KR102133887B1

KR102133887B1 - 면역글로불린 Fc가 융합된 인터루킨-7 융합 단백질을 포함하는 사람 파필로마바이러스 유래 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR102133887B1
Application number: KR1020180029812A
Authority: KR
Inventors: 강문철; 최영우; 최동훈; 성영철
Original assignee: 주식회사 제넥신
Priority date: 2015-12-04
Filing date: 2018-03-14
Publication date: 2020-07-14
Also published as: TWI774651B; US20240018205A1; US11708399B2; TW201729829A; CN108697765A; US20180319858A1; WO2017095191A1; KR20180033147A; KR20170066265A

Abstract

본 발명은 면역글로불린 Fc 영역 및 IL-7 융합단백질을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 상기 면역글로불린 Fc 영역 및 IL-7을 포함하는 융합단백질을 국소 투여할 경우 신체 내에 강한 면역반응을 유도하여, 사람 파필로마바이러스 유래 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

면역글로불린 Fc가 융합된 인터루킨-7 융합 단백질을 포함하는 사람 파필로마바이러스 유래 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS-RELATED DISEASES COMPRISING IMMUNOGLOBULIN Fc-FUSED INTERLEUKIN-7 FUSION PROTEIN}

본 발명은 인터루킨-7을 포함하는 융합 단백질의 사람 파필로마바이러스 유래 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 대한 것이다.

인터루킨-7 (이하, 'IL-7')은 B 세포와 T 세포를 매개로 면역 반응을 촉진시키는 면역촉진 사이토카인으로서 특히 적응 면역체계에서 중요한 역할을 한다. 주로 골수와 흉선의 스트로마세포(stromal cell)에서 분비되나, 각질세포, 수지상세포, 간세포, 신경세포 및 상피세포에서도 생산된다(Heufler C et al., 1993, J. Exp. Med. 178(3): 1109-14).

구체적으로, 인터루킨-7은 T 세포와 B 세포의 생존 및 분화, 임파상 세포(lymphoid cell)의 생존, 및 NK(natural killer) 세포의 활성 촉진 등을 통해 면역 기능을 활성화시키는데, 특히 T 세포와 B 세포의 발달에 중요하다. 이는 HGF(hepatocyte growth factor)와 결합하여 pre-pro-B 세포 성장-자극 인자(growth-stimulating factor), T세포 수용체 베타(TCRβ)의 V(D)J 재배 열(rearrangement)의 보조인자(cofactor)(Muegge K, 1993, Science 261 (5117):93-5)로서 작용한다. 또한, 인터루킨-7은 LTi(lymphoid tissue inducer) 세포를 통하여 림프절(lymph nodes) 발달을 조절하고, 나이브(naive) T 세포나 기억(memory) T 세포의 팽창 및 생존을 증진시킨다. 또한, IL-7은 IL-2 및 인터페론 감마(interferon-γ)의 분비를 촉진하여 인간의 면역 반응을 증진시키는 것으로 알려져 있다.

한편 파필로마바이러스(papillomavirus)는 직경이 52~55nm인 DNA 기반의 바이러스로서, 사람을 비롯한 여러 동물의 피부나 피하에 감염된다. 인간 유두종바이러스(HPV)는 보통 피부의 케라틴 세포나 점막을 통하여 감염된다. 지금까지 100여 종 이상의 인간 유두종바이러스(HPV)가 발견되었는데 대부분은 어떠한 징후를 나타내지 않지만, 일부의 경우, 사람에게 유두종(papilloma)을 발생시킬 수 있다. 일부 HPV에서는 사마귀가 발생하며, 일부는 암으로 발생가능한 변화(전암병변, precancerous lesions)를 일으킨다. 특히 인간 유두종 바이러스 16(HPV 16) 및 인간 유두종바이러스 18(HPV 18)과 같은 고위험군의 바이러스는 자궁경부암, 고환암과 같은 암을 발생시킬 수 있다.

자궁경부암은 전 세계 여성들의 암으로 인한 사망 중 가장 흔한 암으로써, 거의 모든 경우가 인간 유두종 바이러스 (Human papillomavirus, HPV)의 감염에 의해 발생된다. 이 바이러스 중에서도, HPV16 및 HPV18은 자궁경부암 환자의 약 70 내지 75%를 차지한다. 감염된 세포의 지속적인 증식은 전암 상태인 자궁경부 상피 내 종양 (Cervical intraepithelial neoplasia, CIN)으로 진행되고, 이는 점차 침습성 암으로 악화된다.

HPV 예방백신은 HPV 감염을 효과적으로 예방할 수 있지만, 이미 감염된 이후의 병변에 대한 치료효과는 없다. 따라서 현재 CIN2 및 CIN3의 가장 흔한 치료방법은 절제술이지만, 이는 임신관련 합병증을 유발시킬 수 있고, 약 10%의 재발 위험성이 있다. 또한, 일반적인 치료법으로 치료한 이후에도 자궁경부암으로 인한 사망률은 50%이상으로 보고되고 있다.

한편, 최근 면역증강을 유도하여 HPV 감염을 치료하기 위한 요법이 개발되고 있다. HPV16 E7의 항원을 포함하는 백신을 접종한 후, 톨형 수용체 (TLR) 작용제 7 및 9, 이미퀴모드 및 CpG를 국부 투여하는 경우, 생식기 내 E7-특이 CD8 T 세포의 축적유도 및 생식기 종양의 퇴화를 유도할 수 있음이 보고되었다(Soong R-S et al., 2014, Clin Cancer Res 20:5456-67). 그러나, 인간에서의 이미퀴모드 사용은 급작스럽고 심각한 국부 염증 및 궤양을 포함하는 부작용을 유도할 수 있고, CpG 투여는 단기적인 효능으로 인해 반복된 주사가 필요하다. 치료효과를 향상시키기 위해 동물 모델에서 백신 보조제로서 제공되는 IL-2 및 IL-15와 같은 사이토카인의 능력이 보고된바 있으나(Abraham E et al., 1992, J Immunol 149:3719-26), 이 역시 반복적인 주사가 필요하고, 특히 IL-2의 경우 모세혈관 누출 증후군(capillary leakage syndrom)과 같은 부작용이 우려된다.

따라서, HPV 감염에 의하여 유발되는 질환을 예방 및 치료하기 위한 효과적이고 비수술적인 치료요법의 개발이 여전히 요구되고 있는 실정이다.

Heufler C et al., 1993, J. Exp. Med. 178(3):1109-14 Muegge K, 1993, Science 261 (5117):93-5 Soong R-S et al., 2014, Clin Cancer Res 20:5456-67 Abraham E et al., 1992, J Immunol 149:3719-26

본 발명은 사람 파필로마바이러스 유래 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 사람 파필로마바이러스 유래 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.

이러한 문제를 해결하기 위하여, 본 발명은 면역글로불린 Fc 영역 및 IL-7 융합단백질을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 상기 융합단백질을 포함한 약학적 조성물을 점막 투여하여, 사람 파필로마바이러스 유래 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 면역글로불린 Fc 영역 및 IL-7을 포함하는 융합단백질을 점막투여할 경우, 항원-특이 T 세포 수를 증가시켜 사람 파필로마바이러스 유래 질환을 예방 또는 치료할 수 있을 뿐만 아니라 투여가 용이하다. 따라서, 종래의 HPV 예방백신에 의한 자궁경부암 예방을 대체할 수 있는 새로운 약학적 조성물로 활용될 수 있다.

도 1은 Fc가 융합된 IL-7의 구조를 도식화한 것이다.
도 2a 및 도 2b는 점막에 Cy5.5 및 IL-7-Fc-Cy5.5를 각각 투여한 이후 1일 및 7일 째 되는 날 다양한 기관에서 형광강도를 나타낸 막대 그래프 (도 2a) 및 형광이미지 (도 2b)이다 (*, p < 0.05).
도 3은 PBS, rIL-7, 및 IL-7-Fc를 마우스 질내 투여 이후, FcRn-매개 통과세포외배출(transcytosis)을 통해 IL-7-Fc가 혈청으로 이동함을 보여주는 그림이다 (*, p < 0.05 (rIL-7 vs IL-7-Fc)).
도 4는 자궁경부 조직 내 T 세포의 점도표(dot plot), CD4 및 CD8 T 세포 숫자의 수, CD4 및 CD8 T 세포 수 내 CD62L^lowCD44^high부분 집합의 수를 나타낸다 (**, p < 0.01).
도 5는 IL-7-Fc 투여 경로에 따른 T 세포 동원 결과를 나타낸 것이다. 질내 투여 7일째에, 자궁경부 (CV) 조직 내 T 세포를 유동세포분석법으로 분석하여, CD4 T 세포 및 CD8 T 세포의 수 (도 5)를 나타낸 것이다 (**, p < 0.01).
도 6은 IL-7-Fc 투여에 따른 항암효과를 관찰한 결과를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

상기 목적을 달성하기 위한 일 측면으로, 면역글로불린 Fc 영역이 결합된 인터루킨-7(IL-7) 융합 단백질을 포함하는 생식기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 생식기 질환은 사람 파필로마바이러스 유래 질환일 수 있다.

본 명세서에서 사용한 용어. “사람 파필로마바이러스 유래 질환” 또는 “사람 파필로마바이러스 감염 질환”은 사람 파필로마바이러스(HPV)의 감염에 의하여 유발되는 질환을 의미한다. 사람 파필로마바이러스 유래 질환은 감염정도나 병변의 상태 등에 따라 CIN1, CIN2, CIN3, LSIL(Low grade squamous intraepithelial lesion), HSIL(High grade squamous intraepithelial lesion) 또는 암 등으로 분류할 수 있다.

본 명세서에서 사용한 용어, "인터루킨-7"은 동물 또는 인체에서 유래한 인터루킨-7과 동일한 아미노산 서열을 가지는 단백질일 수 있다. 또는 상기 생체 내에서 유래한 단백질과 유사한 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 단백질일 수 있다. 구체적으로, 상기 IL-7은 IL-7 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 단백질일 수 있다. 또한, 상기 IL-7은 인간, 흰쥐, 생쥐, 원숭이, 소 또는 양에서 유래된 것일 수 있다.

상기 IL-7은 서열번호 1 내지 서열번호 6으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 포함한다. 또한, 상기 IL-7은 서열번호 1 내지 서열번호 6 의 서열과 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 것일 수 있다.

구체적으로, 인간 IL-7은 서열번호 1(Genbank Accession No. P13232)로 표시되는 아미노산 서열을 가질 수 있고; 흰쥐 IL-7은 서열번호 2(Genbank Accession No. P56478)로 표시되는 아미노산 서열을 가질 수 있으며; 생쥐 IL-7은 서열번호 3(Genbank Accession No. P10168)로 표시되는 아미노산 서열을 가질 수 있고; 원숭이 IL-7은 서열번호 4(Genbank Accession No. NP_001279008)로 표시되는 아미노산 서열을 가질 수 있으며; 소 IL-7은 서열번호 5(Genbank Accession No. P26895)으로 표시되는 아미노산 서열을 가질 수 있고; 양 IL-7은 서열번호 6(Genbank Accession No. Q28540)로 표시되는 아미노산 서열을 가질 수 있다.

또한, IL-7 단백질 또는 이의 단편은 다양하게 변형된 단백질 또는 펩티드, 즉 변이체를 포함할 수 있다. 상기 변형은 IL-7의 기능을 변형시키지 않는, 야생형 IL-7에 하나 이상의 단백질을 치환, 결실 또는 추가하는 방법을 통하여 수행될 수 있다. 이러한 다양한 단백질 또는 펩티드는 야생형 단백질과 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 상동성을 가질 수 있다.

통상, 야생형 아미노산 잔기의 치환은 알라닌이나, 전체 단백질의 전하, 극성 또는 소수성에 영향을 주지 않거나 약하게 주는 보존적 아미노산 치환(conservative amino acid)에 의해 수행될 수 있다.

명세서에 사용된 용어, "IL-7 단백질"은 "IL-7 단백질" 및 이의 단편을 포함하는 개념으로 사용되기도 한다. 용어 "단백질", "폴리펩티드" 및 "펩티드"는, 별다른 설명이 없는 한, 상호 호환되는 개념으로 사용될 수 있다.

또한, 상기 IL-7은 하기의 구조를 갖는 변형된 IL-7일 수 있다:

A - IL-7

상기 A는 1 내지 10 개의 아미노산 잔기로 구성된 올리고펩티드이고,

상기 IL-7은 인터루킨-7 또는 이와 유사한 활성을 갖는 폴리펩티드이다.

이때, 상기 A는 상기 IL-7의 N-말단에 직접 연결되거나, 또는 링커를 통해 연결될 수 있다.

상기 A는 IL-7의 생산성을 증가시킬 수 있으며 대한민국 출원 10-2016-0072769 호에 공개된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에서 상기 A는 IL-7의 N-말단에 연결될 수 있다. 상기 구조식에서 A는 1개 내지 10개의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 메티오닌, 글리신, 세린 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

메티오닌과 글리신은 인체에서 면역반응을 유도하지 않는 것으로 알려져 있다. E. coli로부터 생산되는 다양한 단백질 치료제들은 N-말단에 메티오닌이 반드시 포함되지만 이로 인한 면역 부작용은 보고된 바가 없다. 한편, 글리신은 GS linker에 널리 사용되고 있으며, 둘라글루타이드(Dulaglutide)와 같은 상용화된 제품에서도 면역반응을 유도하지 않는 것으로 알려져 있다.

일 실시양태에 따르면, 상기 IL-7은 메티오닌(Met, M), 글리신(Gly, G) 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 10개의 아미노산을 포함한 올리고펩티드일 수 있다. 바람직하게는 1개 내지 5개의 아미노산으로 구성된 올리고펩티드일 수 있다. 예를 들어, 상기 A는 메티오닌(methionine), 글리신(glycine), 메티오닌-메티오닌(methionine-methionine), 글리신-글리신(glycine-glycine), 메티오닌-글리신(methionine-glycine), 글리신-메티오닌(glycine-methionine), 메티오닌-메티오닌-메티오닌(methionine-methionine-methionine), 메티오닌-메티오닌-글리신(methionine-methionine-glycine), 메티오닌-글리신-메티오닌(methionine-glycine-methionine), 글리신-메티오닌-메티오닌(glycine-methionine-methionine), 메티오닌-글리신-글리신(methionine-glycine-glycine), 글리신-메티오닌-글리신(glycine-methionine-glycine), 글리신-글리신-메티오닌(glycine-glycine-methionine), 및 글리신-글리신-글리신(glycine-glycine-glycine)으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열로 표시될 수 있다. 이때, 상기 변형된 IL-7은 서열번호 15 내지 20에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 가질 수 있다.

한편, 상기 면역글로불린 Fc 영역은 동물, 인간 또는 이의 변형된 면역글로불린 Fc 영역을 포함하는 것일 수 있다.

상기 IL-7은 Fc 영역의 N-말단 또는 C-말단에 연결될 수 있다. Fc 영역의 C-말단에 IL-7을 융합한 경우에도 IL-7 활성이 존재함이 알려져있다 (US8338575 B2). 이때, 상기 IL-7은 Fc영역과 링커를 통해 연결될 수도 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "Fc 영역", "Fc 단편" 또는 "Fc"란 면역글로불린의 중쇄 불변 영역 2(CH2) 및 중쇄 불변 영역 3(CH3)을 포함하며, 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 및 경쇄 불변 영역 1(CL1)은 포함하지 않는 단백질을 말한다. 그것은 중쇄 불변 영역의 힌지 영역을 추가로 더 포함할 수 있다. 하이브리드 Fc 또는 하이브리드 Fc 단편은 본원에서 "hFc" 또는 "hyFc"로 지칭되기도 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어 “변형된 면역글로불린의 Fc 영역" 또는 "Fc 영역 변이체"는 Fc 영역 중 일부 아미노산이 치환되거나, 서로 다른 종류의 Fc 영역을 조합하여 제조된 것을 의미한다. 바람직하게는, Fc 수용체와 결합력 및/또는 보체(complement)와 결합력이 변형되어 항체의존성세포독성(ADCC) 또는 보체의존성세포독성(CDC)이 야생형의 Fc 영역에 비하여 약화된 Fc 영역을 의미한다. 이때, 변형된 면역글로불린의 Fc 영역는 IgG1, IgG2, IgG3, IgD, IgG4 및 이들 서열의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

특히, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 N-말단에서 C-말단 방향으로 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하며, 상기 CH2 도메인은 인간 IgD와 인간 IgG4의 CH2 도메인의 아미노산 잔기의 부분을 포함하며, 상기 CH3 도메인은 인간 IgG4의 CH3 도메인의 아미노산 잔기의 부분을 포함하는 것일 수 있다.

상기 Fc 영역 변이체는 힌지 부위에서 절단되는 것을 예방하기 위해 변형될 수 있다. 구체적으로, 서열번호 9의 144번째 아미노산 및/또는 145번째 아미노산이 변형될 수 있다. 바람직하게는 서열번호 9의 144번째 아미노산인 K를 G 또는 S로 치환하고, 145번째 아미노산인 E를 G 또는 S로 치환한 변이체일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "Fc 영역", "Fc 단편" 또는 "Fc"란 면역글로불린의 중쇄 불변 영역 2(CH2) 및 중쇄 불변 영역 3(CH3)을 포함하며, 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 및 경쇄 불변 영역 1(CL1)은 포함하지 않는 단백질을 말한다. 그것은 중쇄 불변 영역의 힌지 영역을 더 포함할 수 있다. 하이브리드 Fc 또는 하이브리드 Fc 단편은 본원에서 "hFc" 또는 "hyFc"로 지칭되기도 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "Fc 영역 변이체"는 Fc 영역 중 일부 아미노산이 치환되거나, 서로 다른 종류의 Fc 영역을 조합하여 제조된 것을 의미한다. 상기 Fc 영역 변이체는 힌지 부위에서 절단되는 것을 예방하기 위해 변형될 수 있다. 구체적으로, 서열번호 9의 144번째 아미노산 및/또는 145번째 아미노산이 변형될 수 있다. 바람직하게는 서열번호 9의 144번째 아미노산인 K를 G 또는 S로 치환하고, 145번째 아미노산인 E를 G 또는 S로 치환한 변이체일 수 있다.

또한, 상기 hFc는 다음과 같은 식 (I)으로 나타낼 수 있다:

[식 (I)]

N'-(Z1)p-(Y)q-Z2-Z3-Z4-C'

상기 식에서,

N'은 폴리펩티드의 N-말단이고 C'는 폴리펩티드의 C-말단이며,

p 또는 q는 0 또는 1인 정수이고,

Z1은 서열번호 7의 90 내지 98 위치의 아미노산 잔기 중 98 위치로부터 N-말단 방향으로 5 내지 9개의 연속된 아미노산 잔기를 가지는 아미노산 서열이고,

Y는 서열번호 7의 99 내지 162 위치의 아미노산 잔기 중 162 위치로부터 N-말단 방향으로 5 내지 64개의 연속된 아미노산 잔기를 가지는 아미노산 서열이고,

Z2는 서열번호 7의 163 내지 199 위치의 아미노산 잔기 중 163 위치로부터 C-말단 방향으로 4 내지 37개의 연속된 아미노산 잔기를 가지는 아미노산 서열이고,

Z3는 서열번호 8의 115 내지 220 위치의 아미노산 잔기 중 220 위치로부터 N-말단 방향으로 70 내지 106개의 연속된 아미노산 잔기를 가지는 아미노산 서열이고,

Z4는 서열번호 8의 221 내지 327 위치의 아미노산 잔기 중 221 위치로부터 C-말단 방향으로 80 내지 107개의 아미노산 서열을 가지는 아미노산 서열이다.

또한, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역 또는 Fc 영역 변이체는 다음과 같은 식 (I)으로 나타낼 수 있다:

[식 (I)]

N'-(Z1)p-Y-Z2-Z3-Z4-C'

상기 식에서,

N'은 폴리펩티드의 N-말단이고 C'는 폴리펩티드의 C-말단이고;

p는 0 또는 1인 정수이고; 및

Z3는 서열번호 8의 115 내지 220 위치의 아미노산 잔기 중 220 위치로부터 N-말단 방향으로 70 내지 106개의 연속된 아미노산 잔기를 가지는 아미노산 서열이고, 및

또한, 본 발명의 Fc 단편은 천연형 당쇄, 천연형에 비해 증가된 당쇄, 천연형에 비해 감소한 당쇄, 또는 당쇄가 제거된 형태일 수 있다. 화학적 방법, 효소적 방법 및 미생물을 사용한 유전공학적 엔지니어링 방법 등과 같은 당업계에 알려진 통상적인 방법으로 면역글로불린 Fc 당쇄의 증가, 감소 또는 제거가 수행될 수 있다. Fc 단편으로부터 당쇄의 제거는 1차 보체 구성요소 C1의 C1q에의 결합 친화력을 급격하게 감소시키고, ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) 또는 CDC(complement-dependent cytotoxicity)의 감소 또는 소실을 가져오며, 그로 인하여 생체 내의 불필요한 면역반응을 유도하지 않는다. 이런 점에서, 당쇄가 제거되거나(deglycosylated) 비당쇄화된(aglycosylated) 형태에서의 면역글로불린 Fc 단편은, 약물의 담체로서 본 발명의 목적에 더 적합할 수 있다. 여기에서 사용된 용어 "당쇄의 제거(deglycosylation)"는 Fc 단편으로부터 효소적으로 당이 제거됨을 의미하고, 용어 "비당쇄화(aglycosylation)"는 Fc 단편이 원핵 생물, 바람직하게는 E. coli에 의하여 당쇄화되지 않은(unglycosylated) 형태로 생성됨을 의미한다.

또한, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 서열번호 9(hFc01), 서열번호 10(hFc02), 서열번호 11(hFc03), 서열번호 12(hFc04) 또는 서열번호 13 (hFc05)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 또한, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 서열번호 14의 아미노산 서열(non-lytic mouse Fc)을 포함할 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 미국 특허 제7,867,491호에 기재된 것일 수 있으며, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역의 생산은 미국 특허 제7,867,491호에 기재된 바를 참조하여 수행될 수 있다.

또한, 면역글로불린 Fc 영역이 결합된 인터루킨-7 융합 단백질은 서열번호 21 내지 27의 어느 하나의 아미노산 서열을 가질 수 있다.

한편, 본 발명의 면역글로블린 Fc 영역이 결합된 인터루킨-7 융합단백질은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 환자에게 전달하기에 적절한 비-독성 물질이면 어떠한 담체라도 가능하다. 증류수, 알코올, 지방, 왁스 및 비활성 고체가 담체로 포함될 수 있다. 약물학적으로 허용되는 애쥬번트(완충제, 분산제) 또한 약물학적 조성물에 포함될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면으로, 면역글로불린 Fc 영역이 결합된 인터루킨-7(IL-7) 융합 단백질과 약학적으로 허용가능한 담체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 생식기 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

상기 생식기 질환은 사람 파필로마바이러스 유래 질환일 수 있고, 예를 들어, 자궁경부암일 수 있다.

이때, 개체에 투여하는 방법은 국소 투여일 수 있으며, 바람직하게는 점막 투여일 수 있다. 본 발명의 조성물이 질내(intravaginal) 또는 에어로졸 투여와 같이 국소적으로 제공되는 경우, 조성물은 바람직하게는 수성이거나 생리학적으로 적용가능한 체액 현탁액 또는 용액의 부분을 포함하는 것이 바람직하다. 이에 따라, 담체 또는 운반체가 생리학적으로 허용가능하므로 조성물에 첨가하여 환자에게 전달될 수 있고, 이는 환자의 전해질 및/또는 부피 수가(balance)에 악영향을 끼치지 않는다. 따라서, 제제를 위한 체액 배질로서 일반적으로 생리식염수를 포함할 수 있다. 또한 병변 또는 생리적 상태에 따라 점성을 가지는 현탁액 또는 용액의 부분을 포함할 수 있다.

본 발명의 융합 단백질, 혹은 이를 포함하는 조성물을 이용하여 질환을 예방 또는 치료하는 방법은 본 발명의 단백질 혹은 조성물과 병용하여 질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 다른 약물 혹은 생리학적 활성물질을 투여하는 것도 포함할 수 있는데, 병용 투여의 경로, 투여시기, 및 투여용량은 질병의 종류, 환자의 질병 상태, 치료 또는 예방의 목적, 및 병용되는 다른 약물 혹은 생리학적 활성물질에 따라 결정될 수 있다.

상기 변형된 인터루킨-7, 또는 이를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 단리된 핵산 분자는 서열번호 15 내지 25로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드로부터 코딩되는 것일 수 있다. 상기 핵산 분자는 서열번호 29 내지 39로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 것일 수 있다. 또한 상기 핵산 분자는 신호 서열 또는 리더 서열을 추가적으로 포함할 수 있다.

[ 실시예 ]

이하, 본 발명을 하기 준비예 및 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 준비예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

준비예 1. 실험 동물의 준비

하기 실시예에서 사용된 생후 8-10주의 C57BL/6 암컷 마우스는 The Jackson Laboratory (Bar Harbor, USA)에서 구입하였고, POSTECH의 동물 보호시설에서 특정한 무균상태로 사육하였다. 동물실험의 과정은 마우스 실험을 위한 National Institutes of Health (NIH) 가이드라인에 따라 실시하였고, 실험의 프로토콜은 Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)에 의해 승인되었다. 또한, 생후 11주 된 Sprague-Dawley 암컷 래트는 Charles River Laboratories (Raleigh, USA)에서 구입하였고, MPI 리서치의 동물 보호시설에서 특정한 무균상태로 사육하였다. 동물실험의 과정은 the United States Department of Agriculture (USDA) 동물 복지법의 규정에 따라 실시하였다 (9 CFR, parts 1-3).

준비예 2. Fc와 IL-7이 결합된 융합단백질의 준비와 처리 방법

코돈-최적화된 인간 IL-7 및 과립성 백혈구 집락자극인자 (G-CSF) 유전자를 각각 하이브리드 Fc-단편과 융합하였다. Fc-융합된 IL-7의 구조모식도는 도 1과 같다. 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에 IL-7-Fc 및 G-CSF-Fc를 암호화하는 플라스미드를 안정적으로 형질전환시켰다. 그 후, 상기 세포의 세포주로부터 IL-7-Fc 및 G-CSF-Fc를 수득하였다. 대조군으로서 정제된 재조합 인간 IL-7 (rIL-7)을 Biolegend (San Diego, USA)로부터 구입하였다.

투여 4일 전, 발정휴지기인 마우스에게 3 mg의 아세트산 메드록시프로게스테론 (Depo-Provera, Pfizer)를 피하 주사로 투여하였다. 또한, 100 mg/kg 케타민 (Yuhan) 및 10 mg/kg 자일라진 염화수소산염 (Bayer)를 PBS와 함께 복강 내로 주사하여 마우스를 마취시켰다. 그 후, 10 ㎍의 rIL-7, IL-7-Fc 또는 G-CSF-FC를 PBS와 섞은 후 마이크로피펫을 이용하여 질내 점막 조직 위에 도포(투여)하였다.

준비예 3. 생식기 내 형광-결합 IL-7- Fc의 동정

IL-7-Fc를 Cy-5.5 mono-reactive NHS ester와 결합시켰다. 녹여서 분리된 단백질을 원심 분리기 장치 (Merck Millipore)를 사용하여 탈염시켜 농축하였고, 염료 표지된 IL-7-Fc의 단백질 농도는 anti-human IL-7 ELISA set (Southern Biotech)를 사용하여 측정하였다. 마취상태의 마우스에 PBS와 함께 Cy-5.5-결합된 IL-7-Fc (1mg/kg) 및 Cy-5.5를 동등한 신호강도로 질내 투여하였다. 투여한 지 1일 및 7일 이후에 마우스를 안락사시키고 질 세척한 후, 각 장기를 수득하였다. 그 후, IVIS 스펙트럼 기계 (Caliper Life Science)에서 형광 신호 강도를 정량화하였다. 신호 강도는 photons per second per centimeter squared per steradian (p/s/cm²/sr)을 측정하며 장기 내에서 정량적으로 측정하였다.

준비예 4. 혈청 IL-7의 정량화

혈청 IL-7 농도를 측정하기 위해, IL-7-Fc 투여 전 및 투여 후 7일까지 혈액 샘플을 채취하였고, 인간 IL-7 ELISA set (Southern biotech)를 이용하여 측정하였다.

준비예 5. 반복 투여 독성 연구

IL-7-Fc 국소 투여 이후, 현미경을 이용한 조직병리학 분석을 위해, 4주 동안 (총 투약량 5) 일주일에 한 번, 래트들에 질내 투여로 0.8, 3, 8 mg/kg/dose의 IL-7-Fc를 투약하였다. 자궁 경부 및 질 조직을 절제한 후, 중화 포르말린으로 고정하였다. 고정된 조직들을 파라핀에 넣었고, 4 내지 6㎛ 두께로 절단하였으며, 헤마톡실린 및 에오신 (H&E, Sigma-Aldrich)으로 염색했다. 질 염증의 투여-의존 정도를 확인하기 위하여, 래트들을 각각의 용량 투여한 지 4시간 및 24시간 이후 및 매주 개별적으로 관찰하였다. 다음과 같은 점수 등급을 사용하여 구분하였다. 0 = 홍반이 없음, 1 = 아주 경미한 홍반 (거의 감지할 수 없음), 2 = 뚜렷한 홍반, 3 = 중간 정도의 홍반, 4 = 딱지를 형성하는 심각한 홍반 (붉은색).

준비예 6. 비장 세포 및 자궁경부 세포 분리

비장 및 CV 조직은 무균 기법을 사용하여 외과적으로 잘라내었고, 조직을 분쇄하여 비장 세포를 수득하였다. CV 세포 준비를 위해, CV 조직을 다진 후 1 mg/ml collagenase D (Roche) 및 0.5 mg/ml DNase (Sigma-Aldrich)를 처리하였다. 세포를 40-㎛ strainer (BD)를 통해 전달하였고, 씻어냈으며, 10% FBS 및 항생제를 포함한 RPMI-1640으로 재현탁하였다.

준비예 7. 유동 세포 분석법

면역글로불린이 Fc 수용체에 비-특이적 결합하는 것을 막기 위해 하기 실시예에서 사용한 세포들을 CD16/32 (2.4G2)를 처리하였고, 그 세포들을 다음의 단일 클론 항체로 염색하였다: CD4 (RM4-5), CD8 (53-6.7), CD44 (IM7), CD62L (MEL-14), CD11 b (M1/70), CD11c (N418), 및 MHCII (M5/114.15.2), eBioscience로부터 제공; CD3e (145-2C1) 및 TCRγδ (GL3), BD로부터 제공; CXCR3 (CXCR3-173), Biolegend로부터 제공; Live/Dead, Life technologies로부터 제공. 모든 샘플들은 LSR Fortessa (BD) 및 FlowJo software (Tree Star)를 이용하여 분석하였다.

준비예 8. 통계분석

두 실험 집단 사이에 통계적인 차이점을 평가하기 위해, two-tailed paired Student's t-test를 사용하였다. 체내에서 진행되는 종양 실험을 위해, 집단 사이에 생존율의 차이점을 Prism 5.0 software (GraphPad)를 사용하여 log-rank test로 평가하였다.

실시예 1. IL-7- Fc 융합 단백질의 투여방법 평가

C57BL/6 야생형 마우스 (n=3/group)에게 Cy-5.5 (Cy-5.5) 및 Cy-5.5 결합된-IL-7-Fc (Cy5.5-IL-7-Fc)를 질내 투여하였다. 그 결과를 도 2a 및 도 2b에 나타내었다.

도 2a 및 도 2b에 나타난 바와 같이, 자궁경부 및 질 (cervix/vagina, CV) 조직 내 Cy-5.5-IL-7-Fc의 강도는 투여 이후 1일 째 되는 날 크게 증가했고, 7일까지 관찰되었다. 특히, Cy5.5-IL-7-Fc 투여된 마우스의 CV 조직 내 신호강도는 투여 이후 1일 및 7일 째 되는 날에 대조군(Cy5.5 투여 마우스) 보다 각각 6배 및 4.5배 높았다. 또한, 형광신호는 Cy5.5-IL-7-Fc 투여된 마우스의 다양한 자궁경부 및 질 인접 조직 (자궁경부-질, 자궁, 난소 및 직장)에서 높은 강도로 감지되었다. 특히, Cy5.5-IL-7-Fc 투여된 마우스의 경우 7일 째 되는 날에도 생식기 조직뿐만 아니라 간, 신장, 비장 내에서도 형광발광의 높은 수준이 유지되었다.

실시예 2. 질내 투여된 IL-7- Fc의 체순환 가능성 확인

마우스(n=7/group)에 PBS, rIL-7 및 IL-7-Fc를 질내 투여하였으며, IL-7의 혈청 농도를 인간 IL-7 ELISA로 분석하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타난 바와 같이, rIL-7은 아니지만, IL-7-Fc 투여된 마우스는 PBS 대조군과 비교했을 때, 상당히 증가된 IL-7의 수준을 나타냈다.

이러한 결과를 통해, 점막 상피에서 Fc-융합 단백질이 도포 이후 생식기-상피장벽 통과세포외배출(transcytosis)을 가능하게 한다는 것을 확인할 수 있었다.

실시예 3. IL-7- Fc의 국부적 투여 이후, 자궁경부 조직 내 백혈구 수의 변화 분석

희생되기 0, 3, 7, 14 및 21일 전, 마우스 (n=3/group)에게 IL-7-Fc를 질내 투여하였으며, 자궁경부 조직 내 백혈구의 수를 유동 세포 분석법을 이용하여 계산하였다 (표 1). 또한, 마우스 (n=6/group)에게 PBS, IL-7, IL-7-Fc, IFN-α2a-Fc 또는 G-CSF-Fc를 투여하였고, 7일 후, CV 조직 내 CD4 및 CD8 T 세포를 유동 세포 분석법으로 분석하였다. 그 결과를 하기 표 1, 표 2 및 도 4에 나타내었다. 하기 표 의 데이터는 means ± SEMs로 나타내었다 (*, p < 0.05).

[표 1]

[표 2]

상기 표 1 및 도 4에 나타낸 바와 같이, IL-7-Fc의 국소 투여는 CD4 및 CD8 T 세포의 수를 증가시켰다. 생식기 T 세포의 이러한 증가는 IL-7-Fc 투여 이후 7일 째 되는 날 최고조에 달했으며, 점차 감소하여 14일 째 되는 날에는 기저수준에 가까워졌다. 뿐만 아니라, CD4 및 CD8 T 세포 수는, IL-7-Fc 투여 이후 7일 째 되는 날 기저수준과 비교하였을 때, 각각 약 20배 및 10배로 유의적으로 증가하였다. 특히, CD44^highCD62L^low 반응기 CD4 및 CD8 T 세포의 수는 7일 차에 유의적으로 증가하였고, 시간이 지나면서 전체 CD4 및 CD8 T 세포는 유사한 패턴으로 감소하였다.

또한 상기 표 2 및 도 4에 나타낸 바와 같이, IFN-α2a-Fc, G-CSF-Fc를 투여했을 경우에는 기저수준과 비교 혹은 대조군과 비교하였을 때 CD4 및 CD8 T 세포 수가 유의적으로 변화하지 않았다.

이러한 결과로부터 IL-7-Fc 질내 투여가 T 세포 및 DCs와 같은 면역세포의 국부 축적을 유도한다는 것을 알 수 있었다. 또한 다른 면역유도 물질에 비해 효과가 뛰어남을 확인하였다.

실시예 4. IL-7-Fc의 독성 평가

SD 래트에게 1, 8, 15, 22 및 29일 총 5번에 걸쳐, IL-7-Fc를 질내 투여 했다. 초기 투여 이후 33일 차에, 현미경으로 생식기 부분을 관찰하였다 (표 3A). Scoring 척도를 사용하여 투여 전, 투여 후 4시간째 및 투여 후 24시간째에 질 염증 지수를 기록하였다 (표 3B). 그 결과를 하기 표 3A 및 표 3B에 나타내었다.

[표 3A]

[표 3B]

상기 표 3A 및 표 3B에 나타난 바와 같이, 자궁경부 조직 (표 3A) 및 질(표 3B)의 염증 정도를 병리학적으로 평가한 결과, IL-7-Fc의 국소 투여가 생식기 내에서 심각한 염증을 유발하지 않으며 안전했음을 알 수 있었다.

실시예 5. IL-7- Fc의 투여경로와 자궁경부 및 질 조직 내 T 세포 유도와의 관련성 확인

마우스 (n=5/group)에게 피하 또는 질내의 경로를 통해 IL-7-Fc를 투여하고 준비예 6의 방법으로 자궁경부 및 질 조직 내의 T 세포의 분포를 확인하였다.

그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 자궁경부 및 질 조직내의 CD4 및 CD8 T 세포 축적의 정도는 피하 투여보다 질내 투여에 의해 더 증가되었다. 따라서 자궁경부 및 질 조직에 특이적으로 CD4 및 CD8 T 세포를 유도하려면, 피하투여와 같은 전신성 투여보다는 자궁경부 및 질 조직과 직접적 연관이 있는 질내 경로로 투여하는 것이 효과적임을 알 수 있었다.

실시예 6. IL-7- Fc의 국부적 투여에 의한 TC -1/ fluc 모델을 이용한 항암 효능

HPV16 E6 및 HPV E7 항원을 발현하는 TC-1 종양세포주를 이용하여 치료 효능을 확인하였다. 마우스 (n=7 or 8/group)에 질내의 경로를 통해 1 x 10⁶ TC-1/fluc 세포주 (HPV16 E6, E7 유전자를 발현하는 TC-1 세포주에 luciferase 유전자를 발현하도록 만든 세포주)를 투여하였다. TC-1/fluc 세포주 투여 4일 전, 발정휴지기인 마우스에게 3 mg의 아세트산 메드록시프로게스테론 (Depo-Provera, Pfizer)를 피하 주사로 투여하였다. TC-1/fluc 세포주 투여하는 날, 마우스를 마취하고 10ul 20% nonoxynol-9 (USP)와 40ul 3% carboxymethyl cellulose (CMC) (Sigma-Aldrich)를 혼합하여 질내 투여하고 6시간 뒤에 다시 마취를 하여 PBS를 이용하여 질내 세척이후 TC-1/fluc 세포주를 투여하였다.

TC-1/fluc 세포주 투여 이후, 1일, 8일, 15일에 각각 1ug IL-7-Fc를 질내 투여하고 8일, 15일에 in vivo Bioluminesence imaging을 통해 암이 진행되는 과정을 확인하였다. 20일째에 외관을 관찰하여 항암 효과를 관찰한 결과(도 6), IL-7-Fc 투여군에서 암세포의 발생 빈도가 현격히 감소하는 것을 확인하였다.

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human IgG4 constant region (Genbank accession No. AAH25985) <400> 8 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 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ctgctggaac aagatcctga tgggcaccaa ggagcacagg 540 aacacaggca gaggcggcga ggagaagaag aaggagaagg agaaggagga gcaggaggaa 600 agagagacca agacccccga gtgccccagc cacacccagc ccctgggcgt gttcctgttc 660 cctcccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcagaaccc ccgaggtgac ctgcgtggtc 720 gtggatgtga gccaggaaga tcccgaagtg cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggaa 780 gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagaa gagcagttca actccaccta cagagtggtg 840 agcgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 900 tccaacaaag gcctgcccag ctccatcgag aagaccatca gcaaagccaa aggccagccc 960 agagaacccc aggtgtacac cctgcctccc agccaggaag agatgaccaa gaaccaggtg 1020 tccctgacct gcctggtgaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggaaagc 1080 aacggccagc ccgagaacaa ttacaagaca acccctcccg tgctggatag cgatggcagc 1140 ttctttctgt acagcagact gaccgtggac aagagcagat ggcaggaagg caacgtgttc 1200 agctgcagcg tgatgcacga agccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgtccctg 1260 agcctgggca ag 1272 <210> 37 <211> 1275 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleotide sequence of modified IL-7(MMM) fused hyFc <400> 37 atgttccacg tgagcttcag atacatcttc ggcctgcccc ccctgatcct ggtgctgctg 60 cccgtggcca gcagcatgat gatggactgc gacatcgagg gcaaggacgg caagcagtac 120 gagagcgtgc tgatggtgag catcgaccag ctgctggaca gcatgaagga gatcggcagc 180 aactgcctga acaacgagtt caacttcttc aagagacaca tctgcgacgc caacaaggag 240 ggcatgttcc tgttcagagc cgccagaaag ctgagacagt tcctgaagat gaacagcacc 300 ggcgacttcg acctgcacct gctgaaggtg agcgagggca caaccatcct gctgaactgc 360 accggccagg tgaagggcag aaagcccgcc gccctgggcg aggcccagcc caccaagagc 420 ctggaggaga acaagagcct gaaggagcag aagaagctga acgacctgtg cttcctgaag 480 agactgctgc aggagatcaa gacctgctgg aacaagatcc tgatgggcac caaggagcac 540 aggaacacag gcagaggcgg cgaggagaag aagaaggaga aggagaagga ggagcaggag 600 gaaagagaga ccaagacccc cgagtgcccc agccacaccc agcccctggg cgtgttcctg 660 ttccctccca agcccaagga caccctgatg atcagcagaa cccccgaggt gacctgcgtg 720 gtcgtggatg tgagccagga agatcccgaa gtgcagttca actggtacgt ggatggcgtg 780 gaagtgcaca acgccaagac caagcccaga gaagagcagt tcaactccac ctacagagtg 840 gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 900 gtgtccaaca aaggcctgcc cagctccatc gagaagacca tcagcaaagc caaaggccag 960 cccagagaac cccaggtgta caccctgcct cccagccagg aagagatgac caagaaccag 1020 gtgtccctga cctgcctggt gaaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggaa 1080 agcaacggcc agcccgagaa caattacaag acaacccctc ccgtgctgga tagcgatggc 1140 agcttctttc tgtacagcag actgaccgtg gacaagagca gatggcagga aggcaacgtg 1200 ttcagctgca gcgtgatgca cgaagccctg cacaaccact acacccagaa gagcctgtcc 1260 ctgagcctgg gcaag 1275 <210> 38 <211> 1275 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleotide sequence of modified IL-7(MGM) fused hyFc <400> 38 atgttccacg tgagcttcag gtacatcttc ggcctgccac ccctgatcct ggtgctgctg 60 cctgtggcca gctccatggg gatggactgc gacatcgagg gaaaagacgg caagcagtac 120 gaaagcgtgc tgatggtgtc catcgaccag ctgctggatt ctatgaagga gattgggagt 180 aactgcctga acaatgagtt caacttcttc aaacggcaca tttgtgatgc caacaaggag 240 ggaatgttcc tgtttcgggc cgctagaaaa ctgaggcagt tcctgaagat gaacagcacc 300 ggagactttg atctgcatct gctgaaagtg tctgagggca ccacaatcct gctgaactgc 360 actgggcagg tgaaaggaag gaagcctgcc gctctgggag aggctcagcc aaccaagtca 420 ctggaggaaa acaaaagcct gaaggaacag aagaaactga atgacctgtg ctttctgaaa 480 cggctgctgc aggagatcaa aacatgttgg aacaagattc tgatgggcac aaaggaacac 540 cgcaatactg ggcggggcgg ggaggaaaag aaaaaggaga aggaaaagga ggaacaggag 600 gaaagagaga ctaagacccc agaatgtccc agccatactc agcccctggg ggtgttcctg 660 tttcccccta aacctaagga taccctgatg atcagcagga cacccgaggt gacctgcgtg 720 gtcgtggatg tgagccagga agatcccgaa gtgcagttca actggtacgt ggatggcgtg 780 gaagtgcaca acgccaagac caagcccaga gaagagcagt tcaactccac ctacagagtg 840 gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 900 gtgtccaaca aaggcctgcc cagctccatc gagaagacca tcagcaaagc caaaggccag 960 cccagagaac cccaggtgta caccctgcct cccagccagg aagagatgac caagaaccag 1020 gtgtccctga cctgcctggt gaaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggaa 1080 agcaacggcc agcccgagaa caattacaag acaacccctc ccgtgctgga tagcgatggc 1140 agcttctttc tgtacagcag actgaccgtg gacaagagca gatggcagga aggcaacgtg 1200 ttcagctgca gcgtgatgca cgaagccctg cacaaccact acacccagaa gagcctgtcc 1260 ctgagcctgg gcaag 1275 <210> 39 <211> 1278 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleotide sequence of modified IL-7(MMMM) fused hyFc <400> 39 atgttccacg tgagcttcag atacatcttc ggcctgcccc ccctgatcct ggtgctgctg 60 cccgtggcca gcagcatgat gatgatggac tgcgacatcg agggcaagga cggcaagcag 120 tacgagagcg tgctgatggt gagcatcgac cagctgctgg acagcatgaa ggagatcggc 180 agcaactgcc tgaacaacga gttcaacttc ttcaagagac acatctgcga cgccaacaag 240 gagggcatgt tcctgttcag agccgccaga aagctgagac agttcctgaa gatgaacagc 300 accggcgact tcgacctgca cctgctgaag gtgagcgagg gcacaaccat cctgctgaac 360 tgcaccggcc aggtgaaggg cagaaagccc gccgccctgg gcgaggccca gcccaccaag 420 agcctggagg agaacaagag cctgaaggag cagaagaagc tgaacgacct gtgcttcctg 480 aagagactgc tgcaggagat caagacctgc tggaacaaga tcctgatggg caccaaggag 540 cacaggaaca caggcagagg cggcgaggag aagaagaagg agaaggagaa ggaggagcag 600 gaggaaagag agaccaagac ccccgagtgc cccagccaca cccagcccct gggcgtgttc 660 ctgttccctc ccaagcccaa ggacaccctg atgatcagca gaacccccga ggtgacctgc 720 gtggtcgtgg atgtgagcca ggaagatccc gaagtgcagt tcaactggta cgtggatggc 780 gtggaagtgc acaacgccaa gaccaagccc agagaagagc agttcaactc cacctacaga 840 gtggtgagcg tgctgaccgt gctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 900 aaggtgtcca acaaaggcct gcccagctcc atcgagaaga ccatcagcaa agccaaaggc 960 cagcccagag aaccccaggt gtacaccctg cctcccagcc aggaagagat gaccaagaac 1020 caggtgtccc tgacctgcct ggtgaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1080 gaaagcaacg gccagcccga gaacaattac aagacaaccc ctcccgtgct ggatagcgat 1140 ggcagcttct ttctgtacag cagactgacc gtggacaaga gcagatggca ggaaggcaac 1200 gtgttcagct gcagcgtgat gcacgaagcc ctgcacaacc actacaccca gaagagcctg 1260 tccctgagcc tgggcaag 1278 <210> 40 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> oligopeptides conjugated with IL-7 <400> 40 Met Met Met Met 1

Claims

면역글로불린 Fc 영역이 결합된 인터루킨-7(IL-7) 융합 단백질을 포함하는 생식기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 약학적 조성물은 질내 점막 투여용인 것이고,
상기 IL-7은 하기의 구조를 갖는 변형된 IL-7인 것인, 약학적 조성물:
A - IL-7
상기 A는 메티오닌, 글리신 또는 이들의 조합으로 구성된 1 내지 10 개의 아미노산 잔기로 구성된 올리고펩티드이고,
상기 IL-7은 IL-7 또는 이와 70% 이상의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드이다.
제1항에 있어서,
상기 IL-7은 상기 면역글로불린 Fc 영역의 N-말단 또는 C-말단에 결합하는 것인, 약학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서,
상기 IL-7은 서열번호 1 내지 6으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 A는 메티오닌, 글리신, 메티오닌-메티오닌, 글리신-글리신, 메티오닌-글리신, 글리신-메티오닌, 메티오닌-메티오닌-메티오닌, 메티오닌-메티오닌-글리신, 메티오닌-글리신-메티오닌, 글리신-메티오닌-메티오닌, 메티오닌-글리신-글리신, 글리신-메티오닌-글리신, 글리신-글리신-메티오닌, 및 글리신-글리신-글리신으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 면역글로불린 Fc 영역은 동물, 인간 또는 이의 변형된 면역글로불린 Fc 영역을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
제6항에 있어서,
상기 변형된 면역글로불린 Fc는 IgG1, IgG2, IgG3, IgD, IgG4 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
제6항에 있어서,
상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 N-말단에서 C-말단 방향으로 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하며,
상기 CH2 도메인이 인간 IgD CH2 도메인의 아미노산 잔기의 일부와 인간 IgG4 CH2 도메인의 아미노산 잔기의 일부를 포함하고,
상기 CH3 도메인이 인간 IgG4 CH3 도메인의 아미노산 잔기의 부분을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
제6항에 있어서,
상기 변형된 면역글로불린 Fc 영역은 서열번호 9 내지 14로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 생식기 질환은 사람 파필로마바이러스 유래 질환인, 약학적 조성물.
삭제
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