서열번호 28의 핵산서열을 사용하였다.올리고펩티드와 IL-7이 융합된 형태의 전체 핵산서열을 합성을 통하여 수득한 후 발현벡터에 삽입하였다. 음성대조군으로서, 올리고펩티드 변형을 갖지 않는 IL-7 단백질을 동일한 방식으로 제조하였다.
상기 A - IL-7의 유전자를 포함하는 발현 벡터를 HEK293 세포에 형질주입하였다. 300 ml 현탁배양을 기준으로 하였을 때, 208.3 ug의 DNA와 416.6 ug(ul) 폴리에틸렌이민(PEI;polyethylenimine)을 사용(w/w)하여 polyplex를 만들어 HEK293F 세포에 형질주입하였다. 형질주입 6일 이후, 세포 배양액을 확보하고, 웨스턴 블롯 (western blot)을 수행하여 목적 단백질의 발현율을 확인하였다. 이후 배양액을 8,000 rpm에서 30분간 원심분리하여 배양 불순물(debris)을 제거하고 0.22 um pore size의 bottle top filter를 이용하여 필터하였다. 그 결과, M-IL-7, G-IL-7, MM-IL-7, GG-IL-7, MG-IL-7, GM-IL-7, MMM-IL-7, MMG-IL-7, MGM-IL-7, GMM-IL-7, MGG-IL-7, GMG-IL-7, GGM-IL-7, GGG-IL-7, DDD-IL-7 및 MMMM-IL-7의 변형된 인터루킨-7이 포함된 배양액을 수득하였다.
실시예
2. IL-7의 C-말단에
Fc
영역이
결합된
인터루킨-7 융합 단백질의 제조
변형된 인터루킨-7의 C-말단에 이종의 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드가 추가로 결합된(제2도메인-제1도메인-제3도메인), 인터루킨-7 융합 단백질을 제조하였다. 제1도메인은 인간 IL-7(서열번호 1)의 서열을 사용하였고, 제2도메인으로서, M, G, MM, GG, MG, GM, MMM, MMG, MGM, GMM, MGG, GMG, GGM, GGG, DDD 또는 MMMM 서열을 사용하였다. 제3도메인은 Fc 영역의 서열(서열번호 9 또는 14)을 이용하였다.
도 1B에 나타낸 바와 같이 제2도메인 제1도메인 및 제3도메인으로 구성된 다양한 형태의 인터루킨-7 융합 단백질을 제조하였다. 본 실시예에서는 제2도메인으로서, 메티오닌(M), 글리신(G), MM, GG, MG, GM, MMM, MMG, MGM, GMM, MGG, GMG, GGM, GGG, DDD 또는 MMMM 서열을 사용하였고, 제1도메인으로써 인간 IL-7을 사용하였으며, 제3도메인으로서 하이브리드 Fc(hFc, hyFc) 또는 mouse non-lytic Fc를 사용하였다.
이때 하이브리드 Fc는 미국 특허 7,867,491호에서 개시된 hFc(하이브리드 Fc)를 사용하였다. 이는 생리 활성 단백질과 결합하여 기존의 변형된 면역글로불린의 Fc 영역에 비해 우수한 체내 반감기 증가를 나타낼 수 있다.
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 유전자 발현 벡터를 제작하고 형질주입한 후 세포를 배양하여 다양한 형태의 인터루킨-7 융합 단백질을 포함한 배양액을 제조하였다. 그 결과, G-IL-7-hyFc, M-IL-7-hyFc, MM-IL-7-hyFc, GG-IL-7-hyFc, MG-IL-7-hyFc, GM-IL-7-hyFc, MMM-IL-7-hyFc, MMG-IL-7-hyFc, MGM-IL-7-hyFc, GMM-IL-7-hyFc, MGG-IL-7-hyFc, GMG-IL-7-hyFc, GGM-IL-7-hyFc, GGG-IL-7-hyFc, DDD-IL-7-hyFc 또는 MMMM-IL-7-hyFc 단백질을 포함하는 배양액을 수득하였다. 또한 대조군으로서, 제1도메인 및 제3도메인으로 구성된 IL-7-hyFc 단백질을 포함한 배양액을 생산하였다.
실시예
3. 변형된 인터루킨-7 및 변형된 인터루킨-7 융합 단백질의 생산 및 정제
상기 실시예들로부터 생산된 변형된 인터루킨-7 단백질 및 변형된 인터루킨-7 융합 단백질의 생산량을 비교하였다. 각 융합단백질에 대하여, 배양액 내 단백질의 양 및 세포 내에 잔존중인 단백질의 양의 농도를 측정하였다.
세포 외로 분비된 단백질은 세포 배양액을 수득하여 농도를 측정하였으며, 세포 내 단백질의 양은 원심분리를 통하여 수득한 세포를 파쇄한 후, ELISA 방법으로 농도를 측정하였다. 1차 항체는 인간 IL-7 특이적인 항체(Southern Biotech, Cat# 10122-01)를 사용하였고, 2차 항체는 Biotin(BD, Cat# 554494) 및 Streptavidin-HRP(BD, Cat# 554066)를 사용하였다.
N-말단의 올리고펩티드 결합 여부에 따른 생산성 변화 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
제2도메인 | 제1도메인 | 제3도메인 | 배양액 내 평균 농도 A(ug/ml) | 세포 내 농도 B (ug/ml) |
총생산량 (A+B) (ug/ml) |
상대 총생산량 (%) |
(non) | IL-7 | (non) | 53.2 | 3.8 | 57.0 | 100 |
DDD | IL-7 | (non) | 37.3 | 3.0 | 40.3 | 71 |
MGM | IL-7 | (non) | 63.0 | 5.9 | 68.9 | 121 |
MGM | IL-7 | hyFc | 154.8 | 5.3 | 160.1 | 287 |
그 결과, 표 2에 나타난 바와 같이, 올리고펩티드가 결합되지 않거나, 메티오닌과 글리신 이외의 아미노산이 결합된 IL-7(DDD-IL-7)과 비교하였을 때, MGM-IL-7의 생산량이 증가하였다.
또한, 변형된 IL-7의 C-말단에 hyFc를 추가로 융합시킨 경우, 생산된 단백질이 배양액 내에서 높은 농도로 존재하고, 상대 총생산량이 약 2.8배 증가함을 알 수 있었다.
실시예
4. 제조된 변형된 인터루킨-7 및 인터루킨-7 융합 단백질의 생산성 평가
상기 실시예 2에서 제조된 유전자 컨스트럭트 중 IL-7-hyFc 및 MGM-IL-7-hyFc 단백질의 유전자를 pAD15 벡터에 삽입하였다. 이후, 부착 또는 현탁 배양한 CHO DG44(Columbia University, USA) 세포에 pAD15 벡터를 전기천공방법으로 형질주입하였다. 부착 배양하는 경우에는, 전기천공 5시간 후에 10% dFBS(Gibco, USA, 30067-334), MEM alpha(Gibco, 12561, USA, Cat No. 12561-049), HT(5-hydroxytrypamine, Gibco, USA, 11067-030)가 포함된 배지로 교체하였다. 형질주입 48시간 후, HT가 없는 10% dFBS가 포함된 MEM alpha 배지로 교체하였으며, HT 선별을 수행하였다. HT 선별이 완료된 클론들은 생산성 증폭을 위해 MTX 증폭을 하였으며 세포 안정화를 위해 세포를 2~3회 정도 계대 배양하였다.
HT 선별 및 MTX 증폭 과정에서 변형된 인터루킨-7(A-IL-7) 및 인터루킨-7 융합 단백질(A-IL-7-hyFc)의 단위 생산성(pg/cell/day, pcd, p/c/d)을 평가하였다. 계대 배양시, 배양 상등액을 회수하고 세포 수를 측정하였으며, human IgG ELISA kit(Bethyl, USA)를 이용하여 상등액으로부터 각 단백질의 양을 측정하였다. 단위 생산성을 하기 계산식 1에 따라 계산하여 생산 세포주를 평가하였다(pg/cell/day, pcd):
단위 생산성 평가를 통해 선별된 클론들을 이용하여 LDC(limiting dilution cloning)를 하였고, 그 결과 생산성이 증가한 단일 세포 클론을 선별하였다. 상기 선별된 단일 세포 클론은 무혈청 배지를 사용하여 현탁 세포주로 배양하였다. 장기안정성(LTS, long term stability) 시험은 1계대를 3일로 하여 총 35계대 수행한 후 평가하여, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2A에 나타난 바와 같이, N-말단에 올리고펩티드가 결합되지 않은 IL-7 융합 단백질은 MTX 농도 증가에 따라 생산성이 증가하지 않았다. 이에, 생산성을 더욱 향상시키기 위하여 MTX 처리를 4차까지 하였으나, 효과가 없었다. 그러나, 도 2B에 나타난 바와 같이, N-말단에 올리고펩티드가 결합된 IL-7 융합 단백질(MGM-IL-7-hyFc)은 MTX 농도에 의존적으로 생산성이 유의적으로 증가하였다. LDL 수행 이후에 상기 단백질의 생산성은 약 28 pg/cell/day 및 약 16 ㎍/㎖으로 나타났다.
이로부터, IL-7 단백질에 올리고펩티드를 결합시키는 것이 제조된 재조합 IL-7의 생산성 향상에 우수한 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실시예
5. 제조된 변형된 인터루킨-7 및 인터루킨-7 융합 단백질의 안정성 확인
상기 실시예에서 확보한 IL-7-hyFc 및 MGM-IL-7-hyFc 단백질의 배양액 시료를 정제하고, 정제된 단백질로 크기-배제(SE) HPLC를 수행하여 염화나트륨의 농도에 따른 단백질의 안정성을 확인하였다.
먼저, 1 ㎎/㎖ 농도가 되도록 IL-7-hyFc 및 MGM-IL-7-hyFc 단백질을 버퍼에 희석하였다. 1 ㎖ 시린지(syringe)와 0.2 ㎛ 필터를 이용하여 상기 희석된 단백질을 여과한 후, 바이알에 넣었다. 상기 바이알은 인서트에 삽입하여 캡을 닫아두었다. 상기 단백질을 각각 20 ㎕씩 SE-HPLC 시스템에 주입하였고, SE-HPLC는 하기 조건으로 수행하였다. 그 결과 수득된 피크(peak)의 값을 통해 순도를 확인하였다.
<SE-HPLC 수행조건>
컬럼: TSK-GEL G3000SWxL 컬럼(7.8 ㎜ × 300 ㎜)(Tosoh, 일본)
컬럼 온도: 25℃
이동상: 50 mM 인산 나트륨과 100, 200 또는 300 mM의 염화 나트륨을 혼합한
버퍼(pH 6.8)
유속: 0.6 ㎖/분
분석시간: 40분
분석방법: 등용매 방법(isocratic method)
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, IL-7-hyFc 단백질과 비교하여 MGM-IL-7-hyFc 단백질은, 염화나트륨의 농도가 변하여도 안정적인 패턴을 나타내었다.
실시예
6. 제조된 변형된 인터루킨-7 및 인터루킨-7 융합 단백질의 native-PAGE 확인
상기 실시예 5를 통해 확인된 변형된 인터루킨-7 및 인터루킨-7 융합 단백질의 염화나트륨 농도 변화에 따른 안정성의 차이를 다음과 같이 재확인하였다.
구체적으로, 상기 실시예와 동일한 염화나트륨 조건으로 준비된 IL-7-hyFc 및 MGM-IL-7-hyFc를 사용하여 하기 표 3에 기재된 조건에 따라 native-PAGE를 하였다. 이때, 대조군으로는 G-CSF-hyFc를 사용하였다.
겔 | Novex® 8-16% 트리스-글라이신 겔(1.5 ㎜) |
시료 버퍼 | 트리스-글라이신 네이티브 시료 버퍼(2x)(인비트로젠, LC2673) |
러닝 버퍼 | 트리스-글라이신 네이티브 러닝 버퍼(10x)(인비트로젠, LC2672) |
러닝 조건 | 150 V, 5시간 35분(in 5℃ cold room) |
로딩 양 | 7 ㎍/well |
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, IL-7-hyFc 단백질과 비교하였을 때, SE-HPLC 결과와 일관되게 MGM-IL-7-hyFc 단백질에서는 응집체(aggregate)가 발생하지 않았다.
실시예
7. 제조된 변형된 인터루킨-7 및 인터루킨-7 융합 단백질의 배양시료 분석
상기 실시예 5 및 6의 결과에 따라, IL-7-hyFc 또는 MGM-IL-7-hyFc 단백질을 생산하는 세포주들 중에서 가장 생산성이 좋은 세포주를 선정하여 계대 배양하였다. 그 후, 계대 배양한 배양액을 수득하여 상기 실시예 5와 동일한 조건 및 방법으로 SE-HPLC를 수행하였다.
그 결과, 도 5A에 나타낸 바와 같이, 생산된 IL-7-hyFc 단백질의 양을 100%로 하여 비교하였을 때, MGM-IL-7-hyFc의 상대 생산성은 2,091%로 약 21배 증가하였다. 또한, 각 숙주 세포가 생산한 전체 단백질량 대비 목적 단백질의 양을 비교하는 경우, IL-7-hyFc의 순도는 약 11.3%인 반면, MGM-IL-7-hyFc 단백질의 순도는 약 66.4%로 약 6배 증가하였다(도 5B).
이로부터, IL-7 단백질에 올리고펩티드를 결합시키는 것이 제조된 재조합 IL-7 융합 단백질의 순도 및 생산성 향상에 우수한 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실시예
8. 제조된 변형된 인터루킨-7 및 인터루킨-7 융합 단백질의 약동학적 프로파일
상기에서 제조된 IL-7-hyFc 및 MGM-IL-7-hyFc 재조합 단백질의 반감기 및 곡선 하 면적(AUC, Area Under the Curve)을 비교함으로써 약동학적(PK) 프로파일을 확인하였다.
먼저, 그룹당 5마리의 수컷 SD(Sprague Dawley) 랫트에 각각의 재조합 단백질을 0.2 mg/kg의 함량으로 피하(SC) 경로로 투여하였다. 주입 전, 및 주입 후 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 및 168시간째에 혈액을 수득하여, 이를 30분 동안 실온 보관하여 응집시켰다. 응집된 혈액을 3,000 rpm에서 10분 동안 원심 분리한 후, 각 샘플의 혈청을 수득하였고, 초저온 냉동고에 저장하였다.
시료를 절단(cleavage)이 일어나지 않은 재조합 단백질의 온전한 형태를 특이적으로 검출하도록 고안된 시험법으로 분석하였다. 구체적으로, 마우스 기원의 인간 IL-7과 결합하는 capture 항체(R&D, Cat# MAB207)를 코팅한 플레이트에, 제조된 재조합 단백질을 포함한 생체시료를 loading하고, 마우스기원의 인간 면역글로불린 G4(IgG4)와 결합하는 HRP가 접합된 2차 항체(Southern Biotech, Cat# 9190-05)를 이용하여 목적 단백질을 검출하는 방법이다. 상기 시료는 표준곡선의 직선상의 위치에서 분석되도록 10% skim milk를 포함하는 1xPBS로 10배씩 희석하여 정량하였다. 그 결과를 각 시간별 혈액 내 잔존하는 단백질량 및 약물농도 곡선 하 면적 값으로, 도 6에 나타내었다.
그 결과, IL-7-hyFc 및 MGM-IL-7-hyFc 재조합 단백질은 유사한 AUC 값(약 1.2배)을 보였다. 이는 제2도메인인 올리고펩티드의 융합에 의해 제1도메인의 약동학적 프로파일에는 변화가 없었음을 나타낸다. 따라서, MGM-IL-7-hyFc 재조합 단백질과 IL-7-hyFc 재조합 단백질은 생체 내에서 유사한 약동학적 프로파일을 나타낸다.
실시예
9. 제조된 변형된 인터루킨-7 및 인터루킨-7 융합 단백질의 면역원성 확인
상기에서 제조된 IL-7-hyFc 및 MGM-IL-7-hyFc 재조합 단백질 투여에 따른 항-약물 항체(Anti-Drug Antibody, ADA) 생성능을 비교하여, 각 인터루킨-7 융합 단백질의 면역원성을 확인하였다.
먼저, 상기 실시예 8에 기재된 것과 동일한 방법으로 수득한 혈액 샘플을 IL-7-hyFc 또는 MGM-IL-7-hyFc 재조합 단백질이 0.2 ug/well의 양으로 코팅된 플레이트에 loading하였다. 이후 HRP이 접합된 랫트 면역글로불린 항체 (Southern Biotech, Cat# 1031-05)를 이용하여 랫트 내 ADA를 검출하도록 고안된 시험법을 사용하여 분석하였다.
이때, ADA의 반응이 ADA가 포함되지 않은 정상 랫트 혈청의 반응(NCO, Negative Cut Off)과 동일할 때까지 희석하여 분석하였으며, 희석배수에 따른 샘플의 반응을 광학 밀도(Optical Density)로 측정하고 그 결과를 도 7에 나타내었다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, IL-7-hyFc과 MGM-IL-7-hyFc는 NCO(negative cut off)에 도달하기 위해 필요한 희석배수가 유사하였다. 이로부터, 제2도메인인 올리고펩티드의 융합에 의해 면역원성이 증가하지 않음을 알 수 있었다.
실시예
10. 제조된 변형된 인터루킨-7 및 인터루킨-7 융합 단백질의
약력학적
프로파일
상기에서 제조된 MGM-IL-7-hyFc 및 IL-7-hyFc 재조합 단백질의 투여에 따른 백혈구(WBC) 수를 비교하여, 각 단백질의 약력학적(PD) 프로파일을 확인하였다.
먼저, 그룹당 5마리의 수컷 SD 랫트에 각각의 단백질을 피하(SC)에 0.2 mg/kg의 함량으로 투여하였다. 이어, 주입 전, 및 주입 후 1주, 2주 및 3주째에 상기 랫트로부터 혈액을 수득하였다. 혈액 샘플은 응집을 막기 위해 EDTA가 처리된 튜브에 수득하였고, 약 5분간 믹싱 및 안정화시킨 후 전혈구검사(CBC) 분석방법을 이용하여 WBC 수를 분석하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, IL-7-hyFc 및 MGM-IL-7-hyFc 재조합 단백질은 유사한 경향으로 투여 후 2주째에서 백혈구 수를 최고로 증가시켰다. 즉, 이는 제2도메인인 올리고펩티드의 융합에 의해 약력학적인 변화가 없음을 의미한다. 따라서, IL-7-hyFc 및 MGM-IL-7-hyFc 재조합 단백질은 유사한 약력학적 프로파일을 나타낼 수 있음을 알 수 있다.
실시예
11. 제조된 변형된 인터루킨-7 및 인터루킨-7 융합 단백질의
시험관내
(
in vitro
) 활성 비교
마우스 미성숙 B 림포사이트인 2E8 세포(ATCC, TIB-239)를 이용하여 바이오활성 분석을 수행하였다.
먼저, 상기 세포를 96-웰 플레이트에 시딩한 후(1x105cells/50 μL/웰), MGM-IL-7-hyFc를 750 pM 내지 2.93 pM의 농도로 단계 희석하여 상기 웰에 처리하였다. 37℃ 및 5% CO2 배양기에서 70시간 동안 배양한 후, MTS를 20 μL/well의 농도로 처리하고, 다시 37℃ 및 5% CO2 배양기에서 4시간 동안 배양하였다. 이후, 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 이때, 대조군으로 WHO 국제 표준 인간 IL-7(NIBSC code: 90/530, 100,000 unit)을 이용하였다. 상기 MGM-IL-7-hyFc 처리 농도에 따른 검량선을 작성(4-parameter fit)하였으며, 분석된 결과는 도 9에 나타내었다.
그 결과, 도 9에서 보는 바와 같이, 국제표준품 100,000 unit을 기준으로 했을 때, MGM-IL-7-hyFc의 logEC50 기준활성은 126,000 unit, PLA 기준의 활성은 371,000 unit으로 나타났다. 이는 IL-7의 분자수를 고려하였을 때, MGM-IL-7-hyFc의 활성이 국제 표준 인간 IL-7의 활성과 유사하거나, 이보다 우수함을 의미한다.
실시예
12. 치사량의 인플루엔자 감염모델에서 제조된 변형된 인터루킨-7 융합 단백질의 예방 및 치료효과
치사량의 인플루엔자 감염 모델은 마우스를 마취한 뒤, 3LD50 H5N2 바이러스(A/Aquatic bird/Korea/W81/2005)를 비강 투여하여 제작하였다. 일반적으로 바이러스에 감염된 마우스는 2~3일부터 체중이 감소하고, 1주일 이후부터 죽기 시작한다. 이와 같이 제작된 질환모델에 상기 실시예 2 및 실시예 4에서 제조한 인터루킨-7 재조합 단백질을 비강 투여하였고, 대조군으로는 IL-7-mFc(마우스 Fc)(서열번호 27)를 사용하였다.
한편, G-CSF는 초기 인플루엔자의 감염을 억제하고, 호중구를 증식시켜 면역반응을 촉진시킬 수 있다. 따라서, G-CSF-hyFc를 또 다른 실험군으로 사용하였다.
마우스는 각 실험군 당 6마리씩 사용되었으며, 치사량의 인플루엔자를 감염시키기 14일 전에 IL-7-mFc(IL-7-마우스 Fc), MGM-IL-7-hyFc 또는 G-CSF-hyFc를 비강투여 하였다. 이후, 3LD50 H5N2 바이러스를 투여하고 마우스의 체중과 생존율을 20일 동안 관찰하였다.
그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이, 바이러스감염 이후 모든 그룹에서 체중이 감소하기 시작하였다(도 10A). 하지만, IL-7-mFc 처리군과 MGM-IL-7-hyFc 처리군에서는 체중감소의 폭이 적어지다가 점차 체중을 회복하기 시작하여, 대조군과는 달리 마우스의 생존률이 높았다. IL-7-mFc를 처리한 그룹은 100% 생존했으며, MGM-IL-7-hyFc를 처리한 그룹은 83% 생존율을 보였다(도 10B).
MGM-IL-7-hyFc가 IL-7-mFc보다 효과가 다소 낮게 관찰되는 것은, 종간 차이에 의한 것으로 판단된다. 즉, 마우스 생체 내 시스템에서는 인간 유래의 Fc가 마우스 유래의 Fc보다 기능이 낮기 때문인 것으로 생각된다.
한편, PBS를 처리하거나 G-CSF-hyFc를 처리한 그룹은 그 효과가 매우 낮아, 치사량의 인플루엔자로 감염된 10일 후에 마우스의 생존율이 0%였다.
결론적으로, MGM-IL-7-hyFc 재조합 단백질이 인플루엔자의 모델에서 강력한 효능을 보였으나, G-CSF-hyFc는 효능이 없었다. 이는 MGM-IL-7이 인플루엔자 감염에 효과가 있음을 나타낸다.
실시예
13.
TC
-1 암 질환 모델에서 제조된 변형된 인터루킨-7 융합 단백질의 치료효과
자궁 내 암 질환 모델을 만들기 위하여, 우선 마우스의 생리주기를 맞추기 위해 Depo-provera 3 mg을 복강투여 하였다. 4일 후 N9(Nonoxynol-9, USP, cat. 1467950)을 질(vagina)에 투여하여 질 조직에 자극을 준 뒤, PBS로 세척하여 잔여 N9을 제거하였다. 그리고 암세포를 자궁에 이식하기 위하여 1x105 TC-1 세포(경북대학교 의과대학, 이재태)를 투여하고, 1일 후 1 ug의 MGM-IL-7-hyFc를 자궁경부에 투여하였다.
그 결과, 융합 단백질 투여 28일 후, TC-1 종양 세포가 자궁 경부 혹은 질 내에 생착하여 성장하였다. 즉, 도 11에 나타낸 바와 같이 암세포가 증식하여 질 입구 밖으로 노출되었다. PBS를 투여한 대조군의 경우 10마리 중 6마리에서 이러한 TC-1 세포 증식이 관찰되었고, 그 중 1마리는 암세포 과다증식으로 인하여 죽었다.
반면, MGM-IL-7 융합 단백질을 투여한 실험군은 10마리 중 2마리에서만 TC-1 세포 증식 증상이 관찰되었으며, 죽은 개체는 없었다. 따라서, 변형된 인터루킨-7 융합 단백질이 암의 예방 및 치료에 효과가 있음을 알 수 있었다.
<110> Genexine, Inc.
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<212> PRT
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<220>
<223> amino acid sequence of human IL-7 (Accession number : P13232)
<400> 1
Met Phe His Val Ser Phe Arg Tyr Ile Phe Gly Leu Pro Pro Leu Ile
1 5 10 15
Leu Val Leu Leu Pro Val Ala Ser Ser Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys
20 25 30
Asp Gly Lys Gln Tyr Glu Ser Val Leu Met Val Ser Ile Asp Gln Leu
35 40 45
Leu Asp Ser Met Lys Glu Ile Gly Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe
50 55 60
Asn Phe Phe Lys Arg His Ile Cys Asp Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe
65 70 75 80
Leu Phe Arg Ala Ala Arg Lys Leu Arg Gln Phe Leu Lys Met Asn Ser
85 90 95
Thr Gly Asp Phe Asp Leu His Leu Leu Lys Val Ser Glu Gly Thr Thr
100 105 110
Ile Leu Leu Asn Cys Thr Gly Gln Val Lys Gly Arg Lys Pro Ala Ala
115 120 125
Leu Gly Glu Ala Gln Pro Thr Lys Ser Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu
130 135 140
Lys Glu Gln Lys Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu
145 150 155 160
Gln Glu Ile Lys Thr Cys Trp Asn Lys Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu
165 170 175
His
<210> 2
<211> 154
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of rat IL-7 (Accession number : P56478)
<400> 2
Met Phe His Val Ser Phe Arg Tyr Ile Phe Gly Ile Pro Pro Leu Ile
1 5 10 15
Leu Val Leu Leu Pro Val Thr Ser Ser Asp Cys His Ile Lys Asp Lys
20 25 30
Asp Gly Lys Ala Phe Gly Ser Val Leu Met Ile Ser Ile Asn Gln Leu
35 40 45
Asp Lys Met Thr Gly Thr Asp Ser Asp Cys Pro Asn Asn Glu Pro Asn
50 55 60
Phe Phe Lys Lys His Leu Cys Asp Asp Thr Lys Glu Ala Ala Phe Leu
65 70 75 80
Asn Arg Ala Ala Arg Lys Leu Arg Gln Phe Leu Lys Met Asn Ile Ser
85 90 95
Glu Glu Phe Asn Asp His Leu Leu Arg Val Ser Asp Gly Thr Gln Thr
100 105 110
Leu Val Asn Cys Thr Ser Lys Glu Glu Lys Thr Ile Lys Glu Gln Lys
115 120 125
Lys Asn Asp Pro Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu Arg Glu Ile Lys Thr
130 135 140
Cys Trp Asn Lys Ile Leu Lys Gly Ser Ile
145 150
<210> 3
<211> 154
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of mouse IL-7 (Accession number : P10168)
<400> 3
Met Phe His Val Ser Phe Arg Tyr Ile Phe Gly Ile Pro Pro Leu Ile
1 5 10 15
Leu Val Leu Leu Pro Val Thr Ser Ser Glu Cys His Ile Lys Asp Lys
20 25 30
Glu Gly Lys Ala Tyr Glu Ser Val Leu Met Ile Ser Ile Asp Glu Leu
35 40 45
Asp Lys Met Thr Gly Thr Asp Ser Asn Cys Pro Asn Asn Glu Pro Asn
50 55 60
Phe Phe Arg Lys His Val Cys Asp Asp Thr Lys Glu Ala Ala Phe Leu
65 70 75 80
Asn Arg Ala Ala Arg Lys Leu Lys Gln Phe Leu Lys Met Asn Ile Ser
85 90 95
Glu Glu Phe Asn Val His Leu Leu Thr Val Ser Gln Gly Thr Gln Thr
100 105 110
Leu Val Asn Cys Thr Ser Lys Glu Glu Lys Asn Val Lys Glu Gln Lys
115 120 125
Lys Asn Asp Ala Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu Arg Glu Ile Lys Thr
130 135 140
Cys Trp Asn Lys Ile Leu Lys Gly Ser Ile
145 150
<210> 4
<211> 177
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of monkey IL-7 (Accession number :
NP_001279008)
<400> 4
Met Phe His Val Ser Phe Arg Tyr Ile Phe Gly Leu Pro Pro Leu Ile
1 5 10 15
Leu Val Leu Leu Pro Val Ala Ser Ser Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys
20 25 30
Asp Gly Lys Gln Tyr Glu Ser Val Leu Met Val Ser Ile Asp Gln Leu
35 40 45
Leu Asp Ser Met Lys Glu Ile Gly Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe
50 55 60
Asn Phe Phe Lys Arg His Leu Cys Asp Asp Asn Lys Glu Gly Met Phe
65 70 75 80
Leu Phe Arg Ala Ala Arg Lys Leu Lys Gln Phe Leu Lys Met Asn Ser
85 90 95
Thr Gly Asp Phe Asp Leu His Leu Leu Lys Val Ser Glu Gly Thr Thr
100 105 110
Ile Leu Leu Asn Cys Thr Gly Lys Val Lys Gly Arg Lys Pro Ala Ala
115 120 125
Leu Gly Glu Pro Gln Pro Thr Lys Ser Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu
130 135 140
Lys Glu Gln Lys Lys Leu Asn Asp Ser Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu
145 150 155 160
Gln Lys Ile Lys Thr Cys Trp Asn Lys Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu
165 170 175
His
<210> 5
<211> 176
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of cow IL-7 (Accession number : P26895)
<400> 5
Met Phe His Val Ser Phe Arg Tyr Ile Phe Gly Ile Pro Pro Leu Ile
1 5 10 15
Leu Val Leu Leu Pro Val Ala Ser Ser Asp Cys Asp Ile Ser Gly Lys
20 25 30
Asp Gly Gly Ala Tyr Gln Asn Val Leu Met Val Asn Ile Asp Asp Leu
35 40 45
Asp Asn Met Ile Asn Phe Asp Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Pro Asn
50 55 60
Phe Phe Lys Lys His Ser Cys Asp Asp Asn Lys Glu Ala Ser Phe Leu
65 70 75 80
Asn Arg Ala Ser Arg Lys Leu Arg Gln Phe Leu Lys Met Asn Ile Ser
85 90 95
Asp Asp Phe Lys Leu His Leu Ser Thr Val Ser Gln Gly Thr Leu Thr
100 105 110
Leu Leu Asn Cys Thr Ser Lys Gly Lys Gly Arg Lys Pro Pro Ser Leu
115 120 125
Ser Glu Ala Gln Pro Thr Lys Asn Leu Glu Glu Asn Lys Ser Ser Lys
130 135 140
Glu Gln Lys Lys Gln Asn Asp Leu Cys Phe Leu Lys Ile Leu Leu Gln
145 150 155 160
Lys Ile Lys Thr Cys Trp Asn Lys Ile Leu Arg Gly Ile Lys Glu His
165 170 175
<210> 6
<211> 176
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of sheep IL-7 (Accession number : Q28540)
<400> 6
Met Phe His Val Ser Phe Arg Tyr Ile Phe Gly Ile Pro Pro Leu Ile
1 5 10 15
Leu Val Leu Leu Pro Val Ala Ser Ser Asp Cys Asp Phe Ser Gly Lys
20 25 30
Asp Gly Gly Ala Tyr Gln Asn Val Leu Met Val Ser Ile Asp Asp Leu
35 40 45
Asp Asn Met Ile Asn Phe Asp Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Pro Asn
50 55 60
Phe Phe Lys Lys His Ser Cys Asp Asp Asn Lys Glu Ala Ser Phe Leu
65 70 75 80
Asn Arg Ala Ala Arg Lys Leu Lys Gln Phe Leu Lys Met Asn Ile Ser
85 90 95
Asp Asp Phe Lys Leu His Leu Ser Thr Val Ser Gln Gly Thr Leu Thr
100 105 110
Leu Leu Asn Cys Thr Ser Lys Gly Lys Gly Arg Lys Pro Pro Ser Leu
115 120 125
Gly Glu Ala Gln Pro Thr Lys Asn Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu Lys
130 135 140
Glu Gln Arg Lys Gln Asn Asp Leu Cys Phe Leu Lys Ile Leu Leu Gln
145 150 155 160
Lys Ile Lys Thr Cys Trp Asn Lys Ile Leu Arg Gly Ile Thr Glu His
165 170 175
<210> 7
<211> 384
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of human IgD constant region (Genbank
accession No. P01880)
<400> 7
Ala Pro Thr Lys Ala Pro Asp Val Phe Pro Ile Ile Ser Gly Cys Arg
1 5 10 15
His Pro Lys Asp Asn Ser Pro Val Val Leu Ala Cys Leu Ile Thr Gly
20 25 30
Tyr His Pro Thr Ser Val Thr Val Thr Trp Tyr Met Gly Thr Gln Ser
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Gln Pro Gln Arg Thr Phe Pro Glu Ile Gln Arg Arg Asp Ser Tyr Tyr
50 55 60
Met Thr Ser Ser Gln Leu Ser Thr Pro Leu Gln Gln Trp Arg Gln Gly
65 70 75 80
Glu Tyr Lys Cys Val Val Gln His Thr Ala Ser Lys Ser Lys Lys Glu
85 90 95
Ile Phe Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro
100 105 110
Thr Ala Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala
115 120 125
Pro Ala Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys
130 135 140
Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu
145 150 155 160
Cys Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala
165 170 175
Val Gln Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val
180 185 190
Val Gly Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly
195 200 205
Lys Val Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser
210 215 220
Asn Gly Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu
225 230 235 240
Trp Asn Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu
245 250 255
Pro Pro Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro
260 265 270
Val Lys Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala
275 280 285
Ala Ser Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile
290 295 300
Leu Leu Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe
305 310 315 320
Ala Pro Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Gly Ser Thr Thr Phe Trp Ala
325 330 335
Trp Ser Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr
340 345 350
Tyr Thr Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala
355 360 365
Ser Arg Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His Gly Pro Met Lys
370 375 380
<210> 8
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of Partial human IgG4 constant region
(Genbank accession No. AAH25985)
<400> 8
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
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210 215 220
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225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
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<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of hyFc
<400> 9
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35 40 45
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
50 55 60
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65 70 75 80
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210 215 220
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225 230 235 240
Leu Ser Leu Gly Lys
245
<210> 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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35 40 45
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50 55 60
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210 215 220
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225 230 235 240
Leu Ser Leu Gly Lys
245
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
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Leu Ser Leu Gly Lys
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Leu Ser Leu Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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225 230 235 240
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<211> 153
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of modified IL-7(M)
<400> 15
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<220>
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<400> 16
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of modified IL-7(MGM)
<400> 18
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Ser Val Leu Met Val Ser Ile Asp Gln Leu Leu Asp Ser Met Lys Glu
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Ile Gly Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe Asn Phe Phe Lys Arg His
35 40 45
Ile Cys Asp Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe Leu Phe Arg Ala Ala Arg
50 55 60
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Trp Asn Lys Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 19
Asp Asp Asp Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys Asp Gly Lys Gln Tyr Glu
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Ser Val Leu Met Val Ser Ile Asp Gln Leu Leu Asp Ser Met Lys Glu
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Ile Gly Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe Asn Phe Phe Lys Arg His
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Ile Cys Asp Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe Leu Phe Arg Ala Ala Arg
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Lys Leu Arg Gln Phe Leu Lys Met Asn Ser Thr Gly Asp Phe Asp Leu
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<211> 156
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of modified IL-7(MMMM)
<400> 20
Met Met Met Met Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys Asp Gly Lys Gln Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of modified IL-7(M) fused hyFc
<400> 21
Met Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys Asp Gly Lys Gln Tyr Glu Ser Val
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Leu Met Val Ser Ile Asp Gln Leu Leu Asp Ser Met Lys Glu Ile Gly
20 25 30
Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe Asn Phe Phe Lys Arg His Ile Cys
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Asp Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe Leu Phe Arg Ala Ala Arg Lys Leu
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<211> 399
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of modified IL-7(MM) fused hyFc
<400> 22
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Asn Lys Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu His Arg Asn Thr Gly Arg Gly
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Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg
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Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val
180 185 190
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
195 200 205
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
210 215 220
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
225 230 235 240
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
245 250 255
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
260 265 270
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
275 280 285
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
290 295 300
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
305 310 315 320
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
325 330 335
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
340 345 350
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
355 360 365
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
370 375 380
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
385 390 395
<210> 23
<211> 400
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of modified IL-7(MMM) fused hyFc
<400> 23
Met Met Met Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys Asp Gly Lys Gln Tyr Glu
1 5 10 15
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100 105 110
Thr Lys Ser Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu Lys Glu Gln Lys Lys Leu
115 120 125
Asn Asp Leu Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu Gln Glu Ile Lys Thr Cys
130 135 140
Trp Asn Lys Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu His Arg Asn Thr Gly Arg
145 150 155 160
Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu
165 170 175
Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly
180 185 190
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
195 200 205
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
210 215 220
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
225 230 235 240
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
245 250 255
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
260 265 270
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
275 280 285
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
290 295 300
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
305 310 315 320
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
325 330 335
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
340 345 350
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
355 360 365
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
370 375 380
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<210> 24
<211> 400
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of modified IL-7(MGM) fused hyFc
<400> 24
Met Gly Met Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys Asp Gly Lys Gln Tyr Glu
1 5 10 15
Ser Val Leu Met Val Ser Ile Asp Gln Leu Leu Asp Ser Met Lys Glu
20 25 30
Ile Gly Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe Asn Phe Phe Lys Arg His
35 40 45
Ile Cys Asp Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe Leu Phe Arg Ala Ala Arg
50 55 60
Lys Leu Arg Gln Phe Leu Lys Met Asn Ser Thr Gly Asp Phe Asp Leu
65 70 75 80
His Leu Leu Lys Val Ser Glu Gly Thr Thr Ile Leu Leu Asn Cys Thr
85 90 95
Gly Gln Val Lys Gly Arg Lys Pro Ala Ala Leu Gly Glu Ala Gln Pro
100 105 110
Thr Lys Ser Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu Lys Glu Gln Lys Lys Leu
115 120 125
Asn Asp Leu Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu Gln Glu Ile Lys Thr Cys
130 135 140
Trp Asn Lys Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu His Arg Asn Thr Gly Arg
145 150 155 160
Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
225 230 235 240
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
245 250 255
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
260 265 270
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
275 280 285
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
290 295 300
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
305 310 315 320
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
325 330 335
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
340 345 350
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
355 360 365
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370 375 380
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
385 390 395 400
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<211> 401
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of modified IL-7(MMMM) fused hyFc
<400> 25
Met Met Met Met Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys Asp Gly Lys Gln Tyr
1 5 10 15
Glu Ser Val Leu Met Val Ser Ile Asp Gln Leu Leu Asp Ser Met Lys
20 25 30
Glu Ile Gly Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe Asn Phe Phe Lys Arg
35 40 45
His Ile Cys Asp Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe Leu Phe Arg Ala Ala
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65 70 75 80
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115 120 125
Leu Asn Asp Leu Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu Gln Glu Ile Lys Thr
130 135 140
Cys Trp Asn Lys Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu His Arg Asn Thr Gly
145 150 155 160
Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu
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Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro Ser His Thr Gln Pro Leu
180 185 190
Gly Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
195 200 205
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210 215 220
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Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
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Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
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Lys
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<211> 397
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of human IL-7 fused hyFc
<400> 26
Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys Asp Gly Lys Gln Tyr Glu Ser Val Leu
1 5 10 15
Met Val Ser Ile Asp Gln Leu Leu Asp Ser Met Lys Glu Ile Gly Ser
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Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe Asn Phe Phe Lys Arg His Ile Cys Asp
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Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu His Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu
145 150 155 160
Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr
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Lys Thr Pro Glu Cys Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Phe Leu
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195 200 205
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Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
225 230 235 240
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
245 250 255
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
260 265 270
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
275 280 285
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
290 295 300
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
305 310 315 320
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
325 330 335
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of human IL-7 fused nonlytic mouse Fc
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145 150 155 160
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165 170 175
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser
245 250 255
Gly Lys Ala Phe Ala Cys Ala Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro
260 265 270
Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln
275 280 285
Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val
290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg
340 345 350
Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val
355 360 365
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Thr Pro Gly Lys Gly Gly Gly Asn Ser Gly Ser
385 390 395
<210> 28
<211> 531
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of human IL-7
<400> 28
atgttccacg tgagcttcag gtacatcttc ggcctgccac ccctgatcct ggtgctgctg 60
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ctgatggtgt ccatcgacca gctgctggat tctatgaagg agattgggag taactgcctg 180
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ctgtttcggg ccgctagaaa actgaggcag ttcctgaaga tgaacagcac cggagacttt 300
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caggagatca aaacatgttg gaacaagatt ctgatgggca caaaggaaca c 531
<210> 29
<211> 534
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of modified IL-7(M)
<400> 29
atgttccacg tgagcttcag atacatcttc ggcctgcccc ccctgatcct ggtgctgctg 60
cccgtggcca gcagcatgga ctgcgacatc gagggcaagg acggcaagca gtacgagagc 120
gtgctgatgg tgagcatcga ccagctgctg gacagcatga aggagatcgg cagcaactgc 180
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ttcctgttca gagccgccag aaagctgaga cagttcctga agatgaacag caccggcgac 300
ttcgacctgc acctgctgaa ggtgagcgag ggcacaacca tcctgctgaa ctgcaccggc 360
caggtgaagg gcagaaagcc cgccgccctg ggcgaggccc agcccaccaa gagcctggag 420
gagaacaaga gcctgaagga gcagaagaag ctgaacgacc tgtgcttcct gaagagactg 480
ctgcaggaga tcaagacctg ctggaacaag atcctgatgg gcaccaagga gcac 534
<210> 30
<211> 537
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of modified IL-7(MM)
<400> 30
atgttccacg tgagcttcag atacatcttc ggcctgcccc ccctgatcct ggtgctgctg 60
cccgtggcca gcagcatgat ggactgcgac atcgagggca aggacggcaa gcagtacgag 120
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tgcctgaaca acgagttcaa cttcttcaag agacacatct gcgacgccaa caaggagggc 240
atgttcctgt tcagagccgc cagaaagctg agacagttcc tgaagatgaa cagcaccggc 300
gacttcgacc tgcacctgct gaaggtgagc gagggcacaa ccatcctgct gaactgcacc 360
ggccaggtga agggcagaaa gcccgccgcc ctgggcgagg cccagcccac caagagcctg 420
gaggagaaca agagcctgaa ggagcagaag aagctgaacg acctgtgctt cctgaagaga 480
ctgctgcagg agatcaagac ctgctggaac aagatcctga tgggcaccaa ggagcac 537
<210> 31
<211> 540
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of modified IL-7(MMM)
<400> 31
atgttccacg tgagcttcag atacatcttc ggcctgcccc ccctgatcct ggtgctgctg 60
cccgtggcca gcagcatgat gatggactgc gacatcgagg gcaaggacgg caagcagtac 120
gagagcgtgc tgatggtgag catcgaccag ctgctggaca gcatgaagga gatcggcagc 180
aactgcctga acaacgagtt caacttcttc aagagacaca tctgcgacgc caacaaggag 240
ggcatgttcc tgttcagagc cgccagaaag ctgagacagt tcctgaagat gaacagcacc 300
ggcgacttcg acctgcacct gctgaaggtg agcgagggca caaccatcct gctgaactgc 360
accggccagg tgaagggcag aaagcccgcc gccctgggcg aggcccagcc caccaagagc 420
ctggaggaga acaagagcct gaaggagcag aagaagctga acgacctgtg cttcctgaag 480
agactgctgc aggagatcaa gacctgctgg aacaagatcc tgatgggcac caaggagcac 540
540
<210> 32
<211> 540
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of modified IL-7(MGM)
<400> 32
atgttccacg tgagcttcag gtacatcttc ggcctgccac ccctgatcct ggtgctgctg 60
cctgtggcca gctccatggg gatggactgc gacatcgagg gaaaagacgg caagcagtac 120
gaaagcgtgc tgatggtgtc catcgaccag ctgctggatt ctatgaagga gattgggagt 180
aactgcctga acaatgagtt caacttcttc aaacggcaca tttgtgatgc caacaaggag 240
ggaatgttcc tgtttcgggc cgctagaaaa ctgaggcagt tcctgaagat gaacagcacc 300
ggagactttg atctgcatct gctgaaagtg tctgagggca ccacaatcct gctgaactgc 360
actgggcagg tgaaaggaag gaagcctgcc gctctgggag aggctcagcc aaccaagtca 420
ctggaggaaa acaaaagcct gaaggaacag aagaaactga atgacctgtg ctttctgaaa 480
cggctgctgc aggagatcaa aacatgttgg aacaagattc tgatgggcac caaggagcac 540
540
<210> 33
<211> 540
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of modified IL-7(DDD)
<400> 33
atgttccacg tgagcttcag atacatcttc ggcctgcccc ccctgatcct ggtgctgctg 60
cccgtggcca gcagcgacga tgacgactgc gacatcgagg gcaaggacgg caagcagtac 120
gagagcgtgc tgatggtgag catcgaccag ctgctggaca gcatgaagga gatcggcagc 180
aactgcctga acaacgagtt caacttcttc aagagacaca tctgcgacgc caacaaggag 240
ggcatgttcc tgttcagagc cgccagaaag ctgagacagt tcctgaagat gaacagcacc 300
ggcgacttcg acctgcacct gctgaaggtg agcgagggca caaccatcct gctgaactgc 360
accggccagg tgaagggcag aaagcccgcc gccctgggcg aggcccagcc caccaagagc 420
ctggaggaga acaagagcct gaaggagcag aagaagctga acgacctgtg cttcctgaag 480
agactgctgc aggagatcaa gacctgctgg aacaagatcc tgatgggcac caaggagcac 540
540
<210> 34
<211> 543
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of modified IL-7(MMMM)
<400> 34
atgttccacg tgagcttcag atacatcttc ggcctgcccc ccctgatcct ggtgctgctg 60
cccgtggcca gcagcatgat gatgatggac tgcgacatcg agggcaagga cggcaagcag 120
tacgagagcg tgctgatggt gagcatcgac cagctgctgg acagcatgaa ggagatcggc 180
agcaactgcc tgaacaacga gttcaacttc ttcaagagac acatctgcga cgccaacaag 240
gagggcatgt tcctgttcag agccgccaga aagctgagac agttcctgaa gatgaacagc 300
accggcgact tcgacctgca cctgctgaag gtgagcgagg gcacaaccat cctgctgaac 360
tgcaccggcc aggtgaaggg cagaaagccc gccgccctgg gcgaggccca gcccaccaag 420
agcctggagg agaacaagag cctgaaggag cagaagaagc tgaacgacct gtgcttcctg 480
aagagactgc tgcaggagat caagacctgc tggaacaaga tcctgatggg caccaaggag 540
cac 543
<210> 35
<211> 1284
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of modified IL-7(M) fused hyFc
<400> 35
atgttccacg tgagcttcag atacatcttc ggcctgcccc ccctgatcct ggtgctgctg 60
cccgtggcca gcagcatgga ctgcgacatc gagggcaagg acggcaagca gtacgagagc 120
gtgctgatgg tgagcatcga ccagctgctg gacagcatga aggagatcgg cagcaactgc 180
ctgaacaacg agttcaactt cttcaagaga cacatctgcg acgccaacaa ggagggcatg 240
ttcctgttca gagccgccag aaagctgaga cagttcctga agatgaacag caccggcgac 300
ttcgacctgc acctgctgaa ggtgagcgag ggcacaacca tcctgctgaa ctgcaccggc 360
caggtgaagg gcagaaagcc cgccgccctg ggcgaggccc agcccaccaa gagcctggag 420
gagaacaaga gcctgaagga gcagaagaag ctgaacgacc tgtgcttcct gaagagactg 480
ctgcaggaga tcaagacctg ctggaacaag atcctgatgg gcaccaagga gcacaggaac 540
acaggcagag gcggcgagga gaagaagaag gagaaggaga aggaggagca ggaggaaaga 600
gagaccaaga cccccgagtg ccccagccac acccagcccc tgggcgtgtt cctgttccct 660
cccaagccca aggacaccct gatgatcagc agaacccccg aggtgacctg cgtggtcgtg 720
gatgtgagcc aggaagatcc cgaagtgcag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaagtg 780
cacaacgcca agaccaagcc cagagaagag cagttcaact ccacctacag agtggtgagc 840
gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 900
aacaaaggcc tgcccagctc catcgagaag accatcagca aagccaaagg ccagcccaga 960
gaaccccagg tgtacaccct gcctcccagc caggaagaga tgaccaagaa ccaggtgtcc 1020
ctgacctgcc tggtgaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggaaagcaac 1080
ggccagcccg agaacaatta caagacaacc cctcccgtgc tggatagcga tggcagcttc 1140
tttctgtaca gcagactgac cgtggacaag agcagatggc aggaaggcaa cgtgttcagc 1200
tgcagcgtga tgcacgaagc cctgcacaac cactacaccc agaagagcct gtccctgagc 1260
ctgggcaagt gactcgagtc taga 1284
<210> 36
<211> 1272
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of modified IL-7(MM) fused hyFc
<400> 36
atgttccacg tgagcttcag atacatcttc ggcctgcccc ccctgatcct ggtgctgctg 60
cccgtggcca gcagcatgat ggactgcgac atcgagggca aggacggcaa gcagtacgag 120
agcgtgctga tggtgagcat cgaccagctg ctggacagca tgaaggagat cggcagcaac 180
tgcctgaaca acgagttcaa cttcttcaag agacacatct gcgacgccaa caaggagggc 240
atgttcctgt tcagagccgc cagaaagctg agacagttcc tgaagatgaa cagcaccggc 300
gacttcgacc tgcacctgct gaaggtgagc gagggcacaa ccatcctgct gaactgcacc 360
ggccaggtga agggcagaaa gcccgccgcc ctgggcgagg cccagcccac caagagcctg 420
gaggagaaca agagcctgaa ggagcagaag aagctgaacg acctgtgctt cctgaagaga 480
ctgctgcagg agatcaagac ctgctggaac aagatcctga tgggcaccaa ggagcacagg 540
aacacaggca gaggcggcga ggagaagaag aaggagaagg agaaggagga gcaggaggaa 600
agagagacca agacccccga gtgccccagc cacacccagc ccctgggcgt gttcctgttc 660
cctcccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcagaaccc ccgaggtgac ctgcgtggtc 720
gtggatgtga gccaggaaga tcccgaagtg cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggaa 780
gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagaa gagcagttca actccaccta cagagtggtg 840
agcgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 900
tccaacaaag gcctgcccag ctccatcgag aagaccatca gcaaagccaa aggccagccc 960
agagaacccc aggtgtacac cctgcctccc agccaggaag agatgaccaa gaaccaggtg 1020
tccctgacct gcctggtgaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggaaagc 1080
aacggccagc ccgagaacaa ttacaagaca acccctcccg tgctggatag cgatggcagc 1140
ttctttctgt acagcagact gaccgtggac aagagcagat ggcaggaagg caacgtgttc 1200
agctgcagcg tgatgcacga agccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgtccctg 1260
agcctgggca ag 1272
<210> 37
<211> 1275
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of modified IL-7(MMM) fused hyFc
<400> 37
atgttccacg tgagcttcag atacatcttc ggcctgcccc ccctgatcct ggtgctgctg 60
cccgtggcca gcagcatgat gatggactgc gacatcgagg gcaaggacgg caagcagtac 120
gagagcgtgc tgatggtgag catcgaccag ctgctggaca gcatgaagga gatcggcagc 180
aactgcctga acaacgagtt caacttcttc aagagacaca tctgcgacgc caacaaggag 240
ggcatgttcc tgttcagagc cgccagaaag ctgagacagt tcctgaagat gaacagcacc 300
ggcgacttcg acctgcacct gctgaaggtg agcgagggca caaccatcct gctgaactgc 360
accggccagg tgaagggcag aaagcccgcc gccctgggcg aggcccagcc caccaagagc 420
ctggaggaga acaagagcct gaaggagcag aagaagctga acgacctgtg cttcctgaag 480
agactgctgc aggagatcaa gacctgctgg aacaagatcc tgatgggcac caaggagcac 540
aggaacacag gcagaggcgg cgaggagaag aagaaggaga aggagaagga ggagcaggag 600
gaaagagaga ccaagacccc cgagtgcccc agccacaccc agcccctggg cgtgttcctg 660
ttccctccca agcccaagga caccctgatg atcagcagaa cccccgaggt gacctgcgtg 720
gtcgtggatg tgagccagga agatcccgaa gtgcagttca actggtacgt ggatggcgtg 780
gaagtgcaca acgccaagac caagcccaga gaagagcagt tcaactccac ctacagagtg 840
gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 900
gtgtccaaca aaggcctgcc cagctccatc gagaagacca tcagcaaagc caaaggccag 960
cccagagaac cccaggtgta caccctgcct cccagccagg aagagatgac caagaaccag 1020
gtgtccctga cctgcctggt gaaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggaa 1080
agcaacggcc agcccgagaa caattacaag acaacccctc ccgtgctgga tagcgatggc 1140
agcttctttc tgtacagcag actgaccgtg gacaagagca gatggcagga aggcaacgtg 1200
ttcagctgca gcgtgatgca cgaagccctg cacaaccact acacccagaa gagcctgtcc 1260
ctgagcctgg gcaag 1275
<210> 38
<211> 1275
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of modified IL-7(MGM) fused hyFc
<400> 38
atgttccacg tgagcttcag gtacatcttc ggcctgccac ccctgatcct ggtgctgctg 60
cctgtggcca gctccatggg gatggactgc gacatcgagg gaaaagacgg caagcagtac 120
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aactgcctga acaatgagtt caacttcttc aaacggcaca tttgtgatgc caacaaggag 240
ggaatgttcc tgtttcgggc cgctagaaaa ctgaggcagt tcctgaagat gaacagcacc 300
ggagactttg atctgcatct gctgaaagtg tctgagggca ccacaatcct gctgaactgc 360
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cggctgctgc aggagatcaa aacatgttgg aacaagattc tgatgggcac aaaggaacac 540
cgcaatactg ggcggggcgg ggaggaaaag aaaaaggaga aggaaaagga ggaacaggag 600
gaaagagaga ctaagacccc agaatgtccc agccatactc agcccctggg ggtgttcctg 660
tttcccccta aacctaagga taccctgatg atcagcagga cacccgaggt gacctgcgtg 720
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<210> 39
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nucleotide sequence of modified IL-7(MMMM) fused hyFc
<400> 39
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tgcaccggcc aggtgaaggg cagaaagccc gccgccctgg gcgaggccca gcccaccaag 420
agcctggagg agaacaagag cctgaaggag cagaagaagc tgaacgacct gtgcttcctg 480
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tccctgagcc tgggcaag 1278
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> oligopeptides conjugated with IL-7
<400> 40
Met Met Met Met
1
Claims (15)
- 하기의 구조를 갖는 변형된 인터루킨-7:
A - IL-7
상기 A가 1 내지 10 개의 아미노산 잔기로 구성된 올리고펩티드이고(단, A는 메티오닌이 아님),
상기 IL-7이 인터루킨-7 또는 이와 유사한 활성을 갖는 폴리펩티드이다.
- 제1항에 있어서,
상기 IL-7이 서열번호 1 내지 6으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 변형된 인터루킨-7.
- 제1항에 있어서,
상기 A가 IL-7의 N-말단에 연결되는 것인, 변형된 인터루킨-7.
- 제1항에 있어서,
상기 A가 글리신, 메티오닌-메티오닌, 글리신-글리신, 메티오닌-글리신, 글리신-메티오닌, 메티오닌-메티오닌-메티오닌, 메티오닌-메티오닌-글리신, 메티오닌-글리신-메티오닌, 글리신-메티오닌-메티오닌, 메티오닌-글리신-글리신, 글리신-메티오닌-글리신, 글리신-글리신-메티오닌, 및 글리신-글리신-글리신으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 변형된 인터루킨-7.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 변형된 인터루킨-7을 코딩하는 단리된 핵산 분자.
- 제5항에 있어서,
상기 핵산 분자가 서열번호 16 내지 20으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 것인, 핵산 분자.
- 제5항에 있어서,
상기 핵산 분자가 서열번호 30 내지 34로 이루어진 군에서 선택되는 염기 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것인, 핵산 분자.
- 제5항에 따른 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
- 제8항에 따른 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- (a) 제8항에 따른 발현 벡터로 형질주입된 세포를 배양하는 단계; 및
(b) 상기 배양과정에서 수득된 배양물 또는 세포로부터 변형된 인터루킨-7을 회수하는 단계를 포함하는, 변형된 인터루킨-7의 생산방법.
- IL-7 또는 이와 유사한 활성을 갖는 제1도메인의 N-말단에, 1 내지 10 개의 아미노산 서열을 포함하는 제2도메인(단, 제2도메인은 메티오닌이 아님)을 연결시키는 단계를 포함하는, 변형된 인터루킨-7의 제조방법.
- (a) IL-7 또는 이와 유사한 활성을 갖는 제1도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 N-말단에, 1 내지 10 개의 아미노산 서열을 포함하는 제2도메인(단, 제2도메인은 메티오닌이 아님)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 연결시켜, 연결된 폴리뉴클레오티드를 제조하는 단계; 및
(b) 상기 연결된 폴리뉴클레오티드를 발현시켜 변형된 인터루킨-7을 회수하는 단계를 포함하는 변형된 인터루킨-7의 제조방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 변형된 인터루킨-7을 포함하는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서,
약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 질환은 두경부암, 자궁경부암, 인플루엔자, B형 간염, C형 간염, 림프구감소증(lymphocytopenia, lymphopenia) 및 바이러스 감염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
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