BR112017016200B1 - Carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico e seu uso, método para a sua produção e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

CARBOXIMETILCELULOSE RETICULADA, MÉTODO PARA A PRODUÇÃO E USO DA MESMA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção fornece carboximetilcelulose reticulada com um módulo de alta elasticidade conjugado com alta capacidade de absorvência quando dilatado em fluídos gástricos simulados/água (1:8) e fluidos intestinais simulados. A invenção fornece ainda métodos para preparar a carboximetilcelulose reticulada, composições que compreendem a carboximetilcelulose reticulada e métodos de utilização da carboximetilcelulose reticulada, por exemplo, para tratar o excesso de peso ou a obesidade ou para aumentar o controle glicêmico.

Description

PEDIDO RELACIONADO

[0001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório dos EUA n° 62/109.392, depositado em 29 de janeiro de 2015. As instruções completas dos pedidos acima estão incorporados neste documento para referência.

Fundamentos da Invenção

[0002] Os hidrogéis de polímeros são polímeros hidrofílicos reticulados que são capazes de absorver e reter grandes quantidades de água. Alguns desses materiais são capazes de absorver mais de 1 kg de água por grama de polímero seco. As ligações cruzadas entre as cadeias macromoleculares formam uma rede que garante a integridade estrutural do sistema polímero-líquido e evita a solubilização completa do polímero enquanto permite a retenção da fase aquosa dentro da malha molecular. Os hidrogéis de polímeros com uma capacidade particularmente grande de reter água são chamados hidrogéis de polímeros superabsorventes (SAPs). Alta absorção sob carga (AUL) também é uma característica comum de SAPs que, em geral, não é exibida por hidrogéis de polímero com menor capacidade de retenção de água. Além da pressão, o pH e outras condições ambientais podem afetar a capacidade de retenção de água de um hidrogel de polímero, tal como um SAP. As aplicações de hidrogéis de polímeros altamente absorventes incluem utilização como núcleos absorventes no campo de produtos absorventes de higiene pessoal (Masuda, F., Superabsorbent Polymers, Ed. Japan Polymer Society, Kyoritsu Shuppann, (1987)) e como dispositivos para liberação controlada de água e nutrientes em solos áridos.

[0003] Os materiais de carboxialquil celulose e outros polissacarídeos carboxialquílicos são conhecidos na técnica. Os materiais de carboxialquil celulose podem ser formados por tratamento de um material celulósico com um agente de carboxialquilação, tal como um ácido cloroalcanoico, normalmente ácido monocloroacético, e um álcali, tal como hidróxido de sódio, opcionalmente na presença de um álcool. Tais carboxialquil celuloses são, em geral, solúveis em água. São conhecidos vários métodos para tornar tais carboxialquil celuloses solúveis em água insolúveis em água. Contudo, estes métodos dependem de um mecanismo de estabilização que não inclua o uso de qualquer reticulador; o procedimento envolve a seleção de uma faixa adequada de temperatura e de tempo de tratamento térmico para transformar o derivado de celulose solúvel em água em uma forma não solúvel em água. A estabilização resultante parece ser principalmente devido a efeitos físicos, em vez de químicos. Em verdade, a certos valores de pH, geralmente a partir de cerca de pH 10 ou superior, os derivados de celulose tornam-se novamente solúveis em água. (Flory, J. P. Principles of Polymer Chemistry; Cornell University: Ithaca, NY, 1953).

[0004] Outros métodos para a insolubilização de materiais de carboxialquil celulose incluem o tratamento térmico da carboxialquil celulose na presença de reagentes e subprodutos de carboxialquilação em excesso da reação de carboxialquilação, para fornecer uma carboxialquil celulose insolúvel em água que possui propriedades e características desejáveis de absorção e retenção de líquidos. Nestes casos, o uso de aceleradores e catalisadores para promover a estabilização (isto é, reticulação permanente), aliado a uma distribuição não uniforme do grau de reticulação, resulta em um material insolúvel com baixa capacidade de dilatação (Anbergen U., W. Opperman, Polymer, 31, 1854 (1990), Nijenhuis, K.te, Advances in Polymer Science, 130, (1997)).

[0005] Os hidrogéis à base de celulose podem ser obtidos por meio de estabilização física ou química de soluções aquosas de celulósicos. Polímeros naturais e/ou sintéticos adicionais foram combinados com celulose para obter hidrogéis compostos com propriedades específicas [Chen, H.; Fan, M. Novel thermally sensitive pH-dependent chitosan/carboxymethylcellulose hydrogels. J. Bioact. Compat. Polym. 2008, 23 (1), 38-48. Chang, C.; Lue, A.; Zhang, L. Effects of cross-linking methods on structure and properties of cellulose/PVA hydrogels. Macromol. Chem. Phys., 2008, 209 (12), 1266-1273] (A. Sannino, M. Madaghiele, F. Conversano, A. Maffezzoli, P.A. Netti, L. Ambrosio e L. Nicolais, “Cellulose derivative-hyaluronic acid based microporous hydrogel crosslinked through divinyl sulfone (DVS) to modulate equilibrium sorption capacity and network stability”, Biomacromolecules, Vol. 5, No. 1 (2004) 92-96). Géis físicos, termorreversíveis são geralmente preparados a partir de soluções aquosas de metilcelulose e/ou hidroxipropilmetilcelulose (a uma concentração de 1-10% em peso) [Sarkar, N. Thermal gelation properties of methyl and hydroxypropyl methylcellulose. J. Appl. Polym. Sci., 1979, 24 (4), 1073-1087]. O mecanismo de gelificação envolve associações hidrofóbicas entre as macromoléculas que possuem o grupo metóxi. A baixas temperaturas, as cadeias de polímero em solução são hidratadas e simplesmente emaranhas umas às outras. À medida que a temperatura aumenta, as macromoléculas perdem gradualmente sua água de hidratação, até que associações hidrofóbicas de polímero-polímero ocorram, formando assim a rede de hidrogel. A temperatura de transição solução-gel depende do grau de substituição dos éteres de celulose, bem como da adição de sais. Um maior grau de substituição dos derivados de celulose proporciona-lhes um caráter mais hidrofóbico, reduzindo assim a temperatura de transição na qual as associações hidrofóbicas ocorrem. Um efeito semelhante é obtido pela adição de sais à solução de polímero, uma vez que os sais reduzem o nível de hidratação das macromoléculas, retirando a presença de moléculas de água em torno delas. Tanto o grau de substituição como a concentração de sal podem ser adequadamente ajustados para obter formulações específicas que gelificam a 37° C e, portanto, são potencialmente úteis para aplicações biomédicas [Tate, M.C.; Shear, D.A.; Hoffman, S.W.; Stein, D.G.; LaPlaca, M.C. Biocompatibility of methylcellulose-based constructs designed for intracerebral gelation following experimental traumatic brain injury. Biomaterials, 2001, 22 (10), 1113-1123. Materials, 2009, 2, 370 Chen, C.; Tsai, C.; Chen, W.; Mi, F.; Liang, H.; Chen, S.; Sung, H. Novel living cell sheet harvest system composed of thermoreversible methylcellulose hydrogels. Biomacromolecules, 2006e7 (3), 736-743. Stabenfeldt, S.E.; Garcia, A.J.; LaPlaca, M.C.Thermoreversible laminin-functionalized hydrogel for neural tissue engineering. J. Biomed. Mater. Res., A 2006, 77 (4), 718-725.]. No entanto, os hidrogéis fisicamente reticulados são reversíveis [Te Nijenhuis, K. On the nature of crosslinks in thermoreversible gels. Polym. Bull., 2007, 58 (1), 27-42], e assim podem fluir em condições determinadas (por exemplo, carregamento mecânico) e podem degradar de maneira incontrolável. Devido a tais inconvenientes, hidrogéis físicos à base de metilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) não são recomendados para uso in vivo.

[0006] Ao contrário dos hidrogéis físicos que apresentam propriedades de fluxo, as redes estáveis e rígidas da celulose podem ser preparadas por indução da formação de ligações cruzadas químicas irreversíveis entre as cadeias de celulose. Tanto agentes químicos quanto tratamentos físicos (isto é, radiação de alta energia, reticulação térmica) podem ser usados para formar redes estáveis à base de celulose. O grau de reticulação, definido como o número de locais de reticulação por unidade de volume da rede de polímeros, afeta as propriedades difusivas, mecânicas e de degradação do hidrogel, além da termodinâmica de sorção e pode ser controlado em certa medida durante a síntese. As modificações químicas específicas da cadeia principal de celulose podem ser realizadas antes da reticulação, de modo a obter hidrogéis estáveis com determinadas propriedades. Por exemplo, foi desenvolvida HPMC sililada que se reticula por meio de reações de condensação após uma diminuição do pH em soluções aquosas.

[0007] Como outro exemplo, a carboximetilcelulose de sódio modificada com tiramina (NaCMC) foi sintetizada para obter formulações enzimáticas gelificáveis para distribuição de células [Ogushi, Y.; Sakai, S.; Kawakami, K. Synthesis of enzymatically-gellable carboxymethylcellulose for biomedical applications. J. Biosci. Bioeng., 2007, 104 (1), 30-33]. A fotorreticulação de soluções aquosas de derivados de celulose é realizável após a adequada funcionalização da celulose. No entanto, o uso de agente reticulador químico e/ou agentes de funcionalização fornece um produto que não é adequado para administração oral, especialmente em quantidades significativas e uso crônico.

Sumário da Invenção

[0008] A presente invenção refere-se, em parte, à descoberta de que a reticulação química de carboximetilcelulose de alta viscosidade com baixo índice de polidispersão resulta na formação de carboximetilcelulose reticulada com propriedades de absorção significativas, propriedades reológicas e outras características vantajosas.

[0009] A presente invenção fornece processos para a produção de carboximetilcelulose reticulada que compreende carboximetilcelulose reticulada de alta viscosidade. O invento refere-se ainda à carboximetilcelulose reticulada produzida utilizando estes processos. Estas carboximetilceluloses reticuladas têm tanto um módulo de elasticidade elevado como uma elevada capacidade de absorção conforme descrito mais adiante neste documento. De fato, as carboximetilceluloses reticuladas da invenção possuem elasticidade significativamente maior, mas propriedades de absorção similares, quando comparadas com as carboximetilceluloses reticuladas da técnica anterior. Isso é surpreendente na medida em que um aumento de elasticidade é tipicamente acompanhado por uma diminuição nas propriedades de absorção (Flory J.P., "Principles of Polymer Chemistry", Cornell University Press, Ithaca NY, (1953); Peppas L.B. e Harland R.S. em "Absorbent Polymer Technology" Ed. por L.B. Peppas, Elsevier Pub., Amsterdam (1990); F.L. Buchholz and N.A. Peppas Superabsorbent Polymers, Eds., ACS Symposium Series 573, Washington, DC, 4, p.50 (1994)).

[0010] Em uma modalidade, a invenção fornece um método de produção de uma carboximetilcelulose reticulada que compreende a etapa de reticulação de uma carboximetilcelulose de alta viscosidade com ácido cítrico. O método fornece ainda as carboximetilceluloses reticuladas produzidas por este método. De preferência, a carboximetilcelulose de alta viscosidade é reticulada com uma quantidade de ácido cítrico de cerca de 0,05% a cerca de 0,5% em peso em relação ao peso da carboximetilcelulose.

[0011] Em uma modalidade, a invenção fornece o método de produção de uma carboximetilcelulose reticulada que compreende as etapas de (1) preparar uma solução aquosa de carboximetilcelulose de alta viscosidade e ácido cítrico; (2) mexer opcionalmente a solução, por exemplo, por agitação; (3) isolar um composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico da solução e (4) aquecer o composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico a uma temperatura de pelo menos cerca de 80° C, reticulando assim a carboximetilcelulose com o ácido cítrico. Em uma modalidade, o composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico é triturado antes da etapa de condução (4). Em uma modalidade, o composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico é aquecido na etapa (4) a uma temperatura de cerca de 80° C ou superior. O método adicionalmente inclui opcionalmente as etapas de (5) lavar a carboximetilcelulose reticulada do passo (4) e (6) cominuir a carboximetilcelulose reticulada lavada.

[0012] A solução aquosa de carboximetilcelulose e ácido cítrico é preferivelmente preparada por adição de carboximetilcelulose e ácido cítrico a água e mexer, por exemplo, por agitação, a mistura resultante durante um intervalo de tempo suficiente para criar uma solução homogênea.

[0013] A carboximetilcelulose de alta viscosidade está preferivelmente presente na solução da etapa (1) a uma concentração de pelo menos cerca de 1% em peso em relação à água, de preferência pelo menos cerca de 2%, 4% ou 5%. Em uma modalidade, a concentração da carboximetilcelulose é de cerca de 6% em peso em relação à água. Em certas modalidades, a concentração de carboximetilcelulose é de cerca de 2% a cerca de 10%, de cerca de 4% a cerca de 8%, de cerca de 4,5% a cerca de 7,5%, de cerca de 5% a cerca de 7%, ou de cerca de 5,5% a cerca de 6,5% em peso em relação à água.

[0014] O ácido cítrico está preferivelmente presente na solução da etapa (1) a uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 0,5% em peso em relação à carboximetilcelulose. Ainda preferivelmente, o ácido cítrico está presente a uma concentração de cerca de 0,1% a 0,5%; 0,4% ou menos; ou 0,35% ou menos em peso em relação à carboximetilcelulose. Em uma modalidade, o ácido cítrico está presente na solução da etapa (1) a uma concentração de cerca de 0,15% a cerca de 0,4%, de cerca de 0,15% a cerca de 0,35%, de 0,2% a cerca de 0,35%, de cerca de 0,25% a cerca de 0,35 %, ou de cerca de 0,2% em peso em relação à carboximetilcelulose.

[0015] Em uma modalidade, a solução aquosa consiste essencialmente em carboximetilcelulose de alta viscosidade, por exemplo, como o sal de sódio, ácido cítrico e água. Em uma modalidade preferida, a solução consiste essencialmente em carboximetilcelulose de sódio de alta viscosidade, ácido cítrico e água. A água é de preferência água purificada, tal como água destilada ou deionizada. Nesta modalidade, o processo é conduzido na ausência substancial de qualquer outro agente que possa afetar o pH.

[0016] A reação de reticulação é preferivelmente conduzida na ausência substancial de um catalisador.

[0017] Em outra modalidade, a invenção fornece uma carboximetilcelulose reticulada produzida pelos métodos divulgados neste documento. Tais carboximetilceluloses reticuladas incluem carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico com um módulo de elasticidade elevado e uma alta taxa de absorção de mídia quando determinada conforme estabelecido adiante neste documento. A carboximetilcelulose reticulada desta invenção é adicionalmente relativamente insensível à elevada força iônica do fluido intestinal. A conjugação de alta capacidade de sorção a um elevado módulo de elasticidade é vantajosa para uma série de aplicações desses materiais em terapias direcionadas ao trato gastrointestinal, tais como tratamento da obesidade e controle glicêmico. Sem se vincular à teoria, um hidrogênio dilatado no trato GI superior com elasticidade, melhor acoplando um dos alimentos ingeridos, deverá aumentar os tempos de esvaziamento do estômago e a resposta elástica nas paredes do estômago. Além disso, no trato GI inferior, maior elasticidade de um hidrogel dilatado pode diminuir o tráfego de glicose, reduzindo os picos de glicemia, além de gerar um maior obstáculo de massa no intestino. No GI inferior, demonstrou-se que os alimentos parcialmente digeridos que possuem alta elasticidade e massa desempenham uma regra fundamental nas vias metabólicas que promovem a perda de peso (Saeidi N. et al., Science 2013, 341(6144):406-10). Assim, espera-se que a carboximetilcelulose reticulada da invenção trate a obesidade e melhore o controle glicêmico por meio de múltiplos mecanismos.

[0018] Em outra modalidade, a invenção fornece métodos de utilização da carboximetilcelulose reticulada da invenção, por exemplo para reduzir a ingestão de calorias, reduzir o peso ou tratar a obesidade em um indivíduo em tal necessidade. A invenção também fornece métodos de utilização da carboximetilcelulose reticulada da invenção em métodos para aumentar o controle glicêmico, tratar diabetes ou prevenir diabetes em um indivíduo em tal necessidade. Adicionalmente, a invenção fornece composições farmacêuticas e artigos de fabricação que compreendem uma carboximetilcelulose reticulada da invenção.

Breve Descrição das Figuras

[0019] A Figura 1 ilustra o mecanismo proposto de reticulação cruzada de um polímero celulósico por ácido cítrico.

[0020] A Figura 2 é um gráfico que mostra a concentração de glicose de dialisado para testes realizados com Hidrogel A e Hidrogel B em função do tempo conforme descritos no Exemplo 6.

[0021] A Figura 3 é um gráfico da taxa de absorção de mídia (MUR) em relação ao tempo após a desintegração da cápsula para o Hidrogel A e o Hidrogel B conforme descrito no Exemplo 7.

[0022] A Figura 4 é um gráfico da viscosidade em função do tempo para o Hidrogel A e o Hidrogel B conforme descrito no Exemplo 8.

[0023] A Figura 5 é um gráfico da taxa de absorção de mídia versus tempo para o Hidrogel A e o Hidrogel B conforme descrito no Exemplo 8.

[0024] A Figura 6 é um gráfico da viscosidade em função do tempo para o Hidrogel A e o Hidrogel B conforme descrito no Exemplo 8.

Descrição Detalhada da Invenção

[0025] O presente invento fornece carboximetilcelulose reticulada, métodos de produção de carboximetilcelulose reticulada, métodos de utilização da carboximetilcelulose reticulada e artigos de fabricação que compreendem a carboximetilcelulose reticulada. Em certas modalidades, a invenção refere-se à descoberta de que a reticulação química da carboximetilcelulose de alta viscosidade fornece carboximetilcelulose reticulada com propriedades vantajosas.

[0026] A carboximetilcelulose de alta viscosidade pode ser reticulada quimicamente utilizando um agente de reticulação polifuncional adequado, por exemplo, bifuncional, que produza ligações cruzadas covalentes. Os agentes de reticulação adequados incluem ácidos policarboxílicos, tais como ácido oxálico ou ácido cítrico, divinilsulfona (DVS), aldeídos, tais como acetaldeído, formaldeído e glutaraldeído, éter diglicidílico, diisocianatos, dimetil ureia, epicloridrina, ácido oxálico, cloreto de fosforil, trimetafosfato, trimetilomelamina, e poliacroleína. A carboximetilcelulose também pode ser reticulada a si mesma, sem a presença do agente de reticulação no produto. Por exemplo, a carboximetilcelulose pode ser reticulada na presença de um agente ativador de carboxi, tal como uma carbodiimida, ou por tratamento térmico. Também é possível reticular ionicamente ou reticular fisicamente a carboximetilcelulose.

[0027] Preferivelmente, a carboximetilcelulose de alta viscosidade é reticulada com ácido cítrico.

[0028] Em uma modalidade, o método de produção de uma carboximetilcelulose reticulada compreende as etapas de: (1) preparar uma solução aquosa de carboximetilcelulose de alta viscosidade e ácido cítrico; (2) agitar opcionalmente a solução; (3) isolar um composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico da solução; e (4) aquecer o composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico a uma temperatura de pelo menos cerca de 80° C, produzindo deste modo a carboximetilcelulose reticulada. Em uma modalidade, o composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico é triturado antes da etapa de condução (4) e opcionalmente peneirado para se obter partículas em um intervalo de tamanho desejado. Em uma modalidade, o produto de carboximetilcelulose reticulado da etapa (4) é lavado e cominuído, por exemplo, por moagem ou trituração, e opcionalmente peneirado. Em certas modalidades, o composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico é cominuído antes da etapa de condução (4) e opcionalmente peneirado para se obter partículas em um intervalo de tamanho desejado; e o produto de carboximetilcelulose reticulado da etapa (4) é cominuído para fornecer partículas de carboximetilcelulose reticuladas e as partículas são opcionalmente peneiradas.

[0029] A carboximetilcelulose está preferivelmente presente na solução da etapa (1) a uma concentração de pelo menos cerca de 1% em peso em relação à água, de preferência pelo menos cerca de 2%, 4% ou 5%. Em uma modalidade, a concentração da carboximetilcelulose é de cerca de 6% em peso em relação à água. Em certas modalidades, a concentração de carboximetilcelulose é de cerca de 2% a cerca de 10%, de cerca de 4% a cerca de 8%, de cerca de 4,5% a cerca de 7,5%, de cerca de 5% a cerca de 7%, ou de cerca de 5,5% a cerca de 6,5% em peso em relação à água.

[0030] O ácido cítrico está preferivelmente presente na solução da etapa (1) a uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 0,5% em peso em relação à carboximetilcelulose. Preferivelmente, o ácido cítrico está presente a uma concentração de cerca de 0,4% ou 0,35% ou menos em peso em relação à carboximetilcelulose. Em uma modalidade, o ácido cítrico está presente na solução da etapa (1) a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 0,5%, de cerca de 0,15% a cerca de 0,4%, de cerca de 0,15% a cerca de 0,35%, de 0,2% a cerca de 0,35%, de cerca de 0,25% a cerca de 0,35 %, ou de cerca de 0,2% em peso em relação à carboximetilcelulose.

[0031] Nos métodos da invenção, o composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico pode ser isolado da solução por qualquer método que evite uma deterioração substancial das características de absorção da carboximetilcelulose reticulada resultante. Exemplos de tais métodos incluem secagem evaporativa, liofilização, precipitação, centrifugação, secagem por pulverização, secagem por ponto crítico e semelhantes.

[0032] Nos métodos da invenção, o composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico é de preferência isolado por secagem evaporativa a uma temperatura dentro do intervalo de cerca de 10° C a cerca de 100° C, de preferência de cerca de 45° C a cerca de 80° C. Em certas modalidades, a secagem é conduzida a uma temperatura inicial de cerca de 80° C ou superior, por exemplo, de 80° C a 100° C, para reduzir substancialmente o volume da solução, e então a temperatura é reduzida abaixo de 80° C para completar a secagem. Por exemplo, a solução pode ser secada inicialmente a 85° C, e então a temperatura pode ser reduzida para 50° C para completar a secagem. Naturalmente, podem ser utilizadas temperaturas mais elevadas se a solução for colocada sob pressão. Temperaturas mais baixas podem ser empregadas se a solução for colocada sob vácuo. Em uma modalidade preferida, a secagem evaporativa é conduzida a uma temperatura de cerca de 65 a 75° C ou cerca de 70° C.

[0033] Nas modalidades o dos métodos da invenção em que a solução é seca por aquecimento, a etapa de isolar o composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico e o passo de reticulação do composto podem ser combinados em uma única etapa, de preferência com uma mudança de temperatura.

[0034] Outros métodos de isolamento do composto que podem ser processados nos métodos da invenção incluem precipitação em que um agente de precipitação (não solvente), tal como metanol, etanol ou acetona, é adicionado à solução aquosa para precipitar o composto da solução. O composto pode então ser recuperado por filtração. Se a precipitação for utilizada para recuperar o composto, o composto é opcionalmente lavado com água para remover o agente precipitante.

[0035] Se secagem por evaporação por secagem por pulverização for utilizada, o composto pode ser recuperado na forma de partículas, flocos ou grânulos antes da etapa de reticulação.

[0036] Em uma modalidade, o método da invenção inclui as etapas de (1) preparar uma solução aquosa de carboximetilcelulose de alta viscosidade e ácido cítrico; (2) agitar a solução; (3) aquecer a solução para remover água e produzir um composto carboximetilcelulose/ácido cítrico; (3a) cominuir o composto carboximetilcelulose/ácido cítrico para produzir partículas de composto; (4) aquecer as partículas de composto a uma temperatura de pelo menos cerca de 80° C, reticulando assim a carboximetilcelulose com o ácido cítrico e formando a carboximetilcelulose reticulada; (5) lavar a carboximetilcelulose reticulada; (6) secar a carboximetilcelulose reticulada lavada e, opcionalmente, (7) cominuir a carboximetilcelulose reticulada para produzir partículas de carboximetilcelulose reticuladas. As partículas produzidas em uma ou ambas as etapas (3a) e (7) podem ser peneiradas para produzir uma amostra de partículas dentro de um intervalo de tamanho especificado.

[0037] Uma modalidade preferida do método da invenção compreende as seguintes etapas: (1), carboximetilcelulose de sódio de alta viscosidade e ácido cítrico são dissolvidos em água purificada para produzir uma solução que consiste essencialmente de cerca de 5% a cerca de 7%, de preferência cerca de 6% carboximetilcelulose de sódio em peso em relação ao peso de água e ácido cítrico em uma quantidade de cerca de 0,15% a cerca de 0,40%, cerca de 0,15% a cerca de 0,35%, cerca de 0,15% a 0,25% ou cerca de 0,2% em peso em relação ao peso de carboximetilcelulose de sódio; (2), manter a solução a uma temperatura de cerca de 40° C a cerca de 70° C ou de 40° C a cerca de 80° C, de preferência de cerca de 70° C, para evaporar a água e formar um composto carboximetilcelulose/ácido cítrico; (3), cominuir o composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico para formar partículas compostas; e (4), manter as partículas compostas a uma temperatura de cerca de 80° C a cerca de 150° C ou de cerca de 100° C a cerca de 150° C, de cerca de 115° C a cerca de 125° C e, de preferência, de cerca de 120° C, por um período de tempo suficiente para atingir o grau desejado de reticulação e formar a carboximetilcelulose reticulada. O método pode, opcionalmente, incluir adicionalmente uma ou mais etapas dentre etapa (5), lavar a carboximetilcelulose reticulada com água purificada, de preferência com uma quantidade de água purificada de 100 a 200 vezes a massa da carboximetilcelulose reticulada, de preferência cerca de 150 vezes a massa da carboximetilcelulose reticulada; etapa (6), secar a carboximetilcelulose reticulada lavada a temperatura elevada, de preferência de cerca de 40° C a cerca de 70° C ou de 40° C a cerca de 80° C, ainda preferivelmente de cerca de 70° C; e etapa (7), cominuir a carboximetilcelulose reticulada seca. Em uma modalidade, as partículas resultantes são peneiradas para o intervalo de tamanho de 100 μm a 1000 μm, de preferência com um tamanho médio no intervalo de 400 a 800 μm.

[0038] Em outra modalidade particularmente preferida, o método para preparar uma carboximetilcelulose reticulada da invenção compreende as etapas de (a) fornecer uma solução aquosa constituída essencialmente por: (a) carboximetilcelulose de sódio de alta viscosidade, ácido cítrico e água; (b) agitar a solução aquosa; (c) evaporar a água, por exemplo mantendo a solução a uma temperatura de cerca de 40° C a cerca de 70° C ou de 40° C a cerca de 80° C, de preferência de cerca de 70° C, para formar um composto carboximetilcelulose/ácido cítrico; (d) triturar o composto para formar partículas de composto; e (e) aquecer as partículas de composto a uma temperatura de pelo menos cerca de 80° C ou 100° C, por exemplo, de 100° C a 180° C, de 100° C a 150° C, de 110° C a 130°C, de cerca de 115° C a cerca de 125° C ou de cerca de 120° C, reticulando assim a carboximetilcelulose e formando uma carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico.

[0039] O produto da etapa (e) é opcionalmente cominuído para produzir partículas que são opcionalmente peneiradas. Em outras modalidades, o produto da etapa (e) é lavado, seco e depois cominuído para produzir partículas que são opcionalmente peneiradas. Em uma modalidade, a carboximetilcelulose reticulada consiste substancialmente de partículas no intervalo de tamanho de 1 μm a 2000 μm, de preferência de 10 μm a 2000 μm, e ainda preferivelmente de 100 μm a 1000 μm. Uma amostra de carboximetilcelulose reticulada consiste substancialmente de partículas em um intervalo de tamanho especificado quando a amostra é superior a 50% em massa de partículas no intervalo de tamanho especificado. De preferência, a amostra é pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% em massa de partículas no intervalo de tamanho especificado. Ainda preferivelmente, a amostra é pelo menos 90 ou 95% em massa de partículas no intervalo de tamanho de 100 μm a 1000 μm, de preferência com um diâmetro de partícula médio no intervalo de 400 μm a 800 μm.

[0040] A carboximetilcelulose de sódio de alta viscosidade está preferencialmente presente na solução aquosa da etapa (a) a uma concentração de 4% ou superior, de preferência de cerca de 4% a cerca de 8%, de 5% a cerca de 7%, de 5,5% a cerca de 6,5% ou de cerca de 6% em peso em relação ao peso da água utilizada para preparar a solução. De preferência, o ácido cítrico está presente na solução a uma concentração de cerca de 0,5% ou menos, ainda preferivelmente de cerca de 0,35% ou menos, ou cerca de 0,3% ou menos em peso em relação ao peso do derivado de celulose. De preferência, a concentração do ácido cítrico é de cerca de 0,15% a cerca de 0,35%, de preferência de cerca de 0,2% a cerca de 0,35%, de 0,15% a cerca de 0,3%, de 0,15 a 0,25% ou cerca de 0,2% em peso em relação à carboximetilcelulose de sódio sal de sódio.

[0041] Em qualquer modalidade dos métodos da invenção, a carboximetilcelulose de alta viscosidade está de preferência presente na solução aquosa em uma concentração de cerca de 5 a cerca de 7%, de preferência cerca de 6% em peso em relação ao peso da água, e o ácido cítrico está presente em uma concentração de 0,1 a 0,4%, de preferência 0,15 a 0,3% em peso em relação ao peso da carboximetilcelulose.

[0042] Em certas modalidades dos métodos da invenção, a solução aquosa é seca para formar o composto como uma folha, que é cominuída para formar partículas de composto. De preferência, as partículas de composto têm uma maior dimensão entre cerca de 10 μm e cerca de 2000 μm, de preferência entre cerca de 100 μm e cerca de 2000 μm, ou entre cerca de 100 μm e cerca de 1600 μm com um tamanho médio entre 300 μm e 600 μm. As partículas de composto são opcionalmente peneiradas para fornecer partículas no intervalo de tamanho desejado.

[0043] Em modalidades preferidas dos métodos da invenção, a solução aquosa é colocada em um tabuleiro antes da remoção da água. O aquecimento é conduzido de preferência em um forno apropriado ou em estufa de vácuo.

[0044] Nos métodos da invenção, o composto pode ser cominuído, por exemplo, por moagem, trituração ou fragmentação, para formar partículas de composto, e as partículas são mantidas a temperatura elevada, efetuando assim a reticulação e produzindo partículas de carboximetilcelulose reticulada.

[0045] Os métodos da invenção podem ainda incluir o passo de lavar a carboximetilcelulose reticulada, por exemplo, lavar a carboximetilcelulose reticulada em um solvente polar, tal como água, um solvente orgânico polar, como, por exemplo, um álcool, tal como metanol ou etanol, ou uma combinação destes.

[0046] Em modalidades preferidas dos métodos da invenção, a carboximetilcelulose reticulada é lavada com uma quantidade de água purificada que é 50 a 250 vezes maior (peso/peso) do que a quantidade de polímero reticulado. Em certas modalidades, a quantidade de água purificada é 100 a 200 vezes maior (peso/peso) do que a quantidade de polímero reticulado. Em certas modalidades, a quantidade de água purificada é aproximadamente 150 vezes maior (peso/peso) do que a quantidade do polímero reticulado.

[0047] A carboximetilcelulose reticulada lavada pode ainda ser seca para remover a maioria ou substancialmente toda a água. De preferência, a carboximetilcelulose reticulada é seca até um teor de água de cerca de 25% em peso ou menos, de preferência de cerca de 20%, cerca de 15% ou cerca de 10% ou menos. Em certas modalidades, o teor de água da carboximetilcelulose reticulada seca é de cerca de 5% ou menos em peso.

[0048] Em uma modalidade, a etapa de secagem é realizada por imersão da carboximetilcelulose reticulada completamente dilatada em um não solvente de celulose, um processo conhecido como inversão de fase. Um "não-solvente de celulose", conforme este termo é usado neste documento, é um composto líquido que não dissolve carboximetilcelulose e não incha a carboximetilcelulose reticulada, mas é de preferência miscível com água. Os não solventes de celulose adequados incluem, por exemplo, acetona, metanol, etanol, isopropanol e tolueno. Após a imersão no não solvente, o solvente residual pode ser removido da carboximetilcelulose reticulada por meio de vácuo e/ou aquecimento.

[0049] Em outras modalidades, a carboximetilcelulose reticulada não é seca por inversão de fase. A carboximetilcelulose reticulada lavada é de preferência seca por secagem ao ar, secagem a vácuo, liofilização ou por secagem a temperatura elevada, por exemplo, em um forno ou estufa de vácuo. Estes métodos de secagem podem ser usados sozinhos ou em combinação. A secagem em forno pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, aproximadamente 30-80° C até que a água ou não solvente residual seja completamente removido. A carboximetilcelulose reticulada lavada e seca pode então ser utilizada tal como é, ou pode ser cominuída e opcionalmente peneirada para produzir partículas de carboximetilcelulose reticuladas de um tamanho desejado.

[0050] Nos métodos da invenção, a solução aquosa da carboximetilcelulose e do ácido cítrico pode ser formada a qualquer temperatura na qual o derivado de carboximetilcelulose seja solúvel em água. Geralmente, tais temperaturas estarão dentro do intervalo de cerca de 10° C a cerca de 100° C. De preferência, a solução é preparada substancialmente à temperatura ambiente, por exemplo, entre 20° C e 30° C ou cerca de 25° C.

[0051] Em qualquer modalidade dos métodos da invenção é preferível que o pH da solução aquosa de carboximetilcelulose de alta viscosidade e ácido cítrico esteja entre cerca de 5 a cerca de 9, cerca de 5 a cerca de 8, cerca de 6 a 8, cerca de 6 a cerca de 7, cerca de 6,5 a cerca de 7,5 ou cerca de 5,5 a cerca de 7. Preferivelmente, o pH da solução encontra-se entre 6 e 7.

[0052] Sem ser vincular a nenhuma teoria, acredita-se que o composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico isolado da solução aquosa é adequado para reticulação química para formar carboximetilcelulose reticulada com propriedades de absorção melhoradas devido aos enredamentos entre cadeias. Sem se vincular a nenhuma teoria, acredita-se que a solubilização proporciona enredamentos moleculares que produzem uma rede mais apertada e uma distribuição preferida dos grupos carboxil e grupos hidroxilo entre a carboximetilcelulose e o ácido cítrico. O maior enredamento das cadeias de carboximetilcelulose resulta assim em uma reticulação mais uniforme após o tratamento térmico, resultando, por sua vez, em uma carboximetilcelulose reticulada superabsorvente com uma maior capacidade de absorção de mídia e propriedades mecânicas e reológicas significativamente melhoradas.

[0053] Nos métodos da invenção que compreendem a etapa de cominuição do composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico, as partículas de composto resultantes têm de preferência um diâmetro máximo de seção transversal ou uma maior dimensão dentro do intervalo de cerca de 5 um a cerca de 2000 um, de preferência dentro do intervalo de cerca de 100 μm a cerca de 1000 μm, e ainda preferivelmente o diâmetro médio da seção transversal da partícula é de cerca de 300 μm a cerca de 800 μm.

[0054] Sem se limitar pela teoria, acredita-se que o passo de cominuir o composto antes da reticulação proporciona uma distribuição homogênea de locais de reticulação, bem como uma evaporação de água melhorada antes da reação de reticulação, resultando em um material com elevado módulo conservador (G’) e estabilização química uniforme e aumento da extensão da reação.

[0055] Nos métodos da invenção, o composto isolado de carboximetilcelulose/ácido cítrico ou as suas partículas são de preferência aquecidos a uma temperatura de pelo menos cerca de 80° C para reticular a carboximetilcelulose. Qualquer combinação de temperatura e tempo que atinja um grau desejado de reticulação, sem danos indesejáveis à carboximetilcelulose, é adequada para utilização na presente invenção. De preferência, o composto é aquecido a uma temperatura de 80° C ou superior como, por exemplo, 100° C ou superior. Em certas modalidades, a temperatura está dentro do intervalo de cerca de 100° C a cerca de 250° C, de preferência de cerca de 100° C a cerca de 200° C, e ainda preferivelmente de cerca de 110° C a cerca de 150° C. Em uma modalidade particularmente preferida, o composto é aquecido a 110 a 130° C ou a cerca de 120° C. Geralmente, o processo de tratamento térmico se estenderá ao longo de um período de tempo dentro do intervalo de cerca de 1 minuto a cerca de 600 minutos, de preferência de cerca de 1 minuto a cerca de 300 minutos, e ainda preferivelmente de cerca de 175 minutos a cerca de 300 minutos, ou de cerca de 200 a 250 minutos. Em modalidades preferidas, o composto é reticulado por aquecimento a cerca de 120° C por 200 a 250 minutos ou cerca de 225 minutos.

[0056] O tratamento térmico do composto carboximetilcelulose/ácido cítrico nos métodos da invenção faz com que as cadeias de carboximetilcelulose se reticulem por meio do ácido cítrico e se tornem insolúveis em água. O processo de tratamento térmico produz de maneira desejável uma carboximetilcelulose reticulada por ácido cítrico com módulo de elasticidade e a capacidade de absorver líquidos aquosos, em particular fluidos estomacais, que têm alta salinidade e baixo pH.

[0057] O termo "composto carboximetilcelulose/ácido cítrico" ou "composto", tal como utilizado neste documento, refere-se a um material substancialmente seco que compreende uma mistura da carboximetilcelulose e de ácido cítrico. Em modalidades em que este composto é produzido por secagem evaporativa da solução aquosa de carboximetilcelulose de alta viscosidade e ácido cítrico, o composto é o resíduo substancialmente seco que permanece após a remoção da água. O composto pode reter alguma água, e pode ser, por exemplo, até 5, 10 ou 20% em peso de água. De preferência, o composto é de cerca de 10% em peso de água ou menos.

[0058] Sem se vincular à teoria, acredita-se que a preparação de carboximetilcelulose reticulada conforme divulgada neste documento procede por meio de reticulação covalente da carboximetilcelulose com ácido cítrico. A Figura 1 ilustra a reticulação de um derivado de celulose solúvel, tal como carboximetilcelulose, com ácido cítrico. Neste mecanismo, o grupo C1-carboxilo do ácido cítrico é ativado por formação de anidrido em pH neutro e temperatura elevada e na presença de uma quantidade muito pequena de água e, na ausência de catalisador, reage com um grupo hidroxilo celulósico para formar um éster. O grupo carboxil C5 é então ativado por formação de anidrido e reage com um grupo hidroxilo de outra cadeia de polímero celulósico para formar uma ligação cruzada covalente intermolecular, ou a mesma cadeia para formar uma ligação cruzada covalente intramolecular. Uma vez que esta é uma reação de equilíbrio com água como produto, quanto mais água for eliminada durante o processo de estabilização, maior será o grau de conversão que pode ser alcançado. A remoção de água da solução de carboximetilcelulose/ácido cítrico para formar um composto de carboximetilcelulose/ácido cítrico antes da reticulação é, portanto, necessária para permitir a formação de anidrido/reação de esterificação.

[0059] O termo "carboximetilcelulose" (CMC), tal como utilizado neste documento, refere-se a carboximetilcelulose (celulose carboximetil éter) na forma ácida, como um sal ou como uma combinação da forma ácida e um sal. Formas de sal preferidas incluem carboximetilcelulose de sódio e carboximetilcelulose de potássio. Em modalidades particularmente preferidas, a carboximetilcelulose está presente na solução como o sal de sódio (NaCMC).

[0060] Os métodos de produção de carboximetilcelulose são conhecidos por aqueles versados na técnica. Adequadamente, é fornecido um material celulósico, tal como algodão ou polpa de madeira. O material celulósico pode estar na forma de fibras ou fibras que foram cominuídas em forma particulada. O material celulósico é disperso em um solvente inerte tal como um álcool e um agente de carboxiquilação é adicionado à dispersão. Os agentes de carboxiquilação compreendem geralmente um ácido cloroalcanoico tal como ácido monocloroacético e hidróxido de sódio. É possível realizar a carboximetilação da celulose inicial de tal maneira que a solução de carboximetilcelulose e água seja formada diretamente. Isto é, o processo de carboximetilação pode ser realizado em um meio aquoso de tal modo que, após a formação da carboximetilcelulose, esta seja solubilizada na água. Desta forma, não é necessária uma etapa de recuperação entre a formação da carboximetilcelulose e a formação da solução de carboximetilcelulose e água.

[0061] Em certas modalidades, a carboximetilcelulose de alta viscosidade é preparada a partir de celulose de algodão. Em outras modalidades, a carboximetilcelulose de alta viscosidade é preparada a partir de celulose tanto de algodão quanto de polpa de madeira.

[0062] O termo "carboximetilcelulose de alta viscosidade", tal como utilizado neste documento, refere-se a carboximetilcelulose, tipicamente como o sal de sódio, que forma uma solução a 1% (p/p) em água com uma viscosidade de pelo menos 6000 cps. A viscosidade é determinada de acordo com o método estabelecido no Exemplo 5 que está de acordo com ASTM D1439-03(2008)e1 (ASTM International, West Conshohocken, PA (2008), incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Em modalidades preferidas, a carboximetilcelulose de alta viscosidade também possui um baixo índice de polidispersão, tal como um índice de polidispersão de cerca de 8 ou menos.

[0063] Em qualquer modalidade da invenção, a carboximetilcelulose de alta viscosidade de preferência forma uma solução a 1% (p/p) em água com uma viscosidade a 25° C de pelo menos cerca de 6000, 7000, 7500 ou 8000 cps. Em certas modalidades, a carboximetilcelulose forma uma solução aquosa a 1% (peso/peso) com uma viscosidade de 6000 a cerca de 10000 cps ou cerca de 6000 a 11000 cps a 25° C. Em certa modalidade, a carboximetilcelulose forma uma solução aquosa a 1% (p/p) com uma viscosidade de cerca de 6000 a cerca de 9500 cps ou cerca de 7000 a 9500 cps a 25° C. Em outra modalidade, a carboximetilcelulose forma uma solução aquosa a 1% (peso/peso) com uma viscosidade de cerca de 7000 a cerca de 9200 cps ou cerca de 7500 a 9000 cps a 25° C. Ainda em outra modalidade, a carboximetilcelulose forma uma solução aquosa a 1% (p/p) com uma viscosidade de cerca de 8000 a cerca de 9300 cps, ou cerca de 9000 cps a 25° C. De preferência, a carboximetilcelulose encontra-se na forma de sal de sódio. Em modalidades preferidas, a carboximetilcelulose é carboximetilcelulose de sódio que forma uma solução aquosa a 1% (peso/peso) com uma viscosidade de cerca de 7800 cps ou mais, por exemplo, de cerca de 7800 a 11000 cps, ou de cerca de 8000 cps a cerca de 11000 cps. Em modalidades preferidas, a carboximetilcelulose de alta viscosidade possui ainda um índice de polidispersão (Mw/Mn) de cerca de 8 ou menos, de preferência cerca de 7 ou menos, ou 6 ou menos. Em uma modalidade, o índice de polidispersão é de cerca de 3 a cerca de 8, cerca de 3 a cerca de 7, cerca de 3 a cerca de 6,5, cerca de 3,0 a cerca de 6; cerca de 3,5 a cerca de 8, cerca de 3,5 a cerca de 7, cerca de 3,5 a cerca de 6,5, cerca de 3,5 a cerca de 6, cerca de 4 a cerca de 8, cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 4 a cerca de 6,5, cerca de 4 a cerca de 6, cerca de 4,5 a cerca de 8, cerca de 4,5 a cerca de 7, cerca de 4,5 a cerca de 6,5, cerca de 4,5 a cerca de 6, cerca de 5 a cerca de 8, cerca de 5 a cerca de 7,5, cerca de 5 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6,5, ou cerca de 5 a cerca de 6.

[0064] Tal como utilizado neste documento, o termo "índice de polidispersão" em relação a uma carboximetilcelulose refere-se ao índice de polidispersão determinado utilizando o procedimento estabelecido no Exemplo 10.

[0065] A carboximetilcelulose de alta viscosidade ou um sal da mesma tem preferivelmente um grau médio de substituição de cerca de 0,3 a cerca de 1,5, ainda preferivelmente de cerca de 0,4 a cerca de 1,2. Em modalidades particularmente preferidas, a carboximetilcelulose de alta viscosidade tem um grau de substituição de cerca de 0,60 a cerca de 0,95, 0,65 a 0,95, 0,65 a 0,90, 0,70 a 0,80, 0,72 a 0,78 ou 0,73 a 0,75. O grau de substituição refere-se ao número médio de grupos carboxilo presentes na unidade de anidroglucose do material celulósico. As carboximetilceluloses com um grau médio de substituição no intervalo de cerca de 0,3 a cerca de 1,5 são geralmente solúveis em água. Tal como utilizado neste documento, uma carboximetilcelulose é considerada como "solúvel em água" quando dissolve-se em água para formar uma solução verdadeira.

[0066] Em certas modalidades, a carboximetilcelulose de alta viscosidade é carboximetilcelulose de sódio que forma uma solução aquosa a 1% (p/p) com uma viscosidade de cerca de 7600 cps ou mais, por exemplo, de cerca de 7800 a 15000 cps, cerca de 7800 a cerca de 11000 cps, cerca de 8000 a cerca de 15000 cps ou cerca de 8000 cps a cerca de 11000 cps e tem um índice de polidispersão de cerca de 3 a cerca de 8, cerca de 3 a cerca de 7, cerca de 3 a cerca de 6,5, cerca de 3 a cerca de 6; cerca de 3,5 a cerca de 8, cerca de 3,5 a cerca de 7, cerca de 3,5 a cerca de 6,5, cerca de 3,5 a cerca de 6, cerca de 4 a cerca de 8, cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 4 a cerca de 6,5, cerca de 4 a cerca de 6, cerca de 4,5 a cerca de 8, cerca de 4,5 a cerca de 7, cerca de 4,5 a cerca de 6,5, cerca de 4,5 a cerca de 6, cerca de 5 a cerca de 8, cerca de 5 a cerca de 7,5, cerca de 5 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6,5, ou cerca de 5 a cerca de 6. Em certas modalidades, a carboximetilcelulose de sódio de alta viscosidade possui adicionalmente um grau de substituição de 0,65 a 0,90, 0,70 a 0,80, 0,72 a 0,78 ou 0,73 a 0,75.

[0067] Em modalidades particularmente preferidas, a carboximetilcelulose de sódio de alta viscosidade forma uma solução aquosa a 1% (p/p) com uma viscosidade a 25° C de cerca de 8000 cps a cerca de 11000 cps, tem um grau de substituição de 0,65 a 0,90 ou 0,70 a 0,80 e uma polidispersão de cerca de 4,5 a cerca de 6,5.

[0068] Em certas modalidades, a carboximetilcelulose de alta viscosidade tem um peso molecular médio em peso (Mw) de pelo menos 2800 kDa quando determinado conforme descrito no Exemplo 10. De preferência, o Mw é de pelo menos cerca de 2900 kDa, ou pelo menos cerca de 3000 kDa, ou de cerca de 2800 kDa a cerca de 3500 kDa.

[0069] A carboximetilcelulose e o ácido cítrico utilizados nos métodos da invenção são, de preferência, materiais de qualidade alimentar ou de qualidade farmacêutica. Por exemplo, a carboximetilcelulose e o ácido cítrico são ambos utilizados como aditivos alimentares e excipientes farmacêuticos e encontram-se, portanto, disponíveis em formas adequadas para estas utilizações.

[0070] Um sal de sódio de carboximetilcelulose adequado para utilização nos processos da invenção é AQUALON™ 7H4FM vendido por Ashland Inc.

[0071] A presente invenção proporciona ainda carboximetilceluloses reticuladas, incluindo carboximetilceluloses reticuladas superabsorventes, que podem ser preparadas por meio da reticulação de carboximetilcelulose de alta viscosidade com ácido cítrico, por exemplo, utilizando os métodos da invenção, também referidas neste documento como "carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico". A invenção inclui artigos de fabricação, composições farmacêuticas, alimentos, produtos alimentares e dispositivos médicos, produtos agrícolas e de horticultura, produtos de higiene pessoal que compreendam tais carboximetilceluloses reticuladas. A invenção inclui ainda métodos de utilização das carboximetilceluloses reticuladas da invenção para a preparação de alimentos, tratamento de obesidade e diabetes e o aprimoramento do controle glicêmico.

[0072] Em certas modalidades, as carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico produzidas pelos métodos descritos neste documento formam hidrogéis que possuem um maior módulo de elasticidade do que os hidrogéis de carboximetilcelulose produzidos usando outros métodos, ao mesmo tempo que mantêm propriedades de absorção significativas. Em modalidades preferidas, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico da invenção tem um G’ e um MUR conforme apresentado abaixo. Em modalidades mais preferidas, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico tem adicionalmente uma densidade compactada conforme descrita abaixo.

[0073] Os métodos da invenção produzem carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico que combinam reticulação física e química e que possuem boas propriedades mecânicas, estabilidade a longo prazo na forma seca e dilatada e boa capacidade de retenção e biocompatibilidade. As carboximetilceluloses reticuladas da invenção apresentam boas propriedades de absorção de mídia, alta densidade compactada, alto módulo de elasticidade e produção econômica. Além disso, as carboximetilceluloses reticuladas apresentam uma cinética de absorção de mídia rápida em fluidos corporais.

[0074] Em qualquer modalidade, as carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção preferivelmente têm uma taxa de absorção de mídia em água destilada de pelo menos cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90 ou cerca de 100. Por exemplo, em certas modalidades, as carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção têm uma taxa de absorção de mídia em água destilada de cerca de 20 a cerca de 1000, de cerca de 35 a cerca de 750, de cerca de 50 a cerca de 500, de cerca de 50 a cerca de 250, de cerca de 50 a cerca de 150. Em certas modalidades, as carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção têm uma taxa de absorção de mídia em água destilada de cerca de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100 a cerca de 120, 150, 200, 300, 400 500, 600, 700, 800, 900, 1000 ou superior, ou dentro de qualquer intervalo delimitado por qualquer um desses limites inferiores e qualquer um desses limites superiores.

[0075] Em certas modalidades, as carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção podem absorver uma quantidade de um ou mais fluidos corporais, tais como sangue, plasma sanguíneo, urina, fluido intestinal ou fluido gástrico, que é pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100 vezes seu peso seco. A capacidade da carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico em absorver fluidos corporais pode ser testada usando meios convencionais, incluindo testes com amostras de fluidos corporais obtidos de um ou mais indivíduos ou com fluidos corporais simulados, tais como urina ou fluido gástrico simulado.

[0076] Em qualquer modalidade, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico da invenção pode, de preferência, absorver quantidades significativas de SGF/água (1:8). Em algumas modalidades, as carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção têm uma taxa de absorção de mídia de pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 ou 150 em SGF/água (1:8). Em algumas modalidades, as carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção têm uma taxa de absorção de mídia de 10 a 300, de 20 a 250, de 30 a 200, de 50 a 180, de 50 a 150, de 50 a 100 ou de 50 a 80 em SGF/água (1:8). Em modalidades preferidas, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico tem uma taxa de absorção de mídia de cerca de 40 ou superior ou 50 ou superior em SGF/água (1:8), por exemplo, de cerca de 50 a cerca de 110, de cerca de 55 a cerca de 100, de cerca de 60 a cerca de 95, de cerca de 60 a cerca de 90, de cerca de 60 a cerca de 85, de cerca de 50 a cerca de 120, de cerca de 60 a cerca de 100 ou de cerca de 70 a cerca de 100.

[0077] De preferência, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico da invenção tem um G’ quando dilatada em SGF/água (1:8) de pelo menos 1500 Pa, 2000 Pa, 2200 Pa, 2500 Pa ou 2700 Pa como conforme determinado de acordo com o método descrito no Exemplo 5. Em certas modalidades, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico da invenção tem um G' quando dilatada em SGF/água (1:8) de pelo menos cerca de 2800 Pa. Em certas modalidades, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico da invenção tem um G’ quando dilatada em SGF/água (1: 8) de cerca de 1800 Pa a cerca de 4000 Pa, de cerca de 2000 Pa a cerca de 3500 Pa, de cerca de 2100 Pa a cerca de 3400 Pa ou de cerca de 2500 Pa a cerca de 3500 Pa.

[0078] As carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção são de preferência materiais vitrificados, mas amorfos ou vítreos quando em uma forma substancialmente seca ou de xerogel. A carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico da invenção tem de preferência uma densidade compactada de pelo menos cerca de 0,45 g/mL. Em modalidades mais preferidas, a densidade compactada é de cerca de 0,50 a cerca de 0,8 g/mL ou de cerca de 0,55 a cerca de 0,8 g/mL quando determinada conforme descrito no Exemplo 5. Em uma modalidade preferida, a densidade compactada é de cerca de 0,6 g/mL ou superior, por exemplo, de cerca de 0,6 g/mL a cerca de 0,8 g/mL. Em modalidades, a densidade compactada é de cerca de 0,65 g/mL a cerca de 0,75 g/mL.

[0079] As carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção incluem polímeros reticulados com diferentes extensões de hidratação. Por exemplo, as carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico podem ser fornecidas em estado de hidratação que varia desde um estado substancialmente seco ou anidro, tal como um xerogel ou um estado em que cerca de 0% a cerca de 5% ou até cerca de 10% da carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico em peso é água ou um fluido aquoso, a estados que compreendem uma quantidade substancial de água ou fluido aquoso, incluindo até um estado em que a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico tenha absorvido uma quantidade máxima de água ou um fluido aquoso. Em certas modalidades, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico possui um teor de água de 25% ou menos, 20% ou menos, 15% ou menos, 10% ou menos ou 5% ou menos em peso. De preferência, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico tem um teor de água inferior a cerca de 10% em peso, de preferência de cerca de 6% ou menos ou cerca de 5% ou menos, quando determinado de acordo com o método do Exemplo 5.

[0080] Em certas modalidades, a invenção proporciona uma carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico que, quando na forma de partículas que são pelo menos 95% em massa no intervalo de 100 μm a 1000 μm com um tamanho médio no intervalo de 400 a 800 μm e uma perda por secagem de 10% ou menos (peso/peso), apresenta um G’, uma taxa de absorção de mídia e uma densidade compactada conforme descrito abaixo. Uma tal carboximetilcelulose reticulada pode ser preparada, por exemplo, de acordo com os métodos descritos neste documento.(A) G ': pelo menos cerca de 1500 Pa, 1800Pa, 2000 Pa, 2200 Pa, 2500 Pa ou 2700 Pa. Em certas modalidades, a carboximetilcelulose reticulada da invenção tem um G’ quando dilatada em SGF/água (1: 8) de pelo menos cerca de 2800 Pa. Em certas modalidades, a carboximetilcelulose reticulada da invenção tem um G’ quando dilatada em SGF/água (1:8) de cerca de 1800 Pa a cerca de 3000 Pa, de cerca de 2000 Pa a cerca de 4000 Pa, de cerca de 2100 Pa a cerca de 3500 Pa, de cerca de 2100 Pa a cerca de 3400 Pa, ou de cerca de 2500 Pa a cerca de 3500 Pa. (B) Taxa de absorção de mídia em SGF/água (1:8): pelo menos cerca de 50, de preferência pelo menos cerca de 60. Em certas modalidades, a carboximetilcelulose reticulada possui uma MUR de cerca de 50 a cerca de 110, de cerca de 55 a cerca de 100, de cerca de 60 a cerca de 95, de cerca de 60 a cerca de 90, ou de cerca de 60 a cerca de 85. (C) Densidade compactada: pelo menos 0,5 g/mL, de preferência de cerca de 0,55 g/mL a cerca de 0,9 g/mL. Em uma modalidade preferida, a densidade compactada é de cerca de 0,6 g/mL ou superior, por exemplo, de cerca de 0,6 g/mL a cerca de 0,8 g/mL, de cerca de 6,5 g/mL a cerca de 7,5 g/mL ou de cerca de 0,6 g/mL a cerca de 0,7 g/mL.

[0081] Em certas modalidades, a invenção fornece uma carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico que apresenta um G’ e uma taxa de absorção de mídia conforme definidos abaixo quando na forma de partículas que são pelo menos 95% em massa no intervalo de 100 μm a 1000 μm com um tamanho médio no intervalo de 400 a 800 μm e uma perda por secagem de 10% ou menos (peso/peso): (D) G’ de cerca de 1200 Pa a cerca de 2000 Pa e uma taxa de absorção de mídia de pelo menos cerca de 90; (E) G’ de cerca de 1400 Pa a cerca de 2500 Pa e uma taxa de absorção de mídia de cerca de 80 a 89; (F) G’ de cerca de 1600 Pa a cerca de 3000 Pa e uma taxa de absorção de mídia de cerca de 70 a 79; (G) G’ de cerca de 1900 Pa a cerca de 3500 Pa e uma taxa de absorção de mídia de cerca de 60 a 69; (H) G’ de cerca de 2200 Pa a cerca de 4000 Pa e uma taxa de absorção de mídia de cerca de 50 a 59; ou (I) G’ de cerca de 2600 Pa a cerca de 5000 Pa e uma taxa de absorção de mídia de cerca de 40 a 49.

[0082] Nestas modalidades, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico opcionalmente possui ainda uma densidade compactada de pelo menos 0,5 g/mL, de preferência cerca de 0,55 g/mL a cerca de 0,9 g/mL. Em uma modalidade preferida, a densidade compactada é de cerca de 0,6 g/mL ou superior, por exemplo, de cerca de 0,6 g/mL a cerca de 0,8 g/mL, de cerca de 6,5g/mL a cerca de 7,5 g/mL ou de cerca de 0,6 g/mL a cerca de 0,7 g/mL.

[0083] Em modalidades exemplares, mas não limitativas, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico possui um G’ de pelo menos cerca de 2100 Pa e uma taxa de absorção de mídia de pelo menos cerca de 80; ou um G’ de pelo menos cerca de 2700 Pa e uma taxa de absorção de mídia de pelo menos cerca de 70.

[0084] Salvo indicação em contrário, todas as medições de G’, MUR e densidade compactada descritas neste documento são feitas em amostras de carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico que possui (1) uma perda por secagem de 10% (peso/peso) ou inferior; e (2) estão na forma de partículas que são pelo menos 95% em massa no intervalo de tamanho de 100 μm a 1000 μm com um tamanho médio na faixa de 400 a 800 μm.

[0085] O termo "fluido gástrico simulado/água (1:8)" e o termo equivalente "SGF / água (1: 8)", tal como utilizados neste documento, referem-se a uma solução preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 4.

[0086] Tal como utilizada neste documento, a "taxa de absorção de mídia" ou "MUR" de um polímero reticulado é uma medida da capacidade de um polímero reticulado em absorver um meio aquoso especificada de acordo com a equação: MUR = (Wdilatado-Wseco)/Wseco em que Wseco é o peso da amostra de polímero reticulado seco inicial e Wdilatado É o peso do polímero reticulado no inchaço de equilíbrio é o peso do polímero reticulado na dilatação de equilíbrio. Salvo indicação em contrário, uma referência neste documento à taxa de absorção de mídia ou MUR refere-se ao valor obtido em SGF/água (1:8) de acordo com o método descrito no Exemplo 5. Deve ser entendido que as unidades para os valores de MUR relatados neste documento são em g/g.

[0087] Tal como utilizado neste documento, o "módulo de elasticidade" ou G’ é determinado para um polímero reticulado dilatado em SGF/água (1:8) de acordo com o método descrito no Exemplo 5.

[0088] Tal como utilizada neste documento, a "densidade compactada" de uma amostra é determinada de acordo com o método descrito no Exemplo 5.

[0089] Tal como utilizado neste documento, o "teor de água" ou a "perda por secagem" de uma amostra é determinado de acordo com o método descrito no Exemplo 5.

[0090] As carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção podem ser utilizadas em métodos para tratar o excesso de peso ou a obesidade, reduzir a ingestão de alimentos ou calorias ou atingir ou manter a saciedade em um indivíduo. A carboximetilcelulose reticulada da invenção também pode ser utilizada para melhorar o controle glicêmico e para tratar ou prevenir diabetes em um indivíduo. Os métodos compreendem a etapa de administrar uma quantidade eficaz de uma carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico da invenção ao estômago de um indivíduo, de preferência por administração oral, por exemplo, fazendo com que o sujeito, tal como um mamífero, incluindo um humano, engula a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico, opcionalmente em combinação com a ingestão de um volume de água. Ao entrar em contato com água ou conteúdo estomacal aquoso, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico se dilata e ocupa volume estomacal diminuindo a capacidade do estômago para alimentação e/ou a taxa de absorção de alimentos. Quando ingerida em combinação com alimentos, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico aumenta o volume do bolo alimentar sem adicionar ao teor energético do alimento. A carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico pode ser ingerida pelo indivíduo antes de comer ou em combinação com alimentos, por exemplo, como uma mistura da carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico com alimentos.

[0091] O sujeito pode ser, por exemplo, um sujeito humano para o qual a perda de peso irá trazer benefícios para a saúde, tal como um humano com excesso de peso, com um índice de massa corporal de 25 a 29,9, ou obeso, com um índice de massa corporal de 30 ou superior. O sujeito pode também ser um humano de peso normal com um índice de massa corporal de 18,5 a 24,9, mas em risco de aumento de peso não saudável. Um sujeito humano também pode ter uma ou mais outras condições ou comorbidades, tais como pré-diabetes, diabetes ou doença cardíaca em adição ao excesso de peso ou obesidade. Por exemplo, o sujeito pode apresentar um ou mais entre os seguintes: hipertensão, tais como a pressão sanguínea de 140/90 mm Hg ou superior; colesterol LDL elevado; colesterol HDL baixo, por exemplo, menos do que 35 mg/dl; níveis elevados de triglicerídeos, por exemplo, maiores do que 250 mg/dL; glicose no sangue elevada em jejum, por exemplo, > 100 mg/dl; um histórico familiar de doença cardíaca prematura; sedentarismo; e tabagismo.

[0092] Em uma modalidade, o sujeito humano é pré-diabético, tal como determinado por um ou mais dentre: nível de glicose no sangue em jejum, níveis de A1C e teste de tolerância à glicose por via oral, de acordo com os critérios estabelecidos pela American Diabetes Association (Diabetes Care 2004, 27:S15- 35). Por exemplo, um indivíduo pré-diabético pode ter um nível de glicose no sangue em jejum de 100 mg/dL para 125,9 mg/dl, um nível de A1C de 5,7 a 6,4% e/ou resultados de um teste de tolerância à glicose oral de 140-199 mg/dL. Preferencialmente, o paciente pré-diabético tem um nível de glicose no sangue em jejum de 100 mg/dL a 125,9 mg/dl.

[0093] Em outra modalidade, o sujeito é humano diabético, tal como determinado por um ou mais dentre nível de glicose em jejum, nível de A1C e teste de tolerância à glicose oral. Por exemplo, um indivíduo diabético pode ter um nível de glicose no sangue em jejum de 126 mg/dl ou mais, um nível de A1C de 6,5% ou maior e/ou um resultado de um teste de tolerância à glicose oral de 200 mg/dl ou maior. Preferencialmente, o paciente diabético tem um nível de glicose no sangue em jejum de 126 mg/dL ou superior.

[0094] Em outra modalidade, o sujeito tem síndrome metabólica, conforme diagnosticado utilizando os critérios estabelecidos pela American Heart Association in 2004 (Grundy SM, et al., Circulation, 2004; 109:433-438). De acordo com estas diretrizes, um sujeito é diagnosticado com síndrome metabólica se pelo menos três das seguintes cinco condições estiverem presentes: (1) circunferência da cintura elevada (homens: > 40 polegadas; mulheres: > 35 polegadas); (2) triglicerídeos elevados (150 mg/dL ou superior); (3) redução do colesterol HDL (homens: menos de 40 mg/dL, mulheres: menos de 50 mg/dL); (4) pressão arterial elevada (130/85 mm Hg ou superior) ou uso de medicação para hipertensão; (5) glicose elevada em jejum (> 100 mg/dL) ou uso de medicação para hiperglicemia.

[0095] Em outra modalidade, o sujeito tem um nível de glicose em jejum de cerca de 90 mg/dL ou superior ou cerca de 92 ou 93 mg/dL ou superior. Os indivíduos com níveis de glicose em jejum nesta faixa incluem aqueles com níveis normais de glicemia em jejum (90 a menos de 100 mg/dL), prediabetes (100-125 mg/dL) e diabetes (126 mg/dL ou superior).

[0096] A carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico é de preferência administrada em combinação com água. A quantidade de água administrada é de preferência uma quantidade eficaz para inchar a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico no estômago do sujeito. Em uma modalidade, é administrada pelo menos cerca de 100 mL de água por grama de carboximetilcelulose reticulada. A água pode ser administrada concomitantemente com ou após a administração da composição farmacêutica.

[0097] Em uma modalidade, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico é administrada antes ou com uma refeição, por exemplo, até 2 horas, 1 hora ou 0,5 horas antes da refeição.

[0098] A carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico pode ser ingerida sozinha, em uma mistura com alimentos líquidos ou secos ou como componente de um alimento ou matriz comestível, num estado seco, parcialmente inchado ou completamente inchado, mas é de preferência ingerido num estado de hidratação que está significativamente abaixo da sua capacidade de fluido, mais preferencialmente a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico é ingerida num estado substancialmente anidro, isto é, cerca de 10% ou menos de água por peso. A carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico pode ser formulada para administração oral em uma cápsula, sachê ou comprimido ou suspensão. Quando administrado em uma forma substancialmente anidra, o volume do estômago absorvido pela carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico será significativamente maior do que o volume de carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico ingerida pelo sujeito. As carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção também podem absorver volume e/ou exercer pressão sobre a parede do intestino delgado, movendo-se do estômago para o intestino delgado e absorção de mídia. De preferência, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico permanecerá inchada no intestino delgado por um período de tempo suficiente para inibir a ingestão de alimentos pelo sujeito, antes de encolher suficientemente para excreção do corpo. O tempo suficiente para inibir a ingestão de alimentos pelo sujeito geralmente será o tempo necessário para que o sujeito coma e para que o alimento ingerido passe pelo intestino delgado; tal encolhimento pode ocorrer, por exemplo, por degradação através da perda de ligações cruzadas, liberação de fluido e diminuição de volume suficientemente para excreção do corpo.

[0099] Os dados apresentados no Exemplo 6 mostram que hidrogéis preparados como aqui descritos proporcionam uma maior barreira à difusão de glicose em comparação com hidrogéis preparados com uma carboximetilcelulose de viscosidade mais baixa. Além disso, o Exemplo 9 mostra que as carboximetilcelulosas reticuladas inchadas preparadas como aqui descritas possuem propriedades reológicas semelhantes às dos alimentos mastigados. Após a administração oral, é esperado que estes materiais imitam os alimentos à medida que passam através do trato digestivo. Por exemplo, esses materiais podem imitar o alimento não digerido ao qual o intestino é exposto após o bypass gástrico, o que é pensado para desempenhar um papel na regulação da glicose em pacientes com bypass (Saeidi N. et al., Science 2013, 341(6144):406-10). Assim, a carboximetilcelulose reticulada da invenção pode aumentar o controle glicêmico através de múltiplos mecanismos.

[0100] As carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção apresentam absorção de meios dependentes do pH devido à presença de grupos iônicos ligados ao esqueleto do polímero, com maior absorção de mídia observada a um pH maior do que a um pH mais baixo. Assim, um tal polímero não se inchará significativamente no estômago, a menos que alimentos e/ou água estejam presentes para elevar o pH do conteúdo estomacal e se moverão para o intestino delgado. Quando ingerido com alimentos, a carboximetilcelulose reticulada de ácido cítrico de preferência incha inicialmente no estômago, encolhe quando o estômago é esvaziado de alimentos e o pH cai e depois muda do estômago para o intestino delgado. No ambiente de pH mais elevado do intestino delgado, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico aumentará novamente, absorvendo volume no intestino delgado e/ou exerce pressão sobre a parede do intestino delgado.

[0101] A carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico pode opcionalmente ser administrada em combinação com um agente modificador de pH, que é um agente que altera o pH do microambiente da carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico, modificando assim a sua capacidade de absorção de fluidos. Por exemplo, para as carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico compreendendo um polímero aniônico, os agentes que aumentam o pH do microambiente podem aumentar a capacidade de expansão da carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico. Os agentes modificadores de pH adequados para utilização com as carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção incluem agentes tampão, bloqueadores H2, inibidores da bomba de prótons, antiácidos, proteínas, batidos nutricionais e suas combinações. Os agentes tampão adequados e os antiácidos incluem bicarbonato de amônio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, carbonato de alumínio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e suas combinações. Os bloqueadores H2 adequados incluem cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina e suas combinações. Inibidores adequados da bomba de prótons incluem omeprazole, lansoprazole, esomeprazol, pantoprazole, abeprazole e suas combinações.

[0102] A carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico da invenção pode ser administrada ao sujeito na forma de um comprimido, uma cápsula de um sachê ou outra formulação adequada para administração oral. O comprimido ou cápsula pode ainda incluir um ou mais agentes adicionais, tais como um agente modificador de pH, e/ou um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis. A carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico também pode ser administrada como um componente de um alimento ou uma bebida, como é descrito em WO 2010/059725, aqui incorporado por referência na sua totalidade.

[0103] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico da invenção. A composição farmacêutica pode compreender a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico como um agente ativo, opcionalmente em combinação com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser destinada a administração oral para tratar a obesidade, proporcionar saciedade aprimorada, melhorar o controle glicêmico, tratar ou prevenir diabetes ou auxiliar no controle de peso.

[0104] Noutra modalidade, a composição farmacêutica compreende a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico em combinação com outro agente ativo.

[0105] Em uma modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma carboximetilcelulose reticulada de ácido cítrico da invenção tendo (1) uma perda por secagem de 10% (peso/peso) ou menos; e (2) estão na forma de partículas que são pelo menos 95% em massa na faixa de tamanho de 100 μm a 1000 μm com um tamanho médio na faixa de 400 a 800 μm. A carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico pode, por exemplo, ser encapsulada em uma cápsula, tal como uma cápsula de gelatina dura ou macia. De preferência, a composição não compreende um desintegrante. Em certas modalidades, a cápsula é um tamanho de cápsula de gelatina dura 00EL, e nas condições descritas no Exemplo 7 (37 °C em SGF/água 1: 8), a cápsula desintegrase em 7,5 minutos e a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico é hidratada homogeneamente dentro 15 minutos.

[0106] O âmbito da presente invenção inclui a utilização das carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção como um material absorvente em produtos que são capazes de absorver água e/ou soluções aquosas e/ou que são capazes de absorção de meios quando colocados em contato com água e/ou uma solução aquosa. A carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico da presente invenção pode ser utilizada como um material absorvente nos seguintes campos, que são fornecidos como exemplos não limitativos: suplementos dietéticos (por exemplo, como agentes de volume em suplementos dietéticos para dietas hipocalóricas capazes de conferir uma sensação de saciedade duradoura sendo mantida no estômago por um período de tempo limitado, ou como suplementos de água e compostos de baixo peso molecular, como sais minerais ou vitaminas, sejam incluídos nas bebidas de forma seca ou inchada); em produtos agrícolas, por exemplo, em dispositivos de liberação controlada de água e/ou nutrientes e/ou fitoquímicos, particularmente para cultivo em áreas áridas e desertas e em todos os casos em que não é possível realizar irrigação frequente; tais produtos, misturados em forma seca com o solo nas áreas que cercam as raízes da planta, absorvem a água durante a irrigação e são capazes de mantê-la, liberando-a lentamente em certos casos, juntamente com os nutrientes e fitoquímicos úteis para o cultivo; em produtos de higiene pessoal e absorventes domésticos, tais como, por exemplo, o núcleo absorvente em fraldas, pensos higiênicos e semelhantes; em brinquedos e dispositivos, tal como, por exemplo, em produtos que são capazes de alterar significativamente o seu tamanho, uma vez que tenham sido colocados em contato com água ou uma solução aquosa; no campo biomédico, por exemplo, em dispositivos biomédicos e/ou médicos, tais como curativos absorventes para o tratamento de feridas altamente exsudativas, tais como úlceras e/ou queimaduras, ou em películas poliméricas de liberação lenta adequadas para liberar lentamente líquidos adaptados para uso em oftalmologia; no campo de gerenciamento de fluidos corporais, por exemplo, para controlar a quantidade de líquidos em um organismo, por exemplo, em produtos capazes de promover a eliminação de fluidos do corpo, como, por exemplo, no caso de edema, CHF (insuficiência cardíaca congestiva), diálise; e nos produtos de limpeza doméstica.

[0107] Os produtos acima mencionados, contendo um carboximetilcelulose reticulada comácido cítrico da presente invenção como material absorvente, também se enquadra no âmbito da invenção.

[0108] A invenção inclui ainda o uso de qualquer uma das carboximetilceluloses reticuladas comácido cítrico da invenção em medicina. Tal utilização inclui a utilização de uma carboximetilcelulose reticulada na preparação de um medicamento para o tratamento de obesidade ou qualquer distúrbio ou doença médica em que a restrição calórica tenha um benefício terapêutico, paliativo ou profilático.

[0109] As carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico da invenção têm vantagens em relação à carboximetilcelulose reticulada anteriormente descrita, tais como as exemplificadas em US 2013/0089737. Conforme estabelecido nos exemplos, as carboximetilceluloses reticuladas com ácido cítrico produzidas usando carboximetilcelulose de alta viscosidade têm uma proporção de absorção de mídia comparável e uma densidade tateada em comparação com as produzidas com carboximetilcelulose de viscosidade mais baixa enquanto se possui um G' significativamente maior. Tal como demonstrado nos exemplos, a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico da invenção proporciona uma barreira mais forte para a difusão da glicose, um inchaço mais rápido e homogêneo e uma abertura consistente da cápsula sem a necessidade de um desintegrante em comparação com a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico produzida com carboximetilcelulose de viscosidade mais baixa. A carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico da invenção também é sensível a alterações no pH do ambiente externo. As formas de dosagem orais, incluindo a carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico, deveriam resultar em um esvaziamento gástrico mais lento, controle glicêmico melhorado, uma dosagem mais consistente e um início de ação mais rápido em comparação com a carboximetilcelulose reticulada da técnica anterior. A elasticidade melhorada desses materiais também pode desempenhar um papel fundamental na ativação das vias metabólicas no trato GI inferior para perda de peso melhorada (Saeidi N, et al., Science 2013, 341(6144):406-10).

Exemplos Exemplo 1: Preparação da Escala de Laboratório de Carboximetilcelulose Reticulada

[0110] A carboximetilcelulose reticulada foi produzida utilizando o seguinte protocolo. Materiais Sal de sódio de carboximetilcelulose (CMCNa): Aqualon 7H4FM (Ashland Inc.), faixa de viscosidade 7600-9000 cps (solução a 1% em peso/peso em água a 25 °C) Ácido cítrico Água Purificada

[0111] Água purificada (3 kg) foi colocada em uma tigela de mistura. Adicionou-se 0,36 g de ácido cítrico e a mistura foi colocada até o ácido cítrico se dissolver completamente. Adicionou-se lentamente 180 g de CMCNa à solução de ácido cítrico e a suspensão resultante foi misturada continuamente durante 18 horas utilizando um misturador com uma lâmina plana.

[0112] Uma porção do material da tigela de mistura foi colocada com uma colher sobre uma folha de silicone em uma bandeja de aço inoxidável. Usando uma espátula de plástico o material foi espalhado até parecer uniforme sem derramar sobre as bordas. Isso foi repetido usando bandejas adicionais até que todo o material estivesse espalhado em bandejas.

[0113] As bandejas em um forno ajustaram-se a 50° C. Quando a secagem foi completa (cerca de 23 horas), as bandejas foram retiradas do forno. Neste e nos outros exemplos aqui expostos, a secagem é considerada completa quando a perda por secagem, determinada como descrito no Exemplo 5, é de 10% ou menos.

[0114] As folhas de material seco remanescentes após a secagem foram divididas em pedaços menores que poderiam ser facilmente moídas. A moagem foi iniciada pela inserção do material lentamente em uma lixeira para garantir que o material não superaqueça na moagem. No final da moagem, o material foi peneirado entre 100 e 1600 μm.

[0115] O material moído (50 g) foi colocado em um pequeno prato de alumínio. O prato de alumínio foi colocado num forno aquecido a 120 (± 1)° C para induzir a reticulação. O prato foi removido do forno após 4 horas.

[0116] O material reticulado (10 g) foi colocado num copo com 1500 g de água e agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. O material inchado resultante foi filtrado e a água foi removida usando uma bomba de vácuo. A proporção de inchaço obtida foi de 55,6 g/g.

[0117] O material lavado foi colocado em uma bandeja de plástico. Usando uma espátula de plástico, o material foi espalhado uniformemente nas bandejas. As bandejas foram colocadas em um forno ajustado para 50 (± 1)° C. Após a conclusão da secagem (20h), as bandejas foram retiradas do forno.

[0118] O material seco foi inserido lentamente na lixeira de um moedor para garantir que não iria sobreaquecer na moagem. O material à terra foi peneirado entre 100 e 1000 μm.

[0119] A proporção de absorção de mídia do pó resultante, determinada como estabelecido no Exemplo 5, foi 73. O G' foi determinado como descrito no Exemplo 5 e foi 2028 Pa. Exemplo 2: Preparação de Carboximetilcelulose Reticulada por Grande Escala A carboximetilcelulose reticulada foi produzida em grande escala utilizando o seguinte protocolo. Materiais Sal de sódio de carboximetilcelulose (CMCNa): AQUALON™ 7H4FM (Ashland Inc.), faixa de viscosidade 7600-9000 cps (solução a 1% em peso/peso em água a 25 °C) Ácido cítrico Água Purificada

[0120] A 5 kg de CMCNa em uma tigela de mistura adicionou-se 21 kg de água e iniciou-se a mistura. Após 10 minutos, uma solução de 5 g de ácido cítrico em 21 kg de água estava sob mistura constante durante 10 minutos. Foram então adicionados 21 kg de água e misturados durante 10 minutos. Finalmente, adicionou-se uma solução de 5 g de ácido cítrico em 21 kg de água e a mistura foi misturada durante 200 minutos.

[0121] Uma porção do material da tigela de mistura foi colocada com uma colher sobre uma folha de silicone em uma bandeja de aço inoxidável. Usando uma espátula de plástico o material foi espalhado até parecer uniforme sem derramar sobre as bordas. Isso foi repetido usando bandejas adicionais até que todo o material estivesse espalhado em bandejas.

[0122] As bandejas foram colocadas em um forno ajustaram-se a 70° C. Quando a secagem foi completa (48 horas), as bandejas foram retiradas do forno.

[0123] As folhas de material seco foram divididas em pedaços menores que poderiam ser facilmente moídas. A moagem foi iniciada pela inserção do material lentamente em uma lixeira para garantir que o material não superaqueça na moagem. No final da moagem, o material foi peneirado entre 100 e 1600 μm.

[0124] O material à terra foi colocado em um tambor de aço inoxidável. O tambor foi colocado num forno aquecido a 120 (± 1)° C para induzir a reticulação. O tambor foi removido do forno após 4 horas.

[0125] 1 kg do material reticulado foi colocado num tanque de aço inoxidável com 150 kg de água com agitação constante à temperatura ambiente durante 4 horas. O material inchado resultante foi filtrado usando uma peneira e a água foi removida usando uma bomba de vácuo. A proporção de inchaço obtida foi de 73,2 g/g.

[0126] O material lavado foi colocado nas bandejas plásticas. Usando uma espátula de plástico, o material foi espalhado uniformemente nas bandejas. As bandejas foram colocadas em um forno ajustado para 70 (± 1)° C. Após a conclusão da secagem (72h), as bandejas foram retiradas do forno.

[0127] O material seco foi inserido lentamente na lixeira de um moedor para garantir que não iria sobreaquecer na moagem. O material à terra foi peneirado entre 100 e 1000 μm.

[0128] A proporção de absorção de mídia do pó resultante, determinada como estabelecido no Exemplo 5, foi 70,29 g/g. O G' determinado como descrito no Exemplo 5 foi 2967 Pa.

[0129] A carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico foi também preparada utilizando o método geral acima, mas com um total de 15,0 g de ácido cítrico. Os materiais resultantes destas sínteses foram caracterizados como fornecidos nas Tabelas 1 e 2 abaixo. Em cada caso, uma porção do composto carboximetilcelulose/ácido cítrico foi reticulada.Tabela 1

Tabela 2

Exemplo 3: Preparação de Carboximetilcelulose Reticulada com Carboximetilcelulose de Viscosidade Inferior

[0130] Adicionou-se água purificada (80 kg) a um misturador Hobart de 140 litros e agitou-se. Adicionou-se ácido cítrico (14,4 g) à água e dissolveu-se. CMCNa (4,8 kg; 7H3SXF (AQUALON ™)), tendo uma viscosidade de 1000-2600 cps como uma solução a 1% (p/p) em água a 25°C, foi então adicionada à solução e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. A solução resultante foi adicionada a 30 bandejas de aço inoxidável (2700 g solução por bandeja). As bandejas foram colocadas num forno SHELLAB a 70° C durante 48 horas. Após a dessecação, o material foi moído por meio de um moinho de corte (moinho de corte Retsch) equipado com uma tela de 2 mm. O material granulado foi então peneirado entre 0,1 - 1,6 mm e depois colocado no tambor de aço inoxidável para a reação de reticulação no forno Salvis Thermocenter TC240 a 120° C durante 7 horas. O Hidrogel polimérico reticulado assim obtido foi lavado com água purificada durante 3 horas sob agitação suave para remover os reagentes que não reagiram. O estágio de lavagem permite a absorção de mídia do polímero reticulado aumentando o relaxamento da rede aumentando assim a capacidade de captação de mídia do material final obtido após uma outra etapa de dessecação. Após a lavagem, o material foi colocado nas bandejas e colocado no forno a 70° C durante 72 horas para secar. O material seco foi então moído e peneirado para um tamanho de partícula de 100 μm a 1000 μm.

Exemplo 4: Preparação de Fluido Gástrico Simulado/Água (1:8)

[0131] Os reagentes utilizados para a preparação da solução de SGF/água (1:8) são água purificada, cloreto de sódio, ácido clorídrico 1M e pepsina. 1. Para um cilindro graduado de 1L derramar cerca de 880 mL de água. 2. Colocar o cilindro sobre um agitador magnético, adicionar uma barra magnética e iniciar a agitação. 3. Iniciar a monitorização do pH da água com um medidor de pH. 4. Adicionar uma quantidade suficiente de ácido clorídrico 1M para levar o pH para 2,1 ± 0,1. 5. Adicionar 0,2 g de NaCl e 0,32 g de pepsina. Deixar a solução em agitação até à dissolução completa. 6. Remover a barra magnética e o eletrodo a partir do cilindro. 7. Adicionar a quantidade de água necessária para perfazer o volume de 900 mL. Exemplo 5: Caracterização de Carboximetilcelulose e Carboximetilcelulose Reticulada (A) Determinação da Viscosidade de Soluções de Carboximetilcelulose Equipamento e Materiais: Banho de água a temperatura constante. Garrafa de vidro, 500 ml com uma tampa, diâmetro do pescoço pelo menos 80 mm. Viscosímetro Brookfield, modelo Myr VR3000 (EC0208) ou equivalente equipado com: Fuso L4 Impressora térmica (PRP-058GI) Agitador mecânico com agitador de aço inoxidável. Braçadeira de cadeia para proteger a loiça. Espátula de laboratório. Cadinho de alumínio Balanço analítico, capaz de pesar para 0,001 g. Balança calibrada capaz de pesar com a aproximação de 0,1 g. Água Purificada Procedimento Preparação das Amostras para Análise: Prepare três soluções CMC/água conforme descrito abaixo: 1. Meça o teor de umidade do pó de CMC como descrito em [B] abaixo. 2. Calcule a quantidade de água necessária usando a equação: água necessária [g] = 3 * (99 - LOD média). 3. Pese a quantidade necessária de água para preparar a solução CMC em uma proveta. 4. Despeje aproximadamente metade desta água na garrafa, com o resto da água restante na proveta. 5. Coloque e amarre a garrafa sob o motor do agitador com uma braçadeira da cadeia. 6. Insira o agitador. 7. Misture a amostra para assegurar uniformidade. 8. Pese 3,0 ± 0,1 g de pó de CMC. 9. Despeje o pó em pequenas quantidades na garrafa enquanto se mistura em baixa velocidade (ca. 600 rpm). 10. Misture por 2 minutos e ajuste a velocidade de mistura para 1000 rpm. 11. Misture durante pelo menos 10 minutos, mas não mais de 30 minutos. 12. Adicione a água restante. 13. Misture por 30 minutos adicionais. 14. Se o CMC não estiver completamente dissolvido, continue mexendo. 15. Uma vez dissolvido o CMC, remova o agitador de aço inoxidável e coloque a tampa no frasco. 16. Coloque o balão no banho de temperatura constante, a 25,0° C ± 0,1° C, durante pelo menos 30 minutos, mas não mais de uma hora. 17. Agite vigorosamente a garrafa por 10 segundos. A solução está pronta para ser testada. Medição da viscosidade: 18. Determine a viscosidade de cada amostra de acordo com as instruções para o viscosímetro. Permitir a rotação do fuso por exatamente 3 minutos. 19. Determine a viscosidade média das três soluções.(B) Determinação da Perda em Secagem

[0132] O teor de umidade de uma carboximetilcelulose ou carboximetilcelulose reticulada é determinado de acordo com a USP <731>, Perda ao secar. Instrumentos/Equipamentos Radiação de analisador de umidade, Modelo WPS 50S Espátula de laboratório Cadinho de alumínio Dessecador com gel de sílica Procedimento 1. Coloque a amostra no dessecador durante pelo menos 12 horas. 2. Coloque o cadinho de alumínio na panela da escala do analisador de umidade e apresente o equilíbrio. 3. Pesar com precisão 1.000 ± 0.005 g de uma amostra no cadinho de alumínio. O peso inicial da amostra é Wi. 4. Coloque o analisador de umidade para aquecer a amostra a 105°C por 30 minutos sob pressão ambiente e umidade. 5. Ligue o analisador de umidade e execute o programa LOD (30 min a 105°C). 6. Pese a amostra. O peso final da amostra é Wf. O valor LOD é determinado de acordo com a equação: LOD = (Wi-Wf)/Wi x 100%. A Perda em Secagem é determinada em triplicado, e o LOD relatado é a média dos três valores. (C) Determinação da amplitude do tamanho da partícula Equipamento e Materiais: Sieve Shaker Retsch, Modelo AS 200 básico Peneiras de aço inoxidável com malhagem 1000 μm e 100 μm Panela de pesagem de alumínio Espátula de laboratório de aço inoxidável Balança calibrada capaz de pesar com a aproximação de 0,1 g. Procedimento: 1. Pese os peneiros vazios e a panela de alumínio até 0,1 g. 2. Pese 40,0 ± 0,1 g de pó. 3. Empilhe as peneiras de teste com tamanhos 1000 e 100 μm com tamanho de poro maior na parte superior e menor na parte inferior. Monte a panela de alumínio no fundo do ninho. 4. Despeje a amostra na peneira de 1000 μm, na parte superior da pilha. 5. Coloque esta pilha entre a tampa e a panela final do agitador, de modo que a amostra permaneça na montagem. 6. Ligue o interruptor principal do agitador. 7. Coloque o botão UV2 do agitador para operação contínua. 8. Gire o botão MN2 do agitador para a direita para aumentar a altura de vibração até 50. 9. Agite esta pilha com o agitador por 5 minutos. 10. Desmonte a peneira e pesa novamente cada peneira. 11. Determine o peso percentual da amostra de teste em cada peneira, conforme descrito no parágrafo 8. 12. Depois de medir o peso das peneiras de teste cheias e vazias, determine, por diferença, o peso do material dentro de cada peneira. 13. Determine o peso do material na bandeja coletora de forma semelhante. 14. Use o peso da amostra contida em cada peneira e na bandeja coletora para calcular a % de distribuição com a seguinte equação: Wx %= l-Vx/l-Vamostra*100% em que: Wx % = peso da amostra em cada peneira ou na bandeja coletora, em porcentagem onde o índice "x" é: ">1000" para tamanho de partícula maior que 1000 μm. "100-1000" para tamanho de partícula entre 100 e 1000 μm. "<100" para tamanho de partícula menor que 100 μm. Wamostra = peso inicial da amostra de teste. (D) Determinação da densidade compactada Equipamento e materiais: cilindro graduado de vidro 100 mL proveta de vidro 100 mL Espátula de laboratório Testador mecânico de densidade compactada, Modelo JV 1000 da Copley Scientific Balança calibrada capaz de pesar com a aproximação de 0,1 g. Procedimento: 1. Pesar 40,0 ± 0,1 gramas da amostra de teste. Este valor é designado M. 2. Introduzir a amostra em um cilindro graduado de vidro de 100 mL seco. 3. Cuidadosamente nivelar o pó sem compactar e ler o volume aparente instável, V0, para a unidade graduada mais próxima. 4. Definir o testador mecânico de densidade compactada para tocar o cilindro 500 vezes inicialmente e medir o volume compactado, V500, para a unidade graduada mais próxima. 5. Repetir a batida 750 vezes e medir o volume compactado, V750, para a unidade graduada mais próxima. 6. Se a diferença entre os dois volumes é menor do que 2%, V750 é o volume compactado final, Vf, caso contrário repetir em incrementos de 1250 batidas, conforme necessário, até que a diferença entre as medições sucessivas seja inferior a 2%. Cálculos: Calcular a densidade compactada, DT, em gramas por mL, pela fórmula: DT = M/Vf em que: M = Peso da amostra, em gramas, arredondado para o 0,1 g mais próximo. Vf = volume Final, em mL. (E) Determinação da Relação de Absorção de Meios em SGF/Água (1:8)

[0133] A relação de absorção de meios de uma carboximetilcelulose reticulada em SGF/água (1:8) é determinada de acordo com o protocolo a seguir. 1. Coloque um funil de vidro calcinado seco sobre um suporte e despeje 40,0 ± 1,0 g de água purificada para dentro do funil. 2. Aguardar até que nenhuma gota seja detectada no pescoço do funil (cerca de 5 minutos) e secar a ponta do funil com um papel absorvente. 3. Coloque o funil em uma proveta de vidro vazia e seca (proveta #1), coloque-os em uma escala em taras e registre o peso do aparelho vazio (Wtara). 4. Coloque uma barra de agitação magnética em uma proveta de 100 mL (proveta #2); coloque a proveta #2 na escala e tara. 5. Adicione 40,0 ± 1,0 g da solução de SGF/Água (1:8) preparada como descrito acima para a proveta #2. 6. Coloque a proveta #2 sobre o agitador magnético e agite suavemente à temperatura ambiente. 7. Pesar precisamente 0,250 ± 0,005 g de pó de carboximetilcelulose reticulada usando um papel de pesagem (Win). 8. Adicionar o pó a proveta #2 e agitar suavemente durante 30 ± 2 minutos com o agitador magnético sem gerar vórtices. 9. Retirar a vareta de agitação da suspensão resultante, colocar o funil em um suporte e derramar a suspensão no funil, recolhendo qualquer material restante com uma espátula. 10. Permitir que o material escorra durante 10 ± 1 minuto. 11. Colocar o funil contendo o material drenado para dentro proveta #1 e pesá-lo (W 'fin). A Relação de Absorção de Meios (MUR) é calculada de acordo com: MUR = (Wfin-Win)/Win. Wfin é o peso de Hidrogel inchado calculado como se segue: Wfin = W’fin -Wtara. Win é o peso da amostra seca inicial.

[0134] A MUR é determinada em triplicata para cada amostra de carboximetilcelulose reticulada e a MUR relatada é a média das três determinações. (F) Determinação do Módulo de Elasticidade

[0135] O módulo de elasticidade (G') é determinado de acordo com o protocolo definido abaixo. O reômetro utilizado é um Rheometer Discovery HR-1 (5332-0277 DHR-1) da TA Instruments ou equivalente, equipado com uma placa de Peltier; uma placa plana inferior Xhatch, 40 mm de diâmetro; e uma placa plana superior Xhatch, 40 mm de diâmetro. 1. Colocar uma barra de agitação magnética em ma proveta de 100 ml. 2. Adicione 40,0 ± 1,0 g da solução de SGF/Água (1:8) preparada como descrito acima para a proveta. 3. Coloque a proveta sobre o agitador magnético e agite suavemente à temperatura ambiente. 4. Pesar precisamente 0,250 ± 0,005 g de pó de carboximetilcelulose reticulada usando um papel de pesagem (Win). 5. Adicionar o pó a proveta e agitar suavemente durante 30 ± 2 minutos com o agitador magnético sem gerar vórtices. 6. Retirar a vareta de agitação da suspensão resultante, colocar o funil em um suporte e derramar a suspensão no funil, recolhendo qualquer material restante com uma espátula. 7. Permitir que o material escorra durante 10 ± 1 minuto. 8. Recolher o material resultante. 9. Sujeitar o material a um teste de frequência de varrimento com o reômetro e determinar o valor de uma frequência angular de 10 rad/s.

[0136] A determinação é feita em triplicata. O valor G' relatado é a média das três determinações. (G) Comparação de Propriedades de Carboximetilcelulose Reticulada Preparada com Alta Viscosidade e Carboximetilcelulose de Viscosidade Inferior

[0137] A tabela abaixo mostra os intervalos de MUR, G' e densidade testada obtidas para múltiplas amostras de carboximetilcelulose reticulada de ácido cítrico preparada pelos métodos descritos nos Exemplos 2 (Alta Viscosidade) e 3 (Viscosidade Inferior). As medidas descritas abaixo foram feitas utilizando amostras de carboximetilcelulose reticulada com as seguintes características 1) uma perda de secagem de 10% ou menos; e (2) na forma de partículas que são pelo menos 95% em massa na faixa de tamanho de 100 μm a 1000 μm com um tamanho médio na faixa de 400 a 800 μm.Tabela 3

[0138] Os resultados mostram que os materiais preparados a partir de carboximetilcelulose de alta viscosidade possuem valores de MUR e densidades testadas comparáveis aos materiais preparados a partir de carboximetilcelulose de viscosidade inferior. Notavelmente, os materiais preparados a partir de carboximetilcelulose de alta viscosidade possuem G' significativamente maior do que os materiais preparados a partir de carboximetilcelulose de viscosidade inferior.

Exemplo 6: Inibição da difusão de glicose

[0139] O Hidrogel A foi preparado como descrito no Exemplo 3.

Hidrogel B

[0140] O Hidrogel B foi preparado conforme descrito abaixo. Este método é substancialmente semelhante ao método descrito no Exemplo 2.

[0141] Água purificada foi adicionada (80 kg) a um misturador Hobart de 140 L e agitada. Ácido cítrico foi adicionado (9,6 g) à água e dissolvido. CMCNa (Aqualon 7H4 FM (Ashland Inc.), faixa de viscosidade 6000-9000, 4,8 kg) foi então adicionada à solução e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução resultante foi adicionada a 30 bandejas de aço inoxidável (2,700 g solução por bandeja). As bandejas foram colocadas num forno SHELLAB a 70° C durante 48 horas. Após a dessecação, o material foi moído por meio de um moinho de corte (moinho de corte Retsch) equipado com uma tela de 2mm. O material granulado foi então peneirado entre 0,1 - 1,6 mm e depois colocado no tambor de aço inoxidável para a reação de reticulação no forno Salvis Thermocenter TC240 a 120° C durante 4 horas. O Hidrogel polimérico reticulado assim obtido foi lavado com água purificada durante 3 horas sob agitação suave para remover os reagentes que não reagiram. O estágio de lavagem permite a absorção de mídia do polímero reticulado aumentando o relaxamento da rede aumentando assim a capacidade de captação de mídia do material final obtido após uma outra etapa de dessecação. Após a lavagem, o material foi colocado nas bandejas e colocado no forno a 70° C durante 72 horas para secar. O material seco foi então moído e peneirado para um tamanho de partícula de 100 μm a 1000 μm.

[0142] A capacidade de glicose para difundir através de carboximetilcelulose reticulada inchada foi determinada utilizando o seguinte procedimento: 1. Solubilizar a glicose em água durante a noite a uma concentração de 1000 mg/dL. 2. Preparar o tubo de diálise lavando-o em uma proveta com água purificada por 3 horas e substituindo a água a cada hora. 3. Colocar carboximetilcelulose reticulada seca a 0,5% (p/V) em 80 mL de solução de glicose e agitar durante 30 minutos. 4. Despejar o gel hidratado e a solução de glicose da etapa 3 na extremidade aberta do tubo de diálise e selar com dois fechos de tubulação de diálise. 5. Colocar o tubo de diálise na bolsa de plástico contendo água purificada a 37° C. 6. Medir a concentração de glicose do dialisado a 15 minutos, 30 minutos e a cada 30 minutos a 300 minutos utilizando um glucômetro Accu-Chek™.

Resultados

[0143] O Hidrogel A foi produzido de acordo com o método do Exemplo 3, acima, que é substancialmente como descrito no Exemplo 7 da Aplicação publicada nos EUA 2013/0089737, aqui incorporado por referência na sua totalidade, começando com carboximetilcelulose de sódio AQUALON ™ 7H3SXF(Ashland Inc.), que tem uma viscosidade de 1.000 a 2.800 cps como uma solução a 1% (p/p) em água a 25° C. O Hidrogel B foi produzido como descrito acima, começando com Carboximetilcelulose de sódio AQUALON ™ 7H4FM (Ashland Inc.), tendo uma viscosidade de 6000 a 9000 cps como uma solução a 1% (p/p) em água a 25 ° C.

[0144] A Figura 2 é um gráfico que mostra a concentração de glicose de dialisado para Hidrogel A e Hidrogel B em função do tempo. Os resultados mostram que a glicose se difunde através da membrana de diálise significativamente mais rapidamente para o Hidrogel A do que para o Hidrogel B. Isso sugere que o Hidrogel B seria mais eficaz que o Hidrogel A na inibição da difusão da glicose para a parede intestinal in vivo, e, portanto, mais efetivo para diminuir a taxa de absorção de glicose.

Exemplo 7: Abertura de cápsulas preenchidas de carboximetilcelulose reticulada

[0145] A desintegração de cápsulas de gelatina 00EL de tamanho duro preenchidas com carboximetilcelulose reticulada foi determinada de acordo com o procedimento descrito em USP <701>, aqui incorporado por referência na sua totalidade. Aparelhagem medidor de pH, modelo PC 700 por Eutech Instrument ou equivalente Balanço analítico, capaz de pesar para 0,01 g mais próximo Papel de pesagem Espátula de laboratório 1L de cilindro graduado Agitador magnético Testador de desintegração, modelo DTG 1000 da Copley Scientific (Código do equipamento: EC0067), que está equipado com: Um banho de água PETG de uma peça Aquecedor termo-agitador externo com corte de segurança de temperatura excessiva/baixo nível de água Medição de temperatura pela sonda Pt100 Um copo de 1000 mL Montagem em cesto-cremalheira 1. Coloque a solução de SGF/água (1: 8) preparada como no Exemplo 3 na proveta de 1000 mL.

[0146] O volume do fluido no vaso é tal que, no ponto mais alto do curso ascendente, a rede de arame permanece a pelo menos 15 mm abaixo da superfície do fluido e desce para não inferior a 25 mm do fundo do recipiente no sentido descendente acidente vascular encefálico. Em nenhum momento o topo do conjunto do cesto-cremalheira deve ficar submerso. 2. Ligue o aquecedor no banho de desintegração e ajuste a temperatura para 37° C. 3. Para realizar o teste, certifique-se de que a temperatura do banho de água seja de 37° C ± 2° C, que a temperatura do meio no recipiente de teste esteja correta e que o cesto de desintegração para conter as unidades de dosagem sob teste seja montado na barra de suspensão. 4. Solte uma cápsula em cada um dos 6 compartimentos da cápsula nas cestas. 5. Defina o testador de desintegração para executar durante 7,5 min. 6. No final do tempo definido, o cesto será levantado da embarcação. Examine o estado das cápsulas e determine quantos se desintegraram. Se algumas cápsulas não se desintegraram, o testador pode ser executado por mais 7,5 min. E a extensão da desintegração foi determinada novamente.

[0147] O teste de desintegração de cápsulas foi realizado de acordo com USP <701> em Hidrogéis A e B como descrito no Exemplo 6. O teste foi projetado para quantificar a desintegração correta das cápsulas em meios gástricos simulados (SGF/água 1:8). O teste foi executado durante 15 min com um ponto de verificação de verificação intermediária em 7,5 min. O operador considerou que a cápsula estava completamente desintegrada somente se houvesse ausência de pedaços da cápsula inicial na cesta. O operador também coletou informações sobre a presença de agregados ou protuberâncias no final do teste, despejando o material em uma bandeja de aço inoxidável.

[0148] Para Hidrogéis A (incluindo fumarato como desintegrante) e B (sem desintegrante), as cápsulas de gelatina foram desintegradas após 7,5 minutos, mas as amostras apresentaram hidratação diferente. Em particular, após 15 minutos, o Hidrogel A inclui uma agregação de partículas que não estão completamente hidratadas; em contraste, após 15 minutos, Hidrogel B é hidrogenado homogeneamente. A proporção de absorção de meios de ambos os hidrogéis foi determinada a 5, 10, 15, 30 e 45 minutos após a desintegração da cápsula. Os resultados, apresentados na Figura 3, mostram que o Hidrogel B incha muito mais rapidamente do que o Hidrogel A e, em particular, está significativamente mais inchado nos primeiros 15 minutos após a desintegração. Ambos os hidrogéis atingem o inchaço de equilíbrio em cerca de 30 minutos após a desintegração.

Exemplo 8: Determinação da cinética de inchaço

[0149] A cinética de hidratação dos Hidrogéis A e B (Exemplo 6) em SGF/água (1: 8) foi determinada (i) usando viscosimetria e (ii) medindo a taxa de absorção de mídia ao longo do tempo como descrito abaixo. (A) Viscosimetria Aparelhos: Rheometer, Discovery HR-1 por Instrumentos TA equipados com: Starch Pasting Cell com controle de temperatura. Rotor helicoidal (diâmetro do prumo 32,40 mm, comprimento do prumo 12 mm). Parâmetros de Teste de Espera de Pico de Fluxo: Velocidade angular: 6.28 rad/s (velocidade aplicada à amostra pelo motor em cada medição). Duração: 3600 s. Temperatura: 37° C. Solução: SGF/Água (1/8) pH 2.1. Concentração de Hidrogéis A e B: 1% p/p.

[0150] Os resultados deste estudo são mostrados na Figura 4, que é um gráfico de viscosidade versus tempo. A viscosidade do Hidrogel B aumenta muito mais rapidamente do que a do Hidrogel A e atinge um valor muito maior que o Hidrogel A.

(B) Relação de absorção de mídia versus tempo

[0151] As proporções de absorção de meios de Hidrogel A e Hidrogel B foram determinadas como descrito no Exemplo 5 (D), exceto que foram realizadas medidas a 5, 10, 20, 30 e 60 minutos. Os resultados apresentados na Figura 5 indicam que o Hidrogel B absorve SGF/água (1: 8) mais rapidamente nos primeiros 10 a 15 minutos do que Hidrogel A.

(C) G' versus Tempo

[0152] Este experimento foi realizado usando o aparelho e método descrito em (A) acima, mas com uma frequência de 10 rad/seg. Os resultados são mostrados na Figura 6, que é um gráfico de G' versus tempo para Hidrogel A e Hidrogel B. O Hidrogel B tem um G significativamente maior do que o Hidrogel A em todos os pontos de tempo. Esta diferença em G' é particularmente significativa em pontos de tempo precoce.

Exemplo 9 Comparação de Hidrogéis inchados com alimentos mastigados

[0153] G' determinado para 124 lotes de carboximetilcelulose reticulada preparada de acordo com o Exemplo 3 (CMC de viscosidade inferior) e 36 lotes preparados de acordo com o Exemplo 2 (CMC de alta viscosidade). Além disso, o G' de um bolus de comida mastigada consistindo de um Hamburger Big Mac™, uma ordem de batatas fritas e 350 mL de um meio consistindo em 50 mL de SGF puro e 300 mL do refrigerante Sprite™ foi medido em triplicado. Os valores de G' foram determinados como descrito no Exemplo 5, e a G' média determinada para cada tipo de amostra é mostrada na Tabela 4 abaixo.Tabela 4

[0154] Os resultados mostram que os Hidrogéis preparados com o CMC de alta viscosidade possuem um G' que é muito mais próximo do alimento mastigado do que os hidrogéis preparados com CMC de viscosidade inferior.

Exemplo 10 : Determinação do Índice Molecular de Peso e Polidispersidade do Polímero

[0155] O peso molecular médio e o índice de polidispersão de amostras de carboximetilcelulose de sódio (CMC) foram determinados utilizando o método apresentado abaixo. Os dados foram analisados usando um computador com software de análise de dados. Aparelho de Cromatografia de Permeação de Gel 1) Coluna de guarda: Marca: coluna Agilent Technologies PL-aquagel-OH Guard Tamanho: 50 x 7,5 mm (comprimento x diâmetro); 8 μm (tamanho de partículas). 2) Coluna: Marca: Agilent Technologies PL-aquagel-OH Mixed-H Tamanho: 300 x 7,5 mm (comprimento x diâmetro); 8 μm (tamanho de partículas). Preparação de eluente aquoso 1. Em 1L cilindro graduado para 500 ml de água purificada. 2. Peso 17 g ± 0,05 g de nitrato de sódio e despejá-lo no cilindro graduado. 3. Peso 1,56 g ± 0,05 g de fosfato de sódio di-hidratado monobásico e despejá-lo no cilindro graduado. 4. Adicione água purificada no cilindro até 1 L. 5. Insira uma barra de agitador no cilindro e cubra-a com parafilme. 6. Coloque o cilindro no agitador magnético e mexa até completar a dissolução do sal. 7. Meça o pH do solvente e ajuste para pH 7 ± 1 se necessário com hidróxido de sódio 0,2 N. 8. Filtre 200 ml do eluente usando um filtro de seringa (Tamanho de malha 0,2 μm) e guarde-o em um copo coberto para preparar a amostra para análises de GPC. Cromatografia de Permeação em Gel Calibração: Ajuste a temperatura do aparelho de cromatografia para 35° C. Configure uma rampa para o fluxo de eluente até 1 ml/min e permita que o RID para estabilizar. Prepare os padrões Pullulan para calibração da seguinte maneira: Dissolver cada padrão no eluente filtrado a 0,15% p/v, de acordo com a seguinte sequência: 667, 6000, 21700, 48800, 210000, 805000, 1330000, 2560000 [g/mol] Permita que os padrões se dissolvam completamente no eluente e injetem os padrões um de cada vez. Crie uma curva de calibração.

[0156] A estabilidade do aparelho é verificada ao longo do tempo usando o tempo de retenção do Padrão Interno: D-Sorbitol 182 g/mol (0,15% p/p no eluente)

Análise da carboximetilcelulose de sódio:

[0157] Cada amostra de CMC é preparada dissolvendo 0,015 g de pó de CMC em 10 mL de eluente em um frasco fechado. As amostras são preparadas em triplicado. Permita que as amostras de CMC se dissolvam no eluente, agitando durante a noite à temperatura ambiente. Injete cada amostra.

[0158] Os dados são analisados usando um computador interativo e um software apropriado de análise de dados (Empower3, Waters Corporation) para determinar Mw e índice de polidispersão (algoritmo de integração: ApexTrack).

Resultados

[0159] Os resultados das análises de três lotes de cada AQUALON 7H4FM e 7H3SXF são apresentados na Tabela 5 abaixo.Tabela 5

[0160] Estes resultados mostram que as amostras AQUALON™ 7H4FM têm uma viscosidade significativamente maior e Mw do que as amostras 7H3SXF. As amostras de 7H4FM também têm um índice de polidispersidade significativamente menor, indicando a distribuição de peso molecular mais estreita e maior homogeneidade de peso molecular deste material em comparação com as amostras de 7H3SXF.

Exemplo 11 Determinação do inchaço e G' no fluido intestinal simulado Preparação do Fluido Intestinal Simulado

[0161] A Solução de Teste de Fluido Intestinal Simulado (SIF), conhecida formalmente como "Fluido Intestinal, TS Simulado (Solução de Teste)", foi preparada de acordo com o método de United States Pharmacopeia 33-28NF (2010). O fosfato de potássio monobásico (6,8 g) foi dissolvido em 250 mL de água e depois adicionaram-se a esta solução 77 mL de hidróxido de sódio 0,2 N e 500 mL de água. Foram então adicionados 10,0 g de pancreatina e a solução resultante foi ajustada com hidróxido de sódio 0,2 N ou ácido clorídrico 0,2 N até um pH de 6,8 ± 0,1 e finalmente diluída com água até um volume de 1000 mL.

[0162] O G' e a relação de absorção de mídia em SGF/água 1:8 e fluido intestinal simulado (SIF) foram determinados para dois lotes de carboximetilcelulose reticulada preparada de acordo com o método do Exemplo 2 (Hidrogel B) e dois lotes preparados de acordo com o método Do Exemplo 3 (Hidrogel A). O G' e o MUR no fluido intestinal simulado foram determinados como descrito no Exemplo 5, exceto que o fluido intestinal simulado foi substituído por SGF/água 1:8. Os resultados são mostrados na Tabela 6 abaixo.Tabela 6

[0163] Os resultados mostram que os materiais produzidos usando carboximetilcelulose de alta viscosidade possuem G' significativamente maior quando inchados em SIF ou SGF/água 1:8 em comparação com materiais produzidos com carboximetilcelulose de viscosidade inferior. Surpreendentemente, enquanto o MUR do material de viscosidade inferior em SGF/água 1:8 era ligeiramente superior ao do material de alta viscosidade, no SIF, os dois tipos de materiais eram essencialmente equivalentes. Nomeadamente, passando de SGF/água 1:8 para SIF, a redução de MUR para o material de alta viscosidade foi significativamente menor que a diminuição do material de viscosidade inferior.

[0164] Estes resultados são importantes porque a presença de Hidrogel inchado no intestino delgado desempenha um papel fundamental no que diz respeito aos mecanismos que afetam o controle glicêmico, especialmente a criação de uma barreira de difusão para diminuir a absorção de glicose, aumentando a elasticidade e a viscosidade dos alimentos ingeridos. Além disso, uma maior resposta elástica do conteúdo do intestino delgado pode contribuir para alcançar um efeito semelhante ao de um bypass gástrico (Saeidi N, et al., Science 2013, 341(6144):406-10).

[0165] Os fluídos intestinais têm alta força iônica, o que diminui significativamente o inchaço do Hidrogel devido a uma diminuição da contribuição de expansão do tipo Donnan (ver A. Sannino and L. Nicolais, Polymer, 46(13) 4676-4685 (2005)). A contribuição de Donnan promove o inchaço de Hidrogel por meio de uma pressão osmótica gerada entre o interior e o exterior do Hidrogel, permitindo que a água penetre no Hidrogel e depende, de forma linear, da diferença de concentração de cargas iônicas entre o interior e o exterior do Hidrogel; quanto maior a diferença, maior a contribuição de Donnan.

[0166] Os Hidrogéis feitos a partir de carboximetilcelulose com alta viscosidade e baixa polidispersidade têm taxas de hidratação inesperadamente melhores combinadas com G' maiores em comparação com os hidrogéis à base de CMC descritos na técnica anterior e também apresentam melhor desempenho combinado G'/MUR nos modelos de intestino delgado, tal como descrito no Exemplo 5. Este desempenho melhorado é surpreendente considerando a maior força iônica dos fluídos do intestino delgado.

[0167] Embora esta invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referências às modalidades preferenciais da mesma, será compreendido por aqueles versados na técnica que várias alterações na forma e nos detalhes podem ser feitas neste, sem se desviar do escopo da invenção englobado pelas reivindicações anexas.

Claims (24)

1. Carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico, caracterizada pelo fato de que tem uma taxa de absorção de meio em fluido gástrico simulado/água (1:8) de 60 a 85, um G’ de 2100 Pa a 3400 Pa e uma densidade compactada de 0,5 g/mL a 0,9 g/mL, quando determinados em uma amostra da referida carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico que (i) apresenta-se na forma de partículas que são pelo menos 95% em massa na faixa de tamanho de 100 μm a 1000 μm com um tamanho médio de partícula na faixa de 400 a 800 μm e (ii) tem uma perda por secagem de 10% ou menos (peso/peso), em que a carboximetilcelulose de partida, antes da reticulação com ácido cítrico, possui uma viscosidade, como uma solução aquosa a 1% (peso/peso) a 25 °C, superior a 6000 cps e um índice de polidispersão inferior a 8.

2. Carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que está na forma de partículas que estão, pelo menos, 95% em massa na faixa de tamanho de 100 μm a 1000 μm com um tamanho médio de partícula na faixa de 400 a 800 μm, e tem uma perda por secagem de 10% ou menos (peso/peso).

3. Carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que possui uma densidade compactada de 0,65 g/mL a 0,75 g/mL, quando determinada em uma amostra da referida carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico, que (i) está na forma de partículas que estão, pelo menos, 95% em massa na faixa de tamanho de 100 μm a 1000 μm com um tamanho médio de partícula na faixa de 400 a 800 μm e (ii) tem uma perda por secagem de 10% ou menos (peso/peso).

4. Carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que está na forma de partículas, em que as partículas estão, pelo menos, 80% em massa na faixa de tamanho de 100 μm a 1000 μm e as partículas têm um tamanho médio de partícula na faixa de 400 a 800 μm.

5. Carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem uma perda por secagem de 10% ou menos.

6. Método para a produção de uma carboximetilcelulose reticulada conforme definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a reticulação de carboximetilcelulose possuindo uma viscosidade, como uma solução aquosa a 1% (peso/peso) a 25 °C, superior a 6000 cps e um índice de polidispersão inferior a 8, com ácido cítrico.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a carboximetilcelulose tem uma viscosidade de 7800 a 11000 cps e um índice de polidispersão de 4 a 7.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a carboximetilcelulose tem um índice de polidispersão de 5 a 7.

9. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a carboximetilcelulose tem um grau de substituição de 0,65 a 0,95.

10. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a carboximetilcelulose é reticulada com 0,05 a 0,5% de ácido cítrico em relação ao peso da carboximetilcelulose.

11. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) preparar uma solução aquosa de carboximetilcelulose com uma viscosidade, como uma solução aquosa a 1% (peso/peso) a 25 °C, de pelo menos 6000 cps e um índice de polidispersão menor que 8, em que a concentração da carboximetilcelulose é, pelo menos, 1% em peso em relação à água, e uma quantidade de ácido cítrico inferior a 0,5% em peso em relação ao peso do derivado do polissacarídeo; (b) agitar a solução; (c) secar a solução para formar um compósito de carboximetilcelulose/ácido cítrico; (d) triturar o compósito para produzir partículas de compósito; e (e) aquecer as partículas do compósito a uma temperatura de, pelo menos, 80 °C, reticulando, assim, a carboximetilcelulose com o ácido cítrico e formando a carboximetilcelulose reticulada.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a concentração da carboximetilcelulose na etapa (a) é de 4% a 8% em peso em relação à água, e a concentração de ácido cítrico na etapa (a) é de 0,15% a 0,3 % em peso em relação ao peso da carboximetilcelulose.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a concentração da carboximetilcelulose na etapa (a) é de 6% em peso em relação à água, e a concentração de ácido cítrico na etapa (a) é de 0,2% em peso em relação ao peso da carboximetilcelulose.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de compreender, adicionalmente, as etapas de: (f) lavar a carboximetilcelulose reticulada da etapa (e) com água; e (g) secar a carboximetilcelulose reticulada lavada.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de compreender, adicionalmente, a etapa de: (h) triturar o produto de carboximetilcelulose reticulada da etapa (g).

16. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que (1) a carboximetilcelulose da etapa (a) está na forma de carboximetilcelulose sódica; e (2) a etapa (c) é conduzida por evaporação de água da solução.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a concentração da carboximetilcelulose sódica na solução da etapa (a) é de 4% a 8% em peso em relação à água, e a concentração de ácido cítrico na solução da etapa (a) é de 0,15% a 0,3% em peso em relação ao peso da carboximetilcelulose.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a concentração da carboximetilcelulose sódica na solução da etapa (a) é de 6% em peso em relação à água, e a concentração de ácido cítrico na solução da etapa (a) é de 0,2% em peso em relação ao peso da carboximetilcelulose.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma carboximetilcelulose reticulada conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de estar sob uma forma adequada para administração oral.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que se apresenta na forma de um sachê, um comprimido ou uma cápsula.

22. Uso da carboximetilcelulose reticulada conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar o excesso de peso ou a obesidade.

23. Uso da carboximetilcelulose reticulada conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para melhorar o controle glicêmico.

24. Uso da carboximetilcelulose reticulada conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir a diabetes.

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