JP2018503726A - 高弾性率および高吸収度を併せ持つヒドロゲルの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、模擬胃液／水（１：８）および模擬腸液中で膨潤させた場合、高弾性率と吸収能力とを併せ持つ架橋カルボキシメチルセルロースを提供する。本発明は、架橋カルボキシメチルセルロースを製造する方法、架橋カルボキシメチルセルロースを含む組成物および架橋カルボキシメチルセルロースを、例えば、体重過剰もしくは肥満症を処置するために、または血糖コントロールを促進するために使用する方法をさらに提供する。【選択図】なし

Description

関連出願
本願は２０１５年１月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／１０９，３９２号の利益を主張するものである。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。

ポリマーヒドロゲルは、大量の水を吸収し保持できる架橋親水性ポリマーである。特定のこれらの材料は、１グラムの乾燥ポリマー当たり、１ｋｇを超える水を吸収できる。巨大分子鎖間の架橋によりネットワークが形成され、これにより、ポリマー−液体系の構造的健全性が保障されポリマーの完全な可溶化が防止され、同時に分子の網目内での水性相の保持を可能にする。特に大容量の水を保持する能力を有するポリマーヒドロゲルは、超吸収性ポリマー（ＳＡＰ）と呼ばれる。荷重下での高い吸収力（ＡＵＬ）はまた、ＳＡＰの共通の特性であり、この特性は、低い水保持能力のポリマーヒドロゲルでは通常認められない。圧力に加えて、ｐＨおよびその他の環境条件がＳＡＰなどのポリマーヒドロゲルの水保持能力に影響を与える場合がある。高い吸収性のポリマーヒドロゲルの用途としては、吸収性の個人向け衛生用製品の分野での吸収性コア（超吸収性ポリマー、高分子学会編集、増田房義著、共立出版（１９８７））、および乾燥地土壌中への水および栄養素の制御放出用装置が挙げられる。

カルボキシアルキルセルロース材料およびその他のカルボキシアルキルポリサッカライドは、当技術分野において既知である。カルボキシアルキルセルロース材料は、セルロース系材料を、クロロアルカン酸、通常はモノクロロ酢酸、などのカルボキシアルキル化剤、および水酸化ナトリウムなどのアルカリを使って、任意でアルコールの存在下で、処理することにより形成できる。このようなカルボキシアルキルセルロースは通常、水溶性である。このような水溶性カルボキシアルキルセルロースを非水溶性にする種々の方法が知られている。しかし、これらの方法は、架橋剤を全く含まない安定化機構に依存しており、この方法の手順は、適切な範囲の温度および熱処理時間を選択して水溶性セルロース誘導体を非水溶性型に変換することを含む。得られる安定化は、化学的効果ではなく、主に物理的な効果に起因しているように見える。実際に、特定のｐＨ値で、通常、約ｐＨ１０以上では、セルロース誘導体は再度水溶性になる。（Ｆｌｏｒｙ，Ｊ．Ｐ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｃｏｒｎｅｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ：Ｉｔｈａｃａ，ＮＹ，１９５３）。

カルボキシアルキルセルロース材料を不溶化するための他の方法としては、余剰カルボキシアルキル化反応物質およびカルボキシアルキル化反応の副産物の存在下でカルボキシアルキルセルロースの熱処理を行って、望ましい液体吸収および保持特性および特徴を有する非水溶性カルボキシアルキルセルロースを得る方法が挙げられる。これらの事例では、安定化（すなわち、永久的架橋）を促進するための促進剤および触媒の使用により、架橋度の不均一分布と相まって、低膨潤能力の不溶性物質が生ずる（Ａｎｂｅｒｇｅｎ Ｕ．，Ｗ．Ｏｐｐｅｒｍａｎ，Ｐｏｌｙｍｅｒ，３１，１８５４（１９９０），Ｎｉｊｅｎｈｕｉｓ，Ｋ．ｔｅ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１３０，（１９９７））。

セルロース系ヒドロゲルは、セルロース系誘導体の水溶液の物理的または化学的安定化により得ることができる。他の天然および／または合成ポリマーがセルロースと組み合わされて、特殊な性質を有する複合材料ヒドロゲルを得ている［Ｃｈｅｎ，Ｈ．；Ｆａｎ，Ｍ．Ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒｍａｌｌｙ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐＨ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｈｉｔｏｓａｎ／ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ．Ｊ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｃｏｍｐａｔ．Ｐｏｌｙｍ．２００８，２３（１），３８−４８．Ｃｈａｎｇ，Ｃ．；Ｌｕｅ，Ａ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ／ＰＶＡ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，２００８，２０９（１２），１２６６−１２７３］（Ａ．Ｓａｎｎｉｎｏ，Ｍ．Ｍａｄａｇｈｉｅｌｅ，Ｆ．Ｃｏｎｖｅｒｓａｎｏ，Ａ．Ｍａｆｆｅｚｚｏｌｉ，Ｐ．Ａ．Ｎｅｔｔｉ，Ｌ．Ａｍｂｒｏｓｉｏ ａｎｄ Ｌ．Ｎｉｃｏｌａｉｓ，“Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ−ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｉｖｉｎｙｌ ｓｕｌｆｏｎｅ（ＤＶＳ）ｔｏ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｓｏｒｐｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｎｄ ｎｅｔｗｏｒｋ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ”，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．１（２００４）９２−９６）。物理的、熱的可逆性のゲルは通常、メチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液（１〜１０重量％の濃度の）から調製される［Ｓａｒｋａｒ，Ｎ．Ｔｈｅｒｍａｌ ｇｅｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，１９７９，２４（４），１０７３−１０８７］。ゲル化機構は、メトキシ基を有する巨大分子間の疎水性会合を含む。低温では、溶液中のポリマー鎖は水和され、相互で容易に絡み合わされる。温度上昇に伴い、巨大分子は、ポリマー−ポリマー疎水性会合が生ずるまで、水和水を徐々に失い、したがってヒドロゲルネットワークを形成する。ゾルゲル転移温度は、セルロースエーテルの置換度、ならびに塩の付加に依存する。セルロース誘導体のより高い置換度は、それらにより高い疎水性を与え、したがって疎水性会合が生じる転移温度を低下させる。類似の効果は、塩が周辺の水分子の存在を取り消すことにより巨大分子の水和レベルを低下させるため、ポリマー溶液に塩を加えることによっても得られる。置換度および塩濃度の両方を適切に調節して、３７℃でゲル化する、したがって生物医学的な用途に潜在的に有用な、特定の配合物を得ることができる［Ｔａｔｅ，Ｍ．Ｃ．；Ｓｈｅａｒ，Ｄ．Ａ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｓ．Ｗ．；Ｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｇ．；ＬａＰｌａｃａ，Ｍ．Ｃ．Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ｂａｓｅｄ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｇｅｌａｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００１，２２（１０），１１１３−１１２３．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００９，２，３７０ Ｃｈｅｎ，Ｃ．；Ｔｓａｉ，Ｃ．；Ｃｈｅｎ，Ｗ．；Ｍｉ，Ｆ．；Ｌｉａｎｇ，Ｈ．；Ｃｈｅｎ，Ｓ．；Ｓｕｎｇ，Ｈ．Ｎｏｖｅｌ ｌｉｖｉｎｇ ｃｅｌｌ ｓｈｅｅｔ ｈａｒｖｅｓｔ ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ ｔｈｅｒｍｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００６ｅ７（３），７３６−７４３．Ｓｔａｂｅｎｆｅｌｄｔ，Ｓ．Ｅ．；Ｇａｒｃｉａ，Ａ．Ｊ．；ＬａＰｌａｃａ，Ｍ．Ｃ．Ｔｈｅｒｍｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｌａｍｉｎｉｎ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｆｏｒ ｎｅｕｒａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，Ａ ２００６，７７（４），７１８−７２５．］。しかし、物理的架橋ヒドロゲルは可逆的であり［Ｔｅ Ｎｉｊｅｎｈｕｉｓ，Ｋ．Ｏｎ ｔｈｅ ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｓ ｉｎ ｔｈｅｒｍｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｇｅｌｓ．Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．，２００７，５８（１），２７−４２］、そのため所与の条件下（例えば、機械的荷重下）で流動し、制御不能な様式で分解する可能性がある。このような欠点のために、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をベースにした物理的ヒドロゲルは、インビボでの使用には推奨されない。

流動特性を示す物理的ヒドロゲルとは対照的に、安定で堅固なセルロースのネットワークは、セルロース鎖間に化学的な不可逆性架橋の形成を誘導することにより調製できる。化学薬品または物理的処理（すなわち、高エネルギー放射線法、熱架橋）を使って、安定なセルロース系ネットワークを形成できる。ポリマーネットワークの単位体積当たりの架橋部位の数として定義される架橋度は、吸収熱力学に加えて、ヒドロゲルの拡散、機械的および分解特性に影響を与え、合成中にある程度まで制御可能である。所定の特性を有する安定なヒドロゲルを得るために、架橋の前にセルロース主鎖に特定の化学修飾を行うことができる。例えば、水溶液中でｐＨの低下時に縮合反応により架橋するシリル化ＨＰＭＣが開発されている。

さらなる例として、チラミン修飾ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）が合成されて、細胞送達用の酵素的にゲル化可能な配合物が得られている［Ｏｇｕｓｈｉ，Ｙ．；Ｓａｋａｉ，Ｓ．；Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｋ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ−ｇｅｌｌａｂｌｅ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｅｎｇ．，２００７，１０４（１），３０−３３］。セルロース誘導体の水溶液の光架橋は、セルロースの適切な官能化後に達成できる。しかし、化学的架橋剤および／または官能化剤の使用は、かなりの量を長期使用する場合特に、経口投与に適しない生成物を与える。

本発明は、一部は、低多分散性指数を有する高粘度カルボキシメチルセルロースの化学的架橋が、優れた吸収特性、流動学的性質および他の有利な特性を有する架橋カルボキシメチルセルロースの形成をもたらすという発見に関する。

本発明は、高粘度カルボキシメチルセルロースを架橋することを含む架橋カルボキシメチルセルロースを製造するプロセスを提供する。本発明は、これらのプロセスを使って製造される架橋カルボキシメチルセルロースにさらに関する。これらの架橋カルボキシメチルセルロースは、さらに本明細書で記載のように、高弾性率および高吸収能力の両方を有する。実際に、本発明の架橋カルボキシメチルセルロースは、先行技術の架橋カルボキシメチルセルロースに比較して、類似の吸収特性を有しながら顕著により大きい弾性を有する。これは、弾性の増加は通常、吸収特性の低下を伴うという観点から意外なことである（Ｆｌｏｒｙ Ｊ．Ｐ．，“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｃｏｒｎｅｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｔｈａｃａ ＮＹ，（１９５３）；Ｐｅｐｐａｓ Ｌ．Ｂ．ａｎｄ Ｈａｒｌａｎｄ Ｒ．Ｓ．ｉｎ “Ａｂｓｏｒｂｅｎｔ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ” Ｅｄ ｂｙ Ｌ．Ｂ．Ｐｅｐｐａｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９９０）；Ｆ．Ｌ．Ｂｕｃｈｈｏｌｚ ａｎｄ Ｎ．Ａ．Ｐｅｐｐａｓ Ｓｕｐｅｒａｂｓｏｒｂｅｎｔ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５７３，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，４，ｐ．５０（１９９４））。

一実施形態では、本発明は、高粘度カルボキシメチルセルロースをクエン酸で架橋するステップを含む架橋カルボキシメチルセルロースを製造する方法を提供する。方法は、この方法により製造される架橋カルボキシメチルセルロースをさらに提供する。好ましくは、高粘度カルボキシメチルセルロースは、カルボキシメチルセルロースの重量に対し約０．０５重量％〜約０．５重量％の量のクエン酸で架橋される。

一実施形態では、本発明は、架橋カルボキシメチルセルロースを製造する方法を提供し、方法は、（１）高粘度カルボキシメチルセルロースおよびクエン酸の水溶液を調製するステップと、（２）任意で溶液を、例えば、撹拌によりかき混ぜるステップと、（３）溶液からカルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を単離するステップと、（４）カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を少なくとも約８０℃の温度で加熱し、それによりカルボキシメチルセルロースをクエン酸で架橋するステップとを含む。一実施形態では、カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料は、ステップ（４）を実施する前に粉砕される。一実施形態では、カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料は、ステップ（４）で、約８０℃以上の温度に加熱される。方法は、（５）ステップ（４）の架橋カルボキシメチルセルロースを洗浄するステップおよび（６）洗浄した架橋カルボキシメチルセルロースを粉砕するステップをさらに任意で含む。

カルボキシメチルセルロースおよびクエン酸の水溶液は、カルボキシメチルセルロースおよびクエン酸を水に添加し、得られた混合物を、例えば、撹拌することにより、十分な時間にわたりかき混ぜて均一溶液を生成することにより調製されるのが好ましい。

高粘度カルボキシメチルセルロースは、水に対して少なくとも約１重量％、好ましくは少なくとも約２重量％、４重量％または５重量％の濃度で、ステップ（１）の溶液中に存在するのが好ましい。一実施形態では、カルボキシメチルセルロースの濃度は、水に対して約６重量％である。特定の実施形態では、カルボキシメチルセルロースの濃度は、水に対して約２重量％〜約１０重量％、約４重量％〜約８重量％、約４．５重量％〜約７．５重量％、約５重量％〜約７重量％、または約５．５重量％〜約６．５重量％である。

クエン酸は、カルボキシメチルセルロースに対して約０．０５重量％〜約０．５重量％の濃度でステップ（１）の溶液中に存在するのが好ましい。より好ましくは、クエン酸は、カルボキシメチルセルロースに対して約０．１重量％〜０．５重量％、０．４重量％以下、または０．３５重量％以下の濃度で存在する。ある実施形態では、クエン酸は、カルボキシメチルセルロースに対して約０．１５重量％〜約０．４重量％、約０．１５重量％〜約０．３５重量％、０．２重量％〜約０．３５重量％、約０．２５重量％〜約０．３５重量％、または約０．２重量％の濃度でステップ（１）の溶液中に存在する。

一実施形態では、水溶液は、高粘度カルボキシメチルセルロース（例えば、ナトリウム塩として）、クエン酸および水から本質的になる。好ましい実施形態では、溶液は、高粘度ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸および水から本質的になる。水は、蒸留水または脱イオン水などの、精製水であるのが好ましい。この実施形態では、プロセスは、ｐＨに影響し得るいずれかの他の薬剤の実質的な不存在下で実施される。

架橋反応は、触媒の実質的な不存在下で実施されるのが好ましい。

別の実施形態では、本発明は、本明細書で開示される方法により製造される架橋カルボキシメチルセルロースを提供する。このような架橋カルボキシメチルセルロースは、本明細書で下記のように測定される場合に高弾性率および高媒体取込率を有するクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを含む。本発明の架橋カルボキシメチルセルロースは、腸液の高イオン強度に対しさらに比較的非感受性である。高吸収能を高弾性率と組み合わせることは、肥満症の処置および血糖コントロールなどの胃腸管を対象とする治療法におけるこれらの材料の多くの用途に有利である。理論に束縛されるものではないが、摂取食物の１種とうまく結びついた弾性を有する上部消化管中の膨潤ヒドロゲルは、胃の空化時間および胃壁に対する応答を高めると予測されるであろう。さらに、下部消化管では、膨潤ヒドロゲルのより高い弾性がグルコース輸送を遅くし、腸中でより良好な容積障害を生成することに加えて、血糖ピークを下げ得る。下部消化管では、高弾性および容積を有する部分的に消化された食物が、減量を促進する経路代謝において基本的な役割を果たすことが実証されている（Ｓａｅｉｄｉ Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１３，３４１（６１４４）：４０６−１０）。したがって、本発明の架橋カルボキシメチルセルロースは、複数の機構を介して肥満症を処置し血糖コントロールを強化することが予測される。

別の実施形態では、本発明は、本発明の架橋カルボキシメチルセルロースを、それを必要としている対象において、例えば、カロリー摂取を低減する、体重を低減するまたは肥満症を処置するために使用する方法を提供する。本発明はまた、本発明の架橋カルボキシメチルセルロースを、それを必要としている対象において血糖コントロールを強化する、糖尿病を処置するまたは糖尿病を予防する方法で使用する方法を提供する。さらに、本発明は、本発明の架橋カルボキシメチルセルロースを含む医薬組成物および製造物を提供する。

クエン酸によるセルロース系ポリマーの提案された架橋機構を示す図である。 実施例６で記載のヒドロゲルＡおよびヒドロゲルＢを用いて実施された試験について、透析液グルコース濃度を時間の関数として示すグラフである。 実施例７で記載のヒドロゲルＡおよびヒドロゲルＢについての、カプセル崩壊後の媒体取込率（ＭＵＲ）対時間のグラフである。 実施例８で記載のヒドロゲルＡおよびヒドロゲルＢについての、粘度対時間のグラフである。 実施例８で記載のヒドロゲルＡおよびヒドロゲルＢについての、媒体取込率対時間のグラフである。 実施例８で記載のヒドロゲルＡおよびヒドロゲルＢについての、Ｇ’対時間のグラフである。

本発明は、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースの製造方法、架橋カルボキシメチルセルロースの使用方法および架橋カルボキシメチルセルロースを含む製造物を提供する。特定の実施形態では、本発明は、高粘度カルボキシメチルセルロースの化学的架橋が有利な性質を有する架橋カルボキシメチルセルロースをもたらすという発見に関する。

高粘度カルボキシメチルセルロースは、共有結合架橋を生成する好適な多官能性の、例えば、二官能性の、架橋剤を使って化学的に架橋できる。好適な架橋剤としては、シュウ酸またはクエン酸などのポリカルボン酸、ジビニルスルホン（ＤＶＳ）、アセトアルデヒド、ホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒドなどのアルデヒド、ジグリシジルエーテル、ジイソシアネート、ジメチル尿素、エピクロロヒドリン、シュウ酸、塩化ホスホリル、トリメタホスフェート、トリメチロメラミン、およびポリアクロレインが挙げられる。カルボキシメチルセルロースはまた、生成物中に架橋剤が存在しなくても、それ自体に架橋できる。例えば、カルボキシメチルセルロースは、カルボジイミドなどのカルボキシ活性剤の存在下で、または熱処理により、架橋できる。また、カルボキシメチルセルロースをイオン結合によりまたは物理的に架橋することも可能である。好ましくは、高粘度カルボキシメチルセルロースはクエン酸で架橋される。

一実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースのを製造する方法は、（１）高粘度カルボキシメチルセルロースおよびクエン酸の水溶液を調製するステップと、（２）任意で溶液をかき混ぜるステップと、（３）溶液からカルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を単離するステップと、（４）カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を少なくとも約８０℃の温度で加熱し、それにより架橋カルボキシメチルセルロースを生成するステップとを含む。一実施形態では、カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料は、ステップ（４）を実施する前に粉砕され、任意でふるいにかけられて、所望のサイズ範囲の粒子を得る。一実施形態では、ステップ（４）の架橋カルボキシメチルセルロース生成物は洗浄され、例えば、グラインディングまたはミリングにより粉砕され、任意でふるいにかけられる。特定の実施形態では、カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料は、ステップ（４）を実施する前に粉砕され、任意でふるいにかけられて所望のサイズ範囲の粒子を得、さらに、ステップ（４）の架橋カルボキシメチルセルロース生成物は粉砕されて架橋カルボキシメチルセルロース粒子を生成し、かつ粒子は任意でふるいにかけられる。

カルボキシメチルセルロースは、水に対して少なくとも約１重量％、好ましくは少なくとも約２重量％、４重量％または５重量％の濃度で、ステップ（１）の溶液中に存在するのが好ましい。一実施形態では、カルボキシメチルセルロースの濃度は、水に対して約６重量％である。特定の実施形態では、カルボキシメチルセルロースの濃度は、水に対して約２重量％〜約１０重量％、約４重量％〜約８重量％、約４．５重量％〜約７．５重量％、約５重量％〜約７重量％、または約５．５重量％〜約６．５重量％である。

クエン酸は、カルボキシメチルセルロースに対して約０．０５重量％〜約０．５重量％の濃度でステップ（１）の溶液中に存在するのが好ましい。好ましくは、クエン酸は、カルボキシメチルセルロースに対して約０．４重量％以下、または０．３５重量％以下の濃度で存在する。ある実施形態では、クエン酸は、カルボキシメチルセルロースに対して約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１５重量％〜約０．４重量％、約０．１５重量％〜約０．３５重量％、０．２重量％〜約０．３５重量％、約０．２５重量％〜約０．３５重量％、または約０．２重量％の濃度でステップ（１）の溶液中に存在する。

本発明の方法では、カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料は、得られる架橋カルボキシメチルセルロースの吸収特性の実質的劣化を起こさない任意の方法によって溶液から単離され得る。このような方法の例としては、蒸発乾燥、凍結乾燥、沈殿、遠心分離、スプレー乾燥、臨界点乾燥などが挙げられる。

本発明の方法では、カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料は、約１０℃〜約１００℃の、好ましくは約４５℃〜約８０℃の範囲の温度で蒸発乾燥により単離されるのが好ましい。特定の実施形態では、乾燥は、約８０℃以上の、例えば、８０℃〜１００℃の初期温度で実施され、実質的に溶液の容積を減らした後、温度が８０℃未満に下げられて乾燥を完結する。例えば、溶液は、最初８５℃で乾燥され、その後、温度が５０℃に下げられて乾燥を完結できる。当然のことながら、溶液が加圧下におかれた場合には、より高い温度を採用することができる。溶液が真空下におかれた場合には、より低い温度を採用することができる。好ましい一実施形態では、蒸発乾燥は、約６５℃〜７５℃、または約７０℃の温度で実施される。

溶液が加熱により乾燥される本発明の方法のいくつかの実施形態では、カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を単離するステップおよび複合材料を架橋するステップは、好ましくは温度を変えて、単一のステップに統合できる。

本発明の方法で使用できる他の複合材料の単離方法は、水溶液にメタノール、エタノールまたはアセトンなどの沈殿剤（非溶媒）を添加して溶液から複合材料を沈殿させる沈殿法を含む。複合材料はその後、濾過により回収できる。沈殿法を使用して複合材料が回収される場合、複合材料は任意で水で洗浄されて沈殿剤を除去する。

スプレー乾燥による蒸発乾燥法が用いられる場合には、複合材料は、架橋ステップの前に、粒子、フレークまたは顆粒の形態で回収され得る。

一実施形態では、本発明の方法は、（１）高粘度カルボキシメチルセルロースおよびクエン酸の水溶液を調製するステップと、（２）、溶液をかき混ぜるステップと、（３）溶液を加熱して水を除去しカルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を生成するステップと、（３ａ）カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を粉砕して複合粒子を生成するステップと、（４）複合粒子を少なくとも約８０℃の温度で加熱し、それによりカルボキシメチルセルロースをクエン酸で架橋し架橋カルボキシメチルセルロースを形成するステップと、（５）架橋カルボキシメチルセルロースを洗浄するステップと、（６）洗浄した架橋カルボキシメチルセルロースを乾燥するステップと、任意で、（７）架橋カルボキシメチルセルロースを粉砕して架橋カルボキシメチルセルロース粒子を生成するステップとを含む。ステップ（３ａ）および（７）の片方または両方のステップで生成された粒子を、ふるいにかけて、指定サイズ範囲内の粒子の試料を得ることができる。

本発明の方法の好ましい一実施形態は、次のステップを含む：（１）高粘度ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびクエン酸を精製水中に溶解し、水の重量に対して約５重量％〜約７重量％、好ましくは約６重量％のナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースの重量に対して約０．１５重量％〜約０．４０重量％、約０．１５重量％〜約０．３５重量％、約０．１５重量％〜約０．２５重量％または約０．２重量の量のクエン酸から本質的になる溶液を生成するステップと、（２）溶液を約４０℃〜約７０℃または約４０℃〜約８０℃、好ましくは約７０℃の温度で維持して、水を蒸発させてカルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を形成するステップと、（３）カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を粉砕して複合粒子を形成するステップと、（４）複合粒子を約８０℃〜約１５０℃または約１００℃〜約１５０℃、好ましくは約１１５℃〜約１２５℃、約１２０℃の温度で、所望の程度の架橋を達成し架橋カルボキシメチルセルロースを形成するのに十分な時間にわたり維持するステップ。方法は、ステップ（５）架橋カルボキシメチルセルロースを精製水で、好ましくは架橋カルボキシメチルセルロースの質量の１００〜２００倍の、好ましくは架橋カルボキシメチルセルロースの質量の約１５０倍の量の精製水で洗浄するステップ、ステップ（６）洗浄した架橋カルボキシメチルセルロースを高温で、好ましくは約４０℃〜約７０℃または４０℃〜約８０℃、より好ましくは約７０℃で乾燥するステップ、およびステップ（７）乾燥した架橋カルボキシメチルセルロースを粉砕するステップ、の１つまたは複数を任意でさらに含んでよい。一実施形態では、得られた粒子は、１００μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲に、好ましくは４００μｍ〜８００μｍの範囲の平均サイズになるように、ふるいにかけられる。

別の特定の好ましい実施形態では、本発明の架橋カルボキシメチルセルロースを調製する方法は、（ａ）高粘度ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸および水から本質的になる水溶液を用意するステップと、（ｂ）水溶液を撹拌するステップと、（ｃ）水を例えば、約４０℃〜約７０℃または約４０℃〜約８０℃、好ましくは約７０℃の温度で溶液を維持することにより蒸発させてカルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を形成するステップと、（ｄ）複合材料を粉砕して複合粒子を形成するステップと、（ｅ）複合粒子を、少なくとも約８０℃または１００℃、例えば１００℃〜１８０℃、１００℃〜１５０℃、１１０℃〜１３０℃、１１５℃〜１２５℃または約１２０℃の温度に加熱し、それによりカルボキシメチルセルロースを架橋しクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを形成するステップと、を含む。

ステップ（ｅ）の生成物は任意で粉砕されて粒子を生成し、これは任意でふるいにかけられる。他の実施形態では、ステップ（ｅ）の生成物は洗浄、乾燥された後、粉砕されて粒子を生成し、これは任意でふるいにかけられる。一実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは、１μｍ〜２０００μｍ、好ましくは１０μｍ〜２０００μｍ、より好ましくは１００μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲の粒子から実質的になる。架橋カルボキシメチルセルロースの試料は、試料中の５０質量％より多い粒子が指定サイズ範囲内にある場合、指定サイズ範囲の粒子から実質的になる。好ましくは、試料は、少なくとも５０質量％、６０質量％、７０質量％、８０質量％、９０質量％または９５質量％の粒子が指定サイズ範囲内にある。より好ましくは、試料は、少なくとも９０または９５質量％が１００μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲内にあり、好ましくは４００μｍ〜８００μｍの範囲の平均粒径を有する。

高粘度ナトリウムカルボキシメチルセルロースは、溶液の調製に使われる水の重量に対して４重量％以上、好ましくは約４重量％〜約８重量％、５重量％〜約７重量％、５．５重量％〜約６．５重量％または約６重量％の濃度でステップ（ａ）の水溶液中に存在するのが好ましい。好ましくは、クエン酸は、セルロース誘導体の重量に対して、０．５重量％以下、より好ましくは約０．３５重量％以下または約０．３重量％以下の濃度で溶液中に存在するのが好ましい。好ましくは、クエン酸の濃度は、ナトリウムカルボキシメチルセルロースに対して、約０．１５重量％〜約０．３５重量％、好ましくは約０．２重量％〜約０．３５重量％、０．１５重量％〜約０．３重量％、０．１５重量％〜０．２５重量％または０．２重量％の濃度である。ナトリウム塩。

本発明の方法の任意の実施形態では、高粘度カルボキシメチルセルロースは、好ましくは、水の重量に対して約５重量％〜約７重量％、好ましくは約６重量％の濃度で、水溶液中に存在し、クエン酸は、カルボキシメチルセルロースの重量に対して０．１重量％〜０．４重量％、好ましくは０．１５重量％〜０．３重量％の濃度で存在する。

本発明の方法の特定の実施形態では、水溶液が乾燥されてシートとして複合材料を形成し、これが粉砕されて複合粒子を形成する。好ましくは、複合粒子は、約１０μｍと約２０００μｍの間の、より好ましくは約１００μｍと約２０００μｍの間の、または約１００μｍと約１６００μｍの間の最大寸法および３００μｍと６００μｍの間の平均サイズを有する。複合粒子は任意でふるいにかけられて所望のサイズ範囲の粒子を与える。

本発明の方法の好ましい実施態様では、水溶液は水を除去する前に、トレー中に置かれる。加熱は、好適なオーブンまたは真空オーブン中で実施されるのが好ましい。

本発明の方法では、複合材料は、例えば、グラインディング、ミリングまたは細片化することにより粉砕されて、複合粒子を形成でき、粒子が高温で維持され、それにより架橋を起こし架橋カルボキシメチルセルロース粒子を生成する。

本発明の方法は、架橋カルボキシメチルセルロースを洗浄するステップ、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースを、水などの極性溶媒中、極性有機溶媒中、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール中、またはこれらの組み合わせの中で洗浄するステップをさらに含む。

本発明の方法の好ましい実施態様では、架橋カルボキシメチルセルロースは、架橋ポリマーの量より５０〜２５０倍（重量／重量）多い量の精製水で洗浄される。特定の実施形態では、精製水の量は、架橋ポリマーの量より１００〜２００倍（重量／重量）多い。特定の実施形態では、精製水の量は、架橋ポリマーの量より約１５０倍（重量／重量）多い。

洗浄された架橋カルボキシメチルセルロースは、ほとんどのまたは実質的に全ての水を除去するためにさらに乾燥され得る。好ましくは、架橋カルボキシメチルセルロースは、約２５重量％以下の、好ましくは約２０重量％、約１５重量％または約１０重量％以下の含水量へと乾燥される。特定の実施形態では、乾燥された架橋カルボキシメチルセルロースの含水量は、約５重量％以下である。

一実施形態では、乾燥ステップは、位相反転として知られるプロセスである、完全に膨潤した架橋カルボキシメチルセルロースをセルロース非溶媒中に浸漬することにより実施される。本明細書で使用される場合、「セルロース非溶媒」は、カルボキシメチルセルロースを溶解せず架橋カルボキシメチルセルロースを膨潤させないが、好ましくは水と混和性である液体化合物である。好適なセルロース非溶媒としては、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトルエンが挙げられる。非溶剤中に浸漬後、残留非溶媒は、真空および／または加熱により架橋カルボキシメチルセルロースから除去できる。

他の実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは、位相反転により乾燥されない。洗浄された架橋カルボキシメチルセルロースは、好ましくは、空気乾燥、真空乾燥、凍結乾燥により、または高温で、例えば、オーブン中でまたは真空オーブン中で乾燥することにより、乾燥される。これらの乾燥法は、単独でまたは組み合わせて、使用できる。オーブン乾燥は、例えば、約３０〜８０℃の温度で、水または残留非溶媒が完全に除去されるまで実施され得る。洗浄および乾燥された架橋カルボキシメチルセルロースは、その後、そのまま使用されるか、または粉砕されて任意でふるいにかけられて、所望サイズの架橋カルボキシメチルセルロース粒子を生成し得る。

本発明の方法では、カルボキシメチルセルロースおよびクエン酸の水溶液は、カルボキシメチルセルロース誘導体が水に可溶である任意の温度で形成される。通常、このような温度は、約１０℃〜約１００℃の範囲内であろう。好ましくは、溶液は実質的に室温で、例えば、２０℃〜３０℃または約２５℃で調製される。

本発明の方法の任意の実施形態では、高粘度カルボキシメチルセルロースおよびクエン酸の水溶液のｐＨを約５〜約９、約５〜約８、約６〜８、約６〜約７、約６．５〜約７．５または約５．５〜約７にするのが好ましい。より好ましくは、溶液のｐＨは６〜７である。

理論に束縛されるものではないが、水溶液から単離されたカルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料は、鎖間の絡み合いに起因する向上した吸収特性を有する架橋カルボキシメチルセルロースを形成するための化学的架橋に好適であると考えられている。理論に束縛されるものではないが、可溶化は分子の絡み合いをもたらし、この絡み合いが、カルボキシメチルセルロースとクエン酸との間でより堅固なネットワークならびにカルボキシル基およびヒドロキシル基の好ましい分布を生成すると考えられている。したがって、カルボキシメチルセルロース鎖のより多くの絡み合いは、熱処理時により多くの均一な架橋をもたらし、さらには、より大きな媒体取込能力および大きく向上した機械的および流動学的性質を有する超吸収架橋カルボキシメチルセルロースを生ずる。

カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を粉砕するステップを含む本発明の方法では、得られる複合粒子は、約５μｍ〜約２，０００μｍの範囲内の、好ましくは約１００μｍ〜約１，０００μｍの範囲内の最大断面直径または最大寸法を有するのが好ましく、より好ましくは平均粒子断面直径が約３００μｍ〜約８００μｍである。

理論に束縛されるものではないが、架橋の前に複合材料を粉砕するステップは、架橋部位の均一な分布および架橋反応の開始前に高められた水の蒸発をもたらし、その結果、高保存弾性率（Ｇ’）および均一な化学的安定化を有する材料が得られ、かつ反応の程度を高めると考えられている。

本発明の方法では、単離カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料またはその粒子は、少なくとも約８０℃の温度へと加熱されて、カルボキシメチルセルロースを架橋するのが好ましい。カルボキシメチルセルロースに望ましくない損害を与えることなく、所望の架橋度を達成する温度および時間の任意の組み合わせが、本発明での使用に好適である。好ましくは、複合材料は８０℃以上の、例えば、１００℃以上の温度に加熱される。特定の実施形態では、温度は、約１００℃〜約２５０℃、好ましくは約１００℃〜約２００℃、より好ましくは約１１０℃〜約１５０℃の範囲内である。特に好ましい実施形態では、複合材料は約１１０℃〜約１３０℃にまたは約１２０℃に加熱される。通常、熱処理プロセスは、約１分〜約６００分、好ましくは約１分〜約３００分、より好ましくは約１７５分〜約３００分、または２００分〜２５０分の範囲内の時間に及ぶであろう。好ましい実施態様では、複合材料は、約１２０℃で２００分〜２５０分または約２２５分加熱することにより架橋される。

本発明の方法におけるカルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料の熱処理は、クエン酸を介してカルボキシメチルセルロース鎖を架橋させ、非水溶性にする。熱処理プロセスは、ある弾性率および水性液体を吸収する能力、特に高塩分および低ｐＨの胃液を吸収する能力を有するクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを好ましく生成する。

本明細書で使用される場合、用語の「カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料」または「複合材料」は、カルボキシメチルセルロースおよびクエン酸の混合物を含む実質的に乾燥した材料を指す。この複合材料が高粘度カルボキシメチルセルロースおよびクエン酸の水溶液の蒸発乾燥により生成される実施形態では、複合材料は、水の除去後に残る実質的に乾燥した残留物である。複合材料は、いくらかの結合水を保持でき、かつ、例えば、５、１０または２０重量％までの水含量であり得る。好ましくは、複合材料は約１０重量％以下の水含量である。

理論に束縛されるものではないが、本明細書で開示の架橋カルボキシメチルセルロースの調製は、カルボキシメチルセルロースのクエン酸による共有結合架橋を介して進行すると考えられる。図１は、カルボキシメチルセルロースなどの可溶性セルロース誘導体のクエン酸による架橋を示す。この機構では、クエン酸のＣ１カルボキシル基が、中性のｐＨでおよび高温でならびに極めて少量の水の存在下で無水物形成により活性化され、さらに、触媒の非存在下でセルロース系ヒドロキシル基と反応してエステルを形成する。その後、Ｃ５カルボキシル基が無水物形成により活性化され別のセルロース系ポリマー鎖のヒドロキシル基と反応して分子間共有結合架橋を形成するか、または同じ鎖のヒドロキシル基と反応して分子内共有結合架橋を形成する。これは生成物である水との平衡反応であるために、安定化手順中に除去される水が多いほど、達成され得る変換の程度がより高い。このように、架橋前にカルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を形成するためのカルボキシメチルセルロース／クエン酸溶液からの水の除去は、無水物形成／エステル化反応を起こすために必要である。

本明細書で使用される場合、用語の「カルボキシメチルセルロース」（ＣＭＣ）は、酸型の、塩としてのまたは酸型と塩との組合せとしてのカルボキシメチルセルロース（セルロースカルボキシメチルエーテル）を指す。好ましい塩型としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびカリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。特に好ましい実施形態では、カルボキシメチルセルロースは溶液中でナトリウム塩（ＮａＣＭＣ）として存在する。

カルボキシメチルセルロースを作製する方法は、当業者には既知である。好都合に、綿または木材パルプなどのセルロース系材料が提供される。セルロース系材料は、繊維または粒子状に粉砕されている繊維の形態であってよい。セルロース系材料はアルコールなどの不活性溶媒中に分散され、カルボキシアルキル化剤が分散液に添加される。カルボキシアルキル化剤は通常、モノクロロ酢酸などのクロロアルカン酸および水酸化ナトリウムを含む。カルボキシメチルセルロースと水の溶液が直接形成されるような様式で、出発セルロースのカルボキシメチル化を実施することが可能である。すなわち、カルボキシメチル化プロセスは、カルボキシメチルセルロースの形成時に、それが水中に可溶化されるように、水性媒体中で実施され得る。このような様式では、カルボキシメチルセルロースの形成と、カルボキシメチルセルロースおよび水の溶液の形成との間で回収ステップは不要である。

特定の実施形態では、高粘度カルボキシメチルセルロースは、綿由来のセルロースから調製される。他の実施形態では、高粘度カルボキシメチルセルロースは、綿および木材パルプの両方由来のセルロースから調製される。

本明細書で使用される場合、用語の「高粘度カルボキシメチルセルロース」は、少なくとも６０００ｃｐｓの粘度を有する水中の１％（重量／重量）溶液を形成する、通常ナトリウム塩としてのカルボキシメチルセルロースを指す。粘度は、ＡＳＴＭＤ１４３９−０３（２００８）ｅ１（ＡＳＴＭ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｗｅｓｔ Ｃｏｎｓｈｏｈｏｃｋｅｎ，ＰＡ（２００８）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に準拠した、実施例５で示される方法により測定される。好ましい実施形態では、高粘度カルボキシメチルセルロースはまた、約８以下の多分散指数などの低多分散性指数を有する。

本発明の任意の実施形態では、高粘度カルボキシメチルセルロースは、２５℃で、少なくとも約６０００、７０００、７５００、または８０００ｃｐｓの粘度を有する水中の１％（重量／重量）溶液を形成するのが好ましい。特定の実施形態では、カルボキシメチルセルロースは、２５℃で、６０００〜約１００００ｃｐｓまたは約６０００〜１１０００ｃｐｓの粘度を有する１％（重量／重量）水溶液を形成する。特定の実施形態では、カルボキシメチルセルロースは、２５℃で、約６０００〜約９５００ｃｐｓまたは約７０００〜９５００ｃｐｓの粘度を有する１％（重量／重量）水溶液を形成する。別の実施形態では、カルボキシメチルセルロースは、２５℃で、約７０００〜約９２００ｃｐｓまたは約７５００〜９０００ｃｐｓの粘度を有する１％（重量／重量）水溶液を形成する。さらに別の実施形態では、カルボキシメチルセルロースは、２５℃で、約８０００〜約９３００ｃｐｓ、または約９０００ｃｐｓの粘度を有する１％（重量／重量）水溶液を形成する。好ましくは、カルボキシメチルセルロースはナトリウム塩の形態である。好ましい実施態様では、カルボキシメチルセルロースは、約７８００ｃｐｓ以上、例えば、約７８００〜１１０００ｃｐｓ、または約８０００ｃｐｓ〜約１１０００ｃｐｓの粘度を有する１％（重量／重量）水溶液を形成するナトリウムカルボキシメチルセルロースである。好ましい実施形態では、高粘度カルボキシメチルセルロースは、約８以下、好ましくは約７以下、または６以下の多分散指数（Ｍｗ／Ｍｎ）をさらに有する。一実施形態では、多分散指数は約３〜約８、約３〜約７、約３〜約６．５、約３．０〜約６；約３．５〜約８、約３．５〜約７、約３．５〜約６．５、約３．５〜約６、約４〜約８、約４〜約７、約４〜約６．５、約４〜約６、約４．５〜約８、約４．５〜約７、約４．５〜約６．５、約４．５〜約６、約５〜約８、約５〜約７．５、約５〜約７、約５〜約６．５、または約５〜約６である。

本明細書で使用される場合、カルボキシメチルセルロースに関連する「多分散指数」という用語は、実施例１０に示す手順を使って決定される多分散指数を指す。

高粘度カルボキシメチルセルロースまたはその塩は、好ましくは約０．３〜約１．５、より好ましくは約０．４〜約１．２の置換度を有する。特に好ましい実施形態では、高粘度カルボキシメチルセルロースは、約０．６０〜約０．９５、０．６５〜０．９５、０．６５〜０．９０、０．７０〜０．８０、０．７２〜０．７８または０．７３〜０．７５の置換度を有する。置換度は、セルロース系材料の無水グルコースアンヒドログルコースユニット上に存在するカルボキシル基の平均数を指す。約０．３〜約１．５の範囲内の平均置換度を有するカルボキシメチルセルロースは通常、水溶性である。本明細書で使用される場合、カルボキシメチルセルロースは、水に溶解して真の溶液を形成する場合に「水溶性」であると見なされる。

特定の実施形態では、高粘度カルボキシメチルセルロースは、約７６００ｃｐｓ以上、例えば、約７８００〜１５０００ｃｐｓ、約７８００〜約１１０００ｃｐｓ、約８０００〜約１５０００ｃｐｓまたは約８０００ｃｐｓ〜約１１０００ｃｐｓの粘度を有する１％（重量／重量）水溶液を形成し、約３〜約８、約３〜約７、約３〜約６．５、約３〜約６、約３．５〜約８、約３．５〜約７、約３．５〜約６．５、約３．５〜約６、約４〜約８、約４〜約７、約４〜約６．５、約４〜約６、約４．５〜約８、約４．５〜約７、約４．５〜約６．５、約４．５〜約６、約５〜約８、約５〜約７．５、約５〜約７、約５〜約６．５、または約５〜約６の多分散指数を有するナトリウムカルボキシメチルセルロースである。特定の実施形態では、高粘度ナトリウムカルボキシメチルセルロースは、０．６５〜０．９０、０．７０〜０．８０、０．７２〜０．７８または０．７３〜０．７５の置換度をさらに有する。

特に好ましい実施形態では、高粘度カルボキシメチルセルロースは、２５℃で約８０００ｃｐｓ〜約１１０００ｃｐｓの粘度を有する１％（重量／重量）水溶液を形成し、０．６５〜０．９０または０．７０〜０．８０の置換度および約４．５〜約６．５の多分散度を有する。

特定の実施形態では、高粘度カルボキシメチルセルロースは、実施例１０に記載のように測定した場合、少なくとも２８００ｋＤａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有する。好ましくは、Ｍｗは少なくとも約２９００ｋＤａ、または少なくとも約３０００ｋＤａ、または約２８００ｋＤａ〜約３５００ｋＤａである。

本発明の方法で使われるカルボキシメチルセルロースおよびクエン酸は、それぞれ食品グレードまたは医薬品グレードの材料であるのが好ましい。例えば、カルボキシメチルセルロースおよびクエン酸は両方とも食物添加剤および医薬品添加剤として用いられ、したがって、これらの用途に好適な形態で入手可能である。

本発明のプロセスでの使用のために好適なカルボキシメチルセルロースナトリウム塩は、Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃにより販売されるＡＱＵＡＬＯＮ（商標）７Ｈ４ＦＭである。

本発明は、超吸収架橋カルボキシメチルセルロースを含む架橋カルボキシメチルセルロースをさらに提供し、これは、高粘度カルボキシメチルセルロースをクエン酸を用いて、例えば、本明細書で「クエン酸架橋」とも呼ばれる本発明の方法を使って、架橋することにより調製でき、「クエン酸架橋カルボキシメチルセルロース」とも呼ばれる。本発明は、このような架橋カルボキシメチルセルロースを含む製造物、医薬組成物、食物、食糧品および医療デバイス、農業用および園芸用製品、個人向け衛生用製品を含む。本発明は、食物の調製、肥満症および糖尿病の処置ならびに血糖コントロールの強化のための、本発明の架橋カルボキシメチルセルロースの使用の方法をさらに含む。

特定の実施形態では、本明細書記載の方法により製造されるクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、他の方法で製造されたカルボキシメチルセルロースヒドロゲルより大きな弾性率を有し、同時に顕著な吸収特性を保持するヒドロゲルを形成する。好ましい実施態様では、本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、以下に示すＧ’およびＭＵＲを有する。より好ましい実施形態では、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、以下に示すタップ密度をさらに有する。

本発明の方法は、物理的および化学的架橋を組合せた、かつ良好な機械的特性、乾燥および膨潤形態での長期安定性および良好な保持能力ならびに生体適合性を有する、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを生成する。本発明の架橋カルボキシメチルセルロースは、良好な媒体取込特性、高タップ密度、高弾性率および経済性に優れた生産性を示す。さらに、架橋カルボキシメチルセルロースは、体液中での迅速な媒体取込動力学を有する。

任意の実施形態では、本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、蒸留水中で、少なくとも約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０または約１００の媒体取込率を有するのが好ましい。例えば、特定の実施形態では、本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、蒸留水中で、約２０〜約１０００、約３５〜約７５０、約５０〜約５００、約５０〜約２５０、約５０〜約１５０の媒体取込率を有する。特定の実施形態では、本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００〜約１２０、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００またはそれを超える、またはこれらの下限値のいずれか１つおよびこれら上限値のいずれか１つにより境界が形成される任意の範囲内の、蒸留水中の媒体取込率を有する。

特定の実施形態では、本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、それらの乾燥重量の少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００倍である、１種または複数の体液、例えば、血液、血漿、尿、腸液または胃液の量を吸収できる。クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースの体液吸収能力は、１種または複数の対象から取得した体液試料を用いる試験、または模擬体液、例えば模擬尿または胃液を用いる試験を含む、従来の手段を使って試験できる。

任意の実施形態では、本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、かなりの量のＳＧＦ／水（１：８）を吸収できるのが好ましい。いくつかの実施形態では、本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、ＳＧＦ／水（１：８）中で、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または１５０の媒体取込率を有する。いくつかの実施形態では、本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、ＳＧＦ／水（１：８）中で、１０〜３００、２０〜２５０、３０〜２００、５０〜１８０、５０〜１５０、５０〜１００または５０〜８０の媒体取込率を有する。好ましい実施態様では、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、ＳＧＦ／水（１：８）中で、約４０以上または５０以上、例えば約５０〜約１１０、約５５〜約１００、約６０〜約９５、約６０〜約９０、約６０〜約８５、約５０〜約１２０、約６０〜約１００または約７０〜約１００の媒体取込率を有する。

好ましくは、本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、実施例５に記載の方法により測定して、ＳＧＦ／水（１：８）中で膨潤した場合に少なくとも１５００Ｐａ、２０００Ｐａ、２２００Ｐａ、２５００Ｐａ、または２７００ＰａのＧ’を有する。特定の実施形態では、本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、ＳＧＦ／水（１：８）中で膨潤した場合に少なくとも約２８００ＰａのＧ’を有する。特定の実施形態では、本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、ＳＧＦ／水（１：８）中で膨潤した場合に約１８００Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約２０００Ｐａ〜約３５００Ｐａ、約２１００Ｐａ〜約３４００Ｐａまたは約２５００Ｐａ〜約３５００ＰａのＧ’を有する。

本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、実質的に乾燥形態またはキセロゲル形態である場合、ガラス質であるが非晶質またはガラス質材料であるのが好ましい。本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、少なくとも約０．４５ｇ／ｍＬのタップ密度を有するのが好ましい。より好ましい実施形態では、実施例５に記載のように測定した場合、タップ密度は約０．５０〜約０．８ｇ／ｍＬまたは約０．５５〜約０．８ｇ／ｍＬである。好ましい実施形態では、タップ密度は約０．６ｇ／ｍＬ以上、例えば、約０．６ｇ／ｍＬ〜約０．８ｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、タップ密度は約０．６５ｇ／ｍＬ〜約０．７５ｇ／ｍＬである。

本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、種々の程度の水和を有する架橋ポリマーを含む。例えば、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、キセロゲルまたは、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースの約０重量％〜約５重量％もしくは約１０重量％までが水または水性流体である状態などの、実質的に乾燥状態または無水状態から、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースが最大量の水または水性流体を吸収した状態までを含む、かなりの量の水または水性流体を含む状態までの範囲の水和の状態で、提供され得る。特定の実施形態では、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、２５重量％以下、２０重量％以下、１５重量％以下、１０重量％以下または５重量％以下の含水量を有する。実施例５の方法に従って測定した場合、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、好ましくは約１０重量％以下、より好ましくは約６重量％以下または約５重量％以下の含水量を有する。

特定の実施形態では、本発明は、少なくとも９５質量％が１００μｍ〜１０００μｍの範囲にあり平均サイズが４００〜８００μｍの範囲でありかつ１０％以下（重量／重量）の乾燥減量を有する粒子の形態の場合、下記に記載のＧ’、媒体取込率、およびタップ密度を有するクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを提供する。このような架橋カルボキシメチルセルロースは、例えば、本明細書で開示される方法により調製できる。
（Ａ）Ｇ’：少なくとも約１５００Ｐａ、１８００Ｐａ、２０００Ｐａ、２２００Ｐａ、２５００Ｐａ、または２７００Ｐａ。特定の実施形態では、本発明の架橋カルボキシメチルセルロースは、ＳＧＦ／水（１：８）中で膨潤した場合に少なくとも約２８００ＰａのＧ’を有する。特定の実施形態では、本発明の架橋カルボキシメチルセルロースは、ＳＧＦ／水（１：８）中で膨潤した場合に約１８００Ｐａ〜約３０００Ｐａ、約２０００Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約２１００Ｐａ〜約３５００Ｐａ、２１００Ｐａ〜約３４００Ｐａ、または約２５００Ｐａ〜約３５００ＰａのＧ’を有する。
（Ｂ）ＳＧＦ／水（１：８）中の媒体取込率（ＭＵＲ）：少なくとも約５０、少なくとも約６０。特定の実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは、約５０〜約１１０、約５５〜約１００、約６０〜約９５、約６０〜約９０、または約６０〜約８５のＭＵＲを有する。
（Ｃ）タップ密度：少なくとも０．５ｇ／ｍＬ、好ましくは約０．５５ｇ／ｍＬ〜約０．９ｇ／ｍＬ。好ましい実施形態では、タップ密度は、約０．６ｇ／ｍＬ以上、例えば、約０．６ｇ／ｍＬ〜約０．８ｇ／ｍＬ、約６．５ｇ／ｍＬ〜約７．５ｇ／ｍＬまたは約０．６ｇ／ｍＬ〜約０．７ｇ／ｍＬである。

特定の実施形態では、本発明は、少なくとも９５質量％が１００μｍ〜１０００μｍの範囲にあり平均サイズが４００〜８００μｍの範囲でありかつ１０％以下（重量／重量）の乾燥減量を有する粒子の形態の場合、下記に示すＧ’および媒体取込率を有するクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを提供する。
（Ａ）約１２００Ｐａ〜約２０００ＰａのＧ’および少なくとも約９０の媒体取込率、
（Ｂ）約１４００Ｐａ〜約２５００ＰａのＧ’および約８０〜８９の媒体取込率、
（Ｃ）約１６００Ｐａ〜約３０００ＰａのＧ’および約７０〜７９の媒体取込率、
（Ｄ）約１９００Ｐａ〜約３５００ＰａのＧ’および約６０〜６９の媒体取込率、
（Ｅ）約２２００Ｐａ〜約４０００ＰａのＧ’および約５０〜５９の媒体取込率、または
（Ｆ）約２６００〜約５０００ＰａのＧ’および約４０〜４９の媒体取込率。

これらの実施形態では、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、少なくとも０．５ｇ／ｍＬ、好ましくは約０．５５ｇ／ｍＬ〜約０．９ｇ／ｍＬのタップ密度を任意でさらに有する。好ましい実施形態では、タップ密度は、約０．６ｇ／ｍＬ以上、例えば、約０．６ｇ／ｍＬ〜約０．８ｇ／ｍＬ、約６．５ｇ／ｍＬ〜約７．５ｇ／ｍＬまたは約０．６ｇ／ｍＬ〜約０．７ｇ／ｍＬである。

代表的な非限定的実施形態では、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、少なくとも約２１００ＰａのＧ’および少なくとも約８０の媒体取込率、または少なくとも約２７００ＰａのＧ’および少なくとも約７０の媒体取込率を有する。

他に断らない限り、本明細書で記載のＧ’、ＭＵＲおよびタップ密度の全ての測定は、（１）１０％（重量／重量）以下の乾燥減量を有し、（２）少なくとも９５質量％が１００μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲にあり、平均サイズが４００〜８００μｍの範囲である粒子の形態であるクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースの試料で行われた。

本明細書で使用される場合、用語の「模擬胃液／水（１：８）」および等価用語「ＳＧＦ／水（１：８）」は、実施例４に記載の方法により調製された溶液を指す。

本明細書で使用される場合、架橋ポリマーの「媒体取込率」または「ＭＵＲ」は、式：
ＭＵＲ＝（Ｗ_膨潤−Ｗ_乾燥）／Ｗ_乾燥
による指定水性媒体を吸収する架橋ポリマーの能力の程度であり、式中、Ｗ_乾燥は初期乾燥架橋ポリマー試料の重量であり、Ｗ_膨潤は平衡膨潤時の架橋ポリマーの重量である。他に断らない限り、本明細書では、媒体取込率またはＭＵＲへの言及は、実施例５に記載の方法により、ＳＧＦ／水（１：８）中で得られた値を指す。本明細書で報告されるＭＵＲ値の単位は、ｇ／ｇであると理解すべきである。

本明細書で使用される場合、「弾性率」または「Ｇ’」は、ＳＧＦ／水（１：８）中で膨潤した架橋ポリマーについて、実施例５に記載の方法により測定される。

本明細書で使用される場合、「タップ密度」は、実施例５に記載の方法により測定される。

本明細書で使用される場合、試料の「含水量」または「乾燥減量」は、実施例５に記載の方法により測定される。

本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、対象において体重過剰または肥満症を処置する、食物またはカロリー摂取を低減する、または満腹感を達成または維持するための方法で使用できる。本発明の架橋カルボキシメチルセルロースを使って、対象において血糖コントロールを改善し、糖尿病を処置または予防することもできる。方法は、有効量の本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを対象の胃に、好ましくは経口投与により、例えば、ヒトを含む哺乳動物などの対象にクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを、任意で大量の水の摂取と組み合わせて、嚥下させることにより、投与するステップを含む。水または水性の胃内容物と接触時に、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは膨潤して胃の容積を占有し、胃の食物用の容量および／または食物吸収速度を低減する。食物と組み合わせて摂取される場合、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、食物のカロリー含量を増大させることなく、食物塊の体積を増やす。クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、食事の前に、または食物と組み合わせて、例えば、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースと食物の混合物として、対象により摂取され得る。

対象は、例えば、減量が健康上の利益をもたらすと考えられるヒト対象、例えば、２５〜２９．９の肥満度指数の体重過剰のヒト、または３０以上の肥満度指数の肥満のヒトであり得る。対象はまた、１８．５〜２４．９の肥満度指数の正常体重であるが、不健康な体重増加のリスクのあるヒトであり得る。ヒト対象はまた、体重過剰または肥満であることに加えて、１種または複数の他の状態または合併症、例えば前糖尿病、糖尿病または心臓疾患を有し得る。例えば、対象は、１種または複数の次記を有し得る：１４０／９０ｍｍＨｇ以上の血圧などの高血圧；高ＬＤＬコレステロール；例えば３５ｍｇ／ｄＬの、低ＨＤＬコレステロール；例えば２５０ｍｇ／ｄＬを超える、高トリグリセリド；例えば１００ｍｇ／ｄＬ以上の、高空腹時血糖値；若年性心疾患の家族歴；身体不活動；および喫煙。

一実施形態では、ヒト対象は、米国糖尿病学会により規定された判定基準（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００４，２７：Ｓ１５−３５）に準拠して、空腹時血糖値、Ａ１Ｃ値および経口グルコース負荷試験の内の１種または複数により決定されるような、前糖尿病患者である。例えば、前糖尿病対象は、１００ｍｇ／ｄＬ〜１２５．９ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値、５．７〜６．４％のＡ１Ｃ値および／または１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬの経口グルコース負荷試験結果を有し得る。好ましくは、前糖尿病患者は１００ｍｇ／ｄＬ〜１２５．９ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値を有する。

別の実施形態では、ヒト対象は、空腹時血糖値、Ａ１Ｃ値および経口グルコース負荷試験の内の１種または複数により決定されるような、糖尿病患者である。例えば、糖尿病対象は、１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値、６．５％以上のＡ１Ｃ値および／または２００ｍｇ／ｄＬ以上の経口グルコース負荷試験結果を有し得る。好ましくは、糖尿病患者は１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値を有する。

別の実施形態では、対象は、米国心臓協会により２００４年に示された判定基準（Ｇｒｕｎｄｙ ＳＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４；１０９：４３３−４３８）を使って診断されるような、代謝症候群を有する。これらのガイドラインによると、次の５種の状態の少なくとも３種が存在する場合に、対象は代謝症候群と診断される：（１）大きい胴回り（男性：＞４０インチ；女性：＞３５インチ）；（２）高いトリグリセリド（１５０ｍｇ／ｄＬ以上）；（３）低いＨＤＬコレステロール（男性：４０ｍｇ／ｄＬ未満；女性：５０ｍｇ／ｄＬ未満）；（４）高い血圧（１３０／８５ｍｍＨｇ以上）または高血圧用の薬物の使用；（５）高い空腹時血糖（１００ｍｇ／ｄＬ以上）または高血糖用の薬物の使用。

別の実施形態では、対象は約９０ｍｇ／ｄＬ以上または約９２もしくは９３ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値を有する。この範囲の空腹時血糖値を有する対象は、正常空腹時血糖値（９０〜１００ｍｇ／ｄＬ未満）、前糖尿病（１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ）および糖尿病（１２６ｍｇ／ｄＬ以上）を有する者を含む。

クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、水と組み合わせて投与されるのが好ましい。投与される水の量は、対象の胃中でクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを膨潤させるのに有効な量であるのが好ましい。一実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースの１グラム当たり、少なくとも約１００ｍＬの水が投与される。水は、医薬組成物の投与と同時にまたはその後で投与され得る。

一実施形態では、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、食事の前にまたは食事と一緒に、例えば、食事の前２時間、１時間もしくは０．５時間までに投与される。

クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、単独で、液体または乾燥食物との混合物でまたは食物または食用マトリックスの成分として、乾燥した、部分的に膨潤したまたは完全に膨潤した状態で摂取できるが、好ましくは、その液体容量よりかなり低い水和状態で摂取され、より好ましくは、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、実質的に無水状態で、すなわち、約１０重量％以下の含水量で、摂取される。クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、カプセル、分包もしくは錠剤または懸濁液中の経口投与用に処方できる。実質的に無水形態で投与される場合は、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースにより占められる胃の容積は、対象により摂取されるクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースの容積よりもかなり大きいであろう。本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースはまた、胃から小腸中への移動および媒体取込により、小腸の容積を占めかつ／または小腸の壁に対し圧力を加え得る。好ましくは、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、身体からの排出のために充分に収縮する前に、対象による食物摂取を抑制するのに十分な一定時間にわたり、小腸中で膨潤したままでいる。対象による食物の摂取を抑制するのに十分な時間は通常、対象が摂食するのに必要な時間および摂取された食物が小腸を通過するのに必要とされる時間であろう。このような収縮は、例えば、架橋の喪失を介する分解により発生し得、流体を放出しおよび体積を身体からの排出のため十分に減少する。

実施例６に提示したデータは、本明細書に記載のように調製されたヒドロゲルが、より低粘度のカルボキシメチルセルロースを用いて調製されたヒドロゲルに比べて、グルコースの拡散に対するより大きな障壁を提供することを示す。さらに、実施例９は、本明細書に記載のように調製された膨潤架橋カルボキシメチルセルロースが、咀嚼食物の流動学的性質に類似の流動学的性質を有することを示す。したがって、経口投与後に、これらの材料は、それらが消化管を通過する際に、食物を模倣することが予測される。例えば、これらの材料は、胃バイパス後に腸が暴露される未消化食物を模倣し得、未消化食物は、バイパス患者におけるグルコースの調節に重要な役割を果たすと考えられている（Ｓａｅｉｄｉ Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３，３４１（６１４４）：４０６−１０）。したがって、本発明の架橋カルボキシメチルセルロースは、複数の機構を介して、血糖コントロールを強化し得る。

本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、ポリマー主鎖に結合したイオン基の存在に起因して、ｐＨ依存性の媒体取込を示し、より低いｐＨよりも、より高いｐＨで、大きな媒体取込が観察された。したがって、このようなポリマーは、胃内容物のｐＨを上昇させる食物および／または水が存在しない限り、胃中で大きく膨潤せずに、小腸内に移動すると思われる。食物と共に摂取された場合、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、最初に胃中で膨潤し、胃に食物がなくｐＨが低下すると収縮し、その後に胃から小腸へと移動するのが好ましい。小腸のより高いｐＨ環境中で、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは再度膨潤し、小腸中の容積を占め、および／または小腸の壁に対し圧力を加えるであろう。

クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、任意で、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロース微小環境のｐＨを変える薬剤であるｐＨ調整剤と組み合わせて投与され、それにより流体を吸収するその能力を調節できる。例えば、アニオン性ポリマーを含むクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースに対して、微小環境のｐＨを高める薬剤は、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースの膨潤性を高めることができる。本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースと共に使用するための好適なｐＨ調整剤としては、緩衝剤、Ｈ_２遮断薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬、タンパク質、栄養シェイク、およびそれらの組み合わせが挙げられる。好適な緩衝剤および制酸薬としては、重炭酸アンモニウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびそれらの組み合わせが挙げられる。好適なＨ_２遮断薬としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。好適なプロトンポンプ阻害剤としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、エスオメプラゾール、パントプラゾール、アベプラゾール（ａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、錠剤、カプセル、分包または経口投与に好適な他の配合物の形態で、対象に投与できる。錠剤またはカプセルは、１種または複数の追加の薬剤、例えばｐＨ調整剤、および／または薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤をさらに含んでよい。クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースはまた、国際公開第２０１０／０５９７２５号に記載のように、食物または飲料の一部として投与できる。この特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

一実施形態では、本発明は、本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、活性薬剤としてクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを、任意で薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアと組み合わせて、含み得る。例えば、医薬組成物は、肥満症を処置する、高い満腹感を与える、血糖コントロールを改善する、糖尿病を処置または予防する、または体重管理を支援するための、経口投与向けであってよい。

別の実施形態では、医薬組成物は、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを、別の活性薬剤と組み合わせて含む。

一実施形態では、本発明は、（１）１０％（重量／重量）以下の乾燥減量を有し、かつ（２）少なくとも９５質量％が１００μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲にあり平均サイズが４００〜８００μｍの範囲である粒子の形態である本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを含む医薬組成物を提供する。クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセルなどのカプセル中に封入することができる。好ましくは、組成物は崩壊剤を含まない。特定の実施形態では、カプセルはサイズ００ＥＬのハードゼラチンカプセルであり、実施例７に記載の条件下（ＳＧＦ／水 １：８中、３７℃）では、カプセルは７．５分以内に崩壊しかつクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは１５分以内に均一に水和される。

本発明の範囲は、水および／または水溶液を吸収できる、および／または水および／または水溶液と接触した場合に媒体取込ができる製品における、吸収材料としての本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースの使用を含む。本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、非限定的例として提供される次の分野で吸収材料として用いられ得る：栄養補助食品（例えば、限られた時間、胃中に保持される満腹感が持続する感覚を与えることができる低カロリー食事用の栄養補助食品中の増量剤として、あるいは乾燥または膨潤形態で飲料中に含められる、水および鉱物塩またはビタミンなどの低分子量化合物栄養補助剤として）；農業用製品で、例えば、特に、不毛の荒れ地でのおよび頻繁に灌漑を実施できないあらゆる場合における栽培のための、水および／または栄養素および／またはファイトケミカルの制御放出用の装置で；植物根のまわりの領域で乾燥形態で土壌と混合され、灌漑中に水を吸収しそれを保持でき、特定の場合にそれを栽培に有用な栄養素およびファイトケミカルと一緒にゆっくり放出するような製品；個人衛生製品および家庭吸収剤製品で、例えば、おむつ、生理用ナプキンなどで吸収性コアとして；おもちゃおよびデバイスで、例えば、水または水溶液と接触するとそれらのサイズを大きく変えることができる製品などで；生物医学的な分野で、例えば、潰瘍および／または火傷などの高滲出性創傷の処置用の吸収性包帯などの生物医学的なおよび／または医療デバイスで、または眼科での使用に適合する液体を徐放するのに好適である徐放高分子フィルムで；体液管理分野で、例えば、生物中の体液の量を制御するために、例えば、浮腫、ＣＨＦ（うっ血性心不全）、透析などの症例で身体から体液の排出を促進できる製品で；およびホームクリーニング製品で。

本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを吸収材料として含む上述の製品もまた、本発明の範囲内に入る。

本発明は、いずれかの本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースの薬物での使用をさらに含む。このような使用は、カロリー制限が治療的、対症療法的または予防的利益を有する、肥満症または任意の医学的障害または疾患の処置のための医薬の調製における、架橋カルボキシメチルセルロースの使用を含む。

本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、以前に記載された架橋カルボキシメチルセルロース、例えば米国特許出願公開第２０１３／００８９７３７号に例示されたものに優る利点を有する。実施例で示すように、高粘度カルボキシメチルセルロースを使って製造されるクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、より低い粘度のカルボキシメチルセルロースを使って製造されたものに比べて、同等の媒体取込率およびタップ密度を有すると同時に、かなり高いＧ’を有する。実施例で示されるように、本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースは、より低い粘度のカルボキシメチルセルロースを使って製造されたクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースに比べて、グルコース拡散に対するより強い障壁、より速くより均一な膨潤および崩壊剤を必要としない一貫性のあるカプセル開封を提供する。本発明のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースはまた、外部環境のｐＨ変化に敏感である。したがって、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースを含む経口剤形は、先行技術の架橋カルボキシメチルセルロースに比べて、より遅い胃内容物排出、向上した血糖コントロール、よりばらつきの少ない投与およびより迅速な作用の開始をもたらすと予測されるであろう。これらの材料の向上した弾性はまた、減量の向上のための下部消化管での代謝経路の活性化において基本的な役割を果たし得る（Ｓａｅｉｄｉ Ｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１３，３４１（６１４４）：４０６−１０）。

実施例
実施例１：架橋カルボキシメチルセルロースの調製−研究室規模
下記のプロトコルを使って、架橋カルボキシメチルセルロースを製造した。
材料
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＣＭＣＮａ）：Ａｑｕａｌｏｎ ７Ｈ４ＦＭ（Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．）、粘度範囲 ７６００〜９０００ｃｐｓ（２５℃での水中１％重量／重量溶液）
クエン酸
精製水

精製水（３ｋｇ）をミキシングボウルに入れた。０．３６ｇのクエン酸を加え、クエン酸が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。１８０ｇのＣＭＣＮａをクエン酸溶液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液をフラットブレードを備えた混合機を使って、１８時間連続的に混合した、

ミキシングボウルから材料の一部を、スプーンを使ってステンレス鋼トレー上のシリコーンシート上に置いた。プラスチックスパチュラを使って、材料を端部から溢れさせることなく均一に見えるまで広げた。追加のトレーを使って全ての材料がトレー上に広げられるまで、これを繰り返した。

トレーを５０℃に設定したオーブン中に入れた。乾燥が完了した時（約２３時間）に、トレーをオーブンから取り出した。本明細書で記載のこの実施例および他の実施例では、実施例５に記載のように測定して、乾燥減量が１０％以下の場合に、乾燥が完了したと見なされる。

乾燥後に残っている乾燥した材料のシートを、粉砕が容易な小片へと破壊した。材料をゆっくり収集ビン内に挿入してグラインディング時に材料が過熱しないことを確実にすることにより、グラインディングを開始した。グラインディングの最後に、材料を１００〜１６００μｍのふるいにかけた。

粉砕した材料（５０ｇ）を小さいアルミ皿に入れた。アルミ皿を１２０（±１）℃に加熱したオーブン中に入れて架橋を誘導した。４時間後に皿をオーブンから取り出した。

架橋した材料（１０ｇ）を１５００ｇの水と共にビーカーに入れ、室温で３時間撹拌した。得られた膨潤した材料を濾過し、真空ポンプを使って水を除去した。得られた膨潤比は、５５．６ｇ／ｇであった。

洗浄した材料をプラスチックトレー上に置いた。プラスチックスパチュラを使って、トレー中で材料を均一に広げた。トレーを５０（±１）℃に設定したオーブン内に置いた。乾燥が完了した（約２０時間）後で、トレーをオーブンから取り出した。

乾燥した材料をゆっくり収集ビン内に挿入してグラインディング時に材料が過熱しないことを確実にした。粉砕した材料を１００〜１０００μｍのふるいにかけた。

得られた粉末の媒体取込率は、実施例５に示したように測定し、７３であった。Ｇ’は実施例５に記載のように測定し、２０２８Ｐａであった。

実施例２：架橋カルボキシメチルセルロースの調製−大規模
下記のプロトコルを使って、大規模で架橋カルボキシメチルセルロースを製造した。
材料
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＣＭＣＮａ）：ＡＱＵＡＬＯＮ（商標）７Ｈ４ＦＭ（Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．）、粘度範囲 ７６００〜９０００ｃｐｓ（２５℃での水中１％重量／重量溶液）
クエン酸
精製水

ミキシングボウルに入れた５ｋｇのＣＭＣＮａに、２１ｋｇの水を加え、混合を開始した。１０分後に、２１ｋｇの水中の５ｇのクエン酸の溶液を１０分間一定混合した。その後、２１ｋｇの水を加え、１０分間混合した。最後に、２１ｋｇの水中の５ｇのクエン酸の溶液を加え、混合物を２００分間混合した。

ミキシングボウルから材料の一部を、スプーンを使ってステンレス鋼トレー上のシリコーンシート上に置いた。プラスチックスパチュラを使って、材料を端部から溢れさせることなく均一に見えるまで広げた。追加のトレーを使って全ての材料がトレー上に広げられるまで、これを繰り返した。

トレーを７０℃に設定したオーブン中に入れた。乾燥が完了した時（約４８時間）に、トレーをオーブンから取り出した。

乾燥した材料のシートを、粉砕が容易な小片へと破壊した。材料をゆっくり収集ビン内に挿入してグラインディング時に材料が過熱しないことを確実にすることにより、グラインディングを開始した。グラインディングの最後に、材料を１００〜１６００μｍのふるいにかけた。

粉砕した材料をステンレス鋼ドラムに入れた。ドラムを１２０（±１）℃に加熱したオーブン中に入れて架橋を誘導した。４時間後にオーブンからドラムを取り出した。

１ｋｇの架橋した材料を１５０ｋｇの水と共にステンレス鋼タンクに入れ、室温で４時間一定撹拌した。得られた膨潤した材料をふるいを使って濾過し、真空ポンプを使って水を除去した。得られた膨潤比は、７３．２ｇ／ｇであった。

洗浄した材料をプラスチックトレー上に置いた。プラスチックスパチュラを使って、トレー中で材料を均一に広げた。トレーを７０（±１）℃に設定したオーブン内に置いた。乾燥が完了した（約７２時間）後で、トレーをオーブンから取り出した。

乾燥した材料をゆっくり収集ビン内に挿入してグラインディング時に材料が過熱しないことを確実にした。粉砕した材料を１００〜１０００μｍのふるいにかけた。

得られた粉末の媒体取込率は、実施例５に示したように測定して、７０．２９ｇ／ｇであった。実施例５に記載のように測定したＧ’は、２９６７Ｐａであった。

クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースも、合計１５．０ｇのクエン酸を使ったこと以外は、上記一般法を使って同様に調製した。下表１および２に示すように、これらの合成から得られた材料の特性を明らかにした。いずれの場合にも、カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料の一部が架橋された。

実施例３：低級粘度カルボキシメチルセルロースを用いる架橋カルボキシメチルセルロースの調製
精製水（８０ｋｇ）を１４０リットルのＨｏｂａｒｔ混合機に加え、撹拌した。この水にクエン酸（１４．４ｇ）を加え、溶解した。その後、２５℃での水中１％（重量／重量）溶液として１０００〜２６００ｃｐｓの粘度を有するＣＭＣＮａ（４．８ｋｇ；７Ｈ３ＳＸＦ（ＡＱＵＡＬＯＮ（商標）））を溶液に加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を３０個のステンレス鋼トレーに加えた（トレー当たり２７００ｇの溶液）。トレーを、７０℃で４８時間、ＳＨＥＬＬＡＢオーブンに入れた。脱水後に、２ｍｍのスクリーンを備えたカッティングミル（Ｒｅｔｓｃｈカッティングミル）により材料を粉砕した。次に、粒状材料を０．１〜１．６ｍｍのふるいを通した後、ステンレス鋼ドラム中に入れ、Ｓａｌｖｉｓ Ｔｈｅｒｍｏｃｅｎｔｅｒ ＴＣ２４０オーブン中にて１２０℃で７時間、架橋反応を行った。こうして得られた架橋ポリマーヒドロゲルを軽く撹拌しながら精製水で３時間洗浄して、未反応試薬を除去した。洗浄段階は、ネットワークの弛緩を増進して、さらなる脱水ステップ後に得られる最終材料の媒体取込能力を高めることにより、架橋ポリマーの媒体取込を可能にする。洗浄後に材料をトレー上に置いて、オーブン中に置き７０℃で７２時間かけて乾燥させた。その後、乾燥した材料を粉砕し、１００μｍ〜１０００μｍの粒径にふるい分けした。

実施例４：模擬胃液／水（１：８）の調製
ＳＧＦ／水（１：８）溶液の調製に使用される試薬は、精製水、塩化ナトリウム、１Ｍの塩酸およびペプシンである。
１．１Ｌのメスシリンダーに、約８８０ｍＬの水を注ぎ込む。
２．メスシリンダーをマグネチックスターラ上に置き、磁気撹拌子を入れて、撹拌を開始する。
３．ｐＨメーターで水のｐＨのモニターを開始する。
４．ｐＨを２．１±０．１にするのに十分な量の１Ｍ塩酸を加える。
５．０．２ｇのＮａＣｌおよび０．３２ｇのペプシンを加える。完全に溶解するまで、溶液の撹拌を続ける。
６．メスシリンダーから磁気撹拌子および電極を取り出す。
７．容積を９００ｍＬにするのに必要な量の水を加える。

実施例５：カルボキシメチルセルロースおよび架橋カルボキシメチルセルロースの特性評価
（Ａ）カルボキシメチルセルロース溶液の粘度の測定
装置および材料：
恒温水浴。
ガラスびん、キャップ付き５００ｍｌ、首部直径少なくとも８０ｍｍ。
ブルックフィールド粘度計、モデルＭｙｒ Ｖｒ３０００（ＥＣ０２０８）または同等品で、
スピンドルＬ４、
感熱プリンター（ＲＲＰ−０５８ＧＩ）、
ステンレス鋼アンカースターラーを備えた機械的オーバーヘッド撹拌器、
ガラス器具固定用チェーンクランプ、
を備える。
ラボスパチュラ。
アルミニウムるつぼ。
化学てんびん、０．００１ｇ単位で秤量可能。
較正てんびん、０．１ｇ単位で秤量可能。
精製水。
手順
試験試料の調製：
後述のように３種のＣＭＣ／水溶液を調製：
１．下の［Ｂ］で記載のようにＣＭＣ粉末の含水量を測定する。
２．式：必要水量［ｇ］＝３＊（９９−ＬＯＤ_平均）を使って必要な水の量を計算する。
３．ビーカー中にＣＭＣ溶液を調製するために必要な量の水を秤量する。
４．この水のほぼ半分をびんに注ぎ込み、残りの水をビーカー中に残す。
５．びんをスターラーモーターの下に置き、チェーンクランプで繋ぎ止める。
６．スターラーを挿入する。
７．試料を混合して、均一性を確保する。
８．３．０±０．１ｇのＣＭＣ粉末を秤量する。
９．低速（約６００ｒｐｍ）で混合しながらびん中に粉末を少量ずつ注ぎ込む。
１０．２分間混合し、混合速度を１０００ｒｐｍに設定する。
１１．１０分以上であるが３０分を超えない時間混合する。
１２．残りの水を加える。
１３．追加の３０分間混合する。
１４．ＣＭＣが完全に溶解していない場合は、撹拌を継続する。
１５．全てのＣＭＣが溶解したら、ステンレス鋼アンカースターラーを取り除き、びんにキャップをする。
１６．フラスコを少なくとも３０分であるが１時間を超えない時間、２５．０℃±０．１℃で恒温槽中に置く。
１７．びんを１０秒間激しく震盪させる。溶液はすぐに試験できる。
粘度測定：
１．粘度計の取扱説明書に従って各試料の粘度を測定する。スピンドルを正確に３分間回転させる。
２．３種の溶液の平均粘度を測定する。

（Ｂ）乾燥減量の測定
カルボキシメチルセルロースまたは架橋カルボキシメチルセルロースの含水量は、ＵＳＰ＜７３１＞、乾燥減量に準拠して測定される。
機器／装置
湿度分析計Ｒａｄｗａｇ，Ｍｏｄｅｌ ＷＰＳ ５０Ｓ
ラボスパチュラ
アルミニウムるつぼ
シリカゲルを用いるデシケータ
手順
１．試料をデシケータ中に少なくとも１２時間置く。
２．湿度分析計の秤り皿上にアルミニウムるつぼを置き、てんびんの風袋を差し引く。
３．アルミニウムるつぼ中に１．０００±０．００５ｇの試料を正確に秤取する。試料の初期重量はＷ_ｉである。
４．湿度分析計を、周囲気圧および湿気下にて１０５℃で３０分間試料を加熱するように設定する。
５．湿度分析計のスイッチを入れ、ＬＯＤプログラム（１０５℃で３０分）を実行する。
６．試料を秤量する。試料の最終重量はＷ_ｆである。
ＬＯＤ値は、式：ＬＯＤ＝（Ｗ_ｉ−Ｗ_ｆ）／Ｗ_ｉｘ１００％により決定される。
乾燥減量は３回繰り返して測定され、報告されるＬＯＤは３つの値の平均値である。

（Ｃ）粒径範囲の測定
装置および材料：
篩振盪機Ｒｅｔｓｃｈ、モデルＡＳ２００ｂａｓｉｃ
メッシュサイズ１０００μｍおよび１００μｍを有するステンレス鋼ふるい
アルミニウム秤量皿
実験室ステンレス鋼スパチュラ
較正てんびん、０．１ｇ単位で秤量可能。
手順：
１．空のふるいおよびアルミニウム皿を０．１ｇ単位で秤量する。
２．４０．０±０．１ｇの粉末を秤取する。
３．１０００μｍおよび１００μｍのサイズの試験ふるいを、大きい孔径のものを上段に、小さい孔径のものを下段に積層する。アルミニウム皿を、重ねたふるいの下部に組み込む。
４．スタックの上段の１０００μｍふるい中に試料を注ぎ込む。
５．試料がこのアセンブリ中に残るように、このスタックを震盪機のカバーと最下段の皿との間に置く。
６．振盪機のメインスイッチをオンにする。
７．震盪機のノブＵＶ２を連続運転に設定する。
８．震盪機のノブＭＮ２を右に回して、振動高さを５０まで上げる。
９．震盪機でこのスタックを５分間震盪させる。
１０．ふるいを分解し、各ふるいを再秤量する。
１１．パラグラフ８に記載のように、各ふるい中の試験試料の重量パーセンテージを測定する。
１２．充満されたおよび空の試験ふるいの重量を測定した後、差異から、各ふるい内の材料の重量を決定する。
１３．収集皿中の材料の重量を同様にして測定する。
１４．各ふるい中におよび収集皿中に含まれる試料の重量を使って、次式：Ｗ_ｘ％＝Ｗ_ｘ／Ｗ_試料＊１００％により、％分布を計算する。
式中、
Ｗ_ｘ％＝各ふるい中または収集皿中の試料重量％、添え字「ｘ」は：
１０００μｍより大きい粒径に対して「＞１０００」。
１００〜１０００μｍの粒径に対して「１００−１０００」。
１００μｍより小さい粒径に対して「＜１００」である。
Ｗ_試料＝試験試料の初期重量。

（Ｄ）タップ密度の測定
装置および材料：
１００ｍＬのガラスメスシリンダー
１００ｍＬのガラスビーカー
ラボスパチュラ
機械的タップ密度試験機、Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のモデルＪＶ１０００
較正てんびん、０．１ｇ単位で秤量可能。
手順：
１．４０．０±０．１グラムの試験試料を秤取する。この値は、Ｍと表示される。
２．試料を乾燥した１００ｍＬのガラスメスシリンダー中に入れる。
３．圧密しないように注意深く粉末を平らにし、ゆるみかさ体積、Ｖ０、を最小目盛単位まで読み取る。
４．最初に５００回シリンダーをタップするように機械的タップ密度試験機を設定し、タップ体積、Ｖ５００、を最小目盛単位まで測定する。
５．タッピングを７５０回繰り返し、タップ体積、Ｖ７５０、を最小目盛単位まで測定する。
６．２つの体積の間の差異が２％未満の場合、Ｖ７５０が最後のタップ体積、Ｖｆであり、そうでない場合は、連続する測定値間の差異が２％未満となるまで、必要に応じ、１２５０タップずつ繰り返す。
計算：
タップ密度、ＤＴ、をグラム／ｍＬとして、式：ＤＴ＝Ｍ／Ｖｆにより計算する。
式中、
Ｍ＝試料重量、グラム単位で、０．１ｇ単位に丸める。
Ｖｆ＝最終体積、ｍＬ単位。

（Ｅ）ＳＧＦ／水（１：８）中の媒体取込率の測定
架橋カルボキシメチルセルロースのＳＧＦ／水（１：８）中の媒体取込率は、次のプロトコルにより測定される。
１．乾燥したフリットガラス漏斗を支持体上に置き、４０．０±１．０ｇの精製水を漏斗中に注ぎ込む。
２．漏斗の首部で液滴が検出されなくなるまで待ち（約５分）、吸取り紙で漏斗の先端部を乾燥させる。
３．漏斗を空の乾燥したガラスビーカー（ビーカー＃１）中に置き、それらを風袋を差し引いた秤上に置き、空の装置の重量（Ｗ_風袋）を記録する。
４．磁気攪拌子を１００ｍＬのビーカー（ビーカー＃２）に入れ、ビーカー＃２を秤上に置き、風袋を差し引く。
５．上述のように調製した４０．０±１．０ｇのＳＧＦ／水（１：８）溶液をビーカー＃２に加える。
６．ビーカー＃２をマグネチックスターラ上に置き、室温でゆっくり撹拌する。
７．薬包紙を使って、０．２５０±０．００５ｇの架橋カルボキシメチルセルロース粉末を正確に秤取する（Ｗ_ｉｎ）。
８．粉末をビーカー＃２に添加し、３０±２分間、流体渦を生ずることなく、マグネチックスターラで静かに撹拌する。
９．得られた懸濁液から撹拌子を取り除き、漏斗を支持体上に置き、懸濁液を漏斗中に注ぎ込み、残りの全ての材料をスパチュラで集める。
１０．材料を１０±１分間、排水させる。
１１．水切りした材料を含む漏斗をビーカー＃１内に置き、秤量する（Ｗ’_ｆｉｎ）。
媒体取込率（ＭＵＲ）は、式：ＭＵＲ＝（Ｗ_ｆｉｎ−Ｗ_ｉｎ）／Ｗ_ｉｎにより計算される。
Ｗ_ｆｉｎは、次式：Ｗ_ｆｉｎ＝Ｗ’_ｆｉｎ−Ｗ_風袋として計算される膨潤ヒドロゲルの重量である。
Ｗ_ｉｎは、初期乾燥試料の重量である。
ＭＵＲは各架橋カルボキシメチルセルロース試料について３回繰り返して測定され、報告されるＭＵＲは３つの測定値の平均値である。

（Ｆ）弾性率の測定
弾性率（Ｇ’）は、以下に示すプロトコルに従って測定される。使われるレオメーターは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＲｈｅｏｍｅｔｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＲ−１（５３３２−０２７７ＤＨＲ−１）または同等品であり、ペルチェプレート；４０ｍｍ直径のクロスハッチ下平板；および４０ｍｍ直径のクロスハッチ上平板を備えている。
１．磁気攪拌子を１００ｍＬのビーカーに入れる。
２．４０．０±１．０ｇの上述のように調製したＳＧＦ／水（１：８）溶液をビーカーに加える。
３．ビーカーをマグネチックスターラ上に置き、室温でゆっくり撹拌する。
４．薬包紙を使って、０．２５０±０．００５ｇの架橋カルボキシメチルセルロース粉末を正確に秤取する（Ｗ_ｉｎ）。
５．粉末をビーカーに添加し、３０±２分間、流体渦を生成することなく、マグネチックスターラで静かに撹拌する。
６．得られた懸濁液から撹拌子を取り除き、漏斗を支持体上に置き、懸濁液を漏斗中に注ぎ込み、残りの全ての材料をスパチュラで集める。
７．材料を１０±１分間、排水させる。
８．得られた材料を集める。
９．材料を、レオメーターを用いる周波数掃引試験に供し、１０ｒａｄ／ｓの角周波数での値を測定する。測定は３回行われる。報告されるＧ’値は、３回の測定の平均である。

（Ｇ）高粘度および低粘度カルボキシメチルセルロースを用いて調製した架橋カルボキシメチルセルロースの特性の比較
下表は、実施例２（高粘度）および実施例３（低粘度）に記載の方法により調製されたクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースの複数の試料で得られたＭＵＲ、Ｇ’およびタップ密度の範囲を示す。以下に記載の測定値は、（１）１０％以下の乾燥減量、および（２）少なくとも９５質量％が１００μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲にあり平均サイズが４００〜８００μｍの範囲である粒子の形態である、という特性を有する架橋カルボキシメチルセルロースの試料を使って行われた。

結果は、高粘度カルボキシメチルセルロースから調製した材料が、低粘度カルボキシメチルセルロースから調製した材料と同等のＭＵＲ値およびタップ密度を有することを示している。特に、高粘度カルボキシメチルセルロースから調製した材料は、低粘度カルボキシメチルセルロースから調製した材料より顕著に高いＧ’を有する。

実施例６：グルコース拡散の抑制
ヒドロゲルＡは、実施例３に記載のようにして調製された。
ヒドロゲルＢ
ヒドロゲルＢは、下記のように調製された。この方法は、実施例２に記載の方法に実質的に類似している。
精製水（８０ｋｇ）を１４０ＬのＨｏｂａｒｔ混合機に加え、撹拌した。この水にクエン酸（９．６ｇ）を加え、溶解した。その後、ＣＭＣＮａ（Ａｑｕａｌｏｎ ７Ｈ４ ＦＭ（Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．）、粘度範囲６０００〜９０００；４．８ｋｇ）を溶液に加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を３０個のステンレス鋼トレーに加えた（トレー当たり２，７００ｇの溶液）。トレーを、７０℃で４８時間、ＳＨＥＬＬＡＢオーブン中に置いた。脱水後、２ｍｍのスクリーンを備えたカッティングミル（Ｒｅｔｓｃｈカッティングミル）により材料を粉砕した。次に、粒状材料を、０．１〜１．６ｍｍのふるいにかけ、その後Ｓａｌｖｉｓ Ｔｈｅｒｍｏｃｅｎｔｅｒ ＴＣ２４０オーブン中の１２０℃で４時間の架橋反応のために、ステンレス鋼ドラム内に置いた。こうして得られた架橋ポリマーヒドロゲルを軽く撹拌しながら精製水で３時間洗浄して、未反応試薬を除去した。洗浄段階は、ネットワークの弛緩を増進して、さらなる脱水ステップ後に得られる最終材料の媒体取込能力を高めることにより、架橋ポリマーの媒体取込を可能にする。洗浄後に材料をトレー上に置いて、オーブン中に置き７０℃で７２時間かけて乾燥させた。その後、乾燥した材料を粉砕し、１００μｍ〜１０００μｍの粒径にふるい分けした。

膨潤した架橋カルボキシメチルセルロースを通って拡散するグルコースの能力を、次の手順を使って測定した：
１．グルコースを１０００ｍｇ／ｄＬの濃度で、水中に一晩溶解する。
２．精製水を含むビーカー中で３時間洗浄して透析チューブを準備し、１時間毎に水を置換する。
３．０．５％（重量／体積）の乾燥架橋カルボキシメチルセルロースを８０ｍＬのグルコース溶液中に入れ、３０分間撹拌する。
４．ステップ３由来の水和ゲルおよびグルコース溶液を透析チューブの開口端に注ぎ込み２つの透析チューブ止めを使って密封する。
５．透析チューブを、３７℃で精製水を含有するプラスチック袋中に置く。
６．Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ（商標）血糖計を使って、１５分、３０分および３０分毎に３００分まで透析液のグルコース濃度を測定する。
結果
ヒドロゲルＡを上記実施例３の方法に従って生成した。この方法は、米国特許出願公開第２０１３／００８９７３７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）の実施例７に記載されているものと実質的に同じであり、２５℃で１％（重量／重量）水中溶液として１，０００〜２，８００ｃｐｓの粘度を有するＡＱＵＡＬＯＮ（商標）７Ｈ３ＳＸＦカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．）から出発する。ヒドロゲルＢを上述のように生成し、２５℃で１％（重量／重量）水中溶液として６，０００〜９，０００ｃｐｓの粘度を有するＡＱＵＡＬＯＮ（商標）７Ｈ４ＦＭカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｓｈｌａｎｄ Ｉｎｃ．）から出発する。

図２は、時間の関数としてヒドロゲルＡおよびヒドロゲルＢについて透析液グルコース濃度を示すグラフである。結果は、グルコースが、ヒドロゲルＢよりもヒドロゲルＡでより著しく急速に透析膜を通って拡散することを示している。これは、腸壁へのグルコースのインビボ拡散の抑制において、ヒドロゲルＢがヒドロゲルＡよりずっと効果的であり、したがって、グルコース吸収の速度を遅らせるのにより効果的である可能性を示唆している。

実施例７：架橋カルボキシメチルセルロース充填カプセルの開口
ＵＳＰ＜７０１＞（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の手順に従って、架橋カルボキシメチルセルロースを充填したサイズ００ＥＬハードゼラチンカプセルの崩壊を測定した。
装置
ｐＨメーター、Ｅｕｔｅｃｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のモデルＰＣ７００または同等品
化学てんびん、０．０１ｇ単位で秤量可能
薬包紙
ラボスパチュラ
１Ｌメスシリンダー
マグネチックスターラ
崩壊試験機、Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のモデルＤＴＧ１０００（装置コード：ＥＣ００６７）で、下記を備える：
一体型ＰＥＴＧウオーターバス
過昇温／低水位安全停止機構を備えた外部熱撹拌ヒーター
Ｐｔ１００プローブによる温度測定
１０００ｍＬビーカー
バスケットラック組立品
１．実施例３でのように調製したＳＧＦ／水（１：８）溶液を１０００ｍＬビーカー中に置く。容器中の流体の体積は、上昇ストロークの最高点でワイヤーメッシュが流体の表面より少なくとも１５ｍｍ下方にとどまり、かつ下降ストローク時にワイヤーメッシュが容器の底部から２５ｍｍ未満でない位置まで下降するような体積である。どんな時にもバスケットラック組立品の上端は流体中に没してはならない。
２．崩壊浴のヒーターのスイッチを入れ、温度を３７℃に設定する。
３．試験を行うために、ウオーターバスの温度が３７℃±２℃であること、試験容器中の媒体の温度が正しいことおよび試験時に投与単位を含む崩壊バスケットがハンガーバーに取り付けられていることを確認する。
４．１つのカプセルを、バスケット中のそれぞれの６つのカプセル区画中に入れる。
５．崩壊試験機を７．５分間稼働するように設定する。
６．設定時間の終わりに、容器からバスケットを持ち上げる。カプセルの状態を検査し、どのくらい多くが崩壊したかを決定する。いくつかのカプセルが崩壊していない場合は、試験機を追加の７．５分間稼働させ、崩壊の程度を再度決定する。

カプセル崩壊試験は、実施例６で記載のように、ヒドロゲルＡおよびＢに関し、ＵＳＰ＜７０１＞に準拠して行った。この試験は、模擬胃媒体（ＳＧＦ／水 １：８）中での適切なカプセルの崩壊を定量するように設計されている。試験は１５分間実施し、７．５分で中間チェック時点を設けた。操作者は、バスケット中に出発カプセルのかけらが存在しない場合にのみ、カプセルが完全に崩壊したと見なした。操作者はまた、試験の終了時に材料をステンレストレー上に注ぎ込むことにより、凝集体または塊の存在に関する情報を集めた。

ヒドロゲルＡ（崩壊剤としてフマルレートを含む）およびＢ（崩壊剤不含）の両方で、７．５分後にゼラチンカプセルが崩壊したが、試料は異なる水和を示した。特に、１５分後に、ヒドロゲルＡは完全に水和されていない粒子の凝集を含み、対照的に、１５分後にヒドロゲルＢは均一に水和されている。両方のヒドロゲルの媒体取込率が、カプセル崩壊の５、１０、１５、３０、および４５分後に測定された。図３に示す結果は、ヒドロゲルＢがヒドロゲルＡよりもより急速に膨潤し、特に、崩壊後最初の１５分の間、より顕著に膨潤している。両方のヒドロゲルは崩壊後約３０分で平衡膨潤に到達する。

実施例８：膨潤動力学の測定
後述のように（ｉ）粘度測定を使って、および（ｉｉ）媒体取込率を経時的に測定することにより、ＳＧＦ／水（１：８）中でのヒドロゲルＡおよびＢ（実施例６）の水和動力学を測定した。

（Ａ）粘度測定
装置：
レオメーター、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＲ−１で、下記を備える：
温度制御付きスターチペーストセル、
ヘリカルローター（内筒直径３２．４０ｍｍ；内筒長さ１２ｍｍ）。
フローピークホールド試験パラメータ：
角速度：６．２８ｒａｄ／ｓ（各測定でモーターにより試料に適用される速度）。
持続時間：３６００秒。
温度：３７℃。
溶液：ＳＧＦ／水（１／８）ｐＨ２．１。
ヒドロゲルＡおよびＢの濃度：１％重量／重量。

この調査の結果を、粘度対時間のグラフである、図４に示す。ヒドロゲルＢの粘度は、ヒドロゲルＡの粘度より遥かに急速に増加し、ヒドロゲルＡより極めて大きな値に到達する。
（Ｂ）媒体取込率対時間
ヒドロゲルＡおよびヒドロゲルＢの媒体取込率を、測定が５、１０、２０、３０および６０分で行われたこと以外は、実施例５（Ｄ）に記載されるように測定した。図５に示す結果は、ヒドロゲルＢが、最初の１０〜１５分にわたりヒドロゲルＡより急速にＳＧＦ／水（１：８）を吸収することを示す。
（Ｃ）Ｇ’対時間
この実験は、１０ｒａｄ／秒の周波数で行った以外は、上記（Ａ）に記載の装置と方法を使って実施した。結果を、ヒドロゲルＡおよびヒドロゲルＢのＧ’対時間のグラフである図６に示す。ヒドロゲルＢは、全ての時点でヒドロゲルＡより著しく高いＧ’を有する。Ｇ’におけるこの差異は、早期の時点で特に顕著である。

実施例９：咀嚼食物に対する膨潤ヒドロゲルの比較
実施例３（低粘度ＣＭＣ）により調製した１２４ロットのおよび実施例２（高粘度ＣＭＣ）により調製した３６ロットの架橋カルボキシメチルセルロースについて、Ｇ’を測定した。さらに、Ｂｉｇ Ｍａｃ（商標）ハンバーガー、フライドポテトおよび５０ｍＬのＳＧＦおよび３００ｍＬの清涼飲料スプライト（商標）からなる３５０ｍＬの媒体からなる咀嚼食物塊のＧ’を３回繰り返して測定した。実施例５に記載のようにＧ’値を測定し、試料タイプ各に決定した平均Ｇ’を、下の表４に示す。

結果は、高粘度ＣＭＣを用いて調製されたヒドロゲルは、低粘度ＣＭＣを用いて調製されたヒドロゲルよりも、咀嚼食物のＧ’にずっと近いＧ’を有することを示している。

実施例１０：重合体分子量および多分散指数の測定
ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）試料の重量平均分子量および多分散指数を、以下に示す方法を使って測定した。解析ソフトウエアを備えたコンピューターを使って、データを分析した。
ゲル浸透クロマトグラフィー分析装置
１）ガードカラム：
ブランド：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＰＬ−ａｑｕａｇｅｌ−ＯＨガードカラム
サイズ：５０ｘ７．５ｍｍ（長さｘ直径）；８μｍ（粒径）。
２）カラム：
ブランド：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＰＬ−ａｑｕａｇｅｌ−ＯＨ−Ｍｉｘｅｄ−Ｈ
サイズ：３００ｘ７．５ｍｍ（長さｘ直径）；８μｍ（粒径）。
水性溶出液の調製
１．１Ｌのメスシリンダーに、約５００ｍＬの精製水を注ぎ込む。
２．１７ｇ±０．０５ｇの硝酸ナトリウムを秤取し、それをメスシリンダー中に注ぎ込む。
３．１．５６ｇ±０．０５ｇのリン酸ナトリウム一塩基性二水和物を秤取し、それをメスシリンダー中に注ぎ込む。
４．メスシリンダーに精製水を１Ｌまで加える。
５．撹拌子をメスシリンダー中に挿入し、それをパラフィンで被覆する。
６．メスシリンダーをマグネチックスターラに上に置き、塩が完全に溶解するまで撹拌する。
７．溶媒のｐＨを測定し、必要に応じ、０．２Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを７±１に調節する。
８．シリンジフィルター（メッシュサイズ０．２μｍ）を使って２００ｍｌの溶出液を濾過し、それを、ＧＰＣ分析用の試料を調製するために蓋をしたビーカー中に貯蔵する。

ゲル浸透クロマトグラフィー
較正：
クロマトグラフィー装置の温度を３５℃に設定する。
溶出液流の勾配を１ｍｌ／分に設定し、ＲＩＤを安定化させる。
較正用のプルラン標準品を次のように調製する：
各標準品を、濾過した溶出液中に０．１５％重量／体積で次の系列に従い溶解する：
６６７、６０００、２１７００、４８８００、２１００００、８０５０００、１３３００００、２５６００００［ｇ／モル］
標準品を溶出液中に完全に溶解させ、標準品を１つずつ注入する。
較正曲線を作成する。
内部標準：Ｄ−ソルビトール１８２ｇ／モル（溶出液中の０．１５％重量／重量）の保持時間を使って、装置の安定性を一定の期間にわたり確認する。
ナトリウムカルボキシメチルセルロースの分析：
密閉バイアル中で０．０１５ｇのＣＭＣ粉末を１０ｍＬの溶出液中に溶解することにより、各ＣＭＣ試料を調製する。試料を３重に調製する。
室温で一晩撹拌することにより、ＣＭＣ試料を溶出液中に溶解させる。
各試料を注入する。
インタフェースコンピューターおよび適切なデータ解析ソフトウエア（Ｅｍｐｏｗｅｒ３，Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使ってデータを解析し、Ｍ_ｗおよび多分散指数を決定する（積分アルゴリズム：ＡｐｅｘＴｒａｃｋ）。
結果
各ＡＱＵＡＬＯＮ ７Ｈ４ＦＭおよび７Ｈ３ＳＸＦの３つのロットの解析結果を下の表５に示す。

これらの結果は、ＡＱＵＡＬＯＮ（商標）７Ｈ４ＦＭ試料が、７Ｈ３ＳＸＦ試料より著しく大きい粘度およびＭｗを有することを示す。７Ｈ４ＦＭ試料はまた、著しく小さい多分散指数を有し、７Ｈ３ＳＸＦ試料に比べて、この材料の低い分子量分布および高い均一性を示している。

実施例１１：模擬腸液中での膨潤およびＧ’の測定
模擬腸液の調製
公式には「腸液、模擬ＴＳ（試験液）」として知られる、模擬腸液（ＳＩＦ）試験液を米国薬局方３３−２８ＮＦ（２０１０）に従って調製した。一塩基性リン酸カリウム（６．８ｇ）を２５０ｍＬの水中に溶解した後、この溶液に、７７ｍＬの０．２Ｎの水酸化ナトリウムおよび５００ｍＬの水を加えた。次に、１０．０ｇのパンクレアチンを加え、得られた溶液を０．２Ｎの水酸化ナトリウムまたは０．２Ｎの塩酸でｐＨ６．８±０．１に調節し、最終的に水で体積１０００ｍＬに希釈した。

実施例２（ヒドロゲルＢ）の方法により調製した１ロットの架橋カルボキシメチルセルロースおよび実施例３（ヒドロゲルＡ）の方法により調製した２ロットの架橋カルボキシメチルセルロースについて、ＳＧＦ／水 １：８および模擬腸液（ＳＩＦ）中の両方でＧ’および媒体取込率を測定した。ＳＧＦ／水 １：８を模擬腸液で置換したこと以外は実施例５に記載されるように、模擬腸液中のＧ’およびＭＵＲを測定した。結果を下の表６に示す。

結果は、高粘度カルボキシメチルセルロースを用いて生成した材料が、低粘度カルボキシメチルセルロースを用いて生成された材料に比べて、ＳＩＦまたはＳＧＦ／水 １：８中で膨潤された場合、より顕著に大きなＧ’を有することを示している。意外にも、ＳＧＦ／水 １：８中で低粘度材料のＭＵＲは高粘度材料のＭＵＲよりもわずかに大きかったが、ＳＩＦ中ではこの２種のタイプの材料は実質的に同等であった。特に、ＳＧＦ／水 １：８からＳＩＦに移行する場合、高粘度材料でのＭＵＲの減少は、低粘度材料での減少に比べて極めて少なかった。

小腸での膨潤ヒドロゲルの存在が、血糖コントロールに影響を与える機構、特に、摂取食物の弾性および粘度を高めることによる、グルコース吸収を遅らせるための拡散障壁の生成に関して基本的な役割を演ずるため、これらの結果は重要である。さらに、小腸内容物のより高い弾性応答が、胃バイパスの応答に類似の効果を達成するのに寄与する可能性がある（Ｓａｅｉｄｉ Ｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１３，３４１（６１４４）：４０６−１０）。

腸液は高イオン強度を有し、これは、Ｄｏｎｎａｎ型膨潤の寄与の減少に起因して、ヒドロゲルの膨潤を大きく低下させる（Ａ．Ｓａｎｎｉｎｏ ａｎｄ Ｌ．Ｎｉｃｏｌａｉｓ，Ｐｏｌｙｍｅｒ，４６（１３）４６７６−４６８５（２００５）を参照されたい）。ヒドロゲルの内側と外側の間に生成される浸透圧によって、Ｄｏｎｎａｎの寄与はヒドロゲル膨潤を促進し、水をヒドロゲルへ侵入させ、かつヒドロゲルの内側と外側の間のイオン電荷の濃度の差異に直線的に依存する。この差異が大きければ大きいほど、Ｄｏｎｎａｎの寄与は大きい。

高粘度および低多分散性を有するカルボキシメチルセルロースから作製されたヒドロゲルは、先行技術に記載のＣＭＣ系ヒドロゲルに比べて、より高いＧ’と組み合わされた意外にもより良好な水和速度を有し、また、実施例５に記載されるような小腸モデルにおいて、より良好な組み合わされたＧ’／ＭＵＲ性能を有する。小腸流体のより高いイオン強度を考慮すると、この向上した性能は驚くべきものである。

本発明を、その好ましい実施形態に関連して、個別に説明、記載してきたが、添付した特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、その形態や詳細を様々に変更してよいことを当業者なら理解するであろう。

Claims (53)

1. カルボキシメチルセルロースをクエン酸で架橋することを含む方法により製造されるクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースであって、前記カルボキシメチルセルロースが、２５℃で１％（重量／重量）水溶液として６０００ｃｐｓを超える粘度および８未満の多分散指数を有する、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロース。
2. 少なくとも９５質量％が１００μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲にあり、４００〜８００μｍの範囲の平均粒径を有する粒子の形態であり、および（ｉｉ）１０％以下（重量／重量）の乾燥減量を有する、請求項１に記載のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロース。
3. （ｉ）少なくとも９５質量％が１００μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲にあり、４００〜８００μｍの範囲の平均粒径を有する粒子の形態であり、および（ｉｉ）１０％以下（重量／重量）の乾燥減量を有するクエン酸架橋カルボキシメチルセルロースの試料を分析した場合、
   （ａ）約１２００〜約２０００ＰａのＧ’および少なくとも約９０の媒体取込率、
   （ｂ）約１４００〜約２５００ＰａのＧ’および約８０〜８９の媒体取込率、
   （ｃ）約１６００〜約３０００ＰａのＧ’および約７０〜７９の媒体取込率、
   （ｄ）約１９００〜約３５００ＰａのＧ’および約６０〜６９の媒体取込率；、
   （ｅ）約２２００〜約４０００ＰａのＧ’および約５０〜５９の媒体取込率、
   （ｆ）約２６００〜約５０００ＰａのＧ’および約４０〜４９の媒体取込率、
   を特徴とするクエン酸架橋カルボキシメチルセルロース。
4. 約０．５ｇ／ｍＬ〜約０．９ｇ／ｍＬのタップ密度を有する、請求項２または請求項３に記載のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロース。
5. 約０．６５ｇ／ｍＬ〜約０．７５ｇ／ｍＬのタップ密度を有する、請求項４に記載のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロース。
6. カルボキシメチルセルロースをクエン酸で架橋することを含む方法により製造され、前記カルボキシメチルセルロースが２５℃で１％（重量／重量）水溶液として６０００ｃｐｓを超える粘度および８未満の多分散指数を有する、請求項２に記載のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロース。
7. 前記粘度が７８００〜１１０００ｃｐｓでありかつ前記多分散指数が約４〜約７である、請求項４に記載のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロース。
8. 前記粘度が７８００〜１１０００ｃｐｓでありかつ前記多分散指数が約５〜約７である、請求項１または６に記載のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロース。
9. 前記カルボキシメチルセルロースが約０．６５〜約０．９５の置換度を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロース。
10. 前記カルボキシメチルセルロースが前記カルボキシメチルセルロースの重量に対し約０．０５〜約０．５重量％のクエン酸で架橋される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロース。
11. 少なくとも８０質量％が１００μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲にありかつ４００〜８００μｍの範囲の平均粒径を有する粒子の形態である、請求項１および請求項３〜１０のいずれか１項に記載のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロース。
12. 約１０％以下の乾燥減量を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のクエン酸架橋カルボキシメチルセルロース。
13. 架橋カルボキシメチルセルロースを製造するための方法であって、
    （ａ）２５℃で１％（重量／重量）水溶液として少なくとも６０００ｃｐｓの粘度を有するカルボキシメチルセルロースの水溶液を調製するステップであって、前記カルボキシメチルセルロースの濃度が水に対して少なくとも１重量％であり、かつクエン酸の量が前記ポリサッカライド誘導体の重量に対して０．５重量％未満であるステップと、
    （ｂ）前記溶液をかき混ぜるステップと、
    （ｃ）前記溶液を乾燥してカルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を形成するステップと、
    （ｄ）前記複合材料を粉砕して複合粒子を生成するステップと、
    （ｅ）前記複合粒子を少なくとも約８０℃の温度で加熱し、それにより前記カルボキシメチルセルロースを前記クエン酸で架橋しかつ前記架橋カルボキシメチルセルロースを形成するステップと、を含む方法。
14. 前記カルボキシメチルセルロースが８未満の多分散指数を有する、請求項１３に記載の方法。
15. ステップ（ａ）での前記カルボキシメチルセルロースの濃度が水に対して約４重量％〜約８重量％であり、かつステップ（ａ）での前記クエン酸の濃度が前記カルボキシメチルセルロースの重量に対して約０．１５〜約０．３重量％である、請求項１４に記載の方法。
16. ステップ（ａ）での前記カルボキシメチルセルロースの濃度が水に対して約６重量であり、かつステップ（ａ）での前記クエン酸の濃度が前記カルボキシメチルセルロースの重量に対して約０．２重量％である、請求項１５に記載の方法。
17. （ｆ）ステップ（ｅ）の前記架橋カルボキシメチルセルロースを水で洗浄するステップと、
    （ｇ）前記洗浄した架橋カルボキシメチルセルロースを乾燥するステップと、
    をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
18. （ｈ）ステップ（ｇ）の前記架橋カルボキシメチルセルロース製品を粉砕するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
19. 架橋カルボキシメチルセルロースを調製する方法であって、
    （ａ）２５℃で１％（重量／重量）水溶液として少なくとも６０００ｃｐｓの粘度を有するナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸および水から本質的になる水溶液を用意するステップと、
    （ｂ）前記水溶液を撹拌するステップと、
    （ｃ）前記溶液から水を蒸発させてカルボキシメチルセルロース／クエン酸複合材料を生成するステップと、
    （ｄ）前記複合材料を粉砕して複合粒子を形成するステップと、
    （ｅ）前記複合粒子を少なくとも約８０℃の温度に加熱しそれにより前記架橋カルボキシメチルセルロースを生成するステップと、
    を含む方法。
20. 前記ナトリウムカルボキシメチルセルロースが約８未満の多分散指数を有する、請求項１９に記載の方法。
21. （ｆ）ステップ（ｅ）の前記架橋カルボキシメチルセルロースを水で洗浄するステップと、
    （ｇ）前記洗浄した架橋カルボキシメチルセルロースを乾燥するステップと、
    をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
22. （ｈ）ステップ（ｇ）の前記架橋カルボキシメチルセルロース製品を粉砕するステップをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
23. ステップ（ａ）の前記溶液中のナトリウムカルボキシメチルセルロースの濃度が水に対して約４重量％〜約８重量％であり、かつステップ（ａ）の前記溶液中のクエン酸の濃度が前記カルボキシメチルセルロースの重量に対して約０．１５〜約０．３重量％である、請求項１９に記載の方法。
24. ステップ（ａ）の前記溶液中のナトリウムカルボキシメチルセルロースの濃度が水に対して約６重量％であり、かつステップ（ａ）の前記溶液中のクエン酸の濃度が前記カルボキシメチルセルロースの重量に対して約０．２重量％である、請求項１９に記載の方法。
25. 請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の方法により製造される架橋カルボキシメチルセルロース。
26. 請求項１〜１２または２５のいずれか１項に記載の架橋カルボキシメチルセルロース、および薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物。
27. 経口投与に好適な形態の、請求項２６に記載の医薬組成物。
28. 分包、錠剤またはカプセルの形態の、請求項２７に記載の医薬組成物。
29. 請求項２７に記載の医薬組成物の満腹感を誘導する量を対象に経口投与するステップを含む、それを必要としている対象において体重過剰または肥満症を処置する方法。
30. 前記架橋カルボキシメチルセルロースを膨潤させるのに効果的な量の水を前記対象に経口投与するステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
31. 前記水が前記医薬組成物の投与と同時にまたはその後に投与される、請求項３０に記載の方法。
32. 前記対象が少なくとも３０の肥満度指数を有する、請求項３０に記載の方法。
33. 前記医薬組成物が食事の２時間前までに投与される、請求項２９に記載の方法。
34. 前記医薬組成物が食事の１時間前までに投与される、請求項２９に記載の方法。
35. 前記医薬組成物が食事の０〜０．５時間前に投与される、請求項２９に記載の方法。
36. 請求項２７に記載の医薬組成物の有効量を対象に経口投与するステップを含む、それを必要としている対象において血糖コントロールを促進する方法。
37. 前記架橋カルボキシメチルセルロースを膨潤させるのに効果的な量の水を前記対象に経口投与するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
38. 前記水が前記医薬組成物の投与と同時にまたはその後に投与される、請求項３７に記載の方法。
39. 前記対象が異常な空腹時血糖値を有する、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
40. 前記対象が前糖尿病患者である、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
41. 前記対象が糖尿病患者である、請求項３９に記載の方法。
42. 前記医薬組成物が食事の０〜２時間前に投与される、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の方法。
43. 前記医薬組成物が食事の０〜１時間前に投与される、請求項４２に記載の方法。
44. 前記医薬組成物が食事の０〜０．５時間前に投与される、請求項４３に記載の方法。
45. 請求項２７に記載の医薬組成物の有効量を対象に経口投与するステップを含む、それを必要としている対象において糖尿病を処置または予防する方法。
46. 前記架橋カルボキシメチルセルロースを膨潤させるのに効果的な量の水を前記対象に経口投与するステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
47. 前記水が前記医薬組成物の投与と同時にまたはその後に投与される、請求項４６に記載の方法。
48. 前記対象が異常な空腹時血糖値を有する、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
49. 前記対象が前糖尿病患者である、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
50. 前記対象が糖尿病患者である、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
51. 前記医薬組成物が食事の０〜２時間前に投与される、請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の方法。
52. 前記医薬組成物が食事の０〜１時間前に投与される、請求項５１に記載の方法。
53. 前記医薬組成物が食事の０〜０．５時間前に投与される、請求項５２に記載の方法。

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