KR20140105426A

KR20140105426A - 하이드로겔 생성 방법

Info

Publication number: KR20140105426A
Application number: KR1020147000433A
Authority: KR
Inventors: 알렉산드로 산니노; 크리스티안 데미트리; 이샤이 조하르; 베리 요셉 핸드; 에얄 에스. 론
Original assignee: 젤레시스 엘엘씨
Priority date: 2011-06-07
Filing date: 2012-06-07
Publication date: 2014-09-01
Also published as: RU2618329C2; MX2013014297A; CN108484985A; US20160319042A1; MX360730B; US20220073651A1; WO2012170682A1; KR101992449B1; ES2693236T3; CA2838006A1; AU2012267855A1; JP2017149983A; RU2013158913A; AU2012267855B2; US10544233B2; CN103917092B; JP6789326B2; EP2717685A1; BR112013031209A2; JP6177233B2

Abstract

본 발명은 (1) 수용성 폴리사카라이드 유도체와 폴리카르복실산의 수용액을 제조하는 단계; (2) 임의적으로, 예를 들어, 교반에 의해 용액을 진탕시키는 단계; (3) 용액으로부터 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물을 분리하는 단계; 및 (4) 약 80℃ 이상의 온도에서 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물을 가열하여 폴리사카라이드와 폴리카르복실산을 가교하는 단계를 포함하여 폴리머 하이드로겔을 생성시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 생성된 폴리머 하이드로겔을 제공한다.

Description

하이드로겔 생성 방법 {METHOD FOR PRODUCING HYDROGELS}

본 출원은 2011년 6월 7일 출원된 미국 가출원 제 61/494,298호 및 2011년 10월 3일 출원된 미국 가출원 제 61/542,494호의 이익을 주장한다. 상기 출원(들)의 전체 교시는 참조로서 본원에 통합된다.

폴리머 하이드로겔은 다량의 물을 흡수하고 보유할 수 있는 가교된 친수성 폴리머이다. 어떤 이러한 물질은 건조 중합체 g 당 1kg 초과의 물을 흡수할 수 있다. 거대분자 사슬간의 가교는 폴리머-액체 시스템의 구조적 무결성을 보장하고 분자 메쉬내의 수성상의 보존을 허용하면서 폴리머의 완전한 용해화를 방지하는 네트워크를 형성한다. 특히 큰 물 보유 용량을 갖는 폴리머 하이드로겔은 초흡수성 폴리머 하이드로겔 (SAP)로 지칭된다. 높은 하중 흡수도 (AUL)는 또한, 낮은 물 보유 용량을 갖는 폴리머 하이드로겔이 일반적으로 나타내지 못하는 SAP의 공통된 특징이다. 압력뿐만 아니라, pH 및 다른 환경 조건은 SAP와 같은 폴리머 하이드로겔의 물 보유 용량에 영향을 끼칠 수 있다. 고도의 흡수성 폴리머 하이드로겔의 적용은 흡수성 개인 위생 제품 분야에서의 흡수성 코어 (Masuda, F., Superabsorbent Polymers, Ed. Japan Polymer Society, Kyoritsu Shuppann, (1987)) 및 물과 영양분의 건조 토양으로의 제어 방출을 위한 장치를 포함한다.

카르복시알킬 셀룰로오스 물질 및 다른 카르복시알킬 폴리사카라이드는 당해 분야에 공지되어 있다. 카르복시알킬 셀룰로오스 물질은 임의로 알코올의 존재하에 셀룰로오스 물질을 카르복시알킬화제 예컨대, 클로로알카노산, 일반적으로 모노클로로아세트산 및 알칼리 예컨대, 수산화나트륨과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 이러한 카르복시알킬 셀룰로오스는 일반적으로 수용성이다. 이러한 수용성 카르복시알킬 셀룰로오스가 불수용성을 띠게하는 다양한 방법이 공지되어 있다. 그러나, 이러한 방법은 임의의 가교제의 사용을 포함하지 않는 안정화 메카니즘에 의존하며; 공정은 수용성 셀룰로오스 유도체를 불수용성 형태로 변형시키기 위해 적합한 범위의 온도 및 가열 처리 시간을 선택하는 것을 포함한다. 유도된 안정화는 오히려 화학적 효과보다 주로 물리적 효과로 인한 것으로 보여진다. 사실상, 일반적으로 약 pH 10 및 그 초과의 특정 pH 값에서, 셀룰로오스 유도체는 다시 수용성이 된다. [Flory, J. P. Principles of Polymer Chemistry; Cornell University: Ithaca, NY, 1953].

카르복시알킬 셀룰로오스 물질을 불용성화시키기 위한 다른 방법은 과다 카르복시알킬화 반응물 및 카르복시알킬화 반응의 부산물의 존재하에 카르복시알킬 셀룰로오스를 열 처리하여, 바람직한 액체 흡수 및 보유 특성 및 특징을 갖는 불수용성 카르복시알킬 셀룰로오스를 제공하는 것을 포함한다. 이러한 경우, 가교 정도의 불균일한 분포를 동반한 안정화 (즉, 영구적 가교)를 증진시키기 위한 촉진제 및 촉매의 사용은 낮은 팽윤능을 갖는 불용성 물질을 초래한다 [Anbergen U., W. Opperman, Polymer, 31, 1854 (1990), Nijenhuis, K.te, Advances in Polymer Science, 130, (1997)].

셀룰로오스계 하이드로겔은 셀룰로오스 수용액의 물리적 또는 화학적 안정화를 통해 수득될 수 있다. 추가적인 천연 및/또는 합성 폴리머가 특이적 특성을 갖는 복합 하이드로겔을 얻기 위해 셀룰로오스와 조합되었다 [Chen, H.; Fan, M. Novel thermally sensitive pH-dependent chitosan/carboxymethylcellulose hydrogels. J. Bioact. Compat. Polym. 2008, 23 (1), 38-48. Chang, C.; Lue, A.; Zhang, L. Effects of cross-linking methods on structure and properties of cellulose/PVA hydrogels. Macromol. Chem. Phys., 2008, 209 (12), 1266-1273 (A. Sannino, M. Madaghiele, F. Conversano, A. Maffezzoli, P.A. Netti, L. Ambrosio and L. Nicolais' "Cellulose derivative-hyaluronic acid based microporous hydrogel cross-linked through divinyl sulfone (DVS) to modulate equilibrium sorption capacity and network stability", Biomacromolecules, Vol. 5, n°1 (2004) 92-96)]. 물리적 열가역성 겔은 일반적으로 메틸셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 수용액으로부터 제조된다 (1-10 중량 %의 농도로) [Sarkar, N. Thermal gelation properties of methyl and hydroxypropyl methylcellulose. J. Appl. Polym. Sci., 1979, 24 (4), 1073-1087]. 겔화 메카니즘은 메톡시 기를 갖는 거대분자간의 소수성 결합을 포함한다. 저온에서, 용액중의 폴리머 사슬은 수화되며 서로 단순하게 엉키게 된다. 온도가 증가함에 따라, 거대분자는 폴리머-폴리머 소수성 결합이 발생할 때 까지 이들 수화의 수분을 점차적으로 잃게되며, 이렇게 하여 하이드로겔 네트워크가 형성된다. 졸-겔 전이 온도는 셀룰로오스 에테르의 치환 정도 및 염의 첨가에 의해 좌우된다. 셀룰로오스 유도체의 더 높은 치환도는 이들이 더욱 소수성을 띠게 하여, 소수성 결합이 발생하는 전이 온도를 저하시킨다. 폴리머 용액에 염을 첨가함으로써 유사한 효과가 달성되는데, 염이 이들 주위에 물 분자가 존재하도록 유도하여 거대분자의 수화 수준을 감소시키기 때문이다. 치환도 및 염 농도 둘 모두는 37℃에서 겔화되어 생물의학 적용분야에 잠재적으로 유용한 특이적 제형을 수득하도록 적합하게 조절될 수 있다 [Tate, M.C.; Shear, D.A.; Hoffman, S.W.; Stein, D.G.; LaPlaca, M.C. Biocompatibility of methylcellulose-based constructs designed for intracerebral gelation following experimental traumatic brain injury. Biomaterials, 2001, 22 (10), 1113-1123. Materials, 2009, 2, 370 Chen, C.; Tsai, C.; Chen, W.; Mi, F.; Liang, H.; Chen, S.; Sung, H. Novel living cell sheet harvest system composed of thermoreversible methylcellulose hydrogels. Biomacromolecules, 2006e7 (3), 736-743. Stabenfeldt, S.E.; Garcia, A.J.; LaPlaca, M.C. Thermoreversible laminin-functionalized hydrogel for neural tissue engineering. J. Biomed. Mater. Res., A 2006, 77 (4), 718-725]. 그러나, 물리적으로 가교된 하이드로겔은 가역성이며 [Te Nijenhuis, K. On the nature of cross-links in thermoreversible gels. Polym. Bull., 2007, 58 (1), 27-42], 따라서, 주어진 조건 (예를 들어, 기계적 부하) 하에서 유동성일 수 있으며, 제어 불가능한 방식으로 분해될 수 있다. 이러한 단점으로 인해, 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)을 기재로 하는 물리적 하이드로겔은 생체 내에서 사용할 것을 권고하지 않는다.

유동성을 나타내는 물리적 하이드로겔과 반대로, 셀룰로오스의 안정하고 견고한 네트워크가 셀룰로오스 사슬중에 화학적 비가역성 가교 형성을 유도함으로써 제조될 수 있다. 안정한 셀룰로오스 계 네트워크를 형성시키기 위해 화학적 제제 또는 물리적 처리 (즉, 고 에너지 방사선)가 이용될 수 있다. 폴리머 네트워크의 단위 부피 당 가교 부위의 수로서 규정된 가교도는 수착 열역학 이외에 하이드로겔의 확산성, 기계적 특성 및 분해 특성에 영향을 끼치며, 합성 동안 특정 범위로 조종될 수 있다. 셀룰로오스 백본의 특정 화학적 변형이 주어진 특성을 갖는 안정한 하이드로겔을 수득하기 위해 가교 전에 수행되어 될 수 있다. 예를 들어, 물 용액중의 pH 저하시 축합 반응을 통해 가교되는 실릴화된 HPMC가 개발되었다.

추가의 예로서, 트리아민-개질된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 (NaCMC)가 세포 전달을 위한 효소적으로 겔화가능한 제형을 수득하도록 합성되었다 [Ogushi, Y.; Sakai, S.; Kawakami, K. Synthesis of enzymatically-gellable carboxymethylcellulose for biomedical applications. J. Biosci. Bioeng., 2007, 104 (1), 30-33]. 셀룰로오스 유도체의 수용액의 광가교는 셀룰로오스의 적당한 작용기화 후에 달성가능하다. 그러나, 화학적 가교제 및/또는 작용기화제의 사용은 특히, 현저한 양 및 만성적 사용으로 경구 투여되는데 적합하지 않은 생성물을 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 수용성 셀룰로오스 유도체 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스를 낮은 수준의 폴리카르복실산 예컨대, 시트르산 (3-카르복시-3-히드록시-1,5-펜탄디오산) (이후에서는 또한 "CA"로 지칭됨)과 가교시켜 현저한 수분 흡수성, 기계적 안정성 및 다른 유리한 특징을 갖는 고도로 흡수성인 폴리머 하이드로겔을 형성시킨다는 발견에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 가용성 폴리사카라이드 유도체 예컨대, 카르복시알킬 폴리사카라이드, 히드록시알킬 폴리사카라이드 또는 이의 조합과 폴리카르복실산을 가교시킴으로써, 초흡수성 폴리머 하이드로겔을 포함하는 폴리머 하이드로겔을 생성시키는 개선된 공정에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 이러한 공정을 이용하여 생성된 폴리머 하이드로겔 및 유리한 특성을 갖는 폴리머 하이드로겔에 관한 것이다.

일 구체 예에서, 본 발명은 (1) 수용성 폴리사카라이드 유도체와 폴리카르복실산의 수용액을 제조하는 단계; (2) 예를 들어, 교반에 의해 용액을 선택적으로 진탕시키는 단계; (3) 용액으로부터 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물을 분리하는 단계; 및 (4) 약 80℃ 이상의 온도에서 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물을 가열시켜 폴리사카라이드와 폴리카르복실산을 가교시키는 단계를 포함하여, 폴리머 하이드로겔을 생성시키는 방법을 제공한다. 일 구체 예에서, 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물은 단계 (4) 수행 전에 과립화된다. 일 구체 예에서, 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물은 단계 (4)에서 약 100℃ 또는 그 초과의 온도로 가열된다.

폴리사카라이드 유도체와 폴리카르복실산의 수용액은 바람직하게는, 폴리사카라이드 유도체와 폴리카르복실산을 물에 첨가하고, 균질한 용액이 생성되기에 충분한 시간 동안 생성 혼합물을 예를 들어, 교반에 의해 진탕시킴으로써 제조된다.

폴리사카라이드 유도체는 바람직하게는, 단계 (1)의 용액중에 물을 기준으로 하여 약 0.25 중량% 이상, 바람직하게는, 약 0.4 중량% 또는 0.5 중량% 이상의 농도로 존재한다. 일 구체 예에서, 폴리사카라이드 유도체의 농도는 물을 기준으로 하여, 약 0.25 중량% 내지 약 25 중량% 또는 약 0.25 중량% 내지 약 30 중량%, 바람직하게는, 약 0.4 중량% 내지 약 20 중량% 및 더욱 바람직하게는, 약 0.4 중량% 내지 약 12중량%이다. 특정 구체 예에서, 폴리사카라이드 유도체는 물을 기준으로 하여, 약 4 중량% 이상, 예를 들어, 약 4 중량% 내지 약 30중량%, 약 4 중량% 내지 약 20중량%, 약 4 중량% 내지 약 10중량%의 농도로 용액중에 존재한다. 일 구체 예에서, 폴리사카라이드 유도체는 단계 (1)의 용액중에 물을 기준으로 하여 약 6 중량%의 농도로 존재한다. 특정 구체 예에서, 폴리사카라이드 농도는 물을 기준으로 하여 약 4 중량% 내지 약 8 중량%, 약 4.5 중량% 내지 약 7.5 중량%, 약 5 중량% 내지 약 7 중량% 또는 약 5.5 중량% 내지 약 6.5 중량%이다. 또 다른 구체 예에서, 폴리사카라이드 농도는 물을 기준으로 하여 약 0.25 중량% 내지 약 6 중량%, 약 0.4 중량% 내지 약 6 중량% 또는 약 0.5 중량% 내지 약 6 중량%이다. 일 구체 예에서, 폴리사카라이드 유도체의 농도는 물을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%, 1.5 중량% 또는 2 중량%이다. 일 구체 예에서, 용액은 비용해된 폴리사카라이드 유도체를 포함하며, 즉, 폴리사카라이드 유도체의 양이 이의 용해도를 초과하여 현탁액 또는 슬러리가 형성된다.

폴리카르복실산은 바람직하게는, 폴리사카라이드 유도체를 기준으로 하여 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 또는 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%의 농도로 단계 (1) 용액중에 존재한다. 바람직하게는, 폴리카르복실산은 폴리사카라이드 유도체를 기준으로 하여 약 0.3 중량% 또는 그 미만 또는 0.35 중량% 또는 그 미만의 농도로 존재한다. 구체 예에서, 폴리카르복실산은 폴리사카라이드 유도체를 기준으로 하여 약 0.01 중량% 내지 약 0.35 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.35 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.35 중량%, 0.01 중량% 내지 약 0.3 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량%, 0.15 중량% 내지 약 0.35 중량%, 약 0.15 중량% 내지 약 0.3 중량%, 0.2 중량% 내지 약 0.35 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 0.35 중량%, 약 0.2 중량% 내지 약 0.3 중량%, 또는 약 0.25 중량% 내지 약 0.3 중량%의 농도로 단계 (1) 용액중에 존재한다.

또 다른 구체 예에서, 폴리카르복실산은 바람직하게는, 폴리사카라이드 유도체의 단위체 단위를 기준으로 하여 약 0.05 내지 약 5% (g/g)의 농도로 단계 (1)의 용액중에 존재한다. 바람직하게는, 폴리카르복실산은 폴리사카라이드 유도체의 단위체 단위를 기준으로 하여 약 0.35% (g/g) 또는 0.3% 또는 그 미만의 농도로 존재한다. 구체 예에서, 폴리카르복실산은 폴리사카라이드 유도체의 단위체 단위를 기준으로 하여 약 0.05% 내지 약 0.3%, 약 0.1% 내지 약 0.3%, 0.2% 내지 약 0.3% 또는 약 0.25% 내지 약 0.3% (g/g)의 농도로 단계 (1)의 용액중에 존재한다.

일 구체 예에서, 수용액은 본질적으로 폴리사카라이드 유도체, 폴리카르복실산 및 물로 구성된다. 바람직한 구체 예에서, 용액은 본질적으로 카르복시메틸셀룰로오스, 시트르산 및 물로 구성된다.

또 다른 구체 예에서, 용액은 본질적으로 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 시트르산 및 물로 구성된다. 여전히 또 다른 구체 예에서, 용액은 본질적으로 히드록시에틸셀룰로오스, 시트르산 및 물로 구성된다. 물은 바람직하게는 정제된 물 예컨대, 증류수 또는 탈이온수이다. 본 구체 예에서, 공정은 pH에 영향을 끼칠 수 있는 임의의 다른 제제의 실질적인 부재하에 수행된다. 구체 예에서, 용액에는 사카라이드, 폴리올 및 당 알코올 예컨대, 소르비톨을 포함하는, WO 2009/021701에 사용된 용어로서 분자 스페이서 (molecular spacer)가 실질적으로 존재하지 않는다.

또 다른 구체 예에서, 용액은 분자 스페이서 바람직하게는, 폴리히드록실화된 화합물 예컨대, 사카라이드, 폴리올 또는 당 알코올을 포함한다. 일 구체 예에서, 분자 스페이서는 소르비톨이다. 바람직하게는, 분자 스페이서의 농도는 물의 중량을 기준으로 하여 0 중량% 내지 약 20 중량%이다. 일 구체 예에서, 분자 스페이서의 농도는 물 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%이다. 또 다른 구체 예에서, 분자 스페이서의 농도는 물 중량을 기준으로 하여 약 4 중량% 내지 약 20 중량% 또는 약 8 중량% 내지 20 중량%이다. 또 다른 구체 예에서, 분자 스페이서의 농도는 물 중량을 기준으로 하여 0.5 중량% 미만 예를 들어, 0.4 중량%, 0.3 중량%, 0.2 중량% 또는 0.1 중량% 미만이다. 특정 구체 예에서, 더 낮은 농도의 폴리카르복실산에서는, 폴리사카라이드 유도체의 분획이 공정 말기에 가교되지 않으며, 생성물 하이드로겔로부터 세척 제거될 수 있다. 이러한 경우, 과량의 폴리사카라이드 유도체가 분자 스페이서로서 작용한다. 이는 예를 들어, 폴리사카라이드 유도체가 카르복시메틸셀룰로오스이며, 폴리카르복실산이 시트르산인 경우, 시트르산 농도가 카르복시메틸셀룰로오스를 기준으로 하여 약 0.5 중량% 또는 그 미만, 약 0.35 중량% 또는 그 미만 또는 약 0.3 중량% 또는 그 미만일 경우 발생한다.

가교 반응은 바람직하게는, 촉매의 실질적인 부재하에 수행된다. 바람직한 구체 예에서, 가교 반응은 나트륨 하이포포스파이트의 실질적인 부재하에 수행된다.

도 1은 셀룰로오스 폴리머의 시트르산에 의한 가교 메카니즘을 도시한 것이다.
도 2는 식용 폴리머 하이드로겔이 위장관을 통해 이동할 때 이의 이론적 매질 흡수 및 붕괴를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 5에 기술된 바와 같은 전형적인 압축 실험으로부터의 σ (Pa) 대 l₀-l(μ)의 플롯 (plot)이다.
도 4는 실시예 5에 기술된 바와 같은 전형적 압축 실험으로부터의 -σ(-1/α²)^-1 대 1/α의 플롯이다.
도 5는 시트르산 농도의 함수로서 2개의 상이한 출발 CMC 농도로 제조된 시트르산 가교된 카르복시메틸셀룰로오스의 가교도를 나타낸 그래프이다.
도 6은 0.3% 시트르산에서 다양한 출발 농도의 CMC로 제조된 시트르산 가교된 카르복시메틸셀룰로오스의 가교도를 도시한 그래프이다.
도 7은 0.3% 시트르산에서 다양한 출발 농도의 CMC로 제조된 카르복시메틸셀룰로오스의 SGF/물 1:8에서의 매질 흡수율을 나타낸 그래프이다.
도 8은 실시예 6의 샘플 C 및 D의 HRMAS NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 실시예 6의 샘플 A 및 B의 HRMAS NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 T2 여과한 실시예 6의 샘플 C 및 D의 HRMAS NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 T2 여과한 실시예 6의 샘플 A 및 B의 HRMAS NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 폴리머 하이드로겔을 생성하는데 유용한 장치를 도시한 개략도이다.
도 13은 실시예 9에 기술된 바와 같은 시트르산 농도의 함수로서 탄성 계수, 팽윤성, 점도 계수 및 바람직성의 예측된 의존도를 나타낸 그래프이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 폴리머 하이드로겔, 폴리머 하이드로겔을 제조하는 방법, 폴리머 하이드로겔의 사용 방법 및 폴리머 하이드로겔을 포함하는 제작 물품을 제공한다. 특정 구체 예에서, 본 발명은 유리한 특성을 갖는 폴리사카라이드 하이드로겔 예컨대, 시트르산과 화학적으로 가교된 카르복시메틸셀룰로오스가 당업계에 교시된 것 보다 더 적은 상대적인 양의 폴리카르복실산을 사용하여 제조될 수 있음을 발견한 것에 관한 것이다.

일 구체 예에서, 폴리머 하이드로겔을 생성하는 방법은 (1) 수용성 폴리사카라이드 유도체 및 폴리카르복실산의 수용액을 제조하는 단계; (2) 선택적으로 용액을 진탕시키는 단계; (3) 용액으로부터 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물을 분리하는 단계; 및 (4) 약 80℃ 이상 또는 약 100℃ 이상의 온도에서 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물을 가열하여 폴리사카라이드와 폴리카르복실산을 가교시키고 폴리머 하이드로겔을 형성시키는 단계를 포함한다. 일 구체 예에서, 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물은 단계 (4)를 수행하기 전에 과립화되며, 선택적으로 체질되어 소정 크기 범위의 입자가 수득된다. 일 구체 예에서, 단계 (4)의 폴리머 하이드로겔 생성물은 예를 들어, 연마 또는 분쇄에 의해 과립화되고 선택적으로 체질된다.

바람직한 구체 예에서, 본 발명의 방법은 (1) 수용성 폴리사카라이드 유도체와 폴리카르복실산의 수용액을 제조하는 단계; (2) 용액을 진탕시키는 단계; (3) 용액을 가열하여 물을 제거하고 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물을 생성시키는 단계; (3a) 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물을 과립화시켜 복합물 입자를 생성시키는 단계; (4) 약 80℃ 이상의 온도에서 복합물 입자를 가열시켜 폴리사카라이드 유도체와 폴리카르복실산을 가교시켜 폴리머 하이드로겔을 형성시키는 단계; (5) 폴리머 하이드로겔을 세척하는 단계; (6) 폴리머 하이드로겔을 건조시키는 단계, 및 임의적으로, (7) 폴리머 하이드로겔을 과립화시켜 하이드로겔 입자를 생성시키는 단계를 포함한다. 단계 (3a) 및 (7) 중 하나 또는 둘 모두에서 생성된 하이드로겔 입자는 체질되어 특정화된 크기 범위내의 입자 샘플을 수득할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물" 또는 "복합물"은 폴리사카라이드 유도체와 폴리카르복실산의 혼합물을 포함하는 실질적으로 건조된 물질을 나타낸다. 본 복합물이 폴리사카라이드 유도체와 폴리카르복실산의 수용액을 건조 증발시킴으로써 생성되는 구체 예에서, 복합물은 비결합수의 제거 후 잔존하는 실질적으로 건조된 잔류물이다. 조성물은 결합수를 보유할 수 있으며, 예를 들어, 5 중량%, 10 중량% 또는 20 중량% 까지의 물일 수 있다.

이론에 의해 국한되지 않으면서, 본원에 기술된 바와 같은 폴리머 하이드로겔의 제조는 폴리사카라이드 유도체와 폴리카르복실산의 공유 가교를 통해 진행되는 것으로 여겨진다. 도 1은 수용성 셀룰로오스 유도체 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스와 시트르산의 가교를 도시한다. 본 메카니즘에서, 시트르산의 C1-카르복실기는 중성 pH 및 증가된 온도 및 매우 소량의 물의 존재하에 무수물 형성에 의해 활성화되며, 촉매의 부재하에 셀룰로오스 히드록실기와 반응하여 에스테르를 형성한다. 그 후, C5 카르복실기는 무수물 형성에 의해 활성화되고 또 다른 셀룰로오스 폴리머 사슬의 히드록실기와 반응하여 공유 화학적 가교를 형성한다. 따라서, 무수물 형성/에스테르화 반응이 발생하게 하기 위해서는 가교 전에 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 용액으로부터 물이 제거되어야 한다. 이는 상기 기술된 단계 (3) 및 (4)에서 수행된다. 하기 실시예 6에 기재된 바와 같이, 가교 전에 용액으로부터 물을 제거하지 못하면 하이드로겔에서 화학적 가교 대신에 물리적 가교가 초래된다.

수용성 폴리사카라이드 유도체는 바람직하게는, 카르복시알킬 폴리사카라이드, 히드록시알킬폴리사카라이드 또는 이의 조합물이다. 특정 구체 예에서, 수용성 폴리사카라이드 유도체는 셀룰로오스 유도체 예컨대, 히드록시알킬셀룰로오스 예를 들어, 히드록시에틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스 등을 포함하는 카르복시알킬 셀룰로오스, 또는 이의 혼합물이다. 바람직하게는, 폴리사카라이드 유도체는 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 염 예컨대, 나트륨 염이다. 특정 구체 예에서, 폴리사카라이드 유도체는 본질적으로 카르복시메틸셀룰로오스로 구성된다. 다른 구체 예에서, 폴리사카라이드 유도체는 카르복시메틸셀룰로오스와 다른 폴리사카라이드 유도체 예컨대, 히드록시알킬셀룰로오스를 포함하는 또 다른 셀룰로오스 유도체의 조합물이다.

카르복시알킬 셀룰로오스를 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 적합하게는, 셀룰로오스 물질 예컨대, 목재 펄프 플러프, 면, 및 면 린터(cotton linter) 등이 제공된다. 셀룰로오스 물질은 섬유 형태 또는 입자 형태로 분쇄된 섬유 형태로 존재할 수 있다. 셀룰로오스 물질은 불활성 용매 예컨대, 알코올중에 분산되며, 카르복시알킬화제가 분산물에 첨가된다. 카르복시알킬화제는 일반적으로, 클로로알카노산 예컨대, 모노클로로아세트산 및 수산화나트륨을 포함한다. 카르복시알킬 셀룰로오스와 물의 용액이 직접적으로 형성되는 그러한 방식으로 출발 폴리사카라이드의 카르복시알킬화를 수행하는 것이 가능하다. 즉, 카르복시알킬화 공정은 카르복시알킬 셀룰로오스의 형성시 물중에 용해되는 식으로 수성 매질중에서 수행될 수 있어 된다. 이러한 방식으로, 카르복시알킬 셀룰로오스의 형성과 카르복시알킬 셀룰로오스와 물의 용액 형성 사이의 회수 단계가 불필요하게 된다.

카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 염은 바람직하게는, 약 0.3 내지 약 1.5, 더욱 바람직하게는, 약 0.4 내지 약 1.2의 평균 치환도를 갖는다. 치환도는 셀룰로오스 물질의 언히드로글루코오스 유닛상에 존재하는 카르복실기의 평균 수를 나타낸다. 약 0.3 내지 약 1.5 범위내의 평균 치환도를 갖는 카르복시메틸셀룰로오스는 일반적으로 수용성이다. 본원에 사용된 바와 같이, 카르복시알킬 셀룰로오스 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스는 물에 용해되어 참용액을 형성하는 경우 "수용성"으로서 간주된다.

카르복시메틸셀룰로오스는 광범위한 분자량으로 시중에서 입수가능하다. 비교적 고분자량의 카르복시메틸셀룰로오스가 본 발명에 사용하기에 바람직하다. 일반적으로, 카르복시메틸셀룰로오스의 분자량을 1.0 중량% 수용액중의 이의 점도로 나타내는 것이 가장 편리하다. 본 발명에 사용하기에 적합한 카르복시메틸셀룰로오스는 1.0 중량%의 수용액중에 약 50 센티포아즈 내지 약 10,000 센티포아즈, 더욱 바람직하게는, 약 500 센티포아즈 내지 약 10,000 센티포아즈, 및 가장 바람직하게는, 약 1,000 센티포아즈 내지 약 2,800 센티포아즈의 점도를 갖는다. 일 바람직한 구체 예에서, 카르복시메틸셀룰로오스는 500 내지 800 Kd의 가중 평균 분자량을 갖는다.

적합한 카르복시알킬 셀룰로오스는 여러 공급업체로부터 시중에서 입수가능하다. 시중에서 입수가능한 카르복시알킬 셀룰로오스의 예로는 판매되는 지리적 지역에 따라 상표명 아쿠아론 (AQUALON^TM), 블라노오스 (Blanose) 및 본드웰 (BONDWELL^TM)으로서 아쉬랜드/아쿠알론 컴퍼니 (Ashland/Aqualon Company)으로부터 시중에서 입수가능한 카르복시메틸셀룰로오스이다. 폴리카르복실산은 바람직하게는, 2개 또는 그 초과의 카르복실 (COOH) 기 및 카르복실기가 부착되는 사슬 또는 고리에서 2 내지 9개 탄소 원자를 함유하는 유기산이다; 카르복실기는 사슬 또는 고리내의 탄소 원자의 수를 측정할 때 포함되지 않는다 (예를 들어, 1,2,3 프로판 트리카르복실산은 3개의 카르복실 기를 함유하는 C3 폴리카르복실산인 것으로 간주될 것이며, 1,2,3,4 부탄테트라카르복실산은 4개의 카르복실기를 함유하는 C4 폴리카르복실산인 것으로 간주될 것이다). 대안적으로, 헤테로원자 예컨대, 산소 원자 또는 황 원자가 폴리카르복실산에서 메틸렌 기를 대체할 수 있다. 더욱 특히, 본 발명에서 가교제로서 사용하기에 바람직한 폴리카르복실산은, 분자당 3개 이상의 카르복실기 또는 분자당 2개의 카르복실기 및 하나 또는 양 카르복실기에 대해 알파, 베타로 배치된 탄소-탄소 이중 결합과 포화되거나 올레핀계 불포화되는 지방족 및 지환족 산을 포함한다. 폴리카르복실산이 2 또는 3개의 탄소 원자에 의해 제 2 카르복실 기로부터 분리된 지방족 또는 지환족 폴리카르복실산중의 카르복실기를 갖는 것이 추가로 바람직하다. 이론에 국한되지 않으면서, 폴리카르복실산의 카르복실기는 바람직하게는, 폴리카르복실산 분자에서 이웃하는 카르복실기와 환형의 5- 또는 6-원 무수물 고리를 형성할 수 있는 것으로 여겨진다. 2개의 카르복실 기가 탄소-탄소 이중 결합에 의해 분리되거나 동일한 고리에 서로 연결되는 경우, 2개의 카르복실기는 서로에 대해 시스형으로 존재하여 이러한 방식으로 상호작용한다.

적합한 폴리카르복실산은 시트르산 (또한, 2-히드록시-1,2,3 프로판 트리카르복실산으로서 공지됨), 타르트레이트 모노숙신산, 2,2'-옥시비스(부탄디오산)으로서 또한 공지된 옥시디숙신산, 티오디숙신산, 디숙신산, 말레산, 메틸말레산으로서 또한 공지된 시트라콘산, 시트르산, 메틸렌숙신산으로서 또한 공지된 이타콘산, 1,2,3 프로판 트리카르복실산으로서 또한 공지된 트리카르복실산, 트랜스-1-프로펜-1,2,3 프로판 트리카르복실산으로서 또한 공지된 트리카르복실산, 트랜스-1-프로펜-1,2,3-트리카르복실산으로서 또한 공지된 트랜스아코니트산, 1,2,3,4-부탄테트라카르복실산, 모든 시스-1,2,3,4-시클로펜탄테트라카르복실산, 벤젠헥사카르복실산으로서 또한 공지된 멜리트산 및 2,2'-옥시비스(부탄디오산)으로서 또한 공지된 옥시디숙신산을 포함한다. 타르트레이트 모노숙신산, 타르트레이트 디숙신산 및 이의 염에 대한 더욱 상세한 설명은 본원에 참조로서 통합된 부쉬 (Bushe) 등의 미국특허 제 4,663,071호에서 찾아볼 수 있다.

바람직하게는, 폴리카르복실산은 포화되며, 분자당 3개 이상의 카르복실기를 함유한다. 바람직한 폴리카르복실산은 시트르산이다. 다른 바람직한 산은 1,2,3 프로판 트리카르복실산 및 1,2,3,4 부탄 테트라카르복실산을 포함한다. 시트르산이 특히 바람직한데, 이는 사람 조직에 안전하고 무자극적인 높은 수준의 습윤성, 흡수성 및 탄성을 제공하고, 안정적인 가교 결합을 제공하기 때문이다. 게다가, 시트르산은 비교적 저가로 대량 구입가능하여, 가교제로서 상업적으로 사용하는 것이 가능하다.

상기 목록의 특정 폴리카르복실산은 단지 예를 위한 것이며 모두 포함된 것이 아니다. 중요하게는, 가교제는 2개의 인접한 셀룰로오스 분자의 근접하게 위치한 셀룰로오스 사슬상의 2개 이상의 히드록실기와 반응할 수 있어야 한다. 당업자는 상기 기술된 지방족 및 지환족 C₂-C₉ 폴리카르복실산 가교제가 다양한 형태 예컨대, 유리산 형태 및 이의 염으로 반응하여 본원의 가교된 폴리머 하이드로겔을 생성시킬 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 유리 산 형태가 바람직하지만, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

일 구체 예에서, 폴리사카라이드 유도체 및 폴리카르복실산은 둘 모두 식용 등급 또는 약제 등급의 물질이다. 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 및 시트르산은 둘 모두 식품 첨가제 및 약제 부형제로서 사용되며, 따라서 이들 용도에 적합한 형태로 입수가능하다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르복시메틸셀룰로오스" (CMC)는 산 형태의 카르복시메틸셀룰로오스 (셀룰로오스 카르복시메틸 에테르), 염 또는 산 형태와 염의 조합물을 나타낸다. 바람직한 염 형태는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 칼륨 카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다. 특히 바람직한 구체 예에서, 카르복시메틸셀룰로오스는 나트륨 염 (NaCMC)으로서 용액중에 존재한다.

셀룰로오스 유도체 및 폴리카르복실산의 수용액은 셀룰로오스 유도체가 물에 용해되는 임의의 온도에서 형성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 온도는 약 10℃ 내지 약 100℃ 범위내에 있을 것이다. 바람직하게는, 용액은 실질적으로 실온 예를 들어, 20℃ 내지 30℃에서 제조된다.

pH 5 내지 8, 더욱 바람직하게는, 6 내지 7 용액을 갖는 것이 바람직하다.

수용액으로부터 분리된 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물은 화학적 가교에 적합하여 사슬간 뒤엉킴으로 인해 개선된 흡수성을 갖는 폴리머 하이드로겔을 형성한다. 이론에 국한되지 않으면서, 가용성은 폴리사카라이드 유도체와 폴리카르복실산 사이의 카르복실기와 히드록실기의 바람직한 분포 및 더욱 단단한 네트워크를 유도하는 분자 뒤엉킴을 가능하게 하는 것으로 여겨진다. 따라서, 폴리사카라이드 유도체 사슬의 더 큰 뒤엉킴은 열-처리시 더욱 균일한 가교를 유도하여, 결국은 더 큰 매질 흡수능 및 현저하게 개선된 기계적 및 유동학적 특성을 갖는 초-흡수성 폴리머 하이드로겔을 유도한다.

폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물은 생성된 폴리머 하이드로겔의 흡수 특징을 실질적으로 악화시키지 않는 임의의 방법에 의해 용액으로부터 분리될 수 있다. 이러한 방법의 예로는 증발 건조, 냉동 건조, 침전, 원심분리, 분무 건조, 임계점 건조 등을 포함한다.

바람직하게는, 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물은 약 10℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 80℃ 범위내의 온도에서 증발 건조시킴으로써 분리된다. 특정 구체 예에서, 건조는 80℃ 초과, 예를 들어, 80℃ 내지 100℃의 개시 온도에서 수행되어 실질적으로 용액 부피를 감소시킨 후, 온도를 80℃ 미만으로 저하시켜 건조를 완료한다. 예를 들어, 용액은 85℃에서 처음 건조된 후, 온도를 50℃로 저하시켜 건조를 완료할 수 있다. 자연적으로, 용액이 가압하에 있다면 더 높은 온도가 이용될 수 있다. 용액이 진공하에 위치할 경우 더 낮은 온도가 이용될 수 있다. 일 바람직한 구체 예에서, 증발 건조는 약 70℃ 온도에서 수행된다.

용액이 가열에 의해 건조되는 경우, 폴리사카라이드/폴리카르복실산 복합물 분리 단계 및 복합물 가교 단계는 바람직하게는, 온도를 변화시키면서 단일 단계로 통합될 수 있다. 예를 들어, 건조 단계는 제 1 온도에서 수행될 수 있으며, 건조가 완료되면 온도는 더 높은 제 2 온도로 증가될 수 있다. 대안적으로, 용액은 처음에 예를 들어, 약 80℃ 내지 약 100℃의 더 높은 온도에서 건조될 수 있으며, 그 후 건조가 완료되기 전에, 온도는 80℃ 미만으로 저하되어 건조를 완료할 수 있다. 그 후, 온도는 80℃ 초과로 증가하여 가교를 개시시킬 수 있다. 일 구체 예에서, 건조는 약 85℃의 개시 온도에서 수행되며, 온도는 건조가 완료되기 전에 약 50℃로 저하되며, 그 후 건조 완료시, 온도는 약 120℃로 증가된다.

복합물 분리의 다른 방법은 침전을 포함하며, 여기서 침전제 (비용매) 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 아세톤이 수용액에 첨가되어 용액으로부터 복합물을 침전시킨다. 그 후, 복합물은 여과에 의해 회수될 수 있다. 침전이 복합물 회수에 사용되는 경우, 복합물은 임의적으로 물로 세척되어 침전제를 제거한다. 복합물이 회수되는 형태에 따라, 가교 단계 전에 이의 형태를 변형시키는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 예를 들어, 증발 건조가 이용되는 경우, 복합물은 필름 또는 시이트 형태로 회수될 수 있다. 그 후, 이러한 필름 또는 시이트 물질은 가교 단계 전에 복합물 입자, 플레이크 또는 과립으로 과립화되거나 파편화되거나 갈거나 분쇄될 수 있다. 일 구체 예에서, 복합물 입자는 실질적으로 구형이다.

분무 건조에 의한 증발 건조가 이용되는 경우, 복합물은 가교 단계 전에 입자, 플레이크 또는 과립 형태로 회수될 수 있다.

일 구체 예에서, 복합물 입자는 실질적으로 구형이다. 또 다른 구체 예에서, 입자는 실질적으로 불규칙한 형태이다.

바람직하게는, 복합물 입자는 약 5 마이크로미터 내지 약 2,000 마이크로미터 범위, 바람직하게는, 약 100 마이크로미터 내지 약 1,000 마이크로미터 범위의 최대 단면 직경 또는 최대 치수를 가지며, 바람직하게는, 평균 입자 단면 직경은 약 300 마이크로미터 내지 약 800 마이크로미터이어야 한다.

이론에 국한되지 않으면서, 가교 전 복합물 과립화 단계는 가교 부위의 균일한 분포를 제공하며, 가교 반응이 개시되기 전에 수분 증발을 증가시켜, 높은 보존 계수 (conservative modulus) (G') 및 일정한 화학적 안정도를 갖는 물질을 유도한다. 이는 미세하게 과립화된 입자의 열적 구배가 벌크 구조 보다 더욱 균일하여, 일정한 가교 속도 (corss-linking kinetics) 및 효율을 유도한다는 점으로 인한 것이다. 이는 또한, 각각 더 높은 가교도 및 더 낮은 가교도와 관련하여 최종 산물에서 더욱 강경한 영역 및 약한 영역을 형성하는 문제점을 해소한다. 이러한 영향은 상이한 강성도를 갖는 표면에 상응하는 하이드로겔 벌크에서의 잔류 응력을 형성하는 추가적인 문제를 초래할 수 있어, 결국 G'의 이미 언급된 감소 이외에 매질 흡수 동안 물질의 박리를 유도할 수 있다.

분리된 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물은 폴리사카라이드 유도체를 가교시키기 위해 증가된 온도하에 열 처리된다. 폴리사카라이드 유도체에 바람직하지 않은 손상 없이 소정의 가교도를 획득하는 온도와 시간의 조합이 본 발명에 사용되기에 적합하다. 바람직하게는, 복합물은 80℃ 또는 그 초과, 예를 들어, 100℃ 또는 그 초과의 온도하에 유지된다. 특정 구체 예에서, 온도는 약 100℃ 내지 약 250℃, 바람직하게는, 약 120℃ 내지 약 200℃, 및 더욱 바람직하게는, 약 120℃ 내지 약 170℃의 범위이다. 특히 바람직한 구체 예에서, 복합물은 약 120℃에서 유지된다. 이용된 온도가 더 높을 수록, 소정의 가교도를 달성하는데 필요한 시간은 단축된다. 일반적으로, 열 처리 공정은 약 1분 내지 약 600분, 바람직하게는, 약 1분 내지 약 240분, 및 더욱 바람직하게는, 약 5분 내지 약 120분의 기간에 걸쳐 연장될 것이다.

열-처리 공정은 폴리사카라이드 유도체 사슬을 폴리카르복실산을 통해 가교시키고 불수용성이 되게 한다. 열-처리 공정은 바람직하게는, 수성 액체 특히, 높은 염도 및 낮은 pH를 갖는 위액을 흡수하는 능력을 갖는 폴리머 하이드로겔을 생성시킨다.

대상이 되는 수성 매질에 대한 바람직한 흡수도를 갖는 폴리머 하이드로겔을 생성시키는 시간과 온도의 임의의 조합이 본 발명에 이용될 수 있다. 폴리머 하이드로겔의 수성 매질 흡수력은 대상 매질에 대한 이의 자유 팽윤 용적 (Free Swell Capacity) 또는 이의 매질 흡수율에 의해 나타낸다. 용어 "자유 팽윤 용적"은 1g의 건조된 폴리머 하이드로겔이 무부하 하에 37℃에서 60분 내에 흡수할 수 있는 특정 수성 매질의 양 (g)을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 폴리머 하이드로겔은 약 11% 인공 위액 (SGF/물 = 1:8)을 함유하는 수용액에서 약 50g 이상, 더욱 바람직하게는, 약 70 g 이상, 및 가장 바람직하게는, 약 100 g 이상의 유리-팽윤 용적을 갖는다. 유리-팽윤 용적을 측정하는 과정은 하기 실시예에 개시되어 있다.

매질 흡수율 (MUR)은 특정 온도하에 물 또는 특정 수용액을 흡수하는 폴리머 하이드로겔의 능력에 대한 또 다른 측정치이다. MUR은 평형 상태에서의 팽윤 측정을 통해 획득되며 (예를 들어, 10^-5g 민감도의 산토리우스 마이크로 스케일 (Sartorius micro scale)을 사용), 이는 하기 공식 MUR = W_s/W_d (여기서, W_s는 증류수 또는 특정 매질중으로의 침지후 평형에 도달할 때, 다르게 특정되지 않는 한, 24시간에서 폴리머 하이드로겔의 중량임)으로 계산된다. 다르게 특정되지 않는 한, MUR은 실온 또는 약 25℃에서 결정된다. W_d는 침지 전의 폴리머 하이드로겔의 무게이며, 폴리머 하이드로겔은 임의의 잔류 수분을 제거하기 위해 이미 건조된 것이다.

바람직한 구체 예에서, 본 발명의 폴리머 하이드로겔을 제조하는 방법은 (a) 셀룰로오스 유도체 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 염, 또는 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이의 조합, 폴리카르복실산, 예컨대, 시트르산 및 물로 본질적으로 구성된 수용액을 제공하는 단계; (b)

수용액을 교반하는 단계; (c) 용액으로부터 유리수를 증발시켜 건조된 폴리머/카르복실산 복합물을 생성시키는 단계; (d) 건조된 복합물을 분쇄하여 복합물 입자를 형성시키는 단계; 및 (e) 복합물 입자를 약 80℃ 이상 또는 약 100℃ 이상의 온도로 가열하여 셀룰로오스 유도체를 가교시키고 폴리머 하이드로겔을 형성시키는 단계를 포함한다.

특정 구체 예에서, 단계 (e)의 생성물은 분쇄되어 입자가 생성되고 입자는 선택적으로 체질된다. 이는 단계 (e)가 단계 (d)에서 생성된 입자를 응집시킬 경우 특히 바람직하다. 입자는 체질되어 소정 크기 범위내의 입자를 포함하는 샘플을 수득할 수 있다. 입자의 크기는 예를 들어, 경구 투여 형태를 위한 캡슐내에 적합할 수 있는 하이드로겔의 양에 영향을 끼칠 수 있다. 입자 크기는 또한, 하이드로겔의 유동학적 특성 예컨대, 탄성률 및 팽윤 속도에 영향을 끼친다. 일 구체 예에서, 하이드로겔은 실질적으로, 1㎛ 내지 2000㎛, 바람직하게는, 10㎛ 내지 2000㎛, 및 더욱 바람직하게는, 100㎛ 내지 1000㎛ 크기 범위의 입자로 구성된다. 하이드로겔이 특정 크기 범위내에서 50 질량%를 초과하는 입자인 경우, 하이드로겔의 샘플은 실질적으로 이러한 특정 크기 범위의 입자로 이루어진다. 바람직하게는, 하이드로겔은 특정 크기 범위내에서 60 질량%, 70 질량%, 80 질량%, 90 질량% 또는 95 질량% 이상의 입자이다.

셀룰로오스 유도체는 바람직하게는, 수용액을 제조하는데 사용된 물의 중량을 기준으로 하여 4 중량% 또는 그 초과, 바람직하게는, 약 4 중량% 내지 약 8 중량%, 5 중량% 내지 약 7 중량%, 5.5 중량% 내지 약 6.5 중량% 또는 약 6 중량%의 농도로 용액중에 존재한다. 바람직하게는, 폴리카르복실산은 셀룰로오스 유도체의 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량% 또는 그 미만, 더욱 바람직하게는, 약 0.35 중량% 또는 그 미만 또는 약 0.3 중량% 또는 그 미만의 농도로 용액중에 존재한다. 바람직하게는, 셀룰로오스 유도체는 물을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 7 중량%, 더욱 바람직하게는, 약 5.5 중량% 내지 약 6.5 중량% 및 가장 바람직하게는, 약 6 중량% 농도의 카르복시메틸셀룰로오스이며, 폴리카르복실산은 카르복시메틸셀룰로오스를 기준으로 하여 약 0.15 중량% 내지 약 0.35 중량%, 바람직하게는 약 0.2 중량% 내지 약 0.35 중량%, 0,15 중량% 내지 약 0.3 중량% 또는 약 0.3 중량% 농도의 시트르산이다.

수용액의 pH는 바람직하게는, 약 5 내지 약 9, 약 6 내지 8, 약 6.5 내지 약 7.5 또는 약 5.5 내지 약 7로 유지된다.

본 발명의 방법의 일 구체 예에서, 수용액이 건조되어 시이트로서의 건조된 복합물을 형성하며, 이는 분쇄되어 복합물 입자를 형성한다. 바람직하게는, 복합물 입자는 300㎛ 내지 600㎛의 평균 크기를 갖는, 10 ㎛ 내지 1000㎛, 더욱 바람직하게는, 100㎛ 내지 1000㎛의 최대 치수를 갖는다. 복합물 입자는 선택적으로 체질되어 소정 크기 범위의 입자를 제공한다. 복합물 입자는 승온 바람직하게는, 80℃ 또는 그 초과 또는 100℃ 또는 그 초과에서 가교된다. 바람직한 구체 예에서, 생성된 입자는 실질적으로 균일하게 가교된다. 입자 형상의 가교는 입자에 대한 우선적인 더욱 단단한 가교된 외부 경계 (outer boundary)를 생성시키며, 이는 입자의 코어에서 우수한 흡수력을 여전히 유지하면서 입자의 탄성을 증가시킨다.

입자를 가교하는데 요구되는 시간은 폴리카르복실산의 가교 온도 및 농도에 좌우된다. 예를 들어, 0.3% 농도(w/w vs. 카르복시메틸셀룰로오스)의 시트르산에서, 카르복시메틸셀룰로오스를 가교하는데 180℃에서는 약 2-10분 또는 120℃에서는 2-5시간 소요된다. 80℃에서는, 2.5% (w/w)의 시트르산 농도로 4시간 또는 1% (w/w) 시트르산 농도로 20시간 소요된다.

공정의 단계 (b)-(e)는 단일 작업으로 수행될 수 있다. 단계 (a)의 용액은 예를 들어, 분무 건조될 수 있다. 즉, 용액이 챔버내로 분사되어 소적을 형성하고 이는 고온 공기류에 의해 건조되고 가교된다. 본 구체 예에서, 용액은 복합물 형성 전에 단편화된다.

일 구체 예에서, 복합물은 상기 기술된 바와 같이 예를 들어, 가열에 의해 수용액을 실질적으로 건조시킴으로써 수용액으로부터 분리된다.

바람직한 구체 예에서, 수용액은 복합물 분리 전에 트레이 예컨대, 스테인레스 스틸, 폴리프로필렌 또는 테플론 (Teflon) 트레이상에 위치한다. 이는 용액의 표면적을 증가시켜 수분의 증발을 촉진시킨다. 구체 예에서, 용액은 예를 들어, 겔 형성과 함께 고형물 또는 반고형물이 형성되기 시작할 때 까지 승온에서 유지된다. 그 후, 겔을 임의적으로 트레이에서 뒤집고 계속해서 가열하여 실질적으로 건조시킨다. 가열은 바람직하게는, 적합한 오븐 또는 진공 오븐에서 수행될 수 있다.

복합물은 예를 들어, 분쇄, 제분 또는 단편화에 의해 과립화되어 복합물 입자를 형성하고, 입자는 승온에서 유지되어, 폴리머 하이드로겔 입자의 가교 및 생성을 유도한다. 바람직하게는, 가교 단계 (e)는 약 80℃ 또는 그 초과 또는 약 100℃ 또는 그 초과, 더욱 바람직하게는, 약 100℃ 내지 약 160℃, 및 여전히 더욱 바람직하게는, 약 115℃ 내지 약 125℃, 또는 약 120℃의 온도에서 수행된다.

바람직한 구체 예에서, 실질적으로 건조된 복합물은 분쇄되어 적합한 크기의 입자를 형성한다. 분쇄된 입자는 트레이 예를 들어, 스테인레스 스틸 트레이에 위치하거나 회전 오븐에 위치한다. 이는 표면적을 증가시켜 우선적으로 표면 가교 반응을 조장한다. 구체 예에서, 입자는 가교가 완료될 때 까지 단계 (e)에 따라 승온에서 유지된다. 가열은 바람직하게는, 적합한 오븐 또는 진공 오븐에서 수행된다.

분쇄된 입자는 가교 단계 전 또는 후에 예를 들어, 체질에 의해 임의적으로 사이징 (sized)되어 소정 크기 범위내의 입자를 수득한다.

본 발명의 방법은 예를 들어, 폴리머 하이드로겔을 극성 용매 예컨대, 물, 극성 유기 용매 예를 들어, 알코올 예컨대, 메탄올 또는 에탄올, 또는 이의 조합중에 세척함으로써 폴리머 하이드로겔을 정제하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 극성 용매중에 침지된 폴리머 하이드로겔은 팽윤되며 불순물 예컨대, 부산물 또는 비반응된 시트르산을 방출한다. 물은 극성 용매로서 바람직하며, 증류수 및/또는 탈이온수는 심지어 더욱 바람직하다. 본 단계에 사용된 물의 부피는 바람직하게는, 적어도 겔의 최대 매질 흡수도에 도달하게 하는 부피이거나, 팽윤된 겔 자체의 초기 부피의 적어도 약 2- 내지 20-배 초과의 부피이다. 폴리머 하이드로겔 세척 단계는 임의적으로 사용된 극성 용매를 교체하면서 1회 초과로 반복될 수 있다. 예를 들어, 폴리머 하이드로겔은 메탄올 또는 에탄올로 세척된 후 증류수로 세척될 수 있으며, 이들 두 단계는 선택적으로 1회 또는 그 초과의 횟수로 반복될 수 있다.

폴리머 하이드로겔은 추가로 건조되어 대부분 또는 실질적으로 모든 수분이 제거될 수 있다.

일 구체 예에서, 상 전환으로서 공지된 공정인 건조 단계는 셀룰로오스 비-용매중에 완전히 팽윤된 폴리머 하이드로겔을 침지시킴으로써 수행된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "셀룰로오스 비-용매"는 셀룰로오스 유도체를 용해시키지 않고, 폴리머 하이드로겔을 팽윤시키지 않으나, 바람직하게는, 물과 혼화되는 액체 화합물이다. 적합한 셀룰로오스 비-용매로는 예를 들어, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 톨루엔을 포함한다. 상 전환에 의한 폴리머 하이드로겔의 건조는 최종 미세다공성 구조물을 제공하며, 이는 모세관 현상에 의해 폴리머 하이드로겔의 흡수성을 증가시킨다. 게다가, 다공이 상호연결되거나 개방되어 있는 경우, 즉 미세다공이 서로 소통하는 경우, 겔의 흡수/배출 속도가 또한 증가될 것이다. 완전하게 또는 부분적으로 팽윤된 겔이 비용매중으로 침지되는 경우, 겔이 백색 입자로서 유리같은 고형물 형태로 침전될 때 까지, 겔은 수분 방출로 상 전환이 수행된다. 단 기간에 건조된 겔을 수득하기 위해서는 비용매중의 다양한 린스가 필요할 수 있다. 예를 들어, 팽윤된 폴리머 하이드로겔이 비용매로서 아세톤중에 침지되는 경우, 물/아세톤 혼합물이 형성되며 이는 폴리머 하이드로겔이 건조될 때 수분 함량을 증가시킨다; 특정 아세톤/물 농도 예를 들어, 약 55% 아세톤에서, 물은 폴리머 하이드로겔로부터 더이상 방출되지 않으며, 따라서 새로운 아세톤이 폴리머 하이드로겔에 첨가되어 건조 공정이 진행되어야 한다. 건조 동안 아세톤/물 비가 증가하면 건조 속도가 증가된다. 기공 치수는 건조 공정의 속도 및 폴리머 하이드로겔 입자의 최초 치수에 의해 영향을 받는다; 입자가 더 크고 공정이 더 빠를 수 록 기공 치수가 증가하는 경향이 있다; 마이크로스케일 범위의 기공 치수가 바람직한데, 이러한 크기의 기공은 강한 모세혈관 효과를 나타내어 더 높은 수착 및 수분 보유능을 유도하기 때문이다.

다른 구체 예에서, 폴리머 하이드로겔은 상 전환에 의해 건조되지 않는다. 이들 구체 예에서, 폴리머 하이드로겔은 또 다른 공정 예컨대, 공기 건조, 진공 건조, 냉동 건조 또는 승온 건조에 의해 예를 들어, 오븐 또는 진공 오븐에서 건조된다. 이들 건조 방법은 단독으로 또는 함께 이용될 수 있다. 특정 구체 예에서, 이들 방법은 상기 기술된 비-용매 건조 단계와 함께 이용된다. 예를 들어, 폴리머 하이드로겔은 비-용매중에 건조된 후 공기 건조, 냉동 건조, 오븐 건조 또는 이들의 조합에 의해 건조되어 임의의 잔류량의 비용매를 제거한다. 오븐 건조는 물 또는 잔여 비용매가 완전히 제거될 때 까지 예를 들어, 약 30-45℃의 온도에서 수행될 수 있다. 그 후, 세척되고 건조된 폴리머 하이드로겔은 그 자체로 사용될 수 있거나 분쇄되어 소정 크기의 폴리머 하이드로겔 입자를 생성할 수 있다.

바람직한 구체 예에서, 셀룰로오스 유도체는 카르복시메틸셀룰로오스, 더욱 바람직하게는, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 염이다. 또 다른 구체 예에서, 셀룰로오스 유도체는 히드록시에틸셀룰로오스이다.

또 다른 구체 예에서, 셀룰로오스 유도체는 카르복시메틸셀룰로오스와 히드록시에틸셀룰로오스의 조합물이다. 카르복시메틸셀룰로오스 대 히드록시에틸셀룰로오스의 중량비는 약 1:10 내지 약 10:1일 수 있다. 바람직하게는, 카르복시메틸셀룰로오스 대 히드록시에틸셀룰로오스의 중량비는 약 1 또는 그 미만, 더욱 바람직하게는, 약 1:5 내지 약 1:2, 더욱 바람직하게는, 약 1:3이다.

본 발명의 방법의 하나의 특히 바람직한 구체 예는 하기 단계를 포함한다: 단계 1, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 염과 시트르산을 정제수에 용해시켜 물의 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 7 중량%, 바람직하게는 약 6 중량%의 카르복시메틸셀룰로오스, 및 카르복시메틸셀룰로오스의 중량을 기준으로 하여 약 0.15 중량% 내지 약 0.35 중량% 또는 약 0.15 중량% 내지 약 0.30 중량%의 양의 시트르산으로 본질적으로 구성된 용액을 생성시킨다; 단계 2, 용액을 약 40℃ 내지 약 70℃ 또는 40℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 유지시켜 물을 증발시키고 실질적으로 건조된 카르복시메틸셀룰로오스/시트르산 복합물을 형성시킨다; 단계 3, 복합물을 분쇄하여 복합물 입자를 형성시킨다; 및 단계 4, 소정의 가교도를 달성하고 폴리머 하이드로겔을 형성시키기에 충분한 기간 동안 약 80℃ 내지 약 150℃ 또는 약 100℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는, 약 120℃의 온도에서 복합물 입자를 유지시킨다. 본 방법은 폴리머 하이드로겔을 정제수로 세척하는 단계 5 및 정제된 폴리머 하이드로겔을 승온에서 건조시키는 단계 6을 임의적으로 추가로 포함할 수 있다.

본 발명은 또한, 본 발명의 방법을 이용하여 제조될 수 있는 폴리머 하이드로겔을 제공한다. 이러한 폴리머 하이드로겔은 가교된 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 히드록시에틸셀룰로오스의 조합물을 포함한다. 바람직한 구체 예에서, 폴리머 하이드로겔은 시트르산 가교된 카르복시메틸셀룰로오스로 본질적으로 구성된다.

또 다른 구체 예에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 이용하여 제조될 수 있는 초흡수 폴리머 하이드로겔을 포함하는 폴리머 하이드로겔을 제공한다. 본 발명은 이러한 폴리머 하이드로겔을 포함하는 제작 물품, 약제 조성물, 음식, 식품 및 의학 장치, 농업 및 원예 프로덕트, 개인 위생 용품을 포함한다. 본 발명은 추가로 식품 제조 및 비만 치료를 위한 본 발명의 폴리머 하이드로겔의 사용 방법을 포함한다.

특정 구체 예에서, 본원에 기술된 방법에 의해 생성된 폴리머 하이드로겔은 다른 방법을 이용하여 생성된 카르복시메틸셀룰로오스 제로겔 보다 더 큰 밀도를 가지면서 현저한 흡수성은 유지되는 제로겔을 형성한다.

본 발명의 방법은 물리적 가교와 화학적 가교 둘 모두가 조합되며, 우수한 기계적 특성, 건조된 형태 및 팽윤된 형태에서의 장기 안정성 및 우수한 보유능 및 생체적합성을 갖는 폴리머 하이드로겔을 생성한다 [Demitri et al., Journal of Applied Polymer Science, Vol. 110, 2453-2460 (2008)]. 본 발명의 폴리머 하이드로겔은 유리 상태에서의 우수한 매질 흡수성, 높은 벌크 밀도 및 비용 효과적인 생산성을 나타낸다. 또한, 폴리머 하이드로겔은 체액에서 신속한 매질 흡수 속도를 갖는다.

바람직한 구체 예에서, 본 발명의 폴리머 하이드로겔은 증류수에서 적어도 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100의 매질 흡수율을 갖는다. 예를 들어, 특정 구체 예에서, 본 발명의 폴리머 하이드로겔은 증류수에서 약 20 내지 약 1000, 약 20 내지 약 750, 약 20 내지 약 500, 약 20 내지 약 250, 약 20 내지 약 100의 매질 흡수율을 갖는다. 특정 구체 예에서, 본 발명의 폴리머 하이드로겔은 증류수에서 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 내지 약 120, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 또는 그 초과의 매질 흡수율, 또는 이들 하한치 중 임의의 하나 내지 이들 상한치중 임의의 하나에 의해 한정된 임의의 범위내의 매질 흡수율을 갖는다.

특정 구체 예에서, 본 발명의 폴리머 하이드로겔은 하나 이상의 체액, 예컨대, 혈액, 혈장, 소변, 장액 또는 위액을 이들의 건조 중량의 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 배의 양으로 흡수할 수 있다. 체액을 흡수하는 폴리머 하이드로겔의 능력은 하나 이상의 대상으로부터 수득된 체액의 샘플 또는 인공 체액, 예컨대, 인공 소변 또는 위액으로의 시험을 포함한 통상적인 수단을 이용하여 시험될 수 있다. 특정 바람직한 구체 예에서, 폴리머 하이드로겔은 1 부피의 인공 위액 (SGF)와 8 부피의 물을 혼합시켜 제조한 유체를 현저한 양으로 흡수할 수 있다. SGF는 당업계에 공지되어 있는 USP 테스트 솔루션 (USP Test Solution) 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 일부 구체 예에서, 본 발명의 폴리머 하이드로겔은 SGF/물 (1:8)에서 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 또는 150의 매질 흡수율을 갖는다. 일부 구체 예에서, 본 발명의 폴리머 하이드로겔은 SGF/물 (1:8)에서 10 내지 300, 20 내지 250, 30 내지 200, 50 내지 180 또는 50 내지 150의 매질 흡수율을 갖는다. 바람직한 구체 예에서, 하이드로겔은 SGF/물 (1:8)에서 50 또는 그 초과의 매질 흡수율을 갖는다.

본 발명의 폴리머 하이드로겔은 다양한 수화 정도를 갖는 가교된 폴리머를 포함한다. 예를 들어, 폴리머 하이드로겔은, 실질적으로 건조된 상태 또는 무수성 상태 예컨대, 제로겔 또는 폴리머 하이드로겔의 약 0 중량% 내지 약 5 중량% 또는 약 10 중량% 까지가 물 또는 수성 유체인 상태로부터, 최대량의 물 또는 수성 유체를 흡수한 폴리머 하이드로겔 상태까지를 포함하는 상당량의 수성 또는 수성 유체를 포함하는 상태에 이르는 범위의 수화 상태로 제공될 수 있다.

구체 예에서, 본 발명의 폴리머 하이드로겔은 바람직하게는, 실질적으로 건조되거나 제로겔 형태인 경우 유리 같으나 무정형인 물질 또는 유리형 물질이다. 구체 예에서, 본 발명의 폴리머 하이드로겔은 약 0.5 g/cm³ 초과의 탭 밀도를 갖는다. 바람직한 구체 예에서, 탭 밀도는 본원에 참조로 통합된 US 파마코페아 (US Pharmacopea) <616>에 기술된 바와 같이 측정할 경우 약 0.55 내지 약 0.8 g/mL이다. 바람직한 구체 예에서, 탭 밀도는 약 0.6 g/cm³ 또는 그 초과, 예를 들어, 약 0.6 g/cm³내지 약 0.8 g/cm³이다.

본 발명의 바람직한 하이드로겔은 시트르산과 가교된 카르복시메틸셀룰로오스로 구성된다. 바람직하게는, 하이드로겔은 약 10 중량% 미만의 수분 함량, 약 0.6 g/mL 이상의 탭 밀도, 약 350 Pa 이상의 탄성 계수 또는 약 50 이상의 SGF/물 (1:8)에서의 매질 흡수율을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 폴리머 하이드로겔은 상기 특성 각각을 갖는다. 특히 바람직한 구체 예에서, 폴리머 하이드로겔은 실질적으로 100㎛ 내지 1000㎛의 크기 범위의 입자로 구성된다. 일 구체 예에서, 약 95 중량% 이상의 하이드로겔은 100㎛ 내지 1000㎛의 크기 범위의 입자로 구성된다.

가교된 폴리머의 가교도 (d.c.)는 폴리머 사슬을 영구적 구조로 접합시키는 접합물의 수밀도로서 정의된다. 이러한 정의에 따라, 가교도는 다음과 같이 주어진다:

(식 1)

상기 식에서, υ/2는 화학적 가교의 총 수이며, V는 폴리머의 총 부피이다.

유효 탄성 사슬 요소 (elastically effective chain elements)의 농도 ρ _x =υ _e /V는 모든 화학적으로 가교된 폴리머 부분의 농도 (υ/V)에 상응한다:

(식 2)

상기 식에서,

는 폴리머의 특정 부피이며,

는 가교 사이의 평균 분자량이며, υ _e /V는 네트워크의 단위 부피당 유효 탄성 사슬의 몰이다.

가교도는 팽윤된 하이드로겔에 대한 일축 압축 측정에 의해 평가될 수 있다. 사실상, 일축 압축 하중으로 가해지는 경우 팽윤된 하이드로겔은 변형 거동을 나타내는데, 이는 변형된 사슬의 탄성 반응, 고정된 전하 사이의 상호작용 및 흡수된 물의 일부량의 방출과 관련된 유리 에너지 변화에 의존적이다. 팽윤된 하이드로겔의 압축시 부피 변화가 발생하지 않는다고 단순 가정함으로써, 플로리 (Flory)는 수득한 아핀 변형 및 가우시아 통계 (Gaussian statistics)의 추정에 기초하여 팽윤된 가교 폴리머의 경우에 있어서 압축 응력과 압축 변형 사이의 관계를 유도하였다:

(식 3)

상기 식에서, σ=F/A ₀ 는 일축 압축 응력 (여기서, F는 견인력이며, A ₀ 는 팽윤된 샘플 단면의 초기 면적임)이며, α= L/L _i 에서 L은 압축된 팽윤 샘플의 실제 두께이며, L _i 은 팽윤 샘플의 초기 두께이며, R은 보편기체상수이며, T는 절대온도이며, φ _2,s 는 비변형된 팽윤 겔에 대한 값과 동일할 것으로 추정되는 압축하 팽윤 상태의 폴리머 부피율이며, υ _e /V는 건조 폴리머 네트워크의 cm³ 당 유효 탄성 사슬의 몰이며, G는 팽윤된 네트워크의 전탄 탄성률이다. 실시예 5는 동일한 농도의 CMC 및 상이한 양의 시트르산을 사용하여 제조된 시트르산 가교된 CMC의 샘플의 가교도의 측정을 기술하고 있다. 더 낮은 농도의 시트르산 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스를 기준으로 하여 약 0.5 중량% 또는 0.4 중량% 미만의 시트르산을 사용하는 특정 구체 예에서, 카르복시메틸셀룰로오스 부분은 가교 네트워크 형성에 관여하지 않으며, 하이드로겔 산물로부터 세척에 의해 제거될 수 있다.

본 발명의 하이드로겔은 바람직하게는, 0.05% 대 1% wt/wt 및 더욱 바람직하게는, 0.1% 대 0.4% wt/wt의 가교되고 단일 결합된 시트르산 대 카르복실메틸셀룰로오스 비를 갖는다. 심지어 더욱 바람직하게는, 가교되고 단일 결합된 시트르산 대 카르복시메틸셀룰로오스 비는 0.225% 대 0.375% wt/wt이다.

본 발명의 하이드로겔은 바람직하게는, 약 2.5 x 10^-5 mol/cm³내지 약 5 x 10^-5 mol/cm³, 더욱 바람직하게는, 약 4 x 10^-5 mol/cm³내지 약 5 x 10^-5 mol/cm³의 가교도를 갖는다.

본 발명의 폴리머 하이드로겔은 비만을 치료하거나, 음식 또는 칼로리 흡수를 저하시키거나 포만감을 달성하거나 유지시키기 위한 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 하이드로겔은 또한, 혈당 조절을 개선시키거나, 당뇨를 치료하거나 예방하거나 체중 조절을 보조하는데 사용될 수 있다. 본 방법은 본 발명의 유효량의 폴리머 하이드로겔을 바람직하게는, 경구 투여에 의해, 예를 들어, 대상 예컨대, 인간을 포함하는 포유동물이 폴리머 하이드로겔을 선택적으로 섭취량의 물과 함께 삼키게 함으로써 대상의 위에 투여하는 단계를 포함한다. 물 또는 수성 위 성분과 접촉시, 폴리머 하이드로겔은 팽윤되어 위 부피를 차지하여, 음식물에 대한 위의 용적 및/또는 음식 흡수 속도를 저하시킨다. 음식과 함께 섭취된 경우, 폴리머 하이드로겔은 음식의 칼로리 함량에 추가되지 않으면서 식괴의 부피를 증가시킨다. 폴리머 하이드로겔은 음식을 먹기 전에 또는 음식과 함께 예를 들어, 폴리머 하이드로겔과 음식의 혼합물로서 대상에 의해 섭취될 수 있다.

폴리머 하이드로겔은 단독으로, 액체 또는 건식 음식과의 혼합물 또는 음식 또는 식용 매트릭스의 성분으로서 건조된 상태, 부분적으로 팽윤된 상태 또는 완전히 팽윤된 상태로 섭취될 수 있으며, 바람직하게는, 이의 유체 용량보다 현저하게 낮은 수화 상태로 섭취되며, 더욱 바람직하게는, 폴리머 하이드로겔은 실질적으로 무수성 상태 즉, 약 10 중량% 또는 그 미만의 수분 상태로 섭취된다. 폴리머 하이드로겔은 캡슐, 샤셋 또는 정제 또는 현탁물로서 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 실질적으로 무수성 형태로 투여되는 경우, 폴리머 하이드로겔이 차지한 위의 부피는 대상에 의해 섭취된 폴리머 하이드로겔의 부피보다 현저하게 더 클 것이다. 본 발명의 폴리머 하이드로겔은 또한, 위로부터의 소장으로의 이동 및 매질 흡수에 의해 부피를 차지하고/거나 소장의 벽에 압력을 가할 수 있다. 바람직하게는, 신체로부터 배설되기 위해 충분하게 수축되기 전에 폴리머 하이드로겔은 대상에 의한 음식 흡수를 억제하는데 충분한 시간 동안 소장에서 팽윤된 상태로 유지될 것이다. 대상에 의한 음식 흡수를 억제하는데 충분한 시간은 일반적으로, 대상이 음식을 먹고 섭취된 음식을 소장을 통해 통과시키는데 필요한 시간일 것이다; 이러한 수축은 예를 들어, 가교 손실을 통한 분해에 의해 발생하여, 유체를 방출시키고 신체로부터 배설되기에 충분하도록 부피를 감소시킬 수 있다. 하이드로겔이 위장관을 통과할 때 이러한 하이드로겔의 이론적 거동을 묘사한 도식이 도 2에 제시되어 있다.

본 발명의 폴리머 하이드로겔은 바람직하게는, pH-의존적 매질 흡수를 나타내며, 더 많은 매질 흡수가 낮은 pH에서 보다 높은 pH에서 관찰되었다. 이와 같이, 이러한 폴리머는 음식 및/또는 물이 존재하여 위 내용물의 pH를 증가시키지 않는다면 위에서 충분히 팽윤되지 않고 소장으로 이동할 것이다. 음식과 섭취되는 경우, 폴리머 하이드로겔은 바람직하게는, 위에서 초기에 팽윤되며, 위의 음식이 비워지고 pH가 저하되면 수축된 후, 위로부터 소장으로 이동한다. 소장의 더 높은 pH 환경에서, 폴리머 하이드로겔은 다시 팽윤되어, 소장에서 부피를 차지하고/거나 소장 벽에 압력을 가할 것이다.

폴리머 하이드로겔은 임의적으로 pH 조절제와 함께 투여될 수 있으며, 이는 폴리머 하이드로겔의 미세환경의 pH를 조절하여 유체를 흡수하는 이의 능력을 변화시키는 제제이다. 예를 들어, 음이온 폴리머를 포함하는 폴리머 하이드로겔에 있어서, 미세환경의 pH를 증가시키는 제제는 폴리머 하이드로겔의 팽윤성을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 폴리머 하이드로겔과 사용하기에 적합한 pH 조절제는 완충제, H₂ 블록, 프로톤 펌프 억제제, 제산제, 단백질, 영양제 쉐이크, 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 완충제 및 제산제는 중탄산암모늄, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 탄산알루미늄, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 이의 조합을 포함한다. 적합한 H₂ 블록은 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘 및 이의 조합을 포함한다. 적합한 프로톤 펌프 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸, 에소르네프라졸, 판토프라졸, 아베프라졸 및 이의 조합을 포함한다.

본 발명의 폴리머 하이드로겔은 정제 또는 캡슐 또는 경구 투여에 적합한 다른 제형으로 대상에 투여될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 추가로 하나 이상의 첨가제 예컨대, pH 조절제 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 폴리머 하이드로겔은 또한, 전체가 본원에 참조로서 통합된 WO 2010/059725에 기술된 바와 같은 음식 또는 음료의 성분으로서 투여될 수 있다.

일 구체 예에서, 본 발명은 본 발명의 폴리머 하이드로겔을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 약제 조성물은 임의적으로, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 활성제로서의 폴리머 하이드로겔을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제 조성물은 비만을 치료하거나, 향상된 포만감을 제공하거나, 혈당 조정을 개선시키거나, 당뇨를 치료하거나 예방하거나 체중 조절을 보조하기 위해 경구 투여용으로 의도될 수 있다. 또 다른 구체 예에서, 약제 조성물은 또 다른 활성제와 함께 폴리머 하이드로겔을 포함한다. 폴리머 하이드로겔은 예를 들어, 활성제의 서방형 방출을 위한 매트릭스로서 작용할 수 있다.

본 발명의 범위는 물 및/또는 수용액과 접촉되는 경우 매질을 흡수할 수 있으며/거나 물 및/또는 수용액을 흡수할 수 있는 제품에서 흡수 물질로서의 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 폴리머 하이드로겔의 용도를 포함한다. 본 발명의 폴리머 하이드로겔은 하기 비제한적 예로서 제시된 분야에서 흡수 물질로서 사용될 수 있다: 식이 보충제 (예를 들어, 제한된 시간 동안 위로 유지되는 지속적인 포만감을 부여할 수 있는 저열량 다이어트용 식이 보충제중의 증량제, 또는 건식 또는 팽윤 형태로 음료에 포함되는 물 및 저분자량 화합물 보충제, 예컨대, 미네랄 염 또는 비타민); 농업용 프로덕트, 예를 들어, 특히 건조한 지역, 사막 지역 및 빈번한 관개를 수행하기 불가능한 모든 경우에서 물 및/또는 영양제 및/또는 파이토케미컬 (phytochemicals)의 제어된 방출을 위한 디바이스; 경작에 유용한 영양제 및 파이토케미컬과 함께, 관개 동안 물을 흡수하고 이를 보유하고, 특정한 경우에 이를 서서히 방출시키는, 식물 뿌리 주변에서 토양과 건식 형태로 혼합된 그러한 프로덕트; 개인 위생용 및 가정용 흡수 제품 예컨대, 예를 들어, 귀저기, 생리대 등의 흡수 코어; 완구 및 장치 예컨대, 예를 들어, 물 또는 수용액과 접촉시 크기를 현저하게 변화시킬 수 있는 제품; 생물의학 분야 예를 들어, 생물의학 및/또는 의학 디바이스 예컨대, 궤양 및/또는 화상과 같은 높은 삼출성 상처의 치료를 위한 흡수성 드레싱, 또는 안과에서 사용하기에 적합한 액체를 서서히 방출시키기에 적합한 서방형 폴리머 필름; 예를 들어, 유기체에서 액체의 양을 조정하기 위한 체액 조절 분야, 예를 들어, 부종, CHF (울혈성 심부전), 투석의 경우와 같이 신체로부터 유체의 제거를 촉진할 수 있는 제품; 및 홈 클리닝 제품.

흡수 물질로서 본 발명의 폴리머 하이드로겔을 함유하는 상기 언급된 제품 또한 본 발명의 범위내에 속한다.

본 발명은 의학에서 본 발명의 폴리머 하이드로겔의 임의의 용도를 추가로 포함한다. 이러한 용도는 칼로리 제한이 치료학적, 일시적 또는 예방학적 이점을 갖는 임의의 의학적 장애 또는 질병 또는 비만 치료를 위한 의약의 제조에서 폴리머 하이드로겔의 용도를 포함한다.

실시예

실시예 1 시트르산 가교된 카르복시메틸셀룰로오스의 제조

재료

NaCMC E&V, 카탈로그 번호 72537 - 7H3SXF

시트르산 Sigma, 카탈로그 번호 43309268

정제수 Chimica D'Agostino (Bari - Italy)

방법

정제수 (10kg)을 10 리터 호바트 믹서 (Hobart mixer)에 첨가하고 30 rpm에서 진탕시켰다. 시트르산 (1.8g)을 물에 첨가하여 용해시켰다. 그 후, NaCMC (600g)을 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 60rpm하에 90분 동안 진탕시킨 후, 30rpm에서 15시간 동안 진탕시켰다. 생성 용액을 10개 스테인레스 스틸 트레이에 첨가하였다 (트레이 당 1.030 kg 용액). 트레이를 살비스 써모센터 (Salvis Thermocenter) TC240 오븐에서 45℃ 하에 24시간 동안 위치시켰다. 트레이를 오븐으로부터 제거하고, 내용물을 뒤집고 트레이를 다시 오븐에 위치시키고, 45℃ 하에 30시간 동안 유지시켰다. 건조 후, 물질을 1mm 스크린이 장착된 분쇄 밀 (Retsch cutting mill)에 의해 분쇄하였다. 그 후, 과립화된 물질을 트레이에 펼치고 살비스 써모센터 TC240 오븐에서 120℃하에 4시간 동안 가교시켰다. 이렇게 하여 수득된 가교된 폴리머 하이드로겔을 24시간 동안 정제수로 세척하여 비반응된 시제를 제거하였다 (세척액을 4회 교체하면서). 세척 단계는 네트워크의 이완성을 증가시켜 가교된 폴리머의 매질 흡수를 허용하므로, 추가의 건조 단계 후 수득된 최종 물질의 매질 흡수능을 증가시킨다. 세척 후, 물질을 트레이에 위치시켜 45℃ 오븐에 넣어 건조시켰다. 그 후, 건조 물질을 분쇄하고 0.1mm 내지 1mm 입자 크기로 체질하였다.

매질 흡수율 (MUR)

본 실시예에 있어서, 모든 샘플에 대한 평형 매질 흡수 측정을, 산토리우스 미량 천칭 (10^-5 민감도)를 사용하여 인공 위액 (SGF)와 물의 혼합물 (1:8 v/v)에서 수행하였다. 매질 흡수율을 SFG/물 (1:8)로의 침지 전 및 후에 샘플 (400㎛ 내지 600㎛로 체질됨)의 무게를 달아 측정하였다.

결과는 샘플의 매질 흡수율 (MUR)이 시간에 따라 증가하고 30분 후에는 이의 최대치에 도달함을 보여준다. 각 시험한 샘플에 대한 매질 흡수율은 하기 표 1에 기록하였다.

표 1

고찰

데이타는 30분 까지는 시간에 따른 흡수능의 의존성을 나타내었다. 1h 및 2h에서는 샘플간에 관련된 차이가 관찰되지 않았다. 이는 초흡수 하이드로겔에 의해 나타난 전형적인 성향이며 도넌 효과 (Donnan Effect)로 인한 것이다. 다가전해질 겔을 대표하는 폴리머 백본상의 고정 전하의 존재는 물에서 폴리머의 현저하게 신속한 팽윤을 유도한다. 이러한 성향은 겔과 외부 용액 사이에 확립된 도넌 평형으로 인한 것이며, 이들의 이온 강도는 팽윤도에 강하게 영향을 끼친다. 이러한 경우, 폴리머 하이드로겔은 폴리머 백본에 연결된 고정 전하를 희석시키기 위해 물이 유입되게 하는 반투과성 막으로서 간주될 수 있다. 전하가 고정되고 이들은 반대 방향으로 이동할 수 없기 때문에, 더 많은 물이 평형에 도달하는데 필요하며, 이렇게 하여 폴리머 하이드로겔이 팽윤하게 된다.

본 실시예 및 실시예 8에 제시된 데이타는 세척의 중요한 효과가 하이드로겔로부터 비반응된 폴리머의 제거라는 개념을 뒷받침한다. 이러한 비반응된 폴리머는 가교 과정 동안 분자 스페이서로 작용할 수 있어, 가교 부위 사이의 간격을 증가시키는 역할을 한다. 또한, 세척은 가교 폴리머 네트워크를 스트레칭시켜 폴리머 운동성 및 흡수 속도를 증가시키는 것으로 여겨진다.

실시예 2. 시트르산 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 특성에 세척 공정이 끼치는 영향 연구

샘플을 세척 공정을 제외하고는 실시예 1에 기술된 공정에 따라 제조하였다. 이러한 제조에서, 샘플을 4부분으로 나누고 이들 각각을 증류수로 1, 2, 3 또는 4회 세척하였다. 처음 3번의 세척은 3시간 동안 수행하고 마지막은 14시간 동안 수행하였다. 공정 수율은 하기와 같이 계산하였다:

Y% = W_{하이드로겔}/W_cmc

상기 식에서, W_{하이드로겔}은 공정후 수득된 건조 물질의 중량이고, W_cmc은 출발 혼합물중 카르복시메틸셀룰로오스의 중량이다. 각 세척된 샘플의 매질 흡수율은 SGF/물 (1:8)에서 측정하고 결과는 표 2에 기록하였다.

표 2

고찰

결과는 매질 흡수율이 세척 횟수에 따라 증가함을 나타낸다. 이는 가교 도의 감소로 인한 것이다. 하이드로겔 네트워크는 물리적 뒤엉킴과 화학적 가교 둘 모두를 포함한다. 이론에 제한되지 않으면서, 물리적 뒤엉킴은 사슬 사이의 정전기적 반발력으로 인해 그리고 증가된 부피의 하이드로겔로 인한 이들 사슬의 증가된 이동성으로 인해 세척에 의해 감소되는 것으로 여겨진다. 이러한 향상된 흡수능의 직접적인 결과로서, 공정의 수율이 감소된다. 이는 생성물의 최종 중량을 저하시키는 세척 동안 비반응된 카르복시메틸셀룰로오스의 용해화로 인한 것으로 여겨진다. 수율의 감소는 또한 추가적인 세척 단계에 의해 요구되는 물질의 추가적인 조작으로 인한 손실과 관련될 수 있다.

실시예 3 시트르산 가교된 카르복시메틸셀룰로오스의 특성에 대한 가교 시간의 영향

방법

정제수 (10kg)을 10리터 호바트 믹서에 첨가하고 30rpm에서 진탕시켰다. 시트르산 (1.8g)을 물에 첨가하고 용해시켰다. 그 후, NaCMC (600g)을 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 60rpm하에 90분 동안 실온에서 교반한 후 30rpm하에 15시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 10개 스테인레스 스틸 트레이에 첨가하였다 (트레이당 1.030kg 용액). 트레이를 살비스 써모센터 TC240 오븐에서 45℃에서 24시간 동안 위치시켰다. 트레이를 오븐에서 제거하고 내용물을 뒤집고 트레이를 다시 오븐에 넣고 45℃에서 30시간 동안 유지시켰다. 건조 후, 물질 일부를 1mm 스크린이 장착된 분쇄 밀 (Retsch cutting mill)에 의해 분쇄하고, 하나의 샘플을 대조군 용 (샘플 C)으로 시이트 형으로 저장하였다. 그 후, 나머지 물질을 체질하고 표 3에 따라 2 부분으로 나누었다.

표 3

샘플 A, B 및 C를 각각 3개 부분으로 나누었다. 그 후, 샘플 A, B 및 C의 이들 일부를 트레이상에 펼치고 살비스 써모센터 TC240 오븐에서 120℃하에 2, 3 또는 4시간 동안 가교시켰다. 생성된 가교된 폴리머 하이드로겔을 비반응된 시제를 제거하기 위해 24시간 동안 증류수로 세척하였다 (세척 용액을 4회 교체하면서). 세척 후, 물질을 완전 건조될 때 까지 트레이상에서 45℃하에 오븐에 위치시켰다. 그 후, 건조 물질을 분쇄하고 100㎛ 내지 1000㎛ 입자 크기로 체질하였다.

고찰

SGF/물 (1:8)중의 이러한 샘플의 매질 흡수율을 표 4에 나타내었다.

표 4

매질 흡수능이 가교 시간 증가에 따라 감소함이 분명하다. 그러나, 주요 입자 크기는 매질 흡수에 영향을 끼치는 가장 우세한 변수는 아니다.

실시예 4 시트르산 가교된 카르복시메틸셀룰로오스의 특성에 대한 가교 입자 크기의 영향

방법

정제수 (10kg)를 10리터 호바트 믹서에 첨가하고 30rpm에서 교반하였다. 시트르산 (1.8g)을 물에 첨가하고 용해시켰다. 그 후, NaCMC (600g)을 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 60rpm하에 90분 동안 실온에서 교반한 후 30rpm하에 15시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 10개 스테인레스 스틸 트레이에 첨가하였다 (트레이당 1.030kg 용액). 트레이를 살비스 써모센터 TC240 오븐에서 45℃에서 24시간 동안 위치시켰다. 트레이를 오븐에서 제거하고 내용물을 뒤집고 트레이를 다시 오븐에 넣고 45℃에서 30시간 동안 유지시켰다. 건조 후, 물질 일부를 1mm 스크린이 장착된 분쇄 밀 (Retsch cutting mill)에 의해 분쇄하고, 하나의 작은 샘플을 대조군 목적 (샘플 D)으로 시이트 형으로 저장하였다. 그 후, 분쇄 물질을 체질하고 표 5에 따라 3 부분으로 나누었다.

표 5

그 후, 샘플 A-D를 트레이상에 펼치고 살비스 써모센터 TC240 오븐에서 120℃하에 4시간 동안 가교시켰다. 이렇게 수득된 가교된 폴리머 하이드로겔을 비반응된 시제를 제거하기 위해 24시간 동안 증류수로 세척하였다 (세척 용액을 4회 교체하면서). 세척 후, 물질을 트레이상에서 펼치고, 45℃ 오븐에 넣어 건조시켰다. 그 후, 건조 물질을 분쇄하고 100㎛ 내지 1000㎛ 입자 크기로 체질하였다.

고찰

SGF:물 (1:8)중의 샘플 A-D의 매질 흡수율 (MUR)은 표 6에 기재하였다.

표 6

샘플 A, B 및 C의 매질 흡수에 대한 차이는 무시해도 될 정도이다 (실험 오차로 인한 것일 수 있는 약 15%). 가교된 시이트형인 샘플 D는 증가된 매질 흡수능을 입증하였다.

결론:

가교 밀도/효율에 직접적으로 관련된 매질 흡수율에 의해 입증된 바와 같이, 입자로서 가교된 샘플은 이들의 균질성으로 인해 더 큰 가교 효율을 입증하였다. 시이트의 앞면은 가교되었으나 뒷면은 거의 가교되지 않았으며, 이는 더 큰 매질 흡수를 유도한다 (35% 초과).

실시예 5 시크르산 가교된 카르복시메틸 셀룰로오스의 가교도 측정

방법:

팽윤 하이드로겔 디스크를 평행 플레이트 도구가 구비된 회전 유동계 (ARES Rheometric Scientific)에 의해 일축 압축 하중을 통해 시험하였다. 24h 동안 증류수중에 물질의 건조 가교된 시이트를 침지시킴으로써 디스크를 제조하였다. 그 후, 팽윤 시이트를 PE 펀치를 통해 25mm 직경의 둥근 디스크로 컷팅하였다. 디스크를 0.001mm/s의 압축률로 압축 시험용 유동계의 평행 플레이트상에 위치시켰다. 압축 시험 동안 샘플 부피가 변화되지 않는다는 가정하에, 플로리는 아핀 변형에 대한 가우시아 통계 (Gaussian statistics)의 추정에 기초하여, 팽윤된 가교 폴리머의 경우에 있어서 압축 응력과 압축 변형 사이의 관계를 유도하였다 (식 3).

이러한 방법이 불변 부피의 가정으로 인해 지나치게 단순화되었지만 (실질적으로 일부 물이 압축에 의해 팽윤 샘플로부터 짜여져 배출됨), 작은 변형의 경우 (α->1) 일축 압축하의 성향 및 겔 변형 (α=(l-l ₀ )l ₀ , 여기서, l ₀ 및 l은 각각 압축 전 및 후의 출발 샘플의 높이임)을 이해하는데 이용될 수 있으며 비 υ _e /V ₀ 및 ρ _x 의 평가에 이용될 수 있다 (식 3 참조).

큰 변형시 가우시아 통계로부터의 편차는 일축 확장에 따른 팽윤 가교된 네트워크의 성향을 기술하는데 현상학적 식을 이용함으로써 고려될 수 있다. 이러한 식은 팽윤 고무에 대한 무니-리빌린 (Mooney-Rivlin) 변형 에너지 함수의 식으로부터 유래되며, 이는 팽윤으로 인한 변형 및 압축으로 인한 변형 둘 모두를 설명한다. 비압축성인 것으로 가정할 경우, 확장 비율 a에 대한 일축 응력 s (비변형된 팽윤 샘플의 단면적을 나타냄)에 대한 하기 식이 유래될 수 있다:

(식 4)

상기 식에서, σ는 식 (3)에서와 동일한 정의를 가지며, K ₁ 및 K ₂의 값은 샘플의 팽윤비에 비례한다. 식 (4)에 있어서, 실험 데이타에 기초한 σ(α-1/α²)^-1 대 1/α의 플롯은 선형이어야 한다. 전형적인 시험으로부터의 σ(Pa) 대 l₀-l(μ)의 플롯은 도 3에 제시되어 있다. 전형적인 실험으로부터의 -σ(α-1/α²)^-1 대 1/α의 플롯은 도 4에 제시되어 있다.

실험 데이타의 선형 기울기는 식 3에 사용되도록 G의 값을 제공한다. 이러한 값을 이용하여, 팽윤 하이드로겔 네트워크의 가교도를 평가하는 것이 가능하다. 측정은 다양한 CMC 농도 및 다양한 양의 시트르산에서 수행되었으며, 결과는 도 5에 보고하였다 5개의 샘플을 각 농도에 대해 평가하고, 도 5의 플롯은 수득된 측정치의 더 높은 값과 더 낮은 값 둘 모두를 제외하고 획득한 평균이다. 결과는 가교도가 시트르산 농도 증가에 따라 증가함을 보여주며, 이는 시트르산이 이중 무수화/이중 에스테르화 메카니즘에 의해 폴리머 네트워크에 대한 화학적 가교제로서 작용한다는 추정과 일치한다.

가교도의 평가는 고정된 시트르산 농도 (CMC를 기준으로 하여 0.3% w/w)에서 도 6에 보고된 바와 같이, 출발 용액중의 폴리머 (CMC) 농도의 함수로서 수행되었다.

고정된 가교제 농도에서 폴리머 농도를 증가시킴으로서 가교도가 증가된 것으로 관찰될 수 있으며 이러한 상호관계는 선형이 아니다. 이는 상기 기술된 바와 같이 안정화 반응이 수축 상태에서 일어나기 때문에 발생한다. 이와 같이, 증가된 농도의 폴리머에서, 두 인접된 폴리머 분자간의 평균 간격은 더 좁으며, 폴리머 네트워크가 팽윤되면 더 큰 간격을 두고 잠재적으로 위치할 수 있는 분자 사이에 공유 결합이 생성되며, 이렇게 하여 물질이 이의 잠재적 최대치까지 팽윤되는 것을 방지하고, 가교 유효도를 증가시키며, 후속 가교 부위 사이의 평균 간격이 좁아지게 한다. 이와 같이, 비선형의 상호관계는 폴리머 분자 사이의 평균 간격의 변화가 반응 질량의 고체 부분의 부피 변화에 관련된 것으로서 설명된다.

상기 언급된 바에 따라, 하이드로겔의 매질 흡수능은 출발 용액에서 폴리머 (CMC) 농도에 의존적인 것으로 예상된다. 이는 도 7의 그래프에 의해 확인되며, 하이드로겔의 매질 흡수율은 고정된 (폴리머의 0.3%) 농도의 가교제 (시트르산)에서 출발 용액중의 폴리머 농도의 함수로서 보고되었다. 도 7에 제시된 데이타는 압축 측정에 사용된 것과 동일한 샘플에 대해서 수득되었다. 이들 디스크형 샘플을 24시간 동안 탈이온수에 위치시킨 후, 48시간 동안 45℃에서 건조시켰다. 매질 흡수율은 건조 전 및 후의 중량을 이용하여 계산하였다.

표 7은 카르복시메틸셀룰로오스를 기준으로 하여 0.3 중량%의 시트르산 농도로 제조된 본 실시예의 물질 및 실시예 10에 기술된 바와 같이 제조된 물질의 특성을 비교하였다.

표 7

출발 용액중의 0.25%의 매우 저농도의 CMC를 제외하고는, 폴리머 네트워크의 완전한 화학적 안정화가 예상되지 않는 경우, 매질 흡수율은 CMC의 양에 따라 감소된다. 이러한 감소는 높은 값의 가교도로 인한 탄성 성분의 증가된 값 때문이다. 이는 물질 (물, 물 용액, 위액 등)의 실제 사용과 가장 근접한 상태에서 폴리머의 초흡수 성향을 제공할 수 있는 반응물 농도의 값의 범위를 알아내고자, 가교제 농도의 함수로서 합성 동안 사용된 CMC 농도의 적합한 상호관계를 시사한다.

실시예 6 상이한 방법을 이용하여 제조된 하이드로겔의 구조적 특성 비교

본 실시예에서, 본 발명의 방법을 이용하여 제조된 하이드로겔의 특성을 WO 01/87365 실시예 IX, 샘플 202 및 203에서 제시된 바와 같이 제조된 하이드로겔의 특성과 비교하였다.

샘플 A 및 B의 제조

재료: 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 - 아쿠알론 7HOF (Aqualon 7HOF), 약제학적 등급

시트르산 - Carlo Erba USP 등급

샘플 A 및 B를 WO 01/87365의 실시예 IX의 샘플 202 및 203에 기술된 바와 같이 제조하였다. 두 샘플에 있어서, 2% (w/w 물) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 시트르산 (샘플 A에 있어서는 0.6% (w/w CMC); 샘플 B에 있어서는 1.0% (w/w CMC))의 용액을 완전한 용해가 일어날 때까지 혼합하여 물중에서 제조하였다. 용액을 폴리프로필렌 트레이에 붓고 16시간 동안 95℃에 유지시켰다. 그 후, 건조 시이트를 콰드로 모델 U5 코밀 (Quadro Model U5 CoMill)을 사용하여 분쇄하고, 생성된 분말을 체질하였다. 100 내지 1000um의 분획물을 수집하였다.

샘플 C의 제조

재료: 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 - 아쿠알론 7H3SXF, 약제학적 등급

시트르산 - Carlo Erba USP 등급

6% (w/w 물) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 시트르산 (03% w/w CMC)의 수용액을 제조하고 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 폴리프로필렌 트레이에 붓고, 45℃에서 12시간 동안 유지시켰다. 잔류물을 분쇄기로 분쇄하여 100-1000㎛의 입자 크기 분포를 갖는 미세 분말을 제공하였다. 분말을 120℃에서 5시간 동안 유지시킨 후, 일정하게 혼합하면서 80:1 (v/v)의 물: 분말 비에서 탈이온수로 3회 세척하였다. 그 후, 분말을 48h 동안 45℃에서 건조시켰다. 그 후, 건조 물질을 콰도르 모델 U5 코밀을 사용하여 분쇄하고 분말을 체질하고 100 내지 1000um의 분획물을 수집하였다.

샘플 D의 제조

시트르산 - Carlo Erba USP 등급

소르비톨 (ADEA Srl - 식품 등급)

2% (w/w 물) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 (4% wt/wt 물) 및 시트르산 (1% w/w CMC)의 수용액을 제조하고 12시간 동안 혼합하였다. 그 후, 용액을 폴리프로필렌 트레이에 붓고, 48시간 동안 45℃에서 유지시켰다. 잔류물을 80℃에서 12시간 동안 유지시킨 후, 분쇄하고, 일정하게 혼합하면서 80:1 (v/v)의 물: 분말 비에서 탈이온수로 3회 세척하였다. 그 후, 분말을 48h 동안 45℃에서 건조시켰다. 물질을 각 2시간의 3 건조 단계를 위해 아세톤과 유리 비이커에 부었다: 각각의 각 단계에서 1/1, 1/1, 1/10 물질 대 아세톤 비. 그 후, 건조 물질을 콰도르 모델 U5 코밀을 사용하여 분쇄하였다. 분말을 체질하고 100 내지 1000um의 분획물을 수집하였다.

하이드로겔의 특징화

NMR 분석

약 0.02g의 각 하이드로겔 샘플을 실온하에 유리 병 및 D₂O (2mL)에 옮겼다. 팽윤 하이드로겔을 24h 이상 동안 방치시킨 후 NMR 로터에 옮겼다 (울트라 참조).

HR - MAS NMR

하이드로겔 시스템의 ¹H NMR 스펙트럼을 반고체 샘플에 대한 이중 ¹H/¹³C HR MAS (고해상도 매직 앵글 스피닝 (High Resolution Magic Angle Spinning)) 프로브-헤드가 장착된 500 MHz 양성자 주파수에서 작동하는 브루커 어밴스 분광계 (Bruker Avance spectrometer)에서 기록하였다 (Lippens, G. et al., M. Curr. Org. Chem. 1999, 3, 147). 이러한 방법의 기본 원리는 하기와 같이 요약될 수 있다. 소위 매직 앵글 (NMR 자석의 표류자계의 z-방향에 대하여 54.7°)에서 샘플의 신속한 회전은 쌍극자-쌍극자 상호작용 및 자화율 왜곡을 평균화하여, 스펙트럼 해상도의 극적인 증대를 유도한다 (Viel, S.; Ziarelli, F.; Caldarelli, S., Proc . Natl . Acad . Sci. U.S.A. 2003, 100, 9696). 상기에 기술된 바와 같이 제조된 하이드로겔을 약 50μL 부피를 함유하는 4mm ZrO₂ 로터에 옮겼다. ¹H 스펙트럼 모두를 4kHz의 회전 속도로 획득하여 쌍극 기여를 제거하였다.

T2 여과를 1ms 에코-시간을 갖는 클래식 카-퍼셀-메이붐-길 스핀-에코 펄스 시퀀스 (classic Carr-Purcell-Meiboom-Gill spin-echo pulse sequence)를 사용하여 달성하였다.

물 자체 확산 계수를 펄스장 경사 스핀-에코 (pulsed field gradient spin-echo (PGSE)) 방식에 따라 확산 순차 상관 분광학 (Diffuion Ordered correlation SpectroscopY (DOSY)) 실험으로 측정했다. 53 G.cm^- ¹까지 z-방향으로 자계 펄스 경사를 생성할 수 있는 펄스 경사 유닛을 이용하였다.

HRMAS-NMR: 물 사전포화로의 펄스-수집

하이드로겔 샘플 C 및 D의 스펙트럼이 도 8에 도시되어 있다. 샘플 A 및 B의 상응하는 스펙트럼을 도 9에 제시하였다. 스펙트럼을 잔여 물 4.76ppm으로 인해 강한 시그널의 사전포화를 이용하여 획득하였다. 스펙트럼은 폴리머 겔의 핑거프린트를 나타낸다. *로 라벨링된 피크는 며칠 후 사라졌다. 이와 같이, 이들은 시간과 평형을 이루게 되는 일부 준안정 상태로 인한 것일 수 있다. 눈에 띄는 특징이 이들 샘플의 특성을 결정한다. 샘플 A 및 B의 스펙트럼에서, "SC"로서 스펙트럼에 표시한 나트륨 시트레이트의 AB 쿼텟 (quartet)이 존재한다. 이는 이러한 하이드로겔이 적량의 유리 나트륨 시트레이트를 가짐을 의미한다. 배치를 이중 체크하기 위해, 참조 표준 하이드로겔 제조물 (아가로스-카보머) 및 D₂O 용액에서의 순수한 나트륨 시트레이트의 스펙트럼을 또한 도시하였다 (각각 위에서부터 첫번째 및 둘번째 트레이스). 유리 시트레이트의 시그널이 샘플 C 및 D에 존재하지 않는 것을 강조하는 것이 중요하다 (울트라 참조).

HRMAS-NMR: T2 여과

일반적인 경우의 가교된 팽윤성 폴리머에서, T2 여과 후 NMR 시그널의 획득은 하기로부터 발생하는 자화의 추출을 가능하게 한다:

a. 다분산 폴리머의 저분자량 분획물;

b. 더 높은 운동성을 갖는 폴리머 백본의 일부;

c. 백본 보다 더 빠른 움직임을 갖는 임의의 매달린 사슬 또는 기; 및

d. 폴리머 매트릭스 내에 흡수되거나, 흡착되거나, 갇히거나 캡슐화된 임의의 소분자.

예를 들어, 샘플 A, B 및 C에 있어서, T2 여과 후 존속하는 스펙트럼 시그널은 인자 b 및 d로 인한 것으로 보인다.

도 10은 T2 여과로 수집된 샘플 C 및 D의 스펙트럼의 중첩을 나타낸다. 일반적으로 말해서, 샘플 C는 준안정 상태로 인한 것으로 보이는 일부 피크를 나타낸다. *로 라벨링된 피크는 실제로 샘플이 48h 동안 유지된 후 사라졌다. 샘플 D의 스펙트럼은 글루코오스 백본의 스펙트럼 영역에서 날카로운 피크를 보였으며, 이는 유사한 사슬 역동성을 나타낸다. 샘플 C에 대한 해석은 아마도 상기 언급된 이유로 인해 덜 명확하다. T2 여과된 HRMAS NMR 스펙트럼에 의해 샘플 C 및 D가 유리 시트레이트를 함유하지 않음이 확인되었다. 참조 겔에서의 나트륨 시트레이트로 인한 시그널이 도 10의 맨 윗쪽 트레이스에 제시되어 있다 (타원형 프레임). 화살표는 존재한다면 이들 샘플 스펙트럼에서 이러한 시그널이 위치하는 곳을 나타낸다.

샘플 A 및 B에 대한 결과는 도 10에 도시되어 있다. 일반적으로 시그널은 샘플 C 및 D에서 관찰된 것보다 덜 풍부하며, 이는 더 느린 사슬 역동성을 나타낸다. 샘플 C 및 D에서 관찰된 것과는 다르게, 샘플 A 및 B는 검출가능한 양의 유리 시트레이트를 함유한다. 상응하는 NMR 시그널은 도 11의 타원형내에 나타내어 있다.

DOSY HRMAS - NMR

하이드로겔 내의 물 분자의 자체 확산 계수 D를 또한 측정하였다. 일부 경우에, 물 분자는 폴리머 매트릭스와 강하게 상호작용할 수 있어, 이동 성향에 따라 다양한 유형의 물을 발생시킨다: 벌크 물 (bulk water) 및 결합수. 2개 유형의 물이 NMR 타임-스케일에서 빠른 교체 상태에 있는 경우, 관찰된 D는 D결합 및 D벌크의 집단-가중 평균 (population-weighted average)이며, 반면 결합수 및 유리수가 NMR 타임-스케일에서 느린 교체 상태에 있는 경우, 2개의 상이한 NMR 시그널이 관찰되며 D결합 및 D벌크 계수가 측정될 수 있다 (Mele, A.; Castiglion, F. et al J.Incl. Phenom. Macrocyc. Chem., 2011, 69, 403-409).

현재 연구에서, 각 샘플에 대해 측정된 실험 D는 2.3 내지 2.6 x 10^-9m²s^-1 범위에 속한다. 측정과 관련된 불확실성 관점에서, 하이드로겔 내의 물은 동일한 온도에서 문헌에 보고된 벌크수의 것과 잘 일치하는 자체 확산 계수를 나타내는 것으로 결론내릴 수 있다 (Holz, M.; Heil, S. R.; Sacco, A. Phys. Chem. Chem. Phys., 2000, 2, 4740-4742). 따라서, 이들 시스템에서는 특이적 물/폴리머 상호작용이 확인되지 않았다.

결론

HRMAS-NMR 방법은 시트르산 가교된 CMC 폴리머 하이드로겔로 제조된 하이드로겔의 핑거프린트 특징화에 적합하다. 샘플 C는 검출가능한 극미량의 유리 시트르산/시트레이트도 나타내지 않은 반면, 샘플 A 및 B는 분명히 그리고 명료하게 시트레이트의 NMR 시그널을 나타내었다. 이는 샘플 A 및 B에서 이중 무수화/이중 에스테르화 반응이 이들 샘플의 가교 단계 동안 물의 존재에 의해 억제되며, 이는 가교 전의 건조 및 분쇄 단계의 부재와 관련됨을 확인시켜 준다.

샘플 C는 샘플 A 및 B와 비교한 더 빠른 사슬 역동성을 보여준다. 이는 이들 샘플의 합성에서 임의의 세척 및 추가의 건조 단계의 부재 결과이다. 이는 샘플 C에 의한 물의 관찰된 더욱 신속한 흡수와 관련된다.

폴리머 매트릭스내의 물 분자는 유리 벌크수에 근접한 이동 특성을 나타내며, 따라서 물 분자와 폴리머 사이의 특이적 상호작용이 이들 하이드로겔에 존재하지 않음을 나타낸다.

데이타는 샘플 A 및 B가 샘플 C의 화학적으로 안정화되고 낮게 가교되고 고도로 운동성인 네트워크 구조와 비교하여 안정적이고 조밀한 네트워크로 물리적으로 가교됨을 시사한다. 하기 나타낸 바와 같이, 이는 샘플 A 및 B와 비교하여 샘플 C의 더 높은 팽윤능 및 더욱 빠른 팽윤 속도를 유도한다.

팽윤 속도

샘플 각각은 상기 기술된 바와 같이 중수소로 처리시 균일하고 투명하고 고도로 점성인 하이드로겔을 제공하였다. 샘플 B 및 C 모두는 샘플 A와 비교하여 물 흡수에 있어서 저하된 역량을 나타내었다 (0.02g의 샘플 / 1mL 물).

샘플 제조 동안, 샘플 A 및 B와 비교하여 샘플 C의 상이한 팽윤 성향이 관찰되었다. 샘플 C는 물 첨가 거의 직후 조밀하고 점성인 하이드로겔을 제공한 반면, 샘플 A 및 B는 단일상의 균질한 겔 상태에 도달하는데 훨씬 더 긴 시간이 요구되었다.

평형 팽윤

다양한 매질 (DI 수, NaCl 0.9%, SGF/물 1:8)중에 30분 동안 침지시킨 분말 형태 (100-1000 마이크론 입자 크기 분포)의 샘플에 대하여 매질 흡수 측정을 수행하였다. SGF는 인공 위액이다. 1리터의 SGF를 7ml HCl 37%와 2g의 NaCl 및 993ml의 물과 혼합하여 수득하였다. NaCl 용해 후, 3.2g의 펩신을 첨가하였다. 각 샘플의 3개 분취물에 대한 결과는 표 8-10에 기록하였다.

표 8

표 9

표 10

모든 3개의 매질중의 매질 흡수율은 샘플 A 및 B에서 보다 샘플 C에서 현저히 높았다. 이는 상기 챕터에서 고찰된 분자 구조의 차이 및 특히, 거대분자 네트워크의 안정화 메카니즘의 차이 및 거대분자 부분의 증가된 운동성으로 인한 것이다. 이들 특성은 결국 이들 샘플에 이용된 상이한 합성 공정 및 특히, 샘플 C의 합성에 포함된 건조, 분쇄, 세척 및 제 2 건조 공정과 관련된다.

기계적 특성

샘플의 저장 탄성율 (G'), 손실 탄성율 (G") 및 점도는 SGF/물 (1:8)에서 30분 동안 각 샘플의 3개 분취물을 침지시킨 후 평가하였다. 평행 플레이트 (25mm 직경)가 구비된 유동계를 분석에 사용하였다. 주파수 범위는 1rad/s 내지 50rad/s로 고정시키고, 변형율은 0.5%로 고정시켰다 (변형 스윕 시험 (strain sweep test)에서 변수가 선형 양식을 나타내는 값: 1Hz 및 가변 변형에서의 고정된 주파수). 값 (G'-G"-점도)를 10rad/s에서 기록하였다. 샘플 A, B 및 C에 대한 결과는 각각 표 11-13에 기록하였다.

표 11

표 12

표 13

두 보존 (G') 및 소산 (dissipative) (G") 계수의 더 큰 값은 샘플 A 및 B의 더 낮은 팽윤능에 따른 것이다. 가교 후 세척 단계의 부재로 인해, 샘플 C와 비교하여 이들 샘플에 있어서 이차 결합을 갖는 더욱 밀접하고 고도로 엉켜지고 강하게 안정화된 구조가 예상된다. 이는 더 큰 화학적 제약을 유도하며, 따라서 샘플 A 및 B의 더 낮은 팽윤능을 유도한다. 이들 샘플의 상이한 구조와 관련된 더 낮은 화학적 운동성은 또한 이들의 더욱 큰 기계적 특성의 원인이다.

결론

샘플 A 및 B와 샘플 C 간의 합성 공정의 차이는 상이한 하이드로겔 특성을 유도하였다. 주된 차이는 샘플 A 및 B에 있어서는 건조, 분쇄, 세척 및 건조 단계가 없다는 것이다. 이론에 제한되지 않으면서, 이는 물 자체가 반응 산물이기 때문에 반응 혼합물로부터 물의 제거를 필요로 하는 이중 무수물화/이중 에스테르화 과정의 억제를 유도하는 것으로 여겨진다. 이는 또한 샘플 C와 비교하여 샘플 A 및 B에서 상이한 안정화 메카니즘을 유도하며, 결국은 팽윤 속도, 팽윤능 및 기계적 특성에 있어서 상이한 양상 및 상이한 분자 구조를 유도하는 것으로 여겨진다.

실시예 7 하이드로겔의 대규모 제조

다중-Kg 스케일로 하이드로겔 입자를 생성하는 공정을 도 12에 개략적으로 묘사된 장치를 사용하여 수행하였다. 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 (6% wt/wt 물), 시트르산 (0.3% wt/wt 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스) 및 물을 균질한 용액이 형성될 때까지 저 전단 혼합 용기 (믹서, 1)에서 상온 및 상압하에 혼합하였다. 용액을 약 30mm 용액 깊이가 유지되도록 트레이에 옮겼다. 트레이를 대기 강제 공기 오븐 (트레이 드라이어, 2)에 위치시키고, 16 내지 24시간 동안 85℃에서 건조시켰다. 그 후, 건조가 완료될 때까지 온도를 50℃로 저하시켰다. 총 건조 시간은 약 60시간이다. 생성된 잔류물은 시이트형이며, 이를 굵은 분쇄기 (3) 및 미세 분쇄기 (4)를 사용하여 분쇄하고 체질하여 (체, 5), 100 내지 1600㎛ 크기의 입자를 포함하는 샘플을 제공하였다. 입자를 가교 반응기 (6)에 위치시키고 120℃ 및 대기압하에서 3 내지 10시간 동안 유지시켰다. 생성된 하이드로겔을 워시 탱크 (7)로 옮기고, 폴리머 중량의 150 내지 300배의 물의 양으로 상온 및 상압하에 세척하였다. 유리수를 여과에 의해 하이드로겔로부터 제거하였다 (필터 8). 하이드로겔을 약 40mm 두께로 트레이에 놓았다. 트레이를 대기 강제 공기 오븐 (트레이 드라이어, 9)에 위치시키고, 85℃에서 24-30시간 동안 건조시켰다. 그 후, 온도를 건조될 때까지 50℃로 저하시켰다. 총 건조 시간은 약 60시간이다. 건조된 물질을 미세 분쇄기 (10)를 사용하여 입자로 분쇄하고, 기계적으로 체질하여(체, 11) 100 내지 1000㎛의 입자 분획물을 수득하였다.

이러한 일반적인 공정을 이용하고, 4Kg 초과의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스로 출발하여, 100 내지 1000um의 입자 크기 범위를 갖는 분말을 70% 초과의 수율로 수득하였다. 분말화된 하이드로겔 생성물은 표 14에 상세히 기록된 바와 같이 제품 사양을 충족시켰다.

표 14

최종 제품 사양

실시예 8 시트르산 가교된 카르복시메틸셀룰로오스의 특성에 대한 세척 공정의 영향 연구

하이드로겔 샘플을 실시예 7에 기술된 공정에 따라 제조하였다.

100g의 건조된 하이드로겔을 90분 동안 5000g의 탈이온수와 혼합하였다. 이러한 습식 슬러리를 거대 메쉬 스테인레스 스틸 필터 (500 - 1000 um 포어 크기)를 통해 통과시켰다. 2.31Kg의 습식 하이드로겔을 수집하였다. 여과물을 다음 분석을 위해 보관하였다. 습식 겔을 다시 5000g 탈이온수에 추가로 120분 동안 첨가하였다. 물질을 전과 같이 여과시키고 2.28Kg의 겔을 수집하였다. 여과물을 다음 분석을 위해 보관하였다.

두 번의 세척으로부터의 여과물을 유리 건조 팬에 붓고 강제 공기 오븐에서 밤새 위치시켜 105℃하에 건조시켰다.

결과:

첫 번째 세척:

ㆍ 테어 (Tare) : 764.3g

ㆍ 샘플 중량: 778.4g

ㆍ 차이: 14.1g

두 번째 세척:

ㆍ 테어: 764.3g

ㆍ 샘플 중량: 764.4g

ㆍ 차이: 0.1g

관찰:

소수의 입자가 건조시 제 1 여과물 샘플중에서 관찰되었기 때문에 일부 겔 입자가 필터를 통해 빠져나온 것이 가능하다. 두 번째 여과물의 건조된 잔류물에서는 어떠한 겔 입자도 관찰되지 않았다.

결론:

1) CMC의 약 15%는 반응하지 않으며, 겔로부터 세척된다.

2) 본 실험에서, 비반응된 CMC의 99.5%가 세척 90분 후 세척 제거된다.

실시예 9 하이드로겔 특성에 대한 시트르산 농도의 영향

나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 다양한 농도의 시트르산과 수용액으로 혼합하였다. 혼합물을 오븐 (45℃)에서 건조시킨 후 분쇄하여 100-1000㎛ 입자를 형성시켰다. 이들 입자를 4시간 동안 120℃에서 가교시켰다. 탄성 (저장) 계수 (G'), 손실 계수 (G"), 점도 (η) 및 SGF/물 1:8에서의 매질 흡수 (30분 후 기록)를 겔 입자에 대해 측정하였다.

결과는 표 15에 기록하였으며, 이는 물 중량을 기준으로 한 NaCMC 중량 농도 및 NaCMC 중량을 기준으로 한 시트르산 중량 농도를 제시한다. MUR은 물:위액 8:1에서의 매질 흡수율이다.

표 15

상기 데이타는 엑스페리먼틀 디자인 소프트웨어 (Experimental Design Software) (JMP, by SAS Institute, Inc.)를 사용하여 분석하였다. 결과는 도 13에 도시하였으며, 이는 시트르산 농도 증가가 탄성 및 점도 계수 증가를 유도하나, 팽윤능이 희생됨을 보여준다. 탄성 계수, 점도 계수 및 팽윤능 또는 SGF/물 1:8에서의 매질 흡수율의 목표 범위를 고려한 바람직한 상황은 카르복시메틸셀룰로오스의 중량을 기준으로 하여 0.3 중량%의 시트르산 농도에서 최대화되며, 약 0.15% 내지 약 0.35%의 비교적 적은 변화 범위를 갖는다.

결론:

결과는 NaCMC와 시트르산의 농도 사이의 강한 관계를 보여준다. 씹은 음식과 유사한 탄성 계수를 갖는 인간 치료학적 이점에 최적화되는 경우 (비세척된 입자의 경우 1000-5000Pa 및 세척된 입자의 경우 350-1000Pa), 최대 매질 흡수는 6% NaCMC에서 0.15% 내지 0.3%의 시트르산 농도에서 일어난다.

실시예 10

실시예 9의 결과를 입증하기 위해, 6% NaCMC와 0.3% CA로 연구를 반복하였다. 하이드로겔은 실시예 9에서와 같이 제조한 후, 탈이온수로 3회 세척하고 다시 건조시켰다. 표 16에 기록된 결과들은 SGF/물 1:8에서 70을 초과하는 무수한 매질 흡수와 1000Pa를 초과하는 탄성 계수를 입증한다. 표 17은 SGF/물 1:8에서 이러한 물질의 팽윤 속도에 대한 연구 결과를 나타낸다. 결과는 이러한 매질에서 하이드로겔의 신속한 팽윤을 입증해준다.

표 16

표 17

실시예 11

시트르산 가교된 카르복시메틸셀룰로오스의 하이드로겔을 WO 2009/021701에 일반적으로 기술된 바와 같이 제조하였다. 2% 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 (wt/wt 물), 1% 시트르산 (wt/wt 카르복시메틸셀룰로오스) 및 0% 소르비톨 또는 4% 소르비톨 (wt/wt 카르복시메틸셀룰로오스)의 수용액을 진탕시키고, 용액을 팬에 붓고, 30℃에서 24시간 동안 건조시킨 후 80℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 생성된 하이드로겔을 WO 2009/021701에 기술된 바와 같이 세척하고, 아세톤중에 건조시켰다.

4% 소르비톨로 제조된 하이드로겔의 특성은 표 18에 기록되어 있다. 소르비톨의 부재하에 제조된 하이드로겔의 특성은 이러한 하이드로겔이 세척 단계 동안 물중에 용해되기 때문에 측정할 수 없었다.

표 18

이들 결과는 저농도 예를 들어, 2% (wt/wt 물)의 카르복시메틸셀룰로오스에서, 안정된 하이드로겔을 생성하기 위해서는 물리적 스페이서 예컨대, 소르비톨, 고농도의 시트르산 및/또는 더 높은 가교 온도가 필요함을 입증한다. 소르비톨은 카르복시메틸셀룰로오스에 대한 가소제로서 작용하여 사슬 운동성을 증가시키고 가교에 요구되는 에너지를 감소시키는 것으로 여겨진다.

실시예 12

하이드로겔을 물을 기준으로 하여 2 내지 6중량%의 카르복시메틸셀룰로오스 농도 및 카르복시메틸셀룰로오스를 기준으로 하여 0.1중량%의 시트르산 농도로 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조하였다. 가교 시간은 4시간 또는 6시간 이었다. 하이드로겔 생성물을 세척하지 않았다. 하이드로겔을 SGF/물 1:8에서의 매질 흡수, G', G" 및 η로 특성결정하였다. 결과는 표 19 및 20에 기록하였다.

표 19

표 20

결과는 저농도의 시트르산에서 더 긴 가교 시간이 요구됨을 입증하였다. CMC 농도를 증가시키면 저농도의 CMC 및 더 긴 가교 시간으로 제조된 하이드로겔과 비교하여 안정화된 하이드로겔을 유도하였다.

Claims

(a) 수용성 폴리사카라이드 유도체, 및 폴리사카라이드 유도체의 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량% 미만의 양의 폴리카르복실산의 수용액을 제조하는 단계;
(b) 용액을 진탕시키는 단계;
(c) 용액으로부터 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물을 분리하는 단계; 및
(d) 약 80℃ 이상의 온도에서 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물을 가열하여 폴리사카라이드와 폴리카르복실산을 가교시켜, 폴리머 하이드로겔을 생성시키는 방법.
제 1항에 있어서, 폴리사카라이드/폴리카르복실산 복합물이 단계 (d)를 수행하기 전에 과립화되는 방법.
제 1항에 있어서, 폴리사카라이드 유도체가 물을 기준으로 하여 약 4 중량% 또는 그 초과 내지 8 중량% 농도로 단계 (a)의 용액중에 존재하는 방법.
제 1항에 있어서, 폴리카르복실산이 폴리사카라이드 유도체의 중량을 기준으로 하여 약 0.3 중량% 또는 그 미만의 농도로 단계 (a)의 용액중에 존재하는 방법.
제 1항에 있어서, 폴리카르복실산이 폴리사카라이드 유도체를 기준으로 하여 약 0.05 중량% 내지 약 0.3 중량%의 농도로 단계 (a)의 용액중에 존재하는 방법.
제 3항에 있어서, 폴리사카라이드 유도체가 물을 기준으로 하여 약 4 중량% 내지 약 8 중량%의 농도로 단계 (a)의 용액중에 존재하는 방법.
제 6항에 있어서, 폴리사카라이드 유도체가 물을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 7 중량%의 농도로 단계 (a)의 용액중에 존재하는 방법.
제 7항에 있어서, 폴리사카라이드 유도체가 물을 기준으로 하여 약 6 중량%의 농도로 단계 (a)의 용액중에 존재하는 방법.
제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 폴리카르복실산이 폴리사카라이드 유도체를 기준으로 하여 약 0.15 중량% 내지 약 0.3 중량%의 농도로 단계 (a)의 용액중에 존재하는 방법.
제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서, 폴리사카라이드 유도체가 카르복시메틸셀룰로오스인 방법.
제 10항에 있어서, 폴리카르복실산이 시트르산인 방법.
제 11항에 있어서, 카르복시메틸셀룰로오스가 물을 기준으로 하여 약 6 중량%의 농도로 단계 (a)의 용액중에 존재하고, 시트르산이 카르복시메틸셀룰로오스의 약 0.15 중량% 내지 약 0.3 중량%의 농도로 단계 (a)의 용액중에 존재하는 방법.
제 12항에 있어서, 시트르산이 카르복시메틸셀룰로오스의 약 0.3 중량%의 농도로 단계 (a)의 용액중에 존재하는 방법.
제 1항에 있어서, 폴리사카라이드 유도체가 히드록시에틸셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스의 조합물인 방법.
제 13항에 있어서, 폴리카르복실산이 시트르산인 방법.
제 1항에 있어서, 단계 (d)의 수행 전에 폴리사카라이드 유도체/폴리카르복실산 복합물을 분쇄하여 복합물 입자를 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
(a) 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리사카라이드 유도체의 중량을 기준으로 하여 0.5 중량% 미만의 양의 시트르산의 수용액을 제조하는 단계로서, 카르복시메틸셀룰로오스의 농도가 물을 기준으로 하여 4 중량% 이상인 단계;
(b) 용액을 진탕시키는 단계;
(c) 용액을 건조시켜 카르복시메틸셀룰로오스/시트르산 복합물을 형성시키는 단계;
(d) 복합물을 과립화시켜 복합물 입자를 생성시키는 단계;
(e) 복합물 입자를 약 80℃ 이상의 온도에서 가열시켜 카르복시메틸셀룰로오스와 시트르산을 가교시켜 폴리머 하이드로겔을 형성시키는 단계를 포함하여, 폴리머 하이드로겔을 생성시키는 방법.
제 16항에 있어서, 단계 (a)의 카르복시메틸셀룰로오스의 농도가 물을 기준으로 하여 약 4 중량% 내지 약 8 중량%이며, 단계 (a)의 시트르산 농도가 카르복시메틸셀룰로오스의 중량을 기준으로 하여 약 0.15 중량% 내지 약 0.3 중량%인 방법.
제 17항에 있어서, 단계 (a)에서 카르복시메틸셀룰로오스의 농도가 물을 기준으로 하여 약 6 중량%이며, 단계 (a)에서 시트르산 농도가 카르복시메틸셀룰로오스의 중량을 기준으로 하여 약 0.3 중량%인 방법.
제 16항에 있어서, 폴리머 하이드로겔을 물로 세척하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 1항 내지 제 15항 중의 어느 한 항에 따른 방법에 의해 생성된 폴리머 하이드로겔.
제 16항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 따른 방법에 의해 생성된 폴리머 하이드로겔.
하기 중 하나 이상을 갖는 시트르산과 가교된 카르복시메틸셀룰로오스를 필수 구성요소로 하는 폴리머 하이드로겔:
(a) 0.5g/cm³ 이상의 탭 밀도;
(b) 37℃에서 약 50 이상의 인공 위액/물 (1:8)중의 매질 흡수율;
(c) 약 350Pa 이상의 탄성 계수.
제 23항에 있어서, 물이 약 10 중량% 미만으로 존재하는 폴리머 하이드로겔.
제 23항에 있어서, 하이드로겔의 95 중량%가 100㎛ 내지 1000㎛의 크기 범위의 입자로 구성되는 폴리머 하이드로겔.
하기 중 하나 이상을 특징으로 하는, 시트르산과 가교된 카르복시메틸셀룰로오스를 필수 구성요소로 하는 폴리머 하이드로겔:
(a) 0.05% 대 1% wt/wt의 결합된 시트르산 대 카르복시메틸셀룰로오스의 비; 및
(b) 약 2.5 x 10^-5 mol/cm³ 내지 약 5 x 10^-5 mol/cm³의 가교도.
제 24항에 있어서, 결합된 시트르산 대 카르복시메틸셀룰로오스 비가 0.1% 대 0.4% wt/wt인 폴리머 하이드로겔.
제 25항에 있어서, 결합된 시트르산 대 카르복시메틸셀룰로오스 비가 0.225% 대 0.375% wt/wt인 폴리머 하이드로겔.
제 24항에 있어서, 가교도가 약 4 x 10^-5 mol/cm³ 내지 약 5 x 10^-5 mol/cm³인 폴리머 하이드로겔.