KR20170072244A - 관문 억제제를 가지는 tlr9 효능제를 이용한 암 치료 - Google Patents

관문 억제제를 가지는 tlr9 효능제를 이용한 암 치료 Download PDF

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다칭 왕
웨인 지앙
수디르 아그라왈
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이데라 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 암 환자에게 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제를 공-투여하는 것을 포함하는 암에 대한 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 하나 이상의 TLR9 효능제는 종양 내(i.t.) 투여를 통해 환자에게 투여된다.

Description

관문 억제제를 가지는 TLR9 효능제를 이용한 암 치료{TREATMENT OF CANCER USING TLR9 AGONIST WITH CHECKPOINT INHIBITORS}
관련 출원
본원은 2014년 10월 10일자로 출원된 미국 가출원 제 62/062,274 호 및 2015년 9월 15일자로 출원된 미국 가출원 제 62/218,934 호를 우선권으로 주장한다. 상기 출원(들)의 모든 내용은 본원에 참고로 인용된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 종양학 분야, 보다 구체적으로는 면역치료의 암 치료 용도에 관한 것이다.
톨-유사 수용체(TLR)는 면역계의 많은 세포에 존재하고 선천성 면역 반응에 관여하는 것으로 나타났다(문헌[Hornung, V. et al, (2002) J. Immunol. 168:4531-4537]). 척추동물에서, 이러한 부류는 박테리아, 균류, 기생충 및 바이러스로부터 병원체과 연관된 분자 패턴을 인식하는 것으로 알려진 TLR1 내지 TLR11로 불리는 11개의 단백질로 이루어진다(문헌[Poltorak, A. et al. (1998) Science 282:2085-2088]; [Underhill, D.M., et al. (1999) Nature 401:811-815]; [Hayashi, F. et. al (2001) Nature 410:1099-1103]; [Zhang, D. et al. (2004) Science 303:1522-1526]; [Meier, A. et al. (2003) Cell. Microbiol. 5:561-570]; [Campos, M.A. et al. (2001) J. Immunol. 167: 416-423]; [Hoebe, K. et al. (2003) Nature 424: 743-748]; [Lund, J. (2003) J. Exp. Med. 198:513-520]; [Heil, F. et al. (2004) Science 303:1526-1529]; [Diebold, S.S., et al. (2004) Science 303:1529-1531]; [Hornung, V. et al. (2004) J. Immunol. 173:5935-5943]; [DeNardo, (2015) Cytokine 74: 181-189]).
TLR은 척추동물이 외래 분자에 대한 면역 반응을 인식하고 탑재하는 중요한 수단이며 또한 선천성 면역 반응과 후천성 면역 반응을 연결하는 수단을 제공한다(문헌[Akira, S. et al. (2001) Nature Immunol. 2:675-680]; [Medzhitov, R. (2001) Nature Rev. Immunol. 1:135-145]). 일부 TLR은 세포 표면에 위치하여 세포외 병원체에 대한 반응을 감지하고 개시하며, 다른 TLR은 세포 내부에 위치하여 세포내 병원체에 대한 반응을 감지하고 개시한다.
TLR9는 박테리아 DNA 및 합성 올리고뉴클레오타이드에서 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 인식하는 것으로 알려져 있다(문헌[Hemmi, H. et al. (2000) Nature 408:740-745]). TLR9의 천연 효능제는 효과적인 항암 반응(예를 들어, 항-백혈병)을 유발하는 항-종양 활성(예를 들어, 종양 성장 및 혈관신생)을 생성시키는 것으로 나타났다(문헌[Smith, J.B. and Wickstrom, E. (1998) J. Natl. Cancer Inst. 90:1146-1154]).
암 면역치료의 가장 유망한 전망 중 하나는 오래 지속되는 암 조절에 대한 잠재력이다. 활성화된 면역 세포는 암 세포의 독특한 단백질 마커 또는 항원을 영구적으로 기억한다. 암이 다시 나타나면, 면역 세포가 다시 활성화된다. 그러나 면역 체계가 암세포를 무시하고 이로 인해 암 면역치료의 효과를 제한하는 많은 요인이 밝혀졌다(문헌[Marabelle et al. (2013) J Clin Invest, 123(6):2447-2463]; [Mellman et al. (2011) Nature 480(7378):480-489]). 특히, 면역계는, 자체 내성을 유지하고 면역계 반응의 정도를 조절하여 말초 조직 손상을 최소화하는 역할을 하는 면역계의 내인성 억제 경로로서 작용하는 수많은 분자 브레이크 또는 관문을 가지고 있다. 또한, 종양 조직은 관문 시스템을 사용하여 숙주 면역 반응의 효과를 감소시켜 면역계 및 종양 성장을 억제하는 것으로 나타났다(예컨대, 문헌[Pardoll, 2012, Nature Reviews Cancer 12:252-64]; [Nirschl & Drake, 2013, Clin Cancer Res 19:4917-24] 참조).
따라서 종양 세포에 대한 면역조절 요법의 효능을 향상시키기 위해 면역계를 유지시키는 치료법이 필요하다.
본 발명은 암 환자에게 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제를 공-투여하는 것을 포함하는, 암에 대한 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 하나 이상의 TLR9 효능제는 종양 내(i.t.) 투여를 통해 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 하나 이상의 TLR9 효능제는 이뮤노머(immunomer)이다.
본원에 개시된 것은, 특정 구현예에서, 환자에게 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제를 공-투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 암을 치료하는 방법이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TLR9 효능제는 종양 내로 투여된다. 일부 구현예에서, TLR9 효능제는 이뮤노머이다. 일부 구현예에서, 이뮤노머는 표 II로부터 선택되는 화합물이고, 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 프로그램된 사망-리간드 1(PD-L1, 또한 B7-H1, CD274로도 공지됨), 프로그램된 사망 1(PD-1), CTLA-4, PD-L2(B7-DC, CD273), LAG3, TIM3, 2B4, A2aR, B7H1, B7H3, B7H4, BTLA, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137, CD160, CD226, CD276, DR3, GAL9, GITR, HAVCR2, HVEM, IDO1, IDO2, ICOS(유도성 T 세포 공-자극제), KIR, LAIR1, LIGHT, MARCO(콜레겐성 구조를 갖는 대식세포 수용체), PS(포스파티딜세린), OX-40, SLAM, TIGHT, VISTA, VTCN1, 또는 이들의 임의의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1, CTLA4, PD-1, LAG3, PD-L1, TIM3 또는 이들의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIM3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 임의의 적합한 경로에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제의 투여 경로는 비경구, 점막 전달, 경구, 설하, 경피, 국소, 흡입, 비내, 에어로졸, 종양내, 안내, 기관내, 직장내, 위내, 질내, 유전자 건, 진피 패치 또는 점안액 또는 구강 세정제 형태이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제는 각각 약제학적 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 암은 고형 종양이다.
일부 구현예에서, 암은 혈액성 암이다. 일부 구현예에서, 혈액성 암은 백혈병, 림프종, 골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종 또는 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액성 암은 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 여포성 림프종(FL), 미만성 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬(Waldenstrom)의 거대글로불린 혈증, 다발성 골수종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 절제 변연부 B 세포 림프종, 버킷(Bukitt) 림프종, 비-버킷 고급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종(PMBL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프구성 림프종, B 세포 전림프구 백혈병, 림프형질세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 또는 림프종 육아종증이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL)이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소형 림프구 림프종(SLL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 비-CLL/SLL 림프종, 외투 세포 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린 혈증, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 재발성 또는 난치성 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 난치성 B-세포 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 난치성 DLBCL은 활성화된 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL)이다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 난치성 B-세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소형 림프구성 림프종(SLL), B-세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 비-CLL/SLL 림프종, 외투 세포 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬의 거대글로불린 혈증 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 전이된 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, 전이된 B-세포 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소형 림프구성 림프종(SLL), B-세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 비-CLL/SLL 림프종, 외투 세포 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린 혈증 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 암은 육종 또는 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 항문암; 맹장암; 담도암(즉, 담관암종); 방광암; 유방암; 자궁경부암; 결장암; 미지 원발성(CUP)의 암; 식도암; 안암; 나팔관암; 위장관암; 신장암; 간암; 폐암; 수모세포종; 흑색종; 구강암; 난소암; 췌장암; 부갑상선 질환; 음경암; 뇌하수체 종양; 전립선암; 직장암; 피부암; 위암; 고환암; 인후두암; 갑상선암; 자궁암; 질암; 또는 외음부암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 방광암, 유방암, 결장암, 위장관암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 근위 또는 원위 담도암 및 흑색종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 유방암이다. 일부 구현예에서, 유방암은 유관 상피내암, 소엽 상피내암, 침윤성 또는 침투성 도관 암종, 침윤성 또는 침투성 소엽 상피암, 염증성 유방암, 삼중-음성 유방암, 유두 파젯(paget)병, 엽상 종양, 맥관육종 또는 침습성 유방암이다. 일부 구현예에서, 암은 결장암이다. 일부 구현예에서, 결장암은 선암종, 위장 유암종, 위장 기질 종양, 원발성 직장 림프종, 평활근육종, 흑색종, 편평상피 세포-암종, 점액성 선암종 또는 시그넷(Signet) 환세포 선암종이다. 일부 구현예에서, 암은 재발성 또는 난치성 암이다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 난치성 암은 방광암, 유방암, 결장암, 위장관암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 근위 또는 원위 담도암 및 흑색종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 전이된 암이다. 일부 구현예에서, 전이된 암은 방광암, 유방암, 결장암, 위장관암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 근위 또는 원위 담도암 및 흑색종으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 단클론성 항체이다.
일부 구현예에서, 암의 치료를 위한 면역 관문 억제제 치료 및 TLR9 효능제의 종양 내 투여를 포함하는 병용 사용은 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 항암제는 화학치료제 또는 방사선 요법 중에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 클로르암부실, 이포스파마이드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 상기 및 다른 목적, 특징 및 이점은 동일한 도면 부호가 서로 다른 도면 전반에 걸쳐 동일한 부분을 나타내는 첨부 도면에 도시된 바와 같은 본 발명의 바람직한 구현예의 보다 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 도면은 반드시 축척에 따른 것이 아니며, 대신에 본 발명의 원리를 설명할 때 강조된다.
도 1은 이뮤노머의 선형 합성을 위한 합성도이다. DMTr = 4,4'-디메톡시트리틸; CE = 시아노에틸.
도 2는 이뮤노머의 평행 합성을 위한 합성도의 예이다. DMTr = 4,4'-디메톡시트리틸; CE = 시아노에틸.
도 3a 및 도 3b는 TLR9 효능제의 종양 내 투여가 피하 투여에 비해 강력한 항종양 활성을 유도하고 CD3+ TIL 침윤을 증가시킨다는 것을 입증한다.
도 4a 및 도 4b는 TLR9 효능제의 종양 내 투여가 A20 림프종 모델에서 국소 종양 및 원위 종양 모두에 대해 강력한 항종양 활성을 유도함을 입증한다.
도 5a 및 도 5b는 CT26 결장 암종 모델에서 TLR9 효능제의 종양 내 투여가 국소 종양 및 원위 종양 모두에 대해 강력한 항종양 활성을 유도함을 입증한다.
도 6a 및 도 6b는 TLR9 효능제의 종양 내 투여가 B16 흑색종 모델에서 국소 종양 및 원위 종양 모두에 대해 강력한 항종양 활성을 유도함을 입증한다.
도 7a 내지 도 7d는 항-CTLA4 mAb 처리 및 TLR9 효능제의 종양 내 주사의 조합이 직접 치료된 종양 결절에 종양 성장 억제를 유발한다는 것을 입증한다.
도 8a 및 도 8b는 항-CTLA4 mAb 치료 및 종양 내 투여된 TLR9 효능제가 전신성 폐 전이를 퇴화시키는 것을 입증한다.
도 9d는 종양 내 투여된 TLR9 효능제 및 항-CTLA4 mAb 요법을 병합하여 폐 전이성 종양에서의 T 세포 침윤을 증가시킨다는 것을 입증한다. 도 9a는 PBS 처리군에서 정상 조직과 접하는 종양 조직에 약간의 T 세포가 존재함을 보여준다. 도 9b 및 9c는 종양 조직으로의 T 세포의 침윤 증가를 나타낸다; 그러나, 가장 풍부한 T 세포 침윤은 TLR9 효능제 및 CTLA-4 mAb의 병용 치료를 받은 마우스의 종양에 존재한다(CD3 IHC 염색 x400).
도 10a 및 도 10b는 항-CTLA4 mAb 치료 및 치료된 국소 종양에 대한 TLR9 효능제의 종양 내 주사가 국소 종양 및 원위 종양 모두에 대해 강력한 항종양 효과를 유발한다는 것을 입증한다.
도 11a 내지 도 11e는 항-CTLA4 mAb 및 TLR9 효능제의 종양 내 주사가 종양 조직으로 T 림프구 침윤을 증가시킨다는 것을 입증한다. PBS(비히클) 주사 마우스로부터 정상 조직에 인접한 종양 조직에 존재하는 CD3+ 세포는 거의 없지만, TLR9 효능제 또는 CTLA-mAb로 처리한 마우스의 종양 조직에는 많은 수의 CD3+ 세포가 존재한다. 그러나 가장 풍부한 CD3+ 세포는 TLR9 효능제와 CTLA-4 mAb의 병용 치료를 받은 마우스의 종양에 존재한다.
도 12a 내지 도 12d는 항-PD-1 mAb 치료 및 TLR9 효능제의 종양 내 주사의 조합이 직접 치료된 종양 결절에 종양 성장 억제를 유발한다는 것을 입증한다.
도 13a 및 도 13b는 항-PD-1 치료 및 종양 내 투여된 TLR9 효능제가 전신성 폐 전이의 퇴행을 초래한다는 것을 입증한다.
도 14a 내지 도 14e는 항-IDO1 억제제 치료 및 TLR9 효능제의 종양 내 주사의 조합이 직접 치료된 종양 결절에 대해 종양 성장 억제를 유발한다는 것을 입증한다.
도 15a 및 도 15b는 항-IDO1 처리 및 종양 내 투여된 TLR9 효능제가 전신성 폐 전이의 퇴행을 초래한다는 것을 입증한다.
도 16a 내지 도 16d는 항-IDO1 처리 및 종양 내 투여된 TLR9 효능제가 전이성 종양 억제를 유도한다는 것을 입증한다. 도 16a는 종양 결절이 PBS 처리 군에서 대부분의 폐 조직에 침윤한다는 것을 보여준다. 도 16b 및 도 16c는 종양 결절이 PBS 군의 종양 결절보다 작고 TLR9 효능제 군에 대한 폐 조직의 가장자리 상에 존재함을 나타낸다; 그러나 폐 조직의 대부분은 TLR9 효능제와 IDO의 병용 치료를 받은 쥐의 종양 결절이 없다.
도 17a 내지 도 17d는 TLR9 효능제 및 IDO-1 억제제로의 치료가 폐 전이성 종양에서 CD3+ T 세포 침윤을 증가시킨다는 것을 입증한다.
본 발명은 일반적으로 종양학 분야, 보다 구체적으로는 암의 치료 또는 예방에서의 면역 치료 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제의 공-투여를 제공한다. 이들 약제는 종양-관련 항원(TAA)과 같은 질환-관련 항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 향상시키고 치료의 전반적인 효능을 향상시키는 데 사용될 수 있다.
특정 이론에 구애받지 않고, 톨-유사 수용체(TLR)는 침입하는 병원체에 대한 제1 신체 방어선 및 암세포를 포함한 손상된 세포 또는 기능 장애가 있는 세포뿐만 아니라 선천성 면역계에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. TLR9 효능제의 종양 내 투여는 강력한 항-종양 활성을 갖는 것으로 나타났다; 그러나, TLR9 효능제 단독 요법의 유망성에도 불구하고, 결과적인 면역 반응은 TLR9 효능제의 효능을 감소시키는 면역 관문을 포함하는 면역계 억제 경로를 유도하였다. 그러므로 병용 요법이 필요하다.
선천성 면역계는 또한 표적 병원체 또는 조직에 대한 고도의 특이적인 면역 반응을 표식화하는 후천성 면역계를 활성화시키는 데 관여한다. 그러나 암세포는 면역계에 의해 인식되는 것을 피하기 위해 규제 관문 경로를 이용하여 면역 공격으로부터 종양을 보호할 수 있다.
최근의 관문 억제제는 이러한 면역 관문을 차단하여 면역계가 종양 세포를 인식하고 면역치료 반응을 지속시킬 수 있도록 설계되었다. 관문 억제제를 사용한 단독요법 치료는 몇 가지 유망한 결과를 보여주었지만, 이러한 결과는 PD-L1 양성인 환자에서만 나타났다. 또한, 단일요법으로 관문 억제제를 사용하는 잠재적 단점은 자가면역 독성의 생성이다.
면역 관문 유전자 발현의 조절에 의해 입증된 바와 같이, TLR9 효능제의 종양 내 투여는 치료된 종양과 원위 종양 모두에서 종양 미세환경을 변화시킨다. 이 상황에서, 종양 내 TLR9 효능제 투여는 종양-침윤성 림프구(TIL)를 증가시킬 수 있다; 주입된 종양에서 및 체계적으로 관문 억제제의 항암 활성을 강화시킬 수 있다. 따라서, TLR9 효능제의 종양 내 투여는 하나 이상의 관문 억제제와 조합하여 종양 미세환경을 민감하게 할 수 있다.
본원에 인용된 모든 간행물은 당해 분야의 기술 정도를 반영하며, 그 전체가 본원에 참고로 인용된다. 이들 참고 문헌의 교시들과 본원 명세서 간의 충돌은 후자가 우선되어 해결해야 한다.
정의
용어 "2'-치환된 뉴클레오사이드" 또는 "2'-치환된 아라비노사이드"는 일반적으로 펜토스 또는 아라비노스 잔기의 2' 위치의 하이드록실 기가 치환되어 2'-치환 또는 2'-O-치환된 리보뉴클레오사이드를 생성하는 뉴클레오사이드 또는 아라비노뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 이러한 치환은 할로겐 원자와 함께 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기와 함께 1 내지 6개의 포화 또는 불포화 탄소 원자를 함유하는 저급 하이드로카빌 기에 의하고, 여기서 상기 하이드로카빌 또는 아릴 기는 비치환되거나 또는 예를 들어 할로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아실, 아실옥시, 알콕시, 카복실, 카복시알콕시 또는 아미노 기로 치환될 수 있다. 2'-O-치환된 리보뉴클레오사이드 또는 2'-O-치환된 아라비노사이드의 예시는 비-제한적으로 2'-아미노, 2'-플루오로, 2'-알릴, 2'-O-알킬 및 2'-프로파르길 리보뉴클레오사이드 또는 아라비노사이드, 2'-O-메틸리보뉴클레오사이드 또는 2'-O-메틸아라비노사이드 및 2'-O-메톡시에톡시리보뉴클레오사이드 또는 2'-O-메톡시에톡시아라비노사이드를 포함한다.
방향성으로 사용되는 용어 "3'"은 일반적으로 동일한 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 내의 다른 영역 또는 위치로부터 (올리고 뉴클레오타이드의 3' 위치를 향한) 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 3'의 영역 또는 위치를 나타낸다.
방향성으로 사용되는 용어 "5'"는 일반적으로 동일한 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 내의 다른 영역 또는 위치로부터 (올리고 뉴클레오타이드의 5' 위치를 향한) 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 5'의 영역 또는 위치를 나타낸다.
"약"이라는 용어는 일반적으로 정확한 숫자가 중요하지 않다는 것을 의미한다. 따라서, 올리고뉴클레오타이드 내의 뉴클레오사이드 잔기의 수는 중요하지 않으며, 1 또는 2개의 더 적은 뉴클레오사이드 잔기 또는 1 내지 수 개의 추가 뉴클레오사이드 잔기를 갖는 올리고뉴클레오타이드는 상기 기재된 구현예 각각의 균등물로서 고려된다.
용어 "보조제"는 일반적으로 백신 또는 항원과 같은 면역원성 제제에 첨가될 때, 혼합물에 노출시 수혜 숙주 내에서 약제에 대한 면역 반응을 증진시키거나 강화시키는 물질을 지칭한다.
본 발명에서 사용하기 위한 항체는 비-제한적으로 단클론성 항체, 합성 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이성 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단일-사슬 Fvs(scFv)(이중 특이적 scFv를 포함함), 단일 사슬 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 디설파이드-결합된 Fvs(sdFv) 및 상기 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편을 포함한다. 특히, 본 발명에서 사용하기 위한 항체는 면역 글로불린 분자 및 면역 글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉 면역 관문 분자에 면역 특이적으로 결합하는 면역 관문 분자에 대한 결합 부위를 함유하는 분자를 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한 면역 글로불린 분자는 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 면역 글로블린 분자의 서브-클래스의 것일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 항체는 IgG, 보다 바람직하게는 IgG1이다. 본원에 개시된 방법과 함께 사용하기에 적합한 면역 관문 분자에 대한 항체는 조류 및 포유류(예컨대, 인간, 쥐, 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니아 피그, 낙타, 말, 상어 또는 닭)를 포함하는 임의의 동물 기원일 수 있다. 바람직하게는, 항체는 인간 또는 인간화 단클론성 항체이다. 본원에 사용된 "인간" 항체는 인간 면역 글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함하고 인간 면역 글로불린 라이브러리로부터 또는 인간 유전자로부터 항체를 발현하는 마우스 또는 다른 동물로부터 단리 된 항체를 포함한다. 본원에 개시된 방법과 함께 사용하기에 적합한 면역 관문 분자에 대한 항체는 단일 특이적, 이중 특이적, 삼중 특이적 또는 보다 큰 다중 특이적일 수 있다. 다중 특이적 항체는 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 면역 특이 적으로 결합할 수 있거나, 이종 폴리펩타이드 또는 고체 지지체 물질과 같은 이종 에피토프뿐만 아니라 폴리펩타이드 모두에 면역 특이적으로 결합할 수 있다.
용어 "효능제"는 일반적으로 세포의 수용체에 결합하여 반응을 유도하는 물질을 지칭한다. 이러한 반응은 수용체에 의해 매개되는 활성을 증가시킬 수 있다. 효능제는 종종 리간드와 같은 천연 물질의 작용을 모방한다.
용어 "길항제" 또는 "억제제"는 일반적으로 수용체에 결합할 수 있지만 결합시 생물학적 반응을 생성하지 않는 물질을 의미한다. 길항제 또는 억제제는 효능제에 의해 매개되는 반응을 차단, 억제 또는 약화시킬 수 있고, 수용체에 결합하기 위해 효능제와 경쟁할 수 있다. 이러한 길항제 또는 저해 활성은 가역적이거나 비가역적일 수 있다.
용어 "항원"은 일반적으로 항체 또는 T 세포 항원 수용체에 의해 인식되고 선택적으로 결합되는 물질을 지칭한다. 항원은 펩타이드, 단백질, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 항원은 천연 또는 합성일 수 있으며 일반적으로 항원에 특이적인 면역 반응을 유도한다.
용어 "암"은 일반적으로 비정상적이거나 통제되지 않은 세포 증식 및/또는 분열로 인한 임의의 악성 성장 또는 종양을 의미하나 이에 한정되지 않는다. 암은 인간 및/또는 동물에서 발생할 수 있으며 임의의 모든 조직에서 발생할 수 있다. 본 발명으로 암 환자를 치료하는 것은 본 발명에 따른 화합물, 약학 제제 또는 백신을 투여하여 비정상적 또는 비조절된 세포 증식 및/또는 분열에 영향을 줄 수 있다.
용어 "담체"는 일반적으로 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충액, 안정화제, 용해제, 오일, 지질, 지질 함유 비히클, 미소구체, 리포솜 캡슐화 또는 약학 제제에 사용하기 위해 당 업계에 널리 공지된 기타 물질을 포함한다. 담체, 부형제 또는 희석제의 특성은 특정 용도에 대한 투여 경로에 의존할 것으로 이해될 것이다. 이들 물질을 함유하는 약제학적으로 허용가능한 제형의 제조는 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990]에 기재되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한" 또는 "생리학적으로 허용가능한"은 본 발명에 따른 화합물의 유효성을 방해하지 않고 세포, 세포 배양, 조직 또는 유기체와 같은 생물학적 시스템과 양립할 수 있는 물질을 일반적으로 지칭한다. 바람직하게는, 생물학적 시스템은 척추동물과 같은 살아있는 유기체이다.
용어 "공-투여" 또는 "병용-투여"는 일반적으로 시간이 충분히 가까운 적어도 2개의 상이한 치료제의 투여를 의미한다. 그러한 투여는 동시 투여를 포함하여 임의의 순서로 수행될 수 있으며, 수초 내지 수일 간격으로 일시적으로 이격된 순서로 수행될 수 있다. 이러한 투여는 또한 하나의 약제 및/또는 독립적으로 다른 약제의 단일 투여 이상을 포함할 수 있다. 상기 약제의 투여는 동일하거나 상이한 경로에 의해 이루어질 수 있다.
용어 "개선" 또는 "증강"은 효능 또는 지속 기간 중 원하는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 치료제의 효과를 "개선"시키는 것은 효력 또는 지속 기간 중 어느 하나에서 질환, 장애 또는 증상의 치료 중 치료제의 효과를 증가 또는 연장시킬 수있는 능력을 의미한다. 본원에서 사용되는 "증강-유효량"은 질환, 장애 또는 증상의 치료에서 치료제의 효과를 증진시키기에 충분한 양을 지칭한다. 환자에게 사용될 때, 이러한 사용에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 증상의 심각도 및 경과, 이전의 치료, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 치료 의사의 판단에 달려있다.
"유효량"이란 용어는 일반적으로 유익한 결과와 같이 원하는 생물학적 효과에 영향을 미치기에 충분한 양을 의미한다. 따라서 "유효량"은 그것이 투여되는 상황에 달려있다. 유효량은 하나 이상의 예방적 또는 치료적 투여로 투여될 수 있다.
"병용(조합)"이란 용어는 일반적으로 질환 또는 증상의 치료에 유용한 제1 약제 및 다른 약제를 투여하는 것을 의미한다.
"개체", "환자" 또는 "대상체"라는 용어는 서로 바꿔서 사용할 수 있으며 일반적으로 인간과 같은 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 일반적으로 인간, 인간이 아닌 영장류, 랫트, 마우스, 고양이, 개, 말, 암소, 수소, 돼지, 양 및 토끼를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
용어 "키나아제 억제제"는 일반적으로 세포에서 인산화-의존성 세포 신호 전달 및/또는 성장 경로를 길항하거나 억제하는 분자를 지칭한다. 키나아제 억제제는 천연 또는 합성일 수 있으며 경구 치료제로서 투여될 수 있는 작은 분자를 포함한다. 키나아제 억제제는 표적 키나아제 분자의 활성화를 신속하고 특이적으로 억제하는 능력을 갖는다. 단백질 키나아제는 여러 가지 신호 전달 및 성장 경로를 조절하고 많은 다른 단백질을 포함하기 때문에 매력적인 약물 표적이다. 따라서 이는 암, 심혈관 질환, 염증성 질환, 당뇨병, 황반변성 및 신경 장애를 포함한 키나아제 신호 전달과 관련된 질환의 치료에 큰 잠재력을 가지고 있다. 키나아제 억제제의 예로는 소라페닙(NEXAVAR®), 수텐트(SUTENT®), 다사티닙(dasatinib), 자크티마(ZACTIMA™), 티케르브(TYKERB™), 이브루티닙(IMBRUVICA®) 및 STI571이 있다.
용어 "선형 합성"은 일반적으로 올리고뉴클레오타이드의 한 말단에서 시작하여 다른 말단으로 선형적으로 진행하는 합성을 의미한다. 선형 합성은 올리고뉴클레오타이드에 동일하거나 또는 비-동일한(길이, 염기 조성 및/또는 화학적 개질이 통합된 측면에서) 모노머 단위의 혼입을 허용한다.
용어 "개질 뉴클레오사이드"는 일반적으로 개질된 헤테로사이클릭 염기, 개질된 당 잔기 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 뉴클레오사이드가다. 일부 구현예에서, 개질된 뉴클레오사이드는 본원에 기재된 바와 같이 비-천연 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오사이드가다. 본 발명의 목적을 위해, 개질된 뉴클레오사이드, 피리미딘 또는 퓨린 유사체 또는 비-천연적인 피리미딘 또는 퓨린은 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 비-천연 염기 및/또는 비-천연 당 잔기를 포함하는 뉴클레오사이드를 나타낸다. 본 발명의 목적을 위해, 염기는 구아닌, 시토신, 아데닌, 티민 또는 우라실이 아닌 경우 비-천연적인 것으로 간주된다.
용어 "링커"는 일반적으로 당, 염기 또는 백본을 통한 공유 또는 비-공유 결합에 의해 올리고뉴클레오타이드에 부착될 수 있는 임의의 잔기를 지칭한다. 링커는 2개 이상의 뉴클레오사이드를 부착하는 데 사용될 수 있거나 올리고뉴클레오타이드의 5' 및/또는 3' 말단 뉴클레오타이드에 부착될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 이러한 링커는 비-뉴클레오타이드성 링커"일 수 있다.
"비-뉴클레오타이드성 링커""라는 용어는 일반적으로 공유 결합 또는 비-공유 결합에 의해 올리고뉴클레오타이드에 부착될 수 있는 뉴클레오타이드 결합 이외의 화학적 잔기를 의미한다. 바람직하게는, 이러한 비-뉴클레오타이드성 링커"는 길이가 약 2 옹스트롬 내지 약 200 옹스트롬이고, 시스 또는 트랜스 배향일 수 있다.
"뉴클레오타이드성 연결"이라는 용어는 일반적으로 인접한 뉴클레오사이드 사이에 두 개의 뉴클레오사이드를 인 원자 및 대전된 또는 중성 기(예를 들어, 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 또는 포스포로디티오에이트)로 구성된 당(예를 들어, 3'-3', 2'-3', 2'-5', 3'-5')을 통해 화학적 결합시키는 것을 의미한다.
용어 "올리고뉴클레오타이드"는 다수의 연결된 뉴클레오사이드 단위로부터 형성된 폴리뉴클레오타이드를 나타낸다. 뉴클레오사이드 단위는 바이러스, 박테리아, 세포 파편, siRNA 또는 마이크로 RNA의 일부가 될 수도 있고 일부로 만들어질 수도 있다. 이러한 올리고뉴클레오타이드는 또한 게놈 또는 cDNA를 포함하는 기존의 핵산 공급원으로부터 얻을 수 있지만, 바람직하게는 합성 방법에 의해 생산된다. 바람직한 구현예에서, 각각의 뉴클레오사이드 단위는 헤테로사이클릭 염기 및 펜토푸라노실, 트레할로스, 아라비노스, 2'-데옥시-2'-치환된 뉴클레오사이드, 2'-데옥시-2'-치환된 아라비노스, 2'-O-치환된 아라비노스 또는 헥소스 당 기를 포함한다. 뉴클레오사이드 잔기는 다수의 공지된 임의의 뉴클레오사이드 결합에 의해 서로 커플링될 수 있다. 이러한 뉴클레오사이드간 결합은 비-제한적으로 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 알킬포스포네이트, 알킬포스포노티오에이트, 포스포트리에스테르, 포스포아라미데이트, 실록산, 카보네이트, 카보알콕시, 아세트아미데이트, 카바메이트, 모폴리노, 보란노, 티오에테르, 가교 포스포아미데이트, 가교 메틸렌 포스포네이트, 가교 포스포로티오에이트 및 설폰 뉴클레오사이드간 결합을 포함한다.
용어 "올리고뉴클레오타이드-계 화합물"은 또한 하나 이상의 입체 특이적 뉴클레오타이드 결합(예컨대, (Rp)-또는 (Sp-포스포로티오에이트, 알킬포스포네이트 또는 포스포트리에스테르 결합)을 갖는 폴리뉴클레오사이드를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "올리고뉴클레오타이드" 및 "디뉴클레오타이드"는 결합이 포스페이트 기를 포함하든 아니든 상관없이 임의의 그러한 뉴클레오사이드를 갖는 폴리뉴클레오사이드 및 디뉴클레오사이드를 포함하는 것으로 의도된다. 특정의 바람직한 구현예에서, 이들 뉴클레오사이드 결합은 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 또는 포스포로디티오에이트 결합 또는 이들의 조합일 수 있다.
용어 "펩타이드"는 일반적으로 생물학적 반응 예를 들어 펩타이드가 합텐인지의 여부와 상관없이 항체 생산 또는 사이토카인 활성에 영향을 미치기에 충분한 길이 및 조성을 갖는 폴리펩타이드를 지칭한다. "펩타이드"라는 용어는 개질된 아미노산(천연 또는 비-천연 발생하는지 여부를 불문함)을 포함할 수 있으며, 이러한 개질에는 인산화, 글리코실화, 페길화, 지질화 및 메틸화가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"치료"라는 용어는 일반적으로 증상 완화 또는 질병 진행의 지연 또는 개선을 포함하는 유익한 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 접근법을 의미한다.
본원에 개시된 것은, 특정 구현예에서, 환자에게 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제를 공-투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 암을 치료하는 방법이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TLR9 효능제는 종양 내로 투여된다. 일부 구현예에서, TLR9 효능제는 이뮤노머이다. 일부 구현예에서, 이뮤노머는 표 II로부터 선택된 화합물이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 프로그램된 사망-리간드 1(PD-L1, 또한 B7-H1, CD274로도 공지됨), 프로그램된 사망 1(PD-1), CTLA-4, PD-L2(B7-DC, CD273), LAG3, TIM3, 2B4, A2aR, B7H1, B7H3, B7H4, BTLA, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137, CD160, CD226, CD276, DR3, GAL9, GITR, HAVCR2, HVEM, ID01, IDO2, ICOS(유도성 T 세포 공-자극제), KIR, LAIR1, LIGHT, MARCO(콜레겐성 구조를 갖는 대식세포 수용체), PS(포스파티딜세린), OX-40, SLAM, TIGHT, VISTA, VTCN1, 또는 이들의 임의의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1, CTLA4, PD-1, LAG3, PD-L1, TIM3 또는 이들의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIM3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 임의의 적합한 경로에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제의 투여 경로는 비경구, 점막 전달, 경구, 설하, 경피, 국소, 흡입, 비내, 에어로졸, 종양내, 안내, 기관내, 직장내, 위내, 질내, 유전자 건, 진피 패치 또는 점안액 또는 구강 세정제 형태이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제는 각각 약제학적 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 암은 혈액성 암이다.
본원에 개시된 것은, 특정 구현예에서, 환자에게 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제를 공-투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 고형 종양을 치료하는 방법이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TLR9 효능제는 종양 내로 투여된다. 일부 구현예에서, TLR9 효능제는 이뮤노머이다. 일부 구현예에서, 이뮤노머는 표 II로부터 선택된 화합물이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 프로그램된 사망-리간드 1(PD-L1, 또한 B7-H1, CD274로도 공지됨), 프로그램된 사망 1(PD-1), CTLA-4, PD-L2(B7-DC, CD273), LAG3, TIM3, 2B4, A2aR, B7H1, B7H3, B7H4, BTLA, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137, CD160, CD226, CD276, DR3, GAL9, GITR, HAVCR2, HVEM, ID01, IDO2, ICOS(유도성 T 세포 공-자극제), KIR, LAIR1, LIGHT, MARCO(콜레겐성 구조를 갖는 대식세포 수용체), PS(포스파티딜세린), OX-40, SLAM, TIGHT, VISTA, VTCN1, 또는 이들의 임의의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1, CTLA4, PD-1, LAG3, PD-L1, TIM3 또는 이들의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIM3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 임의의 적합한 경로에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제의 투여 경로는 비경구, 점막 전달, 경구, 설하, 경피, 국소, 흡입, 비내, 에어로졸, 종양내, 안내, 기관내, 직장내, 위내, 질내, 유전자 건, 진피 패치 또는 점안액 또는 구강 세정제 형태이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제는 각각 약제학적 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 육종 또는 암종이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 육종이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 암종이다.
일부 구현예에서, 고형 종양은 재발성 또는 난치성 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 난치성 고형 종양은 육종 또는 암종이다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 난치성 고형 종양은 육종이다. 일부 구현예에서, 재발성 또는 난치성 고형 종양은 암종이다.
일부 구현예에서, 고형 종양은 전이된 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 전이된 고형 종양은 육종 또는 암종이다. 일부 구현예에서, 전이된 고형 종양은 육종이다. 일부 구현예에서, 전이된 고형 종양은 암종이다.
일부 구현예에서, 육종은 폐포 횡문근육종; 폐포 연질부 육종; 사기질모세포종; 맥관육종; 연골육종; 척색종; 연조직의 투명 세포 육종; 탈분화된 지방육종; 데스모이드; 결합조직형성 소원형 세포 종양; 배아 횡문근육종; 상피모양 섬유육종; 상피모양 혈관내피종; 상피모양 육종; 비강신경교세포종; 유잉 육종; 콩팥외 횡문근양 종양; 외골격 점액성 연골육종; 외골격 골육종; 섬유육종; 거대세포 종양; 혈관주위세포종; 유아의 섬유육종; 염증성 근섬유아세포 종양; 카포시 육종; 골의 평활근육종; 지방육종; 골의 지방육종; 악성 섬유질 조직구종(MFH); 골의 악성 섬유질 조직구종(MFH); 악성 간엽세포종; 악성 주변 신경집 종양; 간엽 연골육종; 점액섬유육종; 점액성 지방육종; 점액염증성 섬유아세포 육종; 혈관 주위 상피 세포 분화를 동반한 신생물; 골육종; 골주위 골육종; 혈관 주위 상피 세포 분화를 동반한 신생물; 골막 골육종; 다형성 지방육종; 다형성 횡문근육종; PNET/외골격 유잉(Ewing) 종양; 횡문근육종; 환세포 지방육종; 소세포 골육종; 고립성 섬유질 종양; 활막 육종; 모세혈관확장성 골육종으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암종은 선암종, 편평상피 세포 암종, 선편평세포 암종, 역형성 암종, 대세포 암종, 또는 소세포 암종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암종은 항문암; 맹장암; 담도암(즉, 담관암종); 방광암; 유방암; 자궁경부암; 결장암; 미지 원발성(CUP) 암; 식도암; 안암; 나팔관 암; 위장관 암; 신장암; 간암; 폐암; 수모세포종; 흑색종; 구강암; 난소암; 췌장암; 부갑상선 질환; 음경암; 뇌하수체 종양; 전립선암; 직장암; 피부암; 위암; 고환암; 인후두암; 갑상선암; 자궁암; 질암; 또는 외음부암이다. 일부 구현예에서, 암종은 유방암이다. 일부 구현예에서, 유방암은 침습성 관상 암종, 도관 동일계내 암종, 침습성 소엽 암종, 또는 소엽 동일계내 암종이다. 일부 구현예에서, 암종은 췌장암이다. 일부 구현예에서, 췌장암은 선암종, 또는 소도세포 암종이다. 일부 구현예에서, 암종은 결장직장(결장)암이다. 일부 구현예에서, 결장직장암은 선암종이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 결장 폴리프이다. 일부 구현예에서, 결장 폴리프는 가족성 선종성 용종증과 관련된다. 일부 구현예에서, 암종은 방광암이다. 일부 구현예에서, 방광암은 이행 세포 방광암, 편평상피 세포 방광암, 또는 선암종이다. 일부 구현예에서, 방광암은 비뇨생식기 암이 동반된다. 일부 구현예에서, 비뇨생식기 암은 또한 신장암, 전립선암, 및 생식 기관과 관련된 암을 포함한다. 일부 구현예에서, 암종은 폐암이다. 일부 구현예에서, 폐암은 비-소세포 폐암이다. 일부 구현예에서, 비-소세포 폐암은 선암종, 편평상피-세포 폐 암종, 또는 대세포 폐 암종이다. 일부 구현예에서, 폐암은 소세포 폐암이다. 일부 구현예에서, 암종은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 전립선암은 선암종 또는 소세포 암종이다. 일부 구현예에서, 암종은 난소암이다. 일부 구현예에서, 난소암은 상피성 난소암이다. 일부 구현예에서, 암종은 담도암이다. 일부 구현예에서, 담도암은 근위 담관 암종 또는 원위 담관 암종이다.
일부 구현예에서, 고형 종양은 폐포 연질부 육종, 방광암, 유방암, 결장직장(결장)암, 유잉 골 육종, 위장관 암, 두경부 암, 신장암, 평활근육종, 폐암, 흑색종, 골육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 근위 또는 원위 담도암, 및 신경교세포종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 유방암이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 폐암이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 결장직장(결장)암이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 위장관 암이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 폐암이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 신장암이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 두경부 암이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 근위 또는 원위 담도암이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 폐포 연질부 육종이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 유잉 골 육종이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 방광암이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 난소암이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 평활근육종이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 골육종이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 신경교세포종이다.
일부 구현예에서, 유방암은 도관 동일계내 암종(도관내 암종), 소엽 동일계내 암종, 침습성(또는 침투성) 관상 암종, 침습성(또는 침투성) 소엽 암종, 염증성 유방암, 삼중-음성 유방암, 유두 파젯병, 엽상 종양, 맥관육종 또는 침습성 유방 암종이다. 일부 구현예에서, 침습성 유방 암종은 또한 하위유형으로 분류된다. 일부 구현예에서, 하위유형은 선양 낭성(또는 선양낭포성) 암종, 저급 선편평세포 암종, 수질 암종, 점액성(또는 콜로이드) 암종, 유두상 암종, 관상 암종, 메타플라스틱 암종, 마이크로유두상 암종 또는 혼합된 암종을 포함한다.
일부 구현예에서, 유방암은 단계 또는 종양 세포가 유방 조직 내 및 신체의 다른 부위로 얼마나 멀리 퍼졌는지에 따라 분류된다. 일부 구현예에서, 유방암의 병기는 0 내지 IV기의 5단계가 있다. 일부 구현예에서, 병기 0 유방암은 비-침습성 유방암을 지칭하거나 암세포 또는 기원 부위를 벗어나는 비정상적인 비-암성 세포의 증거가 없음을 나타낸다. 일부 구현예에서, 병기 I 유방암은 침습성 유방암을 말하며, 이 침습성 유방암에서 암세포가 주위 조직으로 침입한다. 일부 구현예에서, 병기 I는 병기 IA 및 IB로 분류되며, 병기 1A는 암세포의 확산 없이 최대 2 cm의 종양 측정치를 말한다. 병기 IB는 유방에 종양이 없지만 림프절 내에서 암세포의 작은 덩어리가 0.2 mm에서 2 mm 사이에 있음을 나타낸다. 일부 구현예에서, 병기 II 유방암은 병기 IIA 및 IIB로 더 세분화된다. 일부 구현예에서, 병기 IIA는 유방에서만 2 cm 내지 5 cm 사이의 종양 또는 유방에서 종양이 존재하지 않지만 액와 림프절에서 2 mm 내지 2 cm 사이의 암을 갖는 종양을 말한다. 일부의 구현예에서, 병기 IIB는 유방에서만 5 cm 이상인 종양 또는 액와 림프절에서 0.2 mm 내지 2 mm의 작은 종양이 있는 유방에서 2 cm 내지 5 cm의 종양을 말한다. 일부 구현예에서, 병기 III 유방암은 병기 IIIA, IIIB 및 IIIC로 더 세분화된다. 일부 구현예에서, 병기 IIIA는 종양이 없는 경우 또는 종양이 5 cm 이상인 경우 종양이 없는 경우 또는 액와 림프절이 4 내지 9개인 작은 종양이 있거나 액와 림프절의 크기가 0.2 mm 내지 2 mm인 작은 종양이 있는 경우를 말한다. 일부 구현예에서, 병기 IIIB는 종양의 흉벽 또는 피부로의 종양의 퍼짐을 일으켜 붓기 또는 궤양을 일으키고, 최대 9개의 액와 림프절에 종양이 존재함을 나타낸다. 일부 구현예에서, 염증성 유방암 또한 병기 IIIB로 간주된다. 일부 구현예에서, 병기 IIIC는 흉벽 또는 유방의 피부로 퍼지는 종양 또는 종양의 부재를 말하며, 10개 이상의 액와 림프절에 종양이 존재한다. 일부 구현예에서, 병기 IV 유방암은 림프절 및 신체의 다른 부위로 전이된 침습성 유방암을 말한다.
일부 구현예에서, 결장암은 결장 직장암이다. 본원 명세서 전반에 걸쳐, 결장암은 결장 직장암과 상호 교환적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 결장직장(결장)암은 직장암을 말한다. 일부 구현예에서, 결장암은 선암종, 위장 유암종, 위장 기질 종양, 원발성 결장직장 림프종, 평활근육종, 흑색종, 또는 편평상피 세포-암종이다. 일부 구현예에서, 선암종은 점액성 선암종 또는 시그넷 환세포 선암종이다.
일부 구현예에서, 결장암은 결장 및 직장의 벽을 통해 얼마나 단계적으로 퍼졌는지에 따라 분류된다. 일부 구현예에서, 결장암에는 병기 0 내지 IV의 5단계가 있다. 일부 구현예에서, 병기 0 결장암은 암의 매우 초기 단계를 지칭한다. 일부 구현예에서, 병기 I 결장암은 암이 결장의 안쪽 내막을 넘어 제2 및 제3 층으로 퍼지고 또한 결장의 내벽을 포함하는 경우를 말한다. 일부 구현예에서, 병기 II 결장암은 종양이 근육 벽을 통해 연장되지만 림프절로 아직 퍼지지 않은 경우를 말한다. 일부 구현예에서, 병기 III 결장암은 종양이 하나 이상의 림프절로 결장이 전이된 경우를 말한다. 일부 구현예에서, 병기 IV 결장암은 종양이 신체의 다른 부위로 전이된 경우를 말한다. 일부 구현예에서, 병기 0 및 병기 I로 분류되는 2 단계의 직장암이 있다. 일부 구현예에서, 병기 0 직장암은 종양이 직장의 내막에만 위치하는 경우를 말한다. 일부 구현예에서, 병기 I는 종양이 직장의 내막을 통해 진행되었지만 아직 근육 벽을 지나서 도달하지 않은 경우를 말한다.
일부 구현예에서, 암의 치료를 위한 면역 관문 억제제 치료 및 TLR9 효능제의 종양 내 투여를 포함하는 병용 사용은 추가의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 화학치료제 또는 방사선 요법 중에서 선택된다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 클로르암부실, 이포스파마이드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 또는 이들의 조합 중에서 선택된다.
본원에 개시된 것은, 특정 구현예에서, 환자에게 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제를 공-투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 혈액성 암을 치료하는 방법이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TLR9 효능제는 종양 내로 투여된다. 일부 구현예에서, TLR9 효능제는 이뮤노머이다. 일부 구현예에서, 이뮤노머는 표 II로부터 선택되는 화합물이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 프로그램된 사망-리간드 1(PD-L1, 또한 B7-H1, CD274로도 공지됨), 프로그램된 사망 1(PD-1), CTLA-4, PD-L2(B7-DC, CD273), LAG3, TIM3, 2B4, A2aR, B7H1, B7H3, B7H4, BTLA, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137, CD160, CD226, CD276, DR3, GAL9, GITR, HAVCR2, HVEM, ID01, IDO2, ICOS(유도성 T 세포 공-자극제), KIR, LAIR1, LIGHT, MARCO(콜레겐성 구조를 갖는 대식세포 수용체), PS(포스파티딜세린), OX-40, SLAM, TIGHT, VISTA, VTCN1, 또는 이들의 임의의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1, CTLA4, PD-1, LAG3, PD-L1, TIM3 또는 이들의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIM3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 임의의 적합한 경로에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제의 투여 경로는 비경구, 점막 전달, 경구, 설하, 경피, 국소, 흡입, 비내, 에어로졸, 종양내, 안내, 기관내, 직장내, 위내, 질내, 유전자 건, 진피 패치 또는 점안액 또는 구강 세정제 형태이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제는 각각 약제학적 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1의 억제제가다.
일부 구현예에서, 혈액성 암은 백혈병, 림프종, 골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T-세포 악성종양, 또는 B-세포 악성종양이다.
일부 구현예에서, 혈액성 암은 T-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, T-세포 악성종양은 주변 T-세포 림프종 비전형적(PTCL-NOS), 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 아구성 NK-세포 림프종, 장 병증-유형 T-세포 림프종, 간비장 감마-델타 T-세포 림프종, 림프아구성 림프종, 비강 NK/T-세포 림프종, 또는 치료-관련된 T-세포 림프종이다.
일부 구현예에서, 혈액성 암은 B-세포 증식성 장애이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 만성적 림프구성 백혈병(CLL), 소형 림프구 림프종(SLL), 고위험 CLL, 또는 비-CLL/SLL 림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 거대글로불린 혈증, 다발성 골수종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종(PMBL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, B 세포 전림프구 백혈병, 림프형질세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 또는 림프종모양 육아종증이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 또한 하위유형: 활성화된 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), 종자 중심 미만성 거대 B-세포 림프종(GCB DLBCL), 및 더블-히트(DH) DLBCL으로 세분화된다. 일부 구현예에서, ABC-DLBCL은 CD79B 돌연변이를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, ABC-DLBCL은 CD79A 돌연변이를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, ABC-DLBCL은 MyD88, A20, 또는 이들의 조합의 돌연변이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 급성 또는 만성적 골수성(또는 골수) 백혈병, 골수이형성 증후군, 또는 급성 림프아구성 백혈병이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 활성화된 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL)이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 여포성 림프종(FL)이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 만성적 림프구성 백혈병(CLL)이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 작은 림프구 림프종 (SLL)이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 비-CLL/SLL 림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 고위험 CLL 또는 고위험 SLL이다.
일부 구현예에서, 혈액성 암은 백혈병, 림프종, 골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T-세포 악성종양, 또는 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, 혈액성 암은 B-세포 악성종양이다. 일부 구현예에서, B-세포 악성종양은 만성적 림프구성 백혈병(CLL), 소형 림프구 림프종(SLL), 고위험 CLL, 비-CLL/SLL 림프종, 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 거대글로불린 혈증, 다발성 골수종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종(PMBL), 면역아세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, B 세포 전림프구 백혈병, 림프형질세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 또는 림프종모양 육아종증이다. 일부 구현예에서, 혈액성 암은 CLL이다. 일부 구현예에서, 혈액성 암은 SLL이다. 일부 구현예에서, 혈액성 암은 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 혈액성 암은 외투 세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 혈액성 암은 FL이다. 일부 구현예에서, 혈액성 암은 발덴스트롬 거대글로불린 혈증이다. 일부 구현예에서, 혈액성 암은 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 혈액성 암은 버킷 림프종이다.
본원에 개시된 것은, 특정 구현예에서, 환자에게 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제를 공-투여하는 것을 포함하는, 관문 억제제의 항-종양 활성을 강화시키는 방법이다. 이 측면의 특정 구현예에서, TLR9 효능제는 환자가 관문 억제제를 투여받기 전에 종양 내 투여를 통해 암 환자에게 투여된다. 바람직한 구현예에서, TLR9 효능제는 이뮤노머이다. 일부 구현예에서, 이뮤노머는 표 II로부터 선택되는 화합물이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 프로그램된 사망-리간드 1(PD-L1, 또한 B7-H1, CD274로도 공지됨), 프로그램된 사망 1(PD-1), CTLA-4, PD-L2(B7-DC, CD273), LAG3, TIM3, 2B4, A2aR, B7H1, B7H3, B7H4, BTLA, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137, CD160, CD226, CD276, DR3, GAL9, GITR, HAVCR2, HVEM, ID01, IDO2, ICOS(유도성 T 세포 공-자극제), KIR, LAIR1, LIGHT, MARCO(콜레겐성 구조를 갖는 대식세포 수용체), PS(포스파티딜세린), OX-40, SLAM, TIGHT, VISTA, VTCN1, 또는 이들의 임의의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1, CTLA4, PD-1, LAG3, PD-L1, TIM3 또는 이들의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIM3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 임의의 적합한 경로에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제의 투여 경로는 비경구, 점막 전달, 경구, 설하, 경피, 국소, 흡입, 비내, 에어로졸, 종양내, 안내, 기관내, 직장내, 위내, 질내, 유전자 건, 진피 패치 또는 점안액 또는 구강 세정제 형태이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제는 각각 약제학적 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 혈액성 암이다.
본원에 개시된 것은, 특정 구현예에서, 하나 이상의 TLR9 효능제 및 관문 억제제를 환자에게 공-투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 관문 억제제에 이전에 반응하지 않았거나 저항성이 된 암에서 관문 억제제의 항-종양 활성을 증가 또는 회복시키는 방법이다. 이 측면의 특정 구현예에서, TLR9 효능제는 환자가 관문 억제제를 투여받기 전에 종양 내 투여를 통해 암 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, TLR9 효능제는 이뮤노머이다. 일부 구현예에서, 이뮤노머는 표 II로부터 선택되는 화합물이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 프로그램된 사망-리간드 1(PD-L1, 또한 B7-H1, CD274로도 공지됨), 프로그램된 사망 1(PD-1), CTLA-4, PD-L2(B7-DC, CD273), LAG3, TIM3, 2B4, A2aR, B7H1, B7H3, B7H4, BTLA, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137, CD160, CD226, CD276, DR3, GAL9, GITR, HAVCR2, HVEM, ID01, IDO2, ICOS(유도성 T 세포 공-자극제), KIR, LAIR1, LIGHT, MARCO(콜레겐성 구조를 갖는 대식세포 수용체), PS(포스파티딜세린), OX-40, SLAM, TIGHT, VISTA, VTCN1, 또는 이들의 임의의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1, CTLA4, PD-1, LAG3, PD-L1, TIM3 또는 이들의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIM3의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제는 임의의 적합한 경로에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 관문 억제제의 투여 경로는 비경구, 점막 전달, 경구, 설하, 경피, 국소, 흡입, 비내, 에어로졸, 종양내, 안내, 기관내, 직장내, 위내, 질내, 유전자 건, 진피 패치 또는 점안액 또는 구강 세정제 형태이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문 억제제는 각각 약제학적 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 혈액성 암이다.
일부 구현예에서, 본원의 임의의 방법에서, 상기 암은 비-호지킨 림프종, B 세포 림프종, B 세포 백혈병, T 세포 림프종, T 세포 백혈병, 급성 림프양 백혈병, 만성적 림프양 백혈병, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 모발 세포 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성적 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아교종, 발덴스트롬 거대글로불린 혈증, 암종, 흑색종, 육종, 신경아교종, 피부암, 구강 암, 위장관 암, 결장암, 위암, 폐관암, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 자궁내막 암, 자궁경부암, 비뇨기 방광암, 췌장암, 골 암, 간암, 담낭암, 신장암, 및 고환암으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서 상기 암은 림프종, 결장 암종, 또는 흑색종이다. 일부 구현예에서 상기 암은 흑색종이다. 일부 구현예에서 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예에서 상기 암은 결장 암종이다.
본원에 사용된 "TLR9 효능제"라는 용어는 일반적으로 CpG 디뉴클레오타이드 모티프를 포함하는 면역자극성 올리고뉴클레오타이드 화합물을 말하며 TLR9에 의해 매개되는 면역 자극을 증진 또는 유도할 수 있다. 일부 구현예에서 CpG 디뉴클레오타이드는 CpG, C*pG, CpG*, 및 C*pG*로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C는 2'-데옥시시티딘이고, C*은 이의 유사체이고, G는 2'-데옥시구아노신이고, G*은 이의 유사체이고, p는 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 및 포스포로디티오에이트로 구성된 군에서 선택된 뉴클레오사이드간 연결이다. 바람직한 구현예에서 C*은 2'-데옥시티미딘, 아라비노시티딘, 2'-데옥시티미딘, 2'-데옥시-2'-치환된아라비노시티딘, 2'-O-치환된아라비노시티딘, 2'-데옥시-5-하이드록시시티딘, 2'-데옥시-N4-알킬-시티딘, 2'-데옥시-4-티오우리딘으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, G*은 2' 데옥시-7-데아자구아노신, 2'-데옥시-6-티오구아노신, 아라비노구아노신, 2'-데옥시-2'치환된-아라비노구아노신, 2'-O-치환된-아라비노구아노신, 2'-데옥시이노신이다. 특정 바람직한 구현예에서, 면역자극성 디뉴클레오타이드는 C*pG, CpG*, 및 C*pG*으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 이뮤노머는 이뮤노머가 하나 이상의 접근 가능한 5' 말단을 갖도록 그의 3' 말단을 통해 함께 연결된 2개 이상의 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 지칭하며, 여기서 올리고 뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 면역자극상 올리고뉴클레오타이드이다. 성분 올리고 뉴클레오타이드의 3' 말단에서의 결합은 다른 올리고뉴클레오타이드 결합과 독립적이며, 뉴클레오사이드의 2' 또는 3' 하이드록실 위치를 사용하여 5', 3' 또는 2' 하이드록실 기를 통해 직접적이거나 또는 비-뉴클레오타이드 링커 또는 뉴클레오사이드를 통해 간접적일 수 있다. 결합은 또한 작능화된 당 또는 3' 말단 뉴클레오타이드의 핵 염기를 이용할 수 있다. "접근가능한 5' 말단"이라는 용어는 올리고뉴클레오타이드의 5' 말단이 이뮤노머를 인식하고 면역계를 자극하는 요소가 그것에 접근할 수 있도록 충분히 이용가능하다는 것을 의미한다. 선택적으로, 5' OH는 포스페이트, 포스포로티오에이트 또는 포스포로디티오에이트 모이어티, 방향족 또는 지방족 링커, 콜레스테롤, 또는 접근성을 방해하지 않는 다른 독립체에 연결될 수 있다.
본원에 사용된 면역자극성 올리고뉴클레오타이드는 CpG 디뉴클레오타이드 모티프를 포함하고 TLR9-매개 면역 반응을 강화시키거나 유도할 수 있는 올리고데옥시리보뉴클레오타이드이다. 일부 구현예에서 CpG 디뉴클레오타이드는 CpG, C*pG, CpG*, 및 C*pG* 로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C는 2'-데옥시시티딘이고, C*은 그것의 유사체이고, G는 2'-데옥시구아노신이고, G*은 그것의 유사체이고, p는 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 및 포스포로디티오에이트로 구성된 군에서 선택된 뉴클레오사이드간 연결이다. 바람직한 구현예에서 C*은 2'-데옥시티미딘, 아라비노시티딘, 2'-데옥시티미딘, 2'-데옥시-2'-치환된아라비노시티딘, 2'-0-치환된아라비노시티딘, 2'-데옥시-5-하이드록시시티딘, 2'-데옥시-N4-알킬-시티딘, 2'-데옥시-4-티오우리딘으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, G*은 2' 데옥시-7-데아자구아노신, 2'-데옥시-6-티오구아노신, 아라비노구아노신, 2'-데옥시-2'치환된-아라비노구아노신, 2'-O-치환된-아라비노구아노신, 2'-데옥시이노신이다. 특정 바람직한 구현예에서, 면역자극성 디뉴클레오타이드는 C*pG, CpG*, 및 C*pG*으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 이뮤노머는 동일하거나 상이할 수 있는 둘 이상의 면역자극성 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 바람직하게는, 각각의 이러한 면역자극성 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 접근가능한 5' 말단을 갖는다.
일부 구현예에서,이뮤노머의 올리고뉴클레오타이드는 각각 독립적으로 약 3 내지 약 35개의 뉴클레오사이드 잔기, 바람직하게는 약 4 내지 약 30개의 뉴클레오 사이드 잔기, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 20개의 뉴클레오사이드 잔기를 갖는다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 약 5 내지 약 18개 또는 약 5 내지 약 14개의 뉴클레오사이드 잔기를 갖는다. 본원에 사용된 "약"이라는 용어는 정확한 숫자가 중요하지 않다는 것을 의미한다. 따라서, 올리고뉴클레오타이드 내의 뉴클레오사이드 잔기의 수는 중요하지 않으며, 1 또는 2개의 더 적은 뉴클레오사이드 잔기 또는 1 내지 수 개의 추가 뉴클레오사이드 잔기를 갖는 올리고뉴클레오타이드는 상기 기재된 구현예 각각의 균등물로서 고려된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드는 11 개의 뉴클레오타이드를 갖는다.
본 발명의 특정 구현예에서,이뮤노머는 그의 3'-말단에서 뉴클레오타이드 연결 또는 비-뉴클레오타이드 링커에 의해 또는 비-뉴클레오타이드 링커 또는 뉴클레오타이드 연결을 통해 또는 작용화된 당 또는 작용화된 핵염기에 의해 공유 결합된 2개의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 비-제한적인 예로서, 링커는 3'-하이드록실에 부착될 수 있다. 이러한 구현예에서, 링커는 예를 들어 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 메틸포스포네이트와 같은 포스페이트-계 결합 또는 비-포스페이트-계 결합에 의해 3'-하이드록실에 부착된 작용기를 포함한다. 리보뉴클레오타이드에 대한 가능한 컨쥬게이션 부위는 하기 화학식 I에 표시되며, 여기서 B는 헤테로사이클릭 염기를 나타내고, P를 가리키는 화살표는 인에 대한 임의의 부착을 나타낸다.
[화학식 1]
Figure pct00001
일부 구현예에서, 비-뉴클레오티드 링커는 폴리펩타이드, 항체, 지질, 항원, 알레르겐 및 올리고사카라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 소분자, 거대분자 또는 생체분자이다. 일부 다른 구현예에서, 비-뉴클레오티드 링커는 소분자이다. 본 발명의 목적을 위해, 소분자는 1,000 Da 미만의 분자량을 갖는 유기 모이어티이다. 일부 구현예에서, 소분자는 750 Da 미만의 분자량을 갖는다.
일부 구현예에서, 소분자는 지방족 또는 방향족 탄화수소이며, 이들 중 임의의 하나는 선택적으로 올리고리보뉴클레오타이드를 연결하는 선형 사슬에서 또는 그에 부착되어 비-제한적으로 하이드록시, 아미노, 티올, 티오에테르, 에테르, 아미드, 티오아미드, 에스테르, 우레아 또는 티오우레아를 포함하는 하나 이상의 작용기를 포함할 수 있다. 소분자는 환형 또는 비-환형일 수 있다. 소분자 링커의 예는 비-제한적으로 아미노산, 탄수화물, 사이클로덱스트린, 아다만탄, 콜레스테롤, 합텐 및 항생제를 포함한다. 그러나 비-뉴클레오타이드 링커를 기술할 목적으로, "소분자"라는 용어는 뉴클레오사이드를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 비-뉴클레오타이드 링커는 알킬 링커 또는 아미노 링커이다. 알킬 링커는 분지형 또는 비분지형, 환형 또는 비환형, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 키랄성, 비키랄성 또는 라세미 혼합물일 수 있다. 알킬 링커는 약 2 내지 약 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 알킬 링커는 약 3 내지 약 9개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 알킬 링커는 하이드록시, 아미노, 티올, 티오에테르, 에테르, 아미드, 티오아미드, 에스테르, 우레아 및 티오에테르를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 직용기를 포함한다. 그와 같은 알킬 링커는, 비제한적으로, 1,2 프로판디올, 1,2,3 프로판트리올, 1,3 프로판디올, 트리에틸렌 글리콜 헥사에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜링커(예를 들면 [-O-CH2-CH2-]n (n= 1-9)),메틸 링커, 에틸 링커, 프로필 링커, 부틸 링커, 또는 헥실 링커를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 그와 같은 알킬 링커는 펩타이드 또는 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 비-뉴클레오타이드 링커는 표 I에 열거된 것들을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
표 1: 대표적인 비- 뉴클레오타이드 링커
Figure pct00002
표 1 (계속)
Figure pct00003
표 1 (계속)
Figure pct00004
표 1 (계속)
Figure pct00005
표 1 (계속)
Figure pct00006
Figure pct00007
이뮤노머의 올리고뉴클레오타이드는 독립적으로 천연 뉴클레오사이드, 개질 뉴클레오사이드 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 이뮤노머의 올리고뉴클레오타이드는 또한 독립적으로 하이브리드 및 키메라 올리고뉴클레오타이드로부터 선택 될 수 있다. "키메라 올리고뉴클레오타이드"는 하나 이상의 형태의 뉴클레오타이드간 결합을 갖는 올리고뉴클레오타이드이다. 이러한 키메라 올리고뉴클레오타이드의 하나의 바람직한 예는 포스포로티오에이트, 포스포디에스테르 또는 포스포로디티 오에이트 영역 및 알킬포스포네이트 또는 알킬포스포노티오에이트 결합과 같은 비-이온성 결합을 포함하는 키메라 올리고뉴클레오타이드이다(예를 들어 페더손(Pederson) 등의 미국 특허 제 5,635,377 호 및 제 5,366,878 호 참조).
"하이브리드 올리고뉴클레오타이드"는 하나 이상의 유형의 뉴클레오사이드를 갖는 올리고뉴클레오타이드이다. 이러한 하이브리드 올리고뉴클레오타이드의 하나의 바람직한 예는 리보뉴클레오타이드 또는 2'-치환된 리보뉴클레오타이드 영역 및 데옥시리보뉴클레오타이드 영역을 포함한다(예를 들어, 메텔레프(Metelev) 및 아그로월(Agrawal), 미국 특허 제 5,652,355 호, 제 6,346,614 호 및 제 6,143,881 호 참조).
이뮤노머는 도 1 및 2에 개략적으로 도시되고 실시예에 추가로 기술되는 바와 같이 자동화 합성기 및 포스포르아미다이트 접근법을 사용하여 편리하게 합성될 수 있다. 일부 구현예에서, 이뮤노머는 선형 합성 접근법에 의해 합성된다(도 1 참조). 본원에 사용된 용어 "선형 합성"은 이뮤노머의 한쪽 말단에서 시작하여 다른 말단으로 선형적으로 진행하는 합성을 의미한다. 선형 합성은 모너머 단위를 이뮤노머에 동일하거나 또는 비-동일하게(길이, 염기 조성 및/또는 화학적 개질이 통합된 관점에서) 삽입할 수 있게 한다.
합성의 하나의 대안적인 모드는 예를 들어 합성이 중앙 링커 모이어티로부터 바깥쪽으로 진행되는 "평행 합성"이다(도 2 참조). 미국 특허 제 5,912,332 호에 기술된 바와 같이, 고체 지지체 부가 링커가 평행 합성에 사용될 수 있다. 다르게는, 보편적인 고형 지지체(예를 들어, 포스페이트 부착 제어 공극 유리 지지체)를 사용할 수 있다.
이뮤노머의 평행 합성은 선형 합성보다 몇 가지 장점을 가지고 있다: (1) 평행 합성은 동일한 모노머 단위의 혼입을 허용한다; (2) 선형 합성과는 달리, 모노머 단위 둘 다(또는 모두) 동시에 합성됨으로써, 합성 단계의 수 및 합성에 필요한 시간은 모노머 단위의 수와 동일하다; (3) 합성 단계의 감소는 최종 이뮤노머 생성물의 순도 및 수율을 향상시킨다.
선형 합성 또는 평행 합성 프로토콜에 의한 합성의 말미에서, 개질된 뉴클레오사이드가 혼입되는 경우, 이뮤노머는 농축된 암모니아 용액으로 또는 포스포아미다이트 공급자에 의해 권장되는 바와 같이 편리하게 탈보호될 수 있다. 생성물 이뮤노머를 바람직하게는 역상 HPLC, 탈트리틸화, 탈염 및 투석에 의해 정제한다.
표 II는 대표적인 이뮤노머를 나타낸다. 모든 뉴클레오타이드간 연결기는 달리 명시하지 않는 한 포스포로티오에이트이다.
표 II
Figure pct00008
Figure pct00009
G1은 2'-데옥시-7-데자구아노신이고; G2는 2'-데옥시-아라비노구아노신이고; G/C/U는 2'-O-메틸리보뉴클레오타이드이고; U1은 2'-데옥시-U; o는 포스포디에스테르 연결기이고; X는 글리세롤 링커이고; X2 = 이소부탄트리올 링커이고, Y는 C3-링커이고; m은 시스, 트랜스-1,3,5-사이클로헥산트리올 링커이고; Y2는 1.3-프로판디올 링커이고; Y3은 1,4-부탄디올 링커이고; Y4는 1,5-펜탄디올 링커이고; Z는 1,3,5-펜탄트리올 링커이고; M은 시스, 시스-1,3,5-사이클로헥산트리올 링커이다.
면역 관문는 면역계의 저해 경로를 의미하며, 이는 자체 내성을 유지하고 면역계 반응의 정도를 조절하여 말초 조직 손상을 최소화한다. 병원체(예를 들어, 박테리아, 바이러스 또는 균)에 의한 감염을 통해 또는 합성 면역 효능제(예를 들어, TLR9 효능제)의 투여를 통한 면역 반응의 유도는 면역 관문의 상향 조절을 유도한다. 그러나 종양 세포가 면역계 관문을 활성화시켜 종양 조직에 대한 면역 반응의 효과를 감소시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 예시적인 관문 분자는 비-제한적으로 세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA4, CD152로도 공지됨), 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1, 또한 CD279로 공지됨), 프로그램된 세포 사멸 1 리간드 1(PD-L1, CD274로도 공지됨), 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3; CD223), B7-H3, B7-H4, 킬러 면역글로불린 수용체(KIR), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 멤버 4(TNFRSF4, OX40 및 CD134로도 공지됨) 및 이의 리간드 OX40L(CD252), 인돌레인아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO-1), 인돌레인아민 2,3-디옥시게나제 2(IDO-2), 암배자성 항원-관련 세포 접착 분자 1(CEACAM1), B 및 T 림프구 감쇠제(BTLA; CD272로도 공지됨) 및 T-세포 막 단백질 3(TIM3)을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 관문는 CTLA4, IDO-1, PD-L1 또는 PD-1이다. 바람직한 구현예에서, 관문는 CTLA4이다. 바람직한 구현예에서, 관문는 PD-L1이다. 바람직한 구현예에서, 관문는 IDO-1이다. 바람직한 구현예에서, 관문는 PD-1이다.
임의의 적합한 면역 관문 억제제가 본원에 개시된 방법과 함께 사용하기 위한 것으로 고려된다. 본원에서 사용되는 "면역 관문 억제제"는 면역 관문 분자의 활성을 저해하는 임의의 조절제를 지칭한다. 면역 관문 억제제는 비-제항적으로 면역 관문 분자 결합 단백질, 소분자 억제제, 항체, 항체-유도체(Fab 단편 및 scFv 포함), 항체-약물 접합체, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, 압타머, 펩타이드 및 펩타이드 모방체를 포함할 수 있다. 면역 관문 분자의 발현 및/또는 활성을 감소시키는 저해성 핵산은 또한 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다. 일 구현예는 표적 유전자의 발현을 방해하거나 저해하기 위한 작은 저해성 RNA(siRNA)이다. PD-1, PD-L1 및 PD-L2를 코딩하는 핵산 서열은 젠뱅크(GENBANK®) 액세스 번호 NM_005018, AF344424, NP_079515 및 NP_054862에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 면역 관문 억제제는 하나 이상의 면역 관문 단백질의 발현 또는 활성을 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 면역 관문 억제제는 하나 이상의 면역 관문 단백질과 그의 리간드 사이의 상호 작용을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1에 대한 단클론성 항체이다. 다른 또는 추가의 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1에 대한 인간 또는 인간화 항체이다. 일 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1과 같은 하나 이상의 면역 관문 단백질의 발현 또는 활성을 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 감소시킨다. 예시적인 면역 관문 억제제는 항체(예를 들어, 항-PD-L1 항체), RNAi 분자(예를 들어, 항-PD-L1 RNAi), 안티센스 분자(예를 들어, 항-PD-L1 안티센스 RNA), 도미넌트 네가티브 단백질(예를 들어, 도미넌트 네가티브 PD-L1 단백질) 및 소분자 억제제를 포함한다. 항체에는 단클론성 항체, 인간화 항체, 탈면역화된 항체 및 Ig 융합 단백질이 포함된다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 클론 EH12를 포함한다. PD-L1에 대한 예시적인 항체는 제넨테크(Genentech)의 MPDL3280A(RG7446); 바이옥셀(BioXcell)의 항-마우스 PD-L1 항체 클론 10F.9G2(카탈로그 번호 BE0101); 브리스톨-마이어의 스퀴브(Bristol-Meyer's Squibb)의 항-PD-L1 단클론성 항체 MDX-1105(BMS-936559) 및 BMS-935559; MSB0010718C; 마우스 항-PD-L1 클론 29E.2A3; 및 아스트라제네카(AstraZeneca)의 MEDI4736을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 하기 특허 공보(본원에 참고로 인용됨) 중 임의의 것에 개시된 항-PD-L1 항체이다: WO2013079174; CN101104640; WO2010036959; WO2013056716; WO2007005874; WO2010089411; WO2010077634; WO2004004771; WO2006133396; WO201309906; US 20140294898; WO2013181634 또는 WO2012145493.
일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 PDL1 발현의 핵산 억제제이다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 하기 특허 공보(본원에 참고로 인용됨) 중 하나에 개시되어 있다: WO2011127180 또는 WO2011000841. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 라파마이신이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L2의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L2에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L2에 대한 단클론성 항체이다. 다른 또는 추가의 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L2에 대한 인간 또는 인간화 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L2와 같은 하나 이상의 면역 관문 단백질의 발현 또는 활성을 감소시킨다. 다른 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1 및 PD-L2 사이의 상호작용을 감소시킨다. 예시적인 면역 관문 억제제는 항체(예를 들어, 항-PD-L2 항체), RNAi 분자(예를 들어, 항-PD-L2 RNAi), 안티센스 분자(예를 들어, 항-PD-L2 안티센스 RNA), 도미넌트 네가티브 단백질(예를 들어, 도미넌트 네가티브 PD-L2 단백질) 및 소분자 억제제를 포함한다. 항체에는 단클론성 항체, 인간화 항체, 탈면역화된 항체 및 Ig 융합 단백질이 포함된다.
일부 구현예에서, PD-L2 억제제는 글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline)의 AMP-224(앰플리뮨(Amplimmune))이다. 일부 구현예에서, PD-L2 억제제는 rHIgM12B7이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1에 대한 단클론성 항체이다. 다른 또는 추가의 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1에 대한 인간 또는 인간화 항체이다. 예를 들어, 미국 특허 제 7,029,674 호; 제 6,808,710 호; 또는 미국 특허 출원 제 20050250106 호 및 제 20050159351 호에 개시된 PD-1 생물학적 활성제(또는 그의 리간드)의 억제제는 본원에 제공된 방법에 사용될 수 있다. PD-1에 대한 예시적인 항체는 다음을 포함한다: 바이옥셀의 항-마우스 PD-1 항체 클론 J43(카탈로그 번호 BE0033-2); 바이옥셀의 항-마우스 PD-1 항체 클론 RMP1-14(카탈로그 번호 BE0146); 마우스 항-PD-1 항체 클론 EH12; 머크(Merck)의 MK-3475 항-마우스 PD-1 항체(키트루다(Keytruda), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 람브롤리주맙(lambrolizumab)); ANB011으로 공지된 아납티스바이오(AnaptysBio)의 항-PD-1 항체; 항체 MDX-1 106 (ONO-4538); 브리스톨-마이어스 스퀴브의 인간 IgG4 단클론성 항체 니볼루맙(nivolumab)(옵디보 알티엠(Opdivo.RTM.), BMS-936558, MDX1106); 아스트라제네카의 AMP-514 및 AMP-224; 및 피딜리주맙(CT-011), 큐어텍 리미티드(CureTech Ltd.).
추가의 예시적인 항-PD-1 항체 및 이의 사용 방법은 문헌[Goldberg et al, Blood 1 10(1): 186-192 (2007), Thompson et al, Clin. Cancer Res. 13(6): 1757-1761 (2007)] 및 코르만(Korman) 등의 국제 특허 출원 제 PCT/JP2006/309606 호(공개 번호 제 WO 2006/121168 A1 호)에 기재되어 있으며, 이들은 각각 본원에 명백히 참고로 인용된다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 하기 특허 공보(본원에 참고로 인용됨) 중 임의의 것에 개시된 항-PD-1 항체이다: WO014557; WO2011110604; WO2008156712; US2012023752; WO2011110621; WO2004072286; WO2004056875; WO20100036959; WO2010029434; WO201213548; WO2002078731; WO2012145493; WO2010089411; WO2001014557; WO2013022091; WO2013019906; WO2003011911; US20140294898; 및 WO2010001617.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 WO200914335(본원에 참고로 인용됨)에 개시된 바와 같은 PD-1 결합 단백질이다.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 WO2013132317(본원에 참고로 인용됨)에 개시된 바와 같은 Pd-1의 펩티드 모방 억제제이다.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 항-마우스 PD-1 mAb: 클론 J43, 바이옥셀(뉴햄프셔주 웨스트 레바논)이다.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 특정 악성 종양의 치료를 위한 임상 연구에서 시험된 항체 MDX-1 106(ONO-4538)뿐만 아니라 PD-L1 단백질, PD-L2 단백질 또는 단편이다(문헌[Brahmer et al., J Clin Oncol. 2010 28(19): 3167-75, Epub 2010 Jun. 1]). 다른 차단 항체는 상기 논의된 바와 같이 PD-1 및 PD-L1/PD-L2 사이의 공지된 상호 작용 도메인에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 확인 및 제조될 수 있다. 예를 들어, PD-1 또는 PDL1/PD-L2의 IgV 영역(또는 이 영역의 일부)에 상응하는 펩타이드는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 차단 항체를 개발하기 위한 항원으로서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1에 대한 소분자이다. IDO1에 대한 예시적인 소분자는 다음을 포함한다: 인사이트(Incyte)의 INCB024360 ($), NSC-721782(1-메틸-D-트립토판으로도 공지된 것), 및 브리스톨 마이어스 스퀴브의 F001287.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4에 에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4에 대한 단클론성 항체이다. 다른 또는 추가의 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4에 대한 인간 또는 인간화 항체이다. 일 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 항원 제시 세포에서 발현되는 CD80(B7-1) 및/또는 CD86(B7-2)에 대한 CTLA-4의 결합을 차단한다. CTLA-4에 대한 예시적인 항체는 다음을 포함한다: 브리스톨 마이어스 스퀴브의 항-CTLA-4 항체 이필리무맙(Yervoy.RTM, MDX-010, BMS-734016 및 MDX-101으로도 공지됨); 항-CTLA4 항체, 밀리포어(Millipore)로부터의 클론 9H10; 화이자(Pfizer)의 트레멜리무맙(CP-675,206, 티클리무맙); 및 아빔(Abeam)의 항-CTLA4 항체 클론 BNI3.
일부 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 하기 특허 공보(본원에 참고로 인용됨) 중 임의의 것에 개시된 항-CTLA-4 항체이다: WO014557; WO2011110604; WO2008156712; US2005; WO2011110621; WO2004072286; WO2004056875; B1; WO2003086459; WO2012120125; WO2000037504; WO2009100140; WO200609649; WO2005092380; WO2007123737; WO2006029219; WO20100979597; WO200612168; 및 WO1997020574. 추가의 CTLA-4 항체는 미국 특허 제 5,811,097 호, 제 5,855,887 호, 제 6,051,227 호, 및 제 6,984,720 호; PCT 공보 제 WO 01/14424 호 및 제 WO 00/37504 호; 및 미국 특허 공보 제 2002/0039581 호 및 제 2002/086014 호; 및/또는 미국 특허 제 5,977,318 호, 제 6,682,736 호, 제 7, 109,003 호, 및 제 7,132,281 호(본원에 참고로 인용됨)에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 예를 들어 다음 문헌에 개시되어 있다: WO 98/42752; 미국 특허 제 6,682,736 호 및 6,207,156 호; 문헌[Hurwitz et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(17): 10067-10071 (1998); Camacho et al, J. Clin. Oncol., 22(145): 요약 번호 2505 (2004) (항체 CP-675206)]; [Mokyr et al, Cancer Res., 58:5301-5304 (1998)](본원에 참고로 인용됨).
일부 구현예에서, CTLA-4 억제제는 WO1996040915에 개시된 바와 같은 CTLA-4 리간드이다.
일부 구현예에서, CTLA-4 억제제는 CTLA-4 발현의 핵산 억제제이다. 예를 들어, 항-CTLA4 RNAi 분자는 다음 문헌에 기재된 분자 형태를 취할 수 있다: WO 1999/032619 및 WO 2001/029058; 미국 공보 번호 2003/0051263, 2003/0055020, 2003/0056235, 2004/265839, 2005/0100913, 2006/0024798, 2008/0050342, 2008/0081373, 2008/0248576, 및 2008/055443; 및/또는 미국 특허 번호 6,506,559, 7,282,564, 7,538,095 및 7,560,438(본원에 참고로 인용됨). 일부 경우, 항-CTLA4 RNAi 분자는 투슐(Tuschl)에 의해 유럽 특허 제 EP 1309726 호(본원에 참고로 인용됨)에 기재된 이중 가닥 RNAi 분자의 형태를 취한다. 일부 경우, 항-CTLA4 RNAi 분자는 투슐(Tuschl)에 의해 미국 특허 번호 7,056,704 및 7,078,196(본원에 참고로 인용됨)에 기재된 이중 가닥 RNAi 분자의 형태를 취한다. 일부 구현예에서, CTLA4 억제제는 PCT 공보 WO2004081021에 기술된 압타머이다.
추가로, 본 발명의 항-CTLA4 RNAi 분자는 크룩(Crooke)에 의해 미국 특허 번호 5,898,031, 6,107,094, 7,432,249, 7,432,250, 및 유럽 특허 번호 EP 0928290 (본원에 참고로 인용됨)에 기재된 RNA 분자의 형태를 취할 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3(CD223)의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3에 대한 단클론성 항체이다. 다른 또는 추가의 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3에 대한 인간 또는 인간화 항체이다. 추가의 구현예에서, LAG3에 대한 항체는 주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 II 분자와 LAG3의 상호작용을 차단한다. LAG3에 대한 예시적인 항체는 이바이오사이언스(eBioscience)의 항-Lag-3 항체 클론 eBioC9B7W(C9B7W); 라이프스팬 바이오사이언시스(LifeSpan Biosciences)의 항-Lag3 항체 LS-B2237; 이뮤텝(Immutep)의 IMP321(ImmuFact); 항-Lag3 항체 BMS-986016; 및 LAG-3 키메라 항체 A9H12를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG3 항체는 하기 특허 공보(본원에 참고로 인용됨) 중 임의의 것에 개시된 항-LAG3 항체이다: WO2010019570; WO2008132601; 또는 WO2004078928.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIM3(HAVCR2로도 공지됨)에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIM3에 대한 단클론성 항체이다. 다른 또는 추가의 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIM3에 대한 인간 또는 인간화 항체이다. 추가의 구현예에서, TIM3에 대한 항체는 TIM3과 갈락틴-9(Gal9)의 상호작용을 차단한다. 일부 구현예에서, 항-TIM3 항체는 하기 특허 공보(본원에 참고로 인용됨) 중 임의의 것에 개시된 항-TIM3 항체이다: WO2013006490; WO201155607; WO2011159877; 또는 WO200117057. 일부 구현예에서, TIM3 억제제는 WO2009052623에 개시된 TIM3 억제제이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 B7-H3에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 MGA271이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 MR에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 리릴루맙(IPH2101)이다. 추가의 구현예에서, MR에 대한 항체는 KIR과 HLA의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CD 137(4-IBB 또는 TNFRSF9로도 공지됨)에 대한 항체이다. 일 구현예에서, 면역 관문 억제제는 우렐루맙(BMS-663513, 브리스톨-마이어스 스 퀴브), PF-05082566(항 4-1BB, PF-2566, 화이자), 또는 XmAb-5592(젠코르(Xencor))이다. 일 구현예에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 출원 공보 제 2005/0095244 호에 개시된 항체; 미국 특허 제 7,288,638 호에 개시된 항체(예를 들어, 20H4.9-IgG4 [10C7 또는 BMS-663513] 또는 20H4.9-IgGl [BMS-663031]); 미국 특허 제 6,887,673 호에 개시된 항체[4E9 또는 BMS-554271]; 미국 특허 제 7,214,493 호에 개시된 항체; 미국 특허 제 6,303,121 호에 개시된 항체; 미국 특허 제 6,569,997 호에 개시된 항체; 미국 특허 제 6,905,685 호에 개시된 항체; 미국 특허 제 6,355,476 호에 개시된 항체; 미국 특허 제 6,362,325 호에 개시된 항체[1D8 또는 BMS-469492; 3H3 또는 BMS-469497; 또는 3E1]; 미국 특허 제 6,974,863 호에 개시된 항체; 미국 특허 제 6,210,669 호에 개시된 항체(예를 들어, 1D8, 3B8, 또는 3E1)이다. 추가의 구현예에서, 면역 관문 억제제는 WO 2014036412에 개시된 것이다. 추가의 구현예에서, CD 137에 대한 항체는 CD 137과 CD137L의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PS에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 바비툭시맙이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CD52에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 알렘투주맙이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CD30에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 브렌툭시맙 베도틴이다. 추가의 구현예에서, CD30에 대한 항체는 CD30과 CD30L의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CD33에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 젬투주맙 오조가마이신이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CD20에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 이브리투모맙 티욱세탄이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 오파투무맙이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 리툭시맙이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 토시투모맙이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CD27(TNFRSF7로도 공지됨)에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CDX-1127(셀덱스 쎄라퓨틱스(Celldex Therapeutics))이다. 추가의 구현예에서, CD27에 대한 항체는 CD27과 CD70의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 OX40(TNFRSF4 또는 CD134로도 공지됨)에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 항-OX40 마우스 IgG이다. 추가의 구현예에서, OX40에 대한 항체는 OX40과 OX40L의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 글루코코르티코이드-유발 종양 괴사 인자 수용체(GITR)에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TRX518(GITR, Inc.)이다. 추가의 구현예에서, GITR에 대한 항체는 GITR과 GITRL의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 유도성 T-세포 공자극제(COSTimulator)(ICOS, CD278로도 공지됨)에 대한 항체이다. 일 구현예에서, 면역 관문 억제제는 MEDI570(메들뮨 엘엘씨(Medlmmune, LLC)) 또는 AMG557 (암젠(Amgen))이다. 또 다른 구현예에서, ICOS에 대한 항체는 ICOS와 ICOSL 및/또는 B7-H2와의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 BTLA(CD272), CD160, 2B4, LAIR1, TIGHT, LIGHT, DR3, CD226, CD2, 또는 SLAM에 대한 억제제이다. 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 면역 관문 억제제는 하나 이상의 결합 단백질, 면역 관문 분자에 결합하는 항체(또는 그의 단편 또는 변이체), 면역 관문 분자의 발현을 하향 조절하는 핵산, 또는 면역 관문 분자에 결합하는 임의의 다른 분자(즉, 작은 유기 분자, 펩티드 모방체, 압타머 등)일 수 있다. 일부 경우에, BTLA(CD272)의 억제제는 HVEM이다. 일부 경우에, CD 160의 억제제는 HVEM이다. 일부 경우에, 2B4의 억제제는 CD48이다. 일부 경우에, LAIR1의 억제제는 콜라겐이다. 일부 경우에, TIGHT의 억제제는 CD112, CD113, 또는 CD 155이다. 일부 경우에, CD28의 억제제는 CD28, CD80, 또는 CD 86이다. 일부 경우에, LIGHT의 억제제는 HVEM이다. 일부 경우에, DR3의 억제제는 TL1A이다. 일부 경우에, CD226의 억제제는 CD155 또는 CD112이다. 일부 경우에, CD2의 억제제는 CD48 또는 CD58이다. 일부 경우에, SLAM은 스스로 억제되며 SLAM의 억제제는 SLAM이다.
바람직한 구현예에서, 상기 관문 억제제는 CTLA4, PD-L1, IDO1 또는 PD-1 또는 이들의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, 상기 관문 억제제는 CTLA4의 억제제이다. 일부 구현예에서, 상기 관문 억제제는 IDO-1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 상기 관문 억제제는 PD-1의 억제제이다.
본 발명에 따른 임의의 방법에서, 하나 이상의 TLR9 효능제 및/또는 하나 이상의 관문 억제제는 약제학적으로 유효한 양을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 포함된다.
본 발명에 따른 임의의 방법에서, 하나 이상의 TLR9 효능제 및/또는 하나 이상의 관문 억제제의 공-투여는 증상을 감소시키거나 질병의 마커를 대신하는 데 효과적인 투여량 및 시간 동안 공지된 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 단일 치료 에피소드로서 약제학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 치료학적 조성물을 개체에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 임의의 방법에서, 하나 이상의 TLR9 효능제 및/또는 하나 이상의 관문 억제제는 추가로 공-투여되거나, 또는 TLR9 효능제 또는 관문 억제제의 효과를 없애는 질병 또는 증상의 예방 또는 치료에 유용한 임의의 다른 약제와 공-투여될 수 있다. 본 발명에 따른 임의의 방법에서, 질병 또는 증상을 예방 또는 치료하는 데 유용한 약제는 비-제한적으로 백신, 항원, 항체, 세포독성제, 화학치료제, 알레르겐, 항생제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, TLR 효능제, 키나아제 억제제, 펩타이드, 단백질, 유전자 치료 벡터, 면 반응의 특이성 또는 크기를 증가시키기 위한 DNA 백신 및/또는 보조제, 또는 공-자극제 예를 들어 시토카인, 케모카인, 단백질 리간드, 트랜스-활성화 인자, 펩타이드 및 개질된 아미노산을 포함하는 펩타이드를 포함한다. 예를 들어, 암의 예방 및/또는 치료에서, 화학치료제 또는 단클론성 항체는 공-투여되거나 TLR9 효능제 또는 관문 억제제와 공-투여될 수 있다. 바람직한 화학치료제는 비-제한적으로 젬시타빈 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 아드리아마이신, 시스플라틴, 비-당류 함유 클로로에틸니트로소우레아, 5-플루오로우라실, 마이토마이신 C, 블레오마이신, 독소루비신, 다카르바진, 탁솔(TAXOL®), 프래길라인, 메글라민 GLA, 발루비신, 카무스틴 및 폴리페르포산, MMI270 , BAY 12-9566, RAS 파메실 트랜스퍼라제 억제제, 파네실 트랜스퍼라제 억제제, MMP, MTA/LY231514, LY264618/로메텍솔, 글라몰렉, CI-994, TNP-470, 하이캄틴/토포테칸, PKC412, 발스포다르/PSC833, 노반트론(NOVANTRONE®)/미트록산트론(Mitroxantrone), 메타렛/수라민, 바티마스태트, E7070, BCH-4556, CS-682, 9-AC, AG3340, AG3433, 인셀/VX-710, VX-853, ZD0101, ISI641, ODN 698, TA 2516/마르미스태트, Bb2516/마르미스태트, CDP 845, D2163, PD183805, DX8951f, 레모날 DP 2202, FK 317, 이마티닙 메실레이트/글리벡(GLEEVEC®), 피시바닐/OK-432, AD 32/발루비신, 메타스트론(METASTRON®)/스트론튬 유도체, 테모달/테모졸로마이드, 에바세트/리포좀성 독소루비신, 유탁산/파클리탁셀, 탁솔(TAXOL®)/파클리탁셀, 젤로드(Xeload)/카페시타빈, 푸르툴론/독시푸리딘, 시클로팍스/경구 파클리탁셀, 경구 탁소이드, SPU-077/시스플라틴, HMR 1275/플라보피리돌, CP-358(774)/EGFR, CP-609 (754)/RAS 종양 유전자 억제제, BMS-182751/경구 백금, UFT™(테가푸르/우라실), 에르가미솔(ERGAMISOL®)/레바미솔(Levamisole), 에닐우라실/776C85/5FU 증강제, 캄프토/레바미솔, 캄프토사르(CAMPTOSAR®)/이리노테칸, 투모덱스/랄리트렉세드, 류스타틴(LEUSTATIN®)/클라드리빈, 파젝스/파클리탁셀, 독실(DOXIL®)/리포좀성 독소루비신, 케릭스/리포좀성 독소루비신, 플루다라(FLUDARA) 플루다라빈, 파마루비신/에피루비신, 데포시트(DEPOCYT®), ZD 1839, LU 79553/비스-나프탈이미드, LU 103793/돌라스틴, 케틱스/리포좀성 독소루비신, 젬자르(GEMZAR®)/젬시타빈, ZD 0473/아노르메드(ANORMED®), YM 116, 요오드 씨드, CDK4 및 CDK2 억제제, PARP 억제제, D4809/덱시포사마이드, 이페스/메스넥스(MESNEX®)/이포사마이드, 부몬(VUMON®)/테니포사이드, 파라플라틴(PARAPLATIN®)/카보플라틴, 플랜티놀/시스플라틴, 베페사이드/에토포사이드, ZD 9331, 탁소테레(TAXOTERE®)/도세탁셀, 구아닌 아라비노사이드의 프로드러그, 탁산 유사체, 니트로소우레아, 알킬화제 예컨대 멜펠란 및 시클로포스파마이드, 아미노글루테티미드, 아스파라기나아제, 부술판, 카보플라틴, 클로롬부실, 시타라빈 HC1, 닥티노마이신, 다우노루비신 HC1, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 에토포사이드(VP 16-213), 플록수리딘, 플루오로우라실(5-FU), 플루타마이드, 하이드록시우레아(하이드록시카바마이드), 이포스파마이드, 인터페론 알파-2a, 알파-2b, 류프롤리드 아세테이트(LHRH-방출 인자 유사체), 로무스틴(CCNU), 메클로르에타민 Hc1(질소 머스타드), 머캅토푸린, 메스나, 미토탄(o.p'-DDD), 미톡산트론 HC1, 옥트레오타이드, 플리카마이신, 프로카바진 HC1, 스트렙토조신, 타목시펜 시트레이트, 티오구아닌, 티오테파, 빈블라시튼 설페이트, 암사크린(m-AMSA), 아자시티딘, 에르트로포이에틴, 헥사메틸멜라민(HMM), 인터루킨 2, 미토구아존(메틸-GAG, 메틸 글리옥살 비스-구아닐하이드라존; MGBG), 펜토스타틴(2'데옥시코포마이신), 세무스틴(메틸-CCNU), 테니포사이드(VM-26) 및 빈데신 설페이트를 포함한다. 바람직한 단클론성 항체는 비-제한적으로 파노렉스(PANOREX®)(글락소-웰리컴(Glaxo-Welicome)), 리툭산(RITUXAN®)(IDEC/제넨텍/호프만 라 로슈), 마이로타르지(MYLOTARG®)(위에쓰(Wyeth)), 캄파쓰(CAMPATH®)(밀레니엄), 제발린(ZEVALIN®)(IDEC 및 쉐어링 아게(Schering AG)), 렉사르(BEXXAR®)(코릭사(Corixa)/GSK), 에르비툭스(ERBITUX®)(임클론(Imclone)/BMS), 아바스틴(AVASTIN®)(제넨텍) 헤르셉틴(HERCEPTIN®)(제넨텍/호프만 라 로슈), 타르세바(TARCEVA®)(오에스아이 파머슈티칼스(OSI Pharmaceuticals)/제넨텍)를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 바람직한 구현예를 추가로 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1: 이뮤노머의 합성
자동화된 DNA 합성기(올리고파일롯(OligoPilot) II, AKTA, (아머샴(Amersham)) 및/또는 엑스퍼다이트(Expedite) 8909(어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystem))을 사용하여, 도 1 및 2에 요약된 선형 합성 또는 평행 합성 과정에 따라 본 발명에 따른 화학적 개체를 1 μmol 내지 0.1 mM 규모로 합성하였다.
5'-DMT dA, dG, dC 및 T 포스포르아미다이트는 프롤리고(Proligo)(보울더 캄파니(Boulder, CO))로부터 구입하였다. 5'-DMT7-데아자-dG 및 araG 포스포르아미다이트는 켐젠스(Chemgenes)(메사추세츠주 윌밍턴)로부터 입수하였다. DiDMT-글리세롤 링커 고체 지지체는 켐젠스로부터 입수하였다. 글렌 리서치(Glen Research)(버지니아주 스털링)로부터 1-(2'-데옥시-b-D-리보푸라노실)-2-옥소-7-데아자-8-메틸-퓨린 아미다이트를 수득하고, 2'-O-메틸리보뉴클레오사이드 아미다이트를 프로메가(Promega)(캘리포니아주 오비스포)에서 입수하였다. 본 발명에 따른 모든 화합물은 포스포로티오에이트 골격 개질된 것이다.
모든 뉴클레오사이드 포스포로아미다이트는 31P 및 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 하였다. 개질된 뉴클레오사이드는 공급업체가 권장하는 정상 커플링 사이클을 사용하여 특정 부위에 혼입시켰다. 합성 후, 화합물을 진한 수산화 암모늄을 사용하여 탈보호시키고, 역상 HPLC, 디트리틸레이션에 의해 정제한 다음 투석하였다. 나트륨 염 형태로 정제된 화합물을 사용하기 전에 동결 건조시켰다. 순도는 CGE 및 MALDI-TOF MS로 시험하였다. 엔도톡신 수준은 LAL 테스트에 의해 결정되었고 1.0 EU/mg 이하였다.
실시예 2: A20 림프종 모델에서의 피하 투여와 비교된 TLR9 효능제의 종양내 주사
BALB/c 마우스(n = 10)는 우측 측면에 3 x 106 A20 세포로 s.c 이식하였다. 치료는 8 일째에 2.5 mg/kg IMO-4의 종양내(i.t.) 또는 피하(s.c.) 주입으로 개시하였다. IMO-4는 8, 10, 12, 14 일에 투여하였다. 위약(PBS) 대조군 및 IMO-4 처리된 종양-보유 마우스의 샘플을 종양 이식 후 21일에 수집하였다. 도 3a 및 3b에 나타낸 바와 같이, 종양내 IMO-4는 강력한 항-종양 활성 및 CD3+ TIL 침윤을 유도하였다. 종양내 IMO-4는 또한 피하 투여에 비해 종양 관문 발현을 조절함으로써 하나 이상의 관문 억제제와 조합하여 종양 미세환경을 민감하게 하였다(데이터 미기재).
실시예 3: A20 림프종 모델에서의 TLR9 효능제의 종양내 주사
BALB/c 마우스(n = 10)는 우측 및 좌측 측면에 3 x 106 CT26 세포로 s.c 이식하였다. 치료는 8일째에 2.5 mg/kg IMO-4의 좌측 측면에서 종양내 주입으로 개시하였다. IMO-4는 8, 10, 12 및 14일에 투여하였다. 위약(PBS) 대조군 및 IMO-4 처리된 종양-보유 마우스의 샘플을 종양 이식 후 21일에 수집하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 종양내 IMO-4는 치료된 종양 및 원위 종양 결절 모두에서 강력한 항-종양 활성을 유도하였다. 종양내 IMO-4는 또한 종양 관문 발현을 조절함으로써 하나 이상의 관문 억제제와 조합하여 종양 미세환경을 민감하게 하였다(데이터 미기재).
실시예 4: CT26 결장암 모델에서 TLR9 효능제의 종양내 주사
BALB/c 마우스(n = 9)는 우측 및 좌측 측면에 2 x 106 CT26 세포로 s.c 이식하였다. 치료는 7일째에 2.5 mg/kg IMO-4의 좌측 측면에서 종양내 주입으로 개시하였다. IMO-4는 7, 9, 11, 13 및 15일에 투여하였다. 위약(PBS) 대조군 및 IMO-4 처리된 종양-보유 마우스의 샘플을 종양 이식 후 27일에 수집하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 종양내 IMO-4는 치료된 종양 및 원위 종양 결절 모두에서 강력한 항-종양 활성을 유도하였다. 종양내 IMO-4는 또한 종양 관문 발현을 조절함으로써 하나 이상의 관문 억제제와 조합하여 종양 미세환경을 민감하게 하였다(데이터 미기재).
실시예 5: B16 흑색종 모델에서 TLR9 효능제의 종양내 주사
BALB/c 마우스(n = 9)는 우측 및 좌측 측면에 1 x 106 B16 세포로 s.c 이식하였다. 치료는 7일째에 2.5 mg/kg IMO-4의 좌측 측면에서 종양내 주입으로 개시하였다. IMO-4는 7, 9, 11, 13 및 15일에 투여하였다. 위약(PBS) 대조군 및 IMO-4 처리된 종양-보유 마우스의 샘플을 종양 이식 후 22일에 수집하였다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 종양내 IMO-4는 치료된 종양 및 원위 종양 결절 모두에서 강력한 항-종양 활성을 유도하였다. 종양내 IMO-4는 또한 종양 관문 발현을 조절함으로써 하나 이상의 관문 억제제와 조합하여 종양 미세환경을 민감하게 하였다(데이터 미기재).
실시예 6: 치료된 종양 및 폐 전이에 대한 TLR9 효능제 및 관문 억제제 병용 요법
BALB/c 마우스는 우측 측면에 2 x 107 CT26 세포로 s.c 이식하였다. 마우스는 폐 전이를 확립하기 위해 3 x 106 CT26 세포로 i.v 주사했다. 치료는 5일째 시작하였다. IMO-4 2.5 mg/kg을 우측 측면의 CT26 고형 종양에 종양내 투여하고, 복강내(i.p.) 주사에 의해 10 mg/kg 항-CTLA-4 mAb를 투여하였다. IMO-4 및 항-CTLA4 mAb는 5, 6, 8 및 9일에 단독으로 또는 공-투여하였다. PBS 대조군, IMO-4, 항-CTLA-4 mAb 또는 IMO-4 및 항-CTLA-4 mAb 처리된 종양-보유 마우스의 비장으로부터 폐 및 T 세포를 수집하였다. 도 7 내지 9는 IMO-4 및 항-CTLA-4 mAb가 직접적으로 치료된 종양 및 전신성 폐 전이에 미치는 영향을 나타낸다.
도 7 및 8에 나타낸 바와 같이, IMO-4 및 항-CTLA4 mAb 병용 요법은 IMO-4 또는 항-CTLA4 mAb 단독에 비해 종양 성장 억제를 개선시켰다. 도 9에 도시된 바와 같이, 전신성 폐 전이 부위에 존재하는 P-gal에 대한 세포독성 T 세포는 단독 요법 단독에 비해 현저히 증가하였다(p<0.01).
실시예 7: 치료된 및 원위 종양에 대한 TLR9 효능제 및 관문 억제제 병용 요법
BALB/c 마우스(n = 8/그룹)는 우측 측면(종양 1) 및 좌측 측면(종양 2)에 1 x 107 쥐 대장 암종 CT26 세포로 s.c 이식하였다. 치료는 종양 부피가 200 내지 300 mm3에 도달한 날 7일째에 시작하였다. IMO-4(100 μl PBS 중의 50 μg)를 우측 종양 결절에 주사하고, 항 PD-1 mAb(10 ㎎/㎏, 200 μg/마우스)를 단독으로 또는 7, 8, 11 및 12일에 총 4회 i.p 주사에 의해 공-투여하였다. 종양 결절을 14일에 수집하였다.
도 10에 도시된 바와 같이, 단일 종양에 대한 IMO-4 및 항-PD-1 mAb의 종양내 주사는 국부 종양(도 10a) 및 원위 종양(도 10b) 모두에 대한 강력한 항-종양 효과를 유도한다. 도 11은 IMO-4가 종양 조직으로의 T 림프구 침윤을 증가시킨다는 것을 입증한다. PBS(비히클) 주사 마우스로부터의 정상 조직과 접하는 종양 조직에 존재하는 CD3+ 세포는 거의 없지만, IMO-4 또는 항-PD-1 mAb로 처리한 마우스의 종양 조직에는 많은 CD+3 세포가 존재한다. 그러나 가장 풍부한 CD3+ 세포는 IMO-4와 CTLA-4 mAb의 병용 치료를 받은 마우스의 종양에 존재한다.
실시예 8: 치료된 종양 및 전신성 폐 전이에 대한 TLR9 효능제 및 관문 억제제 병용 요법
BALB/c 마우스에 우측면에 1 x 107 B16.F10 세포를 s,c 주입하였다. 마우스는 2 x 106 B16.F10 세포를 i.v 주입하여 폐 전이를 달성했다. 치료는 5일째 시작하였다. 5 ㎎/㎏의 IMO-4를 우측면의 B16 고형 종양 내로 종양내 투여하고, 15 ㎎/㎏의 항-PD-1 mAb를 복강내(i.p.) 주사에 의해 투여하였다. IMO-4 및 항-PD-1 mAb를 단독으로 투여하거나 5, 6, 7, 8 및 9일에 공-투여하였다. 대조군, IMO-4, 항-PD-1 mAb 또는 IMO-4 및 항-PD-1 mAb 처리된 종양-보유 마우스로부터의 샘플을 수집하였다. 도 12 및 13은 IMO-4 및 항-PD-1 mAb가 직접 치료된 종양 및 전신성 폐 전이에 미치는 영향을 나타낸다.
실시예 9: 치료된 종양 및 전신성 폐 전이에 대한 TLR9 효능제 및 관문 억제제 병용 요법
BALB/c 마우스에게 우측면에 1 x 107 CT26 세포를 s.c 주입하였다. 마우스는 3 x 106 CT26 세포를 i.v 주입하여 폐 전이를 달성했다. 치료는 4일째 시작하였다. 2.5 mg/kg의 IMO-4를 우측면의 고형 종양 내로 종양내 투여하고, 75 mg/kg 항-IDO1 억제제를 경구(p.o.) 투여하였다. IMO-4 및 항-IDO1 억제제를 단독으로 투여하거나 4, 5, 7 및 8일에 공-투여하였다. 항-IDO1은 2회 투여하였다. 대조군, IMO-4, 항-IDO1 억제제 또는 IMO-4 및 항-IDO1 억제제 처리된 종양-보유 마우스로부터의 샘플을 수집하였다. 도 14 내지 17은 직접 처리된 종양 및 전신성 폐 전이에 대한 IMO-4 및 항-IDO1 억제제의 효과를 나타낸다.
등가물
전술한 발명이 명료함과 이해의 목적으로 어느 정도 상세히 기술되었지만, 당업자는 본원의 개시내용을 읽음으로써 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 본 발명 및 첨부된 특허청구범위의 진정한 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (25)

  1. 하나 이상의 TLR9 효능제 및 하나 이상의 관문(checkpoint) 억제제를 공-투여하는 단계를 포함하되, 상기 하나 이상의 TLR9 효능제가 종양 내로 투여되는, 환자의 암 치료 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 TLR9 효능제 및 상기 하나 이상의 관문 억제제가 각각 약제학적 유효량으로 투여되는, 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 하나 이상의 TLR9 효능제는 상기 환자에게 상기 하나 이상의 관문 억제제가 투여되기 전에 투여되는, 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 TLR9 효능제가 이뮤노머(immunomer)인, 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 관문 억제제가 CTLA4, PD-1, PD-L1, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR, 0X40, IgG, IDO-1, IDO-2, CEACAM1, TNFRSF4, BTLA, OX40L, 및 TIM3 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 면역 관문을 표적으로 하는, 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 하나 이상의 관문 억제제가 CTLA-4, IDO-1, PD-L1, 및 PD-1 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 면역 관문을 표적으로 하는, 방법.
  7. 청구항 4에 있어서, 상기 이뮤노머가 5'-TCTGACG1TTCT-X-TCTTG1CAGTCT-5', 5'-TCTGTCG1TTCT-X-TCTTG1CTGTCT-5', 5-TCG1TCG1TTCTG-X-GTCTTG1CTG1CT-5', 5-TCG1AACG1TTCG1-X-G1CTTG1CAAG1CT-5', 5-CTGTCoG2TTCTC-X-CTCTTG2oCTGTC-5', 5-CTGTCG2TTCTCo-X-oCTCTTG2CTGTC-5', 5'-TCG1AACG1TTCG1-X-TCTTG2CTGTCT-5', 5-TCG1AACG1TTCG1-Y-GACAG1CTGTCT-5', 5-CAGTCG2TTCAG-X-GACTTG2CTGAC-5', 5-CAGTCG1TTCAG-X-GACTTG1CTGAC-5', 5'-TCG1AACG1TTCoG-Z-GoCTTG1CAAG1CT-5', 5'-TCG1AACG1TTCG1-Y2-TCTTG1CTGTCTTG1CT-5', 5'-TCG1AACG1TTCG1-Y2-TCTTG1CTGUCT-5', 5'-TCG1AACG1ToTCoG-m-GoCToTG1CAAG1-5', 5'-TCG1AACGiTTCoG-Y3-GACTTG2CTGGC-5', 5'-TCG1AACG1TTCG1-Y4-TGTTG1CTGTCTTG1CT-5', 5'-TCG2TCG2TTU1Y-M-YU1TTG2CTG2CT-5', 및 5'-CAGTCG2TTCAG-Y3-TCTTG1CTGTCT-5'로 구성된 군으로부터 선택되되, G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신이고; G2는 2'-데옥시-아라비노구아노신이고; G/C/U는 2'-O-메틸리보뉴클레오타이드이고; U1은 2'-데옥시-U이고; o는 포스포디에스테르 연결기이고; X는 글리세롤 링커이고; Y는 C3-링커이고; m은 시스,트랜스-1,3,5-시클로헥산트리올 링커이고; Y2는 1,3-프로판디올 링커이고; Y3은 1,4-부탄디올 링커이고; Y4는 1,5-펜탄디올 링커이고; Z는 1,3,5-펜탄트리올 링커이고; M은 시스,시스-1,3,5-시클로헥산트리올 링커인, 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 이뮤노머가 서열 5-TCG1AACG1TTCG1-X-G1CTTG1CAAG1CT-5를 포함하고, 여기서 G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신이고, X는 글리세롤 링커인, 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 암이 비-호지킨(Hodgkin) 림프종, B 세포 림프종, B 세포 백혈병, T 세포 림프종, T 세포 백혈병, 급성 림프양 백혈병, 만성적 림프양 백혈병, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 모발 세포 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성적 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아교종, 발덴스트롬(Waldenstrom) 거대글로불린혈증, 암종, 흑색종, 육종, 신경아교종, 피부암, 구강 암, 위장관 암, 결장암, 위암, 폐도 암, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 자궁내막 암, 자궁경부암, 비뇨기 방광암, 췌장암, 골 암, 간암, 담낭암, 신장암, 및 고환암으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 암이 흑색종인, 방법.
  11. 하나 이상의 TLR9 효능제, IDO1의 관문 억제제 및 하나 이상의 추가의 관문 억제제를 공-투여하는 단계를 포함하되, 상기 하나 이상의 TLR9 효능제가 종양 내로 투여되는, 환자의 암 치료 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 하나 이상의 TLR9 효능제 및 상기 하나 이상의 관문 억제제가 각각 약제학적 유효량으로 투여되는, 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 하나 이상의 TLR9 효능제는 상기 환자에게 IDO1의 관문 억제제 및 상기 하나 이상의 추가의 관문 억제제가 투여되기 전에 투여되는, 방법.
  14. 청구항 11에 있어서, 상기 TLR9 효능제가 이뮤노머인, 방법.
  15. 청구항 11에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 관문 억제제가 CTLA4, PD-1, PD-L1, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR, OX40, IgG, IDO-2, CEACAM1, TNFRSF4, BTLA, OX40L, 및 TIM3 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 면역 관문을 표적으로 하는, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 하나 이상의 관문 억제제가 CTLA-4, IDO-1, PD-L1, 및 PD-1 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 면역 관문을 표적으로 하는, 방법.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 이뮤노머가 5'-TCTGACG1TTCT-X-TCTTG1CAGTCT-5', 5'-TCTGTCG1TTCT-X-TCTTG1CTGTCT-5', 5-TCG1TCG1TTCTG-X-GTCTTG1CTG1CT-5', 5-TCG1AACG1TTCG1-X-G1CTTG1CAAG1CT-5', 5-CTGTCoG2TTCTC-X-CTCTTG2oCTGTC-5', 5-CTGTCG2TTCTCo-X-oCTCTTG2CTGTC-5', 5-TCG1AACG1TTCG1-X-TCTTG2CTGTCT-5', 5-TCG1AACG1TTCG1-Y-GACAG1CTGTCT-5', 5-CAGTCG2TTCAG-X-GACTTG2CTGAC-5', 5-CAGTCG1TTCAG-X-GACTTG1CTGAC-5', 5'-TCG1AACG1TTCoG-Z-GoCTTG1CAAG1CT-5', 5'-TCG1AACG1TTCG1-Y2-TCTTG1CTGTCTTG1CT-5', 5'-TCG1AACG1TTCG1-Y2-TCTTG1CTGUCT-5', 5'-TCG1AACG1ToTCoG-m-GoCToTG1CAAG1CT-5', 5'-TCG1AACG1TTCoG-Y3-GACTTG2CTGAC-5', 5'-TCG1AACG1TTCG1-Y4-TGTTG1CTGTCTTG1CT-5', 5'-TCG2TCG2TTU1Y-M-YU1TTG2CTG2CT-5', 및 5'-CAGTCG2TTCAG-Y3-TCTTG1CTGTCT-5'로 구성된 군으로부터 선택되되, G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신이고; G2는 2'-데옥시-아라비노구아노신이고; G/C/U는 2'-O-메틸리보뉴클레오타이드이고; U1은 2'-데옥시-U이고; o는 포스포디에스테르 연결기이고; X는 글리세롤 링커이고; Y는 C3-링커이고; m은 시스,트랜스-1,3,5-시클로헥산트리올 링커이고; Y2는 1,3-프로판디올 링커이고; Y3은 1,4-부탄디올 링커이고; Y4는 1,5-펜탄디올 링커이고; Z는 1,3,5-펜탄트리올 링커이고; M은 시스,시스-1,3,5-시클로헥산트리올 링커인, 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 이뮤노머가 서열 5-TCG1AACG1TTCG1-X-G1CTTG1CAAG1CT-5를 포함하고, 여기서 G1은 2'-데옥시-7-데아자구아노신이고, X는 글리세롤 링커인, 방법.
  19. 청구항 11에 있어서, 상기 암이 비-호지킨 림프종, B 세포 림프종, B 세포 백혈병, T 세포 림프종, T 세포 백혈병, 급성 림프양 백혈병, 만성적 림프양 백혈병, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 모발 세포 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성적 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아교종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 암종, 흑색종, 육종, 신경아교종, 피부암, 구강 암, 위장관 암, 결장암, 위암, 폐도 암, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 자궁암, 자궁내막 암, 자궁경부암, 비뇨기 방광암, 췌장암, 골 암, 간암, 담낭암, 신장암, 및 고환암으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 청구항 1에 있어서, 암의 상기 치료가 추가의 항암제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 추가의 항암제가 화학치료제 또는 방사선 요법으로부터 선택되는, 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 화학치료제가 클로르암부실, 이포스파마이드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  23. 청구항 11에 있어서, 암의 상기 치료가 추가의 항암제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 추가의 항암제가 화학치료제 또는 방사선 요법으로부터 선택되는, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 화학치료제가 클로르암부실, 이포스파마이드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
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