ES2847776T3 - Método para la producción de hidrogeles que acoplan módulo elástico alto y absorbancia - Google Patents

Abstract

Una carboximetilcelulosa reticulada que se produce reticulando carboximetilcelulosa que tiene una viscosidad como una disolución acuosa al 1% (peso/peso) a 25°C superior a 6000 cps y un índice de polidispersidad de menos de 8, determinado de acuerdo con los métodos identificados en la memoria descriptiva.

Description

DESCRIPCIÓN

Método para la producción de hidrogeles que acoplan módulo elástico alto y absorbancia

Solicitud relacionada

La presente solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. N.° 62/109.392 presentada el 29 de enero de 2015.

Antecedentes de la invención

Los hidrogeles de polímeros son polímeros hidrófilos reticulados que son capaces de absorber y retener grandes cantidades de agua. Algunos de estos materiales son capaces de absorber más de 1 kg de agua por gramo de polímero seco. Los enlaces cruzados entre las cadenas macromoleculares forman una red que garantiza la integridad estructural del sistema polímero-líquido e impide la solubilización completa del polímero permitiendo al mismo tiempo la retención de la fase acuosa dentro de la malla molecular. Los hidrogeles de polímero que tienen una capacidad particularmente grande para retener agua se denominan hidrogeles de polímeros superabsorbentes (SAP). La alta absorbencia bajo carga (AUL) es también una característica común de los SAP que en general es presentada por hidrogeles de polímero que tienen menor capacidad para retener agua. Además de la presión, el pH y otras condiciones ambientales pueden afectar a la capacidad de retención de agua de un hidrogel de polímero, tal como un SAP. Las aplicaciones de hidrogeles de polímero altamente absorbentes incluyen núcleos absorbentes en el campo de productos de higiene personal absorbentes (Masuda, F., Superabsorbent Polymers, Ed. Japan Polymer Society, Kyoritsu Shuppann, (1987)) y dispositivos para la liberación controlada de agua y nutrientes en suelos áridos.

Los materiales de carboxialquilcelulosa y otros polisacáridos de carboxialquilo son conocidos en la técnica. Los materiales de carboxialquilcelulosa pueden formarse tratando un material celulósico con un agente carboxialquilante, tal como un ácido cloroalcanoico, normalmente ácido monocloroacético, y una base, tal como hidróxido de sodio, opcionalmente en presencia de un alcohol. Tales carboxialquilcelulosas son generalmente solubles en agua. Se conocen varios métodos para hacer que estas carboxialquilcelulosas solubles en agua sean insolubles en agua. Sin embargo, estos métodos se basan en un mecanismo de estabilización que no incluye el uso de ningún reticulante; el procedimiento implica seleccionar un intervalo adecuado de temperatura y tiempo de tratamiento térmico para transformar el derivado de celulosa soluble en agua en una forma no soluble en agua. La estabilización resultante parece deberse principalmente a efectos físicos más que químicos. De hecho, a ciertos valores de pH, generalmente de aproximadamente pH 10 y superiores, los derivados de celulosa vuelven a ser solubles en agua. (Flory, J. P. Principles of Polymer Chemistry; Cornell University: Ithaca, NY, 1953).

Otros métodos para la insolubilización de materiales de carboxialquilcelulosa incluyen el tratamiento térmico de la carboxialquilcelulosa en presencia de reactivos de carboxialquilación en exceso y subproductos de la reacción de carboxialquilación, para proporcionar una carboxialquilcelulosa insoluble en agua que tiene propiedades y características de absorción y retención de líquido deseables. En estos casos, el uso de aceleradores y catalizadores para promover la estabilización (es decir, reticulación permanente), junto con una distribución no uniforme del grado de reticulación, da como resultado un material insoluble que tiene baja capacidad de hinchamiento (Anbergen U., W. Opperman, Polymer, 31, 1854 (1990), Nijenhuis, K.te, Advances in Polymer Science, 130, (1997)).

Los hidrogeles a base de celulosa pueden obtenerse por medio de estabilización física o química de disoluciones acuosas de celulósicos. Los polímeros naturales y/o sintéticos adicionales se han combinado con celulosa para obtener hidrogeles compuestos con propiedades específicas [Chen, H.; Fan, M. Novel thermally sensitive pH-dependent chitosan/carboxymethylcellulose hydrogels. J. Bioact. Compat. Polym. 2008, 23 (1), 38-48. Chang, C.; Lue, A.; Zhang, L. Effects of cross-linking methods on structure and properties of cellulose/PVA hydrogels. Macromol. Chem. Phys., 2008, 209 (12), 1266-1273] (A. Sannino, M. Madaghiele, F. Conversano, A. Maffezzoli, P.A. Netti, L. Ambrosio y L. Nicolais, "Cellulose derivative-hyaluronic acid based microporous hydrogel crosslinked through divinyl sulfone (DVS) to modulate equilibrium sorption capacity and network stability", Biomacromolecules, Vol. 5, N.° 1 (2004) 92-96). Los geles físicos termorreversibles se preparan normalmente a partir de disoluciones acuosas de metilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa (en una concentración del 1-10% en peso) [Sarkar, N. Thermal gelation properties of methyl and hydroxypropyl methylcellulose. J. Appl. Polym. Sci., 1979, 24 (4), 1073-1087]. El mecanismo de gelificación implica asociaciones hidrófobas entre las macromoléculas que poseen el grupo metoxi. A bajas temperaturas, las cadenas de polímero en la disolución se hidratan y simplemente se enredan entre sí. A medida que la temperatura aumenta, las macromoléculas pierden gradualmente su agua de la hidratación, hasta que se produzcan asociaciones hidrófobas polímero-polímero, formando de esta manera la red de hidrogel. La temperatura de transición sol-gel depende del grado de sustitución de los éteres de celulosa, así como de la adición de sales. Un mayor grado de sustitución de los derivados de celulosa les confiere un carácter más hidrófobo, reduciendo así la temperatura de transición a la que ocurren las asociaciones hidrófobas. Un efecto similar se obtiene añadiendo sales a la disolución polimérica, puesto que las sales reducen el nivel de hidratación de las macromoléculas recordando la presencia de moléculas de agua alrededor de ellas. Tanto el grado de sustitución como la concentración de sal se pueden ajustar adecuadamente para obtener formulaciones específicas que se gelifican a 37°C y, por lo tanto, son potencialmente útiles para aplicaciones biomédicas [Tate, M.C.; Shear, D.A.; Hoffman, S.W.; Stein, D.G.; LaPlaca, M.C. Biocompatibility of methylcellulose-based constructs designed for intracerebral gelation following experimental traumatic brain injury. Biomaterials, 2001, 22 (10), 1113-1123. Materials, 2009, 2, 370 Chen, C.; Tsai, C.; Chen, W.; Mi, F.; Liang, H.; Chen, S.; Sung, H. Novel living cell sheet harvest system composed of thermoreversible methylcellulose hydrogels. Biomacromolecules, 2006e7 (3), 736-743. Stabenfeldt, S.E.; Garcia, A.J.; LaPlaca, M.C. Thermoreversible laminin-functionalized hydrogel for neural tissue engineering. J. Biomed. Mater. Res., A 2006, 77 (4), 718-725.]. Sin embargo, los hidrogeles físicamente reticulados son reversibles [Te Nijenhuis, K. On the nature of cross-links in thermoreversible gels. Polym. Bull., 2007, 58 (1), 27-42] y, por lo tanto, podrían fluir en condiciones dadas (por ejemplo, carga mecánica) y podrían degradarse de una manera incontrolable. Debido a tales inconvenientes, los hidrogeles físicos a base de metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) no se recomiendan para su uso in vivo.

A diferencia de los hidrogeles físicos que presentan propiedades de flujo, se pueden preparar redes estables y rígidas de celulosa induciendo la formación de enlaces cruzados químicos irreversibles entre las cadenas de celulosa. Se pueden usar agentes químicos o tratamientos físicos (es decir, radiación de alta energía, reticulación térmica) para formar redes estables a base de celulosa. El grado de reticulación, definido como el número de sitios de reticulación por unidad de volumen de la red polimérica, afecta a las propiedades difusivas, mecánicas y de degradación del hidrogel, además de la termodinámica de sorción, y se puede controlar hasta cierto grado durante la síntesis. Pueden realizarse modificaciones químicas específicas de la cadena principal de celulosa antes de la reticulación, con el fin de obtener hidrogeles estables con propiedades dadas. Por ejemplo, se ha desarrollado HPMC sililada que se reticula a través de reacciones de condensación al disminuir el pH en disoluciones acuosas.

Como un ejemplo adicional, se ha sintetizado carboximetilcelulosa de sodio modificada con tiramina (NaCMC) para obtener formulaciones enzimáticamente gelificables para la administración celular [Ogushi, Y.; Sakai, S.; Kawakami, K. Synthesis of enzymatically-gellable carboxymethylcellulose for biomedical applications. J. Biosci. Bioeng., 2007, 104 (1), 30-33]. La fotorreticulación de disoluciones acuosas de derivados de celulosa es alcanzable después de una funcionalización adecuada de la celulosa. Sin embargo, el uso de agentes reticulantes y/o funcionalizantes químicos proporciona un producto que no es adecuado para la administración oral, especialmente en cantidades significativas y uso crónico.

Sumario de la invención

La presente invención se relaciona en parte con el descubrimiento de que la reticulación química de carboximetilcelulosa de alta viscosidad que tiene un bajo índice de polidispersidad da como resultado la formación de carboximetilcelulosa reticulada que tiene propiedades de absorción, propiedades reológicas significativas, y otras características ventajosas.

La presente invención proporciona procesos para la producción de carboximetilcelulosa reticulada que comprenden reticular carboximetilcelulosa de alta viscosidad. La invención se relaciona además con la carboximetilcelulosa reticulada producida por medio de estos procesos. Estas carboximetilcelulosas reticuladas tienen tanto un alto módulo elástico como una elevada capacidad de absorción, tal como se describe adicionalmente en el presente documento. De hecho, las carboximetilcelulosas reticuladas de la invención tienen una elasticidad significativamente superior, pero propiedades de absorción similares al compararlas con las carboximetilcelulosas reticuladas de la técnica previa. Esto es sorprendente en el sentido de que un aumento de la elasticidad típicamente va acompañado de una disminución de las propiedades de absorción (Flory JP, "Principles of Polymer Chemistry", Cornell University Press, Ithaca NY, (1953), Peppas LB y Harland RS en "Absorbent Polymer Technology Ed por LB Peppas, Elsevier Pub., Amsterdam (1990); F.L. Buchholz y N.A. Peppas Superabsorbent Polymers, Eds., ACS Symposium Series 573, Washington, DC, 4, p.50 (1994)).

En una realización, la invención proporciona un método para la producción de una carboximetilcelulosa reticulada que comprende la etapa de reticulación de una carboximetilcelulosa de alta viscosidad con ácido cítrico. El método proporciona además las carboximetilcelulosas reticuladas producidas por medio de este método. Preferentemente, la carboximetilcelulosa de alta viscosidad es reticulada con una cantidad de ácido cítrico de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,5% en peso con relación al peso de la carboximetilcelulosa.

En una realización, la invención proporciona el método para la producción de una carboximetilcelulosa reticulada que comprende las etapas de (1) preparar una disolución acuosa de carboximetilcelulosa de alta viscosidad y ácido cítrico; (2) opcionalmente agitar la disolución, por ejemplo, mezclando; (3) aislar un material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico de la disolución y (4) calentar el material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico a una temperatura de al menos aproximadamente 80°C, reticulando de esta manera la carboximetilcelulosa con el ácido cítrico. En una realización, el material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico se tritura antes de realizar la etapa (4). En una realización, el material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico se calienta en la etapa (4) a una temperatura de aproximadamente 80°C o superior. El método incluye además opcionalmente las etapas de (5) lavar la carboximetilcelulosa reticulada de la etapa (4) y (6) triturar la carboximetilcelulosa reticulada lavada.

La disolución acuosa de carboximetilcelulosa y ácido cítrico se prepara preferentemente añadiendo la carboximetilcelulosa y el ácido cítrico al agua y agitando, por ejemplo, mezclando, la mezcla resultante durante un tiempo suficiente para crear una disolución homogénea.

La carboximetilcelulosa de alta viscosidad está preferentemente presente en la disolución de la etapa (1) en una concentración de al menos aproximadamente el 1% en peso relativo al agua, preferentemente al menos aproximadamente el 2%, 4% o 5%. En una realización, la concentración de la carboximetilcelulosa es de aproximadamente el 6% en peso relativo al agua. En ciertas realizaciones, la concentración de carboximetilcelulosa es de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 10%, aproximadamente el 4% a aproximadamente el 8%, de aproximadamente el 4,5% a aproximadamente el 7,5%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 7%, o de aproximadamente el 5,5% a aproximadamente el 6,5% en peso relativo al agua.

El ácido cítrico está preferentemente presente en la disolución de la etapa (1) a una concentración de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,5% en peso relativo a la carboximetilcelulosa. Más preferentemente, el ácido cítrico está presente a una concentración de aproximadamente el 0,1% al 0,5%; el 0,4% o menos; o el 0,35% o menos en peso relativo a la carboximetilcelulosa. En una realización, el ácido cítrico está presente en la disolución de la etapa (1) en una concentración de aproximadamente el 0,15% a aproximadamente el 0,4%, de aproximadamente el 0,15% a aproximadamente el 0,35%, 0,2% a aproximadamente el 0,35%, de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 0,35 %, o aproximadamente el 0,2% en peso relativo a la carboximetilcelulosa.

En una realización, la disolución acuosa consiste esencialmente en carboximetilcelulosa de alta viscosidad, por ejemplo, como la sal sódica, ácido cítrico y agua. En una realización preferida, la disolución consiste esencialmente en carboximetilcelulosa de sodio de alta viscosidad, ácido cítrico y agua. El agua es preferentemente agua purificada, tal como agua destilada o desionizada. En esta realización, el proceso se lleva a cabo en ausencia sustancial de cualquier otro agente que pueda afectar al pH.

La reacción de reticulación se lleva a cabo preferentemente en ausencia sustancial de un catalizador.

En otra realización, la invención proporciona una carboximetilcelulosa reticulada producida por medio de los métodos descritos en el presente documento. Tales carboximetilcelulosas reticuladas incluyen carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico que tienen un alto módulo elástico y una elevada tasa de absorción del medio al ser determinados como se expone en el presente documento. La carboximetilcelulosa reticulada de la presente invención es además relativamente insensible a la alta fuerza iónica del fluido intestinal. Acoplar una alta capacidad de sorción con un alto módulo elástico es ventajoso para un número de aplicaciones de estos materiales en terapias dirigidas al tracto gastrointestinal, tales como el tratamiento de la obesidad y el control glucémico. Sin quedar ligados a ninguna teoría, cabría esperar que un hidrogel hinchado en el tracto GI superior con una elasticidad mejor acoplada a la del alimento ingerido aumentara los tiempos de vaciado del estómago y la respuesta elástica en las paredes del estómago. Además, en el tracto GI inferior, una mayor elasticidad de un hidrogel hinchado puede ralentizar el tráfico de glucosa, reduciendo los picos glucémicos, además de generar un mayor impedimento por volumen en el intestino. En el tracto GI inferior, el alimento parcialmente digerido que tiene alta elasticidad y volumen, se ha demostrado que juega un papel fundamental en las rutas metabólicas que promueven la pérdida de peso (Saeidi N. et al., Science 2013, 341(6144):406-10). De este modo, se espera que la carboximetilcelulosa reticulada de la invención trate la obesidad y mejore el control glucémico a través de múltiples mecanismos.

En otra realización, la invención proporciona métodos para usar la carboximetilcelulosa reticulada de la invención, por ejemplo, para reducir la ingesta de calorías, reducir el peso o tratar la obesidad en un sujeto que lo necesite. La invención también proporciona métodos para usar la carboximetilcelulosa reticulada de la invención en métodos para el aumento del control glucémico, tratamiento de la diabetes o prevención de la diabetes en un sujeto que lo necesite. Adicionalmente, la invención proporciona composiciones farmacéuticas y artículos fabricados que comprenden una carboximetilcelulosa reticulada de la invención.

Breve Descripción de los Dibujos

La Figura 1 ilustra el mecanismo propuesto de reticulación de un polímero celulósico por medio de ácido cítrico. La Figura 2 es un gráfico que muestra la concentración de glucosa de dializado para ensayos realizados con Hidrogel A e Hidrogel B en función del tiempo, como se describe en el Ejemplo 6.

La Figura 3 es un gráfico de la tasa de absorción del medio (MUR) frente al tiempo después de la desintegración de la cápsula para Hidrogel A e Hidrogel B, como se describe en el Ejemplo 7.

La Figura 4 es un gráfico de la viscosidad frente al tiempo para Hidrogel A e Hidrogel B, como se describe en el Ejemplo 8.

La Figura 5 es un gráfico de la tasa de absorción del medio frente al tiempo para Hidrogel A e Hidrogel B, como se describe en el Ejemplo 8.

La Figura 6 es un gráfico de G' frente al tiempo para Hidrogel A e Hidrogel B, como se describe en el Ejemplo 8.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona carboximetilcelulosa reticulada, métodos para la producción de la carboximetilcelulosa reticulada, métodos para usar la carboximetilcelulosa reticulada y artículos fabricados que comprenden la carboximetilcelulosa reticulada. En ciertas realizaciones, la invención se refiere al descubrimiento de que la reticulación química de carboximetilcelulosa de alta viscosidad proporciona una carboximetilcelulosa reticulada que tiene propiedades ventajosas.

La carboximetilcelulosa de alta viscosidad puede reticularse químicamente usando un agente de reticulación polifuncional, por ejemplo bifuncional adecuado, que produce enlaces cruzados covalentes. Los agentes reticulantes adecuados incluyen ácidos policarboxílicos, tales como ácido oxálico o ácido cítrico, divinilsulfona (DVS), aldehídos, tales como acetaldehído, formaldehído y glutaraldehído, éter diglicidílico, diisocianatos, dimetilurea, epiclorhidrina, ácido oxálico, cloruro de fosforilo, trimetafosfato, trimetilomelamina, y poliacroleína. La carboximetilcelulosa también puede reticularse a sí misma, sin la presencia del agente reticulante en el producto. Por ejemplo, la carboximetilcelulosa puede reticularse en presencia de un agente activador de carboxi, tal como una carbodiimida, o por medio de tratamiento térmico. También es posible reticular la carboximetilcelulosa iónicamente o físicamente. Preferentemente, la carboximetilcelulosa de alta viscosidad es reticulada con ácido cítrico.

En una realización, el método para la producción de una carboximetilcelulosa reticulada comprende las etapas de: (1) preparar una disolución acuosa de carboximetilcelulosa de alta viscosidad y ácido cítrico; (2) opcionalmente agitar la disolución; (3) aislar un material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico de la disolución y (4) calentar el material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico a una temperatura de al menos aproximadamente 80°C, produciendo de esta manera la carboximetilcelulosa reticulada. En una realización, el material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico se tritura antes de llevar a cabo la etapa (4) y opcionalmente se tamiza para obtener partículas de un intervalo de tamaños deseado. En una realización, el producto de carboximetilcelulosa reticulado de la etapa (4) se lava y se tritura, por ejemplo, moliendo o pulverizando y, opcionalmente, se tamiza. En ciertas realizaciones, el material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico se tritura antes de llevar a cabo la etapa (4) y opcionalmente se tamiza para obtener partículas de un intervalo de tamaños deseado; y el producto de carboximetilcelulosa reticulado de la etapa (4) se tritura para producir partículas de carboximetilcelulosa reticulada, y opcionalmente las partículas se tamizan.

La carboximetilcelulosa está preferentemente presente en la disolución de la etapa (1) en una concentración de al menos aproximadamente el 1% en peso relativo al agua, preferentemente al menos aproximadamente el 2%, 4% o 5%. En una realización, la concentración de la carboximetilcelulosa es de aproximadamente el 6% en peso relativo al agua. En ciertas realizaciones, la concentración de carboximetilcelulosa es de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 10%, aproximadamente el 4% a aproximadamente el 8%, de aproximadamente el 4,5% a aproximadamente el 7,5%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 7%, o de aproximadamente el 5,5% a aproximadamente el 6,5% en peso relativo al agua.

El ácido cítrico está preferentemente presente en la disolución de la etapa (1) a una concentración de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,5% en peso relativo a la carboximetilcelulosa. Preferentemente, el ácido cítrico está presente a una concentración de aproximadamente el 0,4% o menos o el 0,35% o menos en peso relativo a la carboximetilcelulosa. En una realización, el ácido cítrico está presente en la disolución de la etapa (1) en una concentración de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, del 0,15% a aproximadamente el 0,4%, de aproximadamente el 0.15% a aproximadamente el 0,35%, 0,2% a aproximadamente el 0,35%, de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 0,35 %, o aproximadamente el 0,2% en peso relativo a la carboximetilcelulosa.

En los métodos de la invención, el material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico se puede aislar de la disolución por medio de cualquier método que evite un deterioro sustancial de las características de absorción de la carboximetilcelulosa reticulada resultante. Ejemplos de tales métodos incluyen secado por evaporación, liofilización, precipitación, centrifugación, secado por atomización, secado en puntos críticos y similares.

En los métodos de la invención, el material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico se aísla preferentemente por medio de secado por evaporación a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 100°C, preferentemente de aproximadamente 45°C a aproximadamente 80°C. En ciertas realizaciones, el secado se lleva a cabo a una temperatura inicial de aproximadamente 80°C o más, por ejemplo, de 80°C a 100°C, para reducir sustancialmente el volumen de la disolución, entonces la temperatura se reduce por debajo de 80°C para completar el secado. Por ejemplo, la disolución se puede secar inicialmente a 85°C, y luego la temperatura se puede reducir a 50°C para completar el secado. Naturalmente, se pueden aplicar temperaturas más elevadas si la disolución se coloca bajo presión. Se pueden aplicar temperaturas más bajas si la disolución se coloca bajo vacío. En una realización preferida, el secado por evaporación se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 65 a 75°C o aproximadamente 70°C.

En las realizaciones de los métodos de la invención en los que la disolución se seca por calentamiento, la etapa de aislar el material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico y la etapa de reticulación del material compuesto se pueden combinar en una sola etapa, preferentemente con un cambio de temperatura.

Otros métodos de aislamiento del material compuesto que se pueden usar en los métodos de la invención incluyen la precipitación en la que se añade un agente precipitante (no disolvente), tal como metanol, etanol o acetona a la disolución acuosa para precipitar el compuesto de la disolución. El material compuesto puede entonces recuperarse por filtración. Si se usa la precipitación para recuperar el material compuesto, el material compuesto opcionalmente se lava con agua para eliminar el agente precipitante.

Si se emplea secado por evaporación por medio de secado por atomización, el material compuesto se puede recuperar en forma de partículas, escamas o gránulos antes de la etapa de reticulación.

En una realización, el método de la invención incluye las etapas de (1) preparar una disolución acuosa de carboximetilcelulosa de alta viscosidad y ácido cítrico; (2) agitar la disolución; (3) calentar la disolución para eliminar agua y producir un compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico; (3a) triturar el material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico para producir partículas de material compuesto; (4) calentar las partículas de material compuesto a una temperatura de al menos aproximadamente 80°C, reticulando de este modo la carboximetilcelulosa con el ácido cítrico y formando la carboximetilcelulosa reticulada; (5) lavar la carboximetilcelulosa reticulada; (6) secar la carboximetilcelulosa reticulada lavada y, opcionalmente, (7) triturar la carboximetilcelulosa reticulada para producir partículas de carboximetilcelulosa reticulada. Las partículas producidas en una o ambas etapas (3a) y (7) pueden ser tamizadas para producir una muestra de partículas dentro de un intervalo de tamaños especificado.

Una realización preferida del método de la invención comprende las siguientes etapas: (1), carboximetilcelulosa de sodio de alta viscosidad y ácido cítrico se disuelven en agua purificada para producir una disolución compuesta esencialmente por entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 7%, preferentemente aproximadamente el 6%, de carboximetilcelulosa de sodio en peso en relación con el peso del agua y el ácido cítrico en una cantidad de aproximadamente el 0,15% a aproximadamente el 0,40%, de aproximadamente el 0,15% a aproximadamente el 0,35%, de aproximadamente el 0,15% a aproximadamente el 0,25% o aproximadamente el 0,2% en peso en relación con el peso de carboximetilcelulosa de sodio; (2), mantener la disolución a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 70°C o de 40°C a aproximadamente 80°C, preferentemente aproximadamente 70°C, para evaporar el agua y formar un material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico; (3) , triturar el material compuesto de carboximetilcelulosa de sodio para formar partículas de material compuesto; y (4) , mantener las partículas del compuesto a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 150°C o de aproximadamente 100°C a aproximadamente 150°C, de aproximadamente 115°C a aproximadamente 125°C, preferentemente, aproximadamente 120°C, durante un período de tiempo suficiente para alcanzar el grado deseado de reticulación y formar la carboximetilcelulosa reticulada. Opcionalmente, el método puede incluir además uno o más de la Etapa (5), lavar la carboximetilcelulosa reticulada con agua purificada, preferentemente con una cantidad de agua purificada de 100 a 200 veces la masa de la carboximetilcelulosa reticulada, preferentemente aproximadamente 150 veces la masa de la carboximetilcelulosa reticulada; la Etapa (6), secar la carboximetilcelulosa reticulada lavada a temperatura elevada, preferentemente de aproximadamente 40°C a aproximadamente 70°C o de 40°C a aproximadamente 80°C, más preferentemente aproximadamente 70°C; y la Etapa (7), triturar la carboximetilcelulosa reticulada seca. En una realización, las partículas resultantes se tamizan hasta el intervalo de tamaños de 100 pm a 1000 pm, preferentemente con un tamaño promedio en el intervalo de 400 a 800 pm.

En otra realización particularmente preferida, el método para preparar una carboximetilcelulosa reticulada de la invención comprende las etapas de (a) proporcionar una disolución acuosa que consiste esencialmente en: (a) carboximetilcelulosa de sodio de alta viscosidad, ácido cítrico y agua; (b) agitar la disolución acuosa; (c) evaporar el agua, por ejemplo, manteniendo la disolución a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 70°C o de 40°C a aproximadamente 80°C, preferentemente aproximadamente 70°C, para formar un material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico; (d) triturar el material compuesto para formar partículas de material compuesto; y (e) calentar las partículas compuestas a una temperatura de al menos aproximadamente 80°C o 100°C, por ejemplo de 100°C a 180°C, de 100°C a 150°C, de 110°C a 130°C, de aproximadamente 115°C a aproximadamente 125°C o aproximadamente 120°C, reticulando de este modo la carboximetilcelulosa y formando una carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico.

El producto de la etapa (e) es opcionalmente triturado para producir partículas que opcionalmente se tamizan. En otras realizaciones, el producto de la etapa (e) se lava, se seca y después se tritura para producir partículas que opcionalmente se tamizan. En una realización, la carboximetilcelulosa reticulada consiste esencialmente en partículas en el intervalo de tamaños de 1 pm a 2000 pm, preferentemente de 10 pm a 2000 pm, y más preferentemente de 100 pm a 1000 pm. Una muestra de carboximetilcelulosa reticulada consiste esencialmente en partículas en un intervalo de tamaños especificado cuando más del 50% en peso de la muestra son partículas en el intervalo de tamaños especificado. Preferentemente, la muestra tiene al menos el 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 95% en peso de partículas en el intervalo de tamaños especificado. Más preferentemente, al menos el 90 o 95% en peso de la muestra son partículas en el intervalo de tamaños de 100 pm a 1000 pm, preferentemente con un diámetro promedio de partícula en el intervalo de 400 |jm a 800 |jm.

La carboximetilcelulosa de sodio de alta viscosidad está preferentemente presente en la disolución acuosa de la etapa (a) a una concentración del 4% o más, preferentemente de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 8%, del 5% a aproximadamente el 7%, del 5,5% a aproximadamente el 6,5% o aproximadamente el 6% en peso relativo al peso del agua utilizada para preparar la disolución. Preferentemente, el ácido cítrico está presente en la disolución a una concentración de aproximadamente el 0,5% o menos, más preferentemente de aproximadamente el 0,35% o menos o aproximadamente el 0,3% o menos en peso relativo al peso del derivado de celulosa. Preferentemente, la concentración de ácido cítrico es de aproximadamente el 0,15% a aproximadamente 0,35%, preferentemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,35%, del 0,15% a aproximadamente el 0,3%, del 0,15 al 0,25% o aproximadamente el 0,2% en peso relativo a la carboximetilcelulosa de sodio. sal de sodio. En cualquier realización de los métodos de la invención, la carboximetilcelulosa de alta viscosidad está preferentemente presente en la disolución acuosa a una concentración de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 7%, preferentemente aproximadamente el 6% en peso relativo al peso del agua, y el ácido cítrico está presente a una concentración del 0,1 al 0,4%, preferentemente del 0,15 al 0,3% en peso relativo al peso de la carboximetilcelulosa.

En ciertas realizaciones de los métodos de la invención, la disolución acuosa se seca para formar el material compuesto en forma de una lámina, que se tritura para formar partículas compuestas. Preferentemente, las partículas compuestas tienen una dimensión máxima entre aproximadamente 10 jm y aproximadamente 2000 jm, más preferentemente entre aproximadamente 100 jm y aproximadamente 2000 jm, o entre aproximadamente 100 jm y aproximadamente 1600 jm, con un tamaño promedio entre 300 jm y 600 jm. Opcionalmente, las partículas del material compuesto se tamizan para proporcionar partículas en el intervalo de tamaños deseado.

En realizaciones preferidas de los métodos de la invención, la disolución acuosa se coloca en una bandeja antes de retirar el agua. Preferentemente, el calentamiento se lleva a cabo en un horno adecuado o en un horno de vacío. En los métodos de la invención, el material compuesto puede ser triturado, por ejemplo, moliendo, pulverizando o por fragmentación, para formar partículas de material compuesto, y las partículas se mantienen a temperatura elevada, realizando de ese modo la reticulación y produciendo partículas de carboximetilcelulosa reticulada.

Los métodos de la invención pueden incluir además la etapa de lavar la carboximetilcelulosa reticulada, por ejemplo, lavar la carboximetilcelulosa reticulada en un disolvente polar, tal como agua, un disolvente orgánico polar, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol o etanol, o una combinación de los mismos.

En realizaciones preferidas de los métodos de la invención, la carboximetilcelulosa reticulada se lava con una cantidad de agua purificada que es 50 a 250 veces mayor (peso/peso) que la cantidad del polímero reticulado. En ciertas realizaciones, la cantidad de agua purificada es 100 a 200 veces mayor (peso/peso) que la cantidad del polímero reticulado. En ciertas realizaciones, la cantidad de agua purificada es aproximadamente 150 veces mayor (peso/peso) que la cantidad del polímero reticulado.

La carboximetilcelulosa reticulada lavada puede secarse adicionalmente para eliminar la mayor parte de o esencialmente toda el agua. Preferentemente, la carboximetilcelulosa reticulada se seca hasta un contenido en agua de aproximadamente el 25% en peso o menos, preferentemente aproximadamente el 20%, aproximadamente el 15% o aproximadamente el 10% o menos. En ciertas realizaciones, el contenido de agua de la carboximetilcelulosa reticulada seca es de aproximadamente el 5% o menos en peso.

En una realización, la etapa de secado se lleva a cabo sumergiendo la carboximetilcelulosa reticulada completamente hinchada en un no disolvente de celulosa, un proceso conocido como inversión de fases. Un "no disolvente de celulosa", tal como se utiliza en el presente documento, es un compuesto líquido que no disuelve la carboximetilcelulosa y no hincha la carboximetilcelulosa reticulada, pero es preferentemente miscible con agua. Los no disolventes de celulosa adecuados incluyen, por ejemplo, acetona, metanol, etanol, isopropanol y tolueno. Después de la inmersión en el no disolvente, el no disolvente residual puede eliminarse de la carboximetilcelulosa reticulada por medio de vacío y/o calentamiento.

En otras realizaciones, la carboximetilcelulosa reticulada no se seca por inversión de fases. La carboximetilcelulosa reticulada lavada se seca preferentemente por medio de secado al aire, secado al vacío, liofilización o por medio de secado a temperatura elevada, por ejemplo, en un horno o un horno de vacío. Estos métodos de secado se pueden usar solos o en combinación. El secado en el horno puede llevarse a cabo a una temperatura de, por ejemplo, aproximadamente 30-80°C hasta que el agua o el no disolvente residual sea eliminado por completo. Entonces, la carboximetilcelulosa reticulada lavada y secada se puede utilizar tal cual o se puede triturar y opcionalmente tamizar para producir partículas de carboximetilcelulosa reticulada de un tamaño deseado.

En los métodos de la invención, la disolución acuosa de la carboximetilcelulosa y el ácido cítrico puede formarse a cualquier temperatura a la que el derivado de carboximetilcelulosa sea soluble en el agua. Generalmente, tales temperaturas estarán dentro del intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 100°C. Preferentemente, la disolución se prepara esencialmente a temperatura ambiente, por ejemplo, entre 20°C y 30°C o aproximadamente 25°C.

En cualquier modalidad de los métodos de la invención es preferible que el pH de la disolución acuosa de carboximetilcelulosa de alta viscosidad y ácido cítrico esté entre aproximadamente 5 y aproximadamente 9, de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, de aproximadamente 6 a 8, de aproximadamente 6 a aproximadamente 7, de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5 o de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7. Más preferentemente, el pH de la disolución está entre 6 y 7.

Sin quedar ligados a ninguna teoría, se cree que el material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico aislado de la disolución acuosa es adecuado para la reticulación química para formar carboximetilcelulosa reticulada que tiene propiedades de absorción mejoradas debido a los enredos entre cadenas. Sin quedar ligados a ninguna teoría, se cree que la solubilización proporciona enredos moleculares que producen una red más apretada y una distribución preferida de los grupos carboxilo y los grupos hidroxilo entre la carboximetilcelulosa y el ácido cítrico. Por lo tanto, un mayor enredo de las cadenas de carboximetilcelulosa da lugar a una reticulación más uniforme durante el tratamiento térmico, dando lugar a su vez a una carboximetilcelulosa reticulada superabsorbente con una mayor capacidad de absorción del medio y propiedades mecánicas y reológicas significativamente mejoradas. En los procedimientos de la invención que comprenden la etapa de triturar el material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico, las partículas compuestas resultantes tienen preferentemente un diámetro máximo en sección transversal o una dimensión máxima dentro del intervalo de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 2.000 pm, preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 1.000 pm, y más preferentemente el diámetro promedio en la sección transversal de la partícula es de aproximadamente 300 pm a aproximadamente 800 pm.

Sin quedar ligados a ninguna teoría, se cree que la etapa de triturar el material compuesto antes de la reticulación proporciona una distribución homogénea de sitios de reticulación, así como una evaporación mejorada de agua antes de que comience la reacción de reticulación, dando como resultado un material con un alto módulo conservador (G') y una estabilización química uniforme, y aumentando la extensión de la reacción.

En los métodos de la invención, el material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico aislado o partículas del mismo se calientan preferentemente a una temperatura de al menos aproximadamente 80°C para reticular la carboximetilcelulosa. Cualquier combinación de temperatura y tiempo que logre un grado deseado de reticulación, sin daño indeseable a la carboximetilcelulosa, es adecuada para su uso en la presente invención. Preferentemente, el material compuesto se calienta a una temperatura de 80°C o mayor, por ejemplo, 100°C o mayor. En ciertas realizaciones, la temperatura está dentro del intervalo de aproximadamente 100°C a aproximadamente 250°C, preferentemente de aproximadamente 100°C a aproximadamente 200°C, y más preferentemente de aproximadamente 110°C a aproximadamente 150°C. En una realización particularmente preferida, el material compuesto se calienta a 110 a 130°C o aproximadamente 120°C. Generalmente, el proceso de tratamiento térmico se extenderá durante un periodo de tiempo dentro del intervalo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 600 minutos, preferentemente de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 300 minutos, y más preferentemente de aproximadamente 175 minutos a aproximadamente 300 minutos, o de aproximadamente 200 a 250 minutos. En realizaciones preferidas, el material compuesto se reticula calentándolo a aproximadamente 120°C durante 200 a 250 minutos o aproximadamente 225 minutos.

El tratamiento térmico del material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico en los métodos de la invención hace que las cadenas de carboximetilcelulosa se reticulen a través del ácido cítrico y se vuelvan insolubles en agua. El proceso de tratamiento térmico produce deseablemente una carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico que tiene un módulo elástico y la capacidad de absorber líquidos acuosos, en particular líquidos estomacales que tienen una alta salinidad y un pH bajo.

El término "material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico" o "material compuesto" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un material esencialmente seco que comprende una mezcla de la carboximetilcelulosa y el ácido cítrico. En realizaciones en las que este material compuesto se produce por medio de secado por evaporación de la disolución acuosa de carboximetilcelulosa de alta viscosidad y ácido cítrico, el material compuesto es el residuo esencialmente seco que queda después de eliminar el agua. El material compuesto puede retener un poco de agua unida, y puede tener, por ejemplo, hasta el 5, 10 o 20% de agua en peso. Preferentemente, aproximadamente el 10% en peso o menos del material compuesto es agua.

Sin quedar ligados a ninguna teoría, se cree que la preparación de carboximetilcelulosa reticulada como se describe en el presente documento, se produce por medio de la reticulación covalente de la carboximetilcelulosa con ácido cítrico. La Figura 1 ilustra la reticulación de un derivado de celulosa soluble, tal como carboximetilcelulosa, con ácido cítrico. En este mecanismo, el grupo carboxilo C1 del ácido cítrico es activado por la formación de anhídridos a un pH neutro y temperatura elevada y en presencia de una cantidad muy pequeña de agua, y en ausencia de catalizador reacciona con un grupo hidroxilo celulósico para formar un éster. Entonces, el grupo carboxilo C5 es activado por la formación de anhídridos y reacciona con un grupo hidroxilo de otra cadena polimérica celulósica para formar una reticulación covalente intermolecular, o la misma cadena para formar una reticulación covalente intramolecular. Debido a que se trata de una reacción de equilibrio con agua como producto, cuanta más agua se elimine durante el procedimiento de estabilización, mayor será el grado de conversión que se puede conseguir. La eliminación del agua de la disolución de carboximetilcelulosa/ácido cítrico para formar un compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico antes de la reticulación es, por lo tanto, necesaria para permitir que se produzca la reacción de formación de anhídridos/esterificación.

El término "carboximetilcelulosa" (CMC), tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a carboximetilcelulosa (éter carboximetílico de celulosa) en forma de un ácido, una sal o una combinación de la forma de ácido y de sal. Las formas de sales preferidas incluyen carboximetilcelulosa de sodio y carboximetilcelulosa de potasio. En realizaciones particularmente preferidas, la carboximetilcelulosa está presente en la disolución como la sal sódica (NaCMC).

Los métodos para la fabricación de carboximetilcelulosa son conocidos por los técnicos en la materia. Adecuadamente, se proporciona un material celulósico tal como algodón o pasta de madera. El material celulósico puede ser en forma de fibras o fibras que han sido trituradas en forma particulada. El material celulósico se dispersa en un disolvente inerte tal como un alcohol y se añade un agente carboxialquilante a la dispersión. Los agentes carboxialquilantes comprenden generalmente un ácido cloroalcanoico tal como ácido monocloroacético e hidróxido de sodio. Es posible realizar la carboximetilación de la celulosa de partida de tal manera que la disolución de carboximetilcelulosa y agua se forme directamente. Es decir, el procedimiento de carboximetilación puede realizarse en un medio acuoso de manera que, al formarse la carboximetilcelulosa, esa se solubilice en el agua. De esta manera, no es necesario ninguna etapa de recuperación entre la formación de la carboximetilcelulosa y la formación de la disolución de carboximetilcelulosa y agua.

En ciertas realizaciones, la carboximetilcelulosa de alta viscosidad se prepara a partir de la celulosa de algodón. En otras realizaciones, la carboximetilcelulosa de alta viscosidad se prepara a partir de la celulosa tanto de algodón como de pulpa de madera.

El término "carboximetilcelulosa de alta viscosidad", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a carboximetilcelulosa, típicamente en forma de sal sódica, que forma una disolución al 1% (peso/peso) en agua y que tiene una viscosidad de al menos 6000 cps. La viscosidad se determina de acuerdo con el método expuesto en el Ejemplo 5, que está de acuerdo con ASTM D1439-03 (2008)e1 (ASTM International, West Conshohocken, PA (2008)).

En realizaciones preferidas, la carboximetilcelulosa de alta viscosidad también tiene un bajo índice de polidispersidad, tal como un índice de polidispersidad de aproximadamente 8 o menos.

En cualquier realización de la invención, la carboximetilcelulosa de alta viscosidad forma preferentemente una disolución al 1% (peso/peso) en agua que tiene una viscosidad a 25°C de al menos aproximadamente 6000, 7000, 7500 o 8000 cps. En ciertas realizaciones, la carboximetilcelulosa forma una disolución acuosa al 1% (peso/peso) que tiene una viscosidad de 6000 a aproximadamente 10000 cps o de aproximadamente 6000 a 11000 cps a 25°C. En ciertas realizaciones, la carboximetilcelulosa forma una disolución acuosa al 1% (peso/peso) que tiene una viscosidad de aproximadamente 6000 a aproximadamente 9500 cps o de aproximadamente 7000 a 9500 cps a 25°C. En otra realización, la carboximetilcelulosa forma una disolución acuosa al 1% (peso/peso) que tiene una viscosidad de aproximadamente 7000 a aproximadamente 9200 cps o de aproximadamente 7500 a 9000 cps a 25°C. En otras realizaciones más, la carboximetilcelulosa forma una disolución acuosa al 1% (peso/peso) que tiene una viscosidad de aproximadamente 8000 a aproximadamente 9300 cps, o aproximadamente 9000 cps a 25°C. Preferentemente, la carboximetilcelulosa es en forma de la sal sódica. En realizaciones preferidas, la carboximetilcelulosa es carboximetilcelulosa de sodio que forma una disolución acuosa al 1% (peso/peso) que tiene una viscosidad de aproximadamente 7800 cps o superior, por ejemplo, de aproximadamente 7800 a 11000 cps, o de aproximadamente 8000 cps a aproximadamente 11000 cps. En realizaciones preferidas, la carboximetilcelulosa de alta viscosidad tiene además un índice de polidispersidad (Pm/Mn) de aproximadamente 8 o menos, preferentemente de aproximadamente 7 o menos, o de 6 o menos. En una realización, el índice de polidispersidad es de aproximadamente 3 a aproximadamente 8, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7, de aproximadamente 3 a aproximadamente 6,5, de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6; de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 8, de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 7, de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 6,5, de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 6, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, de aproximadamente 4 a aproximadamente 6,5, de aproximadamente 4 a aproximadamente 6, de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 8, de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 7, de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5, de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6, de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, de aproximadamente 5 a aproximadamente 6,5, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 6.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "índice de polidispersidad" en relación con una carboximetilcelulosa se refiere al índice de polidispersidad determinado usando el procedimiento presentado en el Ejemplo 10.

La carboximetilcelulosa de alta viscosidad o una sal de la misma tiene preferentemente un grado de sustitución promedio de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1,5, más preferentemente de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 1,2. En realizaciones particularmente preferidas, la carboximetilcelulosa de alta viscosidad tiene un grado de sustitución de aproximadamente 0,60 a aproximadamente 0,95, de 0,65 a 0,95, de 0,65 a 0,90, de 0,70 a 0,80, 0,72 a 0,78 o de 0,73 a 0,75. El grado de sustitución se refiere al número promedio de grupos carboxilo presentes en la unidad de anhidroglucosa del material celulósico. Las carboximetilcelulosas que tienen un grado de sustitución promedio en el intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1,5 son generalmente solubles en agua. Tal como se utiliza en el presente documento, se considera que una carboximetilcelulosa es "soluble en agua" cuando se disuelve en agua para formar una disolución verdadera.

En ciertas realizaciones, la carboximetilcelulosa de alta viscosidad es carboximetilcelulosa de sodio que forma una disolución acuosa al 1% (peso/peso) que tiene una viscosidad de aproximadamente 7600 cps o más, por ejemplo, de aproximadamente 7800 a 15000 cps, de aproximadamente 7800 a aproximadamente 11000 cps, de aproximadamente 8000 a aproximadamente 15000 cps o de aproximadamente 8000 cps a aproximadamente 11000 cps, y tiene un índice de polidispersidad de aproximadamente 3 a aproximadamente 8, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7, de aproximadamente 3 a aproximadamente 6,5, de aproximadamente 3 a aproximadamente 6; de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 8, de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 7, de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 6,5, de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 6, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, de aproximadamente 4 a aproximadamente 6,5, de aproximadamente 4 a aproximadamente 6, de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 8, de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7, de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5, de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6, de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, de aproximadamente 5 a aproximadamente 6,5, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. En algunas realizaciones, la carboximetilcelulosa de sodio de alta viscosidad tiene además un grado de sustitución de 0,65 a 0,90, de 0,70 a 0,80, de 0,72 a 0,78 o de 0,73 a 0,75. En realizaciones particularmente preferidas, la carboximetilcelulosa de sodio de alta viscosidad forma una disolución acuosa al 1% (peso/peso) que tiene una viscosidad a 25 °C de aproximadamente 8000 cps a aproximadamente 11000 cps, tiene un grado de sustitución de 0,65 a 0,90 o de 0,70 a 0,80 y una polidispersidad de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5.

En ciertas realizaciones, la carboximetilcelulosa de alta viscosidad tiene un peso molecular promedio (Pm) de al menos 2800 kDa al ser determinado según se describe en el Ejemplo 10. Preferentemente, el Pm es al menos aproximadamente 2900 kDa, o al menos aproximadamente 3000 kDa, o de aproximadamente 2800 kDa a aproximadamente 3500 kDa.

La carboximetilcelulosa y el ácido cítrico utilizados en los métodos de la invención son preferentemente materiales de grado alimenticio o de grado farmacéutico. Por ejemplo, la carboximetilcelulosa y el ácido cítrico se usan ambos como aditivos alimentarios y excipientes farmacéuticos y están, por lo tanto, disponibles en formas que son adecuadas para estos usos.

Una sal de sodio de carboximetilcelulosa adecuada para su uso en los procesos de la invención es AQUALON™ 7H4FM vendida por Ashland Inc.

La presente invención proporciona además carboximetilcelulosas reticuladas, incluyendo carboximetilcelulosas reticuladas superabsorbentes, que se pueden preparar reticulando carboximetilcelulosa de alta viscosidad con ácido cítrico, por ejemplo, utilizando los métodos de la invención, también denominadas en el presente documento "carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico". La invención incluye artículos fabricados, composiciones farmacéuticas, alimentos, productos alimenticios y dispositivos médicos, productos agrícolas y de horticultura, productos de higiene personal, que comprenden dichas carboximetilcelulosas reticuladas. La invención incluye además métodos de uso de las carboximetilcelulosas reticuladas de la invención para la preparación de alimentos, el tratamiento de la obesidad y la diabetes y el aumento del control glucémico.

En ciertas realizaciones, las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico producidas por medio de los métodos descritos en el presente documento forman hidrogeles que tienen un mayor módulo elástico que los hidrogeles de carboximetilcelulosa producidos por medio de otros métodos, conservando al mismo tiempo propiedades de absorción significativas. En realizaciones preferidas, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la invención tiene un G' y una MUR como se expone a continuación. En realizaciones más preferidas, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico tiene adicionalmente una densidad compactada como se expone a continuación.

Los métodos de la invención producen carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico que combinan entrecruzamiento físico y químico y que tienen buenas propiedades mecánicas, estabilidad a largo plazo en forma seca e hinchada y buena capacidad de retención y biocompatibilidad. Las carboximetilcelulosas reticuladas de la invención presentan buenas propiedades de absorción del medio, una alta densidad compactada, un alto módulo elástico y una producción rentable. Además, las carboximetilcelulosas reticuladas tienen una rápida cinética de absorción del medio en fluidos corporales.

En cualquier modalidad, las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención tienen preferentemente una relación de absorción del medio en agua destilada de al menos aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90 o aproximadamente 100. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención tienen una relación de absorción del medio en agua destilada de aproximadamente 20 a aproximadamente 1000, de aproximadamente 35 a aproximadamente 750, de aproximadamente 50 a aproximadamente 500, de aproximadamente 50 a aproximadamente 250, de aproximadamente 50 a aproximadamente 150. En ciertas realizaciones, las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención tienen una relación de absorción del medio en agua destilada de aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 a aproximadamente 120, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 o más, o dentro de cualquier intervalo limitado por cualquiera de estos límites inferiores y cualquiera de estos límites superiores.

En ciertas realizaciones, las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención pueden absorber cierta cantidad de uno o más fluidos corporales, tales como sangre, plasma sanguíneo, orina, fluido intestinal o fluido gástrico, que es al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 veces su peso en seco. La capacidad de la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico para absorber fluidos corporales puede ensayarse utilizando métodos convencionales, incluyendo ensayos con muestras de fluidos corporales obtenidos de uno o más sujetos o con fluidos corporales simulados, tales como orina simulada o fluido gástrico.

En cualquier realización, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la invención puede absorber preferentemente cantidades significativas de SGF/agua (1:8). En algunas realizaciones, las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención tienen una relación de absorción del medio de al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 o 150 en SGF/agua (1:8). En algunas realizaciones, las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención tienen una relación de absorción del medio de 10 a 300, de 20 a 250, de 30 a 200, de 50 a 180, de 50 a 150, de 50 a 100 o de 50 a 80 en SGF/agua (1:8). En realizaciones preferidas, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico tiene una relación de absorción del medio de aproximadamente 40 o más o 50 o más en SGF/agua (1:8), por ejemplo, de aproximadamente 50 a aproximadamente 110, aproximadamente 55 a aproximadamente 100, de aproximadamente 60 a aproximadamente 95, de aproximadamente 60 a aproximadamente 90, de aproximadamente 60 a aproximadamente 85, de aproximadamente 50 a aproximadamente 120, de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 o de aproximadamente 70 a aproximadamente 100.

Preferentemente, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la invención tiene un G' cuando se hincha en SGF/agua (1:8) de al menos 1500 Pa, 2000 Pa, 2200 Pa, 2500 Pa o 2700 Pa según lo determinado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 5. En ciertas realizaciones, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la invención tiene un G' cuando se hincha en SGF/agua (1:8) de al menos aproximadamente 2800 Pa. En ciertas realizaciones, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la invención tiene un G' cuando se hincha en SGF/agua (1:8) de aproximadamente 1800 Pa a aproximadamente 4000 Pa, de aproximadamente 2000 Pa a aproximadamente 3500 Pa, de aproximadamente 2100 Pa a Aproximadamente 3400 Pa o de aproximadamente 2500 Pa a aproximadamente 3500 Pa.

Las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención son preferentemente materiales vítreos pero amorfos o vítreos cuando están en forma esencialmente seca o de xerogel. La carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la invención preferentemente tiene una densidad compactada de al menos aproximadamente 0,45 g/ml. En realizaciones más preferidas, la densidad compactada es de aproximadamente 0,50 a aproximadamente 0,8 g/ml o de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 0,8 g/ml según lo determinado como se describe en el Ejemplo 5. En una realización preferida, la densidad compactada es de 0,6 g/ml o más, por ejemplo, de aproximadamente 0,6 g/ml a aproximadamente 0,8 g/ml. En algunas realizaciones, la densidad compactada es de aproximadamente 0,65 g/ml a aproximadamente 0,75 g/ml.

Las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención incluyen polímeros reticulados que tienen diferentes grados de hidratación. Por ejemplo, las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico se pueden proporcionar en un estado de hidratación que varía desde un estado esencialmente seco o anhidro, tal como un xerogel o un estado en el que de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 5% o a aproximadamente el 10% en peso de las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico es agua o un fluido acuoso, a estados que comprenden una cantidad sustancial de agua o fluido acuoso, incluyendo hasta un estado en el que la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico ha absorbido una cantidad máxima de agua o fluido acuoso. En ciertas realizaciones, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico tiene un contenido de agua del 25% o menos, 20% o menos, 15% o menos, 10% o menos o 5% o menos en peso. Preferentemente, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico tiene un contenido de agua de menos de aproximadamente el 10% en peso, más preferentemente de aproximadamente el 6% o menos o aproximadamente el 5% o menos, al ser determinado de acuerdo con el método del Ejemplo 5.

En ciertas realizaciones, la invención proporciona una carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico que, cuando tiene forma de partículas de las cuales al menos 95% en masa están en el intervalo de 100 pm a 1000 pm con un tamaño promedio en el intervalo de 400 a 800 pm y una pérdida por secado del 10% o menos (peso/peso), tiene una relación de absorción del medio G', y una densidad compactada como se describe a continuación. Tal carboximetilcelulosa reticulada puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento.

(A) G': al menos aproximadamente 1500 Pa, 1800Pa, 2000 Pa, 2200 Pa, 2500 Pa o 2700 Pa. En ciertas realizaciones, la carboximetilcelulosa reticulada de la invención tiene un G' cuando se hincha en SGF/agua (1:8) de al menos aproximadamente 2800 Pa. En ciertas realizaciones, la carboximetilcelulosa reticulada de la invención tiene un G' cuando se hincha en SGF/agua (1:8) de aproximadamente 1800 Pa a aproximadamente 3000 Pa, de aproximadamente 2000 Pa a aproximadamente 4000 Pa, de aproximadamente 2100 Pa a aproximadamente 3500 Pa, de aproximadamente 2100 Pa a aproximadamente 3400 Pa o de aproximadamente 2500 Pa a aproximadamente 3500 Pa.

(B) Relación de absorción de medios (MUR) en SGF/agua (1:8): al menos aproximadamente 50, preferentemente al menos aproximadamente 60. En ciertas realizaciones, la carboximetilcelulosa reticulada tiene una MUR de aproximadamente 50 a aproximadamente 110, de aproximadamente 55 a aproximadamente 100, de aproximadamente 60 a aproximadamente 95, de aproximadamente 60 a aproximadamente 90, o de aproximadamente 60 a aproximadamente 85.

(C) Densidad compactada: al menos 0,5 g/ml, preferentemente aproximadamente 0,55 g/ml a aproximadamente 0,9 g/ml. En una realización preferida, la densidad compactada es de aproximadamente 0,6 g/ml o más, por ejemplo, de aproximadamente 0,6 g/ml a aproximadamente 0,8 g/ml, de aproximadamente 6,5 g/ml a aproximadamente 7,5 g/ml o aproximadamente 0,6 g/ml a aproximadamente 0,7 g/ml.

En ciertas realizaciones, la invención proporciona una carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico que tiene un G' y una relación de absorción del medio como se expone a continuación cuando tiene forma de partículas de las cuales al menos 95% en masa están en el intervalo de 100 pm a 1000 pm con un tamaño promedio en el intervalo de 400 a 800 pm y una pérdida por secado del 10% o menos (peso/peso):

(A) G' de aproximadamente 1200 Pa a aproximadamente 2000 Pa y una relación de absorción del medio de al menos aproximadamente 90; (B) G' de aproximadamente 1400 Pa a aproximadamente 2500 Pa y una relación de absorción del medio de aproximadamente 80 a 89; (C) G' de aproximadamente 1600 Pa a aproximadamente 3000 Pa y una relación de absorción del medio de aproximadamente 70 a 79; (D) G' de aproximadamente 1900 Pa a aproximadamente 3500 Pa y una relación de absorción del medio de aproximadamente 60 a 69; (E) G' de aproximadamente 2200 Pa a aproximadamente 4000 Pa y una relación de absorción del medio de aproximadamente 50 a 59; o (F) G' de aproximadamente 2600 Pa a aproximadamente 5000 Pa y una relación de absorción del medio de aproximadamente 40 a 49. En estas realizaciones, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico opcionalmente tiene adicionalmente una densidad compactada de al menos 0,5 g/ml, preferentemente de aproximadamente 0,55 g/ml a aproximadamente 0,9 g/ml. En una realización preferida, la densidad compactada es de aproximadamente 0,6 g/ml o más, por ejemplo, de aproximadamente 0,6 g/ml a aproximadamente 0,8 g/ml, de aproximadamente 6,5 g/ml a aproximadamente 7,5 g/ml o aproximadamente 0,6 g/ml a aproximadamente 0,7 g/ml. En realizaciones ejemplares, pero no limitativas, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico tiene un G' de al menos aproximadamente 2100 Pa y una relación de absorción del medio de al menos aproximadamente 80; o un G' de al menos aproximadamente 2700 Pa y una relación de absorción del medio de al menos aproximadamente 70. A menos que se indique lo contrario, todas las mediciones de G', MUR y densidad compactada se describen en el presente documento se realizan en muestras de carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico que tienen (1) una pérdida por secado del 10% (peso/peso) o menos; y (2) tienen forma de partículas de las que al menos el 95% en masa están en el intervalo de tamaños de 100 pm a 1000 pm con un tamaño promedio en el intervalo de 400 a 800 pm.

El término "fluido gástrico simulado/agua (1:8)" y el término equivalente "SGF/agua (1:8)", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una disolución preparada de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4. Tal como se usa en el presente documento, la "relación de absorción del medio" o "MUR" de un polímero reticulado es una medida de la capacidad de un polímero reticulado para absorber un medio acuoso especificado de acuerdo con la ecuación:

MUR — (Phinchado-P seco )/P seco

Donde Pseco es el peso de la muestra de polímero reticulado seco inicial y Phinchado es el peso del polímero reticulado en el hinchamiento en equilibrio. A no ser que se indique lo contrario, una referencia en el presente documento a la relación de absorción del medio o MUR se refiere al valor obtenido en SGF/agua (1:8) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 5. Debe entenderse que las unidades para los valores de MUR reportados en el presente documento son g/g.

Como se usa en el presente documento, el "módulo elástico" o G' se determina para un polímero reticulado hinchado en SGF/agua (1:8) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 5.

Como se usa en el presente documento, la "densidad compactada" de una muestra se determina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 5.

Como se usa en el presente documento, el "contenido de agua" o "pérdida por secado" de una muestra se determina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 5.

Las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención pueden usarse en procedimientos para tratar el sobrepeso u obesidad, reducir la ingesta de alimentos o calorías, o lograr o mantener la saciedad en un sujeto. La carboximetilcelulosa reticulada de la invención también puede usarse para mejorar el control glucémico y para tratar o prevenir la diabetes en un sujeto. Los métodos comprenden la etapa de administrar una cantidad efectiva de carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la invención al estómago de un sujeto, preferentemente por medio de administración oral, por ejemplo, haciendo que el sujeto, tal como un mamífero, incluyendo un humano, trague la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico, opcionalmente en combinación con la ingestión de un volumen de agua. Al entrar en contacto con agua o contenido acuoso del estómago, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico se hincha y ocupa el volumen del estómago disminuyendo la capacidad del estómago para recibir alimento y/o la velocidad de absorción del alimento. Al ser ingerida en combinación con alimentos, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico aumenta el volumen del bolo alimenticio sin sumarse al contenido calórico del alimento. La carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico puede ser ingerida por el sujeto antes de comer o en combinación con alimentos, por ejemplo, como una mezcla de carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico con alimentos.

El sujeto puede ser, por ejemplo, un sujeto humano para quien la pérdida de peso traerá beneficios para la salud, como un humano con sobrepeso, con un índice de masa corporal de 25 a 29,9 u obeso, con un índice de masa corporal de 30 o más. El sujeto también puede ser un humano con un peso normal, con un índice de masa corporal de 18,5 a 24,9, pero que corra el riesgo del aumento de peso no saludable. Un sujeto humano puede tener uno o más otros padecimientos o comorbilidades, tales como prediabetes, diabetes o una enfermedad del corazón, además de su sobrepeso u obesidad. Por ejemplo, el sujeto puede tener uno o más de los siguientes: hipertensión arterial, tal como la presión arterial de 140/90 mm de Hg o más; colesterol LDL alto; colestero1HDL bajo, por ejemplo, de menos de 35 mg/dl; triglicéridos altos, por ejemplo superiores a 250 mg/dl; alta concentración de glucosa en sangre en ayunas, por ejemplo, >100 mg/dl; una historia familiar de enfermedad prematura del corazón; inactividad física; y tabaquismo.

En una realización, el sujeto humano es prediabético, según lo determinado por medio de una o más de: nivel de glucosa en ayunas, nivel de A1C y prueba oral de tolerancia a la glucosa, según los criterios establecidos por la Asociación Americana de Diabetes (Diabetes Care 2004, 27: S15-35). Por ejemplo, un sujeto prediabético puede tener un nivel de glucosa en sangre en ayunas de 100 mg/dl a 125,9 mg/dl, un nivel de A1C del 5,7 a 6,4% y el resultado de la prueba oral de tolerancia a la glucosa de 140 a 199 mg/dl. Preferentemente, el paciente prediabético tiene un nivel de glucosa en sangre en ayunas de 100 mg/dl a 125,9 mg/dl.

En otra realización, el sujeto humano es diabético, según lo determinado por uno o más de: nivel de glucosa en ayunas, nivel de A1C y prueba oral de tolerancia a glucosa. Por ejemplo, un sujeto diabético puede tener un nivel de glucosa en sangre en ayunas igual o superior a 126 mg/dl, un nivel de A1C del 6,5% o más, y/o el resultado de la prueba oral de tolerancia a glucosa de 200 mg/dl o más. Preferentemente, el paciente diabético tiene un nivel de glucosa en sangre en ayunas de 126 mg/dl o más.

En otra realización, el sujeto tiene el síndrome metabólico, según la diagnosis usando los criterios establecidos por la Asociación Americana de Corazón (American Heart Association) en el año 2004 (Grundy SM, et al., Circulation, 2004; 109:433-438). Según estas normas, un sujeto es diagnosticado con el síndrome metabólico si están presentes al menos tres de las siguientes cinco condiciones: (1) circunferencia de cintura elevada (hombres: > 40 pulgadas; mujeres: > 35 pulgadas); (2) triglicéridos elevados (150 mg/dl o más); (3) colestero1HDL reducido (hombres: menos de 40 mg/dl; mujeres: menos de 50 mg/dl); (4) presión arterial elevada (130/85 mm Hg o más) o el uso de medicamentos para la hipertensión; (5) glucosa en ayunas elevada (> 100 mg/dl) o el uso de medicación para la hiperglicemia.

En otra realización, el sujeto tiene un nivel de glucosa en ayunas de aproximadamente 90 mg/dl o más, o aproximadamente 92 o 93 mg/dl o más. Los sujetos con niveles de glucosa en ayunas en este intervalo incluyen aquellos con niveles normales de glucosa en ayunas (de 90 a menos de 100 mg/dl), prediabetes (100-125 mg/dl) y diabetes (126 mg/dl o más).

La carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico se administra preferentemente en combinación con agua. La cantidad de agua administrada es preferentemente una cantidad efectiva para hinchar la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico en el estómago del sujeto. En una realización, se administra al menos aproximadamente 100 ml de agua por gramo de carboximetilcelulosa reticulada. El agua se puede administrar simultáneamente con o después de la administración de la composición farmacéutica.

En una realización, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico se administra antes de o junto con una comida, por ejemplo, hasta 2 horas, 1 hora o 0,5 horas antes de la comida.

La carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico puede ser ingerida sola, en una mezcla con alimentos secos o líquidos o como un componente de un alimento o una matriz comestible, en un estado seco, parcialmente hinchado o completamente hinchado, pero preferentemente se ingiere en un estado de hidratación que está significativamente por debajo de su capacidad de fluido, más preferentemente la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico se ingiere en un estado esencialmente anhidro, es decir, aproximadamente un 10% en peso o menos de agua. La carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico se puede formular para administración oral en una cápsula, una bolsita o un comprimido o una suspensión. Al ser administrada en forma esencialmente anhidra, el volumen del estómago ocupado por la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico será significativamente mayor que el volumen de la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico ingerida por el sujeto. Las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención también pueden ocupar un volumen y/o ejercer presión sobre la pared del intestino delgado por el desplazamiento desde el estómago hacia el intestino delgado y la absorción del medio. Preferentemente, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico permanecerá hinchada en el intestino delgado durante un período de tiempo suficiente para inhibir la ingesta de alimentos por el sujeto, antes de encogerse lo suficiente para ser excretada del cuerpo. El tiempo suficiente para inhibir la ingesta de alimentos por el sujeto será generalmente el tiempo requerido para que el sujeto coma y para que el alimento ingerido pase a través del intestino delgado; este encogimiento puede producirse, por ejemplo, por la degradación a través de la pérdida de enlaces cruzados, liberación de fluido y disminución del volumen suficiente para la excreción del cuerpo.

Los datos presentados en el Ejemplo 6 muestran que los hidrogeles preparados como se describe en el presente documento proporcionan una barrera mayor a la difusión de glucosa en comparación con los hidrogeles preparados con una carboximetilcelulosa de viscosidad inferior. Además, el Ejemplo 9 muestra que las carboximetilcelulosas reticuladas hinchadas preparadas como se describe en el presente documento tienen propiedades reológicas similares a las de los alimentos masticados. Después de la administración oral, se espera que estos materiales imiten los alimentos a medida que pasan a través del tracto digestivo. Por ejemplo, estos materiales pueden imitar los alimentos no digeridos a los que el intestino está expuesto después de la cirugía de derivación gástrica, que se cree que juega un papel en la regulación de la glucosa en los pacientes con derivación (Saeidi N. et al., Science 2013, 341(6144):406-10). De este modo, la carboximetilcelulosa reticulada de la invención puede potenciar el control glucémico a través de múltiples mecanismos.

Las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención exhiben una absorción del medio dependiente del pH debido a la presencia de grupos iónicos unidos a la cadena principal del polímero, con una mayor absorción del medio observada a un pH más alto que a un pH más bajo. De este modo, dicho polímero no se hinchará significativamente en el estómago a menos que haya alimento y/o agua presente para elevar el pH del contenido estomacal y se desplazará hasta el intestino delgado. Al ser ingerida con alimentos, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico preferentemente se hincha inicialmente en el estómago, se encoge cuando el estómago se vacía y el pH disminuye, y luego se mueve desde el estómago hasta el intestino delgado. En el entorno de pH más alto del intestino delgado, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico se hinchará de nuevo, ocupando un volumen en el intestino delgado y/o ejerciendo presión sobre la pared del intestino delgado.

La carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico puede administrarse opcionalmente en combinación con un agente modificador del pH, que es un agente que altera el pH del microentorno de la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico, modificando de este modo su capacidad para absorber fluidos. Por ejemplo, para las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico que comprenden un polímero aniónico, los agentes que aumentan el pH del microentorno pueden aumentar la capacidad de hinchamiento de la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico. Los agentes modificadores del pH adecuados para su uso con las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención incluyen agentes tamponantes, bloqueadores de H² , inhibidores de la bomba de protones, antiácidos, proteínas, batidos nutricionales y combinaciones de los mismos. Los agentes tamponantes y antiácidos adecuados incluyen bicarbonato de amonio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, carbonato de aluminio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y combinaciones de los mismos. Los bloqueadores de H² adecuados incluyen cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina y combinaciones de las mismas. Los inhibidores de la bomba de protones adecuados incluyen omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, abeprazol y combinaciones de los mismos.

La carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la invención puede administrarse al sujeto en forma de un comprimido, una cápsula, una bolsita u otra formulación adecuada para la administración oral. El comprimido o la cápsula pueden además incluir uno o más agentes adicionales, tales como un agente modificador del pH, o un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico también puede administrarse como un componente de un alimento o una bebida, tal como se describe en el documento WO 2010/059725.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la invención. La composición farmacéutica puede comprender la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico como agente activo, opcionalmente en combinación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede estar destinada a la administración oral para tratar la obesidad, proporcionar mayor saciedad, mejorar el control glucémico, tratar o prevenir la diabetes o ayudar en el control del peso.

En otra realización, la composición farmacéutica comprende la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico en combinación con otro agente activo.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la invención que tiene (1) una pérdida por secado de un 10% (peso/peso) o menos; y (2) tiene forma de partículas de las que al menos el 95% en masa están en el intervalo de tamaños de 100 pm a 1000 pm con un tamaño promedio en el intervalo de 400 a 800 pm. La carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico puede estar, por ejemplo, encapsulada en una cápsula, tal como una cápsula de gelatina dura o blanda. Preferentemente, la composición no comprende un disgregante. En ciertas realizaciones, la cápsula es una cápsula de gelatina dura tamaño 00EL, y en las condiciones descritas en el Ejemplo 7 (37°C en SGF/agua 1:8), la cápsula se desintegra en 7,5 minutos y la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico se hidrogena de forma homogénea en 15 minutos.

El alcance de la presente invención incluye el uso de las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención como material absorbente en productos tienen la capacidad de absorber agua y/o disoluciones acuosas y/o que tienen la capacidad de absorción del medio al entrar en contacto con agua y/o una disolución acuosa. La carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la presente invención puede utilizarse como material absorbente en los siguientes campos, que se proporcionan como ejemplos no limitativos: suplementos dietéticos (por ejemplo, como agentes de engrosamiento en suplementos dietéticos para dietas hipocalóricas, capaces de conferir una sensación de saciedad duradera que permanecen en el estómago durante un periodo limitado de tiempo, o como suplementos de agua y de compuestos de bajo peso molecular, tales como sales minerales o vitaminas, para ser incluidos en bebidas en forma seca o hinchada); en productos agrícolas, por ejemplo, en dispositivos para la liberación controlada de agua y/o nutrientes y/o fitoquímicos, en particular para el cultivo en zonas áridas y desérticas, y en todos los casos en los que no es posible llevar a cabo un riego frecuente; tales productos, mezclados en forma seca con el suelo en las áreas circundantes a las raíces de las plantas, absorben el agua durante el riego y son capaces de retenerla, liberándola lentamente en ciertos casos, junto con los nutrientes y fitoquímicos útiles para el cultivo; en productos de higiene personal y absorbentes para el hogar, tales como, por ejemplo, como núcleo absorbente en pañales, paños higiénicos y similares; en juguetes y dispositivos, tal como por ejemplo en productos que son capaces de cambiar significativamente su tamaño una vez que entran en contacto con agua o una disolución acuosa; en el campo biomédico, por ejemplo, en dispositivos biomédicos y/o médicos tales como apósitos absorbentes para el tratamiento de heridas altamente exudativas, tales como úlceras y/o quemaduras, o en películas poliméricas de liberación lenta adecuadas para liberar lentamente líquidos, adaptadas para su uso en oftalmología; en el campo de la gestión de fluidos corporales, por ejemplo, para controlar la cantidad de líquidos en el organismo, por ejemplo, en productos capaces de promover la eliminación de fluidos del cuerpo como, por ejemplo, en el caso de edema, ICC (insuficiencia cardíaca congestiva), diálisis; y en productos de limpieza para el hogar.

Los productos anteriormente mencionados, que contienen una carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la presente invención como material absorbente, también entran en el alcance de la invención.

La invención incluye además el uso de cualquiera de las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención en la medicina. Tal uso incluye el uso de una carboximetilcelulosa reticulada en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad o cualquier enfermedad o trastorno médico en el que la restricción calórica tenga un beneficio terapéutico, paliativo o profiláctico.

Las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico de la invención tienen ventajas sobre la carboximetilcelulosa reticulada descrita anteriormente, tales como las ejemplificadas en el documento US 2013/0089737. Tal como se expone en los ejemplos, las carboximetilcelulosas reticuladas con ácido cítrico producidas usando carboximetilcelulosa de alta viscosidad tienen una relación de absorción del medio y una densidad compactada comparables a aquellas producidas con carboximetilcelulosa de una viscosidad inferior al tiempo que tienen un G' significativamente más alto. Como se demuestra en los ejemplos, la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la invención proporciona una barrera más fuerte a la difusión de glucosa, un hinchamiento más rápido y homogéneo y una apertura de cápsula consistente sin la necesidad de un disgregante, a diferencia de la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico producida usando carboximetilcelulosa de una viscosidad inferior. La carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de la invención es también sensible a los cambios en el pH del entorno externo. Por lo tanto, se esperaría que las formas farmacéuticas orales que incluyen la carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico resulten en un vaciado gástrico más lento, un control glucémico mejorado, una dosificación más consistente y un inicio de acción más rápido en comparación con la carboximetilcelulosa reticulada de la técnica previa. La elasticidad mejorada de estos materiales también puede jugar un papel fundamental en la activación de las rutas metabólicas en el tracto GI inferior para mejorar la pérdida de peso (Saeidi N, et al., Science 2013, 341(6144):406-10).

Ejemplos

Ejemplo 1: Preparación de carboximetilcelulosa reticulada- Escala de laboratorio

La carboximetilcelulosa reticulada se produjo usando el siguiente protocolo.

Materiales

Sal de carboximetilcelulosa de sodio (CMCNa): Aqualon 7H4FM (Ashland Inc.), intervalo de viscosidad 7600-9000 cps (solución al 1% peso/peso en agua a 25°C)

Ácido cítrico

Agua purificada

Se colocó agua purificada (3 kg) en un recipiente de mezcla. Se añadieron 0,36 g de ácido cítrico y la mezcla se agitó hasta que el ácido cítrico se disolvió completamente. Se añadieron lentamente 180 g de CMCNa a la disolución de ácido cítrico y la suspensión resultante se mezcló continuamente durante 18 horas usando un mezclador con una cuchilla plana.

Una porción del material del recipiente de mezcla se colocó con una cuchara sobre una lámina de silicona sobre una bandeja de acero inoxidable. El material se extendió utilizando una espátula de plástico hasta que pareció uniforme sin derramarse por los bordes. Esto se repitió utilizando bandejas adicionales hasta que todo el material se extendió sobre las bandejas.

Las bandejas en un horno ajustado a 50°C. Cuando se completó el secado (aproximadamente 23 horas) las bandejas se retiraron del horno. En este y en los otros ejemplos expuestos en el presente documento, el secado se considera completo cuando la pérdida por secado, determinada como se describe en el Ejemplo 5, es del 10% o menos.

Las láminas de material secado que quedaban después del secado se rompieron en trozos más pequeños que podrían molerse con facilidad. La molienda se inició insertando el material lentamente en un recipiente de recolección para asegurar que el material no se sobrecalentó durante la molienda. Al final de la molienda, el material se tamizó entre 100 y 1600 pm.

El material molido (50 g) se colocó en una pequeña placa de aluminio. La placa de aluminio se colocó en un horno calentado a 120°C (± 1°C) para inducir la reticulación. La placa se retiró del horno después de 4 horas.

El material reticulado (10 g) se colocó en un vaso de precipitados con 1500 g de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El material hinchado resultante se filtró y el agua se retiró usando una bomba de vacío. La relación de hinchamiento obtenida fue 55,6 g/g.

El material lavado se colocó sobre una bandeja de plástico. Usando una espátula de plástico, el material se extendió uniformemente en las bandejas. Las bandejas se colocaron en un horno ajustado a 50°C (± 1°C) . Después de que terminara el secado (20 h), las bandejas se retiraron del horno.

El material seco se insertó lentamente en el recipiente de recolección de un molino para asegurar que no se sobrecalentara al moler. El material molido se tamizó entre 100 y 1000 pm.

La relación de absorción del medio del polvo resultante, determinada como se indica en el Ejemplo 5, fue de 73. El G' se determinó como se describe en el Ejemplo 5 y fue 2028 Pa.

Ejemplo 2: Preparación de carboximetilcelulosa reticulada - a gran escala

La carboximetilcelulosa reticulada se produjo a gran escala usando el siguiente protocolo.

Materiales

Sal de carboximetilcelulosa de sodio (CMCNa): AQUALON™ 7H4 FM (Ashland Inc.), intervalo de viscosidad 7600­ 9000 cps (disolución al 1% peso/peso en agua a 25°C)

Ácido cítrico

Agua purificada

A 5 kg de CMCNa en un recipiente de mezcla se añadieron 21 kg de agua y se comenzó a mezclar. Después de 10 minutos, una disolución de 5 g de ácido cítrico en 21 kg de agua se mezcló constantemente durante 10 minutos. Después se añadieron 21 kg de agua y se mezclaron durante 10 minutos. Finalmente, se añadió una disolución de 5 g de ácido cítrico en 21 kg de agua y la mezcla se mezcló durante 200 minutos.

Una porción del material del recipiente de mezcla se colocó con una cuchara sobre una lámina de silicona sobre una bandeja de acero inoxidable. El material se extendió utilizando una espátula de plástico hasta que pareció uniforme sin derramarse por los bordes. Esto se repitió utilizando bandejas adicionales hasta que todo el material se extendió sobre las bandejas.

Las bandejas se colocaron en un horno ajustado a 70°C. Cuando se completó el secado (48 horas) las bandejas se retiraron del horno.

Las láminas de material secado se rompieron en trozos más pequeños que podrían molerse con facilidad. La molienda se inició insertando el material lentamente en un recipiente de recolección para asegurar que el material no se sobrecalentó durante la molienda. Al final de la molienda, el material se tamizó entre 100 y 1600 pm.

El material molido se colocó en un tambor de acero inoxidable. El tambor se colocó en un horno calentado a 120°C (± 1°C) para inducir la reticulación. El tambor se retiró del horno después de 4 horas.

1 kg del material reticulado se colocó en un tanque de acero inoxidable con 150 kg de agua, agitando constantemente a temperatura ambiente durante 4 horas. El material hinchado resultante se filtró usando un tamiz y el agua se retiró usando una bomba de vacío. La relación de hinchamiento obtenida fue 73,2 g/g.

El material lavado se colocó sobre bandejas de plástico. Usando una espátula de plástico, el material se extendió uniformemente en las bandejas. Las bandejas se colocaron en un horno ajustado a 70°C (± 1°C) . Después de que terminara el secado (72 h), las bandejas se retiraron del horno.

El material seco se insertó lentamente en el recipiente de recolección de un molino para asegurar que no se sobrecalentara al moler. El material molido se tamizó entre 100 y 1000 pm.

La relación de absorción del medio del polvo resultante, determinada como se indica en el Ejemplo 5, fue de 70,29 g/g. El G' determinado como se describe en el Ejemplo 5 y fue 2967 Pa.

La carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico se preparó también usando el método general anterior, pero con un total de 15.0 g de ácido cítrico. Los materiales resultantes de estas síntesis se caracterizaron como se indica en la Tabla 1 y 2 a continuación. En cada caso, se reticuló una porción del material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico.

Tabla 1

Tabla 2

Ejemplo 3: Preparación de carboximetilcelulosa reticulada usando carboximetilcelulosa de baja viscosidad Se añadió agua purificada (80 kg) a un mezclador Hobart de 140 litros y se agitó. Se añadió ácido cítrico (14,4 g) al agua y se disolvió. Entonces, a la disolución se añadió CMCNa (4,8 kg; 7H3SXF (AQUALON™)), que tenía una viscosidad de 1000-2600 cps como una disolución al 1% (peso/peso) en agua a 25°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La disolución resultante se añadió a 30 bandejas de acero inoxidable (2700 g de disolución por bandeja). Las bandejas se colocaron en un horno SHELLAB a 70°C durante 48 horas. Después de la desecación, el material se molió por medio de un molino de corte (molino de corte Retsch) equipado con una criba de 2 mm. El material granulado se tamizó entonces entre 0,1 - 1,6 mm y luego se colocó en el tambor de acero inoxidable para la reacción de reticulación en el horno Salvis Thermocenter TC240 a 120°C durante 7 horas. El hidrogel de polímero reticulado así obtenido se lavó con agua purificada durante 3 horas con agitación suave para eliminar los reactivos sin reaccionar. La etapa de lavado permite la absorción del medio por el polímero reticulado aumentando la relajación de la red, aumentando de esta manera la capacidad de absorción del medio del material final obtenido después de una etapa de desecación adicional. Después del lavado, el material se colocó sobre bandejas y se colocó en el horno a 70°C durante 72 h para secar. Entonces el material seco se trituró y se tamizó hasta un tamaño de partícula de 100 pm a 1000 pm.

Ejemplo 4: Preparación del fluido gástrico simulado/agua (1:8)

Los reactivos utilizados para la preparación de la disolución de SGF y agua (1:8) son agua purificada, cloruro de sodio, ácido clorhídrico a 1M y pepsina.

1. Verter aproximadamente 880 ml de agua a un cilindro graduado de 1l.

2. Colocar el cilindro sobre un agitador magnético, añadir una barra magnética y comenzar a agitar.

3. Comenzar el monitoreo del pH del agua con un medidor de pH.

4. Añadir una cantidad suficiente de ácido clorhídrico a 1M de para bajar el pH hasta 2,1 ± 01.

5. Añadir 0,2 g de NaCl y 0,32 g de pepsina. Seguir agitando la disolución hasta disolución completa.

6. Quitar la barra magnética y el electrodo del cilindro.

7. Agregar la cantidad de agua necesaria para obtener el volumen de 900 ml.

Ejemplo 5: Caracterización de carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa reticulada

(A) Determinación de la viscosidad de disoluciones de carboximetilcelulosa

Equipo y materiales:

Baño maría de temperatura constante.

Botella de cristal de 500 ml, con tapa, diámetro del cuello al menos 80 mm.

Viscómetro Brookfield, modelo Myr VR3000 (EC0208) o equivalente equipado con:

Huso L4

Impresora térmica (PRP-058GI)

Agitador elevado mecánico con agitador de acero inoxidable anclado.

Abrazadera de cadena para asegurar objetos de cristal.

Espátula de laboratorio.

Crisol de aluminio

Balanza analítica con 0,001 g de precisión.

Balanza calibrada con 0,1 g de precisión.

Agua purificada

Procedimiento

Preparación de Muestras de Ensayo:

Preparar tres disoluciones de CMC/agua como se describe a continuación:

1. Medir el contenido de humedad del polvo de CMC como se describe en [B] a continuación.

2. Calcular la cantidad de agua necesaria utilizando la ecuación:

agua necesaria [g] = 3 * (99 - LOD promedio).

3. Pesar la cantidad necesaria de agua para preparar la disolución de CMC en un vaso de precipitados.

4. Verter aproximadamente la mitad de esta agua en la botella, dejando el resto del agua en el vaso de precipitados.

5. Colocar y amarrar la botella debajo del motor del agitador con una abrazadera de cadena.

6. Insertar el agitador.

7. Mezclar la muestra para asegurar la uniformidad.

8. Pesar 3,0 ± 0,1 g de polvo de CMC.

9. Verter el polvo en pequeñas cantidades en la botella mientras se mezcla a baja velocidad (aproximadamente 600 rpm).

10. Mezclar durante 2 minutos y ajustar la velocidad de mezclado a 1000 rpm.

11. Mezclar durante no menos de 10 minutos, pero no más de 30 minutos.

12. Añadir el agua restante.

13. Mezclar durante 30 minutos adicionales.

14. Si el CMC no se disuelve completamente, continuar agitando.

15. Una vez que toda la CMC se disuelva retirar el agitador de acero inoxidable anclado y colocar la tapa en la botella.

16. Colocar el matraz en el baño de temperatura constante, a 25,0°C ± 0,1°C, durante al menos 30 minutos pero no más de una hora.

17. Agitar la botella vigorosamente durante 10 segundos. La disolución está lista para el ensayo.

Medición de Viscosidad:

1. Determinar la viscosidad de cada muestra de acuerdo con las instrucciones para el viscómetro. Permitir la rotación del huso durante exactamente 3 minutos.

2. Determinar la viscosidad promedio de las tres disoluciones.

(B) Determinación de la Pérdida por Secado

El contenido de humedad de una carboximetilcelulosa o carboximetilcelulosa reticulada se determina de acuerdo con USP <731>, Pérdida por Secado.

Instrumentos/Equipo

Analizador de Humedad Radwag, Modelo WPS 50S

Espátula de laboratorio

Crisol de aluminio

Desecador con gel de sílice

Procedimiento

1. Colocar la muestra en el desecador durante al menos 12 horas.

2. Colocar el crisol de aluminio en la bandeja de báscula del analizador de humedad y tarar la balanza.

3. Pesar exactamente 1,000 ± 0,005 g de una muestra en el crisol de aluminio. El peso inicial de la muestra es Pi.

4. Colocar el analizador de humedad para calentar la muestra a 105 °C durante 30 minutos bajo presión y humedad ambiente.

5. Encender el analizador de humedad y ejecutar el programa LOD (30 min a 105 °C).

6. Pesar la muestra. El peso final de la muestra es Pf.

El valor LOD se determina según la ecuación:

LOD = (Pi-Pf)/Pi x 100%.

La Pérdida por Secado se determina por triplicado, y la LOD reportada es el promedio de los tres valores.

(C) Determinación del Intervalo de Tamaños de Partícula

Equipo y materiales:

Tamizadora Retsch, modelo AS 200 básico

Tamices de acero inoxidable con tamaños de malla de 1000 pm y 100 pm

Bandeja de aluminio para balanza

Espátula de acero inoxidable de laboratorio

Balanza calibrada con 0,1 g de precisión.

Procedimiento:

1. Pesar los tamices vacíos y la bandeja de aluminio al 0,1 g más cercano.

2. Pesar 40,0 ± 0,1 g de polvo.

3. Apilar los tamices de ensayo con tamaños 1000 y 100 pm con tamaños de poro más grandes en la parte superior y los más pequeños en la parte inferior. Montar la bandeja de aluminio en la parte inferior de la pila. 4. Verter la muestra en el tamiz de 1000 pm, en la parte superior del apilamiento.

5. Colocar este apilamiento entre la cubierta y la bandeja final del agitador, de manera que la muestra permanezca en el ensamblaje.

6. Encender el interruptor principal del agitador.

7. Ajustar la perilla UV2 del agitador para un funcionamiento continuo.

8. Girar la perilla MN2 del agitador a la derecha para aumentar la altura de vibración hasta 50.

9. Agitar este apilamiento con el agitador durante 5 minutos.

10. Desensamblar el tamiz y volver a pesar cada tamiz.

11. Determinar el porcentaje en peso de cada espécimen de ensayo en cada tamiz como se describe en el párrafo 8. 12. Después de medir el peso de los tamices de ensayo llenos y vacíos, determinar, por diferencia, el peso del material dentro de cada tamiz.

13. Determinar el peso del material en la bandeja colectora de una manera similar.

14. Utilizar el peso de la muestra contenida en cada tamiz y en la bandeja colectora para calcular la distribución porcentual usando la siguiente ecuación:

Px %= Px/Pmuestra* 100%

donde:

Px% = peso de la muestra en cada tamiz o en la bandeja colectora, en porcentaje, donde el índice "x" es:

">1000" para tamaño de partículas superior a 1000 pm.

"100-1000" para el tamaño de partículas entre 100 y 1000 pm.

"<100" para tamaño de partículas inferior a 100 pm.

Pmuestra = peso inicial del espécimen de ensayo.

(D) Determinación de la densidad compactada

Equipo y materiales:

Cilindro graduado de vidrio de 100 ml

Vaso de precipitados de vidrio de 100 ml

Espátula de laboratorio

Probador de la densidad compactada, Modelo JV 1000 de Copley Scientific

Balanza calibrada con 0,01 g de precisión.

Procedimiento:

1. Pesar 40,0 ± 0,1 gramos de muestra. Este valor es representado con M.

2. Introducir la muestra en un cilindro de vidrio graduado 100 ml, seco.

3. Cuidadosamente nivelar el polvo sin compactarlo y leer el volumen aparente no asentado, V0, a la la unidad graduada más cercana.

4. Configurar el medidor de densidad compactada para compactar el cilindro 500 veces inicialmente y medir el volumen compactado, V500, a la unidad graduada más cercana.

5. Repetir la compactación 750 veces y medir el volumen compactado, V750, a la unidad graduada más cercana.

6. Si la diferencia entre los dos volúmenes es menos del 2%, V750 es el volumen compactado final, Vf, de lo contrario repetir en incrementos de 1250 compactaciones, según sea necesario, hasta que la diferencia entre las mediciones es inferior al 2%.

Cálculos

Calcular la densidad compactada, DT, en gramos por ml, con la fórmula:

DT = M/Vf

donde:

M = peso de la muestra en gramos redondeado a 0,1 g más cercano.

Vf = Volumen final en ml.

(E) Determinación de la tasa de absorción del medio en SGF/Agua (1:8)

La tasa de absorción del medio de carboximetilcelulosa reticulada en SGF/agua (1:8) se determina de acuerdo al siguiente protocolo.

1. Colocar un embudo de cristal sinterizado secos sobre un soporte y verter 40,0 ± 1,0 g de agua purificada en el embudo.

2. Esperar hasta que no se detecten más gotas en el cuello del embudo (aproximadamente 5 minutos) y secar la punta del embudo con un papel absorbente.

3. Colocar el embudo en un vaso de precipitados de cristal seco y vacío (vaso de precipitados n.° 1), colocarlos sobre una báscula previamente tarada y registrar el peso del aparato vacío (Ptara).

4. Poner una barra magnética de agitación en un vaso de precipitados de 100 ml (vaso de precipitados n.° 2); Colocar el vaso de precipitados n.° 2 en la báscula y tararla.

5. Agregar 40,0 ± 1,0 g de disolución de SGF/Agua (1:8) preparada como se describe anteriormente al vaso de precipitados n.° 2.

6. Colocar el vaso de precipitados n.° 2 en el agitador magnético y agitar suavemente a temperatura ambiente.

7. Pesar exactamente 0,250 ± 0,005 g de polvo de carboximetilcelulosa reticulada usando un papel de pesada (Pin).

8. Agregar el polvo al vaso de precipitados n.° 2 y agitar suavemente durante 30 ± 2 minutos con el agitador magnético, sin generar vórtices.

9. Quitar la barra de agitación de la suspensión resultante, colocar el embudo sobre un soporte y verter la suspensión en el embudo, recoger cualquier material restante con una espátula.

10. Permitir que el material se drene durante 10 ± 1 min.

11. Colocar el embudo que contiene el material drenado dentro del vaso de precipitados n.° 1 y pesarlo (P'fin). La tasa de absorción del medio (MUR) se calcula de la siguiente manera:

MUR = (Pfin-Pin) /Pin.

Pfin es el peso del hidrogel inflado calculado de la siguiente manera:

Pfin = P fin -Ptara,

Pin es el peso de la muestra seca inicial.

MUR es determinada por triplicado para cada muestra de carboximetilcelulosa reticulada y la MUR reportada es el promedio de las tres determinaciones.

(F) Determinación del Módulo Elástico

El módulo elástico (G') es determinado según el protocolo establecido a continuación. El reómetro utilizado es un Reometro Discovery HR-1 (5332-0277 DHR-1) de TA Instruments o equivalente, equipado con una placa Peltier; una placa inferior plana Xhatch, 40 mm de diámetro; y una placa superior plana Xhatch, 40 mm de diámetro.

1. Poner una barra de agitación magnética en un vaso de precipitados de 100 ml.

2. Agregar 40,0 ± 1,0 g de disolución de SGF/Agua (1:8) preparada como se describe anteriormente al vaso de precipitados.

3. Colocar el vaso de precipitados en el agitador magnético y agitar suavemente a temperatura ambiente.

4. Pesar exactamente 0,250 ± 0,005 g de polvo de carboximetilcelulosa reticulada usando un papel de pesada (Pin).

5. Agregar el polvo al vaso de precipitados y agitar suavemente durante 30 ± 2 minutos con el agitador magnético, sin generar vórtices.

6. Quitar la barra de agitación de la suspensión resultante, colocar el embudo sobre un soporte y verter la suspensión en el embudo, recoger cualquier material restante con una espátula.

7. Permitir que el material se drene durante 10 ± 1 min.

8. Recoger el material resultante.

9. Someter el material a una prueba de frecuencia de barrido con el reómetro y determinar el valor a una frecuencia angular de 10 rad/s.

La determinación se realiza por triplicado. El valor de G' registrado es el promedio de las tres mediciones.

(G) Comparación de propiedades de carboximetilcelulosa reticulada preparada usando carboximetilcelulosa de alta viscosidad y de viscosidad inferior

La siguiente tabla muestra los intervalos de MUR, G' y densidad compactada obtenidos para múltiples muestras de carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico preparada por medio de los métodos descritos en el Ejemplo 2 (Alta Viscosidad) y 3 (Viscosidad Inferior). Las medidas descritas a continuación se realizaron usando muestras de carboximetilcelulosa reticulada con las siguientes características: 1) una pérdida por secado del 10% o menos; y (2) en forma de partículas de las que al menos el 95% en masa están en el intervalo de tamaños de 100 |jm a 1000 |jm con un tamaño promedio en el intervalo de 400 a 800 jim.

Tabla 3

Los resultados muestran que los materiales preparados a partir de carboximetilcelulosa de alta viscosidad tienen valores de MUR y densidades compactadas comparables a los materiales preparados a partir de carboximetilcelulosa de viscosidad inferior. Notablemente, los materiales preparados a partir de carboximetilcelulosa de alta viscosidad tienen un G' significativamente más alto que los materiales preparados a partir de carboximetilcelulosa de viscosidad inferior.

Ejemplo 6: Inhibición de la difusión de la glucosa

El Hidrogel A se preparó como se describe en el Ejemplo 3.

Hidrogel B

Hidrogel B se preparó como se describe a continuación. Este método es esencialmente similar al método descrito en el Ejemplo 2.

Se añadió agua purificada (80 kg) a un mezclador Hobart de 140 l y se agitó. Se añadió ácido cítrico (9,6 g) al agua y se disolvió. A continuación se añadió CMCNa (Aqualon 7H4 FM (Ashland Inc.), intervalo de viscosidad 6000-9000, 4,8 kg) a la disolución y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La disolución resultante se añadió a 30 bandejas de acero inoxidable (2.700 g de disolución por bandeja). Las bandejas se colocaron en un horno SHELLAB a 70°C durante 48 horas. Después de la desecación, el material se molió por medio de un molino de corte (molino de corte Retsch) equipado con una criba de 2mm. El material granulado se tamizó entonces entre 0,1 - 1,6 mm y luego se colocó en el tambor de acero inoxidable para la reacción de reticulación en el horno Salvis Thermocenter TC240 a 120°C durante 4 horas. El hidrogel de polímero reticulado así obtenido se lavó con agua purificada durante 3 horas con agitación suave para eliminar los reactivos sin reaccionar. La etapa de lavado permite la absorción del medio por el polímero reticulado aumentando la relajación de la red, aumentando de esta manera la capacidad de absorción del medio del material final obtenido después de una etapa de desecación adicional. Después del lavado, el material se colocó sobre bandejas y se colocó en el horno a 70°C durante 72 h para secar. Entonces el material seco se trituró y se tamizó hasta un tamaño de partícula de 100 jm a 1000 jm.

La capacidad de la glucosa para difundirse a través de la carboximetilcelulosa reticulada hinchada se determinó usando el siguiente procedimiento:

1. Solubilizar la glucosa en agua durante la noche a una concentración de 1000 mg/dl.

2. Preparar el tubo de diálisis lavándolo en un vaso de precipitados con agua purificada durante 3 horas y reemplazar el agua cada hora.

3. Poner el 0,5% (p/V) de carboximetilcelulosa reticulada seca en 80 ml de disolución de glucosa y agitar durante 30 minutos.

4. Verter el gel hidratado y la disolución de glucosa de la etapa 3 en el extremo abierto del tubo de diálisis y sellar con dos cierres de tubos de diálisis.

5. Colocar el tubo de diálisis en la bolsa de plástico que contiene agua purificada a 37°C.

6. Medir la concentración de glucosa del dializado a los 15 minutos, 30 minutos y cada 30 minutos hasta 300 minutos usando un glucómetro Accu-Chek™.

Resultados

El hidrogel A se produjo de acuerdo con el método del Ejemplo 3 anterior, que es esencialmente como se describe en el Ejemplo 7 de la Solicitud publicada de EE.UU. 2013/0089737, comenzando con la carboximetilcelulosa de sodio AQ^uA^lON™ 7H3SXF (Ashland Inc.), que tiene una viscosidad de 1.000 a 2.800 cps como una disolución al 1% (peso/peso) en agua a 25°C. El hidrogel B se produjo como se ha descrito anteriormente, comenzando con la carboximetilcelulosa de sodio AQUALON™ 7H4FM (Ashland Inc.), que tiene una viscosidad de 6000 a 9000 cps como una disolución al 1% (peso/peso) en agua a 25°C.

La Figura 2 es un gráfico que muestra la concentración de glucosa de dializado para Hidrogel A e Hidrogel B en función del tiempo. Los resultados muestran que la glucosa se difunde a través de la membrana de diálisis significativamente más rápidamente con Hidrogel A que con Hidrogel B. Esto sugiere que Hidrogel B sería más efectivo que Hidrogel A en la inhibición de la difusión de glucosa a la pared intestinal in vivo y, por lo tanto, más efectivo en la disminución de la velocidad de absorción de glucosa.

Ejemplo 7: Apertura de cápsulas rellenas de carboximetilcelulosa reticulada

La desintegración de cápsulas de gelatina dura de tamaño 00EL rellenas de carboximetilcelulosa reticulada se determinó de acuerdo con el procedimiento descrito en USP <701>.

Equipo

Medidor de pH, modelo PC 700 de Eutech Instrument o equivalente

Balanza analítica con 0,01 g de precisión

Papel de pesada

Espátula de laboratorio

Cilindro graduado de 1 l

Agitador magnético

Probador de desintegración, modelo DTG 1000 de Copley Scientific (Código del Equipo: EC0067), que está equipado con:

Un baño maría PETG de una sola pieza

Calentador termo-agitador externo con límites de seguridad de sobrecalentamiento/bajo nivel de agua Medición de temperatura por sonda Pt100

Un vaso de precipitados de 1000 ml.

Ensamblaje de cesta portatubos

1. Colocar una disolución de SGF/agua (1:8) preparada como en el Ejemplo 3 en el vaso de precipitados de 1000 ml.

El volumen del fluido en el recipiente es tal que en el punto más alto de la carrera ascendente la malla de alambre permanece al menos 15 mm por debajo de la superficie del fluido y desciende a no menos de 25 mm desde el fondo del recipiente en la carrera descendente. En ningún momento debe sumergirse la parte superior del ensamblaje de cesta portatubos.

2. Encender el calentador en el baño de desintegración y ajustar la temperatura a 37°C.

3. Para realizar el ensayo, asegúrese de que la temperatura del baño maría sea de 37°C ± 2°C, de que la temperatura del medio en el recipiente de ensayo sea correcta y de que la cesta de desintegración a contener las unidades de dosificación ensayadas esté montada en la barra de suspensión.

4. Dejar caer una cápsula en cada uno de los 6 compartimientos de cápsula en las cestas.

5. Ajustar el medidor de desintegración para que funciones durante 7,5 min.

6. Al final del tiempo establecido, la canasta será levantada del recipiente. Examinar el estado de las cápsulas y determinar cuántas se han desintegrado. Si algunas cápsulas no se han desintegrado, el aparato de ensayo puede funcionar durante 7,5 min adicionales y el grado de desintegración se puede medir nuevamente.

El Ensayo de Desintegración de Cápsulas se realizó de acuerdo con USP <701> para Hidrogeles A y B como se describe en el Ejemplo 6. El ensayo está diseñado para cuantificar la correcta desintegración de las cápsulas en medios gástricos simulados (SGF/agua 1:8). El ensayo se llevó a cabo durante 15 minutos con un punto de control intermedio a los 7,5 min. El operador consideraba que la cápsula se había desintegrado completamente solo si había una ausencia de piezas de la cápsula de partida en la cesta. El operador también recogió información sobre la presencia de agregados o grumos al final de la prueba, vertiendo el material sobre una bandeja de acero inoxidable. Tanto para Hidrogel A (incluyendo fumarato como desintegrante) como B (sin desintegrante), las cápsulas de gelatina se desintegraron después de 7,5 minutos, pero las muestras indicaron una hidratación diferente. En particular, después de 15 minutos, el Hidrogel A incluye una agregación de partículas que no están completamente hidratadas; en contraste, después de 15 minutos, Hidrogel B está homogéneamente hidratado. La relación de absorción del medio de ambos hidrogeles se determinó a 5, 10, 15, 30 y 45 minutos después de la desintegración de la cápsula. Los resultados, mostrados en la Figura 3, indican que Hidrogel B se hincha mucho más rápidamente que Hidrogel A y, en particular, está significativamente más hinchado durante los primeros 15 minutos después de la desintegración. Ambos hidrogeles alcanzan el hinchamiento en equilibrio aproximadamente 30 minutos después de la desintegración.

Ejemplo 8: Determinación de la cinética de hinchamiento

La cinética de hidratación de los hidrogeles A y B (Ejemplo 6) en SGF/agua (1:8) se determinó (i) usando viscosimetría y (ii) midiendo la relación de absorción del medio a lo largo del tiempo como se describe a continuación.

(A) Viscosimetría

Aparato:

Reómetro, Discovery HR-1 de TA Instruments equipado con:

Celda de Empaste de Almidón con control de temperatura.

Rotor helicoidal (diámetro de volante 32,40 mm; longitud de volante 12 mm).

Parámetros de Ensayo de Retención de Pico de Flujo:

Velocidad Angular: 6,28 rad/s (velocidad aplicada a la muestra por el motor en cada medición).

Duración: 3600 s.

Temperatura: 37°C.

Disolución SGF/agua (1/8) pH 2,1.

Concentración de Hidrogeles A y B: 1% p/p

Los resultados de este estudio se muestran en la Figura 4, que es un gráfico de la viscosidad en función del tiempo. La viscosidad de Hidrogel B aumenta mucho más rápidamente que la de Hidrogel A, y alcanza un valor mucho más alto que Hidrogel A.

(B) Relación de Absorción del Medio frente al Tiempo

Las relaciones de absorción del medio de Hidrogel A e Hidrogel B se determinaron como se describe en el Ejemplo 5(D), excepto que las mediciones se tomaron a 5, 10, 20, 30 y 60 minutos. Los resultados mostrados en la Figura 5 indican que Hidrogel B absorbe SGF/agua (1:8) más rápidamente que Hidrogel A durante los primeros 10 a 15 minutos.

(C) G' frente al Tiempo

Este experimento se realizó utilizando el aparato y el método descritos en (A) arriba, pero con una frecuencia de 10 rad/s. Los resultados se muestran en la Figura 6, que es un gráfico de G' frente al tiempo para Hidrogel A e Hidrogel B. Hidrogel B tiene un G' significativamente más alto que Hidrogel A en todos los puntos temporales. Esta diferencia en G' es particularmente significativa en los primeros puntos temporales.

Ejemplo 9 Comparación de hidrogeles hinchados al alimento masticado

G' se determinó para 124 lotes de carboximetilcelulosa reticulada preparada de acuerdo con el Ejemplo 3 (CMC de baja viscosidad) y 36 lotes preparados de acuerdo con el Ejemplo 2 (CMC de alta viscosidad). Además, se midió en triplicado el G' el de un bolo alimenticio masticado que consistía en una hamburguesa Big Mac™, un orden de papas fritas y 350 ml de un medio que consistía en 50 ml de SGF puro y 300 ml de refresco Sprite™. Los valores de G' se determinaron como se describe en el Ejemplo 5, y el G' promedio determinado para cada tipo de muestra se muestra en la Tabla 4 a continuación.

Tabla 4

Los resultados muestran que los hidrogeles preparados con la CMC de alta viscosidad tienen un G' que está mucho más parecido al del alimento masticado que los hidrogeles preparados con la CMC de viscosidad inferior.

Ejemplo 10 Determinación del peso molecular del polímero y del índice de polidispersidad

El peso molecular promedio y el índice de polidispersidad de muestras de carboximetilcelulosa sódica (CMC) se determinaron usando el método expuesto a continuación. Los datos se analizaron utilizando un equipo informático con programa de análisis de datos.

Equipo de cromatografía de permeación en gel

1) Precolumna:

Marca: Precolumna PL-aquagel-OH de Agilent Technologies

Tamaño: 50 x 7,5 mm (longitud x diámetro); 8 pm (tamaño de partículas).

2) Columna:

Marca: PL-aquagel-OH de Agilent Technologies

Tamaño: 300 x 7,5 mm (longitud x diámetro); 8 pm (tamaño de partículas).

Preparación de eluyente acuoso

1. Verter 500 ml de agua purificada en un cilindro graduado de 1 litro.

2. Pesar 17 g ± 0,05 g de nitrato de sodio y verterlo en el cilindro graduado.

3. Pesar 1,56 g ± 0,05 g de fosfato de sodio monobásico dihidrato y verterlo en el cilindro graduado.

4. Añadir agua purificada al cilindro hasta 1 l.

5. Insertar una barra agitadora en el cilindro y tapar con parafilm.

6. Colocar el cilindro en el agitador magnético y agitar hasta la disolución completa de la sal.

7. Medir el pH del disolvente y ajustar a pH 7 ± 1, si es necesario, con hidróxido de sodio al 0.2 N.

8. Filtrar 200 ml del eluyente utilizando un filtro de jeringa (tamaño de malla de 0,2 pm) y almacenarlo en un vaso de precipitados cubierto con la finalidad de preparar la muestra para el análisis de CPG.

Cromatografía de permeación en gel

Calibración:

Ajustar la temperatura del aparato de cromatografía a 35°C.

Establecer una rampa para el flujo del eluyente hasta 1 ml/min y permitir que el RID se estabilice.

Preparar los estándares de Pullulan para la calibración como sigue:

Disolver cada estándar en el eluyente filtrado al 0,15% p/v, de acuerdo con la siguiente secuencia:

667, 6000, 21700, 48800, 210000, 805000, 1330000, 2560000 [g/mol]

Permitir que los estándares se disuelvan completamente en el eluyente e inyectar los estándares uno a la vez. Crear una curva de calibración.

La estabilidad del aparato se verifica a lo largo del tiempo utilizando el tiempo de retención del Estándar Interno: D-Sorbitol 182 g/mol (0,15% p/p en el eluyente)

Análisis de carboximetilcelulosa de sodio:

Cada muestra de CMC se prepara disolviendo 0,015 g de polvo de CMC en 10 ml de eluyente en un frasco cerrado. Las muestras se preparan por triplicado.

Permitir que las muestras de CMC se disuelvan en el eluyente por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Inyectar cada muestra.

Los datos se analizan utilizando un equipo informático interconectado y un programa de análisis de datos adecuado (Empower3, Waters Corporation) para determinar Pm y el índice de polidispersidad (algoritmo de integración: ApexT rack).

Resultados

Los resultados de los análisis de tres lotes de AQUALON 7H4FM y 7H3SXF se exponen en la Tabla 5 a continuación.

Tabla 5

Estos resultados muestran que las muestras de AQUALON™ 7H4FM tienen una viscosidad y Pm significativamente superiores a las muestras de 7H3SXF. Las muestras de 7H4FM también tienen un índice de polidispersidad significativamente menor, lo cual indica la distribución de peso molecular más estrecha y la mayor homogeneidad del peso molecular de este material en comparación con las muestras de 7H3SXF.

Ejemplo 11 Determinación del hinchamiento y G' en fluido intestinal simulado

Preparación del fluido intestinal simulado

La disolución de ensayo del fluido intestinal simulado (SIF), conocida formalmente como "fluido intestinal, SE (Solución de Ensayo) simulada", se preparó de acuerdo con el método 33-28NF de Farmacopea de los Estados Unidos (2010). Se disolvió fosfato de potasio monobásico (6,8 g) en 250 ml de agua y a continuación a esta disolución se añadieron 77 ml de hidróxido de sodio 0,2 N y 500 ml de agua. Después se añadieron 10,0 g de pancreatina y la disolución resultante se ajustó con hidróxido de sodio 0,2 N o ácido clorhídrico 0,2 N a un pH de 6,8 ± 0,1 y finalmente se diluyó con agua hasta un volumen de 1000 ml.

Se determinaron G' y la relación de absorción del medio en SGF/agua 1:8 y fluido intestinal simulado (SIF) para dos lotes de carboximetilcelulosa reticulada preparada de acuerdo con el método del Ejemplo 2 (Hidrogel B) y dos lotes preparados de acuerdo con el método del Ejemplo 3 (Hidrogel A). El G' y la MUR en fluido intestinal simulado se determinaron como se describe en el Ejemplo 5, excepto que se sustituyó el fluido intestinal simulado por SGF/agua 1:8. Los resultados se muestran en la Tabla 6 a continuación:

Tabla 6

Los resultados muestran que los materiales producidos usando carboximetilcelulosa de alta viscosidad tienen significativamente mayor G' cuando se hinchan en SIF o SGF/agua 1:8 en comparación con los materiales producidos usando carboximetilcelulosa de baja viscosidad. Sorprendentemente, mientras que la MUR del material de baja viscosidad en SGF/agua 1:8 era ligeramente mayor que la del material de alta viscosidad, en SIF ambos dos tipos de materiales eran esencialmente equivalentes. En particular, pasando de SGF/agua 1:8 a SIF, la disminución de la MUR para el material de alta viscosidad fue significativamente menor que la disminución para el material de baja viscosidad.

Estos resultados son importantes porque la presencia de hidrogel hinchado en el intestino delgado juega un papel fundamental en cuanto a mecanismos que afectan el control glucémico, especialmente la creación de una barrera de difusión para disminuir la absorción de glucosa, aumentando la elasticidad y viscosidad de los alimentos ingeridos. Además, una mayor respuesta elástica del contenido de intestino delgado puede contribuir a conseguir un efecto similar al de una derivación gástrica (Saeidi N, et al., Science 2013, 341(6144):406-10).

Los fluidos intestinales tienen una alta fuerza iónica, lo que disminuye significativamente el hinchamiento del hidrogel debido a una disminución en la contribución de hinchamiento del tipo Donnan (véase A. Sannino y L. Nicolais, Polymer, 46(13) 4676-4685 (2005)). La contribución de Donnan promueve el hinchamiento del hidrogel por medio de una presión osmótica generada entre el interior y el exterior del hidrogel, permitiendo que el agua penetre en el hidrogel y depende, de manera lineal, de la diferencia en la concentración de cargas iónicas entre el interior y el exterior del hidrogel; cuanto mayor sea la diferencia, mayor será la contribución de Donnan.

Los hidrogeles fabricados a partir de carboximetilcelulosa de alta viscosidad y baja polidispersidad tienen tasas de hidratación inesperadamente mejores combinadas con mayores G' en comparación con los hidrogeles basados en CMC descritos en la técnica previa y también tienen un mejor comportamiento combinado de G'/MUR en modelos de intestino delgado como el descrito en el Ejemplo 5. Este rendimiento mejorado es sorprendente, teniendo en cuenta la mayor fuerza iónica de los fluidos del intestino delgado.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una carboximetilcelulosa reticulada que se produce reticulando carboximetilcelulosa que tiene una viscosidad como una disolución acuosa al 1% (peso/peso) a 25°C superior a 6000 cps y un índice de polidispersidad de menos de 8, determinado de acuerdo con los métodos identificados en la memoria descriptiva.

2. La carboximetilcelulosa reticulada de la reivindicación 1 en donde la carboximetilcelulosa está reticulada con ácido cítrico.

3. La carboximetilcelulosa de la reivindicación 2 en forma de partículas de las cuales al menos 95% en masa están en el intervalo de tamaños de 100 pm a 1000 pm con un tamaño de promedio partícula en el intervalo de 400 a 800 |jm y (ii) tiene una pérdida por secado del 10% o menos (peso/peso), determinada de acuerdo con el/los método/s identificado/s en la memoria descriptiva.

4. La carboximetilcelulosa reticulada de la reivindicación 2 caracterizada por:

(a) G' de 1200 a 2000 Pa y una relación de absorción del medio de al menos 90;

(b) G' de 1400 a 2500 Pa y una relación de absorción del medio de 80 a 89;

(c) G' de 1600 a 3000 Pa y una relación de absorción del medio de 70 a 79;

(d) G' de 1900 a 3500 Pa y una relación de absorción del medio de 60 a 69;

(e) G' de 2200 a 4000 Pa y una relación de absorción del medio de 50 a 59; o

(f) G' de 2600 a 5000 Pa y una relación de absorción del medio de 40 a 49;

al determinarse para una muestra de dicha carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico que (i) tiene la forma de partículas de las cuales al menos el 95% en masa están en el intervalo de tamaños de 100 pm a 1000 pm con un tamaño promedio de partícula en el intervalo de 400 a 800 pm y (ii) tiene una pérdida por secado del 10% o menos (peso/peso).

5. La carboximetilcelulosa reticulada de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, que tiene una densidad compactada de 0,5 g/ml a 0,9 g/ml o de 0,65 g/ml a 0,75 g/ml, determinada de acuerdo con el/los método/s identificado/s en la memoria descriptiva.

6. La carboximetilcelulosa reticulada de la reivindicación 2 o 3, en donde la viscosidad es de 7800 a 11000 cps y el índice de polidispersidad es de 4 a 7 o de 5 a 7.

7. La carboximetilcelulosa reticulada de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde la carboximetilcelulosa tiene un grado de sustitución de 0,65 a aproximadamente 0,95.

8. La carboximetilcelulosa reticulada de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde la carboximetilcelulosa está reticulada con 0,05 a 0,5% de ácido cítrico con relación al peso de la carboximetilcelulosa.

9. La carboximetilcelulosa reticulada con ácido cítrico de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4-8, en donde las partículas son al menos el 80 % en masa en el intervalo de tamaños de 100 pm a 1000 pm y las partículas tienen un tamaño promedio de partícula en el intervalo de 400 a 800 pm y opcionalmente tienen una pérdida por secado de aproximadamente el 10 % o menos.

10. Un método para la producción de una carboximetilcelulosa reticulada, que comprende las etapas de

(a) preparar una disolución acuosa de carboximetilcelulosa que tiene una viscosidad como una disolución acuosa al 1% (peso/peso) a 25°C de al menos 6000 cps y un índice de olidispersidad de menos de 8, en donde la concentración de carboximetilcelulosa es al menos el 1% en peso con relación al agua, y una cantidad de ácido cítrico inferior al 0.5% en peso con relación al peso del derivado de polisacárido;

(b) agitar la disolución;

(c) secar la disolución para formar un material compuesto de carboximetilcelulosa/ácido cítrico;

(d) triturar el material compuesto para producir partículas de material compuesto;

(e) calentar las partículas compuestas a una temperatura de al menos 80°C, reticulando de este modo la carboximetilcelulosa con el ácido cítrico y formando la carboximetilcelulosa reticulada.

11. El método de la reivindicación 10, en donde la concentración de la carboximetilcelulosa en la etapa (a) es del 4% al 8% en peso con relación al agua, y la concentración de ácido cítrico en la etapa (a) es del 0,15% al 0,3 % en peso con relación al peso de la carboximetilcelulosa; o la concentración de carboximetilcelulosa en la etapa (a) es del 6% en peso con relación al agua, y la concentración de ácido cítrico en la etapa (a) es del 0,2% en peso con relación al peso de la carboximetilcelulosa.

12. El método de la reivindicación 10 o la reivindicación 11, que comprende adicionalmente las etapas de: (f) lavar la carboximetilcelulosa reticulada de la etapa (e) con agua; y

(g) secar la carboximetilcelulosa reticulada lavada; y opcionalmente

(h) pulverizar el producto de carboximetilcelulosa reticulada de la etapa (g).

13. Una carboximetilcelulosa reticulada producida por el método de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12.

14. Una composición farmacéutica que comprende una carboximetilcelulosa reticulada de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o 13, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, para su uso en (a) el tratamiento de sobrepeso u obesidad; (b) mejorar el control glucémico o (c) el tratamiento o la prevención de diabetes.