BRPI0708842A2 - uso de materiais polimÉricos com outras substÂncias para aumento do desempenho - Google Patents

Abstract

USO DE MATERIAIS POLIMÉRICOS COM OUTRAS SUBSTÂNCIAS PARA AUMENTO DO DESEMPENHO. São aqui descritas métodos para a geração ou o aumento da capacidade de um hidrogel para inchar no estômago de um animal e/ou para aumentar a quantidade do tempo em que o referido hidrogel permanece inchado no estômago. Em uma modalidade, é administrado um polímero em combinação com um ou mais agentes modificadores do pH que elevam e mantêm o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago a fim de induzir a inchação do polímero. O polimero pode ser um homopolímero, um copolímero ou um composto polimérico ou uma mistura de polímeros. Em uma modalidade, o polímero é um polímero superabsorvente ("SAP"). Os polímeros também podem ser administrados com um ou mais agentes ativos como, por exemplo, inibidores do apetite. O agente modificador do pH e/ou o agente ativo pode ser administrado simultaneamente com o polímero na mesma forma de dosagem, simultaneamente com o polímero em formas de dosagem separadas, ou seqúencialmente. As composições são formuladas para administração oral. A formulação pode incluir fármacos para liberação no estômago, por exemplo, antibióticos, ou o hidrogel pode ser usado como um enchimento, por exemplo, para o controle da obesidade. A formulação também pode ser usada para aumentar a retenção gástrica, por exemplo, para a liberação controlada de fármacos. Métodos para a liberação de um fármaco também são aqui descritas, juntamente com medicamentos para a prática dos métodos da presente invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE MA-TERIAIS POLIMÉRICOS COM OUTRAS SUBSTÂNCIAS PARA AUMENTO DO DESEMPENHO".

PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o benefício de prioridade para os PedidosProvisórios de Patente U.S. números de série 60/786.615, depositado em 28de março de 2006, e 60/787.396, depositado em 30 de março de 2006, am-bos aqui incorporados por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção está no campo dos métodos para induçãode perda de peso e para o tratamento de distúrbios gastrointestinais atravésde meios mecânicos e fisiológicos com o uso de polímeros que são pH-dependentes por indução do pH estomacal apropriado e ainda pela utiliza-ção dos polímeros em conjunto com outros meios farmacológicos e cirúrgi-cos para a indução de perda de peso.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os esforços de saúde pública e os agentes antiobesidade atuaisnão controlaram a epidemia crescente de obesidade. Esse distúrbio é cadavez mais prevalente em nações industrializadas, por causa da abundânciade alimentos e dos níveis reduzidos de atividade que acompanham o movi-mento de populações da zona rural para a zona urbana. A obesidade é defi-nida de forma ampla como um excesso de gordura corporal em relação à-quela necessária para manter a saúde.

A obesidade está associada a um aumento da morbidade e damortalidade. Os efeitos prejudiciais da obesidade sobre a saúde incluem umrisco aumentado de doença cardiovascular e das condições associadas dehipertensão, diabetes e hiperlipidemia. Milhões de pessoas são clinicamenteobesas e, em função dos efeitos deletérios da obesidade sobre a saúde, se-riam beneficiadas pelo tratamento. Adicionalmente, muitas pessoas, emboranão clinicamente obesas, podem melhorar sua saúde e seu bem-estar pelaperda de peso.

A patogênese da obesidade é multifatorial e inclui o controle doshábitos alimentares, mecanismos de armazenamento de gordura, os com-ponentes da entrada e consumo de energia e influências genéticas e psico-lógicas. Da mesma forma, o tratamento da obesidade é geralmente multifa-torial. Infelizmente, os mecanismos do armazenamento de gordura e as in-fluências genéticas não são, em termos gerais, passíveis de tratamento. A-lém disso, o controle dos hábitos alimentares e as influências psicológicasexigem tratamento prolongado. Além disso, embora os componentes da en-trada e do gasto de energia sejam tratáveis, muitos indivíduos obesos sãoresistentes ou incapazes de se engajar em atividades que significativamenteaumentem seu consumo de energia. Portanto, o controle da entrada de e-nergia é uma abordagem atrativa para o tratamento de obesidade.

Vários fármacos e classes de fármacos são conhecidos comosendo agentes de perda de peso e antiobesidade. Esses fármacos consis-tem em agentes que afetam a forma da via biológica como, por exemplo: 1)agentes do sistema nervoso central que afetam neurotransmissores ou ca-nais iônicos neurais; 2) agentes da via leptina/insulina/sistema nervoso cen-tral; 3) agentes da via gastrointestinal-neural; 4) agentes que podem aumen-tar a taxa metabólica de repouso (homólogos da proteína de desacoplamen-to "seletiva" para β-3 estimuladores/agonista e agonistas do receptor da tire-óide); e 5) outros agentes diversos. Esses supressores, no entanto, tipica-mente não criam uma verdadeira sensação de saciedade, como aquela queocorre com uma sensação de estômago "cheio", e/ou causam efeitos colate-rais indesejáveis como, por exemplo, ansiedade e hiperatividade, e podemter efeitos colaterais adversos.

Anfetaminas (dextroanfetamina) têm sido usadas como fármacospara perda de peso e antiobesidade, mas podem causar taquicardia e hiper-tensão inaceitáveis. Elas também possuem uma taxa elevada de potencialpara dependência. Outros agentes adrenérgicos simpaticomiméticos, inclu-indo fentermina, benzfetamina, fendimetrazina, mazindol e dietilpropion, po-dem ter efeitos colaterais cardiovasculares adversos, e seu uso indicado éapenas por curto prazo (12 semanas). Em 2000, o inibidor do apetite fenil-propanolamina foi removido do mercado norte-americano por causa dos ris-cos inaceitáveis de acidente vascular cerebral, especialmente em mulheresadultas. Outros agentes de perda de peso, por exemplo, orlistat e sibutrami-na, também podem ter efeitos colaterais adversos. Por exemplo, o uso deorlistat freqüentemente produz eventos adversos que incluem flatulência,fezes oleosas, urgência fecal ou incontinência fecal, e dor abdominal, parti-cularmente em pacientes que não seguem a dieta pobre em gorduras reco-mendada. Além disso, a suplementação multivitamínica diária é recomenda-da para evitar o potencial do prejuízo da absorção de vitaminas lipossolúveis(A, D, E, e K) que pode teoricamente ocorrer com o uso de longo prazo. Ouso de sibutramina pode aumentar a pressão arterial e a freqüência cardía-ca, e seu uso está contra-indicado em pacientes com hipertensão não con-trolada, CHD (doença cardíaca coronária), arritmias cardíacas, insuficiênciacardíaca congestiva ou acidente vascular cerebral.

A sensação de saciedade como meio de inibição do apetite ébem conhecida na técnica, e está ligada tanto ao tratamento da obesidadequanto à produção de perda de peso. Por exemplo, a Patente U.S. Nq5.336.486 para Acharya e outros descreve a falsa sensação de saciedadeinduzida pelo preenchimento do estômago com fibras vegetais pesadas di-geríveis. O consumo de grandes quantidades de fibra, no entanto, exige queo paciente elimine grandes quantidades de fibra, o que pode causar descon-forto gastrointestinal. Outros não conseguem tolerar esses volumes elevadosde fibras por outras razões. Para diminuir o desconforto causado por um es-tômago cheio que retém fibras vegetais por um período de tempo acima donormal, as receitas de dieta com base em fibras vegetais foram refinadaspela adição de produtos facilmente digeríveis com um número baixo de calo-rias. Veja as Patentes U.S. Nos 5.063.073 para Kratochvil, 5.654.028 paraChristensen e outros e 6.426.077 para Grace e outros As Patentes U.S. Nos5.405.616 e 6.103.269 para Wounderlich e outros descrevem um materialcomposto por gelatina ou hidrolisado de colágeno, um ou mais agentes ati-vos, e um ou mais excipientes (ou seja, plastificantes, odorizantes etc.). Omaterial é preparado como uma solução ou suspensão, e depois Iiofilizadopara obter um material sólido. O material sólido pode ser administrado comoum pó, comprimido ou cápsula. Quando o material polimérico seco entra emcontato com o meio aquoso do estômago, primeiro ele incha em poucos mi-nutos, e depois é dissolvido, resultando em uma solução que não irá interfe-rir com o esvaziamento do trato gastrointestinal.

Produtos com baixas calorias para o controle do peso corporalpodem ser obtidos pela utilização de biopolímeros colagênicos como, porexemplo: colágeno solúvel, gelatina ou hidrolisado de colágeno. Veja as Pa-tentes U.S. Nos 5.100.688, 5.211.976, 5.219.599, 5.665.234, 5.665.419. Pro-dutos comerciais, por exemplo, "Suplemento Dietético - CALORAD®", pro-duzido por EYI - Essentially Yours Industries, Inc.- EUA, têm sido usadospara controle da perda de peso e também como estimulante muscular, bemcomo um auxílio para osteoporose e para o tratamento de artrite.

Nenhum desses fármacos e materiais, no entanto, forneceu ummeio satisfatório para o controle de obesidade ou para induzir perda de pesocom segurança adequada para o usuário.

Materiais absorventes para água e meios aquosos, incluindofluidos secretados pelo corpo humano, são conhecidos na literatura. Essesmateriais são tipicamente baseados em polímeros e são produzidos na for-ma de pós, grânulos, micropartículas ou fibras. Mediante o contato com ummeio aquoso, esses materiais poliméricos incham, por absorção da fase lí-quida em sua estrutura, sem dissolução. Um "hidrogel" é um material polimé-rico que possui a capacidade de absorver água e inchar. Caso a absorvênciade água seja mais de 20 g de água por 1 g de polímero seco, o material écitado como um "polímero superabsorvente" (SAP). A inchação desses ma-teriais no estômago pode causar uma sensação de saciedade (ou seja, es-tômago cheio). A sensação de saciedade como meio de inibição do apetite ébem conhecida na técnica, e tem sido usada para tratar obesidade e/ou in-duzir perda de peso.

Hidrogéis poliméricos também têm sido usados para liberaçãocontrolada de fármacos, particularmente para formulações de liberação pro-longada e/ou de liberação retardada. Em aplicações farmacêuticas, o fárma-co está tipicamente disperso dentro do material polimérico. A taxa de libera-ção do fármaco depende da taxa de difusão do fármaco pelo hidrogel e/ouda taxa de degradação do material polimérico. A administração oral de fár-macos geralmente usa uma de duas classes de hidrogéis: a) aqueles queliberam o fármaco no estômago e b) aqueles que liberam o fármaco no intes-tino delgado ou em outras localizações como, por exemplo, a cavidade oral,duodeno etc. O uso de hidrogéis para a liberação controlada de agentes ati-vos, como uso do princípio do "estômago cheio", foi descrito nas PatentesU.S. Nos 3.574.820 para Johnson e outros; 4.264.493 para Battista;4.758.436 para Caldwell e outros; 5.614.223 para Sipos; 6.319.510 para Ya-tes; 6.476.006 para Flashner-Barak e outros-, e 6.485.710 para Zuckerman.

O estômago produz uma secreção gástrica que é um meio a-quoso que contém água, ácido clorídrico, pepsina e muco (biogel de polissa-carídeo). Esse meio possui um pH de 1 - 3 e contém enzima proteolíticapepsina. O intestino delgado secreta um meio aquoso com uma composiçãoquímica mais complexa do que o do estômago. Ela é caracterizada por umpH de 5 - 9 e exibe uma atividade enzimática de biodegradação tanto emproteínas quanto em polissacarídeos. Hidrogéis, que são projetados parafuncionar no estômago, devem ser capazes de: (1) inchar em meios aquososácidos e manter seu volume por um período de tempo suficiente para induzirefeitos terapeuticamente relevantes; e (2) ser facilmente eliminados apóssua função ter sido executada, para evitar obstrução do trato intestinal ougástrico e para evitar a geração de subprodutos tóxicos.

Infelizmente, muitos hidrogéis que poderiam ser usados para finsterapêuticos, incluindo perda de peso e tratamento da obesidade, não in-cham ou incham pouco no pH ácido do estômago. Park e outros demonstra-ram que a proporção de inchação do poli(ácido acrilamida-co-acrílico) eradependente do pH do meio. Em um pH de cerca de 5, o hidrogel mostrouinchação máxima. O poli(ácido acrilamida-co-acrílico) mostrou inchação eencolhimento repetidos por alternação do pH do meio entre 1,2 e 7,5, e asmudanças da proporção de inchação eram bem rápidas, ocorrendo emquestão de minutos (Park e outros, J. Biomater. Sei. Polym. Ed., 11(12),1.371-80 (2000)). Peppas e outros descrevem que copolímeros de ácido demetacrílico (MAA) e 2-metacriloxietil 1 glicosídeo (MEG) possuem inchaçãodependente do pH, com uma transição entre os estados inchados e colap-sados em um pH de 5. As proporções de inchação dos hidrogéis aumenta-vam em valores de pH acima de 5 (Peppas e outros, J. Biomater. Sei. Poly- merEd., Vol. 13, N9 11, pp. 1.271-1.281 (2002)).

A Patente U.S. 5.876.741 para Ron e outros descreve hidrogéisde hidroxipropil celulose (HPC) reticulada com ácido adípico, que exibemuma curva de inchação com resposta mínima em pH < 5,0 e a resposta sig-nificativa para pH > 5,0. Esse hidrogel de HPC reticulado com ácido adípico exibiu resultados próximos dos ideais com absorbância de água zero em pH< 5,0, inchação moderada para 5 < pH < 7 e inchação de mais de 20 vezespara pH > 7.

Há necessidade de métodos para a indução de inchação de hi-drogéis poliméricos na acidez baixa do estômago para o tratamento de obe-sidade e de outros distúrbios gástricos.

É, portanto, um objetivo da presente invenção o fornecimento demétodos para a indução de saciedade e redução do apetite com a utilizaçãode meios mecânicos e fisiológicos para o tratamento de obesidade e de ou-tros distúrbios gástricos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção está relacionada a um mé-todo de geração ou aumento da capacidade de um hidrogel para inchar noestômago de um animal e/ou de aumento do período de tempo em que oreferido hidrogel permanece inchado no estômago, que compreende a admi-nistração ao animal de um polímero que incha na água em combinação comuma ou mais substâncias que elevam e mantêm o pH do microambiente dopolímero e/ou do estômago. Em uma modalidade adicional, o polímero é umpolímero superabsorvente. Em uma modalidade adicional, o polímero é se-lecionado do grupo que consiste em homopolímeros, copolímeros, misturasde polímeros, polímeros entrecruzados, compostos poliméricos, e combina-ções destes. Em uma modalidade adicional, o polímero é um composto po-limérico.Em uma modalidade adicional, as (uma ou mais) substânciasque alteram o pH são selecionadas do grupo que consiste em tampões, blo-queadores H2, inibidores da bomba de prótons, antiácidos, proteínas, shakesnutricionais, e combinações destes. Em uma modalidade adicional, o tampãoé selecionado do grupo que consiste em bicarbonato de amônio, carbonatode amônio, hidróxido de amônio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio,hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbonato de potássio, carbo-nato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido desódio, e combinações destes. Em uma modalidade adicional, o bloqueadorH2 é selecionado do grupo que consiste em cimetidina, ranitidina, famotidina,nizatidina, e combinações destas. Em uma modalidade adicional, o inibidorda bomba de prótons é selecionado do grupo que consiste em omeprazol,lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, abeprazol, e combinações destes.Em uma modalidade adicional, o antiácido é selecionado do grupo que con-siste em hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, carbonato de alumí-nio, carbonato de cálcio e hidrotalcita.

Em uma modalidade adicional, o polímero ainda compreende umou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupoque consiste em plastificantes, diluentes, ligantes, lubrificantes, corantes,estabilizantes, tensoativos, flavorizantes, conservantes, antioxidantes, agen-tes de tamponamento, e combinações destes. Em uma modalidade adicio-nal, o agente de tamponamento é selecionado do grupo que consiste embicarbonato de amônio, carbonato de amônio, hidróxido de amônio, bicarbo-nato de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de mag-nésio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio,carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e combinações destes.

Em uma modalidade adicional, o polímero é administrado comum ou mais agentes terapeuticamente ativos, diagnósticos ou profilaticamen-te ativos. Em uma modalidade adicional, o agente é selecionado do grupoque consiste em analgésicos, fármacos antiinflamatórios, antipiréticos, anti-depressivos, antiepiléticos, anti-histamínicos, fármacos antienxaquecas, an-timuscarínicos, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, antipsicóticos, broncodila-tadores, fármacos antiasmáticos, fármacos cardiovasculares, corticosterói-des, dopaminérgicos, eletrólitos, fármacos gastrointestinais, relaxantes mus-culares, agentes nutricionais, vitaminas, parassimpaticomiméticos, estimu-lantes, anoréticos, inibidores do apetite, agentes antiobesidade, antinarco-lépticos, e combinações destes. Em uma modalidade adicional, o agente éum inibidor do apetite ou um agente antiobesidade. Em uma modalidade a-dicional, o inibidor do apetite ou o agente antiobesidade é selecionado dogrupo que consiste em cloridrato de sibutramina, orlistat, rimonabant, benz-fetamina, dietilpropion, mazindol fendimetrazina, fentermina, anfetamina,fenfluramina, nalmetreno, e combinações destes.

Em uma modalidade adicional, o polímero é formulado para ad-ministração oral. Em uma modalidade adicional, a formulação é selecionadado grupo que consiste em comprimidos, cápsulas, xaropes, soluções, sus-pensões, pós, barras e shakes.

Em uma modalidade adicional, a substância que aumenta o pHdo microambiente do polímero e/ou do estômago é administrada simultane-amente com o polímero na mesma forma de dosagem. Em uma modalidadeadicional, a substância que aumenta o pH do microambiente do polímeroe/ou do estômago é administrada simultaneamente com o polímero em for-mas de dosagem diferentes. Em uma modalidade adicional, a substânciaque aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago é admi-nistrada antes ou depois da administração do polímero. Em uma modalidadeadicional, a substância que aumenta o pH do microambiente do polímeroe/ou do estômago é administrada em até 24 horas após a administração dopolímero. Em uma modalidade adicional, a substância que aumenta o pH domicroambiente do polímero e/ou do estômago é administrada em até 2 horasapós a administração do polímero. Em uma modalidade adicional, a subs-tância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada em até 6 horas após a administração do polímero.

Em uma modalidade adicional, os métodos da presente inven-ção ainda compreendem a administração de uma substância que faz comque o hidrogel seja degradado, dispersado e/ou encolha após o hidrogel terpermanecido no estômago por um tempo. Em uma modalidade adicional, asubstância é administrada após a administração do polímero. Em uma mo-dalidade adicional, a substância atua para reduzir o pH do microambiente dopolímero e/ou do estômago. Em uma modalidade adicional, a substância éum ácido orgânico. Em uma modalidade adicional, a substância é uma bebi-da ácida, por exemplo, suco de laranja ou Coca Cola. Em uma modalidadeadicional, a substância é uma proteína. Em uma modalidade adicional, a pro-teína é uma enzima. Em uma modalidade adicional, a enzima é selecionadado grupo que consiste em pepsina, pancreatina, e combinações destas.

Em uma modalidade adicional, o polímero e a substância sãoadministrados em conjunto com uma intervenção cirúrgica para obesidade.Em uma modalidade adicional, a intervenção cirúrgica para o tratamento deobesidade é selecionada do grupo que consiste em bandagem gástrica, ci-rurgia de desvio gástrico, balão intragástrico, estimulador gástrico implantá-vel e estimulação elétrica gástrica.

Em uma modalidade adicional, a formulação que incha na águaestá na forma de um shake, incluindo opcionalmente vitaminas, minerais ounutracêuticos, que é eficaz para aumentar o pH estomacal para aumentar ainchação do polímero, para suplementar nutrientes dietéticos ou induzir sa-ciedade e perda de peso.

Em uma modalidade adicional, o animal é um primata, bovino,ovino, eqüino, suíno, ave, roedor, felino ou canino. Em uma modalidade adi-cional, o animal é um ser humano.

Em outro aspecto, a presente invenção está relacionada a ummétodo de liberação de um fármaco a um animal, que compreende a admi-nistração ao animal de um polímero que incha na água que compreende ofármaco, e uma ou mais substâncias que elevam o pH do microambiente dopolímero e/ou do estômago do animal. Em uma modalidade adicional, o fár-maco é liberado do polímero de uma forma sustentada. Em uma modalidadeadicional, o fármaco é selecionado do grupo que consiste em um agente te-rapeuticamente ativo, diagnóstico e profilaticamente ativo. Em uma modali-dade adicional, o agente é selecionado do grupo que consiste em analgési-cos, fármacos antiinflamatórios, antipiréticos, antidepressivos, antiepilépti-cos, anti-histamínicos, fármacos antienxaquecas, antimuscarínicos, ansiolíti-cos, sedativos, hipnóticos, antipsicóticos, broncodilatadores, fármacos anti-asmáticos, fármacos cardiovasculares, corticosteróides, dopaminérgicos,eletrólitos, fármacos gastrointestinais, relaxantes musculares, agentes nutri-cionais, vitaminas, parassimpaticomiméticos, estimulantes, anoréticos, inibi-dores do apetite, agentes antiobesidade, antinarcolépticos, e combinaçõesdestes. Em uma modalidade adicional, o agente é um inibidor do apetite ouum agente antiobesidade. Em uma modalidade adicional, o inibidor do apeti-te ou o agente antiobesidade é selecionado do grupo que consiste em clori-drato de sibutramina, orlistat, rimonabant, benzfetamina, dietilpropion, ma-zindol fendimetrazina, fentermina, anfetamina, fenfluramina, nalmetreno, ecombinações destes.

Em uma modalidade adicional, o polímero é um polímero supe-rabsorvente. Em uma modalidade adicional, o polímero é selecionado dogrupo que consiste em homopolímeros, copolímeros, misturas de polímeros,polímeros entrecruzados, compostos poliméricos, e combinações destes.Em uma modalidade adicional, o polímero é um composto polimérico.

Em uma modalidade adicional, as (uma ou mais) substâncias que alteram o pH são selecionadas do grupo que consiste em tampões, blo-queadores H2, inibidores da bomba de prótons, antiácidos, proteínas, shakesnutricionais, e combinações destes. Em uma modalidade adicional, o tampãoé selecionado do grupo que consiste em bicarbonato de amônio, carbonatode amônio, hidróxido de amônio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio,hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbonato de potássio, carbo-nato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido desódio, e combinações destes. Em uma modalidade adicional, o bloqueadorH2 é selecionado do grupo que consiste em cimetidina, ranitidina, famotidina,nizatidina, e combinações destas. Em uma modalidade adicional, o inibidorda bomba de prótons é selecionado do grupo que consiste em omeprazol,lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, abeprazol, e combinações destes.Em uma modalidade adicional, o antiácido é selecionado do grupo que con-siste em hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, carbonato de alumí-nio, carbonato de cálcio e hidrotalcita.

Em uma modalidade adicional, o polímero ainda compreende umou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupoque consiste em plastificantes, diluentes, ligantes, lubrificantes, corantes,estabilizantes, tensoativos, flavorizantes, conservantes, antioxidantes, agen-tes de tamponamento, e combinações destes. Em uma modalidade adicio-nal, o agente de tamponamento é selecionado do grupo que consiste embicarbonato de amônio, carbonato de amônio, hidróxido de amônio, bicarbo-nato de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de mag-nésio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio,carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e combinações destes.

Em uma modalidade adicional, o polímero é formulado para ad-ministração oral. Em uma modalidade adicional, a formulação é selecionadado grupo que consiste em comprimidos, cápsulas, xaropes, soluções, sus-pensões, pós, barras e shakes.

Em uma modalidade adicional, a substância que aumenta o pHdo microambiente do polímero e/ou do estômago é administrada simultane-amente com o polímero na mesma forma de dosagem. Em uma modalidadeadicional, a substância que aumenta o pH do microambiente do polímeroe/ou do estômago é administrada simultaneamente com o polímero em for-mas de dosagem diferentes. Em uma modalidade adicional, a substânciaque aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago é admi-nistrada antes ou depois da administração do polímero. Em uma modalidadeadicional, a substância que aumenta o pH do microambiente do polímeroe/ou do estômago é administrada em até 24 horas após a administração dopolímero. Em uma modalidade adicional, a substância que aumenta o pH domicroambiente do polímero e/ou do estômago é administrada em até 2 horasapós a administração do polímero. Em uma modalidade adicional, a subs-tância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada em até 6 horas após a administração do polímero.

Em uma modalidade adicional, os métodos da presente inven-ção ainda compreendem a administração de uma substância que faz comque o hidrogel seja degradado, dispersado e/ou encolha após o hidrogel terpermanecido no estômago por um tempo. Em uma modalidade adicional, asubstância é administrada após a administração do polímero. Em uma mo-dalidade adicional, a substância atua para reduzir o pH do microambiente dopolímero e/ou do estômago. Em uma modalidade adicional, a substância éum ácido orgânico. Em uma modalidade adicional, a substância é uma bebi-da ácida, por exemplo, suco de laranja ou Coca Cola. Em uma modalidadeadicional, a substância é uma proteína. Em uma modalidade adicional, a pro-teína é uma enzima. Em uma modalidade adicional, a enzima é selecionadado grupo que consiste em pepsina, pancreatina, e combinações destas.

Em uma modalidade adicional, o polímero e a substância sãoadministrados em conjunto com uma intervenção cirúrgica para obesidade.Em uma modalidade adicional, a intervenção cirúrgica para o tratamento deobesidade é selecionada do grupo que consiste em bandagem gástrica, ci-rurgia de desvio gástrico, balão intragástrico, estimulador gástrico implantá-vel e estimulação elétrica gástrica.

Em uma modalidade adicional, a formulação que incha na águaestá na forma de um shake, incluindo opcionalmente vitaminas, minerais ounutracêuticos, que é eficaz para aumentar o pH estomacal para aumentar ainchação do polímero, para suplementar nutrientes dietéticos ou induzir sa-ciedade e perda de peso.

Em uma modalidade adicional, o animal é um primata, bovino,ovino, eqüino, suíno, ave, roedor, felino ou canino. Em uma modalidade adi-cional, o animal é um ser humano.

Em uma modalidade adicional, os métodos da presente inven-ção são para o tratamento de obesidade, indução de perda de peso e/ouaumento da retenção gástrica.

Em outro aspecto, a presente invenção está relacionada a ummedicamento para gerar ou aumentar a capacidade de um hidrogel para in-char no estômago de um animal e/ou para aumentar o período de tempo emque o referido hidrogel permanece inchado no estômago que compreendeum polímero que incha na água em combinação com uma ou mais substân-cias que elevam e mantêm o pH do microambiente do polímero e/ou do es-tômago. Em uma modalidade adicional, o polímero é um polímero superab-sorvente. Em uma modalidade adicional, o polímero é selecionado do grupoque consiste em homopolímeros, copolímeros, misturas de polímeros, com-postos poliméricos, e combinações destes. Em uma modalidade adicional, opolímero é um composto polimérico.

Em uma modalidade adicional, as (uma ou mais) substânciasque alteram o pH são selecionadas do grupo que consiste em tampões, blo-queadores H2, inibidores da bomba de prótons, antiácidos, proteínas, shakesnutricionais, e combinações destes. Em uma modalidade adicional, o tampãoé selecionado do grupo que consiste em bicarbonato de amônio, carbonatode amônio, hidróxido de amônio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio,hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbonato de potássio, carbo-nato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido desódio, e combinações destes. Em uma modalidade adicional, o bloqueadorH2 é selecionado do grupo que consiste em cimetidina, ranitidina, famotidina,nizatidina, e combinações destas. Em uma modalidade adicional, o inibidorda bomba de prótons é selecionado do grupo que consiste em omeprazol,lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, abeprazol, e combinações destes.

Em uma modalidade adicional, o antiácido é selecionado do grupo que con-siste em hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, carbonato de alumí-nio, carbonato de cálcio e hidrotalcita.

Em uma modalidade adicional, o medicamento ainda compreen-de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados dogrupo que consiste em plastificantes, diluentes, ligantes, lubrificantes, coran-tes, estabilizantes, tensoativos, flavorizantes, conservantes, antioxidantes,agentes de tamponamento, e combinações destes. Em uma modalidade adi-cional, o agente de tamponamento é selecionado do grupo que consiste embicarbonato de amônio, carbonato de amônio, hidróxido de amônio, bicarbo-nato de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de mag-nésio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio,carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e combinações destes.

Em uma modalidade adicional, o medicamento ainda compreen-de um ou mais agentes terapeuticamente ativos, diagnósticos ou profilatica-mente ativos. Em uma modalidade adicional, o agente é selecionado do gru- po que consiste em analgésicos, fármacos antiinflamatórios, antipiréticos,antidepressivos, antiepilépticos, anti-histamínicos, fármacos antienxaquecas,antimuscarínicos, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, antipsicóticos, broncodi-latadores, fármacos antiasmáticos, fármacos cardiovasculares, corticosterói-des, dopaminérgicos, eletrólitos, fármacos gastrointestinais, relaxantes mus- culares, agentes nutricionais, vitaminas, parassimpaticomiméticos, estimu-lantes, anoréticos, inibidores do apetite, agentes antiobesidade, antinarco-lépticos, e combinações destes. Em uma modalidade adicional, o agente éum inibidor do apetite ou um agente antiobesidade. Em uma modalidade a-dicional, o inibidor do apetite ou o agente antiobesidade é selecionado dogrupo que consiste em cloridrato de sibutramina, orlistat, rimonabant, benz-fetamina, dietilpropion, mazindol fendimetrazina, fentermina, anfetamina,fenfluramina, nalmetreno, e combinações destes.

Em uma modalidade adicional, o medicamento é formulado paraadministração oral. Em uma modalidade adicional, a formulação é selecio-nada do grupo que consiste em comprimidos, cápsulas, xaropes, soluções,suspensões, pós, barras e shakes.

Em uma modalidade adicional, a substância que aumenta o pHdo microambiente do polímero e/ou do estômago e o polímero estão namesma forma de dosagem. Em uma modalidade adicional, a substância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago e o polímeroestão em formas de dosagem diferentes.

Em uma modalidade adicional, os medicamentos da presenteinvenção ainda compreendem uma substância que faz com que o polímeroseja degradado, dispersado e/ou encolha após o polímero ter permanecidono estômago por um tempo. Em uma modalidade adicional, a substânciaatua para reduzir o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago. Emuma modalidade adicional, a substância é um ácido orgânico. Em uma mo-dalidade adicional, a substância é uma bebida ácida, por exemplo, suco delaranja ou Coca Cola. Em uma modalidade adicional, a substância é umaproteína.

Em uma modalidade adicional, o medicamento está na forma deum shake, incluindo opcionalmente vitaminas, minerais ou nutracêuticos,que é eficaz para aumentar o pH estomacal para aumentar a inchação dopolímero, para suplementar nutrientes dietéticos ou induzir saciedade e per-da de peso.

Em outro aspecto, a presente invenção está relacionada a ummedicamento para a liberação de um fármaco a um animal que compreendeum polímero que incha na água que compreende o fármaco, e uma ou maissubstâncias que elevam o pH do microambiente do polímero e/ou do estô-mago do animal. Em uma modalidade adicional, o fármaco é liberado do po-límero de uma forma sustentada. Em uma modalidade adicional, o fármaco éselecionado do grupo que consiste em um agente terapeuticamente ativo,diagnóstico e profilaticamente ativo. Em uma modalidade adicional, o agenteé selecionado do grupo que consiste em analgésicos, fármacos antiinflama-tórios, antipiréticos, antidepressivos, antiepilépticos, anti-histamínicos, fár-macos antienxaquecas, antimuscarínicos, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos,antipsicóticos, broncodilatadores, fármacos antiasmáticos, fármacos cardio-vasculares, corticosteróides, dopaminérgicos, eletrólitos, fármacos gastroin-testinais, relaxantes musculares, agentes nutricionais, vitaminas, parassim-paticomiméticos, estimulantes, anoréticos, inibidores do apetite, agentes an-tiobesidade, antinarcolépticos, e combinações destes. Em uma modalidadeadicional, o agente é um inibidor do apetite ou um agente antiobesidade. Emuma modalidade adicional, o inibidor do apetite ou o agente antiobesidade éselecionado do grupo que consiste em cloridrato de sibutramina, orlistat, ri-monabant, benzfetamina, dietilpropion, mazindol fendimetrazina, fentermina,anfetamina, fenfluramina, nalmetreno, e combinações destes.

Em uma modalidade adicional, o polímero é um polímero supe-rabsorvente. Em uma modalidade adicional, o polímero é selecionado dogrupo que consiste em homopolímeros, copolímeros, misturas de polímeros,polímeros entrecruzados, compostos poliméricos, e combinações destes.Em uma modalidade adicional, o polímero é um composto polimérico.

Em uma modalidade adicional, as (uma ou mais) substânciasque alteram o pH são selecionadas do grupo que consiste em tampões, blo-queadores H2, inibidores da bomba de prótons, antiácidos, proteínas, shakesnutricionais, e combinações destes. Em uma modalidade adicional, o tampãoé selecionado do grupo que consiste em bicarbonato de amônio, carbonatode amônio, hidróxido de amônio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio,hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbonato de potássio, carbo-nato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido desódio, e combinações destes. Em uma modalidade adicional, o bloqueadorH2 é selecionado do grupo que consiste em cimetidina, ranitidina, famotidina,nizatidina, e combinações destas. Em uma modalidade adicional, o inibidorda bomba de prótons é selecionado do grupo que consiste em omeprazol,lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, abeprazol, e combinações destes.

Em uma modalidade adicional, o antiácido é selecionado do grupo que con-siste em hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, carbonato de alumí-nio, carbonato de cálcio e hidrotalcita.

Em uma modalidade adicional, o polímero ainda compreende umou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupoque consiste em plastificantes, diluentes, ligantes, lubrificantes, corantes,estabilizantes, tensoativos, flavorizantes, conservantes, antioxidantes, agen-tes de tamponamento, e combinações destes. Em uma modalidade adicio-nal, o agente de tamponamento é selecionado do grupo que consiste embicarbonato de amônio, carbonato de amônio, hidróxido de amônio, bicarbo-nato de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de mag-nésio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio,carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e combinações destes.

Em uma modalidade adicional, o polímero é formulado para ad-ministração oral. Em uma modalidade adicional, a formulação é selecionadado grupo que consiste em comprimidos, cápsulas, xaropes, soluções, sus-pensões, pós, barras e shakes.Em uma modalidade adicional, a substância que aumenta o pHdo microambiente do polímero e/ou do estômago é administrada simultane-amente com o polímero na mesma forma de dosagem. Em uma modalidadeadicional, a substância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago é administrada simultaneamente com o polímero em for-mas de dosagem diferentes. Em uma modalidade adicional, a substânciaque aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago é admi-nistrada antes ou depois da administração do polímero. Em uma modalidadeadicional, a substância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago é administrada em até 24 horas após a administração dopolímero. Em uma modalidade adicional, a substância que aumenta o pH domicroambiente do polímero e/ou do estômago é administrada em até 2 horasapós a administração do polímero. Em uma modalidade adicional, a subs-tância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada em até 6 horas após a administração do polímero.

Em uma modalidade adicional, os medicamentos da presenteinvenção ainda compreendem uma substância que faz com que o hidrogelseja degradado, dispersado e/ou encolha após o hidrogel ter permanecidono estômago por um tempo. Em uma modalidade adicional, a substância éadministrada após a administração do polímero. Em uma modalidade adicio-nal, a substância atua para reduzir o pH do microambiente do polímero e/oudo estômago. Em uma modalidade adicional, a substância é um ácido orgâ-nico. Em uma modalidade adicional, a substância é uma bebida ácida, porexemplo, suco de laranja ou Coca Cola. Em uma modalidade adicional, a substância é uma proteína. Em uma modalidade adicional, a proteína é umaenzima. Em uma modalidade adicional, a enzima é selecionada do grupoque consiste em pepsina, pancreatina, e combinações destas.

Em uma modalidade adicional, o medicamento é administradoem conjunto com uma intervenção cirúrgica para obesidade. Em uma moda-Lidade adicional, a intervenção cirúrgica para o tratamento de obesidade éselecionada do grupo que consiste em bandagem gástrica, cirurgia de des-vio gástrico, balão intragástrico, estimulador gástrico implantável e estimula-ção elétrica gástrica.

Em uma modalidade adicional, a formulação que incha na águaestá na forma de um shake, incluindo opcionalmente vitaminas, minerais ounutracêuticos, que é eficaz para aumentar o pH estomacal para aumentar ainchação do polímero, para suplementar nutrientes dietéticos ou induzir sa-ciedade e perda de peso.

Em uma modalidade adicional, o animal é um primata, bovino,ovino, eqüino, suíno, ave, roedor, felino ou canino. Em uma modalidade adi-cional, o animal é um ser humano.

Essas modalidades da presente invenção, outras modalidades eseus recursos e características ficarão evidentes a partir da descrição e dasreivindicações em anexo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

I. Definições

O termo "composto polimérico", como aqui usado, refere-se aum material macromolecular composto por duas ou mais cadeias de políme-ros, em que as cadeias de polímeros interagem por meio de interações nãocovalentes, por exemplo, forças de Van der Waals, ligações de hidrogênio,interações iônicas etc. O composto possui uma configuração macromolecu-lar do tipo de uma trama tridimensional estabilizada por vários tipos de ligação.

O termo "mistura de polímeros", como aqui usado, refere-se auma mistura macroscopicamente homogênea de duas ou mais espécies di-ferentes de polímero.

II. Hidroqéis e métodos de geração e/ou aumento da inchação do hidroqelSão aqui descritos métodos para gerar e/ou aumentar a incha-ção do hidrogel no estômago de um animal ou de um ser humano por admi-nistração de uma composição que contém um polímero em combinaçõescom um ou mais agentes modificadores do pH que elevam e mantêm o pHdo microambiente do polímero e/ou do estômago e que aumentam o tempoem que o polímero permanece inchado no estômago.

A. PolímerosO polímero pode ser um homopolímero, um copolímero, um po-límero entrecruzado, uma mistura de polímeros ou um composto polimérico.

Em uma modalidade, o polímero é um polímero superabsorvente. Polímerosadequados cuja forma pode formar um hidrogel incluem, sem limitação, po-límeros sintéticos ou naturais. Exemplos de polímeros sintéticos incluem po-límeros de ácido poliacrílico e polimetacrílico, derivados de celulose como,por exemplo, hidroxipropil celulose, polímeros de polietilenoglicol, copolíme-ros e copolímeros em bloco, e outros polímeros biocompatíveis que inchamna água. Exemplos de polímeros naturais incluem colágeno, ácido hialurôni-co, gelatina, albumina, polissacarídeo, e derivados destes. Polímeros natu-rais também podem ser do tipo isolado de vários materiais de planta como,por exemplo, psílio.

Estruturalmente, os materiais poliméricos que absorvem águasão de configurações macromoleculares tridimensionais. Eles são produzi-dos por meio de vários métodos: a) síntese a partir de monômeros (polimeri-zação por entrecruzamento); b) síntese a partir de polímeros e polimerizaçãoauxiliar (polimerização por enxerto e entrecruzamento); c) síntese a partir depolímeros e auxiliares não polimerização (polímeros por entrecruzamento);d) síntese a partir de polímeros com fontes de energia (polímeros por entre-cruzamento sem auxiliares) e e) síntese a partir de polímeros (entrecruza-mento por interacoplamento reativo polímero-polímero). As matérias-primase a tecnologia usada na síntese são os fatores principais na criação das pro-priedades fundamentais dos hidrogéis e em sua gama de aplicações.

Há vários métodos conhecidos para a obtenção de materiais ab-sorventes de pureza elevada para meios aquosos com configurações poli-méricas tridimensionais e com aplicações potenciais no campo farmacêuticoe/ou médico: a) métodos químicos: intercomplexo iônico e/ou coordenado(ou seja, Patente U.S. N9 4.570.629 para Widra e Patente U.S. Nq 5.153.174para Band e outros); reticulação com oligômeros ou polímeros reativos quepossuem grupos reativos com ligações duplas ou anéis (ou seja, PatenteU.S. N9 5.489.261 para Franzblau e outros e Patente U.S. N9 5.863.984 paraDoillon e outros), entrecruzamento com radiação (ou seja, Patente U.S. N9RE33.997 para Kuamz e outros·, Patente U.S. N9 4.264.155 para Miyata; ePatente U.S. N9 5.948.429 para Bell e outros); e b) métodos físicos: entre-cruzamento com microondas (ou seja, Patentes U.S. Nos 5.859.077 e6.168.762 para Reichman e outros)·, liofilização (ou seja, Patentes U.S. Nos5.676.967 para Williams e outros e 5.869.080 para McGregor e outros)·, edesidrotermo-entrecruzamento (ou seja, Patente U.S. N9 4.837.285 paraBerg e outros-, Patente U.S. N9 4.950.485 para Akhtar e outros-, e PatenteU.S. N9 4.971.954 para Brodsky e outros).

O desidrotermo-entrecruzamento, como ocorre com os outrosmétodos físicos para a obtenção de estruturas tridimensionais, elimina o ris-co de efeitos tóxicos que podem ser produzidos por produtos secundários dareação ou pela modificação do estado de energia do produto de reação (naqual aparecem novos tipos de ligações covalentes, iônicas ou coordenadas),que podem ocorrer na ativação de alguns processos químicos. Além disso,comparado com a liofilização ou com o reticulação por meio de micro-ondas,o desidrotermo-reticulação oferece muito mais possibilidades para regular ascaracterísticas estruturais das tramas tridimensionais resultantes (ou seja,Scotchford C.A., Cascone.G.D., Ownes S.,Gusti P., "Osteoblast responses ofcollagen-PVA bioartificial polymers in vitro: the effects of cross-linking me-thod and collagen content", Biomaterials 19, 1-11, 1998 ; Giunchedi P., Gen-ta I., Conti B., Muzzarelli R.A.A., Conti B., Biomaterials 19, 157-161, 1998).Os hidrogéis baseados em biopolímeros colagênicos obtidos por desidroter-mo-reticulação, no entanto, não possuem altas capacidades de absorção.

B. Agentes modificadores do pH

O material polimérico pode ser co-administrado com um ou maisagentes modificadores do pH para elevar e manter o pH do microambientedo polímero e/ou do estômago. Agentes modificadores do pH adequadosincluem tampões, inibidores da bomba de prótons, bloqueador H2 e antiáci-dos. Exemplos desses agentes modificadores do pH serão descritos abaixo.As composições podem atuar como agentes de preenchimento do estômagoque, mediante hidratação, incham e geram uma sensação de saciedade. Oagente modificador do pH pode ser administrado simultaneamente com opolímero na mesma forma de dosagem, simultaneamente com o polímeroem formas de dosagem separadas ou seqüencialmente. Caso o agente mo-dificador do pH seja administrado seqüencialmente com a composição depolímero, o agente modificador do pH será administrado preferivelmente ematé 24 horas, mais preferivelmente, em até 12 horas e, principalmente, ematé 6 horas após a administração da composição de polímero.

i- Tampões

Tampões do pH adequados incluem, sem limitação, bicarbonatode amônio, carbonato de amônio, hidróxido de amônio, bicarbonato de só-dio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, bicar-bonato de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, carbonatode sódio, hidróxido de sódio, e combinações destes.

ii- Inibidores da bomba de prótons

Inibidores da bomba de prótons adequados incluem, sem Iimita-ção, omeprazol (Losec®, Prilosec®), omeprazol em combinações com bi-carbonato (Zegerid®, Rapinex®), Iansoprazol (Prevacid®, Zoton®), esome-prazol (Nexium®), pantoprazol (Protonix®, Somac®, Pantoloc®) e rabepra-zol (Aciphex®, Pariet®).

iii- Bloqueadores H2

Bloqueadores H2 adequados incluem, sem limitação, cimetidina(Tagamet®), ranitidina (Zantac®), famotidina (Pepcid®), famotidina em com-binação com carbonato de cálcio e hidróxido de magnésio (Pepcid® comple-te) e nizatidina (Axid®, Tazac®).

iv- Antiácidos

Antiácidos de venda livre (sem prescrição) adequados incluem,sem limitação, hidróxido de alumínio (Amphojel®, AlternaGEL®), hidróxidode magnésio (Leite de Magnésia®), hidróxido de alumínio em combinaçãocom hidróxido de magnésio (Maalox®, Mylanta®), gel de carbonato de alu-mínio (Basajel®), carbonato de cálcio (Turns®, Titralac®, rico em cálcio Ro-laids®) e hidrotalcita (Talcid®).

C. Agentes ativos

As composições também podem ser usadas para a liberaçãocontrolada de um ou mais agentes terapeuticamente ativos, diagnósticos ouprofiláticos. A taxa de liberação do agente ativo é dependente da taxa dedifusão do agente ativo pelo hidrogel, bem como da taxa de degradação docomposto polimérico.

Agentes exemplares incluem analgésicos, agentes antiinflamató-rios, anti-helmínticos, agentes antiarrítmicos, agentes antibacterianos, agen-tes antivirais, agentes anti-hipertensivos, anticoagulantes, antidepressivos,antidiabéticos, antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, anti-maláricos, agentes antienxaqueca, agentes antimuscarínicos, agentes anti-neoplásicos, agentes para a melhora de disfunção erétil, imunossupresso-res, agentes antiprotozoários, agentes antitireoidianos, agentes ansiolíticos,sedativos, hipnóticos, neurolépticos, beta-bloqueadores, agentes inotrópicoscardíacos, corticosteróides, diuréticos, agentes antiparkinsonianos, agentesgastrointestinais, antagonistas do receptor de histamina H1 e H2, ceratolíti- cos, agentes de regulação lipídica, agentes antiangina, agentes nutricionais,analgésicos opióides, hormônios sexuais, estimulantes, relaxantes muscula-res, agentes antiosteoporose, agentes antiobesidade, intensificadores dapercepção, agentes antiincontinência urinária, óleos nutricionais, agentesanti-hipertrofia benigna da próstata, ácidos graxos essenciais, ácidos graxosnão essenciais, vitaminas, minerais, inibidores do apetite, e misturas destes.

Em uma modalidade, a composição de polímero é administradaem combinação com um inibidor do apetite. O inibidor do apetite pode seradministrado antes ou depois da administração da composição de polímero.Alternativamente, o inibidor do apetite pode ser administrado simultanea-mente com a composição de polímero. Inibidores do apetite adequados in-cluem, sem limitação, Meridia (cloridrato de sibutramina disponível por Ab-bott Laboratories), Xenical (orlistat, disponível por Roche EUA), Acomplia(Rimonabant, desenvolvido por Sanofi-Aventis e aguardando aprovação peloFDA), rimonabant, benzfetamina, dietilpropion, mazindol fendimetrazina, fen-termina, anfetamina, fenfluramina, nalmetreno, e combinações destes. Acomposição de polímero também pode ser administrada em combinaçãocom tratamentos cirúrgicos para o tratamento de obesidade como, por e-xemplo, bandagem gástrica, cirurgia de desvio gástrico, balão intragástrico,estimulador gástrico implantável (aguardando aprovação nos EUA) e estimu-lação elétrica gástrica (aguardando aprovação nos EUA).

D. Outros excipientes

Os compostos poliméricos aqui descritos podem ser formuladoscom um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamen-to de diversos distúrbios gastrointestinais, bem como para permitir a libera-ção controlada de um ou mais agentes ativos. Excipientes adequados inclu-em agentes modificadores do pH, plastificantes, corantes, flavorizantes, con-servantes, antioxidantes, tensoativos, agentes dispersantes, glidantes, dilu-entes, agentes de ligação, e combinações destes.

E. Shakes nutricionais

Shakes incluem qualquer bebida que contenha aditivos alimenta-res. Aditivos alimentares incluem, sem limitação, flavorizantes, vitaminas,minerais e tampões. Em uma modalidade, a composição de polímero é ad-ministrada como um shake ou em conjunto com um shake, que é consumidopelo paciente. Um shake que contém vitaminas, minerais, opcionalmentenutracêuticos, pode servir à finalidade de suprir nutrientes que o paciente, deoutro modo, talvez não ingerisse em função do tamanho reduzido da refei-ção. O shake pode conter uma ou mais proteínas que são co-administradascom a composição de polímero. É fato conhecido na técnica que as proteí-nas podem elevar e manter o pH do estômago. O shake pode conter tam-pões que elevam o pH do estômago, permitindo que o polímero encha e e-xerça um efeito terapêutico. Esses tampões podem incluir, sem limitação,bicarbonato de amônio, carbonato de amônio, hidróxido de amônio, bicarbo-nato de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de mag-nésio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio,carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e combinações destes. O shake po-de conter qualquer combinação de vitaminas, minerais e tampões. Inúmerosshakes são conhecidos por induzir a saciedade, levando à perda de peso(por exemplo, Slim Fast®). O polímero pode ser usado em combinação como shake para ter um efeito vantajoso na promoção de saciedade. O polímeropode ser tomado em combinação com shakes disponíveis comercialmentepara elevar o pH estomacal e/ou fornecer os nutrientes necessários aos pa-cientes ausentes em função do tamanho reduzido da refeição e/ou para pro-duzir um efeito aumentado sobre a saciedade. Shakes comercialmente dis- poníveis incluem, sem limitação, Slim Fast®, "Golean® Protein Meal Choco-late Shake", "Optimum Nutrition Complete Protein Diet Meal Shake Mix","Walker Diet Low Carb Shake", "Walker Diet® Fiber Combinations", "DietLean Low Carb Shakes", "NATURADE® Diet Lean - Low Carb Dieter1SShake", "DIET SHAKE VANILLA ATKINS® NUTRITIONALS", "OxeSIim DietShake 2 Go", "Protein Drink Mix" por Herbalife®, "Formula 1 NutritionalShake Mix" por Herbalife®, "Basic Organics Pat's Diet Shake", "UNIVERSALNUTRITION® Specialized Protein for Dieting", "Meai Replacement ProteinShake" por SportPharma, "Whey Protein Shake" por SportPharma®, "Medi-fast® Ready-toDrink Shakes", "Eating for LifeRight! for Women Nutrition Shake", Chocolate, "Genisoy® Soy Protein Powder Natural", "Atkins® RtdShake", "Muscletech® NITRO-Tech RTDs", "Keto® Slim Shake", "Genisoy®Soy Protein Shake", "SpiruTein® Sport", "Spiru-Tein®", "Eas Myoplex® Lite","Protein Diet" por Optimum, "Power Shake", "NutriMelt® Meal ReplacementProtein Shake", "NRG Protein Booster", "Nature1S Plus® Ketoslim Shake","To-Diet-For® shakes", "NutriTech® All One Powder", "Total Soy French Va-nilla", "Balance Total Balance Drink Mix", "Pro V60 Straw", "Slim & Trim Va-nilla Cream", "Scitec Nutrition Protein Delite", "MetRx® Meal Replacement","Ensure® High Protein Complete Balanced Nutrition Drink".

III. Métodos de administração

As composições de polímero são tipicamente administradas porvia oral. Formas de dosagem oral adequadas incluem comprimidos, cápsu-las, pílulas, pós, xaropes, soluções, suspensão e shakes. Em uma modali-dade, as composições de polímero são compactadas com um ou mais exci-pientes e, opcionalmente, com um ou mais agentes modificadores do pHe/ou um ou mais agentes ativos, para formar um comprimido. Excipientesadequados usados para a preparação de comprimidos incluem agentes deligação, conservantes, antioxidantes, glidantes, flavorizantes, corantes, ecombinações destes.

Em uma modalidade, o polímero é encapsulado em uma cápsulade gelatina dura ou macia. O material de enchimento da cápsula contém opolímero, e, opcionalmente, um ou mais agentes modificadores do pH e/ouagentes ativos. O material de enchimento também pode conter um ou maisexcipientes. Excipientes adequados incluem, sem limitação, plastificantes,inibidores da cristalização, agentes umidificantes, agentes de enchimento devolume, solubilizantes, intensificadores da biodisponibilidade, solventes, ecombinações destes. Após o hidrogel ter permanecido no estômago por umperíodo de tempo apropriado (para suprimir o apetite e/ou liberar um ou maisagentes ativos), a composição de polímero pode ser degradada, dispersa ouerodida para aliviar a sensação de saciedade e/ou evitar desconforto e/oudanos ao paciente. Em uma modalidade, uma substância que aumenta aacidez do microambiente do polímero e/ou do estômago é administrada parafazer com que o polímero encolha (por diminuição do pH). Substâncias ade-quadas incluem, sem limitação, ácidos orgânicos como, por exemplo, ácidocítrico e sais de ácido fosfônico. Para polímeros que são compostos parcial-mente por proteína, enzimas, por exemplo, pepsina ou pancreatina, sãosubstâncias adequadas.

A menos que definido de forma diferente, todos os termos técni-cos e científicos aqui usados possuem os mesmos significados comumenteentendidos por aqueles habilitados na técnica à qual a invenção reveladapertence. As publicações aqui citadas e os materiais para os quais são cita-dos são especificamente incorporados por referência. Aqueles habilitados natécnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar com a utilização de ex-perimentação de via, muitos equivalentes das modalidades específicas dainvenção aqui descritas. Esses equivalentes são englobados pelas reivindi-cações a seguir.

IV. Testes in vivo

Ratos de laboratório receberam a administração de um materialpolimérico da presente invenção, PMSF-1, por engorda oral sob diferentescondições experimentais (veja no Exemplo 1 a seção de Exemplificação).PMSF-1 foi preparado de acordo com os procedimentos apresentados naPatente U.S. N5 6.833.488 e Pedido de Patente Publicado PCT N9 WO2005/084724A1, ambos aqui incorporados por referência em sua totalidade.Os animais foram sacrificados, seus estômagos removidos e o conteúdo dos estômagos analisado. Nenhuma toxicidade aguda ou mudança do compor-tamento foi observada nos animais após engorda oral de PMSF-1. Após osacrifício dos ratos, nenhuma alteração histopatológica macroscópica foi ob-servada nos estômagos dos ratos. O dispositivo de PMSF-1 foi observadonos estômagos de ratos com um tempo de permanência aumentado obser-vado para os animais que foram pré-medicados com bloqueadores H2 ounos quais foi permitida a ingestão de ração após a administração do dispositivo.

O objetivo primário desse estudo foi entender o tempo de per-manência de PMSF-1 nos estômagos de ratos após engorda oral de PMSF-1 em três condições experimentais diferentes: 1) quando os animais nãocomem ração após a ingesta de PMSF-1; 2) quando os animais recebem aadministração de bloqueadores H2 que elevam o pH estomacal, antes daengorda oral do polímero; e 3) quando se permite que os animais comamração após a engorda oral do polímero PMSF-1. Uma combinação de inspe- ção visual e quantificação do conteúdo estomacal foi usada para se chegaràs conclusões. Os animais que foram pré-medicados com bloqueadores H2claramente tinham uma quantidade maior de PMSF-1 em seus estômagosnos pontos de tempo observados, comparados com os animais que não re-ceberam bloqueadores H2. Por exemplo, 90 minutos após engorda oral do PMSF-1, 27% do PMSF-1 original foram recuperados do estômago de umrato pré-medicado com bloqueadores H2, comparado com ausência de recu-peração de PMSF-1 em 90 minutos de um rato que não recebeu bloqueado-res H2. Além disso, a ração, que documentadamente eleva o pH do estôma-go, também fez com que o PMSF-1 permanecesse inchado por um períodode tempo maior, o que é consistente com os resultados observados combloqueadores H2.

O objetivo secundário deste estudo foi determinar se a engordaoral dos materiais de PMSF1 produziu uma toxicologia macroscópica ou pa-tologia óbvia do trato gastrointestinal. Não foi observada toxicologia agudanos animais. Além disso, o volume a e consistência fecais eram normais,sugerindo uma função normal do trato gastrointestinal. O exame histopatoló-gico macroscópico do estômago não revelou quaisquer anormalidades óbvias.

Exemplificação

Exemplo 1

Observação do conteúdo estomacal em ratos após a administração de mate-rial polimérico

Ratos Wistar com as características listadas na Tabela 1 foramabrigados individualmente em gaiolas Velaz T4 em condições laboratoriaisconvencionais. A temperatura ambiente foi de 20-24°C, e a umidade relativafoi entre 30-70%. A iluminação fluorescente forneceu iluminação por aproxi-madamente 12 horas por dia. Recipientes de ração e de água foram troca-dos e sanitizados pelo menos uma vez por semana. Lignocel (Velaz Ltd.,Republica Tcheca) foi usado como roupa de cama.

Tabela 1. Ratos Wistar usados no sistema de teste.

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Os animais foram alimentados ad Iibium com dieta peletizadapadrão para roedores (NOE H4, Racio Breclav, República Tcheca) de quali-dade monitorada (analisada, no mínimo, 2 vezes por anos quanto a possívelcontaminação tóxica ou microbiológica) durante os períodos de aclimataçãoe estudo. Água de qualidade monitorada (analisada, no mínimo, 2 vezes porano quanto a possível contaminação tóxica ou microbiológica) foi fornecidaad Iibitum durante os períodos de aclimatação e estudo. Os ratos foram mar-cados com solução de ácido pícrico e aclimatados por 5 dias. O design ex-perimental e a alocação de grupos são apresentados nas Tabelas 2 e 3,respectivamente.

Tabela 2. Design Experimental.

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Tabela 3. Alocação de grupos.

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Todos os ratos ficaram em jejum de um dia para o outro. O pri-meiro grupo de ratos foi pré-medicado com o blogueador H2 PepcidAC® (10mg Famotidina, Johnson & Johnson - Merck Consumer Pharmaceuticals, 1cápsula/rato) 4 horas antes da administração. O Segundo grupo não foi pré-medicado e não foi permitido acesso à ração após engorda oral de PMSF-1.

O terceiro grupo não foi pré-medicado, mas foi permitido o acesso à raçãoapós a engorda oral de PMSF-1.

O pó de PMSF-1 foi misturado com água corrente em uma pro-porção de 640 mg PMSF-1 para 50 ml água, a fim de inchar o material. Osratos receberam a administração de 5 ml do PMSF-1 inchado por engordaoral. Os ratos no Grupo 3 (F5, F6) receberam ração gue havia sido pesadaimediatamente após a engorda oral de PMSF-1, e foram mantidos no escuroaté a necropsia. O consumo de ração do Grupo 3 foi medido e registrado. Anecropsia foi realizada de acordo com a Tabela 4.Tabela 4. Intervalos de necropsia e observação do estômago.

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Os ratos foram submetidos à eutanásia com o uso de éter, osestômagos dos animais foram removidos e, após as saídas do estômagoserem atadas para evitar vazamento, os estômagos foram pesados. A se-guir, os estômagos foram limpos e o conteúdo estomacal foi pesado e inspe-cionado visualmente. Os ratos foram observados quanto a quaisquer sinaisde toxicidade, incluindo vômitos, diarréia, mudanças da atividade e do com-portamento após a engorda oral de PMSF-1. O consumo de ração do Grupo3 foi registrado. Os resultados em tempo real da administração de PMSF-1,período de necropsia e exame do conteúdo estomacal são apresentados naTabela 5.

Tabela 5. Resultados da observação do estômago.

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* F1 - F4 apenas PMSF-1 inchado é incluído

F5 e F6 incluem a mistura de PMSF-1 e ração, na medida emque os dois não podiam ser separados.

Os resultados acima demonstram que os bloqueadores H2 au-mentam o período de tempo total que PMSF-1 permanece inchado nos es-tômagos dos animais. Além disso, a ração, que sabidamente aumenta o pHdo estômago, também fez com que o PMSF-1 permanecesse inchado porum período de tempo maior do que o PMSF-1 misturado com a ração. Por-tanto, os resultados obtidos com ração mostram ainda mais que, quandotomados em combinação com PMSF-1, os agentes (sejam eles de naturezafarmacológica ou nutricional) podem aumentar o desempenho do PMSF-1 noambiente estomacal.

Claims (136)

1. Método de geração ou aumento da capacidade de um hidro-gel para inchar no estômago de um animal e/ou de aumento do período detempo em que o referido hidrogel permanece inchado no estômago, quecompreende a administração ao animal de um polímero que incha na águaem combinação com uma ou mais substâncias que elevam e mantêm o pHdo microambiente do polímero e/ou do estômago.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o polímero éum polímero superabsorvente.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o polímero éselecionado do grupo que consiste em homopolímeros, copolímeros, mistu-ras de polímeros, polímeros entrecruzados, compostos poliméricos, e com-binações destes.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o polímero éum composto polimérico.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que as (uma oumais) substâncias que alteram o pH são selecionadas do grupo que consisteem tampões, bloqueadores H2, inibidores da bomba de prótons, antiácidos,proteínas, shakes nutricionais, e combinações destes.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o tampão éselecionado do grupo que consiste em bicarbonato de amônio, carbonato deamônio, hidróxido de amônio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, hi-dróxido de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbonato de potássio, carbona-to de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio,e combinações destes.

7. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o bloquea-dor H2 é selecionado do grupo que consiste em cimetidina, ranitidina, famo-tidina, nizatidina, e combinações destas.

8. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o inibidor dabomba de prótons é selecionado do grupo que consiste em omeprazol, Ian-soprazol, esomeprazol, pantoprazol, abeprazol, e combinações destes.

9. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o antiácidoé selecionado do grupo que consiste em hidróxido de alumínio, hidróxido demagnésio, carbonato de alumínio, carbonato de cálcio e hidrotalcita.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o polímeroainda compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveisselecionados do grupo que consiste em plastificantes, diluentes, ligantes,lubrificantes, corantes, estabilizantes, tensoativos, flavorizantes, conservan-tes, antioxidantes, agentes de tamponamento, e combinações destes.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o agentede tamponamento é selecionado do grupo que consiste em bicarbonato deamônio, carbonato de amônio, hidróxido de amônio, bicarbonato de sódio,carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbona-to de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato desódio, hidróxido de sódio, e combinações destes.

12. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o polímeroé administrado com um ou mais agentes terapeuticamente ativos, diagnósti-cos ou profilaticamente ativos.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o agenteé selecionado do grupo que consiste em analgésicos, fármacos antiinflama-tórios, antipiréticos, antidepressivos, antiepilépticos, anti-histamínicos, fár-maços antienxaquecas, antimuscarínicos, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos,antipsicóticos, broncodilatadores, fármacos antiasmáticos, fármacos cardio-vasculares, corticosteróides, dopaminérgicos, eletrólitos, fármacos gastroin-testinais, relaxantes musculares, agentes nutricionais, vitaminas, parassim-paticomiméticos, estimulantes, anoréticos, inibidores do apetite, agentes an- tiobesidade, antinarcolépticos, e combinações destes.

14. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o agenteé um inibidor do apetite ou um agente antiobesidade.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o inibidordo apetite ou o agente antiobesidade é selecionado do grupo que consisteem cloridrato de sibutramina, orlistat, rimonabant, benzfetamina, dietilpropi-on, mazindol fendimetrazina, fentermina, anfetamina, fenfluramina, nalme-treno, e combinações destes.

16. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o polímeroé formulado para administração oral.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que a formu-lação é selecionada do grupo que consiste em comprimidos, pílulas, cápsu-Ias, xaropes, soluções, suspensões, pós, barras e shakes.

18. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a substân-cia que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada simultaneamente com o polímero na mesma forma de dosagem.

19. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a substân-cia que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada simultaneamente com o polímero em formas de dosagem dife-rentes.

20. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a substân-cia que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada antes ou depois da administração do polímero.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a subs-tância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada em até 24 horas após a administração do polímero.

22. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a subs-tância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada em até 2 horas após a administração do polímero.

23. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a subs-tância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada em até 6 horas após a administração do polímero.

24. Método de acordo com a reivindicação 1, que ainda compre-ende a administração de uma substância que faz com que o hidrogel sejadegradado, dispersado e/ou encolha após o hidrogel ter permanecido noestômago por um tempo.

25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a subs-tância é administrada após a administração do polímero.

26. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a subs-tância atua para reduzir o pH do microambiente do polímero e/ou do estô-mago.

27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a subs-tância é um ácido orgânico.

28. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a subs-tância é uma bebida ácida.

29. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a subs-tância é uma proteína.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que a proteínaé uma enzima.

31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a enzimaé selecionada do grupo que consiste em pepsina, pancreatina, e combina-ções destas.

32. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o polímeroe a substância são administrados em conjunto com uma intervenção cirúrgi-ca para obesidade.

33. Método de acordo com a reivindicação 32, em que a inter-venção cirúrgica para o tratamento de obesidade é selecionada do grupoque consiste em bandagem gástrica, cirurgia de desvio gástrico, balão intra-gástrico, estimulador gástrico implantável e estimulação elétrica gástrica.

34. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a formu-lação que incha na água está na forma de um shake, incluindo opcionalmen-te vitaminas, minerais ou nutracêuticos, que é eficaz para aumentar o pHestomacal para aumentar a inchação do polímero, para suplementar nutrien-tes dietéticos ou induzir saciedade e perda de peso.

35. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o animal éum primata, bovino, ovino, eqüino, suíno, ave, roedor, felino ou canino.

36. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o animal éum ser humano.

37. Método de liberação de um fármaco a um animal, que com-preende a administração ao animal de um polímero que incha na água quecompreende o fármaco, e uma ou mais substâncias que elevam o pH do mi-croambiente do polímero e/ou do estômago do animal.

38. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o fármacoé liberado do polímero de uma forma sustentada.

39. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o fármacoé selecionado do grupo que consiste em um agente terapeuticamente ativo,diagnóstico e profilaticamente ativo.

40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o agenteé selecionado do grupo que consiste em analgésicos, fármacos antiinflama-tórios, antipiréticos, antidepressivos, antiepilépticos, anti-histamínicos, fár-maços antienxaquecas, antimuscarínicos, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos,antipsicóticos, broncodilatadores, fármacos antiasmáticos, fármacos cardio-vasculares, corticosteróides, dopaminérgicos, eletrólitos, fármacos gastroin-testinais, relaxantes musculares, agentes nutricionais, vitaminas, parassim-paticomiméticos, estimulantes, anoréticos, inibidores do apetite, agentes an-tiobesidade, antinarcolépticos, e combinações destes.

41. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o agenteé um inibidor do apetite ou um agente antiobesidade.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, em que o inibidordo apetite ou o agente antiobesidade é selecionado do grupo que consisteem cloridrato de sibutramina, orlistat, rimonabant, benzfetamina, dietilpropi-on, mazindol fendimetrazina, fentermina, anfetamina, fenfluramina, nalme-treno, e combinações destes.

43. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o políme-ro é um polímero superabsorvente.

44. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o políme-ro é selecionado do grupo que consiste em homopolímeros, copolímeros,misturas de polímeros, polímeros entrecruzados, compostos poliméricos, ecombinações destes.

45. Método de acordo com a reivindicação 44, em que o políme-ro é um composto polimérico.

46. Método de acordo com a reivindicação 37, em que as (umaou mais) substâncias que alteram o pH são selecionadas do grupo que con-siste em tampões, bloqueadores H2, inibidores da bomba de prótons, antiá-cidos, proteínas, shakes nutricionais, e combinações destes.

47. Método de acordo com a reivindicação 46, em que o tampãoé selecionado do grupo que consiste em bicarbonato de amônio, carbonatode amônio, hidróxido de amônio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio,hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbonato de potássio, carbo-nato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido desódio, e combinações destes.

48. Método de acordo com a reivindicação 46, em que o bloque-ador H2 é selecionado do grupo que consiste em cimetidina, ranitidina, famo-tidina, nizatidina, e combinações destas.

49. Método de acordo com a reivindicação 46, em que o inibidorda bomba de prótons é selecionado do grupo que consiste em omeprazol,lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, abeprazol, e combinações destes.

50. Método de acordo com a reivindicação 46, em que o antiáci-do é selecionado do grupo que consiste em hidróxido de alumínio, hidróxidode magnésio, carbonato de alumínio, carbonato de cálcio e hidrotalcita.

51. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o políme-ro ainda compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveisselecionados do grupo que consiste em plastificantes, diluentes, ligantes,lubrificantes, corantes, estabilizantes, tensoativos, flavorizantes, conservan-tes, antioxidantes, agentes de tamponamento, e combinações destes.

52. Método de acordo com a reivindicação 51, em que o agentede tamponamento é selecionado do grupo que consiste em bicarbonato deamônio, carbonato de amônio, hidróxido de amônio, bicarbonato de sódio,carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbona-to de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato desódio, hidróxido de sódio, e combinações destes.

53. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o políme-ro é formulado para administração oral.

54. Método de acordo com a reivindicação 53, em que a formu-lação é selecionada do grupo que consiste em comprimidos, pílulas, cápsu-Ias, xaropes, soluções, suspensões, pós, barras e shakes.

55. Método de acordo com a reivindicação 37, em que a subs-tância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada simultaneamente com o polímero na mesma forma de dosagem.

56. Método de acordo com a reivindicação 37, em que a subs-tância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada simultaneamente com o polímero em formas de dosagem dife-rentes.

57. Método de acordo com a reivindicação 37, em que a subs-tância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada antes ou depois da administração do polímero.

58. Método de acordo com a reivindicação 57, em que a subs-tância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada em até 24 horas após a administração do polímero.

59. Método de acordo com a reivindicação 57, em que a subs-tância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada em até 2 horas após a administração do polímero.

60. Método de acordo com a reivindicação 57, em que a subs-tância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada em até 6 horas após a administração do polímero.

61. Método de acordo com a reivindicação 37, que ainda com-preende a administração de uma substância que faz com que o hidrogel sejadegradado, dispersado e/ou encolha após o hidrogel ter permanecido noestômago por um tempo.

62. Método de acordo com a reivindicação 61, em que a subs-tância é administrada após a administração do polímero.

63. Método de acordo com a reivindicação 61, em que a subs-tância atua para reduzir o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago.

64. Método de acordo com a reivindicação 63, em que a subs-tância é um ácido orgânico.

65. Método de acordo com a reivindicação 63, em que a subs-tância é uma bebida ácida.

66. Método de acordo com a reivindicação 61, em que a subs-tância é uma proteína.

67. Método de acordo com a reivindicação 66, em que a proteí-na é uma enzima.

68. Método de acordo com a reivindicação 66, em que a enzimaé selecionada do grupo que consiste em pepsina, pancreatina, e combina-ções destes.

69. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o políme-ro e a substância são administrados em conjunto com uma intervenção ci-rúrgica para obesidade.

70. Método de acordo com a reivindicação 69, em que a inter-venção cirúrgica para o tratamento de obesidade é selecionada do grupoque consiste em bandagem gástrica, cirurgia de desvio gástrico, balão intra-gástrico, estimulador gástrico implantável e estimulação elétrica gástrica.

71. Método de acordo com a reivindicação 54, em que a formu-lação que incha na água está na forma de um shake, incluindo opcionalmen-te vitaminas, minerais ou nutracêuticos, que é eficaz para aumentar o pHestomacal para aumentar a inchação do polímero, para suplementar nutrien-tes dietéticos ou induzir saciedade e perda de peso.

72. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o animalé um primata, bovino, ovino, eqüino, suíno, ave, roedor, felino ou canino.

73. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o animalé um ser humano.

74. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-73, em que o método é para o tratamento de obesidade, para indução deperda de peso e/ou para aumento da retenção gástrica.

75. Medicamento para gerar ou aumentar a capacidade de umhidrogel para inchar no estômago de um animal e/ou para aumentar o perío-do de tempo em que o referido hidrogel permanece inchado no estômagoque compreende um polímero que incha na água em combinação com umaou mais substâncias que elevam e mantêm o pH do microambiente do polí-mero e/ou do estômago.

76. Medicamento de acordo com a reivindicação 75, em que opolímero é um polímero superabsorvente.

77. Medicamento de acordo com a reivindicação 75, em que opolímero é selecionado do grupo que consiste em homopolímeros, copolíme-ros, misturas de polímeros, compostos poliméricos, e combinações destes.

78. Medicamento da reivindicação 77, em que o polímero é umcomposto polimérico.

79. Medicamento de acordo com a reivindicação 75, em que as(uma ou mais) substâncias que alteram o pH são selecionadas do grupo queconsiste em tampões, bloqueadores H2, inibidores da bomba de prótons,antiácidos, proteínas, shakes nutricionais, e combinações destes.

80. Medicamento de acordo com a reivindicação 79, em que o tampão é selecionado do grupo que consiste em bicarbonato de amônio,carbonato de amônio, hidróxido de amônio, bicarbonato de sódio, carbonatode cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbonato de potás-sio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidró-xido de sódio, e combinações destes.

81. Medicamento de acordo com a reivindicação 79, em que obloqueador H2 é selecionado do grupo que consiste em cimetidina, ranitidi-na, famotidina, nizatidina, e combinações destas.

82. Medicamento de acordo com a reivindicação 79, em que oinibidor da bomba de prótons é selecionado do grupo que consiste em ome-prazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, abeprazol, e combinaçõesdestes.

83. Medicamento de acordo com a reivindicação 79, em que oantiácido é selecionado do grupo que consiste em hidróxido de alumínio,hidróxido de magnésio, carbonato de alumínio, carbonato de cálcio e hidro-talcita.

84. Medicamento de acordo com a reivindicação 75, em que omedicamento ainda compreende um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis selecionados do grupo que consiste em plastificantes, diluentes,ligantes, lubrificantes, corantes, estabilizantes, tensoativos, flavorizantes,conservantes, antioxidantes, agentes de tamponamento, e combinaçõesdestes.

85. Medicamento de acordo com a reivindicação 84, em que oagente de tamponamento é selecionado do grupo que consiste em bicarbo-nato de amônio, carbonato de amônio, hidróxido de amônio, bicarbonato desódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, bi-carbonato de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, carbo-nato de sódio, hidróxido de sódio, e combinações destes.

86. Medicamento de acordo com a reivindicação 75, em que omedicamento ainda compreende um ou mais agentes terapeuticamente ati-vos, diagnósticos ou profilaticamente ativos.

87. Medicamento de acordo com a reivindicação 86, em que oagente é selecionado do grupo que consiste em analgésicos, fármacos anti-inflamatórios, antipiréticos, antidepressivos, antiepilépticos, anti-histamínicos, fármacos antienxaquecas, antimuscarínicos, ansiolíticos, seda-tivos, hipnóticos, antipsicóticos, broncodilatadores, fármacos antiasmáticos,fármacos cardiovasculares, corticosteróides, dopaminérgicos, eletrólitos,fármacos gastrointestinais, relaxantes musculares, agentes nutricionais, vi-taminas, parassimpaticomiméticos, estimulantes, anoréticos, inibidores doapetite, agente antiobesidade, antinarcolépticos, e combinações destes.

88. Medicamento de acordo com a reivindicação 86, em que oagente é um inibidor do apetite ou um agente antiobesidade.

89. Medicamento de acordo com a reivindicação 88, em que oinibidor do apetite ou o agente antiobesidade é selecionado do grupo queconsiste em cloridrato de sibutramina, orlistat, rimonabant, benzfetamina,dietilpropion, mazindol fendimetrazina, fentermina, anfetamina, fenfluramina,nalmetreno, e combinações destes.

90. Medicamento de acordo com a reivindicação 75, em que omedicamento é formulado para administração oral.

91. Medicamento de acordo com a reivindicação 90, em que aformulação é selecionada do grupo que consiste em comprimidos, pílulas,cápsulas, xaropes, soluções, suspensões, pós, barras e shakes.

92. Medicamento de acordo com a reivindicação 75, em que asubstância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estô-mago e o polímero estão na mesma forma de dosagem.

93. Medicamento de acordo com a reivindicação 75, em que asubstância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estô-mago e o polímero estão em formas de dosagem diferentes.

94. Medicamento de acordo com a reivindicação 75, que aindacompreende uma substância que faz com que o polímero seja degradado,dispersado e/ou encolha após o polímero ter permanecido no estômago porum tempo.

95. Medicamento de acordo com a reivindicação 75 em quesubstância atua para reduzir o pH do microambiente do polímero e/ou doestômago.

96. Medicamento de acordo com a reivindicação 95, em que asubstância é um ácido orgânico.

97. Medicamento de acordo com a reivindicação 95, em que asubstância é uma bebida ácida.

98. Medicamento de acordo com a reivindicação 95, em que asubstância é uma proteína.

99. Medicamento de acordo com a reivindicação 75, em que omedicamento está na forma de um shake, incluindo opcionalmente vitami-nas, minerais ou nutracêuticos, que é eficaz para aumentar o pH estomacalpara aumentar a inchação do polímero, para suplementar nutrientes dietéti-cos ou induzir saciedade e perda de peso.

100. Medicamento para a liberação de um fármaco a um animalque compreende um polímero que incha na água, que compreende o fárma-co e uma ou mais substâncias que elevam o pH do microambiente do polí-mero e/ou do estômago do animal.

101. Medicamento de acordo com a reivindicação 100, em que ofármaco é liberado do polímero de uma forma sustentada.

102. Medicamento de acordo com a reivindicação 100, em que ofármaco é selecionado do grupo que consiste em um agente terapeutica-mente ativo, diagnóstico e profilaticamente ativo.

103. Medicamento de acordo com a reivindicação 102, em que oagente é selecionado do grupo que consiste em analgésicos, fármacos anti-inflamatórios, antipiréticos, antidepressivos, antiepilépticos, anti-histamínicos, fármacos antienxaquecas, antimuscarínicos, ansiolíticos, seda-tivos, hipnóticos, antipsicóticos, broncodilatadores, fármacos antiasmáticos,fármacos cardiovasculares, corticosteróides, dopaminérgicos, eletrólitos,fármacos gastrointestinais, relaxantes musculares, agentes nutricionais, vi-taminas, parassimpaticomiméticos, estimulantes, anoréticos, inibidores doapetite, agentes antiobesidade, antinarcolépticos, e combinações destes.

104. Medicamento de acordo com a reivindicação 102, em que oagente é um inibidor do apetite ou um agente antiobesidade.

105. Medicamento de acordo com a reivindicação 104, em que oinibidor do apetite ou o agente antiobesidade é selecionado do grupo queconsiste em cloridrato de sibutramina, orlistat, rimonabant, benzfetamina,dietilpropion, mazindol fendimetrazina, fentermina, anfetamina, fenfluramina,nalmetreno, e combinações destes.

106. Medicamento de acordo com a reivindicação 100, em que opolímero é um polímero superabsorvente.

107. Medicamento de acordo com a reivindicação 100, em que opolímero é selecionado do grupo que consiste em homopolímeros, copolíme-ros, misturas de polímeros, polímeros entrecruzados, compostos poliméri-cos, e combinações destes.

108. Medicamento de acordo com a reivindicação 107, em que opolímero é um composto polimérico.

109. Medicamento de acordo com a reivindicação 100, em queas (uma ou mais) substâncias que alteram o pH são selecionadas do grupoque consiste em tampões, bloqueadores H2, inibidores da bomba de prótons,antiácidos, proteínas, shakes nutricionais, e combinações destes.

110. Medicamento de acordo com a reivindicação 109, em que otampão é selecionado do grupo que consiste em bicarbonato de amônio,carbonato de amônio, hidróxido de amônio, bicarbonato de sódio, carbonatode cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbonato de potás-sio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidró-5xido de sódio, e combinações destes.

111. Medicamento de acordo com a reivindicação 109, em que obloqueador H2 é selecionado do grupo que consiste em cimetidina, ranitidi-na, famotidina, nizatidina, e combinações destas.

112. Medicamento de acordo com a reivindicação 109, em que oinibidor da bomba de prótons é selecionado do grupo que consiste em ome-prazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, abeprazol, e combinaçõesdestes.

113. Medicamento de acordo com a reivindicação 109, em que oantiácido é selecionado do grupo que consiste em hidróxido de alumínio,hidróxido de magnésio, carbonato de alumínio, carbonato de cálcio e hidro-talcita.

114. Medicamento de acordo com a reivindicação 100, em que opolímero ainda compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente a-ceitáveis selecionados do grupo que consiste em plastificantes, diluentes,ligantes, lubrificantes, corantes, estabilizantes, tensoativos, flavorizantes,conservantes, antioxidantes, agentes de tamponamento, e combinaçõesdestes.

115. Medicamento de acordo com a reivindicação 114, em que oagente de tamponamento é selecionado do grupo que consiste em bicarbo-nato de amônio, carbonato de amônio, hidróxido de amônio, bicarbonato desódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, bi-carbonato de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, carbo-nato de sódio, hidróxido de sódio, e combinações destes.

116. Método de acordo com a reivindicação 100, em que o polí-mero é formulado para administração oral.

117. Método de acordo com a reivindicação 116, em que a for-mulação é selecionada do grupo que consiste em comprimidos, pílulas, cáp-sulas, xaropes, soluções, suspensões, pós, barras e shakes.

118. Método de acordo com a reivindicação 100, em que a subs-tância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estômago éadministrada simultaneamente com o polímero na mesma forma de dosa-gem.

119. Medicamento de acordo com a reivindicação 100, em que asubstância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estô-mago é administrada simultaneamente com o polímero em formas de dosa-gem diferentes.

120. Medicamento de acordo com a reivindicação 100, em que asubstância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estô-mago é administrada antes ou depois da administração do polímero.

121. Medicamento de acordo com a reivindicação 120, em que asubstância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estô-mago é administrada em até 24 horas após a administração do polímero.

122. Medicamento de acordo com a reivindicação 120, em que asubstância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estô-mago é administrada em até 2 horas após a administração do polímero.

123. Medicamento de acordo com a reivindicação 120, em que asubstância que aumenta o pH do microambiente do polímero e/ou do estô-mago é administrada em até 6 horas após a administração do polímero.

124. Medicamento de acordo com a reivindicação 100 que aindacompreende uma substância que faz com que o hidrogel seja degradado,dispersado e/ou encolha após o hidrogel ter permanecido no estômago porum tempo.

125. Medicamento de acordo com a reivindicação 124, em que asubstância é administrada após a administração do polímero.

126. Medicamento de acordo com a reivindicação 124, em que asubstância atua para reduzir o pH do microambiente do polímero e/ou doestômago.

127. Medicamento de acordo com a reivindicação 126, em que asubstância é um ácido orgânico.

128. Medicamento de acordo com a reivindicação 126, em que asubstância é uma bebida ácida.

129. Medicamento de acordo com a reivindicação 124, em que asubstância é uma proteína.

130. Medicamento de acordo com a reivindicação 129, em que aproteína é uma enzima.

131. Medicamento de acordo com a reivindicação 130, em que aenzima é selecionada do grupo que consiste em pepsina, pancreatina, ecombinações destas.

132. Método de acordo com a reivindicação 100, em que o me-dicamento é administrado em conjunto com uma intervenção cirúrgica paraobesidade.

133. Medicamento de acordo com a reivindicação 132, em que aintervenção cirúrgica para o tratamento de obesidade é selecionada do gru-po que consiste em bandagem gástrica, cirurgia de desvio gástrico, balãointragástrico, estimulador gástrico implantável e estimulação elétrica gástri-ca.

134. Medicamento de acordo com a reivindicação 117, em que aformulação que incha na água está na forma de um shake, incluindo opcio-nalmente vitaminas, minerais ou nutracêuticos, que é eficaz para aumentar opH estomacal para aumentar a inchação do polímero, para suplementar nu-trientes dietéticos ou induzir saciedade e perda de peso.

135. Medicamento de acordo com a reivindicação 100, em que oanimal é um primata, bovino, ovino, eqüino, suíno, ave, roedor, felino ou ca-nino.

136. Medicamento de acordo com a reivindicação 100, em queo animal é um ser humano.