BRPI0709891A2

BRPI0709891A2 - materiais polimÉricos como enchimento do estâmago e sua preparaÇço

Info

Publication number: BRPI0709891A2
Application number: BRPI0709891-0A
Authority: BR
Inventors: Mircea Dan Bucevschi; Monica Colt; Mendy Axlerad
Original assignee: Gelesis Inc; Exotech Bio Solutions Ltd
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2011-07-26
Also published as: EP2007351A2; AU2007233106A1; US20090324537A1; RU2008142842A; JP2009532532A; WO2007115165A2; WO2007115165A3; CA2646053A1; WO2007115165B1

Abstract

<B>MATERIAIS POLIMÉRICOS COMO ENCHIMENTO DO ESTâMAGO E SUA PREPARAÇçO<D>A presente invenção refere-se a materiais poliméricos expansí- veis que compreendem um polímero, ou copolímero, sintético, que compreende um grupo carboxilico, e um biopolímero, que são apropriados para bio-aplicações. Por causa da sua capacidade de expandir, os materiais poliméricos são apropriados para uso como enchimentos de estômago, para o tratamento de um indivíduo com sobrepeso ou obeso, ou para induzir a sensação de estar saciado. São descritos também métodos para preparar os materiais poliméricos expansíveis, que compreendem sistemas aquosos de reação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MATERIAISPOLIMÉRICOS COMO ENCHIMENTO DO ESTÔMAGO E SUA PREPA-RAÇÃO".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE AFINS

Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade parao pedido de patente provisório n2 de série US 60/787.191, depositado em 3de março de 2006, que é aqui incorporado como referência em sua totalida-de.

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a copolímeros carboxílicos sintéti-cos e materiais poliméricos compósitos, obtidos a partir de misturas bináriasde um copolímero carboxílico sintético e um biopolímero.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A obesidade é um problema médico importante que afeta mi-Ihões de pessoas no mundo inteiro. Além dis estigmas psicossociais associ-ados com a condição ou doença, muitos problemas médicos podem se de-senvolver. Hipertensão, doença cardíaca, diabetes, hiperlipidemia, artritedegenerativa e certos tipos de câncer são mais comuns entre indivídos comsobrepeso. Para as pessoas com um sobrepeso maior do que quarente ecinco quilogramas, o risco de morte súbita prematura é doze vezes mais altodo que o normal. A perda de peso resulta freqüentemente em uma reduçãosignificativa do risco destes problemas associados.

Estudos médicos dedicados a elucidar a relação de causa e efei-to apontam para os seguintes aspectos:

(a) O efeito é causado por alguma anomalia orgânica no sistemagastrointestinal (boca, estômago, pâncreas, intestine delgado, etc). Emborao consumo alimentar esteja normal ou diminuído, o peso aumenta.

(b) O efeito tem causas psicossocio-econômicas (ausência demovimentação, falta de vontade, estado de nervos, tensão e outros), mas afuncionalidade orgânica é normal. Nestes casos, o peso aumentado é porcausa do consumo de uma quantidade mais alta de comida.

(c) O efeito é resultado de uma dieta inadequada baseada emalimentos com altos coeficientes nutritivos. Nesta situação, é gerada umadependência neuropsíquica que se manifestará em uma dieta anormal, ten-dência a comer muito, e finalmente funcionalidade anormal.

(d) O efeito pode ter múltiplas causas (combinação dos fatoresmencionados acima).

O problema de saúde importante que se deve ao sobrepeso é aintensificação de fatores psíquicos, sociais e econômicos (que incluem die-tas inadequadas devido à indústria de fast-foods). Em princípio, isto significaque o aparelho gastrointestinal é sadio, e a estratégia básica para remediara situação deve ser reduzir a ingestão de comida.

São conhecidos vários métodos nessas técnicas para reduzir aingestão de alimentos. Eles incluem procedimentos cirúrgicos, procedimen-tos não-cirúrgicos, fórmulas de baixo teor calórico para ingestão, tratamentosfarmacológicos, e princípios de "estômago cheio".

Várias técnicas cirúrgicas têm sido tentadas que desviam a su-perfície absorvente do intestino delgado ou objetivam reduzir o tamanho doestômago por partição ou desvio. Estes procedimentos são, ambos, nocivospara realizar em pacientes morbidamente obesos e repleto de inúmerascomplicações pós-operatórias que representam perigo para a vida. Alémdisso, tais procedimentos operatórios são freqüentemente difíceis de rever-ter.

As abordagens não-cirúrgicas, incluindo dietéticas, psicoterapia,medicações e técnicas de modificação comportamental, têm produzido resul-tados extremente deficientes em múltiplos ensaios. Entretanto, elas continu-am a ser estudadas quanto a melhoramentos possíveis porque elas sãomais confortáveis, menos onerosas, e preferidas pelos pacientes ao invés detécnicas cirúrgicas. As técnicas não-cirúrgicas mais populares envolvem res-trições dietéticas. Os métodos de restrição dietética são bem conhecidosnessas técnicas e objetivam reduzir a ingestão de alimentos suprimindo oapetite.

Os métodos com fórmulas de baixa caloria são os métodos maispopulares para perda de peso e baseiam-se em "alimentos dietéticos". Osalimentos dietéticos representam composições comestíveis fabricadas a par-tir de apenas produtos naturais, alimentos sintéticos, ou misturas de produ-tos naturais e alimentos sintéticos. Várias dessas receitas são aquelas e-xemplificadas nas patentes n- US 5.063.073; 5.654.028; 6.426.077;

5.405.616; 6.103.269; 6.071.544; 6.468.988; 4.784.861; 6.020.324;6.322.826 e 6.472.002. Os conceitos envolvidos são alta ingestão de fibrasnaturais; alimentos com colágeno; e aumentar o teor de óleos dietéticos, esimilares. As principais desvantagens destes métodos são que eles somentepodem ser usados por um número pequeno de pacientes, cujo metabolismoconsegue suportar a presença anormal de alguns dos componentes; e otempo de permanência no est|ômago é mais alto do que o normal, fazendocom que os pacientes sofram desconforto gastrointestinal.

Os tratamentos farmacológicos envolvem substâncias, naturaisou sintéticas, que são ativas em processos bioquímicos (nos níveis endócri-nos e neurócrinos) que suprimem o apetite. Os tratamentos incluem (a) au-mentar o tônus do esfíncter pilórico (vide patentes n— US 5.760.082;6.071.544; 6.426.077; e 6.468.988); (b) controlar os níveis de colecistocinina(CCK) (vide patentes n^ US 3.859.942; 5.795.895; 6.403.657; 6.468.962 e6.475.530); e (c) terapia gênica (vide patentes n- US 6.057.109 e6.309.853). Os pacientes que estão recebendo tratamento para perda depeso com medicação experimentam freqüentemente complicações tais comocessação do desempenho da medicação devido a uma "deficiência nutricio-nal". Freqüentemente, é difícil prever quais pacientes vão possivelmente ex-perimentar resultados inaceitáveis devido a "deficiências nutricionais".

O princípio de "estômago cheio" suprime o apetite dando a sen-sação de saciedade. A técnica consiste em ingerir algum tipo de "alimento"que induz a extensão do tempo de permanência no estômago. As estraté-gias conhecidas incluem: (a) encher o estômago com um saco inflável ecombinações de tubos (vide patentes n22 US 3.046.988; 4.133.315;4.246.893; 4.416.267; 4.899.747; 4.485.805 e 4.739.758); e (b) encher o es-tômago com hidrogéis (vide patentes n- US 5.336.486; 6.018.033; 5.75.058;e 6.271.278).Os princípios de estômago cheio baseados em hidrogéis sãobem conhecidos nessas técnicas com diferentes variações. Wounderlich,J.C. et al. nas patentes n- US 5.405.616 e 6.103.269 descrevem o uso deuma mistura resfriada por congelamento de mistura polimérica de gelatinaou hidrolisado de colágeno, fármacos, e auxiliares para processamento (istoé, plastificantes, odorantes, etc.). O material secado em contato com o meioaquoso do estômago expande em alguns minutos e depois se dissolve paradar uma solução capaz de sair do trato gastrointestinal sem problemas.

Acharya, R.N. na patente n- US 5.336.486 descreve composi-ções baseadas em polímeros disponíveis comercialmente sob o nome gené-rico "policarbofil cálcico" como pastilhas que, quando ingeridas em quantida-des controladas, suprimem o apetite e causam uma sensação de saciaçãosem causar efeitos colaterais indesejáveis. A Farmacopéia dos Estados Uni-dos, edição de 1990, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockvil-le, MD, na página 218, indica que o policarbofil cálcico é um sal de cálcio doácido poliacrílico reticulado. As pessoas que usaram esta composição decla-raram que o apetite foi reduzido significativamente e nenhuma sensação defome estava presente por várias horas depois de tomar as pastilhas. Não seentende através de qual mecanismo os resultados foram conseguidos.

Chen Jun et al. em "Gastric retention properties of superporoushydrogel composite", J. Controlled Release 64:39-51 (2000), e na patente n2US 6.018.033, e Park, K. et al. nas patentes n^ US 5.750.585 e US6.271.278 descrevem que os hidrogéis obtidos enxertando e reticulando umamistura de ácido acrílico, acrilamida, e sal potássico de acrilato de 3-sulfopropila e N,N'-metileno-bis-acrilamida na presença de AcDi-Sol® (polis-sacraídeo pequeno reticulado), expandem no estômago depois da adminis-tração oral e podem ser usados como um auxiliar no controle da dieta. Estescompósitos poliméricos têm as seguintes desvantagens: (a) o método depreparação não permite a conversão integral de monômeros em polímero,resultando na contaminação com substâncias tóxicas denominadas "extraí-veis" que incluem monômeros não-reagidos, resíduos de iniciadores, e ou-tros. O efeito prejudicial dos extraíveis no conforto dos pacientes e na saúdeem polímeros superabsorventes tradicionais está documentado (vide patenten- US 5.075.344); e (b) esvaziar o estômago diminuendo o meio da fase degel de tal modo que a estrutura química básica do hidrogel permaneça intac-ta no intestino delagado. Uma segunda expansão possível obstruiria o intes-tino delgado e mesmo o intestino grosso, causando múltiplas implicaçõesdesfavoráveis.

Burnett, D.R. et ai. No documento n- W02004/056343 Al descre-vem um formulação ingerível para redução transiente não-invasiva do volu-me gástrico, que compreende formulações poliméricas capazes de ficaremretidas no estômago por um certo período de tempo, e em seguida, e rápidadegradação depois de entrarem no intestino. A forma de dosagem das for-mulações poliméricas podem ser na forma de comprimidos, cápsulas, solu-ções, emulsões ou suspensões. As formulações poliméricas compreendemuma combinação desidratada de um polímero reticulado biocompatível (porexemplo, um alginato) e um agente de solubilização/estabilização (por e-xemplo, goma xantana, alginato de propilenogicol), e similares, coberta comum revestimento sensível a ácidos (por exemplo, uma gelatina). As formula-ções podem compreender também compostos biológicos ativos usados paratratar sobrepeso ou obesidade, bem como outros aditivos, tais como conser-vantes, edulcorantes, colorantes, sabores, e similares. As reticulações sãoum polímero ou copolímero do ácido lático, ácido glicólico, carbonato de tri-metila ou qualquer outro éster hidrolisável suscetível à hidrólise. As formasde dosagem orais e as formulações poliméricas atingem tipicamente 90% daexpansão no equilíbrio em cerca de 6-18 horas, resultando em aumentos detamanho de cerca de 200% -1.000%, e tipicamente desaparecem pelo intes-tino em cerca de 3-10 dias. Estas formulações poliméricas têm a desvanta-gem de que elas atuam como "alimento falso" que deve ser ingerido conti-nuamente em grandes quantidades para atingir uma sensação de plenitude.Além disso, o grau de expansão em tempo estacionário pequeno e longo nocorpo pode resultar em acumulação de produtos degradados em órgãos di-ferentes do trato gastrointestinal, o que pode resultar em efeitos biológicosindesejáveis.Para preparar materiais poliméricos aperfeiçoados, baseado noprincípio de "estômago cheio",é ncessário entender os bioprocessos ativosno nível do trato gastrointestinal.

Trato Gastrointestinal

A fisiologia normal do trato gastrointestinal cobre o estômago e ointestino delgado (Freita Jr , R.A. , em "Nanomedicine" , Volume 1, LandesBioscience Georgetown , TX , 1999;. Johnson L.R.emn "Physiology of theGastrointestinal Tract", Raven Press, New York, 1981).

O estômago serve como um reservatório para misturar, amassare bater os alimentos sólidos, e regular o esvaziamento do seu conteúdo paradentro do duodeno. A função do reservatório envolve o armazenamentotemporário de substâncias ingeridas e secretadas. Acima de um certo volu-me limite, o estômago fica "cheio" (seja se o volume for grande ou pequeno);isto é, a pressão intragástrica aumenta muito pouco com a adição de maisalimento ou fluido porque as paredes do estômago relaxam para acomodar acarga. O estômago também mistura substâncias ingeridas, com suco gástri-co, para dissolver e diluir alimentos, amassar materiais sólidos até um tama-nho de partícula menor do que 2 mm de diâmetro, e finalmente, esvaziar seuconteúdo para dentro do duodeno lentamente e em pequenos volumes. Oestômago é uma bolsa com formato irregularmente piriforme (quando o es-tômago está cheio de alimento em um homem ereto, o estômago assumeuma posição quase vertical com um formato tubular), tendo um volume nor-mal de aproximadamente 1.000 cm3 (até 1.500 cm3 em pessoas muito gran-des, mas tão pequeno quanto aproximadamente 60 cm3 em recém-nascidos). Entretanto, 300-500 cm3 usualmente dá a uma pessoa uma sen-sação de estar cheia.

A parede interna de um estômago vazio tem pregas de expan-são longitudinal denominadas rugas. À medida que o estômago enche comalimento, as rugas se achatam e desaparecem, deixando uma superfíce demembrana mucosa lisa de aproximadamente 600 cm2 quando o estômagoestá cheio. A camada epitelial mais superior do revestimento do estômago éa mucosa e ela tem uma espessura de vários milímetros. Quase todas ascélulas epiteliais que revestem a superfície são células mucosas colunaressimples que secretam muco. O muco gástrico é especialmente viscoso, umaespessura de aproximadamente 50-100 mícrons, e é altamente resistenteaos sucos digestivos e ao ácido secretado pelo estômago. A mucosa contémas células secretoras do estômago arranjadas em unidades tubulares pe-quenas para formar glândulas gástricas. Cada uma das glândulas gástricassecreta 1.000-3.000 cm3 de suco gástrico. Um volume residual de 50 cm3está sempre presente no estômago, mesmo depois de um jejum longo. Astaxas de secreção em adultos jovens fica na faixa, em média, em adultosjovens entre 77 cm3/h (homem) e 70 cm3/h (mulher) enquanto em jejum, 54cm3/h (homem) e 38 cm3/hr (mulher) enquanto dorme, e 114 cm3/h (homem)e 99 cm3/h (mulher) depois de comer. O suco gástrico é uma solução aquo-sa em média a 1% com uma densidade de aproximadamente 1,006 (1,004-1,010) em pH -2,0. Além de água, o suco gástrico contém também enzimasdigestoras de proteínas, tais como pepsina e renina (quimiosina), enzimasdigestoras de -Kpídeos, tais como lipase, ácido clorídrico, sal, peptídeos mu-cosos (glicoproteínas) e reguladores, tais como gastrina e somatostatina. Aacidez do suco gástrico, expressa em meq de HCI, desempenha um papelessencial no processamento de alimentos como um catalisador para reaçõesOnzfrnátreas ^eficácia da pepsina), tanto em termos de solubilizar componen-tes alimentares como no controle da digestão de proteínas. O termo "volumebasal produzido de ácidos" refere-se à quantidade de ácido clorídrico secre-tada por hora pelo estômago no estado basal não-estimulado, expresso emmiliequivalentes de HCI por hora. A faixa normal é 1 -5 meq de HCI por hora.O "volume basal máximo produzido de ácidos" refere-se ao volume total pro-duzido de ácidos durante uma hora depois da estimulação (isto é, depois daingestão de alimentos) e tem uma faixa normal de25-55 meq de HCI por ho-ra.

A motilidade gástrica (como uma função mecânica) do estômagoé controlada centralmente pelo músculo neuro-hormonal local. As camadasde músculo incluem a circular mediana longitudinal externa, e fibras oblíquasinternas. O controle neuronal envolve o plexo mientérico intrínseco, as fibrassimpáticas pós-ganglionárias extrínsecas do plexo celíaco, e as fibras paras-simpáticas pré-ganglionárias do nervo vagai. Os aferentes vagais são rela-xants e também excitantes. No intervalo de tempo entre a ingestão de ali-mentos e o esvaziamento do estômago (também denominado tempo de re-tenção gástrica -GRT), o conteúdo do estômago é subjugado até uma pres-são intragástric (pressão de contração maxima do estômago) de 5-15 kPa. OGRT fica na faixa entre 1 hora (consistência líquida, 10"3 Pas) e 12 horas(consistência de pasta densa, 105 Pas), sendo a média 2-6 horas em umaconsistência média de 103 Pas.

O esvaziamento do estômago é influenciado pela substância,volume, osmolaridade e composição da refeição ingerida. Os líquidos esva-ziam mais rapidamente do que os sólidos. A taxa de esvaziamento gástricoestá relacionada à raiz quadrada do volume, de tal modo que uma proporçãoconstante do conteúdo gástrico esvazie por unidade de tempo. A estimula-ção de osmorreceptores duodenais com com triglicerídeos, ácidos graxos ouácido clorídrico desacelera o esvaziamento gástrico.

A ação de esvaziamento do estômago baseia-se no fenômenode fluxo de um líquido através de um orifício. A largura do orifício, que é mui-to menor do que a largura dos vasos, em associação com característicasreológicas do fluido são fatores críticos que afetam a velocidade de esvazi-amento (vide Nielsen, L. E. em "Mechanical Properties of Polymers Compo-sites "; Mareei Dekker: New York, 1974; Schramm, G.A. em "A Practical Ap-proach to Rheology and Rheometry" Karlsruhe, Alemanha: Gebrueder HAA-KE GmbH, páginas 17-18, 1994). A restrição no fluxo é regulada peo esfínc-ter pilórico que se comporta como uma torneira. A abertura do orifício (valormáximo correspondente a um diâmetro de cerca de 2 mm) é controlada pelamotilidade do estômago (isto é, pH da mistura) e também pela atividade neu-roestimuladora do trato gastrointestinal.

A mistura alimentar bem batida, agora denominada quimo, é eje-tada através da válvula pilórica para dentro do duodeno do estestino delga-do. O sistema nervoso e sinais hormonais (por exemplo, enterogastrona)advindos principalmente a partir do duodeno, mas também parcialmente apartir do estômago controlam o grau de contração do esfíncter pilórico, edesta forma, controlam a taxa na qual o quimo é esvaziado do estômagopara dentro do duodeno do intestino delgado.

O intestino delgado é um tubo contínuo com três seções bemdefinidas - o duodeno, o jejuno, e o íleo. O comprimento total é comumenterelatado como sendo de aproximadamente 7 metros, mas esta medição épara tecidos retirados de cadáveres ue perderam o tônus muscular. No cor-po vivo, o intestino delgado tem apenas 3-5 metros de comprimento. O intes-tino delgado se estende desde o piloro do estômago até o intestino grosso eocupa a maior parte da cavidade abdominal. Cerca de 90% de toda a diges-tão e absorção ocorrem no intestino delgado, incluindo até 6 litros/dia dos 8-10 litros/dia da água que escoa para dentro dele a partir da saliva engolida,água ingerida, o fluido ácido secretado pelo estômago, a bile e o suco pan-creáticos, bem como o fluido secretado pelo intestino delgado superior em si.O alimento é passado ao longo por contrações musculares em ondas co-nhecidas coletivamente como peristaltismo, ondas estas que prosseguem deforma arrítmica por distâncias que variam entre 10-100 cm de comprimento,e ocasionalmente cobrem o comprimento inteiro do intestino delgado. O ali-mento é também desintegrado por contrações de segmentação rítmica den-tro dos movimentos peristálticos irregulares, que são contrações anelares domúsculo circular na faixa de freqüência entre 10-30/minuto, com taxas maialtas a montante do intestino.

Depois de deixar o estâmgo, o alimento entra na parte do intes-tino delgado conhecida como duodeno que fica arranjado em um formato deferradura ao redor da cabeça do pâncreas. As glândulas de Brunner são en-contradas apenas no duodeno e sua secreção que contém muco tem um pHde 5,8-7,6, uma densidade de 1,01, e uma concentração de colesterol alta-mente variável de 3,61 (0-31,5) χ 104 g/cm3. Como o quimo atravessa o duo-deno, ele é neutralizado na preparação da digestão (isto é, o pH é modifica-do de pH = 2-2,8 para pH = 8,5-9), e é submetido a enzimas biodegradantes.Particularmente, o suco pancreático contém pancreatina, uma mistura dastrês enzimas digestivas: tripsina (que digere proteína, Iipase (que digere gor-dura), e amilase (que digere amido). A densidade do fluido é 1,008, a visco-sidade média é 1,6 mPas (até 5,8 mPas em pacientes com pancreatite crô-nica), e o pH é 7-8. O suco pancreático escoa depois da sinalização a partirdo hormônio secretina que é produzido pela membrana mucosa do duodenoe que envia sua mensagem tão logo o alimento parcialmente digerido entrapelo estômago. A bile é um fluido amarelado amargo que ajuda a emulsificare digerir gorduras para acelerar sua absorção pelos intestinos, ativar a enzi-ma lipase pancreática, estimular os movimentos intestinais, e inibir a fermen-tação do conteúdo intestinal. A densidade da bile é 0,998-1,062. A viscosi-dade absoluta fica na fixa de 0,843-2,342 mPas, e o pH é em média 7,5 (6,2-8,5) para bile hepática, e 6,0 (5,6-8,0) para a bile da vesícula biliar. A bilehepática contém 1,7-5,2 χ 10'4 g/cm3 de açúcares e 1,2 (0,8-1,7) χ 10"3gm/cm3 de colesterol, enquanto que a bile da vesícula piliar contém 8 χ 10"4g/cm3 de açúcares e 6,3 (3,5-9,3) χ 10"3 gm/cm3 de colesterol, mais 0,33%de lipídeos.

No jejuno, as gorduras, amidos e proteínas são degradadas paradar seus menores componentes e são absorvidas pelas células que reves-tem o intestino. É de particular interesse que a absorção de açúcares ocorraprincipalmente na parte a montante do intestino delgado, especificamente noduodeno e no jejuno superior. Assim sendo, a concentração de glucose noquimo atinge um pico e depois declina acentuadamente no jejuno porque osamidos com todos tamanhos moleculares são reduzidos enzimaticamenteaté os açúcares mais simples para absorção, embora os dissacarídeos nãosejam absorvidos tão prontamente. O colesterol também é absorvido princi-palmente no jejuno.

No íleo, a água é absorvida (-0,07-0,40 cm 3/segundos) juntocom o cálcio, outros ther minerais, e vitaminas (especialmente, vitamina B12).A bile é recapturada e devolvida para o fígado por intermédio da veia do por-tal hepático e dos sistemas de dutos torácicos linfáticos. A gordura tambémé absorvida mais rapidamente no íleo do que no duodeno ou jejuno.Hidrogéis Poliméricos

São conhecidos materiais absorventes para água e meios aquo-sos, incluindo fluidos secretados pelo corpo humano. Estes materiais sãopós, grânulos, micropartículas ou fibras poliméricas. Depois do contato comsistemas aquosos, eles expandem absorvendo a fase líquida dentro da suaestrutura, sem se dissolverem nela. Um "hidrogel" é um material poliméricodepois que ele absorveu água. Caso a capacidade de absorção de água se-ja maior do que 100 g de água/g de polímero seco, o material é denominadopolímero "superabsorvente" (SAP).

Os hidrogéis são usados como carreadores de fármacos paraprodutos farmacêuticos administrados por via oral. O "carregamento" dofármaco dentro do hidrogel ocorre durante a preparação do produto, e o"descarregamento" ocorre durante e/ou depois da sua interação com meiosaquosos. Para amentar a eficácia do fármaco, o descarregamento deve o-correr em certos locais do trato gastrointestinal e de acordo com certas leisfenomenológicas de distribuição. A administração oral de fármacos faz usogenericamente de duas classes de hidrogéis: (a) funcionais no estômago; e(b) funcionais no intestino delgado com locais preferenciais (cavidade oral,duodeno e outros).

O estômago produz secrecies gástricas que compreendem á-gua,ácido clorídrico, pepsina e muco (biogel de polissacrídeo). Este meiotem um pH de 1 - 3 e manifesta atividade proteolítica devido a enzimas pro-teolíticas pepsinas. O intestino delgado fornece um meio aquoso com umacomposição química mais complexa do que as secreções gástricas. Ele secaracteriza por um pH de 5-9 e tem atividade enzimática biodegradante so-bre proteínas e polissacarídeos

No caso de hidrogéis ativos no estômago, é necessário que ocarreador seja polimérico e expanda em meios aquosos ácidos, permaneçano estômago por um certo período de tempo diferente do que o tempo fisio-lógico normal de esvaziamento, e seja fácil de eliminar depois que preen-cheu função para a qual ele foram administrado. Adicionalmente, o hidrogelnão deve obstruir o trato, gerar produtos secundários tóxicos, e/ou ser noci-vo de outra forma e de qualquer maneira.

Para que um carreador polimérico tenha as propriedades acimaem secreções gástricas, mais variáveis precisam ser solucionadas. A expan-são em meios ácidos (pH de 1 - 3) foi conseguida para estruturas acromole-culares não-iônicas, matrizes poliméricas catiônicas, e materiais poliméricosaniônicos parcialmente neutralizados. Morita, R., Honda, R., Takahashi, Y.,"Development of oral controlled preparation, a PVA swelling controlled re-Iease system, SCRS.I. Design of SCRS and its release controlling factor",J.Controlled Release, 63:297-304 (2000); Shalaby, W.S.W., Blevins, W.E.,Park, K., "In vitro and in vivo studies of enzyme-digestible hydrogels for oraldrug delivery" , J. Controlled Release, 19:289-296 (1992); Podual, K., Doyle,F.J., Pappas, N.A., "Dynamic behavior of glucose oxidaze-containing mi-croparticles of poly(ethylene glycol)-grafted cationic hydrogels in an environ-ment of changing pH", Biomaterials 21:1439-1450 (2000); patentes n- US5.352.448; e 5.674.495.

A retenção de hidrogéis no estômago foi controlada por maismétodos conhecidos: sistemas de flutuação (vide Deshpande, Α. A., Shah,N. H., Rhodes, C. T., Malick, W., "Development of a novel controlled-releasesystem for gastric retention", Pharm. Res. 14.815-819.1997), sistemas deintumescência e expansão (vide patentes n— US 4.434.153; e 4.207.890),sistemas bioadesivos (vide Hang, Y., Leobandung, W., Foss, A., Peppas, N.A. "Molecular aspects of muco- and bioadhesion: Treated structures and site-specific surfaces", J. Controlled Release , 65:63-71, (2000)), sistemas comformato modificado (vide patentes n— US 4.735.804 e 4.767.627), sistemasde alta densidade (patente n-US 3.507.952) e outros.

Os hidrogéis clássicos usados como carreadores para compos-tos biologicamente ativos não têm uma capacidade de expansão grande osuficiente para serem usados como um dietético, usando o princípio de "fes-tômago cheio". Adicionalmente, um dos problemas mais importantes associ-ados com o uso de polímeros sintéticos medicamente é a biocompatibilida-de.

A biocompatbilidade é uma acumulação de características bio-química que um material possui, qe torna possível sua aceitação por orga-nismos vivos (humanos, animais e vegetais) como uma parte integrante de-les, sem ter espontaneamente ou no tempo a manifestão de alguns fenôme-nos repulsivos ou tóxicos que são inflamatórios, infecciosos ou nocivos deoutra forma (Black, J., "Biological Performance of Materials: Fundamentais ofBiocompatibility", 2- edição, M. Dekker1N. Y., 1992).

As normas que orietaram os testes de biocompatbilidade são"Tripartite Guidance"; "International Organization for Standardization" noor-mas ISO 10993,que são conhecidas como Avaliação Biológica de Dispositi-vos Médicos e permacem em desenvolvimento internacionalmente; e "FDABlue Book Memoranda".

A não-biocompatibilidade tem duas origens: (1) o polímero, e (2)as matérias-primas residuais usadas na síntese dos polímeros (por exemplo,monômeros, iniciadores, solventes e auxiliares de polimerização, ou auxilia-res para processor para formar redes tridimensionais tais como reticulantespara tratamentos superficiais, solventes, e outros).

Apenas alguns polímeros sintéticos carboxilados são biocompa-tíveis. Um exemplo é a linha disponível comercialmente de polímeros "EU-DRAGIT" que incluem copolímeros de ácido acrílico; ácido etil-acrílico e áci-do metacrílico. Breitkreutz, J. em "Leakage of enteric (Eudragit L)-coateddosage forms in simulated gastric juice in the presence of poly(ethylene gly-col)", Joumai of Coritrolled Release 67:79-88 (2000).

Certos copolímeros baseados em ácido maléico são biocompatí-veis e têm sido usados no campo médico. Sethi, N. et al. "Safety evaluationof a mate injectable antifertility agent, styrene maleic anhydride copolymer, inrats", Contraception 39:217-226 (1989); Lohiya, Ν. K et al. "Repeated vasocclusion and non-invasive reversal with styrene maleic anhydride for malecontraception in Iangur monkeys", Int. J. Androl·, 23:36-42 (2000); Ottenbrite,R. M. "Antitumor activity of polycarboxylic acid polymers", J. Macromol. Sei.Chem., A22(5-7), 819-832 (1985); e Spiridon, D. "Synthesis and Biocompati-bility of Maleic Anhydryde Copolymers: 1. Maleic Anhydride - Vinyl Acetate,Maleic Anhydride - Methyl Methacrylate and Maleic Anhydride - Styrene",Polymer International, 43:175-181 (1997).

Um polímero é mais biocompatível quanto mais rico ele estiverum um biopolímero do organismo. Assim sendo, os polímeros mais biocom-patíves (mesmo compltamente) são aqueles que contêm bipolímeros cola-genósicos: colágeno nativo, colágeno solúvel, gelatina, e hidrolisados decolágeno. Hoffman, A. S., Daly, C. H., "Biology of Collagen", Viidik Vunst J.

Editores, Academic Press New York, 1980; Ward, A. G., Courts, A., "TheSeience and Technology of Gelatin", Academic Press N. Y., 1977 e patentesn22 US 5.376.375; 5.292.802; 5.945.101; 6.071.447 e outras.

As propriedades específicas destes polímeros resultam da esco-lha de matérias-primas e processos de preparção conhecidos nessas técni-cas. Eles são materiais individuais e/ou compósitos baseados em polímerosiônicos ou não-iônicos. Os exemplos incluem: (a) copolímeros de poli(ácidocrílico) e ácido acrílico obtidos por copolimerização de monômeros monofun-cionais e polifuncionais, e materiais compósitos deles (vide patentes n— US3.926.891; 4.090.013; AM 7.184; 4.190.562; 4.654.039; 4.666.983; 4.808.637;4.833.222; 5.118.719; 5.567.478; e 5.629.377); (b) amido reticulado por po-limerização com enxerto de acrilonitrila, monômeros de polimerizações bi-funcionais, e materiais compósitos deles com outros polímeros naturais e/ousintéticos (vide patentes n- US 3.935.099; 3.997.484; 4.076.663; 5.453.323;e 6.107.432); (c) poliacrilamida, copolímeros de acrilamida, e materiais com-pósitos deis, usando métodos de copolimerização com reticulação (vide pa-tentes n— US 4.525.527; 4.654.039; 5.408.019; e 5.712.316); (d) copolíme-ros de anidrido maléico e compósitos poliméricos deles (vide patentes n—3.959.569; 3.980.663; 3.983.095; 4.389.513; 4.610.678; e 4.855.179); (e)celuloses modificadas (vide patentes n- 4.959.341; 5.736.595; 5.847.031;6.833.488 e W02005/084724); (f) poli(álcool vinílico) e copolímeros dele (vi-de patentes n- US 4.124.748; e Bo, J. "Study on PVA Hydrogel Crosslinkedby Epiclorohydrin", J. Appi Polym. Sci., 46:783-786 (1992)); e (g) poliaspar-tatos e seus compolímeros (vide patentes n— 5.284.936; e 5.847.013).

Os produtos comerciais de SAP baseados em poliacrilatos, poli-acrylamidas ou amido têm sido usados em cuidados pessoais e agricultura,mas não no campo dietético.

Para obter materiais absorventes de alta pureza para meios a-quosos com aplicações potenciais no campo farmacêutico ou médico, confi-gurações poliméricas tridimensionais podem ser obtidas por: (a) métodosquímicos: intercomplexação iônica e/ou coordenativa (vide patentes n— US4.570.629 e 5.153.174 ), reticulação com oligômeros ou polímeros reativosque têm grupos reativos com ligações duplas ou anéis (vide patentes n—5.489.261 e 5.863.984); reticulação com radiações (vide patentes n- USRE33.997; 4.264.155; e 5.948.429); e (b) métodos físicos: reticulação commicroondas (vide patentes n— 5.859.077; e 6.168.762); secagem por conge-lamento (vide patentes n— 5.676.967; e 5.869.080); e reticulação por desi-drogenação térmica (vide patentes n22 4.837.285; 4.950.485; e 4.971.954).

A reticulação por desidrogenação térmica para obter estruturastridimensionais elimina o risco de toxicidade produzida por produtos secun-dários da reação ou modificação de produtos da reação nos quais novostipos de ligações covalentes, iônicas, ou coordenadoras se formam. Alémdisso, em comparação com secagem por congelamento ou reticulação comradiação de microondas, a reticulação por desidrogenação térmica oferecemais possibilidades para regular as redes tridimensionais (vide Scotchford,C. A. et al. "Osteoblast responses of collagen-PVA bioartificial polymers invitro :the effects of cross-linking method and collagen content" Biomaterials19:1-11 (1998); e Giunchedi, P. et al., Biomaterials 19:157-161 (1998)). En-tretanto, os hidrogéis baseados em biopolímeros colagenosos e obtidos porreticulação por desidrogenação térmica carecem da capacidade de absorçãoda presente invenção.

É aqui apresentada uma nova classe de materiais de SAP que25 apresentam desempenho excelente sem as desvantagens dos materiais deSAP das técnicas anteiores. Esta nova classe de materiais de SAP é útil nocampo de auxiliares dietéticos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

É um objeto da presente invenção fornecer materiais poliméricossubstancialmente aperfeiçoados, administrados por via oral, para o trata-mento de obesidade ou que estão com sobrepeso, baseado em métodos taiscomo saciedade falsa, eliminação do apetite, inibição de alguns sinais neu-rais, modificação de algunas processos bioquímicos envolvidos em assimila-ção, e outros. Simultaneamente, o material polimérico pode proporcionaralguns efeitos sinérgicos-alvo.

Outro objeto da presente invenção é fornecer um compósito po-limérico que compreende dois polímeros. Um é um polímero sintético e ooutro é um biopolímero. As razões de combinação dos dois polímeros sãoescolhidas para conferir um caráter digerível através da presença do biopo-límero, e não para conferir significância energética (teor calórico) através dopolímero sintético.

Outro objeto da presente invenção é fornecer um material poli-mérico que não induz efeito tóxico porque o material polimérico compreendeuma rede tridimensional formada apenas por interações entre os polímerospresentes no compósito (polímeros grau alimentício e grau farmacêutico),sem participação de outros componentes químicos. A biocompatibilidade donovo produto é assegurada tambe'm pelo fato de que o polímero sintéticodepois da biodegradação tem um peso molecular médio que não permiteque ele entre no sistema sangüíneo por absorção específica. A ausência deabsorção dentro do sistema sangüíneo confere ao polímero sintético um ca-ráter inerte e é eliminado do corpo.

Um outro objeto da presente invenção é fornecer um novo mate-rial polimérico para administração junto com um ou dois copos de água, queexpande no estômago para produzir um hidrogel queinduz uma sensação desaciedade.

Outro objeto da presente invenção é fornecer um material poli-mérico que se comporta no estômago de uma maneira similar àquela de ali-mentos comumente consmidos. Assim sendo, alguns minutos depois da ad-ministração, o hidrogel atinge uma consistência similar a um bolo alimentar.Depois, no decorrer do tempo, por causa de secreções gástricas, o hidrogelse torna uma pasta, similar ao quimo, com uma consistência que permite nofinal um esvaziamento fácil do estômago.

Outro objeto da presente invenção é fornecer um material poli-mérico com um tempo de retenção gastric ajustável a particularidades ana-tomofisiológicas de um paciente e à estratégia médica adotada para o trata-mento, que está com sobrepeso ou obesidade. O material pode ser tambémmodificado para distribuir compostos biologicamente ativos (por exemplo,produtos farmacêuticos para suprimir o apetite ou inibir sinais neurais, etc.).

Outro objeto da presente invenção é fornecer um material poli-mérico que responde positivamente ao sistema enzimático do intestino del-gado pela inclusão de cadeias de polipeptídeos na rede tridimensional domaterial polimérico. O teor do material proteináceo controla a taxa de biode-gradação. Atingindo o intestino delgado, o processo de biodegradação ter-mina com fragmentos macromoleculares solúveis em meios aquosos parafácil eliminação do corpo.

Ainda outro objeto da presente invenção é fornecer um métodopara preparar o material polimérico que compreende uma solução aquosa daqual a fase sólida é separada e secada por tratamento térmico para estabili-zação da configuração tridimensional do compósito polimérico. O método depreparação do novo material polimérico é ecologicamente menos nocivo pa-ra o meio ambiente (nenhuma matéria-prima poluente, nenhuma geração deprodutos secundários, e nenhum rejeito poluente).

Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um materialpolimérico expansível que compreende um compósito de um polímero sinté-tico e um biopolímero, onde o poímero sintético é um copolímero que con-tém grupos carboxílicos.

Em outra modalidade, o material polimérico é um sólido granularcom um diâmetro circunscrito equivalente, Oeq, de não menos do que 0,2mm e de não mais do que 2 mm. Em outra modalidade, o Oeq é entre 0,4mm e 1,5 mm.

Em outra modalidade, o material polimérico expansível é repre-sentado pela fórmula:

[(AB)(-) C(+)] Wonde,

"A" representa um copolímero que contém grupo carboxílico;

B representa um biopolímero;C representa um contra-íon; e

W representa água ligada ao poímero.

Em outra modalidade, "A" compreende co-monômeros M1 e M2em uma razão de 20:80 a 80:20. Em outra modalidade, "A" compreende osco-monômeros M1 e M2 em uma razão de 40:60 a 60:40.

Em outra modalidade, M1 compreende co-monômeros anidridómaléico e ácido maléico. Em outra modalidade, M1 compreende os co-monômeros anidrido itacônico e ácido itacônico. Em outra modalidade, M1compreende os ço-monômeros anidrido citracônico e ácido citracônico. Emoutra modalidade, M1 compreende os co-monômeros anidrido 2-octenilsuccínico e ácido 2-octenilsuccínico.

Em outra modalidade, M2 compreende uma olefina. Em outramodalidade, M2 compreende uma monoolefina. Em outra modalidade, M2compreende etileno, propeno, isobutileno, estireno, alfa-metil-estireno, esti-renos alquilados, etil-estireno, t-butil-estireno, vinil-tolueno, ésteres vinílicosde ácidos carboxílicos saturados de CrC4, formiato de vinila, acetato de vini-la, propionato de vinila, alquil-vinil-éteres, etil-vinil-éter, butil-vinil-éter, éste-res acrilato, metacrilato, acrilato de 2-etil-hexila,acrilato de n-butila, acrilatode isobutila, acrilato de t-butila, acrilato de hexila, metacrilato de n-butila,metacrilato de Iaurila1 metacrilato de isodecila, diolefinas conjugadas, butadi-eno, isopreno, piperileno, alenos, aleno, metal-aleno, cloro-aleno, halogene-tos de olefins, cloreto de vinila, fluoreto de vinila, poliflúor-olefinas, ésteresde ácidos carboxílicos com insaturação etilênica de C3 - C6, ésteres de álco-ois monoidroxilados de Cr C8 e ésteres do ácido acrílico, ésteres de álcooismonoidroxilados de álcoois de Ci- Ce ae ácido metacrílico, ésteres de álco-ois monoidroxilados de Ci- Ce e ácido maléico, monoésteres de ácido maléi-co, maleato de monometila, acrilato de 2-hidróxi-etila, acrilato de hidróxi-propila, acrilato de hidróxi-butila, metacrilato de hidróxi-etila, metacrilato dehidróxi-propila, metacrilato de hidróxi-butila, N-vinil-lactamas, N-vinil-pirrolidona, N-vinil-caprolactama, ésteres acrílicos e metacrílicos de álcooismonoidroxilados saturados alcoxilados, vinil-piridina, vinil-morfolina, N- vinil-formamida, halogenetos de dialquil-dialil-amônio, cloreto de dimetil-dialil-amônio,cloreto de dietil-dialil-amônio, brometo de alil-piperidínio, N-vinil-imidazóis, N-vinil-imidazol, 1-vinil-2-metil-imidazol, N-vinil-imidazolinas, N-vinil-imidazolina, 1-vinil-2-metil-imidazolina, 1 -vinil-2-etil-imidazolina, 1-vinil-2-propil-imidazolina, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrila-mida ou acrilonitrila. Em outra modalidade, M2 compreende estireno.

In another modalidade, a razão de M1:M2 não é menor do que20: 80 e não maior do que 80:20. Em outra modalidade, a razão M1:M2 nãoé menor do que 40:60 e não maior do que 60:40.

Em outra modalidade, M1 compreende os co-monômeros anidri-do maléico e ácido maléico, e M2 compreende estireno.

Em outra modalidade, B compreende um carboidrato, proteína,poteína de soja, colágeno, biopolímeros colagenosos, gelatina, hidrolisadosde colágeno, ou a albumina caseína. Em outra modalidade, B é uma gelatinaoum um carboidrato. Em outra modalidade, a gelatina é derivada de animaisterrestres ou marinho. Em outra modalidade, o carboidrato é derivado defontes vegetais. Em outra modalidade, B tem um índice e Bloom não menordo que 20 e não mais alto do que 500 bloom. Em outra modalidade, B temum ímdice de Bloom entre 100 e 300 bloom. Em outra modalidade, B temum ponto isoelétrico (IP) não menor do que 3,5 e não maior do que 9,5. Emoutra modalidade, B tem um ponto isoelétrico não menor do que 4,5 e nãomaior do que 8,5.

Em outra modalidade, a razão de A:B -é entre 95:5 e 55:45 empeso. Em outra modalidade, a razão de A:B é entre 90:10 e 70:30 em peso.Em outra modalidade, a razão A:B é 90:10, 85:15, 80:20, ou 75:25 em peso.

Em outra modalidade, C é um cátion inorgânico. Em outra moda-lidade, C é Li(+), Na (+), K (+), ou NH4 (+). Em outra modalidade, C é Na (+) ouNH4 (+).

Em outra modalidade, a concentraçã molar de C (+), expressa emmol/grama de (A+B), é não menor do que 0,002 mol/g e não maior do que0,004 mol/g. Em outra modalidade, a concentração molar de C (+), expressaem mol/grama de (A+B), é não menor do que 0,0025 mol/g e não maior doque 0,0035 mol/g.Em outra modalidade, M1 compreende os co-monômeros anidri-do maléico e ácido maléico, M2 compreende estireno, B é uma gelatina, C éNa (+) ou NH4 (+).

Em outra modalidade, a razão de A:B é entre 95:5 e 55:45 empeso. Em outra modalidade, a razão de A:B é entre 90:10 e 70:30 em peso.Em outra modalidade, a razão A:B é 90:10, 85:15, 80:20, ou 75:25 em peso.

Em outra modalidade, o material polimérico tem um teor de umi-dade não menor do que 1% e não maior do que 15% em peso. Em outramodalidade, o material polimérico tem um teor de umidade entre 5 % e 10%em peso.

Em outra modalidade, o peso molecular viscosimétrico médio,My, é não menor do que 100.000 e não maior do que 2.500.000, avaliado apartir da viscosidãde intrínseca, [η], em tetraidrofurano a 25°C. Em outramodalidade, My é não menor do que 1.000.000 e não maior do que2.000.000, avaliado a partir da viscosidãde intrínseca, [η], em tetraidrofuranoa 25°C.

Em outra modalidade, a absorvilidade livre para água destilada,FADW, a 37°C depois de 24 horas de contato com água é não menor doque 200 g /g. Em outra modalidade, a FADW a 37°C depois de 24 horas decontato com água é mais alta do que 250 g/g.

Em outra modalidade, a capacidade ligação a ácidos, ABC, emmeq de HCI/g do material polimérico, é não menor do que 0,002 meq de H-Cl/g. Em outra modalidade, ABC, em meq de HCI/g do material polimérico, émais alta do que 0,0025 meq de HCI/g.

Em outra modalidade, o fenômeno de expansão ocorre não maisdo que 30 minutos depois da administração oral em um indivíduo. Em outramodalidade, o fenômeno de expansão ocorre não menos do que 30 segun-dos e não mais do que 10 minutos depois da administração a um indivíduo.Em outra modalidade, o fenômeno de expansão ocorre não menos do que 1minuto e não mais do que 5 minutos depois da administração oral a um indi-víduo.

Em outra modalidade, o tempo a partir da administração oral deo material polimérico expansive até a sensação percebida de plenitude emum indivíduo não é maior do que 30 minutos. Em outra modalidade, o tempoa partir da administração oral do material polimérico expansível até a sensa-ção percebida de plenitude em um indivíduo não é maior do que 15 minutos.

Em outra modalidade, o tempo a partir da administração oral domaterial polimérico expansível a um indivíduo a partir do esvaziamento doestômago é não menor do que 50 minutos. Em outra modalidade, o tempo apartir da administração oral do material polimérico expansível a um indivíduoaté o início do esvaziamento do estômago não é maior do que 300 minutos.Em outra modalidade, o tempo a partir da administração oral do material po-imérico expansível a um indivíduo até o início do esvaziamento do estômagoé de 80 minutos a 200 minutos. Em outra modalidade, depois da administra-ção oral do material polimérico expansível, a pressão exercida no início doesvaziamento do estômago não é maior do que 5 Pa. Em outra modalidade,depois da administração oral do material polmérico expansível, a pressãoexercida no início do esvaziamento do estômago é menor do que 1 Pa. Emoutra, o material polmérico expansível tem as mesmas propriedades reológi-cas que alimentos triturados.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma compo-sição que compreende o material polimérico expansível da presente inven-ção. Em outra modalidade, a composição compreende ainda um carradorfarmacêutico. Em outra modalidade, a composição está na forma de umcomprimido, cápsula, minicápsula, pílula, ou elixir. Em outra modalidade, apresente invenção refere-se a um medicamento que compreende qualquerum dos materiais poliméricos expansíveis ou composições da presente in-venção.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um métodopara tratar um indivíduo que está com sobrepeso ou obeso, compreendendoadministrar a um indivíduo, que dela necessita, uma quantidade eficaz domaterial polimérico expansível da presente invenção. Em outra modalidade,o método compreende ainda administrar outra forma de tratamento. Em ou-tra modalidade, o tratamento é uma terapia gênica, intervenções cirúrgicas,ou administração de um supressor do apetite.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um métodopara induzir a sensação de saciedade em um indivíduo, compreendendoadministrar a um indivíduo, que dela necessita, uma quantidade eficaz domaterial polimérico expansível da presente invenção. Em outra modalidade,o material polimérico expansível toma o lugar de uma refeição. Em outramodalidade, a quantidade de material polimérico expansível é não menor doque 2 gramas e não maior do que 20 gramas. Em outra modalidade, a quan-tidade de material polimérico epxansível é não menor do que 5 gramas enão maior do que 15 gramas. Em outra modalidade, o material poliméricoexpansível é administrado com água. Em outra modalidade, a quantidade deágua é não menor do que 100 mLe não maior do que 600 mL. Em outramodalidade, a quantidade de água é não menor do que 200 mL e não maiordo que 400 mL.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um métodopara preparar um material polimérico expansível capaz de induzir a sensa-ção de saciedade depois da ingestão, compreendendo: (a) preparar umamistura aquosa de um copolímero sintético que compreende grupos carboxí-licos; (b) preparar uma solução aquosa de um sal inorgânico; (c) prepararuma mistura aquosa de um biopolímero; (d) misturar a mistura de polímerosintético da etapa (a) com a solução de sal inorgânico da etapa (b) para for-mar a mistura de polímero sintético/sal inorgânico; (e) adicionar a mistura debiopolímero da etapa (c) à mistura de polímero sintético/sal inorgânico daetapa (d) para formar uma mistura aquosa do material polimérico; (f) secar omaterial polimérico da etapa (e); e (g) reticular termicamente o material poli-mérico da etapa (f) para formar o material polimérico expansível.

Em outra modalidade, a mistura aquosa do copolímero sintéticoe solução aquosa do sal inorgânico são misturadas em uma temperatura denão menos do que 20 °C e não ais do que 90°C. Em outra modalidade, amistura aquosa do copolímero sintético e solução aquosa do sal inorgânicosão misturadas a não menos do que 40 °C e não mais do que 70 °C. Emoutra modalidade, a mistura aquosa do copolímero sitético e solução aquosado sal inorgânico são misturadas por não menos do que 1 hora e não maisdo que 4 horas. Em outra modalidade, a mistura aquosa do copolímero sité-tico e solução aquosa do sal inorgânico são misturadas por não menos doque 2 horas e não mais do que 3 horas.

Em outra modalidade, a mistura aquosa do biopolímero é prea-quecida até cerca de 50 °C. Em outra modalidade, a mistura de polímerosintético/sal inorgânico e a mistura de biopolímero são misturadas a cerca de50 °C. Em outra modalidade, a mistura de polímero sintético/sal inorgânico ea mistura de biopolímero são misturadas por não menos do que 1 hora e nãomais do que 4 horas. Em outra modalidade, a mistura de polímero sintéti-co/sal inorgânico e a mistura de biopolímero são misturadas por não menosdo que 2 horas e não mais do que 3 horas.

Em outra modalidade, o material polimérico é secado por corren-tes de ar quente a não menos do que 40 °C e não mais do que 100°C. Emoutra modalidade, o material polimérico é secado por correntes de ar quentea não menos do que 50 °C e não mais do que 90°C. Em outra modalidade, omaterial polimérico depois de secar tem um teor de umidade de 5-10% empeso.

Em outra modalidade, o material polimérico é reticulado termi-camente em uma temperatura de não menos do que 100 °C e não mais doque 130 °C. Em outra modalidade, o material polimérico é reticulado termi-camente em uma temperatura-de não menos do que 105 °C e não mais doque 125 °C. Em outra modalidade, o material é reticulado termicamente pornão menos do que 30 minutos e não mais do que 4 horas. Em outra modali-25 dade, o material é reticulado termicamente por não menos do que 1 hora enão mais do que 3 horas. Em outra modalidade, o material termicamentereticulado é deixado descansando por 24 horas a temperatura ambiente.

Em outra modalidade, todas as misturações são feitas em umaamassadeira.

Estas modalidades da presente invenção, outras modalidades, esuas características ficarão evidentes a partir da descrição, ds desenhos ereivindicações que se seguem.BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 representa o interacoplamento covalente políme-ro/polímero, entre o polímero sintético de SMAC e o biopolímero de gelatina.

A Figura 2 representa um conceito de funcionamento de PMSFno estômago e no intestino delgado.

A Figura 3 representa a evolução das principais propriedades doPMSF no estômago junto com as medições das características associadasao "princípio de estâmgo cheio",

A Figura 4 representa o dispositivo do tipo êmbolo para o perfilde deglutição, no qual há: 1- tela de nylon com malha de 0,147 mm (100mesh) ou folha de PE; 2- anel de borracha; 3- cilindro de polietileno; 4- bor-racha de junta do êmbolo.

A Figura 5 representa os testes reológicos de da Varredura dasFreqüência de Oscilação vom variação de modulo mais resistente (G'), de-pendendo da freqüência e adaptação dos dados experimentais para encon-trar o valor de rigidez do gel (E).

A Figura 6 representa a representação gráfica de uma titulaçãocondutométrica de uma amostra de PMSF com uma solução de HCI 0,2 Njunto com o método gráfico para avaliar o índice de Capacidade de Ligaçãoa Ácidos (AcBC).

A Figura 7 representa os testes reológicos de varredura das ten-sões de oscilação da variação do módulo de estocagem (G1) e perda do mó-dulo (Gn) junto com os dados expewrrentais do modo de processamento pa-ra determinar a tensão crítica, (ic), para os materiais de PMSF da presenteinvenção.

A figura 8 representa os testes reológicos de varredura do tempode oscilação do modulo de estocagem (G1) e da perda de módulo (Gn) juntocom o modo de preocssamento dos dados experimentais para determinar"tbio" para os materiais de PMSF da presente invenção.

A Figura representa um diagram da varialção dos índices: (DLA)t ; [ ] t e (Oeq ) t , dependendo do tempo para os produtos acabadosPMSF-1 e PMSF-5, correspondentes ao Exemplo 1 e Exemplo 5.s.A Figura 10 representa um gráfico que ilustra as mesmas propri-edades reológicas entre um PMSF da presente invenção, PMSF-1, e alimen-to triturado ("BigMac-1" e "BigMac-2"). BigMac-1 = BigMac(200 g) + Batatasfritas (150 g) +Água Mineral (200 mL) + fluido gástrico simulado (50 mL) ;

BigMac-2 = BigMac (200 g) + Batatas Fritas (150 g) +Água Mineral (400 mL)+ fluido gástrico simulado (50 mL).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

O material polimérico como enchimento do estômago (PMSF) éum material polimérico compósito útil como auxiliar dietético em correlaçãocom o "princípio de estômago cheio". O PMSF da presente invenção podeser usado controlar o peso e/ou tratamento de obesidade. Eles possuemuma configuração macromolecular com redes tridimensionais estabilizadaspor ligações covalentes. Mais precisamente, a presente invenção refere-se amateriais de enchimento do estômago par aministração oral que expandemnos meios aquosos do estômago, enchendo o estômago, e dando uma sen-sação de falsa saciedade. Particularmente, a presente invenção refere-se amateriasi compósitos de SAP que depois esvaziar do estômago se degra-dam por intermédio de processos bioquímicos no intestino delgado de redestridimensionais para cadeias lineare, que são fáceis de eliminar do trato gas-trointestinal.

Em uma modalidade, o PMSF da presente invenção é um sólidogranuiar que tem um diâmetro circunscrito equivalente, abreviado como"Deq", não menor do que 0,2 mm e não maior do que 2 mm. Em outra moda-lidade, o Deq é entre 0,4. mm e 1,5 mm. Em uma modalidade, o PMSF da presente invenção tem umaestrutura química expressada pela fórmula:[(AB)U Il C(+)]Wonde:

[(AB)('} Il C(+)] é uma substância polimérica que compreende po-límeros aniônicos salinizáveis polymers; e

Wé água ligada à sbstância polimérica e em equilíbrio com aumidade geral.O termo "substância polimérica" refere-se a materiais poliméri-cos baseados em sua estrutura química.

O termo "compósito de polímeros aniônicos" é definido como sesegue. O termo "compósito de polímeros" refere-se a uma substância poli-mérica que (a) é formada a partir de dois polímeros com estrutura macromo-Iecular diferente, denominados "polímero A" e "polímero B"; e (b) o compósi-to resultante, (AB), é um entidade singular que não se separa espontanea-mente nos seus componentes durante a aplicação. Esta definição está emconformidade com a definição aceita para materiais compósitos poliméricos.Gaylord, N. G. "Copolymers , Polyblends and Composites " Adv Chem.142:76 (1975); Paul, D. R. et al. "Polymer Blends", Academic Press, NewYork 1978; e Manson, J. A. et al. "Polymer Blends and Composites", PlenumPress, N.Y., 1976. Deve-se entender que o termo "material compósito" podeincluir outras substâncias tais como fármacos, estimuladores, inibidores ,odorantes, emolientes, plastificante e outros, conforme uma aplicação espe-cífica permita. Estes tipos de materiais compósito, quando usados na áreade dietas são referidos genericamente como uma "combinação especial".

O termo "aniônico" refere-se a um compósito polimérico (AB)que gera em meios aquosos um potencial eletroquímico negativo como re-sultado da presença em sua estrutura de alguns grupos funcionais ácidoslivres capazes de se dissociar em ânions.

O termo "salinizável" refere-se ligações salinas entre cátions i-norgânicos monovalentes, simbolizados como "C(+)", e os grupos aniônicoslivres do compósito polimérico aniônico.

O símbolo "||" denota a ligação química salina (tipo sal) entregrupos aniônicos e catiônicos.

Em uma modalidade, o PMSF da presente invenção tem um teorde umidade não menor do que 1% e não maior do que 15%. Em outra moda-lidade, o teor de umidade é entre 5 % e 10% em peso.

A composição química do PMSF no estado seco (sem umidadede equilíbrio) caracteriza-se por

- uma razão A:B na faixa entre A:B = 55:45 e A:B = 95:5, ex-pressa em porcentagem ponderai. Em outra modalidade, as faixas da razãofica na faixa entre A:B = 70:30 e A:B = 90:10 por cento em peso;

- a concentração molar de C (+), expressa em mol/grama de(A+B), fica na faixa entre não menos do que 0,002 mol/g e não mais do que0,004 mol/g. Em outra modalidade, a concentração molar fica na faixa entre0,0025 mol/g e 0,0035 mol/g (A+B).

Em uma modalidade, o Polímero A é um copolímero sintético.Os copolímeros sintéticos podem ser preparados em um único estágio, talcomo polimerização com radicais livres, ou em dois estágios, polimerização,e em seguida, modificação química (conhecida como "transformações aná-logas de polímeros").

Em uma modalidade, o Polímero A é um copolímero binário quecompreende os monômeros M1 e M2 em uma razão M1:M2 de não menosdo que 20:80 e não maior do que 80:20. Em outra modalidade, a razão éentre 40:60 e 60:40. Em outra modalidade, M1 é um co-monômero quecompreende um grupo funcional que, depois de contato com água, confereum caráter ácido. Em outra modalidade, M1 comprende um anidrido e umácido polimerizável, tal como anidrido maléico, anidrido itacônico, anidridocitracônico, anidrido 2-octenilsuccínico e, respectivamente, os ácidos corres-pondentes resultantes da hidrólise do grupo anidrido (ácido maléico, ácidoitacônico, etc.). Em uma modalidade, M1 compreende anidrido maléico("ΜΑΗ") e ácido maléico ("MAC").

O co-monômero M2 é qualquer tipo de substância que do pontode vista termodinâmico realize a condição de fornecer reações de copolime-rização com o co-monômero Ml. Em uma modalidade, M2 são monômerosde polimerização por radicais, que não possuem grupos químicos livres. Emuma modalidade, os monômeros M2 são monoolefinas tais como etileno,propeno, isobutileno, estireno, alfa-metil-estíreno, estirenos alquilados, etil-estireno, t-butil-estireno, vinil-tolueno, ésteres vinílicos de ácidos carboxílicossaturados de C1-C4, formiato de vinila, acetato de vinila, propionato de vinila,alquil-vinil-éteres, etil-vinil-éter, butil-vinil-éter, ésteres acrilato, metacrilato,acrilato de 2-etil-hexila,acrilato de n-butila, acrilato de isobutila, acrilato de t-butila, acrilato de hexila, metacrilato de n-butila, metacrilato de laurila, meta-crilato de isodeeila, diolefinas conjugadas, butadieno, isopreno, piperileno,alenos, aleno, metal-aleno, cloro-aleno, halogenetos de olefins, cloreto devinila, fluoreto de vinila, poliflúor-olefinas, ésteres de ácidos carboxílicos cominsaturação etilênica de C3 - C6, ésteres de álcoois monoidroxilados de C1-C8 e ésteres do ácido acrílico, ésteres de álcoois monoidroxilados de álcooisde C1- C8 ae ácido metacrílico, ésteres de álcoois monoidroxilados de C1- C8e ácido maléico, monoésteres de ácido maléico, maleato de monometila,acrilato de 2-hidróxi-etila, acrilato de hidróxi-propila, acrilato de hidróxi-butila,metacrilato de hidróxi-etila, metacrilato de hidróxi-propila, metacrilato de hi-dróxi-butila, N-vinil-lactamas, N-vinil-pirrolidona, N-vinil-caprolactama, éste-res acrílicos e metacrílicos de álcoois monoidroxilados saturados alcoxila-dos, vinil-piridina, vinil-morfolina, N- vinil-formamida, halogenetos de dialquil-dialil-amônio, cloreto de dimetil-dialil-amônio,cloreto de dietil-dialil-amônio,brometo de alil-piperidínio, N-vinil-imidazóis, N-vinil-imidazol, 1-vinil-2-metil-imidazol, N-vinil-imidazolinas, N-vinil-imidazolina, 1-vinil-2-metil-imidazolina,1 -vinil-2-etil-imidazolina, 1-vinil-2-propil-imidazolina, ácido acrílico, ácido me-tacrílico, acrilamida, metacrilamida ou acrilonitrila. Em uma modalidade, M2é estireno ("S").

Em uma modalidade, o PMSF da presente invenção é po-li(estireno-co-ácido maléico na forma de ácido (sem cátions), referido como"SMAC." SMAC pode ser obtido com pueza química alta a partir de po-li(estireno-co-anidrido maléico), "SMAH ", preparado por qualquer processoconhecido nessas técnicas. Em uma modalidade, SMAH é preparado porpolimerização em massa.

Em uma modalidade, SMAC compreende copolímeros com asseguintes caracterísitcas estruturais:

- composições co-monoméricas molares, expressas ornoS:MAC, na faixa entre 1:1 e 3:1, e ainda, S:MAC = 1:1; e um teor de gruposéster livres menor do que 0,5 mol%.

- peso molecular viscosimétrico médio, My, não menor do que100.000 e não maior do que 2.500.000, além disso, My é entre 1.000.000 e2.000.000; e a viscosidade intrínseca [i1], em solução em tetraidrofurano a25 0C de não menos do que 0,3 dL/g e não maior do que 2 dL/g, e além dis-so, il é entre 0,5 dL/g e 2,1 dL/g.

O Polímero B representa biopolímeros. Um exemplo não-Iimitativo de um biopolímero que pode ser usado na presente invenção éuma proteína de origem animal um um carboidrato de origem vegetal, quesão digeríveis facilmente no trato gastrointestinal. Em outra modalidade, obiopolímero pode ser proteínas usadas commente na indústria faracêutica,tais como: colágeno e bipolímeros colagenosos, tais como gelatina e hidroli-sados de colágeno, albumina caseína.e proteína de soja. Em outra modali-dade, o biopolímero é de grau alimentício ou gelatin de grau farmacêutico,obtido a partir de pele, ossos, tendões, ou outros tipos de tecido conjuntivode diferentes animais. O índice de Bloom destas gelatinas não é menor doque 20 e não mais alto do que 500 bloom. Em uma modalidade, o índice deBloom é entre 100 e 300 bloom e o ponto isoelétrico (IP) não é menor doque 3,5 e não maior do que 9,5. Em uma modalidade, o IP = 4,5 - 8,5.

A substância C representa cátions. Mais precisamente, C repre-senta cátions inorgânicos monovalentes, tais como Li(+); Na (+); K(+) ou NH4(+)obtidos a partir de LiOH; NaOH; KOH e NH4OH. Em uma modalidade, C éNa (+) ou NH4 (+). Os compostos inorgânicos correspondentes (por exemplo,NaOH, NH4OH, etc.) são denominados "agentes alcalinos".

O PMSF da presente invenção têm redes tridimensionais gera-das e estabilizadas por interações polímero/polímero que conduzem à for-mação de ligações de reticulação covalentes durante a preparação de com-pósitos poliméricos. A reação química está representada na Figura I.

O PMSF da presente invenção compreende SAP caracterizadopelos seguintes parâmetros:

- Absorbilidade livre para água destilada, FADW, a 37 °C depoisde 24 horas de contat entre o PMSF e água não menor do que 200 g de á-guar/g de PMSF. Em outra modalidade, a absorbilidade é maior do que 250g/g;

- rigidez do gel, E, do hidrogel expandido com água destiladadepois de 24 horas a 37 0C de não menos do que 1 kPa. Em outra modali-dade, a rigidez do gel é maior do que 2 kPa, avaliada por técnicas de dadosde varredura de freqüÇencias de oscilação, como descrito nos "Métodos deTeste";

- Capacidade de Ligação a Ácidos, ABC, em meq de HCl/g dePMSF, não menor do que 0,002 meq de HCl/g. Em outra modalidade, ABC émaior do que 0,0025 meq de HCl/g.

Em uma modalidade, o PMSF da presente invenção é adminis-trado por via oral em materiais que reconhecidamente protegem o produtoativo contra os meios aquosos na boca e esôfago. A forma de dosagem oralpode estar na forma de cápsulas farmacêuticas de gelatina, bolinhos, bas-tões, bolos, e similares.

Muito embora os PMSF da presente invenção seja usados prin-cipalmente para tratamentos baseados no princípio de "estômago cheio",eles não estão limitados a este conceito dietético. Eles podem ser uadostambém em tratamentos baseados em suprssão química do apetite, terapiagênica, e outros.

Em uma modalidade, o PMSF da presente invenção é usadopara tartar pacientes que, fisiologicamente, têm tratos gastrointestinais comos seguintes parâmetros:

- volume gástrico do estômago entre 300 cm3 e 1.500 cm3, sen-do 900 cm3 o volume médio;

- sensação de plenitude entre 250 cm3 e 750 cm3, sendo 300-500 cm3 o valor médio;

- acidez libre no estômago antes da ingestão de PMSF de 2 meqde HCl a 8 meq de HCl, sendo 5 meq de HCl o valor médio;

- secreção de suco gástrico em 30 mL7hora a 120 mUhora, sen-do 75 mL/hora o valor médio;

- composição do suco gastric expressa como:

- teor de ácido clorídrico entre 70 meq/Litro e 100 meq/Litro, sendo 85 meq/Litro o valor médio;

- concentrações de pepsina entre 1 g/Litro e 5 g/Litro, sendo 3g/Litro o valor médio;

- intragastric pressure from 5 kPa to 15 kPa with 10 kPa as theaverage value;

- tempos de retenção gástrica entrei hors e 6 horas, sendo 3horas o valor médio;

- secrecies de suco pancreático entre 30 mL/hora e 70 mL/hora,sendoSO mL/hora o valor médio;

- concentrações de pancreatina entre 2 g/Litro e 18 g/Litro, sen-do 10 g/Litro o valor médio;

- tempos de retenção no intestino delgado (duodeno + jejuno +íleo) entre 1 hora e 5 horas, sendo 4 horas o valor médio.

Os PMSF da presente invenção são usados genericamente parasubstituir alimentos normais correspondentes a uma ou duas ou três refei-ções. A "refeição" de PMSF é consituída de PMSF e água, mas pode conter15 outros componentestais como, por exemplo, "alimentos leves" que incluemdiferentes fármacos de acordo com os protocolos médicos adotados para otratamento de sobrepeso e/ou obesidade. O termo "alimentos normais" foiaqui utilizado para se referir a uma mistura formada a partir de materiais só-lidos e líquidos.

A quantidade de PMSF administrada para substituir uma refei-

ção normal depende dos parâmetros fisiológicos do trato gastrointestinal dopaciente e das características médicas d protocolo adotado para o tratamen-to. Genericamente, a quantidade não é menor do que 2 gramas e não maiordo que20 gramas. Em uma modalidade, a quantidade de PMSF é entre 5gramas e 15 gramas.

A quantidade de água administrada com o PMSF para ativar oprincípio de estômago cheio se correlaciona com o teor de água no estôma-go antes da administração, mas é genericamente não menor do que 100 mLde água e não mais do que 600 mL de água. Em uma modalidade, a quanti-dade de água é entre 200 mL e 400 mL de água.

O termo "água" refere-se a uma bebida não-alcoólica aquosacom uma concentração de sais não mais alta do que 3 g/litro. Em uma mo-dalidade, a concentração de sais é menor do que 1,5 g/litro com um pH nãomenor do que 3 e não maior do que 9. Em uma modalidade, o pH é entre 5 e7. Genericamente, estes parâmetro descrevem água da torneira municipal,água mineral sem dióxido de carbono, e similares. O termo pode incluir ta-bém água destilada ou carbonatada.

O PMSF da presente invenção functional em correlação com opprincípio do estômago cheio como representado na Figura 2. As variaçõesdas características e parâmetros estão apresentadas na Figura 3.

Como representado na Figura 2, o PMSF da presente invençãoé administrado por via oral junto com uma quantidade especificada de água.Depois do contato com os sucos gástricos do estômago, forma-se uma su-pensão de sólido em líquido que se transforma gradualmente em um gel àmedida que a fse sólida expande. A expansão ocorre durante um interval detempo não menor do que 30 segundos e não maior do que 10 minutos. Emuma modalidade, a expansão ocore entre 1 e 5 minutos depois da adminis-tração levando em consideração o tempo necessário para a separação domaterial do recheio de PMSF. A expansão do PMSF continua concomitan-temente com a ativação da secreção de suco gástrico até que o sólido poli-mérico tenha se transformado em um hidrogel que sera referido como um"bolo artificial".

A transformação do PMSF, em um "bolo artificial" por absorçãoda solução gástrica do estômago se caracteriza por

- taxa de absorbilidade, expressa como o tempo necessário paraa transformação da suspensão em um gel, tgei, expresso em segundos, émenor do que 60 segundos e não maior do que 300 segundos. Em uma mo-dalidade, tgel é entre 90 segundos e 180 segundos;

- tempo de plenitude, que representa o tempo decorrido a partirda administração de PMSF até que a sensação de plenitude do estômagseja percebida, tcheio, expresso em minutos,é não maior do que 30 minutos.Em uma modalidade, tcheio é menor do que 15 minutos.

O bolo artificial representa um material denominado um"gel se-co" porque uma fase líquida livre entre as partículas do gel não está presen-te. El epode ser eliminado mecanicamente puxando pressões pequenas oumédias da ordem de 1-10 kPa (por exemplo, por sucção com um vácuo de300 - 600 mbar).

O gel seco caracteriza-se por:

"tensão crítica de plenitude", [Tc]Cheio, em [ kPa ], no tempo tcheio.correspondente a uma transição reológica "gel-sol" do material η estômago(que se correlaciona com a capacidade de fluxo de um sistema). Ele é avali-ado usando técnicas de varredura de tensão de oscilação, e tem valoresmenores do que 10 Pa. Em uma modalidade, os valores são mais altos doque 25 Pa.

O valor de "tensão crítica de plenitude", [tc ]Cheio é adotado peloprotocolo médico usado para o tratamento de sobre peso e/ou obesidade,versus a composição alimentar, denominada "alimento normal" , NF, para aqual o paciente percebe a sensação de plenitude, e tem uma tensão críticasimbolizad como [fxc ]Cheio NF-

O gel seco no bolo artificial é mantido por um intervalo de tempo,tseco, de não menos do que 30 minutos. Em uma modalidade, tseCo é mais doque 60 minutos e menos do que 100 minutos sob as condições da secreçãode suco gástrico.

O gel seco, depois de tseco, é transformado em "quimo artificial",que representa partículas de gel em suspensão e um líquido. O volume dolíquido vé formado a partir do volume correspondente a uma secreção su-plementar de suco gástrico e o volume de solução em água liberado a partirdas partículas de gel durante a contração. A comtração está associadaà diminuição das dimensões das partículas de gel.

O quimo artificial continua a conferir a sensação de plenitude porum intervalo de tempo denominado temp de começo do esvaziamento doestômago," tse ", medido a partir da administração do PMSF. Em uma moda-lidade, Xse não é menor do que 50 minutos. Em outra modalidade, tse é maiordo que 80 minutos e menor do que 200 minutos. O material apresenta umatensão crítica que começa o esvaziamento do estômago, [xc ]se, não maiordo que 5 Pa. Em outra modalidade, [xc ]se é menor do que 1 Pa.A [tc]Se adotada pelo protocolo médico fpara o tratamento de so-brepeso e/ou obesidade é comparada com uma composição alimentar de-nominada "alimento normal", NF, que começa a esvaziar o estômago (a par-tir do teste clínico realizado em pacientes) e tem um valor de tensão crítica[[tc ]se]NF.

O quimo artificial contém partículas de gel que fornecem umacerta fração de massa que tem um diâmetro médio menor do que 2 mm re-sultante do fenômeno de contração e da motilidade do estômago. Quando atensão crítica [xc ]se é atingida, mas o material não possue partículas de gelcom diâmetros menores do que 2 mm, apenas o líquido será evacuado doestômago porque a transferência do gel é bloqueada mecanicamente.

PMSF assegura um tempo de retenção gástrica, GRT, definidopela relação:

GRT = tvazio - tcheio

onde tvazio é o tempo para esvaziar e não é menor do que 90 minutos. Emoutra modalidade, tvazio é entre 120 minutos e 360 minutos a partir da admi-nistração de PMSF, correspondendo à situação na qual a dimendão todaspartículas de gel no quimo artificial é menor do que 2 mm.

A partir do início do esvaziamento do estômago, quando o quimoartificial entra no duodeno, ocorre um processo intenso de degradação pelosuco pancreático e pelo bile, que termina com a transformão de partículas degel em uma solução do polímero.

A sensibilidade do quimo artificial ao ataque enzimático é refleti-da no tempo de biodegradação, "W, necessário para transformar o materialdo estado de gel state no estado de solução. A solução de polímero prose-gue através do resto do trato gastrointestinal e é eliminada do organismosem entrar no circuito sangüíneo.

Preparação de PMSF

A composição química do PMSF no estado seco, representadapor A, B e C apresentados acima é usada para calcular as quantidades dasmatérias-primas necessárias. Ma, Mb, e Mc são expressadas em unidades demassa [g ou kg] e são usadas para preparer uma quantidade de produto a-cabado MPMSF em g ou kg.

Em uma modalidade, o PMSF da presente invenção é preparadode acordo com os seguintes procedimentos genéricos:

Preparação da Mistura Aquosa [ABC- sol]

As matérias-primas, Ma, Mb e Mc, são tratadas com uma quanti-dade de água, Mw [g ou kg ], para formar uma mistura quosa denominada[ABC-Sol]núcleo, com um teor de sólidos, " Cs ", não menor do que 5 % e nãomaior do que 4,5% em peso. Em outra modalidade, cs = 15 - 35%.

Metade da quantidade de água, Mw, é usada para preparar umasolução de C+, denominada "SOL-C", por dissolução direta do agente alcali-no correspondente na água disponível. O resto da Mw é usado para preparara solução de biopolímero, denominada "SOL-B." A uma amassadeira equi-pada com manta de aquecimento/resfriamento, adiciona-se uma quantidadede polímero sintético, MA, e SOL-C em uma temperatura não menor do que20 °C e não maior do que 90 °C. Em outra modalidade, a temperatura é en-tre 40 °C e 70 °C por não menos do que 1 hora e não mais do que 4 horas.Em outra modalidade, o período de tempo é entre 2 horas e 3 horas. SOL-B,preaquecida até uma temperatura de 50 °C, é adicionada à mistura. A mistu-ração continua na mesma temperatura por um intervale de tempo não menordo que 1 hora e não maior do que 4 horas. Em outra modalidade, o tempo éentre 2 e 3 horas. [ABC- sol] é obtida como uma mistura na forma de umfluid viscoso com uma consistência similar a um fundiso polimérico.

Obtenção de [ABC-seco] perfilando e secando [ABC-sol]

[ABC- sol] obtida acima é resfriada até uma temperatura nãomenor do que 15 °C e não maior do que 55 °C. Em outra modalidade, atemperatura é entre 25 °C e 45 °C. O fido viscoso é removido da amassadei-ra por extrusão através de uma placa perfrada de aço inoxidável com furosque têm um diâmetro não menor do que 2 mm e não maior do que 10 mm.Em outra modalidade, os furos têm entre 4 mm e 8 mm. O material com for-mat cilíndrico é genericamente não meor do que 5 mm e não maior do que25 mm. Em outra modalidade, o comprimento é entre 10 mm e 15 mm. Ospedaços cilíndricos do material são descarregados sobre armação metálicacoberta com uma rede de arame de aço inoxidável que tem furos de cercade 250 mícrons. A armação que transporta o material é introduzida em umforno com ar quente circulante para eliminar o excesso de água por evapo-ração. A corrente de ar quente está emu ma temperatura não menor do que40 cC e não maior do que 100 °C. Em outra modalidade, a temperatura éentre 50 0C e 90 °C. O tempo de secagem é ajustado de tal modo que nofinal do processo o material sólido tenha um teor de umidade de 5-10%.

O material seco resultante é moído em um moinho de cone. De-pois disso, o material moído é separado peneirando (com peneiras vibrató-rias) em duas frações sólidas: uma correspondente a [ABC-seco], e a outracom características geométricas propriadas para outras aplicações denomi-nadas [ABC-rec]. As frações niveladoras que não correspondem a uma apli-cação desejada, [ABC-rec]núcieo, são coletadas pra reprocessamento.Obtenção de PMSF bruto por reticulação térmica de [ABC-seco] [ABC-seco] é reticulado termicamente. The [ABC-seco] granularé distribuído uniformemente sobre a sperfície de uma bandeja de aço inoxi-dável e o conjunto é introduzido em um forno de laboratório com ar preaque-cido em uma temperatura, T, não menor do que 100 0C e nã maior do que130 °C. Em outra modalidade, a temperatura é entre105 0C e 125 °C. [ABC-seco] é mantido nestas temperaturas por um intervalo e tempo, ti, não menordo que 30 minutos e não maior do que 4 horas. Em outra modalidade, aquantidade de tempo é entre 1 hora e 3 horas. A massa granular, referidacomo PMFS-bruto é retirada do forno, resfriada até 40-45 °C, coletada, eestocada em frascos de polietileno com lacres herméticos por 24 horas àtemperatura ambiente (20 0C - 30 °C).

Consolidação térmica da superfície de PMSF-bruto

Esta operação é opcionalmente uma função do uso do produtoacabado. Por exemplo, um uso específico pode requerer valores específicosda taxa de absorbilidade, tempo de plenitude, tensão crítica de plenitude,tempo de gel seco, tensão crítica no início do esvaziamento do estômago,tempo de retenção gástrica, e tempo de biodegradação no intestino delgado.

Depiis da maturação, o PMSF-bruto é reintroduzido no mesmoforno de laboratório mencionado acima, com ar de preaquecimento em umatemperatura não menor do que 120 0C e não maior do que 160 °C. Em outramodalidade, a temperatura é entre 125 0C e 155 °C. O PMSF-bruto é manti-do nestas temperaturas por não menos do que 5 minutos e não mais do que30 minutos. Em outra modalidade, o período de tempo é entre 10 e 25 minu-tos. A massa granular, que agora representa o produto final PMSF é retiradado forno, resfriada até 40-45 °C, coletada,e estocada em frascos de polieti-Ienocom lacres herméticos à temperatura ambient (20 0C - 30 °C).Reciclagem do compósito polimérico [ABC-recI

O compósito polimérico seco, [ABC-rec], é reintroduzido na a-

massadeira e uma quantidade de água desmineralizada (MW) é adiconadade modo a atinir o mesmo eor de sólidos, "S ", e é misturado em uma tempe-ratura não menor do que 20 0C e não maior do que 90 °C. Em outra modali-dade, a temperatura é entre 40 0C e 70 °C. A misturação é conduzida nestastemperaturas por 2 horas. Neste ponto, [ABC-rec] é transformado em [ABC-sol] que é processado adicionalmente de acordo com o procedimento descri-to anteriormente.

O produto acabado, PMSF, resultante do processo descrito aci-ma, é apropriado para uso na área de dietas. El epode ser embaado, porexemplo, em cápsulas de gelatina, ou como um produto alimentar, conformea aplicação requeira, usand as metodologias de dosagem e embalagem co-nhecidas nessas técnicas.FADW (Absorbilidade Livre em Água Destilada)

100 mL de água destilada são adicionados a 3 bécheres comcapacidade de 150 mL. Os bécheres são então colocados em um banho deágua termostática ajustado para 37 0C e são mantidos nesta temperatura por30 minutos. Em cada bécher, adiciona-se 0,2 ± 0,01 g de PMSF (MPMsf) comumidade conhecida determinada com o analisador de umidade Boeco SMO01 (Alemanha), de tal mod que os grânulos sejam vertidos no meio da super-fície do líquido sem agitar depois. Cada bécher é coberto com folha parafi-nada e é colocado novamente no banho de água termostático por 24 horas.O conteúdo de cada bécher é então adicionado quantitativamente a um funilde filtro de 100 mL com um meio filttrante feito de vidro sinterizado com umaporosidade de 2 (poros com dimensão entre 40 e 100 μηι) e tarados sobreuma balança técnica. O filtro do funil que contém o gel é filtrado sob vácuode 500 mbar. Depois de 2 minutos de açã do vácuo, o sistema é retornadopara a pressão atmosférica e o filtro do funil é pesado na balança técnica. Amassa resultante de gel, mgei, é usada para calcular a capacida de expansão(absorbilidade) em conformidade com a fórmula abaixo.

<formula>formula see original document page 39</formula>

Determinação da rigidez do Gel

A rigidez do gel rigidity, E, foi avaliada a partir de expermentosrelógicos, usando técnicas de Varreura de Freqüências de Oscilação, usan-do um reômetro RheoStress 1 da ThermoHaake com um sensor de pla-ca/placa. Cerca de 5 gramas de PMSF com géis resultantes do teste de ab-sorbilidade livre em água destilada foram colocados em um dispositivo re-presentado na Figura 4.

Uma folha de politileno 1 cobre a massa de gel de PMSF gel naparte superior do cilindro 3 e é afixada com o anel de borracha2 que impedea secagem do hidrogel pela evaporação de água. O êmbolo 4 é movido atéqe a camada de hidrogel fique em contato com a folha de polietilenol 1. Oêmbolo é girado 180° em um plano vertical, e depois o anel de borracha 2 ea folha de polietileno 1 são removidos. O êmbolo 4 é pressionado até queum cilindro de hidrogel com 5 mm de espessura extrude do dispositivo. Comum faca, seções do cilindro são cortadas em discos com 5 mm de esessura.O disco é colocado no meio da placa fixa do componente sensor do reôme-tro de plac/placa. A placa móvel do sensor é movida sobre a amostra atéque uma distância entre as duas places seja de 7 mm. Os testes reológicosde Varredura de Freqüências de Oscilação foram conduzidos com um siste-ma sensor de placa/placa modelo PP35. Todos experimentos foram fetiso nodomínio de freqüência de f—0,1 ± 100 Hz, a 37°C. Os dados experimentaisforam analisados com o software RheoWinPro da ThermoHaake. Os pontosexperimentais correspondentes à curva de G' foram adapatados com realçaoao modelo reológico (Rodol A. B., Cooper-White I., Dunstan1 D. E., Boger, D.V.- em "Gel point studies for chemically modified biopolymer networks usingsmall amplitude oscillatory rheometry" Polymer, 42:185198 (2001).G' = E + K * fq

onde:

E = rigidez do gel, [kPa]G'(cú)= módulo de estocagem, [kPaJf = freqüência de oscilação, [Hz]K, q = constantes do material

A partir da adaptação dos pontos à curva, um valor de rigidez dogel, E, é calculado.

A Figura 5 representa o processo gráfico para converter os da-dos reológicos experimentais em valor de rigidez do gel.Capacidade de Ligação a Ácidos

A capacidade de ligação a ácidos, AcBC, foi avaliada por titula-ção condutométrica usando um medidor e condutividade e pH JENWAY mo-delo 4330, e o titulador Automático, modelo 718 stat TITRINO (da Metrom -Suíça).

0,5 grama de PMSF seco com um teor de umidade de u = 5-10%, e 50 mL de uma solução de NaCI a 2% são colocados em um bécherde 150 mL. O bécher é coberto com folha parafinada, e o conteúdo é agitadoà temperatura ambiente com um agitador magnético por 2 horas. Depois deremover a folha parafinada, os eletrodos para médicos de condutividade epH do JENWAY, e a dosagem di titulador automático TITRINO são introdu-zidos. O titulador TITRINO tem em seu vaso alimentador uma solução a 200meq/Litro de HCI (solução com títulos de THCI). 60 mL da solução de HCIsão adiconados durante 60 minutos. A cada 60 segundos, os valores dacondutividade e do pH values, e o volume da solução de HCI dosada sãocoletados. Os valores de volume e condutividade são plotados no gráfico. Oponto de mudança do gradiente direção de variação da condutividade versusvolume de HCI volume, determinados pela interseção da linha de adaptaçãocorrespondente, dá a quantidade de volume de HCI consumida por PMSF,referida como Nhci· AcBC é então calculada pela relação

<formula>formula see original document page 41</formula>

onde

Nhci - volume de ácido clorídrico consumido na titulação, [ml]

Thci - concentração da solução de ácido clorídrico usada para atitulação, [meq/mL]

O processo gráfico para determinar AcBC1 baseado nos dadosexperimentais condutométricos, está exemplificado na Figura 6.

Taxa de Absorbilidade

A taxa de absorbilidade de PMSF, expressa como tempo, tgei, écalculada pelo método descrito na patente ns US 4.587.308. Em um bécherde 100 mL, foram colocados 50 mL de solução gástrica preparada misturan-do água da torneira com Fluido Gástrico Simulado, SGF, compreendendo3,1 g de ácido clorídrico, 2 g de cloreto de sódio, 3,2 g de pepsina (da muco-sa gástrica porcina com 0,7 FlP-U/mg da Merck ) e 1.000 mL de água desti-lada (Chellat, F., Tabrizian, M., Dumitriu, S., Chornet, E., Rivard, C.H., YahiaL1Hocine em "Study of Biodegradation Behavior of Chitosan-Xanthan Micros-pheres in Simulated Physiological Media", J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Bi-omater.) 53:592-599 (2000)) emu ma razão preestabelecida, e uma barra deagitação. Enquanto se agitava a 600 rpm em um agitador magnético, 2,0 gde uma amostra de PMSF foram adicionados, com o que a geleificação o-correu devido à absorção de água e à expansão. Isto leva a um decréscimona fluidez e desaparecimento do turbilhão ao redor do centro de agitação. Otempo entre a adição da amostra sólida e o desaparecimento do turbilhão foimedido e indicado como um índice par a absorbilidade de líquido.

Tensão Crítica

A tensão crítica ," xc", no contexto da presente invenção, repre-senta a tensão que deve ser aplicada sobre um material em suspensão, gel,ou solução para obter as condições

G' = G"

Tan δ =G7G'=1Conhecidacomo "transição viscoelástica" ou como "tensão doponto de gel" que documenta a capacidade de fluidez do material (Schramm,G. A. em "A Practical Approach to Rheology and Rheometry" Karlsruhe, A-lemanha: Gebrueder HAAKE GmbH, página 1718, 1994),onde:

G' - módulo de estocagem [kPa], é representativo das proprie-dades elásticas de um material;

G" - módulo de perda, [kPa], é representativo das propriedadesviscosas de um material; e

Tan δ - tangente do deslocamwento de fases.

A tensão crítica em geral é mais alta do que a resistência cor-respondente ao "ponto de deformação", que define o ponto sobre o qual ummaterial começa a escoar. Com materiais homogêneos, a tensão crítica éuma medição preferida porque a determinação experimental do ponto dedeformação é difícil de conseguir.

A tensão crítica tc, foi avaliada a partir de experimentos reológi-cos de Varredura da Tensão de Oscilação, usando um reômetro RheoStress1 da ThermoHaake com um sistema sensor cilíindrico Z20 DIN1 de acordocom a norma DIN 53C)19/ISO 3219. Os valores de tensão critica ficam nafaixa entre 0,5 Pa e 500 Pa, em freqüência constante de 1 Hz a 37 °C. Cercade 8 gramas do gel resultante do contato entre PMSF, água, e SGF, são co-locados no copo do sistema sensor cilíndrico. Depois que o copo é afixadono dispositivo termostato do reômetro, o rotor é colcado no gel. Depois de 15minutosde estabilização do sistema a 37 °C, o teste reológico começa.

Os dados experimentais foram processados com o softwareRheoWinPro -Data Manager da ThermoHaake, usasando o subprogramaCrossover, para encontrar a resistência na qual G1 = G". O valor da tensãocrítica, Xc, foi expresso como uma média de três réplicas. O processo gráficopara determinar a tensão crítica a partir dos dados experimentais de Varre-dur da Tensão de Oscilação está representado na Figura 7.

Teste de Expansão Gástrica Simulada

Os PMSF da presente invenção foram avaliados pelo "Teste deExpansão Gástrica Simulada".

O Teste de Expansão Gástrica Simulada é um experimento noqual o comportamento do PMSF a partir do momento em que ele chega noestômago (tempo de início ti= tm = 0 (min)), até a evacuação através do es-fíncter pilórico começa (tempo de parada t5 = temp (min)) é monitorado. Opropósit do teste é avaliar como o PMSF simula o comportamento de alimen-tos normais no estômago, desde a entrada até o esvaziamento, tendo comocontrole:

- [Tc][full]NF], tensão crítica de alimentos normais, na qual a sen-sação de plenitude é percebida; e

- [Tc][[emp1]NF], tensão crítica do quimo normal, quando o esvazi-amento do estômago começa.

Devido ao fato de que os dados experimentais permitem a corre-lação de propriedades reológicas entre o bolo alimentar formado a partir deuma refeição normal e o quimo não são encontrados, os valores de [Tc][full]NF]e [Tc][emp]NF] são estabelecidos por um experimento referido como "Compor-tamento Gástrico Simulado de alimentos normais" que consiste no seguinte:Cardápio de uma refeição normal compreende

- um "Big Mac" do McDonaId1S consituído de 3 fatias de pão, 2fatias de burger, folhas de salada, pepinos em picles, e maionese para umpeso total de 200g;

- batatas fritas, para um peso total de 150 g

- água mineral, "Mi Eden" (sem dióxido de carbono), 300 mL.

Preparação do "bolo alimentar" é feita manualmente cortandopedaços do Big Mac e batatas fritas, e em seguida, misturando-os entre sicom água mineral em um liqüidificador de cozinha por 10 minutos na veloci-dade minima, produzindo uma pasta consistente similar a uma massa.

Acidulacão do bolo alimentar, simulação do contato com sucogástrico em um estômago vazio e realizada adicionando 50 mL de SGF so-bre a pasta do liqüidificador, e em seguida, homogeneizando durante 1 mi-nuto.

A mistura resultante foi testada reologicamente quanto à tensãocrítica (em conformidade com o método apresentado acima). O vlor [xc ][fUn]NF= 108,3 Pa foi obtido.

Digestão do bolo alimentar bolus e sua transformação em quimofoi conduzida transferindo a pasta acidulada do liqüidificador para um mistu-rador planetário de laboratório, onde ela foi dosada continuamente com 300mL de solução de SGF durante 4 horas a 37 °C. A quantidade de SGF adi-cionada baseia-se no valor médio da secreção de suco gástrico, 75 mL/h. Adigestão foi limitada subjetivamente a 4 horas, baseado no intervalo de tem-po em que 10 indivíduos perceberam a sensão de estarem "cheios" depoisde comer um Big Mac. A pasta resultante tinha diminuído de consistênciaversus seu estado inicial. A tensão crítica foi medida a [xc ][Se]NF= 5,2 Pa, u-sando o teste de tensão crítica. Os valores reológicos [tc ][fUii]NF e [tc ][Se]NFpodem ser modificados versus os protocolos médicos adotados para o tra-tamento de sobrepeso e/ou obesidade. um misturador planetário de laboratório (ARTISAN modeloMKSM 150 da KitchenAid1 EUA), uma quantidade predeterminada de PMSF,"mexp" (gramas), e um volume predeterminado de solução aquosa, "VLjq"(mL), completados com um volume de água, "Vlw", e um volume de sucogástrico simulado, "Vsgf", são misturados moderadamente (nível 1, aproxi-madamente 60 rpm) a 37 °C. Na mesma hora que a misturação começa,uma solução suplementar de SGF soluiion é adicionada em uma taxa de 75mL/hora, que é representada como "V3t" correspondente a um tempo de do-agem " t". Amostras de gel são extraídas da mistura a cada 15 minutosdu-rante 6 horas. As amostras de gel são submetidas à seguinte análise: - tensão crítica no tempo t, "[xc ]Λ usando 8 gramas de mistura eaplicando os métodos de valiação reológica descritos acima;

- grau de absorbilidade de líquido no tempo t, "DLA t" expressoem porcentagem (%), que compreende submeter uma amostra de 20 gra-mas da mistura a 500 mbar de pressão (em conformidade com o método30 decrito acima) e registrar o volume de Iiquid perdido, "V4t", usando a seguin-te fórmula<formula>formula see original document page 45</formula>

-dimensão de partículas de gel representada pelo diâmetro mé-dio equivalente, "(Φeq)t", avaliada a partir de uma amostra da fase gel sub-metida a uma sucção como acima e a partir de um mínimo de 50 partículas,por fotografia e processamento de imagens de computador usando PaintShop Pro 8 e Excel da Microsoft.

Alternativamente, a série de dados experimentais (Tc )t, DLAt e(Φeq)t foi determinada graficamente em função do tempo. A partir dos gráfi-cos os seguintes valores foram determinados:

- tempo de plenitude, Wio, em minutos;

- tensão crítica de plenitude, [tc ]Cheio. em Pa;

- tempo de gel seco, tdry, em minutos;

- tempo de início do esvaziamentodo estômago, Wi0, em minu-tos; e

- tensão crítica para iniciar esvaziamento do estômago, [tc ]se,em Pa;

Que no final foi comparado com os valores reológicos de alimen-tos normais.

Teste de Biodegradação

O objetico deste teste é determinara capacidade de biodegrada-ção de "quimo artificial", depois de sua interação com sucos pancreáticos.No copo de reômetro (Cylinder Sensor System, Z20 DIN RheoStress 1 daThermoHaake), são colocados 5 gramas de quimo artificial que correspondereologicamente às condições de evacuação e que de ntemão fi submetido àsucção (em conformidade com o método desrito acima) e 3 mL de fluido In-testinal Simulado, SIF. O SIF foi prepared dissolvendo 6,8 g de fosfato depotássio monobásico em 250 mL de água. A solução foi misturada e foramadicionados 190 mL de hidróxido de sódio 0,2 N e 400 mL de água e 10 g depancreatina (ACROS). O pH foi então ajustado com hidróxido de sódio 0,2 Naté 7,5 ± 0,1 e o volume foi ajustado até 1 L com água (Chellat, F., Tabrizian,M., Dumitriu, S., Chornet, E., Rivard, C. H., Yahia L1Hocine em "Study of Bi-odegradation Behavior of Chitosan-Xanthan Microspheres in Simulated Phy-siological Media " J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.) 53:592-599(2000)).

O copo do sensor cilíndrico é afixado com um banho de termos-tato a 37 °C, e agitado com o rotor. Depois de 15 minutos, começa o teste deVarredura de Tempo de Oscilação. Emu ma frqüência constante de 1 Hz, emtensão constante τ =1 Pa, e 37 °C por 2 horas (7.200 segundos), os valoresde G' e G" são registrados. Os dados experimentais são então proceesadoscom o software RheoWinPro-Data Manager da ThermoHaake, usando osubprograma Crossover, para determinar o tempo no qual G1 = G". Estetempo é referido com "tempo de biodegradação", tbio. em minutos. O tempotbio indica que PMSF, como quimo artificial, sofre um processo de biodegra-dação enzimática a partir do gel para uma solução polimérica. Além disso,tbio reflete a sensibilidade à biodegradação enzimática do PMSF.

O processo gráfico para converter os dados do teste reológicoem tbio está exemplificado na Figura 8.

Exemplificação

Fazendo reference aos exemplos, a presente invenção sera ex-plicada ainda mais abaixo mais detalhadamente. Entetanto, estes exemplossão meramente a título elustrativo e de forma alguma limitativo.

SMAC foi caracterizado do ponto de vista de teor de ácido ma-léico e de peso molecular viscosimétrico médio, obtendo os resultados apre-sentados na Tabela 1.

Tabela 1. Caracterização do polímero de SMAC

<table>table see original document page 46</column></row><table>

O peso molecular, Mv, de SMAC foi determinado usando o mé-

todo viscosimétrico (Raju, Κ. V. S. N., Yaseen, M. "A new Equation for Esti-mating [q] from Single-Viscosity Measurement in Dilute Solution" J. Appl. Po-lym. Sci., 45:677-681 (1992); Chee, Κ. K. "A Criticai Evaluation of the Single-Point Determination of Intrinsic Viscosity", J. Appl. Polym. Sci., 34:891-899(1987); e Spiridon, D., Panaitescu, L., Ursu, D., Uglea1 C.V., Popa, I., Otten-brite, R. M. "Synthesis and Biocompatibility of Maleic Anhydride Copolymers :1 .Maleic Anhydride - Vinyl Acetate, Maleie Anhydride - Methyl Methaerylateand Maleie Anhydride - Styrene", Polymer International, 43:175-181 (1997)),com tetraidrofurano como solvente.

A composição monomérica de polímeros de de polímeros deSMAC foi determinada por titulação potenciométrica (Vilcu, R., Ionescu, Bu-jor, I., Olteanu, M., Demetrescu, I. "Thermal stability of copolymer acrylami-de-maleic anhydride" J. Appl. Polym. Sei. 33:2431-2437 (1987)).

Exemplos 1-5

Estes exemplos apresentam métodos para preparar produtosacabados de PMSF, PMSF-1, PMSF-2, PMSF-3, PMSF-4, e PMSF-5, usan-do o mesmo modo de operação, mas com parâmetros diferentes especifica-dos na Tabela 2. O modo de operação para obter os produtos acabadoscompreende o que se segue.

As quantidades de matérias-primas, necessárias para a prepa-ração, foram: mA gramas de polímero sintéiteo; mB gramas de gelatina (dapele porcina, SIGMA, Número do Catálogo 9000-70-8); mc gramas de agen-tes alcalino (NaOH ou NH4OH, da ACROS) e mw gramas de água destilada(condutividade de 10 με) usada para preparar o compósito polimérico emetado de solução [ABC-sol] com um teor de sólidos, cs, de 25%.

SOL-C foi preparado dissolvendo mc gramas de agentes alcali-nos em 100 g de água destilada em um bécher de 150 mL. SOL-B foi prepa-rado colocando mB gramas de gelatina em um bécher de 150 mL com mw -100/2 g de água destilada. O gel foi deixado expandir durante 24 horas àtemperatura ambiente. O gel resultante foi derretido a 50 0C e o resto da á-gua foi adicionado enquanto se agitava para obter SOL-B com um teor desubstância sólida, cs, de 25%.

Em uma amassadeira de laboratório (Catálogo MKD 0.6-H60IKA, Laboratory Technology), tendo um volume nominal de 500 mL e equi-pada com uma manta de aquecimento/resfriamento, mA gramas de polímerosintético e SOL-C foram adicionados e misturados a 60 0C por 2 horas, SOL-B preaquecido até 50 0C foi adicionado e a misturação continuou por 3 ho-ras. [ABC- sol] foi obtido como uma mistura com uma consistência similar aum fundido de polímero.

A massa viscosa de [ABC- sol] foi resfriada até 30 °C, evacuadada amasadeira e extrudada a partir de um moedor de carne (Food Grinderda ARTISAN modelo MKSM 150 da KitchenAid, EUA) equipado com umaplaca perfurada de aço inoxidável com furos de 5 mm. Os pedaços cilíndri-cos de 12 mm do material foram descarregados sobre uma armação metáli-ca coberta com uma tela de aço inoxidável com furos de 250 mícrons. A ar-mação com o material foi colocada em um forno com ar quente circulante(Laboratory Air Circulation Oven HERAEUS modelo UT 12, da KENDRO La-boratory Products, Alemanha) para eliminar o excesso de água por evapora-ção. A secagem do material ocorreu em ar quente a 65 0C por 6 horas pro-duzindo mSóiido gramas de material sólido com um teor de umidade, Wsecocomo uma porcentagem. O material seco foi moído em um moinho de cone(moinho de cone da MAZZER Luigi slr, Itália). O material moído foi separadopeneirando com peneiras vibratórias (Vibratory Sieve Shaker1 modelo Analy-sette 3, da FRITSCH, Alemanha) em duas frações sólidas: m1Só0iido gramascom deq = 0,2-0,6 mm ou deq = 0,5-1,0 que representam [ABC-seco] em2Sóiido gramas com características granulométricas de deq menor do que 0,2mm que representam [ABC-rec]. A fração graduada [ABC-rec] foi coletadapara reprocessamento.

A massa granular [ABC-seco] é distribuída uniformemente sobreuma bandeja de aço inoxidável e colocada em um forno de laboratório (omesmo usado para a secagem) preaquecido a Ti 0C e mantido por ti horas.Finalmente, a massa granular foi retirada e resfriada até a temperatura am-biente, produzindo PMSF como produto acabado que foi coletado em caixasde polietileno de 100 g cada uma e vedadas hermeticamente por 24 horas.Tabela 2. Preparação de parâmetros de propriedades para os Exemplos 1-5.

<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>

Os produtos acabados PMSF-1, PMSF-2, PMSF-3, PMSF-4, ePMSF-5 foram analisados de acordo com os métodos apresentados na Se-ção de "Procedimento dos Testes". As condições e os resultados dos testesestão apresentados na Tabela 3.

Tabela 3. Caracterização de Produtos Acabados das Amostras dos Exem-plos 1-5.

<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>

A avaliação das propriedades associadas à Expansão GástricaSimulada para PMSF-1 e PMSF-5 e como elas variam com o tempo estárepresentada para (DLA)t, [xc ]t, e (0)(eq)t apresentadas nas Figuras 9 e 10.

Exemplos 6-10

Estes exemplos apresentam métodos para preparar produtosacabados de PMSF, PMSF-6, PMSF-7, PMSF-8, PMSF-9, e PMSF-10, u-sando o mesmo modo de operação, mas com parâmetros diferentes especi-ficados na Tabela 4. O modo de operação para obter os produtos acabadoscompreende o que se segue.

As quantidades de matérias-primas necessárias para a prepar-ção foram: mAi gramas de polímero sintético; MBi gramas de gelatina (dapele porcina, da SIGMA, Número do Catálogo 9000-70-8); mc, gramas deagentes alcalinos (NaOH da ACROS) e mWi, gramas água destilada (condu-tividade de 10 pS), usadas para preparar o compósito polimérico em estadode solução [ABC-sol].

Para preparar SOL-C, mci gramas de agentes alcalinos foramdissolvidos em 100 g de água destilada por simples misturação em um bé-cher de 150 ml_. Para preparar SOL-B, mBi gramas de gelatina foram colo-cados em um bécher de 150 mL. (mw-100)/2 g de água destilada foram adi-cionados e a gelatina foi deixada expandir por 24 horas à temperatura ambi-ente. O gel resultante foi derretido a 50 °C e a adição do retante da água dasolução resultante sob agitação forma SOL-B com um teor de substânciassólidas cs.

Em uma amassadeira de laboratório (Catálogo MKD 0.6-H60IKA, Laboratory Technology), tendo um volume nominal de 500 mL e equi-pada com uma manta de aquecimento/resfriamento, Ma gramas de polímerosintético e SOL-C foram adicionados e misturados a 60 °C por 2 horas. SOL-B preaquecido até 50 0C foi adicionado e a misturação continuou por 3 ho-ras. [ABC- sol] é obtido com uma consistência similar a um fundido de polí-mero.

A massa viscosa de [ABC- sol] foi resfriada até 30 cC e removidada amasadeira por extrusão através de um moedor de carne (Food Grinderda ARTISAN modelo MKSM 150 da KitchenAid1 EUA) equipado com umaplaca perfurada de aço inoxidável com furos de 5 mm. Os pedaços cilíndri-cos de 12 mm do material foram descarregados sobre uma armação metáli-ca coberta com uma tela de aço inoxidável com furos de 250 mícrons. A ar-mação é introduzida em um forno com ar quente circulante (Laboratory AirCirculation Oven HERAEUS modelo UT 12, da KENDRO Laboratory Pro-ducts, Alemanha) para eliminar o excesso de água por evaporação. A seca-gem do material ocorreu a 65 0C por 6 horas produzindo mSóiido gramas dematerial sólido com um teor de umidade, Wseco como uma porcentagem. Omaterial seco foi moído em um moinho de cone (moinho de cone da MAZ-ZER Luigi slr, Itália), após o que o material moído foi separado peneirandocom peneiras vibratórias (Vibratory Sieve Shaker, modelo Analysette 3, daFRITSCH, Alemanha) como duas frações sólidas: m1sóiido gramas com deq =0,2-1,5 mm representado como [ABC-seco] e m2 sólido gramas com carac-terísticas granulométricas de deq menor do que 0,2 mm representados como[ABC-rec]. A fração graduada [ABC-rec] foi coletada para reprocessamento.

[ABC-seco] foi distribuído uniformemente sobre uma bandeja deaço inoxidável e colocado em um forno de laboratório com ar preaquecido aT-i °C, onde ele foi mantido por ti horas. A massa granular foi retirada do for-no e resfriada até a 40-45 0C. Os gramas de PMSF-bruto resultantes foramcoletados em caixas de polietileno de 50 g com lacres herméticos e estoca-dos por 24 h em uma temperatura média de 24 0C.

O [PMSF-gross] foi colocado no mesmo forno de laboratório queacima com ar preaquecido a T2 0C e mantido por T2 minutos. Finalmente, amassa granular foi retirada do forno e resfriada até 40-45 0C, produzindo oproduto acabado de PMSF com um teor de umidade de W%. O produto aca-bado de PMSF foi coletado em uma caixa de polietileno com lacres herméti-cos e estocado à temperatura ambiente para maturação do produto por 24horas.

Tabela 4. Parâmetros de Preparação e Propriedades dos Exemplos 6-10.

<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>

Os produtos acabados PMSF-6, PMSF-7, PMSF-8, PMSF-9, ePMSF-10 foram analisados em conformidade com os métodos apresentadosnos "Procedimentos de Testes." As condições e os resultados dos testesobtidos estão apresentados na Tabela 5.Tabela 5. Caracterização de Produtos Acabados dos Exemplos 6-10.

<table>table see original document page 55</column></row><table>

* As partículas de "quimo artificial" são maiores do que as dimensões do es-fíncter pilórico, o que significa que o tempo estacionário no estômago é pro-longado e é possível introduzir uma nova quantidade de água para determi-nar uma acidulção suplementar e implicitamente diminuir a dimensão daspartículas.

Os exemplos apresentados não são restritivos, os produtos aca-bados de PMSF podem ser adaptados para cada tipo de protocolo médicopara o tratamento de sobrepeso e/ou obesidade, tanto do ponto de vista do"princípio de estômago cheio" e em associação com outras estratégios detratamento.Referências Citadas

Patentes n°s US: 3,046,988; 3,507,952; 3,859,942; 3,926,891;3,935,099 3,959,569 3,980,663 3,983,095 3,997,484 4,076,6634,090,013 4,117,184 4,124,748 4,133,315 4,190,562 4,246,8934,207,890 4,264,155 4,389,513 4,416,267 4,434,153 4,485,8054,525,527 4,570,629 4,610,678 4,654,039 4,666,983 4,735,80410 4,739,758 4,767,627 4,784,002 4,808,637 4,833,222 4,837,2854,855,179 4,899,747 4,950,485 4,959,341 4,971,954 5,063,0735,075,344 5,118,719 5,153,174 5,284,936 5,336,486 5,352,4485,405,616 5,408,019 5,453,323 5,489,261 5,567,478 5,629,3775,654,028 5,674,495 5,676,967 5,712,316 5,750,585 5,760,0825,795,895 5,847,013; 5,847,03; 5,859,077; 5,863,984; 5,869,080; 5,948,429

6,018,033; 6,020,324; 6,071,544; 6,103,269; 6,107,432; 6,168,7626,271,278; 6,309,853; 6,322,826; 6,403,657; 6,426,077; 6,468,962;6,468,988; 6,472,002; 6,475,530; 6,507,109; 6,833,488; and RE33997

Documentos de Patentes Estrangeiras: WO 04156343 e WO05184724.

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Claims

1. Material polimérico expansível que compreende um compósitode um polímero sintético e um um, onde o polímero sintético é um copolíme-ro que contém um grupo carboxílico.

2. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindicação-1, onde o material polimérico é um sólido granular com um diâmetro circuns-crito equivalente, Oeq, de não menos do que 0,2 mm e não mais do que 2mm.

3. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindicação-2, onde o Oeq, é entre 0,4 mm e 1,5 mm.

4. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindicação-1, representado pela fórmula:[(AB)(-)C(+)] Wonde,A representa um copolímero que contém grupo carboxílico;B representa um biopolímero;C representa um contra-íon; eW representa água ligada ao polímero.

5. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindicação-4, onde A compreende os co-monômeros M1 e M2 em uma razão de 20:80 a-80:20.

6. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindicação-4, onde A compreende os co-monômeros M1 e M2 em uma razão de 40:60 a-60:40.

7. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindicação-5, onde M1 compreende os co-monômeros anidrido maléico e ácido maléico.

8. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindicação-5, onde M1 compreende os co-monômeros anidrido itacônico e ácido itacô-nico.

9. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindicação-5, onde M1 compreende os co-monômeros anidrido ciracônico e ácido citra-cônico.

10. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 5, onde M1 compreende os co-monômeros anidrido 2-octenilsuccínicomaléico e ácido 2-octenilsuccínico.

11. The swellable polymeric material of claim 5, wherein M2comprises an olefin.

12. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 5, onde M2 compreende uma monoolefina.

13. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 5, onde M2 compreende etileno, propeno, isobutileno, estireno, alfa-metil-estireno, estirenos alquilados, etil-estireno, t-butil-estireno, vinil-tolueno,ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos saturados de C1-C4, formiato de vini-la, acetato de vinila, propionato de vinila, alquil-vinil-éteres, etil-vinil-éter, bu-til-vinil-éter, ésteres acrilato, metacrilato, acrilato de 2-etil-hexila,acrilato de n-butiJa, acrilato de isobutila, acrilato de t-butila, acrilato de hexila, metacrilatode n-butila, metacrilato de laurila, metacrilato de isodecila, diolefinas conju-gadas, butadieno, isopreno, piperileno, alenos, aleno, metal-aleno, cloro-aleno, haíogenetos de oleíins, cloreto de vinila, fluoreto de vinila, poliflúor-olefinas, ésteres de ácidos carboxílicos com insaturação etilênica de C3 - C6,ésteres de álcoois monoidroxilados de C1-C8 e ésteres do ácido acrílico, és-teres de álcoois monoidroxilados de álcoois de Cr Ce ae ácido metacrílico,ésteres de álcoois monoidroxilados de C1-C8 e ácido maléico, monoésteresde ácido maléico, maleato de monometila, acrilato de 2-hidróxi-etila, acrilatode hidróxi-propila, acrilato de hidróxi-butila, metacrilato de hidróxi-etila, me-tacrilato de hidróxi-propila, metacrilato de hidróxi-butila, N-vinil-lactamas, N-vinil-pirrolidona, N-vinil-caprolactama, ésteres acrílicos e metacrílicos de ál-coois monoidroxilados saturados alcoxilados, vinil-piridina, vinil-morfolina, N-vinil-formamida, halogenetos de dialquil-dialil-amônio, cloreto de dimetil-dialil-amônio,cloreto de dietil-dialil-amônio, brometo de alil-piperidínio, N-vinil-imidazóis, N-vinil-imidazol, 1-vinil-2-metil-imidazol, N-vinil-imidazolinas,N-vinil-imídazolina, 1-vinil-2-metil-imidazolina, 1-vinil-2-etil-imidazolina, 1-vinil-2-propil-imidazolina, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, meta-crilamida ou acrilonitrila.

14. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 5, onde M2 compreende estireno.

15. Material polimérico expansível, de acordo com ã reivindica-ção 5, onde a razão de M1:M2 não é menos do que 20: 80 e não mais doque 80:20.

16. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 5, onde a razão de M1 :M2 não é menos do que 40:60 e não mais do que-60:40.

17. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 5, onde M1 compreende os co-monômeros anidrido maléico e ácido ma·léico, e M2 compreende estireno.

18. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 4, onde B compreende uma proteína, proteína de soja, colágeno, biopo-límeros olagenosos, gelatina, hidrolisados de colágeno, ou albumina caseí-na.

19. Material polimérico expansível, de acordo com a reiivindica-ção 4, onde B é uma gelatina ou carboidrato.

20. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 19, onde a gelatin é derivada de animais terrestres ou marinhos.

21. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 19, onde o carboidrato é derivado de fontes vegetais.

22. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 4, onde B tem um índice de Bloom de não menos do que 20 e não maisdo que 500 bloom.

23. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 4, onde B tem um índice de Bloom de não menos do que 100 e nãomais do que 300 bloom.

24. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 4, onde B tem um ponto isoelétrico (IP) de não menos do que 3,5 e nãomais do que 9,5.

25. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 4, onde B tem um ponto isoelétrico (IP) de não menos do que 4,5 e nãomais do que 8,5.

26. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 4, onde a razão de A:B é entre 95:5 e 55:45 em peso.

27. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 4, onde a razão de A:B é entre 90:10 e 70:30 em peso.

28. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 4, onde a razão de A:B é 90:10, 85:15, 80:20, ou 75:25 em peso.

29. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 4, onde C é um cátion inorgânico.

30. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindicção-4, onde C é Li(+), Na <+), K (+), ou NH4 (+).

31. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 4, onde C é Na (+) ou NH4 (+).

32. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 4, onde a concentração molar de C (+), expressa em mol/grama de(A+B), não é menos do que 0,002 mol/g e não mais do que 0,004 mol/g.

33. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 4, onde a concentração molar de C (+), expressa em mol/grama de(A+B), não é menos do que 0,0025 mol/g e não mais do que 0,0035 mol/g.

34. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 5, onde M1 compreende os co-monômeros anidrido maléico e ácido ma-léico, M2 compreende estireno, B é uma gelatina, C é Na (+) ou NH4 (+).

35. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 34, onde a razão de A:B é entre 95:5 e 55:45 em peso.

36. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 34, onde a razão de A:B é entre 90:10 e 70:30 em peso.

37. Material polimérico expansível, de acordo com a reivindica-ção 34, onde a razão de A:B é 90:10, 85:15, 80:20, ou 75:25 em peso.

38. Material polimérico expansível, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1-37, onde o material polimérico tem um teor de u-midade não menor do que 1% e não maior do que 15% em peso.

39. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-37, onde o material polimérico tem um teor de umidadeentre 5% e 10% em peso.

40. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 -39, onde o peso molecular viscosimétrico médio, My, éde não menos do que 100.000 e não mais do que 1.000.000, avaliado a par-tir da viscosidade intrínseca, [η], em tetraidrofurano a 25 °C.

41. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-39, onde o peso molecular viscosimétrico médio, My, éde não menos do que 300.000 e não mais do que 700.000, avaliado a partirda viscosidade intrínseca, [η], em tetraidrofurano a 25 °C.

42. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde a absorbilidade livre para água destilada,FADW, a 37 °C depois de 24 horas de contato com água não é menos doque 200 g /g.

43. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde a FADW a 37 °C depois de 24 horas de conta-to com água é mais alta do que 250 g/g.

44. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde a capacidade de ligação a ácidos, ABC, emmeq de HCI/g do material polimérico não é menos do que 0,002 meq de H-Cl/g.

45. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde a ABC, em meq de HCI/g de material polimé-rico, é mais alta do que 0,0025 meq de HCI/g.

46. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde o fenômeno de expansão ocorre não mais doque 30 minutos depois da administração oral a um indivíduo.

47. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde o fenômeno de expansão ocorre mão menosdo que 30 segundos e não mais do que 10 minutos depois da administraçãooral a um indivíduo.

48. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde o fenômeno de expansão ocorre mão menosdo que 1 minuto e não mais do que 5 minutos depois da administração oral aum indivíduo.

49. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde o tempo a partir da administração oral do ma-terial polimérico expansível até a sensação percebida de plenitude em umindivíduo não é maior do que 30 minutos.

50. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde o tempo a partir da administração oral do ma-terial polimérico expansível até a sensação percebida de plenitude em umindivíduo não é maior do que 15 minutos.

51. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde o tempo a partir da administração oral do ma-terial polimérico expansível até um indivíduo começar o esvaziamento doestômago não é menor do que 50 minutos.

52. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde o tempo a partir da administração oral do ma-terial polimérico expansível até um indivíduo começar o esvaziamento doestômago não é maior do que 300 minutos..

53. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde o tempo a partir da administração oral do ma-terial polimérico expansível até um indivíduo começar o esvaziamento doestômago não é de 80 minutos a 200 minutos.

54. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde depois da administração oral do material poli-mérico expansível a pressão exercida no início do esvaziamento do estôma-go não é maior do que 5 Pa.

55. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde depois da administração oral do material poli-mérico expansível a pressão exercida no início do esvaziamento do estôma-go é menor do que 1 Pa.

56. Material polimérico expansível, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-41, onde o material polimérico expansível tem as mes-mas propriedades reológicas que alimentos triturados.

57. Composição que compreende o material polimérico expansí-vel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-56.

58. Composição, de acordo com a reivindicação 57, compreen-dendo ainda um carreador farmacêutico.

59. Composição, de acordo com a reivindicação 57, na forma deum comprimido, cápsula, pílula, ou elixir.

60. Método para tratar sobrepeso ou obesidade, compreendendoadministrar a um indivíduo com sobrepeso ou obesidade, mpreendendo ad-ministrar a um indivíduo, que dela necessita, uma quantidade eficaz do ma-terial polimérico expansível de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-56.

61. Método, de acordo com a reivindicação 60, compreendendoainda administrar outra forma de tratamento.

62. Método, de acordo com a reivindicação 61, onde o tratamen-to é terapia gênica, intervenções cirúrgicas, ou administrar um suppressor doapetite.

63. Método para induzir a sensação de saciedade em um indiví-duo, compreendendo administrar a um indivíduo, que dela necessita, umaquantidade eficaz do material polimérico expansível de acordo com qualqueruma das reivindicações 1-56.

64. Método, de acordo com a reivindicação 60 ou 63,onde o ma-terial polimérico expansível toma o lugar de uma refeição.

65. Método, de acordo com a reivindicação 60 ou 63, onde aquantidade do material polimérico expasível não é menor do que 2 gramas enão maior do que 20 gramas.

66. Método, de acordo com a reivindicação 60 ou 63, onde aquantidade do material polimérico expasível não é menor do que 5 gramas enão maior do que 15 gramas.

67. Método, de acordo com a reivindicação 60 ou 63, onde o ma-terial polimérico expansível é administrado com água.

68. Método, de acordo com a reivindicação 67, inde a quantida-de de água não é menor do que 100 mL e não maior do que 600 ml.

69. Método, de acordo com a reivindicação 67, inde a quantida-de de água não é menor do que 200 mL e não maior do que 400 mL.

70. Método para preparer um material polimérico expansível ca-paz de induzir a sensação de saciedade depois da ingestão, compreenden-do:(a) preparar uma mistura aquosa de um copolímero sintético quecompreende grupos carboxílicos;(b) preparar uma solução aquosa de um sal inorgânico;(c) preparar uma mistura aquosa de um biopolímero;(d) misturar a mistura de polímero sintético da etapa (a) com asolução de sal inorgânico da etapa (b) para formar a mistura de polímerosintético/sal inorgânico;(e) adicionar a mistura de biopolímero da etapa (c) à mistura depolímero sintético/sal inorgânico da etapa (d) para formar uma mistura aquo-sa do material polimérico;(f) secar o material polimérico da etapa (e); e(g) reticular termicamente o material polimérico da etapa (f) paraformar o material polimérico expansível.

71. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde a misturaaquosa do copolímero sintético e a solução aquosa do sal inorgânico sãomisturadas em uma temperatura não menor do que 20 sC e não maior doque 90 2C.

72. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde a misturaaquosa do copolímero sintético e a solução aquosa do sal inorgânico sãomisturadas a menos do que 40 eC e não mais do que 70 9C.

73. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde a misturaaquosa do copolímero sintético e a solução aquosa do sal inorgânico sãomisturadas por não menos do que 1 hora e não mais do que 4 horas.

74. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde a misturaaquosa do copolímero sintético e a solução aquosa do sal inorgânico sãomisturadas por não menos do que 2 horas e não mais do que 3 horas.

75. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde a misturaaquosa do biopolímero é preaquecida até 50 °C.

76. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde a misturade polímero sintético/sal imorgânico e a mistura de biopolímero são mistura-das a cerca de 50 eC.

77. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde a misturade polímero sintético/sal imorgânico e a mistura de biopolímero são mistura-das por não menos do que 1 hora e não mais do que 4 horas.

78. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde a misturade poHmero sintético/sal imorgânico e a mistura de biopolímero são mistura-das por não menos do que 2 horas e não mais do que 3 horas.

79. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde o materialpolimérico é secado por correntes de ar quente a não menos do que 40 eC enão mais do que 100 °C.

80. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde o materialpolimérico é secado por correntes de ar quente a não menos do que 50 2C enão mais do que 90°C.

81. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde o materialpolimérico depois de secar tem um teor de umidade de 5-10% em peso.

82. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde o materialpolimérico é reticulado termicarnente em uma temperatura não menor doque 100 2C « não maior do que 130 °C.

83. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde o materialpolimérico é reticulado termicarnente em uma temperatura não menor doque 105 °C e não maior do que 125 °C..

84. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde o materialpolimérico é reticulado termicarnente por não menos do que 30 minutos enão mais do que 4 horas.

85. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde o materialpolimérico é reticulado termicarnente por não menos do que 1 hora e nãomais do que 3 horas.

86. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 82-85, onde o material termicamente reticulado é deixado descansando por 24horas à temperatura ambiente.

87. Método, de acordo com a reivindicação 70, onde a mistura- ção é feita em uma amassadeira.