KR20170109587A - 높은 탄성 계수 및 흡수율로 결합되는 하이드로겔을 제조하는 방법 - Google Patents
높은 탄성 계수 및 흡수율로 결합되는 하이드로겔을 제조하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 모의된 위액/물(1:8) 및 모의된 장액에서 팽윤된 경우 높은 흡수 능력으로 결합된 높은 탄성 계수를 가진 가교된 카복시메틸셀룰로스를 제공한다. 본 발명은 또한 가교된 카복시메틸셀룰로스를 제조하는 방법, 가교된 카복시메틸셀룰로스를 포함하는 조성물 및 예를 들어 과체중 또는 비만을 치료하기 위하여 또는 혈당 조절을 증대시키기 위하여 가교된 카복시메틸셀룰로스를 이용하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2015년 1월 29일자로 출원된 미국 가출원 제62/109,392호의 유익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시내용은 참고로 본 명세서에 편입된다.
중합체 하이드로겔은 다량의 물을 흡수하고 보유할 수 있는 가교된 친수성 중합체이다. 이러한 재료 중 어떤 것은 건조 중합체의 그램당 1㎏을 넘는 물을 흡수할 수 있다. 거대분자 사슬들 간의 가교는 중합체-액체 시스템의 구조적 무결성을 보장하고 분자 메쉬 내의 수성 상의 보존을 허용하면서 중합체의 완전한 용해화를 방지하는 망상체를 형성한다. 특히 큰 물 보유 용량을 갖는 중합체 하이드로겔은 초흡수성 중합체 하이드로겔(superabsorbent polymer hydrogel: SAP)로 지칭된다. 높은 하중 흡수도(absorbency under load: AUL)는 또한 낮은 물 보유 용량을 갖는 중합체 하이드로겔이 일반적으로 나타내지 못하는 SAP의 공통된 특징이다. 압력 이외에도, pH 및 다른 환경 조건은 SAP와 같은 중합체 하이드로겔의 물 보유 용량에 영향을 미칠 수 있다. 고도의 흡수성 중합체 하이드로겔의 적용은 흡수성 개인 위생 제품 분야에서의 흡수성 코어(Masuda, F., Superabsorbent Polymers, Ed. Japan Polymer Society, Kyoritsu Shuppann, (1987)) 및 물과 영양분의 건성 토양으로의 제어된 방출을 위한 장치를 포함한다.
카복시알킬 셀룰로스 재료 및 다른 카복시알킬 다당류는 당해 분야에 공지되어 있다. 카복시알킬 셀룰로스 재료는 임의로 알코올의 존재 하에 셀룰로스 재료를 카복시알킬화제, 예컨대, 클로로알칸산, 일반적으로 모노클로로아세트산 및 알칼리, 예컨대, 수산화나트륨과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 이러한 카복시알킬 셀룰로스는 일반적으로 수용성이다. 이러한 수용성 카복시알킬 셀룰로스가 불수용성을 띠게 하는 다양한 방법이 공지되어 있다. 그러나, 이러한 방법은 임의의 가교제의 사용을 포함하지 않는 안정화 가전에 의존하며; 절차는 수용성 셀룰로스 유도체를 불수용성 형태로 변형시키기 위해 적합한 범위의 온도 및 가열 처리 시간을 선택하는 것을 포함한다. 얻어진 안정화는 화학적 효과보다는 주로 물리적 효과로 인한 것으로 여겨진다. 사실상, 일반적으로 약 pH 10 및 그 초과의 특정 pH 값에서, 셀룰로스 유도체는 다시 수용성이 된다(Flory, J. P. Principles of Polymer Chemistry; Cornell University: Ithaca, NY, 1953).
카복시알킬 셀룰로스 재료를 불용성화시키기 위한 다른 방법은 과잉의 카복시알킬화 반응물 및 카복시알킬화 반응의 부산물의 존재 하에 카복시알킬 셀룰로스를 열 처리하여, 목적하는 액체 흡수 및 보유 특성 및 특징을 갖는 불수용성 카복시알킬 셀룰로스를 제공하는 것을 포함한다. 이러한 경우, 가교 정도의 불균일한 분포에 연결된 안정화(즉, 영구적 가교)를 증진시키기 위한 촉진제 및 촉매의 사용은 낮은 팽윤능을 갖는 불용성 재료를 초래한다(Anbergen U., W. Opperman, Polymer, 31, 1854 (1990), Nijenhuis, K.te, Advances in Polymer Science, 130, (1997)).
셀룰로스계 하이드로겔은 셀룰로스 수용액의 물리적 또는 화학적 안정화를 통해 수득될 수 있다. 추가적인 천연 및/또는 합성 중합체가 특이적 특성을 갖는 복합 하이드로겔을 얻기 위해 셀룰로스와 조합되었다[Chen, H.; Fan, M. Novel thermally sensitive pH-dependent chitosan/carboxymethylcellulose hydrogels. J. Bioact. Compat. Polym. 2008, 23 (1), 38-48. Chang, C.; Lue, A.; Zhang, L. Effects of cross-linking methods on structure and properties of cellulose/PVA hydrogels. Macromol. Chem. Phys., 2008, 209 (12), 1266-1273](A. Sannino, M. Madaghiele, F. Conversano, A. Maffezzoli, P.A. Netti, L. Ambrosio and L. Nicolais, "Cellulose derivative-hyaluronic acid based microporous hydrogel crosslinked through divinyl sulfone (DVS) to modulate equilibrium sorption capacity and network stability", Biomacromolecules, Vol. 5, No. 1 (2004) 92-96). 물리적 열가역성 겔은 통상 메틸셀룰로스 및/또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 수용액으로부터 (1 내지 10 중량%의 농도로) 제조된다[Sarkar, N. Thermal gelation properties of methyl and hydroxypropyl methylcellulose. J. Appl. Polym. Sci., 1979, 24 (4), 1073-1087]. 겔화 기전은 메톡시기를 가진 거대분자 간의 소수성 결합을 포함한다. 저온에서, 용액 중의 중합체 사슬은 수화되어 서로 간단히 엉키게 된다. 온도가 증가함에 따라, 거대분자는 중합체-중합체 소수성 회합이 발생할 때까지 이들 수화의 수분을 점차적으로 잃게 되며, 이렇게 하여 하이드로겔 망상체가 형성된다. 졸-겔 전이 온도는 셀룰로스 에터의 치환 정도 및 염의 첨가에 의해 좌우된다. 셀룰로스 유도체의 더 높은 치환도는 이들이 더욱 소수성을 띠게 하여, 소수성 결합이 발생하는 전이 온도를 저하시킨다. 중합체 용액에 염을 첨가함으로써 유사한 효과가 달성되는데, 염이 이들 주위에 물 분자가 존재하도록 유도하여 거대분자의 수화 수준을 감소시키기 때문이다. 치환도 및 염 농도 둘 다는 37℃에서 겔화되는 특정 제형을 얻도록 적절하게 조절될 수 있고, 이와 같이 해서 생물의학 적용 분야에 잠재적으로 유용하다[Tate, M.C.; Shear, D.A.; Hoffman, S.W.; Stein, D.G.; LaPlaca, M.C. Biocompatibility of methylcellulose-based constructs designed for intracerebral gelation following experimental traumatic brain injury. Biomaterials, 2001, 22 (10), 1113-1123. Materials, 2009, 2, 370 Chen, C.; Tsai, C.; Chen, W.; Mi, F.; Liang, H.; Chen, S.; Sung, H. Novel living cell sheet harvest system composed of thermoreversible methylcellulose hydrogels. Biomacromolecules, 2006e7 (3), 736-743. Stabenfeldt, S.E.; Garcia, A.J.; LaPlaca, M.C. Thermoreversible laminin-functionalized hydrogel for neural tissue engineering. J. Biomed. Mater. Res., A 2006, 77 (4), 718-725]. 그러나, 물리적으로 가교된 하이드로겔은 가역성이며[Te Nijenhuis, K. On the nature of cross-links in thermoreversible gels. Polym. Bull., 2007, 58 (1), 27-42], 따라서, 주어진 조건(예컨대, 기계적 부하) 하에서 유동성일 수 있으며, 제어 불가능한 방식으로 분해될 수 있다. 이러한 단점으로 인해, 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 기재로 하는 물리적 하이드로겔은 생체 내에서 사용할 것을 권고되지 않는다.
유동성을 나타내는 물리적 하이드로겔과는 반대로, 셀룰로스의 안정하고 견고한 망상체가 셀룰로스 사슬 중에 화학적 비가역성 가교 형성을 유도함으로써 제조될 수 있다. 안정한 셀룰로스계 망상체를 형성시키기 위해 화학적 제제 또는 물리적 처리(즉, 고 에너지 방사선, 열 가교)가 이용될 수 있다. 중합체 망상체의 단위 부피당 가교 부위의 수로서 규정된 가교도는, 수착 열역학 이외에, 하이드로겔의 확산성, 기계적 특성 및 분해 특성에 영향을 미치며, 합성 동안 특정 범위로 조절될 수 있다. 셀룰로스 백본의 특정 화학적 변형이 주어진 특성을 갖는 안정한 하이드로겔을 수득하기 위해 가교 전에 수행될 수도 있다. 예를 들어, 물 용액 중의 pH 저하 시 축합 반응을 통해 가교되는 실릴화된 HPMC가 개발되었다.
추가의 예로서, 티라민-개질된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(NaCMC)가 세포 전달을 위한 효소적으로 겔화 가능한 제형을 수득하도록 합성되었다[Ogushi, Y.; Sakai, S.; Kawakami, K. Synthesis of enzymatically-gellable carboxymethylcellulose for biomedical applications. J. Biosci. Bioeng., 2007, 104 (1), 30-33]. 셀룰로스 유도체의 수용액의 광가교는 셀룰로스의 적당한 작용화 후에 달성 가능하다. 그러나, 화학적 가교제 및/또는 작용화제의 사용은 특히 현저한 양 및 만성적 사용으로 경구 투여되는데 적합하지 않은 생성물을 제공한다.
본 발명은, 부분적으로, 낮은 다분산지수를 가진 고점도 카복시메틸셀룰로스의 화학적 가교가 유의한 흡수 특성, 유동 특성 및 기타 유리한 특징을 가진 가교된 카복시메틸셀룰로스의 형성을 초래한다는 발견에 관한 것이다.
본 발명은 고점도 카복시메틸셀룰로스를 가교시키는 것을 포함하는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 방법을 이용해서 제조된 가교된 카복시메틸셀룰로스에 관한 것이다. 이러한 가교된 카복시메틸셀룰로스는 본 명세서에서 더욱 기재된 바와 같은 높은 탄성 계수와 높은 흡수능을 갖는다. 사실상, 본 발명의 가교된 카복시메틸셀룰로스는 종래의 가교된 카복시메틸셀룰로스와 비교할 때 유사한 흡수 특성이지만 유의하게 더 높은 탄성을 갖는다. 이것은 탄성의 증가가 전형적으로 흡수 특성의 감소를 수반한다는 점에서 놀라운 것이다(Flory J.P., "Principles of Polymer Chemistry", Cornell University Press, Ithaca NY, (1953); Peppas L.B. and Harland R.S. in "Absorbent Polymer Technology" Ed by L.B. Peppas, Elsevier Pub., Amsterdam (1990); F.L. Buchholz and N.A. Peppas Superabsorbent Polymers, Eds., ACS Symposium Series 573, Washington, DC, 4, p.50 (1994)).
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 고점도 카복시메틸셀룰로스를 시트르산과 가교시키는 단계를 포함하는 가교된 카복시메틸셀룰로스를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 추가로 이 방법에 의해 제조된 가교된 카복시메틸셀룰로스를 제공한다. 바람직하게는, 고점도 카복시메틸셀룰로스는 카복시메틸셀룰로스의 중량에 대해서 약 0.05% 내지 약 0.5 중량%의 양의 시트르산과 가교된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은, 가교된 카복시메틸셀룰로스를 제조하는 방법을 제공하되, 이 방법은 (1) 고점도 카복시메틸셀룰로스 및 시트르산의 수용액을 제조하는 단계; (2) 임의로, 예를 들어, 휘젓기에 의해 용액을 교반하는 단계; (3) 이 용액으로부터 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 단리시키는 단계 및 (4) 적어도 약 80℃의 온도에서 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 가열함으로써 카복시메틸셀룰로스를 시트르산과 가교시키는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체는 단계 (4)를 수행하기 전에 분쇄된다. 일 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체는 단계 (4)에서 약 80℃ 이상의 온도로 가열된다. 상기 방법은 추가로 임의로 (5) 단계 (4)의 가교된 카복시메틸셀룰로스를 세척하는 단계 및 (6) 세척된 가교된 카복시메틸셀룰로스를 분쇄하는 단계를 포함한다.
카복시메틸셀룰로스 및 시트르산의 수용액은 바람직하게는 카복시메틸셀룰로스 및 시트르산을 물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 균질한 용액을 생성하는데 충분한 시간 동안, 예를 들어, 휘젓기에 의해 교반함으로써 제조된다.
고점도 카복시메틸셀룰로스는, 바람직하게는 단계 (1)의 용액 중에, 물에 대해서 적어도 약 1 중량%, 바람직하게는 적어도 약 2 중량%, 4 중량% 또는 5 중량%의 농도로 존재한다. 일 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스의 농도는 물에 대해서 약 6 중량%이다. 소정의 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스 농도는 물에 대해서 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 약 4 중량% 내지 약 8 중량%, 약 4.5 중량% 내지 약 7.5 중량%, 약 5 중량% 내지 약 7 중량%, 또는 약 5.5 중량% 내지 약 6.5 중량%이다.
시트르산은 바람직하게는 단계 (1)의 용액에 카복시메틸셀룰로스에 대해서 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%의 농도로 존재한다. 더 바람직하게는, 시트르산은 카복시메틸셀룰로스에 대해서 약 0.1 중량% 내지 0.5 중량%; 0.4 중량% 이하; 또는 0.35 중량% 이하의 농도로 존재한다. 하나의 실시형태에 있어서, 시트르산은 단계 (1)의 용액에 카복시메틸셀룰로스에 대해서 약 0.15 중량% 내지 약 0.4 중량%, 약 0.15 중량% 내지 약 0.35 중량%, 0.2 중량% 내지 약 0.35 중량%, 약 0.25% 내지 약 0.35 중량%, 또는 약 0.2 중량%의 농도로 존재한다.
일 실시형태에 있어서, 수용액은, 예를 들어, 나트륨염으로서의 고점도 카복시메틸셀룰로스, 시트르산 및 물로 본질적으로 이루어진다. 바람직한 실시형태에 있어서, 용액은 고점도 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 시트르산 및 물로 본질적으로 이루어진다. 물은 바람직하게는 정제수, 예컨대, 증류수 또는 탈이온수이다. 본 실시형태에 있어서, 상기 방법은 pH에 영향을 미칠 수 있는 임의의 기타 제제의 실질적인 부재 하에 수행된다.
가교 반응은 바람직하게는 촉매의 실질적인 부재 중에서 수행된다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 방법에 의해 제조된 가교된 카복시메틸셀룰로스를 제공한다. 이러한 가교된 카복시메틸셀룰로스는, 본 명세서에 제시된 바와 같이 결정된 경우, 높은 탄성 계수 및 높은 매질 흡수율(media uptake ratio)를 가진 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 본 발명의 가교된 카복시메틸셀룰로스는 부가적으로 장액의 높은 이온 강도에 비교적 무감각하다. 높은 흡수능의 높은 탄성 계수에의 결합은 비만 및 혈당 조절의 치료와 같은 위장관에 대해 지향된 요법에서 이들 재료의 많은 적용을 위하여 유리하다. 이론에 의해 얽매이는 일 없이, 섭취된 음식 중 하나를 더 잘 결합시키는 탄성을 지니는 상부 GI관 내 팽윤된 하이드로겔은 위 공복 시간 및 위벽에 대한 탄성 반응을 증가시킬 것으로 기대될 것이다. 게다가, 하부 GI관에서, 팽윤된 하이드로겔의 더 높은 탄성은 장내 더 양호한 벌크 장애를 생성시키는 외에, 글루코스 수송을 늦추고 혈당 피크를 저감시킬 수 있다. 하부 GI에서, 높은 탄성 및 벌크를 가진 부분적으로 소화된 식품은 중량 손실을 촉진시키는 대사 경로에서 기본적인 역할을 하는 것으로 입증되어 있었다(Saeidi N. et al., Science 2013, 341(6144):406-10). 따라서, 본 발명의 가교된 카복시메틸셀룰로스는 다수의 기전을 통해서 비만을 치료하고 혈당 조절을 증대시킬 것으로 기대된다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에서 칼로리 흡수를 저감시키거나, 체중을 저감시키거나 비만을 치료하기 위하여 본 발명의 가교된 카복시메틸셀룰로스를 이용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 혈당 조절을 증대시키거나, 당뇨병을 치료하거나 당뇨병을 예방하는 방법에서 본 발명의 가교된 카복시메틸셀룰로스를 이용하는 방법을 제공한다. 부가적으로, 본 발명은 본 발명의 가교된 카복시메틸셀룰로스를 포함하는 약제학적 조성물 및 제조 물품을 제공한다.
도 1은 시트르산에 의한 셀룰로스 중합체의 제안된 가교 기전을 예시한 도면.
도 2는 실시예 6에 기재된 바와 같은 시간의 함수로서의 하이드로겔 A 및 하이드로겔 B로 수행된 시험에 대한 투석액 글루코스 농도를 도시한 그래프.
도 3은 실시예 7에 기재된 바와 같은 하이드로겔 A 및 하이드로겔 B에 대한 캡슐 분해 후의 매질 흡수율(MUR) 대 시간의 그래프.
도 4는 실시예 8에 기재된 바와 같은 하이드로겔 A 및 하이드로겔 B에 대한 점도 대 시간의 그래프.
도 5는 실시예 8에 기재된 바와 같은 하이드로겔 A 및 하이드로겔 B애 대한 매질 흡수율 대 시간의 그래프.
도 6은 실시예 8에 기재된 바와 같은 하이드로겔 A 및 하이드로겔 B에 대한 G' 대 시간의 그래프.
도 2는 실시예 6에 기재된 바와 같은 시간의 함수로서의 하이드로겔 A 및 하이드로겔 B로 수행된 시험에 대한 투석액 글루코스 농도를 도시한 그래프.
도 3은 실시예 7에 기재된 바와 같은 하이드로겔 A 및 하이드로겔 B에 대한 캡슐 분해 후의 매질 흡수율(MUR) 대 시간의 그래프.
도 4는 실시예 8에 기재된 바와 같은 하이드로겔 A 및 하이드로겔 B에 대한 점도 대 시간의 그래프.
도 5는 실시예 8에 기재된 바와 같은 하이드로겔 A 및 하이드로겔 B애 대한 매질 흡수율 대 시간의 그래프.
도 6은 실시예 8에 기재된 바와 같은 하이드로겔 A 및 하이드로겔 B에 대한 G' 대 시간의 그래프.
본 발명은 가교된 카복시메틸셀룰로스, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 이용 방법 및 가교된 카복시메틸셀룰로스를 포함하는 제조 물품을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 고점도 카복시메틸셀룰로스의 화학적 가교가 유리한 특성을 가진 가교된 카복시메틸셀룰로스를 제공한다는 발견에 관한 것이다.
고점도 카복시메틸셀룰로스는, 공유 가교를 생성하는 적합한 다작용성, 예를 들어, 이작용성 가교제를 이용해서 화학적으로 가교될 수 있다. 적합한 가교제는 폴리카복실산, 예컨대, 옥살산 또는 시트르산, 다이비닐설폰(DVS), 알데하이드, 예컨대, 아세트알데하이드, 폼알데하이드 및 글루타알데하이드, 다이글리시딜 에터, 다이아이소사이아네이트, 다이메틸 유레아, 에피클로로하이드린, 옥살산, 포스포릴 클로라이드, 트라이메타포스페이트, 트라이메틸올멜라민, 및 폴리아크롤레인을 포함한다. 카복시메틸셀룰로스는 또한 생성물 중 가교제의 존재 없이, 그 자체에 가교될 수 있다. 예를 들어 카복시메틸셀룰로스는 카복시 활성제, 예컨대, 카보다이이미드의 존재에서, 또는 열 처리에 의해 가교될 수 있다. 또한 카복시메틸셀룰로스를 이온 가교 또는 물리적 가교시키는 것이 가능하다.
바람직하게는, 고점도 카복시메틸셀룰로스는 시트르산과 가교된다.
일 실시형태에 있어서, 가교된 카복시메틸셀룰로스를 제조하는 방법은 (1) 고점도 카복시메틸셀룰로스 및 시트르산의 수용액을 제조하는 단계; (2) 임의로 이 용액을 교반하는 단계; (3) 이 용액으로부터 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 단리시키는 단계; 및 (4) 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 적어도 약 80℃의 온도에서 가열함으로써, 가교된 카복시메틸셀룰로스를 생성하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체는 단계 (4)를 수행하기 전에 분쇄되고, 임의로 체거름되어 목적하는 크기 범위의 입자를 얻는다. 일 실시형태에 있어서, 단계 (4)의 가교된 카복시메틸셀룰로스 생성물은 세척되고, 예를 들어, 분쇄(grinding) 또는 밀링, 그리고 임의로 체거름에 의해 분쇄된다(comminuted). 소정의 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체는 단계 (4)를 수행하기 전에 분쇄되고, 임의로 체거름되어 목적하는 크기 범위의 입자를 얻고; 그리고 단계 (4)의 가교된 카복시메틸셀룰로스 생성물은 분쇄되어 가교된 카복시메틸셀룰로스 입자를 생성하고, 그 입자는 임의로 체거름된다.
카복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 단계 (1)의 용액에 물에 대해서 적어도 약 1 중량%, 바람직하게는 적어도 약 2 중량%, 4 중량% 또는 5중량%의 농도로 존재한다. 일 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스의 농도는 물에 대해서 약 6 중량%이다. 소정의 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스 농도는 물에 대해서 약 2% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4.5% 내지 약 7.5%, 약 5% 내지 약 7%, 또는 약 5.5 % 내지 약 6.5 중량%이다.
시트르산은 바람직하게는 단계 (1)의 용액에 카복시메틸셀룰로스에 대해서 약 0.05% 내지 약 0.5 중량%의 농도로 존재한다. 바람직하게는, 시트르산은 카복시메틸셀룰로스에 대해서 약 0.4 중량% 이하 또는 0.35 중량% 이하의 농도로 존재한다. 하나의 실시형태에 있어서, 시트르산은 단계 (1)의 용액에 카복시메틸셀룰로스에 대해서 약 0.1% 내지 약 0.5%, 0.15% 내지 약 0.4%, 약 0.15% 내지 약 0.35%, 0.2% 내지 약 0.35%, 약 0.25% 내지 약 0.35%, 또는 약 0.2 중량%의 농도로 존재한다.
본 발명의 방법에서, 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체는 얻어지는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 흡수 특징의 실질적인 열화를 피하는 임의의 방법에 의해 용액으로부터 단리될 수 있다. 이러한 방법의 예는 증발 건조, 냉동 건조, 침전, 원심분리, 분무 건조, 임계점 건조 등을 포함한다.
본 발명의 방법에서, 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체는 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 80℃ 범위 내의 온도에서 증발 건조에 의해 단리된다. 소정의 실시형태에 있어서, 건조는, 용액 부피를 실질적으로 저감시키기 위하여, 약 80℃ 이상, 예를 들어, 80℃ 내지 100℃의 개시 온도에서 수행되고, 이어서 이 온도는 건조를 완료시키기 위하여 80℃ 미만으로 저감된다. 예를 들어, 용액은 초기에 85℃에서 건조될 수 있고, 이어서 이 온도는 건조를 완료시키기 위하여 50℃로 저감될 수 있다. 당연히, 용액이 압력 하에 놓인다면 더 높은 온도가 이용될 수 있다. 용액이 진공 하에 놓인다면 낮은 온도가 이용될 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 증발 건조는 약 65 내지 75℃ 또는 약 70℃의 온도에서 수행된다.
용액이 가열에 의해 건조되는 본 발명의 방법의 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 단리시키는 단계 및 복합체를 가교시키는 단계는 단일 단계에서, 바람직하게는 온도 변화와 조합될 수 있다.
본 발명의 방법에서 제기될 수 있는 복합체를 단리시키는 다른 방법은 침전제(비-용매), 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 아세톤이 수용액에 첨가되어 복합체를 용액으로부터 침전시키는 침전을 포함한다. 복합체는 이어서 여과에 의해 회수될 수 있다. 침전이 복합체를 회수하는데 이용된다면, 복합체는 임의로 물로 세척되어 침전제를 제거한다.
분무 건조에 의한 증발 건조가 이용된다면, 복합체는 가교 단계 전에 입자, 플레이크, 또는 과립의 형태로 회수될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법은 (1) 고점도 카복시메틸셀룰로스 및 시트르산의 수용액을 제조하는 단계; (2) 이 용액을 교반하는 단계; (3) 이 용액을 가열하여 물을 제거하고 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 생성하는 단계; (3a) 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 분쇄시켜 복합체 입자를 생성하는 단계; (4) 복합체 입자를 적어도 약 80℃의 온도에서 가열함으로써, 카복시메틸셀룰로스를 시트르산과 가교시키고 가교된 카복시메틸셀룰로스를 형성하는 단계; (5) 가교된 카복시메틸셀룰로스를 세척하는 단계; (6) 세척된 가교된 카복시메틸셀룰로스를 건조시키는 단계, 그리고 임의로, (7) 가교된 카복시메틸셀룰로스를 분쇄시켜 가교된 카복시메틸셀룰로스 입자를 생성하는 단계를 포함한다. 단계 (3a) 및 (7) 중 어느 하나 또는 둘 다에서 생성된 입자는 특정된 크기 범위 내에서 입자의 샘플을 수득하기 위하여 체거름될 수 있다.
본 발명의 방법의 하나의 바람직한 실시형태는 다음의 단계들을 포함한다: (1) 고점도 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 시트르산을 정제수에 용해시켜, 물의 중량에 대해서 약 5 중량% 내지 약 7 중량%, 바람직하게는 약 6 중량%의 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스의 중량에 대해서 약 0.15% 내지 약 0.40%, 약 0.15% 내지 약 0.35%, 약 0.15% 내지 0.25% 또는 약 0.2 중량%의 양의 시트르산으로 본질적으로 이루어진 용액을 제조하는 단계; (2) 이 용액을 약 40℃ 내지 약 70℃ 또는 40℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 유지하여, 물을 증발시키고 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 형성하는 단계; (3) 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 분쇄시켜 복합체 입자를 형성하는 단계; 및 (4) 복합체 입자를 약 80℃ 내지 약 150℃ 또는 약 100℃ 내지 약 150℃, 약 115℃ 내지 약 125℃ 바람직하게는, 약 120℃의 온도에서, 목적하는 가교도를 얻는데 충분한 시간 기간 동안 유지시켜 가교된 카복시메틸셀룰로스를 형성하는 단계. 이 방법은, 임의로, 정제수로, 바람직하게는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 질량의 100 내지 200배, 바람직하게는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 질량의 약 150배의 양의 정제수로 가교된 카복시메틸셀룰로스를 세척하는 단계 (5); 세척된 가교된 카복시메틸셀룰로스를 상승된 온도, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 70℃ 또는 40℃ 내지 약 80℃, 더 바람직하게는 약 70℃에서 건조시키는 단계 (6); 및 건조된 가교된 카복시메틸셀룰로스를 분쇄하는 단계 (7) 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 얻어진 입자는 100㎛ 내지 1000㎛의 크기 범위로, 바람직하게는 400 내지 800㎛의 범위의 평균 크기로 체거름된다.
다른 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 가교된 카복시메틸셀룰로스를 제조하는 방법은 (a) 고점도 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 시트르산 및 물로 본질적으로 이루어진 수용액을 제공하는 단계; (b) 수용액을 휘젓는(즉, 교반하는) 단계; (c) 예를 들어, 이 용액을 약 40℃ 내지 약 70℃ 또는 40℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 유지시킴으로써 물을 증발시켜, 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 형성하는 단계; (d) 복합체를 분쇄하여 복합체 입자를 형성하는 단계; 및 (e) 복합체 입자를 적어도 약 80℃ 또는 100℃ 예를 들어 100℃ 내지 180℃, 100℃ 내지 150℃, 110℃ 내지 130℃, 약 115℃ 내지 약 125℃ 또는 약 120℃의 온도로 가열시킴으로써, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를 형성하는 단계를 포함한다.
단계 (e)의 생성물은 임의로 분쇄되어 입자를 생성하고, 이 입자는 임의로 체거름된다. 다른 실시형태에 있어서, 단계 (e)의 생성물은 세척되고, 건조되며, 이어서 분쇄되어 입자를 생성하고, 이 입자는 임의로 체거름된다. 일 실시형태에 있어서, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 1㎛ 내지 2000㎛, 바람직하게는 10㎛ 내지 2000㎛, 더 바람직하게는 100㎛ 내지 1000㎛의 크기 범위의 입자로 실질적으로 이루어진다. 가교된 카복시메틸셀룰로스의 샘플은 샘플이 특정 크기 범위로 50 질량% 초과의 입자인 경우 특정 크기 범위의 입자로 실질적으로 이루어진다. 바람직하게는, 샘플은 특정 크기 범위의 입자가 적어도 50 질량%, 60 질량%, 70 질량%, 80 질량%, 90 질량% 또는 95 질량%이다. 더 바람직하게는 샘플은 100㎛ 내지 1000㎛의 크기 범위의, 바람직하게는 400㎛ 내지 800㎛ 범위의 평균 입자 직경을 가진 입자가 적어도 90 또는 95 질량%이다.
고점도 나트륨 카복시메틸셀룰로스는, 바람직하게는 단계 (a)의 수용액 중에, 용액을 제조하는데 이용된 물의 중량에 대해서 4 중량% 이상, 바람직하게는 약 4 중량% 내지 약 8 중량%, 5 중량% 내지 약 7 중량%, 5.5 중량% 내지 약 6.5 중량% 또는 약 6 중량%의 농도로 존재한다. 바람직하게는 시트르산은 용액 중에 셀룰로스 유도체의 중량에 대해서 약 0.5 중량% 이하, 더 바람직하게는, 약 0.35 중량% 이하 또는 약 0.3 중량% 이하의 농도로 존재한다. 바람직하게는 시트르산의 농도는 나트륨 카복시메틸셀룰로스. 나트륨염에 대해서 약 0.15 중량% 내지 약 0.35 중량%, 바람직하게는 약 0.2 중량% 내지 약 0.35 중량%, 0.15 중량% 내지 약 0.3 중량%, 0.15 내지 0.25 중량% 또는 약 0.2 중량%이다.
본 발명의 방법의 임의의 실시형태에 있어서, 고점도 카복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 물의 중량에 대해서 약 5 내지 약 7 중량%, 바람직하게는 약 6 중량%의 농도로 수용액 중에 존재하고, 시트르산은 카복시메틸셀룰로스의 중량에 대해서 0.1 내지 0.4 중량%, 바람직하게는 0.15 내지 0.3 중량%의 농도로 존재한다.
본 발명의 방법의 소정의 실시형태에 있어서, 수용액은 건조되어 복합체를 시트로서 형성하고, 이것은 분쇄되어 복합체 입자를 형성한다. 바람직하게는 복합체 입자는 약 10㎛ 내지 약 2000㎛, 더 바람직하게는 약 100㎛ 내지 약 2000㎛, 또는 약 100㎛ 내지 약 1600㎛의 더 큰 치수를 갖고 평균 크기는 300㎛ 내지 600㎛이다. 복합체 입자는 임의로 체거름되어 목적하는 크기 범위의 입자를 제공한다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시형태에 있어서, 수용액은 물을 제거하기 전에 트레이에 배치된다. 가열은 바람직하게는 적합한 오븐 또는 진공 오븐에서 수행된다.
본 발명의 방법에 있어서, 복합체는, 예를 들어, 분쇄, 밀링 또는 단편화에 의해 분쇄되어 복합체 입자를 형성할 수 있고, 그 입자는 상승된 온도에서 유지됨으로써, 가교를 행하여 가교된 카복시메틸셀룰로스 입자를 생성한다.
본 발명의 방법은 가교된 카복시메틸셀룰로스를 세척, 예를 들어, 극성 용매, 예컨대, 물, 극성 유기 용매, 예를 들어, 알코올, 예컨대, 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 조합물 중에서 가교된 카복시메틸셀룰로스를 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시형태에 있어서, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 가교된 중합체의 양보다 50 내지 250-배(wt/wt) 더 많은 정제수의 양으로 세척된다. 소정의 실시형태에 있어서, 정제수의 양은 가교된 중합체의 양보다 100 내지 200-배(wt/wt) 더 많다. 소정의 실시형태에 있어서, 정제수의 양은 가교된 중합체의 양보다 약 150-배(wt/wt) 더 많다.
세척된 가교된 카복시메틸셀룰로스는 추가로 대부분의 또는 실질적으로 전부의 물을 제거하기 위하여 건조될 수 있다. 바람직하게는 가교된 카복시메틸셀룰로스는 약 25 중량% 이하, 바람직하게는 약 20%, 약 15% 또는 약 10% 이하의 물 함량으로 건조된다. 소정의 실시형태에 있어서, 건조된 가교된 카복시메틸셀룰로스의 물 함량은 약 5중량% 이하가다.
일 실시형태에 있어서, 건조시키는 단계는 상 반전으로서 알려진 공정인 셀룰로스 비-용매 중에서 완전히 팽윤된 가교된 카복시메틸셀룰로스를 침지시킴으로써 수행된다. 이 용어가 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "셀룰로스 비-용매"(cellulose non-solvent)는 카복시메틸셀룰로스를 용해시키지 않지만 가교된 카복시메틸셀룰로스를 팽윤시키지 않고, 하지만 바람직하게는 물과 혼화되는 액체 화합물이다. 적합한 셀룰로스 비-용매는, 예를 들어, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 및 톨루엔을 포함한다. 비용매 중에 침지 후에, 잔류 비용매는 진공 및/또는 가열에 의해 가교된 카복시메틸셀룰로스로부터 제거될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 상 반전에 의해 건조되지 않는다. 세척된 가교된 카복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 공기 건조, 진공 건조, 냉동 건조에 의해, 또는 상승된 온도에서, 예를 들어, 오븐 또는 진공 오븐 속에서 건조에 의해 건조된다. 이들 건조 방법은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 오븐 건조는, 예를 들어, 물 또는 잔류 비-용매가 완전히 제거될 때까지 대략 30 내지 80℃의 온도에서 수행될 수 있다. 세척된 그리고 건조된 가교된 카복시메틸셀룰로스는 이어서 그대로 사용될 수 있거나, 또는 분쇄되고 임의로 체거름되어 목적하는 크기의 가교된 카복시메틸셀룰로스 입자를 생성할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 카복시메틸셀룰로스 및 시트르산의 수용액은 카복시메틸셀룰로스 유도체가 수중에 가용성인 임의의 온도에서 형성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 온도는 약 10℃ 내지 약 100℃의 범위 내일 것이다. 바람직하게는, 용액은 실질적으로 실온, 예를 들어, 20℃ 내지 30℃ 또는 약 25℃의 온도에서 제조된다.
본 발명의 방법의 임의의 실시형태에 있어서, 고점도 카복시메틸셀룰로스 및 시트르산의 수용액의 pH는 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 6 내지 8, 약 6 내지 약 7, 약 6.5 내지 약 7.5 또는 약 5.5 내지 약 7인 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 용액 pH는 6 내지 7이다.
이론에 의해 얽매이는 일 없이, 수용액으로부터 단리된 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체가 사슬간 얽힘(inter-chain entanglement)으로 인해 개선된 흡수 특성을 가진 가교된 카복시메틸셀룰로스를 형성하도록 화학적 가교에 적합하다. 이론에 의해 얽매이는 일 없이, 가용화는 카복시메틸셀룰로스와 시트르산 간의 카복실기와 하이드록실기의 바람직한 분포 및 더 밀접한 망상체를 생성하는 분자 얽힘을 제공하는 것으로 여겨진다. 따라서 카복시메틸셀룰로스 사슬의 더 큰 얽힘은 열-처리 시 더욱 균일한 가교를 초래하며, 그 결과 더 큰 매질 흡수능 및 유의하게 개선된 기계적 및 유동 특성을 가진 초흡수성 가교된 카복시메틸셀룰로스가 얻어진다.
카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 분쇄하는 단계를 포함하는 본 발명의 방법에 있어서, 얻어진 복합체 입자는 바람직하게는 약 5㎛ 내지 약 2,000㎛의 범위 내, 바람직하게는 약 100㎛ 내지 약 1,000㎛의 범위 내의 최대 단면 직경 또는 최대 치수를 가지며, 더 바람직하게는 평균 입자 단면 직경이 약 300㎛ 내지 약 800㎛이다.
이론에 의해 얽매이는 일 없이, 가교 전에 복합체를 분쇄하는 단계는 가교 부위들의 균질한 분포뿐만 아니라 가교 반응이 시작되기 전에 증대된 물 증발을 제공하여, 반응의 정도를 증가시키고 높은 보존 계수(G') 및 균일한 화학적 안정화를 가진 재료를 초래하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 방법에서, 단리된 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체 또는 이의 입자는 바람직하게는 적어도 약 80℃의 온도로 가열되어 카복시메틸셀룰로스를 가교시킨다. 카복시메틸셀룰로스에의 바람직하지 않은 손상 없이, 목적하는 가교도를 달성하는 온도와 시간의 임의의 조합이 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 바람직하게는 복합체는 80℃ 이상, 예를 들어, 100℃ 이상의 온도로 가열된다. 소정의 실시형태에 있어서, 온도는 약 100℃ 내지 약 250℃, 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 200℃, 더 바람직하게는 약 110℃ 내지 약 150℃의 범위 내이다. 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 복합체는 110 내지 130℃ 또는 약 120℃로 가열된다. 일반적으로, 열처리 공정은 약 1분 내지 약 600분, 바람직하게는 약 1분 내지 약 300분, 더 바람직하게는 약 175분 내지 약 300분, 또는 약 200 내지 250분의 범위 내의 시간 기간에 걸쳐서 연장될 것이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 복합체는 200 내지 250분 또는 약 225분 동안 약 120℃에서 가열에 의해 가교된다.
본 발명의 방법에서 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체의 열 처리는 카복시메틸셀룰로스 사슬이 시트르산을 통해서 가교되게 하고 수-불용성이 되게 한다. 열-처리 공정은 바람직하게는 수성 액체, 특히 높은 염분과 낮은 pH를 가진 위 유체를 흡수하는 능력 및 탄성 계수를 가진 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를 생성한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체" 또는 "복합체"는, 카복시메틸셀룰로스와 시트르산의 혼합물을 포함하는 실질적으로 건조 재료를 지칭한다. 이 복합체가 고점도 카복시메틸셀룰로스 및 시트르산의 수용액을 증발 건조시킴으로써 생성되는 실시형태에 있어서, 복합체는 물의 제거 후에 남아 있는 실질적으로 건조 잔사이다. 복합체는 일부 결합된 물을 보유할 수 있고, 예를 들어, 5, 10 또는 20 중량%까지의 물일 수 있다. 바람직하게는 복합체는 약 10 중량% 이하의 물이다.
이론에 의해 얽매이는 일 없이, 본 명세서에 개시된 바와 같은 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조는 카복시메틸셀룰로스와 시트르산과의 공유 가교를 통해서 진행된다. 도 1은 가용성 셀룰로스 유도체, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스와 시트르산과의 가교를 예시한다. 이 기전에 있어서, 시트르산의 C1-카복실기는 중성 pH에서 그리고 상승된 온도에서 무수물 형성에 의해 활성화되고, 매우 소량의 물의 존재에서 그리고 촉매의 분재에서 에스터를 형성하기 위하여 셀룰로스 하이드록실기와 반응한다. C5 카복실기는 이어서 무수물 형성에 의해 활성화되고, 다른 셀룰로스 중합체 사슬의 하이드록실기와 반응하여 분자간 공유 가교를 형성한다. 이것은 생성물로서 물과의 평형 반응이기 때문에, 안정화 절차 동안 제거되는 물이 많을수록, 달성될 수 있는 전환도는 더 높아진다. 따라서 가교 전에 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 형성하기 위하여 카복시메틸셀룰로스/시트르산 용액으로부터 물의 제거는 무수물 형성/에스터화 반응을 일으킬 수 있게 하는데 필요하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "카복시메틸셀룰로스"(CMC)는, 산 형태로, 염으로서 또는 산형태와 염의 조합으로서 카복시메틸셀룰로스(셀룰로스 카복시메틸 에터)를 지칭한다. 바람직한 염 형태는 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 칼륨 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스는 나트륨염(NaCMC)으로서 용액 중에 존재한다.
카복시메틸셀룰로스를 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 적합하게는, 셀룰로스 재료, 예컨대, 목면 또는 목재 펄프가 제공된다. 셀룰로스 재료는 입상체 형태로 분쇄된 섬유 또는 섬유의 형태일 수 있다. 셀룰로스 재료는 불활성 용매, 예컨대, 알코올 중에 분산되고, 카복시알킬화제가 이 분산액에 첨가된다. 카복시알킬화제는 일반적으로 클로로알칸산, 예컨대, 모노클로로아세트산 및 수산화나트륨을 포함한다. 카복시메틸셀룰로스 및 물의 용액이 직접 형성되는 방식으로 출발 셀룰로스의 카복시메틸화를 수행하는 것이 가능하다. 즉, 카복시메틸화 공정은, 카복시메틸 셀룰로스의 형성 시, 물에 가용화되도록 수성 매질 중에서 수행될 수 있다. 이 방식에서, 카복시메틸셀룰로스의 형성과 카복시메틸셀룰로스 및 물의 용액의 형성 간에 회수 단계는 필요하지 않다.
소정의 실시형태에 있어서, 고-점도 카복시메틸셀룰로스는 목면으로부터의 셀룰로스로부터 제조된다. 다른 실시형태에 있어서, 고-점도 카복시메틸셀룰로스는 목면과 목재 펄프 둘 다로부터의 셀룰로스로부터 제조된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "고점도 카복시메틸셀룰로스"는, 전형적으로, 적어도 6000 cps의 점도를 가진 수중 1% (wt/wt) 용액을 형성하는, 나트륨염으로서의 카복시메틸셀룰로스를 지칭한다. 점도는 ASTM D1439-03(2008)e1(ASTM International, West Conshohocken, PA (2008), 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 따른 실시예 5에 제시된 방법에 따라서 결정된다. 바람직한 실시형태에 있어서, 고점도 카복시메틸셀룰로스는 또한 낮은 다분산 지수, 예컨대 약 8 이하의 다분산 지수를 갖는다.
본 발명의 임의의 실시형태에 있어서, 고점도 카복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 적어도 약 6000, 7000, 7500 또는 8000 cps의 25℃에서의 점도를 갖는 수중 1% (wt/wt) 용액을 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스는 25℃에서 6000 내지 약 10000 cps 또는 약 6000 내지 11000의 점도를 갖는 1% (wt/wt) 수용액을 형성한다. 소정의 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스는 25℃에서 약 6000 내지 약 9500 cps 또는 약 7000 내지 9500 cps의 점도를 가진 1% (wt/wt) 수용액을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스는 25℃에서 약 7000 내지 약 9200 cps 또는 약 7500 내지 9000 cps의 점도를 가진 1% (wt/wt) 수용액을 형성한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 카복시메틸셀룰로스는 25℃에서 약 8000 내지 약 9300 cps, 또는 약 9000 cps의 점도를 가진 1% (wt/wt) 수용액을 형성한다. 바람직하게는 카복시메틸셀룰로스는 나트륨염의 형태이다. 바람직한 실시형태에 있어서 카복시메틸셀룰로스는 약 7800 cps 이상, 예를 들어, 약 7800 내지 11000 cps, 또는 약 8000 cps 내지 약 11000 cps의 점도를 가진 1% (wt/wt) 수용액을 형성하는 나트륨 카복시메틸셀룰로스이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 고점도 카복시메틸셀룰로스는 추가로 약 8 이하, 바람직하게는 약 7 이하, 또는 6 이하의 다분산 지수(Mw/Mn)를 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 다분산 지수는 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6.5, 약 3.0 내지 약 6; 약 3.5 내지 약 8, 약 3.5 내지 약 7, 약 3.5 내지 약 6.5, 약 3.5 내지 약 6, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6.5, 약 4 내지 약 6, 약 4.5 내지 약 8, 약 4.5 내지 약 7, 약 4.5 내지 약 6.5, 약 4.5 내지 약 6, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7.5, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6.5, 또는 약 5 내지 약 6이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은, 카복시메틸셀룰로스와 관련하여 용어 "다분산 지수"는 실시예 10에서 제시된 절차를 이용해서 결정된 다분산 지수를 지칭한다.
고점도 카복시메틸셀룰로스 또는 이의 염은 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5, 더 바람직하게는 약 0.4 내지 약 1.2의 평균 치환도를 갖는다. 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 고점도 카복시메틸셀룰로스는 약 0.60 내지 약 0.95, 0.65 내지 0.95, 0.65 내지 0.90, 0.70 내지 0.80, 0.72 내지 0.78 또는 0.73 내지 0.75의 치환도를 갖는다. 치환도는 셀룰로스 재료의 안하이드로글루코스 단위에 존재하는 카복실기의 평균 개수를 지칭한다. 약 0.3 내지 약 1.5의 범위 내의 평균 치환도를 가진 카복시메틸셀룰로스는 일반적으로 수용성이다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은, 카복시메틸셀룰로스는 진정한 용액을 형성하기 위하여 물에 용해될 경우 "수용성"인 것으로 여겨진다.
소정의 실시형태에 있어서, 고점도 카복시메틸셀룰로스는 약 7600 cps 이상, 예를 들어, 약 7800 내지 15000 cps, 약 7800 내지 약 11000 cps, 약 8000 내지 약 15000 cps 또는 약 8000 cps 내지 약 11000 cps의 점도를 가진 1% (wt/wt) 수용액을 형성하고, 그리고 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6.5, 약 3 내지 약 6; 약 3.5 내지 약 8, 약 3.5 내지 약 7, 약 3.5 내지 약 6.5, 약 3.5 내지 약 6, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6.5, 약 4 내지 약 6, 약 4.5 내지 약 8, 약 4.5 내지 약 7, 약 4.5 내지 약 6.5, 약 4.5 내지 약 6, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7.5, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6.5, 또는 약 5 내지 약 6의 다분산 지수를 갖는 나트륨 카복시메틸셀룰로스이다. 소정의 실시형태에 있어서, 고점도 나트륨 카복시메틸셀룰로스는 부가적으로 0.65 내지 0.90, 0.70 내지 0.80, 0.72 내지 0.78 또는 0.73 내지 0.75의 치환도를 갖는다.
특히 바람직한 실시형태에 있어서, 약 8000 cps 내지 약 11000 cps의 25℃에서의 점도를 가진 1% (wt/wt) 수용액을 형성하는 고점도 나트륨 카복시메틸셀룰로스는, 0.65 내지 0.90 또는 0.70 내지 0.80의 치환도 및 약 4.5 내지 약 6.5의 다분산도를 갖는다.
소정의 실시형태에 있어서 고점도 카복시메틸셀룰로스는 실시예 10에 기재된 바와 같이 결정된 경우 적어도 2800 kDa의 중량 평균 분자량(Mw)을 갖는다. 바람직하게는 Mw는 적어도 약 2900 kDa, 또는 적어도 약 3000 kDa, 또는 약 2800 kDa 내지 약 3500 kDa이다.
본 발명의 방법에서 이용되는 카복시메틸셀룰로스 및 시트르산은 바람직하게는 각각 식품 등급 또는 약제학적 등급 재료이다. 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스 및 시트르산은 둘 다 식품 첨가제 및 약제학적 부형제로서 사용되고, 따라서 이들 용도에 적합한 형태로 입수 가능하다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 적합한 카복시메틸셀룰로스 나트륨염은 애쉬랜드사(Ashland Inc.)에 의해 판매되는 아쿠알론(AQUALON)(상표명) 7H4FM이다.
본 발명은, 추가로, 본 발명의 방법을 이용해서 고점도 카복시메틸셀룰로스를 시트르산과 가교시킴으로써 제조될 수 있는 초흡수성 가교된 카복시메틸셀룰로스를 포함하는, 본 명세서에서 "시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스"라고도 지칭되는 가교된 카복시메틸셀룰로스를 제공한다. 본 발명은 이러한 가교된 카복시메틸셀룰로스를 포함하는 제조 제품, 약제학적 조성물, 식품, 식료품 및 의료 기기, 농업 및 원예 산물, 개인 위생 제품을 포함한다. 본 발명은 추가로 식품의 제조, 비만 및 당뇨병의 치료 및 혈당 조절의 증대를 위하여 본 발명의 가교된 카복시메틸셀룰로스의 사용 방법을 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 다른 방법을 이용해서 제조된 카복시메틸셀룰로스 하이드로겔보다 더 큰 탄성 계수를 갖는 한편 상당한 흡수 특성을 보유하는 하이드로겔을 형성한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 이하에 제시된 바와 같은 G' 및 MUR을 갖는다. 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 부가적으로 이하에 제시된 바와 같은 탭 밀도(tapped density)를 갖는다.
본 발명의 방법은 물리적 가교와 화학적 가교 둘 다를 조합하고 그리고 양호한 기계적 특성, 건조 및 팽윤된 형태의 장기 안정성, 그리고 양호한 유지능 및 생체적합성을 가진 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를 제조한다. 본 발명의 가교된 카복시메틸셀룰로스는 양호한 매질 흡수 특성, 높은 탭 밀도, 높은 탄성 계수 및 비용 효율적인 제조를 나타낸다. 또한, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 체액 내 신속한 매질 흡수 속도를 갖는다.
임의의 실시형태에 있어서, 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 적어도 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100의 증류수 중 매질 흡수율을 갖는다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 약 20 내지 약 1000, 약 35 내지 약 750, 약 50 내지 약 500, 약 50 내지 약 250, 약 50 내지 약 150의 증류수 중 매질 흡수율을 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 내지 약 120, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 이상의 또는 이들 하한치 중 어느 하나와 이들 상한치 중 어느 하나에 의해 제한되는 임의의 범위 내의 증류수 중 매질 흡수율을 갖는다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는, 건조 중량의 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100배인, 혈액, 혈장, 소변, 장액 또는 위액과 같은 1종 이상의 체액의 양을 흡수할 수 있다. 체액을 흡수하는 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스의 능력은, 하나 이상의 대상체로부터 얻어진 체액의 샘플로, 또는 모의된 소변 또는 위액과 같은 모의된 체액으로의 시험을 포함하는 통상의 수단을 이용해서 시험될 수 있다.
임의의 실시형태에 있어서, 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 상당한 양의 SGF/물(1:8)을 흡수할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 SGF/물(1:8) 중 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 또는 150의 매질 흡수율을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 SGF/물(1:8) 중 10 내지 300, 20 내지 250, 30 내지 200, 50 내지 180, 50 내지 150, 50 내지 100 또는 50 내지 80의 매질 흡수율을 갖는다. 바람직한 실시형태에 있어서 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 SGF/물(1:8) 중 약 40 이상 또는 50 이상, 예를 들어 약 50 내지 약 110, 약 55 내지 약 100, 약 60 내지 약 95, 약 60 내지 약 90, 약 60 내지 약 85, 약 50 내지 약 120, 약 60 내지 약 100 또는 약 70 내지 약 100의 매질 흡수율을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는, SGF/물(1:8)에서 팽윤된 경우, 실시예 5에 기재된 방법에 따라서 결정된 바와 같은 적어도 1500 ㎩, 2000 ㎩, 2200 ㎩, 2500 ㎩ 또는 2700 ㎩의 G'를 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는, SGF/물(1:8)에서 팽윤된 경우, 적어도 약 2800 ㎩의 G'를 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는, SGF/물(1:8)에서 팽윤된 경우 약 1800 ㎩ 내지 약 4000 ㎩, 약 2000 ㎩ 내지 약 3500 ㎩, 약 2100 ㎩ 내지 약 3400 ㎩ 또는 약 2500 ㎩ 내지 약 3500 ㎩의 G'를 갖는다.
본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 유리질(glassy)이지만 실질적으로 건조 또는 제로젤(xerogel) 형태인 경우 비정질 또는 초자체(vitreous) 재료이다. 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 적어도 약 0.45 g/㎖의 탭 밀도를 갖는다. 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 탭 밀도는 실시예 5에 기재된 바와 같이 결정된 경우 약 0.50 내지 약 0.8 g/㎖ 또는 약 0.55 내지 약 0.8 g/㎖이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 탭 밀도는 약 0.6 g/㎖ 이상, 예를 들어, 약 0.6 g/㎖ 내지 약 0.8 g/㎖이다. 소정의 실시형태에 있어서, 탭 밀도는 약 0.65 g/㎖ 내지 약 0.75 g/㎖이다.
본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 다양한 수화 정도를 가진 가교된 중합체를 포함한다. 예를 들어, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는, 실질적으로 건조 또는 무수 상태, 예컨대, 제로젤 또는 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스의 약 0% 내지 약 5% 또는 최대 약 10 중량%가 물 또는 수성 유체인 상태에서부터, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스가 최대량의 물 또는 수성 유체를 가진 상태까지를 포함하는 실질적인 양의 물 또는 수성 유체를 포함하는 상태까지의 범위의 수화 상태로 제공될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 25 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 10 중량% 이하 또는 5 중량% 이하의 물 함량을 갖는다. 바람직하게는 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는, 실시예 5의 방법에 따라서 결정된 경우, 약 10 중량% 이하, 더 바람직하게는 약 6 중량% 이하 또는 약 5 중량% 이하의 물 함량을 갖는다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 10% (wt/wt) 이하의 건조 감량(loss on drying) 및 400 내지 800㎛ 범위의 평균 크기를 갖고 100㎛ 내지 1000㎛의 크기 범위가 적어도 95 질량%인 입자의 형태의 경우에, 이하에 기재된 바와 같은 G' 매질 흡수율, 및 탭 밀도를 갖는, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를 제공한다. 이러한 가교된 카복시메틸셀룰로스는, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
(A) G': 적어도 약 1500 ㎩, 1800Pa, 2000 ㎩, 2200 ㎩, 2500 ㎩ 또는 2700 ㎩. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 가교된 카복시메틸셀룰로스는 SGF/물(1:8)에서 팽윤된 경우 적어도 약 2800 ㎩의 G'를 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 가교된 카복시메틸셀룰로스는 SGF/물(1:8)에서 팽윤된 경우 약 1800 ㎩ 내지 약 3000 ㎩, 약 2000 ㎩ 내지 약 4000 ㎩, 약 2100 ㎩ 내지 약 3500 ㎩, 약 2100 ㎩ 내지 약 3400 ㎩, 또는 약 2500 ㎩ 내지 약 3500 ㎩의 G'를 갖는다.
(B) SGF/물(1:8) 중 매질 흡수율(MUR): 적어도 약 50, 바람직하게는 적어도 약 60. 소정의 실시형태에 있어서, 가교된 카복시메틸셀룰로스는 약 50 내지 약 110, 약 55 내지 약 100, 약 60 내지 약 95, 약 60 내지 약 90, 또는 약 60 내지 약 85의 MUR을 갖는다.
(C) 탭 밀도: 적어도 0.5 g/㎖, 바람직하게는 약 0.55 g/㎖ 내지 약 0.9 g/㎖. 바람직한 실시형태에 있어서, 탭 밀도는 약 0.6 g/㎖ 이상, 예를 들어, 약 0.6 g/㎖ 내지 약 0.8 g/㎖, 약 6.5 g/㎖ 내지 약 7.5 g/㎖ 또는 약 0.6 g/㎖ 내지 약 0.7 g/㎖이다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 10% (wt/wt) 이하의 건조 감량 및 400 내지 800㎛ 범위의 평균 크기를 갖고 100㎛ 내지 1000㎛ 범위가 적어도 95 질량%인 입자 형태인 경우 이하에 기재된 바와 같은 G' 및 매질 흡수율을 갖는 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를 제공한다:
(A) 약 1200 ㎩ 내지 약 2000 ㎩의 G' 및 적어도 약 90의 매질 흡수율;
(B) 약 1400 ㎩ 내지 약 2500 ㎩의 G' 및 약 80 내지 89의 매질 흡수율;
(C) 약 1600 ㎩ 내지 약 3000 ㎩의 G' 및 약 70 내지 79의 매질 흡수율;
(D) 약 1900 ㎩ 내지 약 3500 ㎩의 G' 및 약 60 내지 69의 매질 흡수율;
(E) 약 2200 ㎩ 내지 약 4000 ㎩의 G' 및 약 50 내지 59의 매질 흡수율; 또는
(F) 약 2600 내지 약 5000 ㎩의 G' 및 약 40 내지 49의 매질 흡수율.
이들 실시형태에 있어서, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 임의로 추가로 적어도 0.5 g/㎖, 바람직하게는 약 0.55 g/㎖ 내지 약 0.9 g/㎖의 탭 밀도를 갖는다. 바람직한 실시형태에 있어서, 탭 밀도는 약 0.6 g/㎖ 이상, 예를 들어, 약 0.6 g/㎖ 내지 약 0.8 g/㎖, 약 6.5g/㎖ 내지 약 7.5 g/㎖ 또는 약 0.6 g/㎖ 내지 약 0.7 g/㎖이다.
예시적이지만 비제한적인 실시형태에 있어서, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 적어도 약 2100 ㎩의 G' 및 적어도 약 80의 매질 흡수율; 또는 적어도 약 2700 ㎩의 G' 및 적어도 약 70의 매질 흡수율을 갖는다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 G', MUR 및 탭 밀도의 모든 측정은 (1) 10% (wt/wt) 이하의 건조 감량을 갖고; 그리고 (2) 400 내지 800㎛ 범위의 평균 크기를 갖고 100㎛ 내지 1000㎛의 크기 범위가 적어도 95 질량%인 입상체의 형태인 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스의 샘플에 대해서 행해진다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "모의된 위액/물 (1:8)" 및 등가의 용어 "SGF/물(1:8)"은, 실시예 4에 기재된 방법에 따라서 제조된 용액을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은, 가교된 중합체의 "매질 흡수율" 또는 "MUR"은 이하의 방정식에 따라서 특정 수성 매질을 흡수하는 가교된 중합체의 능력의 척도이다:
MUR = (W팽윤된-W건조)/W건조
식 중, W건조는 초기 건조 가교된 중합체 샘플의 중량이고 W팽윤된은 평형 팽윤에서 가교된 중합체의 중량이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서의 매질 흡수율 또는 MUR에 대한 언급은 실시예 5에 기재된 방법에 따라 SGF/물(1:8) 중에서 얻어진 값을 지칭한다. 본 명세서에서 보고된 MUR값에 대한 단위는 g/g인 것이 이해되어야 한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은, "탄성 계수" 또는 G'는 실시예 5에 기재된 방법에 따라서 SGF/물(1:8) 중에서 팽윤된 가교된 중합체에 대해서 결정된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은, 샘플의 "탭 밀도"는 실시예 5에 기재된 방법에 따라서 결정된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은, 샘플의 "물 함량" 또는 "건조 감량"은 실시예 5에 기재된 방법에 따라서 결정된다.
본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 대상체에서 과체중 또는 비만을 치료하거나, 식품 또는 칼로리 흡수를 저감시키거나, 또는 포만감을 달성 또는 유지하기 위하여 방법에서 이용될 수 있다. 본 발명의 가교된 카복시메틸셀룰로스는 또한 대상체에서 혈당 조절을 개선시키고 그리고 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 방법은 유효량의 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를 대상체의 위에, 바람직하게는 경구 투여에 의해, 예를 들어, 인간을 포함하는 포유동물과 같은 대상체에서 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를 팽윤시키기 위하여, 임의로 일정 부피의 물과 조합하여, 투여하는 단계를 포함한다. 물 또는 수성 위 내용물의 접촉 시, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 팽윤되어 위의 부피를 점유하여 식품에 대한 위의 용량 및/또는 식품 흡수율을 저감시킨다. 식품과 조합하여 섭취될 경우, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 식품의 칼로리 함량에 부가하는 일 없이 식품 볼루스의 부피를 증가시킨다. 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 먹기 전에, 또는 식품과 조합하여, 예를 들어, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스와 식품의 혼합물로서 대상체에 의해 섭취될 수 있다.
대상체는, 예를 들어, 체중 감소가 건강 유익을 가져올 것인 인간 대상체, 예컨대, 25 내지 29.9의 체질량 지수를 가진 과체중, 또는 30 이상의 체질량 지수를 가진 비만인 인간일 수 있다. 대상체는 또한 18.5 내지 24.9의 체질량 지수를 지니지만 건강하지 않은 체중 증가의 위험이 있는 정상의 체중의 인간일 수도 있다. 인간 대상체는 또한 과체중 또는 비만에 부가하여, 전당뇨병(prediabete), 당뇨병 또는 심장병과 같은 하나 이상의 다른 병태 또는 공존 질환을 지닐 수 있다. 예를 들어, 대상체는 고혈압, 예컨대, 140/90 mm Hg 이상의 혈압; 높은 LDL 콜레스테롤; 낮은 HDL 콜레스테롤, 예를 들어 35 ㎎/㎗ 미만; 높은 트라이글리세라이드, 예를 들어 250 ㎎/㎗ 초과; 높은 공복 혈당, 예를 들어, 100 ㎎/㎗ 이상; 조기 심장병의 가족력; 신체적 비활동; 및 시가 흡연 중 하나 이상을 가질 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 인간 대상체는, 미국 당뇨병 협회(Diabetes Care 2004, 27:S15-35)에 의해 확립된 기준에 따라서 공복 혈당 수준, A1C 수준 및 경구 글루코스 부하 시험(oral glucose tolerance test) 중 하나 이상에 의해 결정된 바와 같이, 전당뇨병 환자이다. 예를 들어, 전당뇨병 대상체는 100 ㎎/㎗ 내지 125.9 ㎎/㎗의 공복 혈당 수준, 5.7 내지 6.4%의 A1C 수준 및/또는 140 내지 199 ㎎/㎗의 경구 글루코스 부하 시험 결과를 가질 수 있다. 바람직하게는, 전당뇨병 환자는 100 ㎎/㎗ 내지 125.9 ㎎/㎗의 공복 혈당 수준을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 인간 대상체는, 공복 혈당 수준, A1C 수준 및 경구 글루코스 부하 시험 중 하나 이상에 의해 결정된 바와 같은, 당뇨병 환자이다. 예를 들어, 당뇨병 대상체는 126 ㎎/㎗ 이상의 공복 혈당 수준, 6.5% 이상의 A1C 수준 및/또는 200 ㎎/㎗ 이상의 경구 글루코스 부하 시험 결과를 가질 수 있다. 바람직하게는, 당뇨병 환자는 126 ㎎/㎗ 이상의 공복 혈당 수준을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 대상체는 2004년 미국 건강 협회(Grundy SM, et al., Circulation, 2004; 109:433-438)에 의해 제시된 기준을 이용해서 진단된 바와 같은 대사 증후군을 갖는다. 이 지침서에 따르면, 대상체는, 이하의 5가지 조건 중 적어도 3개가 존재한다면 대사 증후군으로 진단된다: (1) 상승된 허리 둘레(남성: 40 인치 초과; 여성: 35 인치 초과); (2) 상승된 트라이글리세라이드(150 ㎎/㎗ 이상); (3) 저감된 HDL 콜레스테롤(남성: 40 ㎎/㎗ 미만; 여성: 50 ㎎/㎗ 미만); (4) 상승된 혈압(130/85 mm Hg 이상) 또는 고혈압용 약물의 사용; (5) 상승된 공복 혈당(= 100 ㎎/㎗ 이상) 또는 고혈당증용 약물의 사용.
다른 실시형태에 있어서, 대상체는 약 90 ㎎/㎗ 이상 또는 약 92 또는 93 ㎎/㎗ 이상의 공복 혈당 수준을 갖는다. 이 범위의 공복 혈당 수준을 가진 대상체는 정상 공복 혈당 수준(90 내지 100 ㎎/㎗ 미만), 전당뇨병(100 내지 125 ㎎/㎗) 및 당뇨병(126 ㎎/㎗ 이상)을 가진 자들을 포함한다.
시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 물과 조합하여 투여된다. 투여되는 물의 양은 바람직하게는 대상체의 위에서 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를 팽윤시키는데 유효한 양이다. 일 실시형태에 있어서, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 그램당 적어도 약 100㎖의 물이 투여된다. 물은 약제학적 조성물의 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 식사 전에 또는 식사와 함께, 예를 들어, 식사 전 2시간, 1시간 또는 0.5시간까지 투여된다.
시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는, 단독으로, 액체 또는 건조 식품과의 혼합물로, 또는 건조, 부분적으로 팽윤된 또는 완전 팽윤된 상태의 식품 또는 식용 가능한 매트릭스의 성분으로서 섭취될 수 있지만, 바람직하게는 상당히 유체 용량 미만인 수화 상태에서 섭취되며, 더 바람직하게는 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 실질적으로 무수 상태로, 즉, 약 10 중량% 이하의 물로 섭취된다. 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 캡슐, 사쉐(sachet) 또는 정제 또는 현탁액으로 경구 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 실질적으로 무수 형태로 투여될 경우, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스가 섭취된 위의 부피는 대상체가 섭취한 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스의 부피보다 상당히 클 것이다. 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 또한 부피를 취할 수 있고/있거나 위로부터 소장으로 이동하여 소장의 벽 및 매질 흡수에 압력을 가할 수 있다. 바람직하게는, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는, 신체로부터 배출을 위하여 상당히 수축되기 전에, 대상체에 의해 식품의 섭취를 억제하는데 충분한 시간 기간 동안 소장에서 팽윤된 채로 있을 것이다. 대상체에 의해 식품의 흡수를 억제하는데 충분한 시간은 일반적으로 대상체가 먹어서 섭취된 식품이 소장을 통과하는데 소요되는 시간일 것이고; 이러한 수축은, 예를 들어, 신체로부터 배출을 위하여 충분히 가교의 손실을 통한 분해, 유체의 방출 및 부피의 감소에 의해 일어날 수 있다.
실시예 6에 제시된 데이터는 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조된 하이드로겔이 저점도 카복시메틸셀룰로스로 제조된 하이드로겔에 비해서 글루코스의 확산에 대해서 더 큰 장벽을 제공하는 것을 나타낸다. 또한, 실시예 9는 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조된 팽윤된 가교된 카복시메틸셀룰로스가 저작된 식품의 것과 유사한 유동 특성을 지니는 것을 나타낸다. 따라서, 경구 투여 후, 이들 재료는 소화관을 통과함에 따라서 식품을 모방할 것으로 예상된다. 예를 들어, 이들 재료는 장이 위 우회 후에 노출되는 소화되지 않은 식품을 모방할 수 있고, 이는 우회 환자에서 글루코스의 조절에서 역할할 것으로 여겨진다(Saeidi N. et al., Science 2013, 341(6144):406-10). 따라서, 본 발명의 가교된 카복시메틸셀룰로스는 다수의 기전을 통해서 혈당 조절을 증대시킬 수 있다.
본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 중합체 백본에 부착된 이온성 기의 존재로 인해 pH-의존적 매질 흡수를 나타내고, 낮은 pH에서보다 높은 pH에서 더 큰 매질 흡수가 관찰된다. 따라서, 이러한 중합체는 식품 및/또는 물이 위 내용물의 pH를 상승시키도록 존재하지 않는 한 위에서 상당히 팽윤되지 않을 것이고, 그리고 소장 내로 이동할 것이다. 식품과 섭취될 경우, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 바람직하게는 초기에 위에서 팽윤되고, 위에 식품이 비어있는 경우 수축되고, pH를 하락시키며, 이어서 위에서부터 소장으로 이동한다. 소장의 더 높은 pH 환경에서, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 재차 팽윤되어, 소장에서 부피를 차지하고/하거나 소장의 벽에 압력을 가할 것이다.
시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 임의로 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스의 미세환경의 pH를 변경함으로써, 유체를 흡수하는 그의 능력을 조절하는 제제인 pH 조절제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 음이온성 중합체를 포함하는 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스에 대해서, 미세환경의 pH를 증가시키는 제제는 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스의 팽윤성을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스와 함께 사용하기 위한 적합한 pH 조절제는 완충제, H2 차단제, 양성자 펌프 억제제, 제산제, 단백질, 영양 쉐이크, 및 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 완충제 및 제산제는 중탄산암모늄, 중탄산 나트륨, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 탄산알루미늄, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 및 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 H2 차단제는 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘 및 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 아베프라졸, 및 이들의 조합물을 포함한다.
본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 정제, 캡슐, 사쉐 또는 경구 투여에 적합한 기타 제형의 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 1종 이상의 추가의 제제, 예컨대, pH 조절제, 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 더 포함할 수 있다. 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 또한 WO 2010/059725(이의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 식품 또는 음료의 성분으로서 투여될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은, 활성제로서의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를, 임의로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 조합하여 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 비만을 치료하거나, 증대된 포만감을 제공하거나, 혈당 조절을 개선시키거나, 당뇨병을 치료 또는 예방하거나, 또는 체중 관리를 보조하기 위하여 경구 투여용으로 의도될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를 다른 활성제와 조합하여 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 (1) 10% (wt/wt) 이하의 건조 감량을 지니고; 그리고 (2) 400 내지 800㎛의 평균 크기를 갖고 100㎛ 내지 1000㎛의 크기 범위가 적어도 95 질량%인 입상체 형태인 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는, 예를 들어, 캡슐, 예컨대, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 붕해제를 포함하지 않는다. 소정의 실시형태에 있어서, 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐 크기 00EL이며, 그리고 실시예 7에 기재된 조건 하에서(SGF/물 1:8 중 37℃), 캡슐은 7.5분 이내에 분해되고 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 15분 이내에 균질하게 수화된다.
본 발명의 범위는 물 및/또는 수용액을 흡수 가능하고/하거나 물 및/또는 수성 용액과 접촉시 매질 흡수 가능한 제품 내 흡수재 재료로서 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스의 사용을 포함한다. 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 비제한적인 예로서 제공되는 이하의 분야에서 흡수성 재료로서 이용될 수 있다: 식이 보충제(예를 들어, 제한된 시간 기간 동안 위에서 유지되는 지속적인 포만감을 부여할 수 있는 저열량 다이어트용 식이 보충제 중의 증량제, 또는 건조 또는 팽윤 형태로 음료에 포함될 물 및 저분자량 화합물 보충제, 예컨대, 미네랄 염 또는 비타민)에서; 농업 산물에서, 예를 들어, 특히 건조한 지역, 사막 지역 및 빈번한 관개를 수행하기 불가능한 모든 경우에서 물 및/또는 영양제 및/또는 파이토케미컬(phytochemical)의 제어된 방출을 위한 기기에서; 경작에 유용한 영양제 및 파이토케미컬과 함께, 관개 동안 물을 흡수하고 이를 보유하고, 특정한 경우에 이를 서서히 방출시키는, 식물 뿌리 주변의 영역에서 토양과 건조 형태로 혼합된 그러한 제품; 개인 위생용 및 가정용 흡수 제품에서, 예컨대, 기저귀, 생리대 등의 흡수 코어로서; 완구 및 기기에서, 예컨대, 일단 물 또는 수용액과 접촉 시 크기를 현저하게 변화시킬 수 있는 제품에서; 생물의학 분야에서, 예를 들어, 생물의학 및/또는 의료 기기, 예컨대, 궤양 및/또는 화상과 같은 높은 삼출성 상처의 치료를 위한 흡수성 드레싱, 또는 안과에서 사용하기에 적합한 액체를 서서히 방출시키기에 적합한 서방형 중합체 필름으로; 예를 들어, 유기체에서 액체의 양을 조정하기 위한 체액 관리 분야에서, 예를 들어, 부종, CHF(울혈성 심부전), 투석의 경우에서와 같이 신체로부터 유체의 제거를 촉진할 수 있는 제품에서; 및 홈 클리닝 제품에서.
흡수성 재료로서 본 발명의 중합체 하이드로겔을 함유하는 상기 언급된 제품 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명은 의약에서 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스의 임의의 용도를 더 포함한다. 이러한 용도는 칼로리 제한이 치료적, 일시적 또는 예방적 이점을 갖는 임의의 의학적 장애 또는 질환 또는 비만 치료를 위한 의약의 제조에서의 가교된 카복시메틸셀룰로스의 용도를 포함한다.
본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 US 2013/0089737에서 예시된 것과 같이 앞서 기재된 가교된 카복시메틸셀룰로스에 비해서 이점을 갖는다. 실시예에 제시된 바와 같이, 고점도 카복시메틸셀룰로스를 이용해서 생성된 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 상당히 더 높은 G'를 지니는 한편 저점도 카복시메틸셀룰로스로 생성된 것에 비해서 견줄만한 매질 흡수율 및 탭 밀도를 갖는다. 실시예에서 입증되는 바와 같이, 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 저점도 카복시메틸셀룰로스로 생성된 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스에 비해서 붕해제를 필요로 하지 않는 글루코스 확산에 대한 더 강력한 장벽, 더 신속하고 더 균질한 팽윤 및 일관된 캡슐 개방을 제공한다. 본 발명의 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 또한 외부 환경의 pH의 변화에 대해 민감하다. 따라서, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스를 포함하는 경구 투약 형태는, 종래 기술의 가교된 카복시메틸셀룰로스에 비해서 더 느린 위 공복화, 증대된 혈당 조절, 더 일관된 투약 및 더 신속한 작용의 개시를 초래할 것으로 예상될 것이다. 이들 재료의 개선된 탄성은 또한 개선된 체중 감소를 위하여 하부 GI관에서 대사 경로를 활성화하는 기본적인 역할을 할 수 있다(Saeidi N, et al., Science 2013, 341(6144):406-10).
실시예
실시예
1:
가교된
카복시메틸셀룰로스의
제조- 실험실 규모
가교된 카복시메틸셀룰로스는 이하의 프로토콜을 이용해서 제조되었다.
재료
카복시메틸셀룰로스 나트륨염(CMCNa): 아쿠알론 7H4FM(애쉬랜드사), 점도 범위 7600 내지 9000 cps(25℃에서 수중 1% wt/wt 용액)
시트르산
정제수
정제수(3㎏)를 믹싱 볼(mixing bowl)에 넣었다. 0.36g의 시트르산을 첨가하고, 이 혼합물을 시트르산이 완전히 용해될 때까지 휘저었다. 180g의 CMCNa를 시트르산 용액에 서서히 첨가하고, 얻어진 현탁액을 평탄한 블레이드를 구비한 믹서를 이용해서 18시간 동안 연속해서 혼합하였다.
믹싱 볼로부터의 재료의 일부를 스테인리스 강제 트레이 상의 실리콘 시트 상에 스푼으로 놓았다. 플라스틱제 스패출러를 이용해서 에지를 넘어서 쏟아지는 일 없이 균일하게 보일 때까지 재료를 확산시켰다. 이것은 모든 재료가 트레이 상에 확산될 때까지 추가의 트레이를 이용해서 반복하였다.
오븐 속의 트레이를 50℃로 설정하였다. 건조가 완료된 경우(약 23시간), 트레이를 오븐으로부터 제거하였다. 본 명세서에 기재된 이 실시예 및 기타 실시예에서, 건조는, 실시예 5에 기재된 바와 같이 결정된 건조 감량이 10% 이하가 될 때 완료된 것으로 고려된다.
건조 후 남아 있는 건조된 재료의 시트를 쉽게 분쇄될 수 있는 더 작은 조작으로 깨뜨렸다. 재료가 분쇄 시 과열되지 않는 것을 보장하기 위하여 재료를 서서히 수집통에 삽입함으로써 분쇄를 시작하였다. 분쇄의 말기에, 재료를 100 내지 1600㎛로 체거름하였다.
분쇄된 재료(50g)를 작은 알루미늄 접시에 놓았다. 알루미늄 접시를 120(±1)℃로 가열된 오븐 내에 배치하여 가교를 유도하였다. 4시간 후에 접시를 오븐으로부터 제거하였다.
가교된 재료(10g)를 1500g의 물을 가진 비이커에 넣고 실온에서 3시간 동안 휘저었다. 얻어진 팽윤된 재료를 여과하고, 진공 펌프를 이용해서 물을 제거하였다. 얻어진 팽윤비는 55.6 g/g이었다.
세척된 재료를 플라스틱제 트레이에 놓았다. 플라스틱제 스패출러를 이용해서, 재료를 트레이에 균일하게 확산시켰다. 트레이를 50(±1)℃로 설정된 오븐에 배치하였다. 건조가 완료된 후에(20시간), 트레이를 오븐으로부터 제거하였다.
건조된 재료를, 이것이 분쇄 시 과열되지 않는 것을 보장하기 위하여 서서히 수집통에 삽입하였다. 분쇄된 재료를 100 내지 1000㎛로 체거름하였다.
실시예 5에 제시된 바와 같이 결정된 얻어진 분말의 매질 흡수율은 73이었다. G'는 실시예 5에 기재된 바와 같이 결정되었고, 2028 ㎩이었다.
실시예
2:
가교된
카복시메틸셀룰로스의
제조- 대규모
가교된 카복시메틸셀룰로스는 이하의 프로토콜을 이용해서 대규모로 제조하였다.
재료
카복시메틸셀룰로스 나트륨염(CMCNa): 아쿠알론(상표명) 7H4 FM(애쉬랜드사), 점도 범위 7600 내지 9000 cps(25℃에서 수중 1% wt/wt 용액)
시트르산
정제수
믹싱 볼 내 5㎏의 CMCNa에 21㎏의 물을 첨가하고 혼합을 시작하였다. 10분 후에, 21㎏의 물 중 5g의 시트르산의 용액은 10분 동안 일정한 혼합 하에 있었다. 이어서 21㎏의 물을 첨가하고, 10분 동안 혼합하였다. 최후로, 21㎏의 물 중 5g의 시트르산의 용액을 첨가하고 이 혼합물을 200분 동안 혼합하였다.
믹싱 볼로부터의 재료의 일부를 스테인리스 강제 트레이 상의 실리콘 시트 상에 스푼으로 놓았다. 플라스틱제 스패출러를 이용해서 에지를 넘어서 쏟아지는 일 없이 균일하게 보일 때까지 재료를 확산시켰다. 이것은 모든 재료가 트레이 상에 확산될 때까지 추가의 트레이를 이용해서 반복하였다.
트레이를 70℃로 설정된 오븐 속에 배치하였다. 건조가 완료된 경우(48시간), 트레이를 오븐으로부터 제거하였다.
건조된 재료의 시트를 쉽게 분쇄될 수 있는 더 작은 조작으로 깨뜨렸다. 재료가 분쇄 시 과열되지 않는 것을 보장하기 위하여 재료를 서서히 수집통에 삽입함으로써 분쇄를 시작하였다. 분쇄의 말기에, 재료를 100 내지 1600㎛로 체거름하였다.
분쇄된 재료를 스테인리스 강제 드럼에 놓았다. 이 드럼을 120(±1)℃로 가열된 오븐 내에 배치하여 가교를 유도하였다. 4시간 후에 드럼을 오븐으로부터 제거하였다.
1㎏의 가교된 재료를 150㎏의 물을 가진 스테인리스 강제 탱크에 배치하고 실온에서 4시간 동안 일정하게 휘젓었다. 얻어진 팽윤된 재료를 체를 이용해서 여과하고, 진공 펌프를 이용해서 물을 제거하였다. 얻어진 팽윤비는 73.2 g/g이었다.
세척된 재료를 플라스틱제 트레이에 놓았다. 플라스틱제 스패출러를 이용해서, 재료를 트레이에 균일하게 확산시켰다. 트레이를 70(±1)℃로 설정된 오븐에 배치하였다. 건조가 완료된 후에(72시간), 트레이를 오븐으로부터 제거하였다.
건조된 재료를, 이것이 분쇄 시 과열되지 않는 것을 보장하기 위하여 서서히 수집통에 삽입하였다. 분쇄된 재료를 100 내지 1000㎛로 체거름하였다.
실시예 5에 제시된 바와 같이 결정된 얻어진 분말의 매질 흡수율은 70.29 g/g이었다. 실시예 5에 기재된 바와 같이 결정된 G'는 2967 ㎩이었다.
시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스는 또한 위에서의 일반적인 방법을 이용해서 제조되었지만, 총 15.0g의 시트르산을 이용하였다. 이러한 합성으로부터 얻어진 재료는 이하의 표 1 및 표 2에 제공된 바와 같이 특성규명되었다. 각 경우에, 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체의 일부가 가교되었다.
| 시행 | CMC의 점도 (cps, 25C에서 1% 수용액) |
제1 체거름 후의 중량[g] (100 내지 1600㎛) |
가교 전의 LOD (중량%) |
가교 시간 [h] |
세척비 [kg/L] | 세척 전 중량 [g] |
세척 후 중량 [kg] |
| 1 | 9000 | 4717.8 | 3.40 | 4 | 1/150 | 1079.8 | 87.00 |
| 2 | 9000 | 4756.5 | 3.96 | 4.5 | 1/150 | 1070.0 | 65.00 |
| 3 | 8900 | 4775.4 | 4.47 | 4 | 1/150 | 1084.0 | 96.60 |
| 4 | 8900 | 4755.7 | 3.68 | 4.5 | 1/150 | 1270.0 | 90.30 |
| 5 | 7600 | 4878.2 | 6.38 | 4 | 1/150 | 2186.0 | 202.00 |
| 6 | 7600 | 4874.0 | 5.37 | 4.5 | 1/150 | 2190.0 | 182.90 |
| 시행 | 세척 중 팽윤 |
제2 체거름 후의 중량[g] (100 내지 1000㎛) |
수율 [%] |
MUR | G' [Pa] |
LOD (중량%) |
탭 밀도 [g/㎖] |
| 1 | 79.6 | 791.7 | 63.34% | 87.50 | 2025 | 4.07 | 0.7 |
| 2 | 59.7 | 893.2 | 71.46% | 61.66 | 3252 | 9.86 | 0.7 |
| 3 | 88.1 | 733.3 | 58.66% | 80.28 | 2749 | 3.18 | 0.6 |
| 4 | 70.1 | 1037.3 | 69.85% | 56.81 | 3396 | 7.82 | 0.7 |
| 5 | 91.4 | 1233.0 | 49.32% | 82.01 | 2195 | 3.74 | 0.6 |
| 6 | 82.5 | 1673.2 | 66.93% | 66.47 | 2570 | 11.17 | 0.6 |
실시예
3: 저점도
카복시메틸셀룰로스를
이용한
가교된
카복시메틸셀룰로스의
제조
정제수(80㎏)를 140리터 호바트 믹서(Hobart mixer)에 첨가하고 교반하였다. 이 물에 시트르산(14.4g)을 첨가하고 용해시켰다. 이어서, 25℃에서 수중 1% (wt/wt) 용액으로서 1000 내지 2600 cps의 점도를 가진 CMCNa(4.8㎏; 7H3SXF(아쿠알론(상표명))를 이 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 30개의 스테인리스 강제 트레이(트레이당 2700g 용액)에 첨가하였다. 트레이들을 70℃에서 쉘랩(SHELLAB) 오븐 속에 48시간 동안 배치하였다. 건조 후 재료를 2㎜ 스크린이 장착된 커팅 밀(레치 커팅 밀(Retsch cutting mill))에 의해서 분쇄하였다. 과립화된 재료를 이어서 0.1 내지 1.6㎜로 체거름하고, 이어서 120℃에서 7시간 동안 살비스 써모센터(Salvis Thermocenter) TC240 오븐에서 가교 반응을 위하여 스테인리스 강제 드럼 내로 넣었다. 이와 같이 해서 얻어진 가교된 중합체 하이드로겔을 온화한 교반 하에 3시간 동안 정제수로 세척하여 미반응 시약을 제거하였다. 세척 단계는 망상체의 이완을 증가시킴으로써 가교된 중합체의 매질 흡수를 허용하고, 따라서 추가의 건조 단계 후에 얻어진 최종 재료의 매질 흡수능을 증가시킨다. 세척 후에, 재료를 트레이에 놓고, 70℃에서 오븐 속에 72시간 동안 배치하여 건조시켰다. 건조 물질을 이어서 분쇄하고 100㎛ 내지 1000㎛의 입자 크기로 체거름하였다.
실시예
4:
모의된
위액/물(1:8)의 제조
SGF/물(1:8) 용액의 제조에 이용된 시약은 정제수, 염화나트륨, 1M 염산 및 펩신이다.
1. 1ℓ 메스 실린더에 약 880㎖의 물을 주입한다.
2. 자성 교반기 상에 실린더를 놓고, 자성 막대를 첨가하고 휘젓기를 시작한다.
3. 물의 pH를 pH 미터로 모니터링하기 시작한다.
4. 충분한 양의 1M 염산을 첨가하여 pH를 2.1±0.1로 만든다.
5. 0.2g의 NaCl 및 0.32g의 펩신을 첨가한다. 완전히 용해될 때까지 용액을 휘젓는다.
6. 실린더로부터 자성 막대와 전극을 제거한다.
7. 900㎖의 부피를 만드는데 필요한 양의 물을 첨가한다.
실시예
5:
카복시메틸셀룰로스
및
가교된
카복시메틸셀룰로스의
특징 규명
(A) 카복시메틸셀룰로스 용액의 점도 결정
장비 및 재료:
일정 온도의 수조.
캡과, 적어도 80㎜의 목의 직경을 가진 500㎖의 유리병.
하기가 장착된 브룩필드 점도계(Brookfield Viscometer), 모델 Myr VR3000(EC0208) 또는 등가물:
스핀들 L4
감열식 프린터(PRP-058GI)
고정 스테인리스 강제 교반기(stirrer)를 가진 기계식 오버헤드 교반기.
유리제품을 고정하기 위한 체인 클램프.
실험실 스패출러.
알루미늄 도가니
거의 0.001g까지 칭량 가능한 분석용 저울.
거의 0.1g까지 칭량 가능한 교정용 저울.
정제수
절차
시험 샘플의 제조:
이하에 기재된 바와 같이 3가지 CMC/물 용액을 제조한다:
1. 이하의 [B]에 기재된 바와 같이 CMC 분말의 수분 함량을 측정한다.
2. 하기 방정식을 이용해서 필요한 물의 양을 계산한다:
필요한 물[g] = 3 * (99 - LOD 평균 ).
3. 비이커 내로 CMC 용액을 제조하기 위한 필요한 양의 물을 칭량한다.
4. 이 물의 대략 절반을 병에 붓고, 나머지 물을 비이커에 남긴다.
5. 체인 클렘프를 이용해서 교반기 밑에 병을 배치하고 묶는다.
6. 교반기를 삽입한다.
7. 균일성을 확보하기 위하여 샘플을 혼합한다.
8. 3.0±0.1g의 CMC 분말을 칭량한다.
9. 분말을 저속(대략 600 rpm)에서 혼합하면서 병에 소량 붓는다.
10. 2분 동안 혼합하고 혼합 속도를 1000 rpm으로 설정한다.
11. 10분 이상이지만 30분 이하 동안 혼합한다.
12. 나머지 물을 첨가한다.
13. 추가로 30분 동안 혼합한다.
14. CMC가 완전히 용해되지 않은 경우 휘젓기를 계속한다.
15. 일단 모든 CMC가 용해되면 고정 스테인리스 강제 교반기를 제거하고 병에 뚜껑을 놓는다.
16. 플라스크를 25.0℃±0.1℃에서 일정한 온도 욕에 적어도 30분이지만 1시간 이하 동안 배치한다.
17. 병을 10초 동안 격렬하게 진탕시킨다. 용액이 시험될 준비가 된다.
점도 측정:
1. 점도계에 대한 지시사항에 따라서 각 샘플의 점도를 결정한다. 정확히 3분 동안 스핀들의 회전을 허용한다.
2. 3개의 용액의 평균 점도를 결정한다.
(B) 건조 감량의 결정
카복시메틸셀룰로스 또는 가교된 카복시메틸셀룰로스의 수분 함량은 미국 약전 <731>, 건조 감량(Loss on Drying)에 따라서 결정한다.
기기/장비
수분 분석기 래드와그(Moisture Analyzer Radwag), 모델 WPS 50S
실험실 스패출러
알루미늄 도가니
실리카겔 데시케이터
절차
1. 샘플을 적어도 12시간 동안 데시케이터(desiccator)에 배치한다
2. 알루미늄 도가니를 수분 분석기의 스케일 팬에 배치하고 저울질한다.
3. 알루미늄 도가니 속의 샘플 1.000±0.005g을 정확하게 칭량한다. 샘플의 초기 중량은 Wi이다.
4. 수분 분석기를 세팅하고 샘플을 105℃에서 30분 동안 분위기 압력 및 수분 하에서 가열한다.
5. 수분 분석기를 켜고 LOD 프로그램(105℃에서 30분)을 시행한다.
6. 샘플을 칭량한다. 샘플의 최종 중량은 Wf이다.
LOD값은 이하의 방정식에 따라서 결정한다:
LOD = (Wi-Wf)/Wi x 100%.
건조 감량은 3회로 결정되고, 보고된 LOD는 3개 값의 평균이다.
(C) 입자 크기 범위의 결정
장비 및 재료:
시브 쉐이커 레치(Sieve Shaker Retsch), 모델 AS 200 베이직
메쉬 크기 1000㎛ 및 100㎛를 가진 스테인리스 강제 체
알루미늄 칭량 팬
실험실 스테인리스 강제 스패출러
거의 0.1g까지 칭량 가능한 교정용 저울.
절차:
1. 빈 체 및 알루미늄 팬을 거의 0.1g까지 칭량한다.
2. 40.0±0.1g의 분말을 칭량한다.
3. 상부에 더 큰 기공 크기를 그리고 하부에 더 작은 기공 크기를 가진 1000 및 100㎛의 크기를 가진 시험 체를 적층한다. 알루미늄 팬을 네스트의 하부에 조립한다.
4. 샘플을 적층체의 상부에 있는 1000㎛ 체에 붓는다.
5. 이 적층체를 쉐이커의 커버와 단부 팬 사이에 배치하여, 샘플이 조립체 내에 남아 있도록 한다.
6. 쉐이커의 주 스위치를 켠다.
7. 연속 조작을 위하여 쉐이커의 노브(knob) UV2를 설정한다.
8. 쉐이커의 노브 MN2를 오른쪽으로 돌려서 50이 될 때까지 진동 높이를 증가시킨다.
9. 쉐이커를 구비한 이 적층체를 5분 동안 진탕시킨다.
10. 체를 해체하고 각 체를 재차 칭량한다.
11. 단락 8에 기재된 바와 같이 각 체 내의 시험 견본의 중량 퍼센트를 결정한다. 12. 채워진 시험 체와 빈 시험 체의 중량을 측정한 후, 각 체 내부의 재료의 중량을 차이에 의해 결정한다.
13. 유사한 방식으로 수집 팬 내의 재료의 중량을 결정한다.
14. 각 체 내에 그리고 수집 팬 내에 수용된 샘플의 중량을 사용하여 이하의 방정식으로 분포%를 계산한다:
Wx % = Wx /W샘플 * 100%
식 중:
Wx % = 지수 "x"가
1000㎛ 초과의 입자 크기에 대해서 ">1000".
100 내지 1000㎛의 입자 크기에 대해서 "100-1000".
100㎛ 미만의 입자 크기에 대해서 "<100".
인 경우 퍼센트로 각 체 내의 또는 수집 팬 내의 샘플 중량.
W샘플 = 시험 견본의 초기 중량.
(D) 탭 밀도의 결정
장비 및 재료:
100㎖ 유리 메스 실린더
100㎖ 유리 비이커
실험실 스패출러
기계식 탭 밀도 검사기, 모델 JV 1000(코플레이 사이언티픽사(Copley Scientific) 제품)
거의 0.1g까지 칭량 가능한 교정용 저울.
절차:
1. 시험 샘플의 40.0±0.1 그램을 칭량한다. 이 값은 M이라 지칭된다.
2. 샘플을 건조 100㎖ 유리 메스 실린더에 도입한다.
3. 분말을 압착 없이 주의해서 평형화시키고 불안정한 겉보기 부피(V0)를 거의 눈금 매겨진 단위까지 읽는다.
4. 기계식 탭 밀도 검사기를 설치하고 실린더를 초기에 500회 태핑하고, 탭 부피(V500)를 거의 눈금 매겨진 단위까지 측정한다.
5. 태핑을 750회 반복하고 탭 부피(V750)를 거의 눈금 매겨진 단위까지 측정한다.
6. 두 부피 사이의 차이가 2% 미만인 경우, V750은 최종 탭 부피(Vf)이며, 다르게는 필요한 경우 후속 측정 사이의 차이가 2% 미만이 될 때까지 1250 탭의 증분으로 반복한다.
계산:
탭 밀도(DT)(그램/㎖)를 하기 식에 의해 계산한다:
DT = M/Vf
식 중:
M = 거의 0.1g으로 반올림된 샘플의 중량(그램).
Vf = 최종 부피(㎖).
(E)
SGF
/물(1:8) 중 매질 흡수율의 결정
SGF/물(1:8) 중 가교된 카복시메틸셀룰로스의 매질 흡수율은 이하의 프로토콜에 따라서 결정된다.
1. 건조된 프릿 유리 깔때기를 지지체 상에 배치하고 이 깔때기 내로 40.0±1.0g의 정제수를 붓는다.
2. 깔때기의 목에서 액적이 검출되지 않을 때까지(약 5분) 대기하고 깔때기의 선단을 흡수성 페이퍼로 건조시킨다.
3. 깔때기를 빈 건조 유리 비이커(비이커 #1)에 배치하고, 이를 공제된 저울 상에 배치하고 빈 장치의 중량(W용기중량)을 기록한다.
4. 100㎖ 비이커(비이커 #2) 내에 자성 교반 막대를 넣고; 비이커 #2를 저울 상에 놓고 무게를 잰다.
5. 위에서 기재된 바와 같이 제조된 40.0±1.0g의 SGF/물(1:8) 용액을 비이커 #2에 첨가한다.
6. 비이커 #2를 자성 교반기 상에 배치하고 실온에서 온화하게 휘젓는다.
7. 유산지를 이용해서 0.250±0.005g의 가교된 카복시메틸셀룰로스 분말을 정확하게 칭량한다(Win).
8. 분말을 비이커 #2에 첨가하고 소용돌이를 일으키는 일 없이 자성 교반기를 이용해서 30±2분 동안 온화하게 휘젓는다.
9. 얻어진 현탁액으로부터 교반 막대를 제거하고, 깔때기를 지지체 위에 배치하고, 깔때기에 현탁액을 붓고, 스패출러로 나머지 재료를 수집한다.
10. 재료를 10±1분 동안 배출시킨다.
11. 배출된 재료를 수용하는 깔때기를 비이커 #1 내부에 배치하고 이를 칭량한다(W'fin).
매질 흡수율(MUR)은 하기 식에 따라 계산한다:
MUR = (Wfin-Win)/Win.
Wfin은 다음과 같이 계산된 팽윤된 하이드로겔의 중량이다:
Wfin = W'fin -W용기중량.
Win은 초기의 건조 샘플의 중량이다.
MUR은 가교된 카복시메틸셀룰로스의 각 샘플에 대해서 3회 결정되고, 기록된 MUR은 3회의 결정의 평균이다.
(F) 탄성 계수의 결정
탄성 계수(G')는 이하에 제시된 프로토콜에 따라서 결정된다. 이용된 유동계는, 펠티에 플레이트; 하부 평탄한 플레이트 Xhatch, 40㎜ 직경; 및 상부의 평탄한 플레이트 Xhatch, 40㎜ 직경을 장비한, TA 인스트루먼츠사(TA Instruments)에 의한 레오미터 디스커버리(Rheometer Discovery) HR-1(5332-0277 DHR-1) 또는 등가물이다.
1. 자성 막대를 100㎖ 비이커에 넣는다.
2. 위에서 기재된 바와 같이 제조된 40.0±1.0g의 SGF/물(1:8) 용액을 비이커에 첨가한다.
3. 비이커를 자성 교반기 위에 배치하고 실온에서 온화하게 휘젓는다.
4. 유산지를 이용해서 0.250±0.005g의 가교된 카복시메틸셀룰로스 분말을 정확하게 칭량한다(Win).
5. 분말을 비이커에 첨가하고, 소용돌이를 일으키는 일 없이 자성 교반기를 이용해서 30±2분 동안 온화하게 휘젓는다.
6. 얻어진 현탁액으로부터 교반 막대를 제거하고, 깔때기를 지지체 위에 배치하고, 깔때기에 현탁액을 붓고, 스패출러로 나머지 재료를 수집한다.
7. 재료를 10±1분 동안 배출시킨다.
8. 얻어진 재료를 수집한다.
9. 재료에 유동계를 이용해서 스위프 주사수 시험을 시행하여 10 ㎭/s의 각진동수(angular frequency)에서 값을 결정한다.
결정은 3회로 이루어진다. 보고된 G'값은 3회의 결정치의 평균이다.
(G) 고점도 및 저점도
카복시메틸셀룰로스로
제조된
가교된
카복시메틸셀룰
로스의 특성 비교
이하의 표는 실시예 2(고점도) 및 실시예 3(저점도)에 기재된 방법에 의해 제조된 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스의 다수의 샘플에 대해서 얻어진 MUR, G' 및 탭 밀도의 범위를 나타낸다. 이하에 기재된 측정은 이하의 특징을 가진 가교된 카복시메틸셀룰로스의 샘플을 이용해서 행하였다: 1) 10% 이하의 건조 감량; 및 (2) 400 내지 800㎛의 범위의 평균 크기를 갖고 100㎛ 내지 1000㎛의 크기 범위가 적어도 95 질량%인 입상체 형태.
| 저점도 | 고점도 | |
| MUR(g/g) | 75-108 | 60-85 |
| G'(Pa) | 1600-590 | 3400-2100 |
| 탭 밀도(g/㎤) | 0.7-0.8 | 0.6-0.7 |
이 결과는 고점도 카복시메틸셀룰로스로부터 제조된 재료가 저점도 카복시메틸셀룰로스로부터 제조된 재료와 견줄만한 MUR값 및 탭 밀도를 갖는 것을 나타낸다. 특히, 고점도 카복시메틸셀룰로스로부터 제조된 재료는 저점도 카복시메틸셀룰로스로부터 제조된 재료보다 상당히 높은 G'를 갖는다.
실시예
6:
글루코스
확산의 억제
하이드로겔 A는 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조되었다.
하이드로겔
B
하이드로겔 B는 이하에 기재된 바와 같이 제조되었다. 이 방법은 실질적으로 실시예 2에 기재된 방법과 유사하다.
정제수(80㎏)를 140ℓ 호바트 믹서에 첨가하고 교반하였다. 이 물에 시트르산(9.6g)을 첨가하고 용해시켰다. 이어서 이 용액에 CMCNa(아쿠알론 7H4 FM(애쉬랜드사), 점도 범위 6000 내지 9000; 4.8㎏)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 30개의 스테인리스 강제 트레이(트레이당 2,700g 용액)에 첨가하였다. 트레이들을 70℃에서 쉘랩 오븐 속에 48시간 동안 배치하였다. 건조 후 재료를 2㎜ 스크린이 장착된 커팅 밀(레치 커팅 밀)에 의해서 분쇄하였다. 과립화된 재료를 이어서 0.1 내지 1.6㎜로 체거름하고, 이어서 120℃에서 4시간 동안 살비스 써모센터 TC240 오븐에서 가교 반응을 위하여 스테인리스 강제 드럼 내로 넣었다. 이와 같이 해서 얻어진 가교된 중합체 하이드로겔을 온화한 교반 하에 3시간 동안 정제수로 세척하여 미반응 시약을 제거하였다. 세척 단계는 망상체의 이완을 증가시킴으로써 가교된 중합체의 매질 흡수를 허용하고, 따라서 추가의 건조 단계 후에 얻어진 최종 재료의 매질 흡수능을 증가시킨다. 세척 후에, 재료를 트레이에 놓고, 70℃에서 오븐 속에 72시간 동안 배치하여 건조시켰다. 건조 물질을 이어서 분쇄하고 100㎛ 내지 1000㎛의 입자 크기로 체거름하였다.
팽윤된 가교된 카복시메틸셀룰로스를 통해 확산되는 글루코스의 능력은 이하의 절차를 이용해서 결정되었다:
1. 물에 글루코스를 1000 ㎎/㎗의 농도에서 하룻밤 가용화시킨다.
2. 비이커 내에서 정제수로 3시간 동안 세척한 투석관을 준비하고, 물을 매시간 교체한다.
3. 0.5% (w/V) 건식 가교된 카복시메틸셀룰로스를 80㎖의 글루코스 용액 내에 넣고 30분 동안 휘젓는다.
4. 단계 3으로부터의 글루코스 용액 및 수화된 겔을 투석관의 개방 단부에 붓고, 2개의 투석관 마개로 밀봉한다.
5. 37℃에서 정제수를 함유하는 플라스틱 백에 투석관을 배치한다.
6. 투석액의 글루코스 농도를 아큐-첵(상표명) 혈당계(Accu-ChekTM glucometer)를 이용해서 15분, 30분 및 매 30분 내지 300분에 측정한다.
결과
하이드로겔 A는, 25℃에서 수중 1% (wt/wt) 용액으로서의 1,000 내지 2,800 cps의 점도를 가진, 아쿠알론(상표명) 7H3SXF 카복시메틸셀룰로스 나트륨(애쉬랜드사)으로 시작해서, 실질적으로 미국 출원 공개 제2013/0089737호(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)의 실시예 7에 기재된 바와 같은, 위에서 실시예 3의 방법에 따라서 제조하였다. 하이드로겔 B는 25℃에서 수중 1% (wt/wt) 용액으로서 6000 내지 9000 cps의 점도를 가진, 아쿠알론(상표명) 7H4FM 카복시메틸셀룰로스 나트륨(애쉬랜드사)으로 시작해서, 위에 기재된 바와 같이 제조하였다.
도 2는 시간의 함수로서 하이드로겔 A 및 하이드로겔 B에 대해서 투석액 글루코스 농도를 나타낸 그래프이다. 그 결과는 글루코스가 하이드로겔 B에 대한 것보다 하이드로겔 A에 대해서 유의하게 더욱 신속하게 투석막을 가로질러 확산되는 것을 나타낸다. 이것은 하이드로겔 B가 체내 장 벽으로의 글로코스 확산을 억제함에 있어서 하이드로겔 A보다 더욱 효과적이고 따라서 글루코스 흡수율을 나타냄에 있어서 더욱 효과적인 것을 시사한다.
실시예
7:
가교된
카복시메틸셀룰로스로
채워진 캡슐의 개방
가교된 카복시메틸셀룰로스로 채워진 경질 크기 00EL 젤라틴 캡슐의 분해는, 전문이 본 명세서에 참고로 편입된 미국 약전 <701>에 기재된 절차에 따라서 결정되었다.
장치
pH 미터, 모델 PC 700(유테크 인스트루먼트사(Eutech Instrument) 제품 또는 등가물)
거의 0.01g까지 칭량 가능한 분석용 저울
유산지
실험실 스패출러
1ℓ메스 실린더
자성 교반기
하기가 장비된 분해 검사기, 모델 DTG 1000(코플레이 사이언티픽사 제품)(장비 코드: EC0067):
1 피스 PETG 수욕
과온/저수위 안전 컷-오프를 구비한 외부 열-교반기 히터
Pt100 프로브에 의한 온도 측정
1000㎖-비이커
바스켓 랙 조립체
1. 1000㎖ 비이커에 실시예 3에서와 같이 제조된 SGF/물(1:8) 용액을 넣는다. 용기 내 유체의 부피는, 상향 스트로크의 최고점에서 와이어 매쉬가 유체의 표면 아래에서 적어도 15㎜에 유지되고, 하향 스트로크 상에서 용기의 하부로부터 25㎜ 이상으로 하강하도록 한다. 바스켓-랙 조립체의 상부가 침지되는 시간은 없어야 한다.
2. 분해욕 상의 히터를 켜고 온도를 37℃로 설정한다.
3. 시험을 수행하기 위하여, 수욕 온도가 37℃±2℃이고, 시험 용기 내 매질의 온도가 정확하고 그리고 시험 하에 있는 투약 단위를 수용하는 분해 바스킷이 행거 바 상에 장착되는 것을 확실하게 한다.
4. 바스켓 내의 6개 캡슐 구획의 각각 내에 하나의 캡슐을 떨어뜨린다.
5. 분해 검사기를 7.5분에 가동하도록 설정한다.
6. 설정 시간의 말기에, 바스켓을 용기로부터 상승시킬 것이다. 캡슐의 상태를 조사하고 얼마나 많이 분해되었는지를 결정한다. 몇몇 캡슐이 분해되지 않은 경우, 검사기는 추가의 7.5분 동안 가동될 수 있고, 분해 정도를 재차 결정하였다.
캡슐 분해 시험은 실시예 6에 기재된 바와 같이 하이드로겔 A 및 B에 대해서 미국 약전 <701>에 따라서 수행하였다. 이 시험은 모의된 위의 매질(SGF/물 1:8) 내 캡슐의 정확한 분해를 수량화하기 위하여 설계된다. 시험은 중간 체크 시점을 7.5분으로 하여 15분 동안 시행되었다. 작업자는 단지 바스켓 내 시작 캡슐의 조각의 부재가 있었다면 캡슐이 완전히 분해된 것으로 고려하였다. 작업자는 또한 스테인레스제 트레이 상에 재료를 부어서 시험의 말기에 응집물 또는 덩어리의 존재에 관한 정보를 수집하였다.
하이드로겔 A(분해물로서 퓨마레이트 포함) 및 B(분해물 없음) 둘 다에 대해서, 젤라틴 캡슐은 7.5분 후에 분해되었지만, 샘플은 상이한 수화를 나타내었다. 특히, 15분 후에, 하이드로겔 A는 완전히 수화되지 않은 입자의 응집물을 포함하며; 이와 대조적으로, 15분 후에 하이드로겔 B는 균질하게 수화된다. 두 하이드로겔의 매질 흡수율은 캡슐 분해 후 5, 10, 15, 30 및 45분에 결정되었다. 도 3에 제시된 결과는, 하이드로겔 B가 하이드로겔 A보다 더 신속하게 팽윤되고, 특히 분해 후 처음 15분에 걸쳐서 상당히 더욱 팽윤된 것을 나타낸다. 두 하이드로겔은 분해 후 약 30분에 평형 팽윤에 도달한다.
실시예
8: 팽윤
동력학(Kinetics)의
결정
SGF/물(1:8) 중 하이드로겔 A 및 B(실시예 6)의 수화 동력학은 (i) 점도측정을 이용해서 그리고 (ii) 이하에 기재된 바와 같이 시간 경과에 따른 매질 흡수율을 측정함으로써 결정되었다.
(A) 점도계
장치:
하기를 장비한 유동계, 디스커버리 HR-1(TA 인스트루먼츠사 제품):
온도 제어부를 구비한 스타치 패스팅 셀(Starch Pasting Cell).
나선형 회전자(밥(bob) 직경 32.40㎜; 밥 길이 12㎜).
유동 피크 유지 시험 파라미터(Flow Peak Hold Test Parameter):
각 속도: 6.28 ㎭/s(각 측정에서 모터에 의해서 샘플에 가해진 속도).
지속 기간: 3600초.
온도: 37℃.
용액: SGF/물(1/8) pH 2.1.
하이드로겔 A 및 B의 농도: 1% w/w.
이 연구의 결과는 점도 대 시간의 그래프인 도 4에 도시되어 있다. 하이드로겔 B의 점도는 하이드로겔 A의 점도보다 훨씬 더 빠르게 증가하고, 하이드로겔 A의 값보다 더 큰 값에 도달한다.
(B) 매질 흡수율 대 시간
하이드로겔 A 및 하이드로겔 B의 매질 흡수율은, 측정값을 5, 10, 20, 30 및 60분에 취한 것을 제외하고, 실시예 5(D)에 기재된 바와 같이 결정하였다. 도 5에 도시된 결과는 하이드로겔 B가 하이드로겔 A보다 처음 10 내지 15분에 걸쳐서 더욱 신속하게 SGF/물(1:8)을 흡수하는 것을 나타낸다.
(C) G' 대 시간
이 실험은 10 ㎭/초의 진동수인 것을 제외하고 위에서 (A)에 기재된 장치 및 방법을 이용하여 수행되었다. 그 결과는 하이드로겔 A 및 하이드로겔 B에 대한 G' 대 시간의 그래프인 도 6에 도시되어 있다. 하이드로겔 B는 모든 시점에서 하이드로겔 A보다 상당히 더 높은 G'를 지닌다. G'의 이 차이는 매 시점에서 특히 유의하다.
실시예
9
팽윤된
하이드로겔과
저작된 식품의 비교
G'는 실시예 3(저점도 CMC)에 따라서 제조된 가교된 카복시메틸셀룰로스의 124개 로트 및 실시예 2(고점도 CMC)에 따라서 제조된 36개 로트에 대해서 결정되었다. 또한, 빅맥(Big Mac)(상표명) 햄버거, 프렌치 프라이의 주문 및 50㎖의 순수와 300㎖의 SGF 소프트 드링크 스프라이트(Sprite)(상표명)로 이루어진 매체 350㎖ 저작된 식품 볼루스의 G'는 3회 측정되었다. G'값은 실시예 5에 기재된 바와 같이 결정되었고, 각 샘플 유형에 대해서 결정된 평균 G'는 이하의 표 4에 표시된다.
| 샘플 | 평균 G' |
| 저점도 CMC | 1050 ㎩ |
| 고점도 CMC | 2070 ㎩ |
| 저작된 식품 | 1957 ㎩ |
결과는 고점도 CMC로 제조된 하이드로겔이 저점도 CMC로 제조된 하이드로겔보다 저작된 식품보다 훨씬 더 근접한 G'를 갖는 것을 나타낸다.
실시예
10 중합체 분자량 및
다분산
지수의 결정
나트륨 카복시메틸셀룰로스(CMC)의 샘플의 중량 평균 분자량 및 다분산 지수는 이하에 제시된 방법을 이용해서 결정되었다. 데이터는 데이터 분석 소프트웨어를 구비한 컴퓨터를 이용해서 분석되었다.
겔 침투 크로마토그래피 장치
1) 가드 칼럼:
브랜드: 애질런트 테크놀로지즈(Agilent Technologies) PL-아쿠아겔-OH 가드 칼럼(PL-aquagel-OH Guard column)
크기: 50 x 7.5㎜(길이 x 직경); 8㎛(입자 크기).
2) 칼럼:
브랜드: 애질런트 테크놀로지즈 PL-아쿠아겔-OH 믹스트-H(PL-aquagel-OH Mixed-H)
크기: 300 x 7.5 mm (길이 x 직경); 8㎛(입자 크기).
수성
용리액의
제조
1. 1ℓ 메스 실린더에 500㎖의 정제수를 주입한다.
2. 17g±0.05g의 질산나트륨을 칭량하여 상기 메스 실린더에 주입한다.
3. 1.56g±0.05g의 제1인산나트륨 2수화물을 칭량하고 상기 메스 실린더에 주입한다.
4. 상기 실린더에 정제수를 1ℓ까지 첨가한다.
5. 상기 실린더에 교반기 막대를 삽입하고 파라필름으로 덮는다.
6. 상기 실린더를 자성 교반기 상에 놓고 염이 완전히 용해될 때까지 휘젓는다.
7. 용매의 pH를 측정하고 필요한 경우 0.2N 수산화나트륨을 이용해서 pH 7±1로 조정한다.
8. 시린지 필터(메쉬 크기 0.2㎛)를 이용해서 200㎖의 용리액을 여과시키고 GPC 분석을 위한 샘플을 제조하기 위하여 덮인 비이커에서 보관한다.
겔 침투 크로마토그래피
교정:
크로마토그래피 장치의 온도를 35℃로 설정한다.
용리액 흐름에 대한 램프를 최대 1 ㎖/분으로 설정하고 RID를 안정화시킨다.
다음과 같이 교정을 위한 플루란(Pullulan) 표준품을 준비한다
각 표준품을 다음 수순에 따라서 0.15% w/v에서 여과된 용리액에 용해시킨다:
667, 6000, 21700, 48800, 210000, 805000, 1330000, 2560000[g/㏖]
표준품을 용리액 중에 완전히 용해시키고, 표준품을 한번에 하나 주입한다.
교정 곡선을 작성한다.
장치의 안정성은 내부 표준품: D-솔비톨(Sorbitol) 182 g/㏖(용리액 중 0.15% w/w)의 체류 시간을 이용해서 시간 경과에 대해서 검증된다.
나트륨 카복시메틸셀룰로스의 분석:
각 CMC 샘플은 폐쇄된 바이알에서 10㎖의 용리액 중에 0.015g의 CMC 분말을 용해시킴으로써 제조된다. 샘플은 3벌로 제조된다.
CMC 샘플을 실온에서 하룻밤 휘저음으로써 용리액 중에 용해되도록 한다.
각 샘플을 주입한다.
데이터는 Mw 및 다분산 지수(적분 알고리즘: ApexTrack)를 구하기 위하여 인터페이스드 컴퓨터(interfaced computer) 및 적절한 데이터 분석 소프트웨어(Empower3, 워터스 코포레이션(Waters Corporation))를 이용해서 분석된다.
결과
아쿠알론 7H4FM 및 7H3SXF의 각각의 3개 로트의 분석 결과는 이하의 표 5에 제시된다.
| 샘플 | 점도(cps, 25C에서 수중 1%) | Mw(달톤) | 다분산 지수 |
| 7H4FM | 9000 | 3.06 x 106 | 5.9 |
| 7H4FM | 8900 | 3.15 x 106 | 5.2 |
| 7H4FM | 7600 | 3.16 x 106 | 6 |
| 7H3SXF | 2100 | 2.70 x 106 | 9.5 |
| 7H3SXF | 2320 | 2.69 x 106 | 8.5 |
| 7H3SXF | 2100 | 2.72 x 106 | 16.0 |
이들 결과는 아쿠알론(상표명) 7H4FM 샘플이 7H3SXF 샘플보다 유의하게 더 큰 점도 및 Mw를 갖는 것을 나타낸다. 7H4FM 샘플은 또한 유의하게 낮은 다분산 지수를 가지며, 이는 7H3SXF 샘플에 비해서 이 재료의 더 좁은 분자량 분포 및 더 높은 분자량 균질성을 나타낸다.
실시예
11
모의된
장액 중 팽윤 및 G'의 결정
모의된 장액의 제조
'장액, 모의된 TS(시험 용액)'로 정식으로 공지된 모의된 장액(SIF) 시험 용액은 미국 약전 33-28NF(2010)의 방법에 따라서 제조하였다. 제1인산칼륨(6.8g)을 250㎖의 물에 용해시키고, 이어서 이 용액에 77㎖의 0.2N 수산화나트륨 및 500㎖의 물을 첨가하였다. 10.0g의 판크레아틴을 이어서 첨가하고, 얻어진 용액을 0.2N 수산화나트륨 또는 0.2N 염산으로 6.8±0.1의 pH로 조절하고, 마지막으로 물을 이용해서 부피 1000㎖로 희석시켰다.
SGF/물 1:8 및 모의된 장액(SIF) 둘 다의 G' 및 매질 흡수율은 실시예 2의 방법에 따라 제조된 가교된 카복시메틸셀룰로스 두 로트(하이드로겔 B) 및 실시예 3의 방법에 따라 제조된 두 로트(하이드로겔 A)에 대해서 결정되었다. 모의된 장액의 G' 및 MUR은, 모의된 장액이 SGF/물 1:8로 치환된 것을 제외하고 실시예 5에 기재된 바와 같이 결정되었다. 그 결과는 이하의 표 6에 표시되어 있다.
| 재료 | MUR SGF/물 1:8 |
MUR SIF |
G' SGF/물 1:8 (Pa) |
G' SIF (Pa) |
| 하이드로겔 A (로트 1) |
78 | 58 | 1336 | 977 |
| 하이드로겔 B (로트 1) |
75 | 66 | 2221 | 1357 |
| 하이드로겔 A (로트 2) |
83 | 60 | 986 | 750 |
| 하이드로겔 B (로트 2) |
70 | 60 | 2341 | 1734 |
이 결과는 고점도 카복시메틸셀룰로스를 이용해서 제조된 재료가 저점도 카복시메틸셀룰로스를 이용해서 제조된 재료에 비해서 SIF 또는 SGF/물 1:8 중 어느 하나에서 팽윤된 경우 유의하게 더 큰 G'를 갖는 것을 나타낸다. 놀랍게도, SGF/물 1:8 중 저점도 재료의 MUR은 고점도 재료에 대한 것보다 약간 더 높았지만, SIF에서 두 유형의 재료는 본질적으로 등가였다. 특히, SGF/물 1:8에서 SIF로 감에 따라서, 고점도 재료에 대한 MUR 감소는 저점도 재료에 대한 감소보다 유의하게 더 낮았다.
이들 결과는, 소장 내 팽윤된 하이드로겔의 존재가 혈당 조절에 영향을 미치는 기전, 특히 섭취된 식품의 탄성 및 점도를 증가시킴으로써 글루코스 흡수를 늦추기 위한 확산 장벽의 생성인 한 기본적인 역할을 하기 때문에 중요하다. 또한, 소장 내용물의 더 높은 탄성 반응은 위 우회의 것과 유사한 효과를 달성하는 것에 기여할 수 있다(Saeidi N, et al., Science 2013, 341(6144):406-10).
장액은 돈난(Donnan)형 팽윤 기여의 감소로 인해 하이드로겔 팽윤을 유의하게 감소시키는 높은 이온 강도를 갖는다(문헌[A. Sannino and L. Nicolais, Polymer, 46(13) 4676-4685 (2005)] 참조). 돈난 기여는, 하이드로겔의 내부와 외부 사이에서 생성된 삼투압에 의해서 하이드로겔 팽윤을 촉진시켜, 물이 하이드로겔을 침투하게 하고, 하이드로겔의 내부와 외부 사이의 이온 전하의 농도차에 선형 방식으로 의존하며; 이 차이가 높을수록 돈난 기여는 더 높다.
고점도 및 저다분산도를 가진 카복시메틸셀룰로스로 제조된 하이드로겔은 종래 기술에 기재된 CMC-계 하이드로겔에 비해서 더 높은 G'와 조합된 예기치 않은 더 양호한 수화속도를 지니고, 그리고 또한 실시예 5에 기재된 바와 같은 소장 모델에서의 더 양호한 조합된 G'/MUR 성능을 지닌다. 이 개선된 성농은 소장 유체의 더 높은 이온 강도를 고려하면 놀라운 것이다.
본 발명은 이의 바람직한 실시예를 참조하여 특별히 도시되고 설명되었지만, 당업자라면 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 본 발명의 범위로부터 벗어나는 일 없이 그 안에서 형태 및 상세의 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
Claims (53)
- 카복시메틸셀룰로스를 시트르산과 가교시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스로서, 상기 카복시메틸셀룰로스는 6000 cps 초과의 25℃에서 1% (wt/wt) 수용액으로서의 점도 및 8 미만의 다분산 지수를 갖는, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스.
- 제1항에 있어서, 400 내지 800㎛의 평균 입자 크기를 갖고 100㎛ 내지 1000㎛의 크기 범위가 적어도 95 질량%인 입자의 형태이며 그리고 (ii) 10% (wt/wt) 이하의 건조 감량(loss on drying)을 갖는, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스.
- 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스로서,
(a) 약 1200 내지 약 2000 ㎩의 G' 및 적어도 약 90의 매질 흡수율(media uptake ratio);
(b) 약 1400 내지 약 2500 ㎩의 G' 및 약 80 내지 89의 매질 흡수율;
(c) 약 1600 내지 약 3000 ㎩의 G' 및 약 70 내지 79의 매질 흡수율;
(d) 약 1900 내지 약 3500 ㎩의 G' 및 약 60 내지 69의 매질 흡수율;
(e) 약 2200 내지 약 4000 ㎩의 G' 및 약 50 내지 59의 매질 흡수율;
(f) 약 2600 내지 약 5000 ㎩의 G' 및 약 40 내지 49의 매질 흡수율을 특징으로 하고;
상기 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스의 샘플에 대해서 결정되는 경우, (i) 400 내지 800㎛의 평균 입자 크기를 갖고 100㎛ 내지 1000㎛의 크기 범위가 적어도 95 질량%인 입자의 형태이며 그리고 (ii) 10% (wt/wt) 이하의 건조 감량을 갖는, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스. - 제2항 또는 제3항에 있어서, 약 0.5 g/㎖ 내지 약 0.9 g/㎖의 탭 밀도를 갖는, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스.
- 제4항에 있어서, 약 0.65 g/㎖ 내지 약 0.75 g/㎖의 탭 밀도를 갖는, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스.
- 제2항에 있어서, 카복시메틸셀룰로스를 시트르산과 가교시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되되, 상기 카복시메틸셀룰로스는 6000 cps 초과의 25℃에서 1% (wt/wt) 수용액으로서의 점도 및 8 미만의 다분산 지수를 갖는, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스.
- 제4항에 있어서, 상기 점도는 7800 내지 11000 cps이고 그리고 상기 다분산 지수는 약 4 내지 약 7인, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스.
- 제1항 또는 제6항에 있어서, 상기 점도는 7800 내지 11000 cps이고 그리고 상기 다분산 지수는 약 5 내지 약 7인, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카복시메틸셀룰로스는 약 0.65 내지 약 0.95의 치환도를 갖는, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카복시메틸셀룰로스는 상기 카복시메틸셀룰로스의 중량에 대해서 0.05 내지 0.5%의 시트르산과 가교되는, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스.
- 제1항 및 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 입자의 형태이되, 상기 입자는 100㎛ 내지 1000㎛의 크기 범위에서 적어도 80 질량%이고, 그리고 상기 입자는 400 내지 800㎛의 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10% 이하의 건조 감량을 갖는, 시트르산 가교된 카복시메틸셀룰로스.
- 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법으로서,
(a) 적어도 6000 cps의 25℃에서 1% (wt/wt) 수용액으로서의 점도를 갖는 카복시메틸셀룰로스의 수용액을 제조하는 단계로서, 상기 카복시메틸셀룰로스의 농도가 물에 대해서 적어도 1 중량%이고 시트르산의 양이 다당류 유도체의 중량에 대해서 0.5 중량% 미만인, 상기 카복시메틸셀룰로스의 수용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 용액을 교반하는 단계;
(c) 상기 용액을 건조시켜 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 형성하는 단계;
(d) 상기 복합체를 분쇄하여 복합체 입자를 생성하는 단계;
(e) 상기 복합체 입자를 적어도 약 80℃의 온도에서 가열하여, 상기 카복시메틸셀룰로스를 상기 시트르산과 가교시켜 가교된 카복시메틸셀룰로스를 형성하는 단계를 포함하는, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법. - 제13항에 있어서, 상기 카복시메틸셀룰로스는 8 미만의 다분산 지수를 갖는, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법.
- 제14항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 카복시메틸셀룰로스의 상기 농도는 물에 대해서 약 4 중량% 내지 약 8 중량%이고, 그리고 단계 (a)에서의 상기 시트르산 농도는 상기 카복시메틸셀룰로스의 중량에 대해서 약 0.15 중량% 내지 약 0.3 중량%인, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 카복시메틸셀룰로스의 상기 농도는 물에 대해서 약 6 중량%이고, 그리고 단계 (a)에서의 상기 시트르산 농도는 상기 카복시메틸셀룰로스의 중량에 대해서 약 0.2 중량%인, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법.
- 제16항에 있어서,
(f) 단계 (e)의 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스를 물로 세척하는 단계; 및
(g) 세척된 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스를 건조시키는 단계를 더 포함하는, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법. - 제15항에 있어서,
(h) 단계 (g)의 가교된 카복시메틸셀룰로스 생성물을 분쇄시키는 단계를 더 포함하는, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법. - 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법으로서,
(a) 적어도 6000 cps의 25℃에서 1% (wt/wt) 수용액으로서의 점도를 갖는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 시트르산 및 물로 본질적으로 이루어진 수용액을 제공하는 단계;
(b) 상기 수용액을 교반하는 단계;
(c) 상기 용액으로부터 상기 물을 증발시켜 카복시메틸셀룰로스/시트르산 복합체를 생성하는 단계;
(d) 상기 복합체를 분쇄시켜 복합체 입자를 형성하는 단계; 및
(e) 상기 복합체 입자를 적어도 약 80℃의 온도로 가열하여 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스를 생성하는 단계를 포함하는, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법. - 제19항에 있어서, 상기 나트륨 카복시메틸셀룰로스는 약 8 미만의 다분산 지수를 갖는, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법.
- 제19항에 있어서,
(f) 단계 (e)의 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스를 물로 세척하는 단계; 및
(g) 세척된 상기 가교된 카복시메틸셀룰로스를 건조시키는 단계를 더 포함하는, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법. - 제21항에 있어서,
(h) 단계 (g)의 가교된 카복시메틸셀룰로스 생성물을 분쇄시키는 단계를 더 포함하는, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법. - 제19항에 있어서, 단계 (a)의 상기 용액 중에서의 상기 나트륨 카복시메틸셀룰로스의 농도가 물에 대해서 약 4% 내지 약 8 중량%이고, 그리고 단계 (a)의 상기 용액 중에서의 상기 시트르산 농도가 상기 카복시메틸셀룰로스의 중량에 대해서 약 0.15 중량% 내지 약 0.3 중량%인, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법.
- 제19항에 있어서, 단계 (a)의 상기 용액 중에서의 상기 나트륨 카복시메틸셀룰로스의 농도가 물에 대해서 약 6 중량%이고, 그리고 단계 (a)의 상기 용액 중에서의 상기 시트르산 농도가 상기 카복시메틸셀룰로스의 중량에 대해서 약 0.2 중량%인, 가교된 카복시메틸셀룰로스의 제조 방법.
- 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 가교된 카복시메틸셀룰로스.
- 제1항 내지 제12항 및 제25항 중 어느 한 항의 가교된 카복시메틸셀룰로스, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제26항에 있어서, 경구 투여에 적합한 형태인, 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 사쉐(sachet), 정제 또는 캡슐의 형태인, 약제학적 조성물.
- 과체중 또는 비만의 치료를 필요로 하는 대상체에서 과체중 또는 비만을 치료하는 방법으로서, 포만감-유도량의 제27항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 과체중 또는 비만을 치료하는 방법.
- 제29항에 있어서, 가교된 카복시메틸셀룰로스를 팽윤시키는데 유효한 양의 물을 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계를 더 포함하는, 과체중 또는 비만을 치료하는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 물은 상기 약제학적 조성물의 투여와 동시에 또는 후에 투여되는, 과체중 또는 비만을 치료하는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 대상체는 적어도 30의 체질량 지수를 갖는, 과체중 또는 비만을 치료하는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 식사 전 2시간까지 투여되는, 과체중 또는 비만을 치료하는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 식사 전 1시간까지 투여되는, 과체중 또는 비만을 치료하는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 식사 전 0 내지 0.5시간에 투여되는, 과체중 또는 비만을 치료하는 방법.
- 혈당 조절을 필요로 하는 대상체에서 혈당 조절을 증대시키는 방법으로서, 유효량의 제27항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 혈당 조절을 증대시키는 방법.
- 제36항에 있어서, 가교된 카복시메틸셀룰로스를 팽윤시키는데 유효한 양의 물을 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계를 더 포함하는, 혈당 조절을 증대시키는 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 물은 상기 약제학적 조성물의 투여와 동시에 또는 후에 투여되는, 혈당 조절을 증대시키는 방법.
- 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 비정상 공복 혈당 수준을 갖는, 혈당 조절을 증대시키는 방법.
- 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 전당뇨병(prediabete)인, 혈당 조절을 증대시키는 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 대상체는 당뇨병 환자인, 혈당 조절을 증대시키는 방법.
- 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 식사 전 0 내지 2시간에 투여되는, 혈당 조절을 증대시키는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 식사 전 0 내지 1시간에 투여되는, 혈당 조절을 증대시키는 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 식사 전 0 내지 0.5시간에 투여되는, 혈당 조절을 증대시키는 방법.
- 당뇨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 제27항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
- 제45항에 있어서, 가교된 카복시메틸셀룰로스를 팽윤시키는데 유효한 양의 물을 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계를 더 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 물은 상기 약제학적 조성물의 투여와 동시에 또는 후에 투여되는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
- 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 비정상 공복 혈당 수준을 갖는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
- 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 전당뇨병 환자인, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
- 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 당뇨병 환자인, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
- 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 식사 전 0 내지 2시간에 투여되는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 식사 전 0 내지 1시간에 투여되는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 식사 전 0 내지 0.5시간에 투여되는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
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